Заміщені ізоіндоли як інгібітори васе та їх застосування

1. Сполука формули І 2 (19) 1 3 кілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною одним-чотирма А; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, нітро, 8 СНО, С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілOR , 8 ОС2-6алкілOR , гідрокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорме8 9 токси, трифлуорметокси, C0-6алкілNR R , ОС28 9 8 9 8 9 6алкілNR R , OC2-6алкілOC2-6алкілNR R , NR OR , 8 8 C0-6алкілCO2R , OC1-6алкілCO2R , C08 9 8 9 OC1-6алкілCONR R , OC26алкілCONR R , 8 9 8 9 C0-6алкілNR (CO)R , 6алкілNR (CO)R , 8 9 8 9 8 8 9 O(CO)NR R , NR (CO)OR , NR (CO)NR R , 8 8 8 O(CO)OR , O(CO)R , C0-6алкілCOR , OС18 8 8 8 8 9 6алкілCOR , NR (CO)(CO)R , NR (CO)(CO)NR R , 8 8 9 C0-6алкілSR , C0-6алкіл(SO2)NR R , OC18 9 8 9 OC0-6aлкiл(SO2)NR R , C06алкілNR (SO2)R , 8 9 8 9 8 6алкіл(SO)NR R , OC1-6алкіл(SO)NR R , OSO2R , 8 8 8 9 SO3R , C0-6алкілNR (SO2)NR R , C08 9 8 8 OC2-6aлкiлNR (SO)R , OC16алкілNR (SO)R , 8 8 8 6алкілSO2R , C1-6алкілSO2R , С0-6алкілSOR , C1С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС36алкіл, 6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де будь-які С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0С0-6алкіларил, С06алкілС3-6циклоалкіл, 6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС26алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними 14 одним або більше R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов'язково конденсованим з 4-, 5-, 6- або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною одним-чотирма А; за умови, що вказана біциклічна кільцева система не є кільцевою системою індану, бензо[1,3]діоксолу або 2,3дигідробензо[1,4]діоксину; 14 R вибрано з групи: галоген, нітро, СНО, С08 ОС1-6алкілСN, C0-6алкілOR , ОС16алкілСN, 8 6алкілOR , флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлу8 9 8 9 орметокси, С0-6алкілNR R , OC2-6алкілNR R , OC28 9 8 9 8 6алкілOC2-6алкілNR R , NR OR , С0-6алкілСО2R , 8 8 9 ОС1-6алкілСО2R , C0-6алкілCONR R , ОС18 9 8 9 OC2-6алкілNR (CO)R , C06алкілСОNR R , 8 9 8 9 8 9 O(CO)NR R , NR (CO)OR , 6алкілNR (CO)R , 8 8 9 8 8 NR (CO)NR R , O(CO)OR , O(CO)R , C08 8 8 8 OC1-6алкілCOR , NR (CO)(CO)R , 6алкілCOR , 8 8 9 8 NR (CO)(CO)NR R , C0-6алкілSR , C08 9 8 9 OC2-6алкілNR (SO2)R , OC06алкіл(SO2)NR R , 8 9 8 9 C0-6алкіл(SO)NR R , OC16алкіл(SO2)NR R , 8 9 8 8 OSO2R , SO3R , C06алкіл(SO)NR R , 8 8 9 8 9 C0-6алкілNR (SO)R , OC26алкілNR (SO2)NR R , 8 8 8 8 6алкілNR (SO)R , OC1-6алкілSO2R , С1-6алкілSO2R , 8 C0-6алкілSOR , C1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С06алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2де будь-які С1-6алкіл, С26алкілгетероцикліл, 6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0С0-6алкілгетероарил, С06алкіларил, 6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними одним-чотирма А; 96598 4 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, 10 11 С0-6алкілгетероцикліл та C1-6NR R , де вказані С1С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС36алкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил 6циклоалкіл, або С0-6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними одним-чотирма А; або 8 9 R та R можуть разом утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов'язково заміщеним А; усякий раз, коли у 8 структурі є два R , тоді вони можуть необов'язково разом утворювати 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, та є необов'язково заміщеним А; 10 11 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС36 6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл та С0-6алкілгетероарил, де вказані С1-6алкіл, С36алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0С0-6алкілгетероарил або С06алкіларил, 6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними А; або 10 11 R та R можуть разом утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов'язково заміщене А; m = 0, 1, 2 або 3; п = 0, 1, 2 або 3; А незалежно вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, 12 CN, OR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілС36 6циклоалкіл, С0-6алкілгетероцикліл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС212 13 12 13 12 13 12 13 6алкілNR R , NR R , CONR R , NR (CO)R , 12 О(СО)С1-6алкіл, (СО)ОС1-6алкіл, COR , 12 13 12 12 12 (SO2)NR R , NSO2R , SO2R , SOR , (CO)C112 13 12 13 12 та 6алкілNR R , (SO2)C1-6алкілNR R , OSO2R 12 SO3R , де вказані C1-6алкіл, С2-6алкеніл, С26алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С06алкілгетероцикліл або С0-6алкілС3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеними вибраним з групи: гало12 12 12 ген, OSO2R , SO3R , нітро, ціано, OR , С1-6алкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси або трифлуорметокси; 12 13 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил та гете6 роцикліл, де вказані С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома гідрокси, ціано, галоген або С1-3алкілокси; або 12 13 R та R можуть разом утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов'язково заміщене вибраним з групи: гідрокси, С1-3алкілокси, ціано або галоген; за умови, що вилучено наступні сполуки: 3-аміно-1-ціано-N-феніл-1H-ізоіндол-1карбоксамід; 5 3-аміно-1-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1Н-ізоіндол-1карбонітрил; 4,4'-(3-аміно-1Н-ізоіндол-1,1-діїл)дифенол; 1-феніл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-метил-1Н-ізоіндол-3-амін; 1,1-диметил-1Н-ізоіндол-3-амін; 2-[3-аміно-1-(4-гідроксифеніл)-ізоіндол-1-іл]фенол; 4-[3-аміно-1-(4-гідроксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]фенол; 2-[3-аміно-1-(4-гідроксифеніл)-ізоіндол-1-іл]фенол; 4-[3-аміно-1-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)-1Нізоіндол-1-іл]-2,6-диметилфенол; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. 8 9 2. Сполука за п. 1, де R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0С0-6алкілгетероцикліл та C16алкілгетероарил, 10 11 6алкілNR R , де вказані С2-6алкіл, С2-6алкеніл, С26алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С06алкілгетероарил або С0-6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними А. 3. Сполука за п. 1 або 2, де вилучено наступні сполуки: 3-метил-3-фенілізоіндолін-1-імін; 3'-(3-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)біфеніл-3карбонітрил; 3-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-3-метилізоіндолін-1-імін; 3-(3'-хлорбіфеніл-3-іл)-3-метилізоіндолін-1-імін та 3-метил-3-(3-піридин-3-ілфеніл)ізоіндолін-1-імін; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де 1 R вибрано з групи: -Q-арил та -Q-гетероарил, де вказані -Q-арил або -Q-гетероарил є необов'язко7 во заміщеними одним, двома або трьома R ; 2 4 5 6 R - (C(R )(R ))nR , а якщо n більше 1, тоді кожний 4 5 C(R )(R ) є незалежним від інших; 3 R незалежно вибрано з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С3-6циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6алкіларил, С16алкілгетероарил або С1-6алкілгетероцикліл, де С16алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С3-6циклоалкіл, С57циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С 1С1-6алкіларил, С16алкілС3-6циклоалкіл, 6алкілгетероарил або С1-6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома А; -Q- - безпосередній зв'язок; 4 5 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С16алкіл, ціано, галоген або нітро; 4 5 або R та R разом утворюють оксо, С3-6циклоалкіл або гетероцикліл; 6 R вибрано з групи: арил або гетероарил, де кожний з вказаних арилу або гетероарилу є необов'яз7 ково заміщеними одним-чотирма R , та де будьякий з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов'язково конденсованим з 4-, 5-, 6- або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи; 96598 6 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, С08 8 гідрокси, OSO2R , С1-6алкіл, С06алкілOR , 6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С16алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил можуть бути необов'язково заміщеними одним або 14 більше R ; 14 8 R вибрано з групи: галоген, OSO2R та С08 6алкілOR , 8 R незалежно вибрано з групи: гідроген, C1-6алкіл та трифлуорметил. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де 1 R -Q-арил, де вказаний -Q-арил є необов'язково 7 заміщеним одним, двома або трьома R ; 2 4 5 6 R - (C(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв'язок; 6 R - арил, де вказаний арил є необов'язково замі7 щеним одним-чотирма R , та де індивідуальні арили можуть бути необов'язково конденсованим з 4-, 5-, 6- або 7-членними гетероциклілами з утворенням біциклічної кільцевої системи; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, С08 8 гідрокси, OSO2R , С1-6алкіл, С06алкілOR , 6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С16алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил можуть бути, необов'язково заміщеними одним або 14 більше R ; 14 8 R вибрано з групи: галоген, OSO2R та C08 6aлкiлOR , 8 R незалежно вибрано з групи: гідроген, С2-6алкіл та трифлуорметил; m = 0; n = 0. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де 1 R вибрано з групи: -Q-арил та -Q-гетероарил, де вказані -Q-арил або -Q-гетероарил є необов'язко7 во заміщеними одним, двома або трьома R ; 2 4 5 6 R - (C(R )(R ))nR ; 3 R - галоген; -Q- - безпосередній зв'язок; 6 R вибрано з групи: арил та гетероарил, де вказані арил або гетероарил є необов'язково заміщеними 7 одним-чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, С08 6алкілСN, С0-6алкілOR , трифлуорметил, трифлуорметокси, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил є 14 необов'язково заміщеними одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, СНО, С0-6алкілCN, 8 8 9 9 С0-6алкілOR , С0-6алкілСОNR R , (CO)R та C16алкіл; 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С16алкіл; m = 0 або 1; а n = 0. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де 1 R - -О-С1-6алкіл; 2 4 5 6 R - (C(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв'язок; 6 R - арил, вказаний арил є необов'язково заміще7 ним одним або двома R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, С08 С0-6алкілОR , С0-6алкіларил та С06алкілСN, 6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0є необов'язково заміщеними 6алкілгетероарил 14 одним або більше R ; 7 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та С08 6алкілOR ; 8 R – С1-6алкіл; m = 0; та n = 0. 8. Сполука за п. 1, де 1 7 R - -Q-арил, заміщений одним або двома R ; 2 4 5 6 R - (C(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв'язок; 6 R вибрано з групи: арил та гетероарил, де вказані арил або гетероарил є необов'язково заміщеними 7 одним-чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, трифлуо8 8 рметил, OSO2R , С0-6алкілOR , С1-6алкіл, С06алкіларил та C0-6алкілгетероарил, де будь-які С06алкіларил або С0-6алкілгетероарил є необов'язко14 во заміщеними одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та С08 6алкілOR ; 8 R вибрано з групи: С1-6алкіл, трифлуорметил, С06алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0С0-6алкілгетероарил або С06алкіларил, 6алкілгетероцикліл є необов'язково заміщеними одним-чотирма А; m = 0; n = 0; А - вибраний з галогену та С1-6алкілу. 9. Сполука, вибрана з групи: 3,3-дифеніл-3Н-ізоіндол-1-іламін; 3-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-3-(4-метоксифеніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; трифлуорметансульфонової кислоти 5-[3-аміно-1(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-3'метоксибіфеніл-2-ілестер трифлуорацетат; 5-[3-аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-3'метоксибіфеніл-2-ол трифлуорацетат; 4,4'-(3-аміно-ізоіндол-1,1-діїл)-бісфенол; 4-[3-аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-2піридин-3-іл-фенол трифлуорацетат; 4-[3-аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-2піримідин-5-іл-фенол трифлуорацетат; 3-(4-метоксифеніл)-3-(3-піридин-3-ілфеніл)-3Hізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)-феніл]-3-(4метоксифеніл)-3H-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(3-бромфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1іламін; 3-(4-метоксифеніл)-3-[3-(5-метоксипіридин-3-іл)феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-метоксифеніл)-3-(3-піримідин-5-ілфеніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 3'-[3-аміно-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-5-метоксибіфеніл3-ілестер трифлуорацетат; 3-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3-(2флуорпіридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3-(5метоксипіридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3(піридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 96598 8 3-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3(піримідин-5-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-3-(4-метокси-3метилфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-метокси-3-метилфеніл)-3-[3-(5метоксипіридин-3-іл)-феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-метокси-3-метилфеніл)-3-(3-піридин-3ілфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-метокси-3-метилфеніл)-3-(3-піримідин-5ілфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)-феніл]-3-(4-метокси-3метилфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 3'-[3-аміно-1-(4метокси-3-метилфеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-5метоксибіфеніл-3-ілестер трифлуорацетат; 5'-(3-аміно-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)1Н-ізоіндол-1-іл)-5-метоксибіфеніл-3-іл метансульфонат трифлуорацетат; 3-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3'метоксибіфеніл-3-іл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-піридин-3-іл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-бромфеніл)-3Нізоіндол-1-іламін; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-піримідин-5-ілфеніл)3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-[3-(5-метоксипіридин-3іл)-феніл]3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 3'-(3-аміно-1бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-ізоіндол-1-іл)-5метоксибіфеніл-3-ілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3піридин-3-ілфеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3бромфеніл)-1H-ізоіндол-1-іл]-фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-{3-аміно-1-[3-(2флуорпіридин-3-іл)-феніл]-1Н-ізоіндол-1-іл}фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-{3-аміно-1-[3-(5метоксипіридин-3-іл)-феніл]-1Н-ізоіндол-1-іл}фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3'метоксибіфеніл-3-іл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-фенілестер трифлуорацетат; метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(5'метансульфонілокси-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1Нізоіндол-1-іл]-фенілестер трифлуорацетат; 3-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)-феніл]-3-піридин-4-іл3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-піридин-4-іл-3-(3-піридин-3-ілфеніл)-3Н-ізоіндол1-іламін трифлуорацетат; 9 3-піридин-4-іл-3-(3-піримідин-5-ілфеніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(5-метоксипіридин-3-іл)-феніл]-3-піридин-4-іл3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-3-піридин-4-іл-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-{3-[3-аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]феніл}тіофен-2-карбальдегід 1,5 ацетат; 4-[3-аміно-1-(3-бромфеніл)-1H-ізоіндол-1іл]бензонітрил; 1-[3-(1-ізобутил-1H-піразол-4-іл)феніл]-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 1-(4-метоксифеніл)-1-[3-(5-метил-2-фурил)феніл]1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 3'-[3-аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]біфеніл-2-карбоксамід 0,5 ацетат; 1-[3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметокси)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(3-Піримідин-5-ілфеніл)-1-[4(трифлуорметокси)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 4-[3-аміно-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]бензонітрил 0,25 ацетат; 1-[3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 3-[3-(3-аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1іл)феніл]тіофен-2-карбальдегід; 1-[3-(1-ізобутил-1Н-піразол-4-іл)феніл]-1-піридин4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 1-[3-(5-метил-2-фурил)феніл]-1-піридин-4-іл-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1-іл)біфеніл2-карбоксамід 0,25 ацетат; 4-{3-аміно-1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1Нізоіндол-1-іл}бензонітрил; 1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-піридин-4-іл1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1-піридин-4-іл1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 1-[4-флуор-3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(5-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-3амін 1,25 ацетат; 1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 1,25 ацетат; 1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1-(4-флуор-3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,25 ацетат; 1-[4-флуор-3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,5 ацетат; 1-[4-флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,5 ацетат; 5-[3-(3-аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1іл)феніл]нікотинонітрилацетат; 6-флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-мін; 96598 10 6-флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-(3-піридин-3ілфеніл)-1-ізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-[3-(5метоксипіридин-3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-піридин-4-іл-1-(3-піридин-3-ілфеніл)-1Нізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-піридин-4-іл-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-[3-(5-метоксипіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-флуор-1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(3',5'-дихлорбіфеніл-3-іл)-1-(4-метоксифеніл)-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-аміно-1-циклопропіл-1Н-ізоіндол-1-іл)-5метоксибіфеніл-2-карбонітрилацетат; 1-циклопропіл-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-аміно-1-метил-1Н-ізоіндол-1-іл)-5метоксибіфеніл-2-карбонітрилацетат; 1-(3',5'-дихлорбіфеніл-3-іл)-1-метил-1Н-ізоіндол-3амін гідрохлорид; 1-метил-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3амін ацетат; 1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-метил-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 1-ізопропіл-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол3-амін ацетат; 1-[3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-метил-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 1-(2'-флуор-5'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2',6-дифлуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 5-{3-[3-аміно-1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол1-іл]феніл}нікотинонітрил; 1-(2'-флуор-5'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-піридин-4-іл1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-піридин-4-іл1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[4-флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2метоксипіримідин-5-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-метоксипіримідин-5-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(2метоксипіримідин-5-іл)-1H-ізоіндол-3-амін; 1-(2-етилпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-етилпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-мін; 1-(2-ізопропілпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2ізопропілпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2метоксипіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 11 96598 12 1-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(5-флуорпіридин-3-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(5-флуорпіридин-3-іл)-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1-(4-метокси-3метилфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[4-флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(4метокси-3-метилфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-хлор-1-піридин-4-іл-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-3-амін; 1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1-[6(трифлуорметил)піридин-3-іл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,66 ацетат; 3-[3-аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол1-іл]феніл-5-хлор-1,3-диметил-1Н-піразол-4сульфонат; 3-[3-аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол1-іл]феніл-6-хлорімідазо[2,1-b[1,3]тіазол-5сульфонат; 3-[3-аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол1-іл]феніл 2,6-дифлуорбензенсульфонат; 3-[3-аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат; 3-[3-аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат та 4-[3-аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування у терапії. 11. Фармацевтична композиція, що містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-9 в асоціації з фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями або розріджувачами. 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 як медикаменту. 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 як медикаменту для лікування або попередження пов'язаної з Аβ патології. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 як медикаменту для лікування або попередження пов'язаної з Аβ патології, де вказаною пов'язаною з Аβ патологією є синдром Дауна, β-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов'язаний з когнітивним погіршанням, МСІ (помірне когнітивне погіршання), хвороба Альцгеймера, втрата пам'яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, деменція змішаного судинного походження, деменція дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кортикобазальна дегенерація. Заявлений винахід стосується нових сполук, їх фармацевтичних композицій. На додаток, заявлений винахід стосується терапевтичних способів лікування та/або попередження Пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч або кортикальна базальна дегенерація. Кілька груп ідентифікували та виділили аспартатні протеїнази, що мають активність β-секретази (Нussаіn еt аl., 1999; Lіn еt. аl, 2000; Yаn еt. аl, 1999; Sіnhа еt. аl., 1999 та Vаssаr еt. аl., 1999). βсекретаза є також відомою у літературі як Аsр2 (Yаn еt. аl, 1999), Веtа sіtе АРР Сlеаvіng Еnzуmе (ВАСЕ) (Vаssаr еt. аl., 1999) або мемапсин-2 (Lіn еt аl., 2000). ВАСЕ було ідентифіковано рядом експериментальних підходів, як-то аналіз бази даних ЕSТ (Нussаіn еt аl. 1999); експресійне клонування (Vаssаr еt аl. 1999); ідентифікація людських гомологів з офіційних баз даних прогнозованих білків С. еlеgаns (Yаn еt аl. 1999) та зрештою застосування інгібітор для очистки білку з мозку людини (Sіnhа еt аl. 1999). Таким чином, п’ять груп, що застосовують три відмінні експериментальні підходи призводять до ідентифікації цього ферменту, представляючи сильні доводи, що ВАСЕ є βсекретазою. ВАСЕ було виявлено як пепсиноподібну аспарагінову протеїназу, розвинений фермент, що складається з N-кінцевого каталітичного домену, трансмембранного домену та невеликого цитоплазматичного домену. ВАСЕ має оптимальну активність при рН 4,0-5,0 (Vаssаr еt аl, 1999)) та слабко інгібується стандартними інгібіторами пепсину, якто пепстатин. Показано, що каталітичний домен мінус трансмембранний та цитоплазматичний домен має активність проти субстратних пептидів (Lіn еt аl, 2000). ВАСЕ є зв’язаним з мембраною білком типу 1, що є синтезованим як частково активний профермент, та дуже добре експресується у тканині мозку. Він, можна вважати, представляє головну активність β-секретази, та, як вважають, етап обмежування швидкості у виробленні амілоїд-β-білку (А). Він таким чином представляє особливий інтерес у патології хвороби Альцгеймера, та у розробці ліків для лікування хвороби Альцгеймера. 13 А або амілоїд-β-білок є головною складовою бляшок мозку, котрі характеризують хворобу Альцгеймера (Dе Strоореr еt аl, 1999). А є пептидом з 39-42 залишків, утвореним специфічним розщепленням трансмембранного білку класу І під назвою АРР, або білок амілоїдного попереднику. Активність β-секретази розщеплює цей білок між залишками Меt671 та Аsр672 (нумерування ізоформи 770аа АРР) для утворення N-закінчення А. Друге розщеплення пептиду є асоційованим з γсекретазою для утворення С-закінчення Аβпептиду. Хвороба Альцгеймера (АD), як оцінено, вражає більше, ніж 20 мільйонів людей в усьому світі та, можна вважати, є найбільш загальною формою деменції. Хвороба Альцгеймера є прогресуючою деменцією, у котрій масивні відкладення продуктів розкладання агрегованого білку - амілоїдні бляшки та нейроволоконцеві клубки накопичуються у мозку. Амілоїдні бляшки, можна вважати, є відповідними за психічний занепад у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Ймовірність розвинення хвороби Альцгеймера зростає з віком, та оскільки доросле населення розвиненого світу зростає, ця хвороба стає все більшою і більшою проблемою. На додаток до цього, є спадковий зв’язок з хворобою Альцгеймера, а тому будь-як особи, які мають подвійну мутацію АРР, відому як шведська мутація (у котрій мутовані форми АРР, значно поліпшеного субстрату для ВАСЕ) мають набагато більше шансів розвинення АD, а також розвинення його у ранньому віці (дивись також US 6,245,964 та US 5,877,399, що мають відношення до трансгенних гризунів, що мають шведський АРР). Тому, є велика необхідність у розробці сполук, що можна застосовувати у профілактиці цих осіб. Ген, що кодує АРР є виявленим на хромосомі 21, котра є також хромосомою, виявленою як додаткова копія при синдромі Дауна. Пацієнти з синдромом Дауна мають схильність до набуття хвороби Альцгеймера у ранньому віці, і майже усі більше 40 років віку виявляють патологію типу Альцгеймера (Оуаmа еt аl., 1994). Це, можна вважати, обумовлено додатковою копією гена АРР, виявленою у цих пацієнтів, котра призводить до надекспресії АРР та тому до збільшених рівнів АРРβ, викликаючи високу поширеність хвороби Альцгеймера у цій популяції. Таким чином, інгібітори ВАСЕ могли б бути корисними у зменшенні патології типу Альцгеймера у пацієнтів з синдромом Дауна. Ліки, що зменшують або блокують активність ВАСЕ, тому зменшуватимуть рівні АΒ та рівні фрагментів Аβ у мозку, або будь-де, де є відкладення АΒ або його фрагментів, та таким чином уповільнюють утворення амілоїдних бляшок та прогресування АD або інших порушень, що охоплюють відкладення Аβ або його фрагментів (Yаnknеr, 1996; Dе Strоореr та Коnіg, 1999). ВАСЕ є тому важливим кандидатом для розробки ліків для лікування та/або профілактики Пов’язаних з Аβ патологій, якто синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, 96598 14 пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. Тому є корисним інгібування відкладення Аβ та його частин інгібуванням ВАСЕ інгібіторами, якто запропоновані тут сполуки. Терапевтичний потенціал інгібування відкладення Аβ мотивовано багатьма групами стосовно виділення та характеризації ферментів секретаз та для ідентифікації їх потенційних інгібіторів (дивись, наприклад, WО01/23533 А2, ЕР0855444, WО00/17369, WО00/58479, WО00/47618, WО00/77030, WО01/00665, WО01/00663, WО01/29563, WО02/25276, US5,942,400, US6,245,884, US6,221,667, US6,211,235, WО02/02505, WО02/02506, WО02/02512, WО02/02518, WО02/02520, WО02/14264, WО05/058311, WО05/097767, WО06/041404, WО06/041405, WО06/0065204, WО06/0065277, US2006287294, WО06/138265, US20050282826, US20050282825, US20060281729, WО06/138217, WО06/138230, WО06/138264, WО06/138265, WО06/138266, WО06/099379, WО06/076284, US20070004786, US20070004730, WО07/011833, WО07/011810, US20070099875, US20070099898, WО07/049532). Сполуки заявленого винаходу виявляють корисні властивості порівняно з потенційними інгібіторами відомими у рівні техніки, наприклад, поліпшену селективність стосовно hЕRG. Запропонованими тут є нові сполуки структурної формули І: де 1 R вибрано з групи: гідроген, нітро, ціано, -QС1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -Q-С36циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С1-6алкілС3-Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-С16циклоалкіл, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Q6алкіларил, гетероцикліл та -Q-С1-6алкілгетероцикліл, де вказані -Q-С1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -QС3-6циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С16алкілС3-6циклоалкіл, -Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-С1-6алкіларил, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Qгетероцикліл, або -Q-С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 6 6 R - (С(R )(R ))nR , С2-4алкенілR , С2-4алкінілR , 6 С5-7циклоалкенілR , нітро або ціано, а якщо n>1, 4 5 тоді кожний С(R )(R ) є незалежним від інших; 15 3 R незалежно вибрано з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С36циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1С1-6алкілгетероарил та С16алкіларил, де вказані С1-6алкіл, С36алкілгетероцикліл, С3-6алкініл, С3-6циклоалкіл, С56алкеніл, 7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С 1С1-6алкіларил, С16алкілС3-6циклоалкіл, 6алкілгетероарил або С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома А; -Q- - безпосередній зв’язок, -СОNН-, -СО-, СОN(С1-6алкіл)-, -СОN(С3-6циклоалкіл)-, -SО-, -SО2, -SО2NН-, -SО2N(С1-6алкіл)-, -SО2N(С36циклоалкіл)-, -NНSО2-, -N(С1-6алкіл)SО2-, -NНСО-, -N(С1-6алкіл)СО-, -N(С3-6циклоалкіл)СО- або -N(С36циклоалкіл)SО2-; 4 5 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, 4 5 С1-6алкіл, ціано, галоген або нітро; або R та R разом утворюють оксо, С3-6циклоалкіл або гетероцикліл; 6 R вибрано з групи: метил, С3-6циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, де вказані метил, С3-6циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил 7 є необов’язково заміщеними одним - чотирма R , та, де будь-що з індивідуальних арилу або груп може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, нітро, 8 СНО, С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС2-6алкілОR , гідрокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорме8 9 токси, трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС1-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщени14 ми одним або більше R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А за умови, що вказана 96598 16 біциклічна кільцева система не є кільцевою системою індану, бензо[1,3]діоксолу або 2,3дигідробензо[1,4]-діоксину; 14 R вибрано з групи: галоген, нітро, СНО, 8 С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС1-6алкілОR , флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, 8 9 трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС2-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген та С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, 10 11 С0-6алкілгетероцикліл та С1-6алкілNR R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил 6циклоалкіл, або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; або 8 9 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, 8 що є необов’язково заміщеним А; коли два R є у структурі, тоді вони можуть необов’язково разом утворювати 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; 10 11 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл та С0-6алкілгетероарил, де вказані С1-6алкіл, С36алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0С0-6алкілгетероарил або 6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними А; або 10 11 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене А; m = 0, 1, 2 або 3; n = 0, 1, 2 або 3; А вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, СN, 12 ОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0 17 6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілС3С0-6алкілгетероцикліл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС212 13 12 13 12 13 12 13 6алкілNR R , NR R , СОNR R , NR (СО)R , 12 О(СО)С1-6алкіл, (СО)ОС1-6алкіл, СОR , 12 13 12 12 12 (SО2)NR R , NSО2R , SО2R , SОR , (СО)С112 13 12 13 12 та 6алкілNR R , (SО2)С1-6алкілNR R , ОSО2R 12 SО3R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С26алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С06алкілгетероцикліл або С0-6алкілС3-6циклоалкіл, є необов’язково заміщеними вибраним з групи: гало12 12 12 ген, ОSО2R , SО3R , нітро, ціано, ОR , С1-6алкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси або трифлуорметокси; 12 13 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома гідрокси, ціано, галоген або С1-3алкілокси; або 12 13 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене вибраним з групи: гідрокси, С1-3алкілокси, ціано або галоген; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І: 6циклоалкіл, де 1 R вибрано з групи: гідроген, нітро, ціано, -QС1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -Q-С36циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С1-6алкілС3-Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-С16циклоалкіл, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Q6алкіларил, гетероцикліл, та -Q-С1-6алкілгетероцикліл, де вказані -Q-С1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -QС3-6циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С16алкілС3-6циклоалкіл, -Q-арил, -Q-гетероарил, -QС1-6алкіларил, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Qгетероцикліл, або -Q-С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 6 6 R - (С(R )(R ))nR , С2-4алкенілR , С2-4алкінілR , 6 С5-7циклоалкенілR , нітро або ціано, а якщо n>1, 4 5 тоді кожний С(R )(R ) є незалежним від інших; 3 R незалежно вибрано з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С36циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1С1-6алкілгетероарил та С16алкіларил, де вказані С1-6алкіл, С36алкілгетероцикліл, С3-6алкініл, С3-6циклоалкіл, С56алкеніл, 7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С 1С1-6алкіларил, С16алкілС3-6циклоалкіл, 6алкілгетероарил або С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома А; 96598 18 -Q- - безпосередній зв’язок, -СОNН-, -СО-, СОN(С1-6алкіл)-, -СОN(С3-6циклоалкіл)-, -SО-, -SО2, -SО2NН-, -SО2N(С1-6алкіл)-, -SО2N(С36циклоалкіл)-, -NНSО2-, -N(С1-6алкіл)SО2-, -NНСО-, -N(С1-6алкіл)СО-, -N(С3-6циклоалкіл)СО- або -N(С36циклоалкіл)SО2-; 4 5 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, 4 5 С1-6алкіл, ціано, галоген або нітро; або R та R разом утворюють оксо, С3-6циклоалкіл або гетероцикліл; 6 R вибрано з групи: метил, С3-6циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, де кожний з вказаних метилу, С3-6циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу є необов’язково заміщеним 7 одним - чотирма R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, нітро, 8 СНО, С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС2-6алкілОR , гідрокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорме8 9 токси, трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС1-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл, та ОС2-6алкілгетероцикліл, де будь-як С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщени14 ми одним або більше R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А; за умови, що вказана біциклічна кільцева система не є кільцевою системою індану, бензо[1,3]діоксолу або 2,3дигідробензо[1,4]-діоксину; 14 R вибрано з групи: галоген, нітро, СНО, 8 С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС1-6алкілОR , флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, 8 9 трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 19 8 9 96598 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС2-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де будь-як С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, 10 11 С0-6алкілгетероцикліл та С1-6алкілNR R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил 6циклоалкіл, або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; або 8 9 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; усякий раз, коли 8 два R є у структурі, тоді вони можуть необов’язково разом утворювати 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; 10 11 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл та С0-6алкілгетероарил, де вказані С1-6алкіл, С36алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0С0-6алкілгетероарил або 6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними А; або 10 11 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене А; m = 0, 1, 2 або 3; n = 0, 1, 2 або 3; А незалежно вибрано з групи: оксо, галоген, 12 нітро, СN, ОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкілгетероцикліл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС212 13 12 13 12 13 12 13 6алкілNR R , NR R , СОNR R , NR (СО)R , 12 О(СО)С1-6алкіл, (СО)ОС1-6алкіл, СОR , 12 13 12 12 12 (SО2)NR R , NSО2R , SО2R , SОR , (СО)С112 13 12 13 12 та 6алкілNR R , (SО2)С1-6алкілNR R , ОSО2R 12 SО3R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С26алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С06алкілгетероцикліл або С0-6алкілС3-6циклоалкіл є 20 необов’язково заміщеними вибраним з групи: гало12 12 12 ген, ОSО2R , SО3R , нітро, ціано, ОR , С1-6алкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси або трифлуорметокси; 12 13 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома гідрокси, ціано, галоген або С1-3алкілокси; або 12 13 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене вибраним з групи: гідрокси, С1-3алкілокси, ціано або галоген; за умови, що відхілені наступні сполуки: 3-аміно-1-ціано-N-феніл-1Н-ізоіндол-1карбоксамід; 3-аміно-1-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1Н-ізоіндол-1карбонітрил; 4,4'-(3-аміно-1Н-ізоіндол-1,1-дііл)дифенол; 1-феніл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-метил-1Н-ізоіндол-3-амін; 1,1-диметил-1Н-ізоіндол-3-амін; 2-[3-аміно-1-(4-гідроксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]фенол; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І: де 1 R вибрано з групи: гідроген, нітро, ціано, -QС1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -Q-С36циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С1-6алкілС3-Q-арил, -Q-гетероарил, -Q-С16циклоалкіл, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Q6алкіларил, гетероцикліл та -Q-С1-6алкілгетероцикліл, де вказані -Q-С1-6алкіл, -Q-С2-6алкеніл, -Q-С2-6алкініл, -QС3-6циклоалкіл, -Q-С5-7циклоалкеніл, -Q-С16алкілС3-6циклоалкіл, -Q-арил, -Q-гетероарил, -QС1-6алкіларил, -Q-С1-6алкілгетероарил, -Qгетероцикліл або -Q-С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 6 6 R - (С(R )(R ))nR , С2-4алкенілR , С2-4алкінілR , 6 С5-7циклоалкенілR , нітро або ціано, а якщо n>1, 4 5 тоді кожний С(R )(R ) є незалежним від інших; 3 R незалежно вибрано з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С36циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1С1-6алкілгетероарил та С16алкіларил, де вказані С1-6алкіл, С36алкілгетероцикліл, С3-6алкініл, С3-6циклоалкіл, С56алкеніл, 7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С 1С1-6алкіларил, С16алкілС3-6циклоалкіл, 6алкілгетероарил або С1-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома А; 21 -Q- - безпосередній зв’язок, -СОNН-, -СО-, СОN(С1-6алкіл)-, -СОN(С3-6циклоалкіл)-, -SО-, -SО2, -SО2NН-, -SО2N(С1-6алкіл)-, -SО2N(С36циклоалкіл)-, -NНSО2-, -N(С1-6алкіл)SО2-, -NНСО-, -N(С1-6алкіл)СО-, -N(С3-6циклоалкіл)СО- або -N(С36циклоалкіл)SО2-; 4 5 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, 4 5 С1-6алкіл, ціано, галоген та нітро; або R та R разом утворюють оксо, С3-6циклоалкіл або гетероцикліл; 6 R вибрано з групи: метил, С3-6циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, де вказані метил, С3-6циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил 7 є необов’язково заміщеними одним - чотирма R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, нітро, 8 СНО, С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС2-6алкілОR , гідрокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорме8 9 токси, трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС1-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщени14 ми одним або більше R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система є необов’язково заміщеною одним - чотирма А за умови, що вказана біциклічна кільцева система не є кільцевою системою індану, бензо[1,3]діоксолу або 2,3дигідробензо[1,4]-діоксину; 14 R вибрано з групи: галоген, нітро, СНО, 8 С0-6алкілСN, ОС1-6алкілСN, С0-6алкілОR , 8 ОС1-6алкілОR , флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, 8 9 трифлуорметокси, С0-6алкілNR R , 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR R , ОС2-6алкілОС2-6алкілNR R , 8 9 8 8 NR ОR , С0-6алкілСО2R , ОС1-6алкілСО2R , 8 9 8 9 С0-6алкілСОNR R , ОС1-6алкілСОNR R , 96598 22 8 9 8 9 ОС2-6алкілNR (СО)R , С0-6алкілNR (СО)R , 8 9 8 9 8 8 9 О(СО)NR R , NR (СО)ОR , NR (СО)NR R , 8 8 8 О(СО)ОR , О(СО)R , С0-6алкілСОR , 8 8 8 ОС1-6алкілСОR , NR (СО)(СО)R , 8 8 9 8 NR (СО)(СО)NR R , С0-6алкілSR , 8 9 8 9 С0-6алкіл(SО2)NR R , ОС2-6алкілNR (SО2)R , 8 9 8 9 ОС0-6алкіл(SО2)NR R , С0-6алкіл(SО)NR R , 8 9 8 8 ОС1-6алкіл(SО)NR R , ОSО2R , SО3R , 8 8 9 8 9 С0-6алкілNR (SО2)NR R , С0-6алкілNR (SО)R , 8 8 8 ОС2-6алкілNR (SО)R , ОС1-6алкілSО2R , 8 8 С1-6алкілSО2R , С0-6алкілSОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл та ОС2-6алкілгетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілгетероцикліл або ОС2-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, 10 11 С0-6алкілгетероцикліл та С1-6алкілNR R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил 6циклоалкіл, або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; або 8 9 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; усякий раз, коли 8 два R є у структурі, тоді вони можуть необов’язково разом утворювати 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; 10 11 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл та С0-6алкілгетероарил, де вказані С1-6алкіл, С36алкеніл, С3-6алкініл, С0-6алкілС3-6циклоалкіл, С0С0-6алкілгетероарил або 6алкіларил, С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними А; або 10 11 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене А; m = 0, 1, 2 або 3; n = 0, 1, 2 або 3; А незалежно вибрано з групи: оксо, галоген, 12 нітро, СN, ОR , С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкілгетероцикліл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС212 13 12 13 12 13 12 13 6алкілNR R , NR R , СОNR R , NR (СО)R , 12 О(СО)С1-6алкіл, (СО)ОС1-6алкіл, СОR , 12 13 12 12 12 (SО2)NR R , NSО2R , SО2R , SОR , (СО)С112 13 12 13 12 та 6алкілNR R , (SО2)С1-6алкілNR R , ОSО2R 12 SО3R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С26алкініл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, С06алкілгетероцикліл або С0-6алкілС3-6циклоалкіл є 23 необов’язково заміщеними вибраним з групи: гало12 12 12 ген, ОSО2R , SО3R , нітро, ціано, ОR , С1-6алкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси або трифлуорметокси; 12 13 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, де вказані С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома гідрокси, ціано, галоген або С1-3алкілокси; або 12 13 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, необов’язково заміщене вибраним з групи: гідрокси, С1-3алкілокси, ціано або галоген; за умови, що відхілені наступні сполуки: 3-аміно-1-ціано-N-феніл-1Н-ізоіндол-1карбоксамід; 3-аміно-1-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1Н-ізоіндол-1карбонітрил; 4,4'-(3-аміно-1Н-ізоіндол-1,1-дііл)дифенол; 1-феніл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-метил-1Н-ізоіндол-3-амін; 1,1-диметил-1Н-ізоіндол-3-амін; 2-[3-аміно-1-(4-гідроксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]фенол; та за умови, що відхілені наступні сполуки: 3-метил-3-фенілізоіндолін-1-імін; 3’-(3-метил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1іл)біфеніл-3-карбонітрил; 3-(3’метоксибіфеніл-3-іл)-3метилізоіндолін-1імін; 3-(3’хлорбіфеніл-3-іл)-3-метилізоіндолін-1-імін; та 3-метил-3-(3-піридин-3-ілфеніл)ізоіндолін-1імін; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, С0-6алкілС36циклоалкіл, С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил, 10 11 С0-6алкілгетероцикліл та С1-6алкілNR R , де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С0-6алкілС3С0-6алкіларил, С0-6алкілгетероарил 6циклоалкіл, або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними А; або 8 9 R та R можуть разом утворювати 4 - 6членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А; усякий раз, коли 8 два R є у структурі, тоді вони можуть необов’язково разом утворювати 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з групи: N, О або S, що є необов’язково заміщеним А. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 R вибрано з групи: -Q-арил та -Q-гетероарил, де вказан -Q-арил або -Q-гетероарил є нео 96598 24 бов’язково заміщеними одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR , а якщо n>1, тоді кожний 4 5 С(R )(R ) є незалежним від інших; 3 R незалежно вибрано з групи: гідроген, галоген, С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3-6алкініл, С36циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1С1-6алкілгетероарил або С16алкіларил, 6алкілгетероцикліл, де С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С36алкініл, С3-6циклоалкіл, С5-7циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкілС3-6циклоалкіл, С1-6алкіларил, С1-6алкілгетероарил або С16алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома А; -Q- - безпосередній зв’язок; 4 5 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, 4 5 С1-6алкіл, ціано, галоген або нітро; або R та R разом утворюють оксо, С3-6циклоалкіл або гетероцикліл; 6 R вибрано з групи: арил або гетероарил, де кожний з вказаних арилу або гетероарилу є нео7 бов’язково заміщеним одним - чотирма R , та де будь-який з індивідуальних арилів або гетероарилів може бути необов’язково конденсованим з 4, 5, 6 або 7-членним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 8 С0-6алкілОR , гідрокси, ОSО2R , С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-як С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил можуть бути, необов’язково заміщеними одним 14 або більше R ; 14 8 R вибрано з групи: галоген, ОSО2R та 8 С0-6алкілОR , 8 R незалежно вибрано з групи: гідроген, С1алкіл та трифлуорметил, 6 як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки формули І в асоціації з фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями або розріджувачами. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується сполуки, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування як медикаменту. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується сполуки, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування у лікуванні або попередженні пов’язаної з Аβ патології. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується сполуки, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування у лікуванні або попередженні пов’язаної з Аβ патології, де вказаною пов’язаною з Аβ патологією є синдром Дауна, β-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов’язаний з когнітивним погіршанням, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми 25 дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, деменція змішаного судинного походження, деменція дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується сполуки, описаної тут, у виробництві медикаменту для лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується сполуки, описаної тут, у виробництві медикаменту для лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології, де вказаною пов’язаною з Аβ патологією є синдром Дауна, β-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов’язаний з когнітивним погіршанням, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, деменція змішаного судинного походження, деменція дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується способів інгібування активності ВАСЕ, що полягає у контактуванні вказаного ВАСЕ зі сполукою формули І. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується способів лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології у ссавця, що полягає у застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Вказаними способами можуть також бути способи лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології у ссавця, що полягає у застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І та принаймні одного засобу посилення здатності до навчання, засобу посилення пам’яті, протизапального засобу або інгібітору холінестерази. Вказаними способами можуть також бути способи лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології у ссавця, що полягають у застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І у комбінації з атиповим нейролептиком. Вказані способи стосуються ссавця та вказаним ссавцем може бути людина. Вказана пов’язана з Аβ патологія може бути вибраною з групи: синдром Дауна, β-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад, пов’язаний з когнітивним погіршанням, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, деменція змішаного судинного походження, деменція дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна 96598 26 деменція, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем та кортикальна базальна дегенерація. Засоби посилення здатності до навчання, засоби посилення пам’яті та інгібітори холінестерази охоплюють, але без обмеження, онепезил (Аrісерt), галантамін (Rеmініл або Rаzаdуnе), ривастигмін (Ехеlоn), такрин (Соgnех) та мемантин (Nаmеndа, Ахurа або Еbіха) Атипові нейролептики охоплюють, але без обмеження, оланзапін (Zурrеха), арипіпразол (Аbіlіfу), рисперидон (Rіsреrdаl), кветапін (Sеrоquеl), клозапін (Сlоzаrіl), зипразидон (Gеоdоn) та оланзапін/флуоксетин (Sуmbуах). Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуки заявленого винаходу представлені способом профілактик пов’язаних з Аβ патологій, що полягає у застосуванні до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яку визначено тут. Згідно з ще одним аспектом винаходу, заявлений винахід стосується ссавця або людини, кого лікують сполукою винаходу, з певною діагнозованою хворобою або розладом, як-то описаними тут. У цих випадках ссавець або людина, кого лікують, має необхідність у такому лікуванні. Діагноз, однак, не обов’язково повиннен бути зробленим до того. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 R - -Q-арил, де вказаний -Q-арил є необов’язково заміщеним одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв’язок; 6 R - арил, де вказаний арил є необов’язково 7 заміщеним одним - чотирма R , та де індивідуальні арили можуть бути необов’язково конденсованими з 4, 5, 6 або 7-членним гетероциклілом з утворенням біциклічної кільцевої системи; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 8 С0-6алкілОR , гідрокси, ОSО2R , С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил можуть бути необов’язково заміщеними одним або 14 більше R ; 14 8 R вибрано з групи: галоген, ОSО2R та 8 С0-6алкілОR , 8 R незалежно вибрано з групи: гідроген, С16алкіл та трифлуорметил; m = 0; n = 0; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 R вибрано з групи: -Q-арил та -Q-гетероарил, де вказані -Q-арил або -Q-гетероарил є необов’язково заміщеними одним, двома або трьома 7 R; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; 3 R - галоген; -Q- - безпосередній зв’язок; 27 6 R вибрано з групи: арил та гетероарил, де вказані арил або гетероарил є необов’язково за7 міщеними одним - чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 С0-6алкілСN, С0-6алкілОR , трифлуорметил, трифлуорметокси, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил є необов’язково заміщеними 14 одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, СНО, 8 8 9 С0-6алкілСN, С0-6алкілОR , С0-6алкілСОNR R , 9 (СО)R та С1-6алкіл; 8 9 R та R незалежно вибрані з групи: гідроген, С1-6алкіл; m = 0 або 1; та n = 0. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 R - -Q-С1-6алкіл; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв’язок; 6 R - арил, вказаний арил є необов’язково за7 міщеним одним або двома R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 С0-6алкілСN, С0-6алкілОR , С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил є необов’язково заміщеними 14 одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та 8 С0-6алкілОR ; 8 R - С1-6алкіл; m = 0; та n = 0. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 7 R - -Q-арил, заміщений одним або двома R ; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв’язок; 6 R вибрано з групи: арил та гетероарил, де вказані арил або гетероарил є необов’язково за7 міщеними одним - чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, триф8 8 луорметил, ОSО2R , С0-6алкілОR , С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил є нео14 бов’язково заміщеними одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та 8 С0-6алкілОR ; 8 R вибрано з групи: С1-6алкіл, трифлуорметил, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; m = 0; n = 0; А - вибраний галоген та С1-6алкіл. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 7 R - -Q-арил, заміщений одним або двома R ; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв’язок; 6 7 R - арил, заміщений одним - чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 8 ОSО2R , С0-6алкілОR , С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С0-6алкіларил або 96598 28 С0-6алкілгетероарил є необов’язково заміщеними 14 одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та 8 С0-6алкілОR ; 8 R вибрано з групи: С1-6алкіл, трифлуорметил, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; m = 0; n = 0; А - вибраний галоген та С1-6алкіл. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, де 1 7 R - -Q-арил, заміщений одним або двома R ; 2 4 5 6 R - (С(R )(R ))nR ; -Q- - безпосередній зв’язок; 6 R - гетероарил, необов’язково заміщений од7 ним - чотирма R ; 7 R незалежно вибрано з групи: галоген, 8 8 ОSО2R , С0-6алкілОR , С1-6алкіл, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де будь-які С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил є необов’язково заміщеними 14 одним або більше R ; 14 R вибрано з групи: галоген, С0-6алкілСN та 8 С0-6алкілОR ; 8 R вибрано з групи: С1-6алкіл, трифлуорметил, С0-6алкіларил та С0-6алкілгетероарил, де вказані С0-6алкіларил або С0-6алкілгетероарил або С0-6алкілгетероцикліл є необов’язково заміщеними одним - чотирма А; m = 0; n = 0; А - вибраний галоген та С1-6алкіл. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, вибрану з групи:: 3,3-Дифеніл-3Н-ізоіндол-1-іламін; 3-(3'-Метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; Трифлуор-метансульфонової кислоти 5-[3аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-3'метокси-біфеніл-2-іл естер трифлуорацетат; 5-[3-Аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1іл]-3'-метокси-біфеніл-2-ол трифлуорацетат; 4,4'-(3-аміно-ізоіндол-1,1-дііл)-біс-фенол; 4-[3-Аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1іл]-2-піридин-3-іл-фенол трифлуорацетат; 4-[3-Аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1іл]-2-піримідин-5-іл-фенол трифлуорацетат; 3-(4-Метокси-феніл)-3-(3-піридин-3-іл-феніл)3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-3-(4метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(3-Бром-феніл)-3-(4-метокси-феніл)-3Нізоіндол-1-іламін; 3-(4-Метокси-феніл)-3-[3-(5-метокси-піридин-3іл)-феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-Метокси-феніл)-3-(3-піримідин-5-ілфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 3'-[3-аміно-1-(4метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-5-метоксибіфеніл-3-іл естер трифлуорацетат; 29 3-(2,3-Дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3-(2флуорпіридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(2,3-Дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3-(5метоксипіридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(2,3-Дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3(піридин-3-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(2,3-Дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3(піримідин-5-іл)феніл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-(3'-Метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4-метокси-3метил-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-Метокси-3-метил-феніл)-3-[3-(5-метоксипіридин-3-іл)-феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-Метокси-3-метил-феніл)-3-(3-піридин-3-ілфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-(4-Метокси-3-метил-феніл)-3-(3-піримідин-5іл-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-3-(4метокси-3-метил-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 3'-[3-аміно-1-(4метокси-3-метил-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-5метокси-біфеніл-3-іл естер трифлуорацетат; 5'-(3-Аміно-1-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин6-іл)-1Н-ізоіндол-1-іл)-5-метоксибіфеніл-3-іл метансульфонат трифлуорацетат; 3-(2,3-Дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-3-(3'метоксибіфеніл-3-іл)-3Н-ізоіндол-1-амін трифлуорацетат; 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-піридин-3-іл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-бромфеніл)-3Нізоіндол-1-іламін; 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-піримідин-5ілфеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-[3-(2-флуорпіридин3-іл)-феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-[3-(5метоксипіридин-3-іл)-феніл]3Н ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, вибрану з групи:: 3-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3'-метокси-біфеніл3-іл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 3'-(3-аміно-1бензо[1,3]діоксол-5-іл-1Н-ізоіндол-1-іл)-5-метоксибіфеніл-3-іл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3піридин-3-іл-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-феніл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3бром-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-феніл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-{3-аміно-1-[3-(2флуор-піридин-3-іл)-феніл]-1Н-ізоіндол-1-іл}-феніл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3піримідин-5-іл-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-феніл естер 96598 30 трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-{3-аміно-1-[3-(5метокси-піридин-3-іл)-феніл]-1Н-ізоіндол-1-іл}феніл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(3'метокси-біфеніл-3-іл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-феніл естер трифлуорацетат; Метансульфонової кислоти 4-[3-аміно-1-(5'метансульфонілокси-3'-метокси-біфеніл-3-іл)-1Нізоіндол-1-іл]-феніл естер трифлуорацетат; 3-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-3-піридин-4іл-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-Піридин-4-іл-3-(3-піридин-3-іл-феніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-Піридин-4-іл-3-(3-піримідин-5-іл-феніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-[3-(5-Метокси-піридин-3-іл)-феніл]-3-піридин4-іл-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат ; 3-(3'-Метокси-біфеніл-3-іл)-3-піридин-4-іл-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат; 3-{3-[3-Аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол1-іл]феніл}тіофен-2-карбальдегід 1,5 ацетат; 4-[3-Аміно-1-(3-бромфеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]бензонітрил; 1-[3-(1-Ізобутил-1Н-піразол-4-іл)феніл]-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 1-(4-Метоксифеніл)-1-[3-(5-метил-2фурил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 3'-[3-Аміно-1-(4-метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-1іл]біфеніл-2-карбоксамід 0,5 ацетат; 1-[3-(5-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметокси)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(3-Піримідин-5-ілфеніл)-1-[4(трифлуорметокси)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 4-[3-Аміно-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-1-іл]бензонітрил 0,25 ацетат; 1-[3-(5-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 1-(3-Піримідин-5-ілфеніл)-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 3-[3-(3-Аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1іл)феніл]тіофен-2-карбальдегід; 1-[3-(1-Ізобутил-1Н-піразол-4-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,25 ацетат; 1-[3-(5-Метил-2-фурил)феніл]-1-піридин-4-іл1Н-ізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-Аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1іл)біфеніл-2-карбоксамід 0,25 ацетат; 4-{3-Аміно-1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]1Н-ізоіндол-1-іл}бензонітрил; 1-[3-(2-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-[4(трифлуорметил)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(5-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-піридин-4іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(4-Флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1-піридин-4іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 1-[4-Флуор-3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін 0,75 ацетат; 1-(3-Флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(5-флуорпіридин3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,5 ацетат; 31 1-(3-Флуорпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,25 ацетат; 1-(3-Флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін 1,25 ацетат; 1-(3-Флуорпіридин-4-іл)-1-(4-флуор-3піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,25 ацетат; 1-[4-Флуор-3-(5-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,5 ацетат; 1-[4-Флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін 1,5 ацетат; 5-[3-(3-Аміно-1-піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-1іл)феніл]нікотинонітрил ацетат; 6-Флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-(3-піридин-3ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-(3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-(4-метоксифеніл)-1-[3-(5метоксипіридин-3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-піридин-4-іл-1-(3-піридин-3ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-піридин-4-іл-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-[3-(5-метоксипіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Флуор-1-[3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(3',5'-Дихлорбіфеніл-3-іл)-1-(4метоксифеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-Аміно-1-циклорrоруl-1Н-ізоіндол-1-іл)-5метоксибіфеніл-2-карбонітрил ацетат; 1-Циклорrоруl-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 3'-(3-Аміно-1-метил-1Н-ізоіндол-1-іл)-5метоксибіфеніл-2-карбонітрил ацетат; 1-(3',5'-Дихлорбіфеніл-3-іл)-1-метил-1Нізоіндол-3-амін гідрохлорид; 1-Метил-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Н-ізоіндол3-амін ацетат; 1-[3-(2-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-метил-1Нізоіндол-3-амін ацетат; 1-Ізорrоруl-1-(3-піримідин-5-ілфеніл)-1Нізоіндол-3-амін ацетат; та 1-[3-(5-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-метил-1Нізоіндол-3-амін ацетат; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або сольват солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, вибрану з групи:: 1-(2'-Флуор-5'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-Флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2',6-Дифлуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(3флуорпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 5-{3-[3-Аміно-1-(3-флуорпіридин-4-іл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл}нікотинонітрил; 1-(2'-Флуор-5'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-піридин4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-Флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-піридин4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[4-Флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1піридин-4-іл-1Н-ізоіндол-3-амін; 96598 32 1-[3-(2-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2метоксипіримідин-5-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Метоксипіримідин-5-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2'-Флуор-3'-метоксибіфеніл-3-іл)-1-(2метоксипіримідин-5-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Етилпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Етилпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Ізорrоруlпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(2-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2ізорrоруlпіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Флуорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[3-(2-Флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(2метоксипіридин-4-іл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Хлорпіридин-4-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин-3іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(2-Хлорпіридин-4-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(5-Флуорпіридин-3-іл)-1-[3-(2-флуорпіридин3-іл)феніл]-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(5-Флуорпіридин-3-іл)-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(4-Флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)-1-(4метокси-3-метилфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-[4-Флуор-3-(2-флуорпіридин-3-іл)феніл]-1-(4метокси-3-метилфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 6-Хлор-1-піридин-4-іл-1-(3-піримідин-5ілфеніл)-1Н-ізоіндол-3-амін; 1-(3-Піримідин-5-ілфеніл)-1-[6(трифлуорметил)піридин-3-іл]-1Н-ізоіндол-3-амін 0,66 ацетат; 3-[3-Аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл 5-хлор-1,3-диметил-1Н-піразол4-сульфонат; 3-[3-Аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл 6-хлорімідазо[2,1-b][1,3]тіазол5-сульфонат; 3-[3-Аміно-1-(2,6-дихлорпіридин-4-іл)-1Нізоіндол-1-іл]феніл 2,6-дифлуорбензенсульфонат; 3-[3-Аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат; 3-[3-Аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат; та 4-[3-Аміно-1-(4-флуор-3-піримідин-5-ілфеніл)1Н-ізоіндол-1-іл]феніл трифлуорметансульфонат; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або сольват солі. Деякі сполуки формули можуть мати стереогенні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та Z- ізомери), та слід розуміти, що винахід також стосується усіх таких оптичних ізомерів, енантіомерів, діастереоізомерів, атропізомерів та геометричних ізомерів. Заявлений винахід стосується застосування сполук формули І, які визначено вище, а також їх солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях повинні бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі можуть бути корисними у виробленні сполук формули І. 33 Слід розуміти, що заявлений винахід стосується будь-яких та усіх таутомерних форм сполук формули І. Сполуки винаходу можна застосовувати як медикаменти. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується сполук формули І, або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів або здатних до гідролізу іn vіvо попередників, для застосування як медикаментів. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується сполук, описаних тут, для застосування як медикаментів для лікування або попередження пов’язаної з Аβ патології. У деяких наступних втіленнях пов’язана з Аβ патологія є синдромом Дауна, β-амілоїдна ангіопатія, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлад,пов’язаний з когнітивним погіршанням, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобою Альцгеймера, деменція змішаного судинного походження, деменція дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція, деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується застосування сполук формули І, або їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів або здатних до гідролізу іn vіvо попередників, у виробництві медикаменту для лікування або профілактики пов’язаних з Аβ патологій. У деяких наступних втіленнях пов’язані з Аβ патології охоплюють синдром Дауна та β-амілоїдну ангіопатію, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу інгібування активності ВАСЕ, що полягає у контактуванні ВАСЕ зі сполукою заявленого винаходу. ВАСЕ, можна вважати, представляє головну активність β-секретази, та, як вважають, етап обмежування швидкості у виробленні амілоїд-β-білку (АΒ). Таким чином, інгібування інгібіторами ВАСЕ, як-то сполуками запропонованими тут може бути корисним для інгібування відкладення Аβ та його частин. Оскільки відкладення Аβ та його частини є пов’язаним з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера, ВАСЕ є важливим кандидатом для розробки ліків для лікування та/або профілактики пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, 96598 34 пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу лікування пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, якто, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією, що полягає у застосуванні до ссавця (у тому числі людини) терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру або здатного до гідролізу іn vіvо попереднику. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу профілактики пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною, що полягає у застосуванні до ссавця (у тому числі людини) терапевтично ефективної кількості сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру або здатного до гідролізу іn vіvо попереднику. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу лікування або попередження пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба 35 Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією застосуванням до ссавця (у тому числі людини) сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру або здатного до гідролізу іn vіvо попереднику та засобу посилення пізнавальної здатності та/або засобу посилення пам’яті. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу лікування або попередження пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією застосуванням до ссавця (у тому числі людини) сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру або здатного до гідролізу іn vіvо попереднику, де члени складової є запропонованими тут, та інгібітору холінестерази або протизапального засобу. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується способу лікування або попередження пов’язаних з Аβ патологій, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія, як-то, але без обмеження, церебральна амілоїдна ангіопатія, спадкова церебральна геморагія, розлади, пов’язані з когнітивним погіршанням, як-то, але без обмеження, МСІ (“помірне когнітивне погіршання”), хвороба Альцгеймера, втрата пам’яті, симптоми дефіциту уваги, асоційовані з хворобою Альцгеймера, нейродегенерація, асоційована з хворобами, як-то хвороба Альцгеймера або деменція, у тому числі деменція змішаного судинного та дегенеративного походження, пресенільна деменція, сенільна деменція та деменція, асоційована з хворобою Паркінсона, прогресуючим супрануклеарним паралічем або кортикальною базальною дегенерацією, або будьяк інш хвороб, розлад, або соndіtіоn описан тут, застосуванням до ссавця (у тому числі людини) сполуки заявленого винаходу та атипового нейролептику. Атипові нейролептики охоплюють, але без обмеження, Оланзапін (Zурrеха), Арипіпразол (Аbіlіfу), Рисперидон (Rіsреrdаl), Кветіапін (Sеrоquеl), Клозапін (Сlоzаrіl), Зипарзидон (Gеоdоn) та Оланзапін/Флуоксетин (Sуmbуах). У деяких втіленнях ссавця або людину з певною діагнозованою хворобою або розладом, як-то описаними тут, лікують сполукою винаходу. У цих випадках ссавець або людина, кого лікують, має необхідність у такому лікуванні. Діагноз, однак, не обов’язково повиннен бути зробленим до того. 96598 36 Заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активну складову, одну або більше сполук винаходу разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. Визначення у цій заявці пояснюють терміни, застосовувані у цій заявці. Багато сполук заявленого винаходу можуть існувати у певній геометричній або стереоізомерній формі. Заявлений винахід стосується усіх таких сполук, у тому числі цис- та транс-ізомерів, R- та S- енантіомерів, діастереомерів, (D)-ізомерів, (L)ізомерів, їх рацемічних сумішей, та інших їх сумішей у рамках цього винаходу. Додаткові асиметричні атоми карбону можуть бути у заміснику, якто алкілах. Усі такі ізомери, а також їх суміші є охопленими у цьому винаході. Сполуки, тут описані, можуть мати асиметричні центри. Сполуки заявленого винаходу, що містять асиметрично заміщений атом, можна виділити в оптично активній або рацемічній формі. У рівні техніки добре відомо, як отримати оптично активні форми, як-то розділенням рацемічних форм, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів, або синтезом з оптично активних реагентів. Коли потрібно, розділення рацемічного матеріалу можна досягти способами, відомими у рівні техніки. Багато геометричних ізомерів олефінів, С=N подвійних зв’язків, тощо можуть також бути в описаних тут сполуках, та усі такі стабільні ізомери охоплені заявленим винаходом. Цис та транс геометричні ізомери сполук заявленого винаходу є описаними та їх можна виділити як суміш ізомерів або як розділені ізомерні форми. Усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми та усі геометричні ізомерні форми структури поміченими, якщо не встановлено іншу специфічну стереохімію, або ізомерна форма є конкретно позначеною. Коли зв’язок із замісником показано як перехресний зв’язку, що поєднує два атоми у кільці, тоді такий замісник може бути зв’язаним з будь-яким атомом на кільці. Коли замісник представлено без вказівки атома, через котрий такий замісник є зв’язаним з рештою сполуки даної формули, тоді так замісник може бути зв’язаним через будь-який атом у такому заміснику. Комбінації замісників, позиції замісників та/або змінні є дозволеними тільки якщо такі комбінації дають стабільні сполуки. Як застосовано тут, “алкіл”, “алкіленіл” або “алкілен” застосовувані сам по собі або як суфікс або префікс, охоплюють насичені аліфатичні вуглеводневі групи з розгалуженим та нерозгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 12 атомів карбону або якщо певне число атомів карбону є запропонованим, тоді це певне число є визначеним. Наприклад, “С1-6алкіл” означає алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. Приклади алкілу охоплюють, але без обмеження, метил, етил, нпропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил, тбутил, пентил, та гексил. Як застосовувано тут, “С1-3алкіл”, чи-то кінцевий замісник або алкілен (або алкіленіл), що зв’язує два замісники, як зрозуміло, конкретно охоплюють метил, етил, та пропіл з розгалуженим та нерозгалуженим ланцюгом. 37 Як застосовувано тут, “алкеніл” стосується алкілів, що мають один або більше подвійних зв’язків карбон-карбон. Приклади алкенілу охоплюють етеніл, пропеніл, циклогексеніл, тощо. Термін “алкеніленіл” стосується двовалентних зв’язувальних алкенілів. Як застосовувано тут, “алкініл” стосується алкілів, що мають один або більше потрійних зв’язків карбон-карбон. Приклади алкінілів охоплюють етиніл, пропініл, тощо. Термін “алкініленіл” стосується двовалентних зв’язувальних алкінілів. Як застосовувано тут, “ароматичний” стосується гідрокарбілів, що мають одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4n + 2 делокалізованих електронів) та містять до 14 атомів карбону. Як застосовувано тут, термін “арил” стосується ароматичної кільцевої структури з 5 - 14 атомів карбону. Кільцеві структури, що містять 5, 6, 7 та 8 атомів карбону є однокільцевими ароматичними групами, наприклад, фенілом. Кільцеві структури, що містять 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14 можуть бути поліциклічними групами, у котрих принаймні один карбон є спільним для будь-яких двох суміжних кілець (наприклад, кільця є “конденсованими кільцями”), наприклад, нафтилом. Ароматичне кільце може бути заміщеним в одній або більше позиціях кільця такими замісниками, як описані вище. Термін “арил” також охоплює поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у котрих два або більше атомів карбону є спільними для двох суміжних кілець (кільця є “конденсованими кільцями”), де принаймні одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами або циклоалкінілами. Терміни орто, мета та пара стосуються 1,2-, 1,3- та 1,4дизаміщен бензенів, відповідно. Наприклад, назви 1,2-диметилбензен та орто-диметилбензен є синонімами. Як застосовувано тут, “циклоалкіл” стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, у тому числі циклізованих алкілів, алкенілів, та алкінілів, що мають певне число атомів карбону. Циклоалкіли можуть охоплювати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих або місткових кілець) групи. Приклади циклоалкілів охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил, тощо. Також охопленими визначеннями циклоалкілу є групи, що мають одне або більше ароматичних кілець, конденсованих з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану (тобто, інданіл), циклопентен, циклогексан, тощо. Термін “циклоалкіл” крім того охоплює насичене кільце, що мають певне число атомів карбону. Це може охоплювати конденсовані або місткові поліциклічні системи. Кращі циклоалкіли мають від 3 до 10 атомів карбону у їх кільцевій структурі, та більш переважно мають 3, 4, 5, та 6 атомів карбону у кільцевій структурі. Наприклад, “С3-6 циклоалкіл” 96598 38 означає такі групи як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, або циклогексил. Як застосовувано тут, “циклоалкеніл” стосується кільце-вмісних гідрокарбілів, що мають принаймні один подвійний зв’язок карбон-карбон у кільці, та мають від 3 до 12 атомів карбону. Як застосовувано тут, “галоген” або “галоген” стосується флуору, хлору, брому та йоду. “Протиіон” представляє невеликий, негативно або позитивно заряджений іон, як-то хлорид (Сl ), бромід (Вr ), гідроксид (ОН ), ацетат (СН3СОО ), 2сульфат (SО4 ), тозилат (СН3-феніл-SО3 ), бензе+ нсульфонат (феніл-SО3 ), іон натрію (Nа ), калію + + (К ), амонію (NН4 ), тощо. Як застосовувано тут, термін “гетероцикліл” або “гетероциклічний” або “гетероцикл” стосується кільце-вмісних моновалентних та двовалентних структур, що мають один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з групи: N, О та S, як частину кільцевої структури, та містять від 3 до 20 атомів у кільцях, більш переважно 3 - 7-членних кільцях. Число кільцетвірних атомів у гетероциклілі є у межах, наведених тут. Наприклад, С5-10 гетероцикліл стосується кільцевої структури, що містить від 5 до 10 кільцетвірних атоми, де принаймні один з кільцетвірних атомів є N, О або S. Гетероциклічні групи можуть бути насиченими або частково насиченими або ненасиченими, що містять один або більше подвійних зв’язків, та гетероциклічні групи можуть містити більше, ніж одне кільце, як у випадку поліциклічних систем. Гетероциклічні кільця, описані тут, можуть бути заміщеними на атомі карбону або на гетероатомі, якщо утворена сполука є стабільною. Як особливо зауважено, нітроген у гетероциклілі може необов’язково бути кватернізованим. Слід розуміти, що коли загальне число атомів S та О у гетероциклілі перевищує 1, тоді ці гетероатоми не є сусідніми. Приклади гетероциклілів охоплюють, але без обмеження, 1Н-індазол, 2-піролідоніл, 2Н,6Н-1,5,2дитіазиніл, 2Н-піроліл, 3Н-індоліл, 4-піперидоніл, 4аН-карбазол, 4Н-хінолізиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, акридиніл, азабіцикло, азетидин, азепан, азиридин, азоциніл, бензімідазоліл, бензодіоксол, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазалоніл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, bкарболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, діазепан, декагідрохінолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, діоксолан, фурил, 2,3-дигідрофуран, 2,5дигідрофуран, дигідрофуро[2,3-b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, гомопіперидиніл, імідазолідин, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Ніндазоліл, індолніл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридидиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксиран, оксазолідинілперимідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіініл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, піперидоніл, 4 39 піперидоніл, пуриніл, піраніл, піролідиніл, піролін, піролідин, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, N-оксид-піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролідиніл діон, піролініл, піроліл, піридин, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, карболініл, тетрагідрофураніл, тетраметилпіперидиніл, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолініл, тіофан, тіотетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, тііран, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, ксантеніл. Як застосовувано тут, “гетероарил” стосується ароматичного гетероциклу, що має принаймні один гетероатомний кільцевий член, як-то сульфур, оксиген, або нітроген. Гетероарили охоплюють моноциклічні та поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) системи. Приклади гетероарилів охоплюють без обмеження, піридил (тобто, піридиніл), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил (тобто, фураніл), хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл, тощо. У деяких втіленнях гетероарили мають від 1 до 20 атомів карбону, та у наступних втіленнях від 3 до 20 атомів карбону. У деяких втіленнях гетероарили містять 3 - 14, 4 - 14, 3 -7, або 5 - 6 кільцетвірних атоми. У деяких втіленнях гетероарили мають 1 - 4, 1 - 3, або 1 до 2 гетероатомів. У деяких втіленнях гетероарили мають 1 гетероатом. Як застосовувано тут, термін “гетероциклоалкіл” означає 5 - 7-членні циклічні неароматичні групи, що містять від 1 до 3 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з групи: О, N та S. Приклади гетероциклоалкілів охоплюють, але без обмеження, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, піролідиніл, тощо. Придатним гетероциклоалкілом є тетрагідрофураніл. Як застосовувано тут, “алкокси” або “алкілокси” представляє алкіли, які визначено вище, із позначеним числом атомів карбону, приєднаних через оксигеновий місток. Приклади алкокси охоплюють, але без обмеження, метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, тбутокси, н-пентокси, ізопентокси, циклопропілметокси, алілокси та пропаргілокси. Подібним чином, “алкілтіо” або “тіоалкокси” представляють алкіли, які визначені вище із позначеним числом атомів карбону, приєднаних через сульфурний місток. Як застосовувано тут, термін “карбоніл” охоплює такі групи, які можуть бути представленими загальною формулою: O O X R , or X R' де Х - зв’язок або оксиген або сульфур, а R гідроген, алкіл, алкеніл, -(СН2)m-R’’ або фармацевтично прийнятна сіль, R’ - гідроген, алкіл, алкеніл або -(СН2)m-R’’, де m не більше 10, а R’’ - алкіл, 96598 40 циклоалкіл, алкеніл, арил, або гетероарил. Де Х оксиген, а R та R’ не є гідрогеном, формула представляє “естер”. Де Х - оксиген, а R визначено вище, група позначена тут як карбоксильна група, та зокрема, коли R’ - гідроген, формула представляє “карбонову кислоту.” Де Х - оксиген, а R’ - гідроген, формула представляє “форміат.” Загалом, де атом оксигену є заміненим сульфуром, формула представляє “тіолкарбоніл” групи. Де Х - сульфур, а R та R’ не є гідрогеном, формула представляє “тіолестер.” Де Х - сульфур, а R - гідроген, формула представляє “тіолкарбонову кислоту.” Де Х сульфур, а R’ - гідроген, формула представляє “тіолформіат.” З іншого боку, де Х - зв’язок, а R не є гідрогеном, вищенаведена формула представляє “кетонні” групи. Де Х - зв’язок, та R - гідроген, вищенаведена формул представляє “альдегідні” групи. Як застосовувано тут, термін “сульфоніл” стосується групи, що може бути представлена загальною формулою: O S R O де R представляє, але без обмеження, гідроген, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, арил, гетероарил, аралкіл, або гетероаралкіл. Як застосовувано тут, деякі замісники є описаними у комбінації двох або більше груп. Наприd клад, вираз “С(=О)С3-9циклоалкілR ” стосується структури: O Rd p де р = 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 (тобто, d С3-9циклоалкіл); С3-9циклоалкіл є заміщеним R ; а d точка приєднання “С(=О)С3-9циклоалкілR ” є через атом карбону карбонілу, котрий є ліворуч від виразу. Як застосовувано тут, вираз “захисні групи” стосується тимчасових замісників, котрі захищають потенційні реакційні функціональні групи від небажаних хімічних перетворень. Приклади таких захисних груп охоплюють естери карбонових кислот, силіл-етери спиртів, та ацеталі та кеталі альдегідів та кетонів відповідно. Захисні групи розглянуті (Grееnе, Т.W.; Wuts, Р.G.М. Рrоtесtіvе Grоuрs rd іn Оrgаnіс Sуnthеsіs, 3 еd.; Wіlеу: Nеw Yоrk, 1999). Як застосовувано тут, “фармацевтично прийнятні” тут стосується сполук, матеріалів, композицій та/або дозованих форм, котрі є у рамках медичних вимог, придатні для застосування у контакті із тканинами людини та тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції, або інших проблем або ускладнень, відповідних розумному співвідношенню корисність/ризик. Як застосовувано тут, “фармацевтично прийнятні солі” стосуються похідних сполук, де вихідна сполука є модифікованою створенням її солі кислоти або основи (тобто, також містять протиіони). Приклади фармацевтично прийнятних солей охоплюють, але без обмеження, солі мінеральних або 41 органічних кислот основних залишків, як-то аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, як-то карбонових кислот; тощо. Фармацевтично прийнятні солі охоплюють звичайні нетоксичні солі або солі четвертинного амонію утвореної вихідної сполуки, наприклад, з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі охоплюють похідні від неорганічних кислот, як-то хлоридної, фосфатної, тощо; та солі отримані з органічних, як-то молочна, малеїнова, лимонна, бензойна, метансульфонова, тощо. Фармацевтично прийнятні солі заявленого винаходу можуть бути синтезованими з вихідних сполук, що містять основні або кислотні групи звичайними хімічними способами. Загалом, так солі можна отримувати реакцією вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю прийнятної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або у їх суміші; неводних середовищах типу етеру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Як застосовувано тут, “здатні до гідролізу іn vіvо попередники” означає здатні до гідролізу іn vіvо (або розщеплювані) естерні сполуки будь-якої формули, описаної тут, що містить карбокси або гідроксигрупи. Наприклад, естери амінокислот, С1-6 алкоксиметил-естери типу метоксиметил-естеру; С1-6алканоїлоксиметил-естери типу півалоїлоксиметил-естеру; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС1-6алкіл-естери типу 1-циклогексилкарбонілоксіетил-естеру, ацетоксиметоксил-естеру, або фосфорамідного циклічного естеру. Як застосовувано тут, “таутомер” означає інші структурні ізомери, що існують у рівновазі, утвореній внаслідок міграції атома гідрогену. Наприклад, кето-енольна таутомерія, де утворена сполука має властивості кетону та ненасиченого спирту. Як застосовувано тут “стабільна сполука” та “стабільна структура” позначають сполуку, що є достатньо міцною для витримування виділення до корисного ступеню чистоти з реакційної суміші, та композиції в ефективний терапевтичний засіб. Сполуки винаходу крім того охоплюють гідрати та сольвати. Заявлений винахід також стосується мічених ізотопами сполук винаходу. “Мічені ізотопами” або “радіо-мічені” сполуки є сполуками винаходу, де один або більше атомів є заміненими або заміщеними атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, звичайно виявлених у природі. Придатні радіонукліди, що можна уводити у сполуки заявлено2 го винаходу, охоплюють але без обмеження Н (D 3 11 13 14 13 15 - дейтерій), Н (Т - тритій), С, С, С, N, N, 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 О, О, О, F, S, Сl, Вr, Вr, Вr, Вr, І, 124 125 131 І, І та І. Радіонуклід, що уводять у поточні радіо-мічені сполуки, залежить від конкретного застосування радіо-міченої сполуки. Наприклад, для іn vіtrо мічення рецептору та конкурентних 3 14 82 125 випробувань, сполуки, що містять Н, С, Вr, І, 131 35 І, S, загалом є найбільш корисними. Для радіо11 18 125 123 124 відображення застосування С, F, І, І, І, 96598 131 42 75 76 77 І, Вr, Вr або Вr загалом є найбільш корисним. Слід розуміти, що “радіо-мічена сполука” є сполукою, в яку уведено принаймні один радіонуклід. У деяких втіленнях радіонуклід вибрано з гру3 14 125 35 82 пи: Н, С, І, S та Вr. Лікування деменції, визначене тут, може бути єдиною терапією або може застосовувати на додаток до сполуки винаходу, звичайну хіміотерапію. Така хіміотерапія може охоплювати один або більше з наступних засобів: інгібітори ацетилхолінстерази, протизапальні засоби, засоби посилення пізнавальної здатності та/або засоби посилення пам’яті або атипові нейролептики. Такого поєднаного лікування можна досягти одночасним, послідовним або окремим застосуванням індивідуальних компонентів лікування. Такі комбінації продуктів застосовують сполуки цього винаходу. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати перорально, парентерально, букально, вагінально, ректально, інгаляціями, вдуванням, сублінгвально, внутрішньом’язово, підшкірно, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентикулярно та ін’єкціями у суглоби. Дозування залежить від шляху застосування, суворості хвороби, вікута маси пацієнта та інших факторів, звичайно зважуваних лікарем, при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування як найбільш прийнятного для певного пацієнта. Ефективною кількістю сполуки заявленого винаходу для застосування у терапії деменції є кількість, достатня для симптоматичного полегшення у теплокровних тварин, особливо людини, симптомів деменції, для уповільнення прогресування деменції, або для зменшення у пацієнтів із симптомами деменції ризику погіршання. Для отримання фармацевтичної композиції зі сполуки цього винаходу, інертні, фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, облатки, та супозиторії. Твердим носієм може бути одна або більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні засоби, зв’язуючі, або дезинтегратори таблеток; ним може також бути інкапсульований матеріал. У порошках, носій є мілко подрібненим твердим матеріалом, котрий є у суміші із мілко подрібненим активним компонентом. У таблетках, активний компонент змішують із носієм, що має необхідні зв’язувальні властивості, у придатних пропорціях та пресують до бажаної форми та розміру. Для отримання композиції супозиторію, низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масла какао, спершу плавлять та активну складову диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форми зручного розміру та дають охолонути та 43 затверднути. Придатні носії охоплюють магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. У деяких втіленнях заявлений винахід стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для терапевтичного лікування (у тому числі профілактичного лікування) ссавців, у тому числі людей, її звичайно компонують згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. На додаток до сполуки заявленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або бути співзастосовуваною (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічними засобами у лікуванні одної або більше хвороб позначених тут. Термін композиція охоплює композицію активного компоненту або фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, цей винахід можна компонувати засобами, відомими у рівні техніки у форму, наприклад, таблетки, капсули, водного або олійного розчину, суспензії, емульсії, крему, мазі, гелю, назального спрею, супозиторію, мілко подрібненого порошку або аерозолю або для інгаляцій, та для парентерального застосування (у тому числі внутрішньовенного, внутрішньом’язового або вливанням) стерильного водного або олійного розчину або суспензії або стерильної емульсії. Рідкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Стерильні водні або воднопропіленгліколеві розчини активних сполук можна згадати як приклад рідкого препарату, придатного для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також компонувати у розчині у водному поліетиленгліколі. Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та згущувальних засобів. Водні суспензії для перорального застосування можна робити диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді разом з в’язким матеріалом, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, та інші суспендувальні засоби, відомі для фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі окремих доз. У такій формі композиція є поділеною на окремі дози, що містять прийнятні кількості активного компоненту. Окрема доза може бути упакованим препаратом, упаковкою, що містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упаковані таблетки, капсули, та порошки у склянках або ампулах. Окрема доза може також бути капсулою, облаткою або таблеткою, або нею може бути прийнятне число будь-яких цих упакованих форм. Композиції можна компонувати для будь-якого придатного шляху та засобів застосування. Фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі охоплюють застосовувані у композиціях, придатних для перорального, ректального, назального, місцевого (у тому числі букального та сублінгвально 96598 44 го), вагінального або парентерального (у тому числі підшкірного, внутрішньом’язового, внутрішньовенного, інтрадермального, інтратекального та епідурального) застосування. Композиції можуть зручно бути у формі окремих доз та їх можна отримувати будь-яким зі способів, добре відомих у рівні техніки. Для твердих композицій можна застосовувати звичайні нетоксичні тверді носії охоплюють, наприклад, манітол, лактозу, целюлозу, похідні целюлози, крохмаль, магній стеарат, натрій-сахарин, тальк, глюкозу, сахарозу, магній карбонат, тощо. Рідкі фармацевтично придатні для застосування композиції можна, наприклад, отримувати розчиненням, диспергуванням, тощо, активної сполуки, яку визначено вище, та необов’язково фармацевтичних ад’ютантів у носії, як-то, наприклад, воді, водній декстрозі, гліцерині, етанолі, тощо, для утворення розчину або суспензії. Якщо бажано, фармацевтична композиція для застосування може також містити малі кількості нетоксичних допоміжних речовини, як-то змочувальні або емульгувальні засоби, буферні засоби тощо, наприклад, натрій ацетат, сорбітан монолаурат, триетаноламін натрій ацетат, сорбітан монолаурат, триетаноламін олеат, тощо. Існуючі способи отримання таких дозованих форм є відомими або позірними спеціалістам ; наприклад, дивись Rеmіngtоn’s Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs, Масk Рublіshіng Соmраnу, Еаstоn, Реnnsуlvаnіа, 15th Еdіtіоn, 1975. Сполуки винаходу можна дериватизувати. Як застосовувано тут "похідні" сполук охоплюють солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі), будьякі комплекси (наприклад, комплекси включення або клатрати із сполуками, як-то циклодекстрини, або координаційні комплекси з іонами металів, як2+ 2+ то Мn та Zn ), вільні кислоти або основи, поліморфні форми сполук, сольвати (наприклад, гідрати), проліки або ліпіди та захисні групи. «Проліки” означають наприклад, будь-яку сполуку, що перетворюється іn vіvо у біологічно активну сполуку. Солі сполук винаходу є переважно фізіологічно добре толерантними та нетоксичними. Багато прикладів солей є відомими спеціалістам . Усі такі солі є у рамках цього винаходу. Коли сполуки містять аміно-функціональну групу, вони можуть утворювати солі четвертинного амонію, наприклад, реакцією з алкілувальним засобом способами, добре відомими спеціалісту. Такі сполуки четвертинного амонію є у рамках винаходу. Сполуки, що містять аміно-функціональну групу можуть також утворювати N-оксиди. Коли сполука містить кілька амінофункціональних груп, один або більше, ніж один атом нітрогену можна окиснювати для утворення N-оксиду. Конкретними прикладами N-оксидів є Nоксиди третинного аміну або атому нітрогену нітроген-вмісного гетероциклу. N-Оксиди можна утворювати обробкою відповідного аміну окисником, як-то гідроген пероксидом або перкислотою (наприклад, пероксикарбоновою кислотою), дивись наприклад, Аdvаnсеd th Оrgаnіс Сhеmіstrу, bу Jеrrу Маrсh, 4 Еdіtіоn, Wіlеу Іntеrsсіеnсе, раgеs. Більш конкретно, N-оксиди 45 можна робити способом L. W. Dеаdу (Sуn. Соmm. 1977, 7, 509-514), у котрому аміносполука реагує із м-хлорпероксибензойною кислотою (МСРВА), наприклад, в інертному розчиннику, як-то дихлорметан. Коли сполуки містять хіральні центри, усі індивідуальні оптичні форми, як-то енантіомери, епімери та діастереоізомери, а також рацемічні суміші сполук є у рамках винаходу. Сполуки можуть існувати у ряді відмінних геометричних ізомерних та таутомерних форм. Для запобігання невизначеності, коли сполук може існувати у одній з кількох геометричних ізомерних або таутомерних форм, та тільки одна є конкретно описаною або показаною, усі інші, однак, є у рамках цього винаходу. Кількість сполуки для застосування залежить від пацієнта, кого лікують та варіює від приблизно 100 нг/кг маси тіла до 100 мг/кг маси тіла на добу та переважно є від 10 пг/кг до 10 мг/кг на добу. Наприклад, дозування може бути легко визначеним спеціалістами. Таким чином, спеціаліст може легко визначити кількість сполуки та необов’язкових добавок, та/або носіїв у композиції та для застосування у способах винаходу. Сполуки заявленого винаходу показані для інгібування активності β-секретази (у тому числі ВАСЕ) іn vіtrо. Інгібітори β-секретази показані як корисні у блокуванні утворення або агрегації Аβпептиду та тому мають корисну дію у лікуванні хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних хвороб, асоційованих з підвищеними рівнями та/або відкладенням Аβ-пептиду. Тому, вважають, що сполуки заявленого винаходу можна застосовувати для лікування хвороби Альцгеймера та хвороби, асоційованої з деменцією. Тому, сполуки заявленого винаходу та їх солі. як очікують, будуть активними проти пов’язаних з віком хвороб, як-то хвороба Альцгеймера, а також інші пов’язані з Аβ патології, як-то синдром Дауна та β-амілоїдна ангіопатія. Очікують, що сполуки заявленого винаходу найймовірніше застосовуватимуть як поодинокі засоби, але могли б також бути застосовуваними у комбінації із засобами посилення пізнавальної здатності. Способи отримання Заявлений винахід також стосується способів отримання сполуки формули І як вільної основи або її фармацевтично прийнятної солі. У наступному описі таких способів слід розуміти, що де прийнятно, слід додавати, а потім видаляти придатні захисні групи способом, що легко зрозумілий спеціалістам. Звичайні способи застосування таких захисних груп, а також приклади придатних захисних груп є, наприклад, описаними у “Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Sуnthеsіs”, Т.W. Grееnе, Р.G.М Wutz, Wіlеу-Іntеrsсіеnсе, Nеw Yоrk, 1999. Слід розуміти, що мікрохвилі можна застосовувати для нагрівання реакційної суміші. Приклади Загальні способи Загальні способи отримання сполук винаходу такі: Винахід ілюстровано наступними необмежувальними прикладами, у котрих, якщо не встанов 96598 46 лено інше: Температури у градусах Цельсія (°С); якщо не встановлено інше, операції проводили при кімнатній чи зовнішній температурі, тобто при температурі у межах 18-25 °С; Органічні розчини сушили безводним магній сульфатом; випарювання розчиннику проводили на роторному випарнику під зменшеним тиском (600-4000 Па; 4,5-30 мм Нg) з температурою бані до 60 °С; Хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на силікагелевих планшетах; Загалом, перебіг реакцій супроводжували ТШХ або ВЕРХ, а часи реакції надані тільки для ілюстрації; Точки плавлення нескоректовані та (розкл) означає розкладання; Кінцеві продукти мали задовільні спектри протонного магнітного резонансу (ЯМР); Коли надано, ЯМР-дані є у форм значень дельта для головних діагностичних протонів, надано -1 у частинах на мільйон (млн ) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначені при 300-500 МГц, застосовуючи дейтеровані хлороформ (СDСl3), диметилсульфоксид (d6ДМСО) або диметилсульфоксид/ТФОК (d6ДМСО/ТФОК) як розчинник; застосовуваними для форми сигналів є звичайні скорочення; для АВ спектрів є повідомленими безпосередньо спостережені зсуви; константи взаємодії (J) надані у Гц; Аr позначає ароматичний протон; Зменшені тиски надані як абсолютні тиски у Па; підвищені тиски є у барах; Неводні реакції проводили під атмосферою азоту Співвідношення розчинників надані у термінах об’єм:об’єм (об./об.); та Мас-спектри (МС) отримували, застосовуючи автоматизовану систему хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ), іонізації електронним ударом (ІЕУ), фотоіонізації при атмосферному тиску (ФІАТ) або іонізації електророзпиленням (+ІЕР). Загалом, є повідомленими тільки спектри, де спостереженими є вихідні маси. Іноді найнижча маса головного іону є повідомленою для молекул, де ізотопне розщеплення призводить до кількох мас-спектральних піків (наприклад, коли є хлор). Мас-спектри реєстрували, застосовуючи масспектрометр Неwlеtt Расkаrd 5988А та МісrоМаss Quаttrо-1, вони є повідомленими як m/z для вихідного молекулярного іона із його відносною інтенсивністю. Умови РХ-МС ВЕРХ: Колонка: Аgіlеnt Zоrbах SВ-С8 2 мм ІD Х 50 мм Потік: 1,4 мл/хвил Градієнт: 95% А до 90% В протягом 3 хвил. тримали 1 хвил лінійного спаду до 95% А протягом 1 хвил та тримали 1 хвил. Де А = 2% ацетонітрилу у воді із 0,1% мурашиної кислоти та В = 2% води в ацетонітрилі із 0,1% мурашиної кислоти. UV-DАD 210-400 нм. Умови РХ-МС ВЕРХ для даних точної маси: Колонка: Аgіlеnt Zоrbах SВ-С8 2 мм ІD Х 50 мм Потік: 1,4 мл/хвил Градієнт: 95% А до 90% В протягом 11,5 хвил. тримали 1 хвил лінійного спаду до 95% А протягом 1 хвил та тримали 1 хвил. Де А = 47 2% ацетонітрил у воді із 0,1% мурашиної кислоти та В = 2% води в ацетонітрилі із 0,1% мурашиної кислоти. UV-DАD 210-400 нм. Мас-спектри інакше реєстрували, застосовуючи наступні системи: Аналізи РХ-МС робили на системі РХ-МС, що складається з ВЕРХ Wаtеrs Аllіаnсе 2795, детектору з діодною матрицею Wаtеrs РDА 2996, детектору Sеdех 75 ЕLS та ZМD одинарноквадрупольного мас-спектрометру. Масспектрометр було оснащено джерелом електророзпилення іонів (ІЕР) у режимі позитивних або негативних іонів. Напругу на капілярі доводили до 3,2 кВ та напругу на конусі до 30 В, відповідно. Мас-спектрометр сканували при m/z 100-600 з часом сканування 0,7 с. Детектор з діодною матрицею сканували при 200-400 нм. Температуру детектору ЕLS доводили до 40 С та тиск доводили до 1,9 бар. Для розділення застосовували лінійний градієнт, починаючи при 100% А (А: 10 мМ амоній ацетат у 5% ацетонітрилі) та закінчуючи при 100% В (В: ацетонітрил). Застосовували колонку Х-Теrrа МС С8, 3,0 мм × 50 мм, 3,5 мкм (Wаtеrs) при швидкості потоку 1,0 мл/хвил. Температуру колонки доводили до 40 С. Або аналізи РХ-МС робили на системі РХ-МС, що складається з ВЕРХ Wаtеrs Аllіаnсе 2795, детектору Wаtеrs РDА 2996 з діодною матрицею, детектору Sеdех 75 ЕLS та ZQ одинарноквадрупольного мас-спектрометру. Масспектрометр було оснащено джерелом електророзпилення іонів (ІЕР) у режимі позитивних або негативних іонів. Напругу на капілярі доводили до 3,2 кВ та напругу на конусі до 30 В, відповідно. Мас-спектрометр сканували при m/z 100-700 з часом сканування 0,3 с. Детектор з діодною матрицею сканували при 200-400 нм. Температуру детектору ЕLS доводили до 40 С та тиск доводили до 1,9 бар. Розділення робили на Х-Теrrа МС С8, 3,0 мм × 50 мм, 3,5 мкм (Wаtеrs) при швидкості потоку 1 мл/хвил. Застосовували лінійний градієнт, починаючи при 100% А (А: 10 мМ амоній ацетат у 5% ацетонітрилі або 8 мМ мурашиній кислоті у 5% ацетонітрилі), закінчуючи при 100% В (В: ацетонітрил). Температуру колонки доводили до 40 С. Або аналізи РХ-МС проводили на системі Wаtеr Асquіtу з РDА (Wаtеrs 2996) та масТМ спектрометрі Wаtеrs ZQ. Колонка: Асquіtу UРLС ВЕН С8 1,7мкм 2,1 × 50 мм. Температуру колонки доводили до 65°С. Лінійний 2-хвилинний градієнт від 100% А (А: 95% 0,01М амоній ацетат у воді МіllіQ та 5% ацетонітрилі) до 100% В (5% 0,01 М амоній ацетат у воді МіllіQ та 95% ацетонітрилі) застосовували для РХ-розділення при швидкості потоку 1,2 мл/хвил. РDА сканували при 210-350 нм та 254 нм вибирали для визначення чистоти. Масспектрометр ZQ працював з ІЕР у режимі позитивно-негативного переключення. Напруга на капілярі була 3 кВ, а напруга на конусі була 30V. Або аналізи РХ-МС робили на РХ-МС, що складається з системи керування зразком Wаtеrs 2777С, бінарного насосу Wаtеrs 1525 μ, колонки Wаtеrs 1500, одинарно-квадрупольного масспектрометра Wаtеrs ZQ, детектора Wаtеrs РDА2996 з діодною матрицею та детектора Sеdех 96598 48 85 ЕLS. Мас-спектрометр було скомпоновано із джерелом іонів за допомогою хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ), котрий було крім того оснащено пристроєм для фотоіонізації при атмосферному тиску (ФІАТ). Мас-спектрометр сканували у позитивному режимі, переключаючи між режимом ХІАТ та ФІАТ. Межу мас доводили до m/z 120-800, застосовуючи час сканування 0,3 с. Відбивач ФІАТ та корону ХІАТ доводили до 0,86 кВ та 0,80 мкА, відповідно. На додаток, температура десольватації (300С), газ для десольватації (400 л/год) та газ коеусу (5 л/год) були постійними для режимів ХІАТ та ФІАТ. Розділення робили, застосовуючи колонку Gеmіnі С18, 3,0 мм × 50 мм, 3 мкм, (Рhеnоmеnех) та при швидкості потоку 1 мл/хвил. Лінійний градієнт було застосовувано починаючи при 100 % А (А: 10 мМ NН4ОАс у 5% МеОН) та закінчуючи при 100% В (МеОН). Температуру колонки доводили до 40 С. Або аналізи РХ-МС робили на РХ-МС, що складається з системи керування зразком Wаtеrs 2777С, бінарного насосу Wаtеrs 1525 μ, колонки Wаtеrs 1500, одинарно-квадрупольного масспектрометра Wаtеrs ZQ, детектора Wаtеrs РDА2996 з діодною матрицею та детектора Sеdех 85 ЕLS. Мас-спектрометр було оснащено джерелом електророзпилення іонів (ІЕР) у режимі позитивних або негативних іонів. Мас-спектрометр сканували при m/z 100-700 з часом сканування 0,3 с. Напругу на капілярі доводили до 3,4 кВ та напругу на конусі доводили до 30 В, відповідно. Детектор з діодною матрицею сканували при 200-400 нм. Температуру детектору ЕLS доводили до 40 С та тиск доводили до 1,9 бар. Для розділення застосовували лінійний градієнт, починаючи при 100 % А (А: 10 мМ NН4ОАс у 5 % СН3СN або 8 мМ НСООН у 5% СН3СN) та закінчуючи при 100 % В (В: СН3СN). Застосовували колонку Gеmіnі С18, 3,0 мм × 50 мм, 3 мкм, (Рhеnоmеnех), котру проводили при швидкості потоку 1 мл/хвил. Температуру колонки доводили до 40 С. ГХ-МС: Ідентифікацію сполук робили на системі ГХ-МС (GС 6890, 5973N МSD) від Аgіlеnt Тесhnоlоgіеs. Застосовували колонку VF-5 МС, ІD 0,25 мм × 15 м, 0,25 мкм (Vаrіаn Іnс.). Лінійний градієнт температури застосовували, починаючи при 40 С (тримали 1 хвил) та закінчуючи при 300 С (тримали 1 хвил), 25 С/хвил. Мас-спектрометр було оснащено джерелом іонів за допомогою хімічної іонізації (ХІ) та реагентом був метан. Масспектрометр було оснащено джерелом іонів за допомогою електронного удару (ІЕУ) та напругу електронів доводили до 70 еВ. Мас-спектрометр сканували при m/z 50-500 та швидкість сканування доводили до 3,25 сканувань/с. Препаративну хроматографію проводили таким чином. Умови препаративної зворотно-фазової ВЕРХ Аgіlеnt: Сполуки очищали, застосовуючи зворотнофазову колонку Рhеnоmеnех Lunа С18 (250 Х 21мм, розмір частинок 10 мкм). Спеціалісту ясно, що сирі зразки можна розчиняти у метанолі, ДМФ, або сумішах ацетонітрил/вода з ТФОК, метанолом, або ДМФ та без них, при концентраціях від розбавленої до концентрованої. Усі очистки проводили, 49 застосовуючи довжину хвилі 220 нм для збирання фракцій. Час утримування (tR) = хвил. Градієнт Аgіlеnt 1 (АG1): 0% ацетонітрил із 0,1% ТФОК 3 хвил, нахил 0-50% ацетонітрил/вода із 0,1% ТФОК протягом 12 хвил, тримали при 50% ацетонітрил/вода протягом 3 хвил, 50-100% ацетонітрил/вода із 0,1% ТФОК протягом 7 хвил, швидкість потоку 40 мл/хвил. Градієнт Аgіlеnt 2 (АG2): 5100% ацетонітрил/вода із 0,1% ТФОК протягом 20 хвил, швидкість потоку 40 мл/хвил. Градієнт Аgіlеnt 3 (АG3): 0% ацетонітрилу із 0,1% ТФОК 3 хвил, нахил 0-100% ацетонітрил/вода із 0,1% ТФОК протягом 25 хвил, швидкість потоку 40 мл/хвил або Препаративну хроматографію проводили на ВЕРХ Wаtеrs з детектором з діодною матрицею. Колонка: ХТеrrа МС С8, 19 × 300 мм, 10 мкм. Градієнт з ацетонітрилом/0,1 М амоній ацетатом у 5 % ацетонітрилі у МіllіQ Wаtеr. Швидкість потоку: 20 мл/хвил. Альтернативно, очистки досягали на напів-препаративній ВЕРХ Shіmаdzu РХ-8А із колонкою Shіmаdzu SРD-10А, оснащеною УФ- детекто® ром Wаtеrs Sуmmеtrу (С18, 5 мм, 100 мм × 19 мм). Градієнт ацетонітрил/0,1% трифлуороцтова кислота у МіllіQ Wаtеr. Швидкість потоку: 10 мл/хвил. Альтернативно, ще одну колонку було застосовувано; Аtlаntіs С18 19 × 100 мм, колонка 5 мкм. Градієнт ацетонітрил/0,1 М амоній ацетат у 5% ацетонітрилі у МіllіQ Wаtеr. Швидкість потоку: 15 мл/хвил. Або препаративну ВЕРХ проводили на Wаtеrs системі FrасtіоnLуnх з комбінованим автоматизованим збирачем фракцій Аutоsаmрlеr (Wаtеrs 2767), насосом градієнту (Wаtеrs 2525), насосом регенерації (Wаtеrs 600), насосом (Wаtеrs 515), Wаtеrs Sрlіttеr, колонкою Swіtсh (Wаtеrs СFО), РDА (Wаtеrs 2996) та мас-спектрометром Wаtеrs ZQ. ТМ ТМ Колонка: ХВrіdgе Рrер С8 5мкм ОВD 19 × 100 мм, із захищеною колонкою; ХТеrrа  Рrер МС С8 10мкм 19 × 10 мм Саrtrіdgе. Градієнт від 100% А (95% 0,1 М амоній ацетат у воді МіllіQ та 5% ацетонітрилі) до 100% В (100% ацетонітрил) застосовували для РХ-розділення при швидкості потоку 25 мл/хвил. РDА сканували при 210-350 нм. Масспектрометр ZQ працював із ІЕР у позитивному режимі. Напруга на капілярі була 3 кВ, а напруга на конусі була 30V. Змішаний запуск, УФ- та МСсигнал, визначали збирання фракцій. Аналізи ВЕРХ робили на системі Аgіlеnt НР1100, що складається з мікровакуумного дега1 2 затора G1379А, бінарного насоса G1312А , G1367 3 автозбирача , G1316А термостатованої колонки та детектору G1315В з діодною матрицею. Детектор з діодною матрицею сканували при 210 до 300 нм, етап та ширину піку доводили до 2 нм та 0,05 хвил, відповідно. Застосовували колонку Х-Теrrа МС С8, 3,0 × 100 мм, 3,5 мкм (Wаtеrs) при швидкості потоку 1,0 мл/хвил. Температуру колонки доводили до 40 С. А лінійний градієнт застосовували, починаючи при 100 % А (А: 10 мМ NН4ОАс у 5 % СН3СN) та закінчуючи при 100% В (В: СН3СN). Умови звичайно-фазової хроматографії: Флеш-хроматографію застосовували як спосіб очистки для вибраних інтермедіатів. Прилад Іsсо СоmbіFlаsh Sq 16х: було застосовувано попередньо упаковані стаціонарно-фазові колонки RеdіSер 96598 50 SіО2 (розміри 4, 12, 40, 120 г) із градієнтом елювання при 5-125 мл/хвил вибраної дворозчинникової суміші, УФ-визначення (межі 190-760 нм), 0,1 мм потік, силікагель Меrсk 60 (0,040-0,063 мм). 1 Н ЯМР спектри реєстрували у позначеному дейтерованому розчиннику при 400 МГц, якщо не встановлено інше, застосовуючи ЯМРспектрометр Вrukеr DРХ400 або Вrukеr аv400. Резонансні кратності є позначеними s, d, t, q, m та br для синглету, дублету, триплету, квартету, мультиплету, та широкий, відповідно. Мікрохвильове нагрівання: синтезатор Реrsоnаl Сhеmіstrу Smіth (монорежимний, 2,45 GНz, 300 Вт), Сrеаtоr, Іnіtіаrоr або синтезатор Smіth монорежимна мікрохвильова камера, що продукує безперервне опромінювання при 2450 МГц застосовували для мікрохвильового нагрівання реакційної суміші. Продажні реагенти були застосовуваними без очистки. Кімнатна температура стосується 20-25С. Терміни та скорочення: композиції суміші розчинників надані як об’ємні проценти або об’ємні співвідношенняs. У випадках де ЯМР-спектри є складними; тільки діагностичні сигнали є повідомленими. Вос: т-бутоксикарбоніл; Сbz: бензилоксикарбоніл; ДХМ: дихлорметан; DІРЕА: діізопропілетиламін; ДМФ: N;N-диметилформамід; ДМСО: диметилсульфоксид; Еt2О: діетил-етер; ЕtоАс: етилацетат; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; ТФОК: трифлуороцтова кислота; ТГФ: тетрагідрофуран; АСN: ацетонітрил. Сполуки названі, застосовуючи програму АСD/Nаmе, версію 8,08, або 9,0 від Аdvаnсеd Сhеmіstrу Dеvеlорmеnt, Іnс. (АСD/Lаbs), Тоrоntо НА, Саnаdа, www.асdlаbs.соm, 2004 та 2005; Веіlstеіn АutоNоm версію 4,01, МDL GmbН, Frаnkfurt Gеrmаnу або СhеmDrаw Ultrа версію 9,0, програму від СаmbrіdgеSоft Соrроrаtіоn, Scheme 1 Саmbrіdgе, МА, USА, www.саmbrіdgеsоft.соm. Схема 1 CN PhLi CN N H2N A Приклад 1 3,3-Дифеніл-3Н-ізоіндол-1-іламін (Схема 1, А) N H 2N До охолодженого до -78 °С розчину 1,2диціанобензену (200 мг, 1,56 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали 1,8 М феніллітій у ді-нбутилетері (1,73 мл, 3,12 ммоль). Через 30 хвил реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та гасили додаванням води (1,5 мл) та розчинник видаляли під зменшеним тиском. Коричневий твердий матеріал очищали зворотно-фазовою 51 96598 ВЕРХ, застосовуючи ацетонітрил/воду як мобільну фазу на колонці С18 з наступним градієнтом: час 0 4 15,5 16,5 17 19 % води 80 78 30 10 80 80 52 Друга очистка була потрібною, застосовуючи препаративну SFС, застосовуючи піридил-колонку Бергера з градієнтом 10-35 % МеОН.СО2 протягом 8 хвил (RТ=5,36 хвил), даючи заголовну сполуку як 1 білий твердий матеріал (37 мг, 8 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,77 - 7,73 (m, 1 Н), 7,64 (t, J = 4,3 Гц, 1 Н), 7,41 (dt, J = 8,8, 4,9 Гц, 2 Н), 7,30 - 7,14 (m, + 10 Н); МС (ТОF ІЕР+) m/z 285 [М+1] ; tR = 6,65 хвил. Точна маса: розраховано 285,1392, Виявлено 285,1315. % ацетонітрилу 20 22 70 90 20 20 Scheme 2 Схема 2 OH OH CN O Boc2O phenol CH3I O CN N H 2N O OH O N N H OH N N H O OH C B D NBS O O O B(OH)2 O O F O N N H O Tf2O S F O F O O O N N H OH O O N N H OH Br G O F O E O N H 2N H O Приклад 2 3-(3'-Метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат (Схема 2, Н) O N H 2N O До трифлуор-метансульфонової кислоти 5-[3трет-бутоксикарбоніламіно-1-(4-метокси-феніл)1Н-ізоіндол-1-іл]-3'-метокси-біфеніл-2-іл-естеру (Схема 2, G) (50 мг, 0,075 ммоль) додавали калій фосфат (32 мг, 0,15 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (16 мг, 0,022 ммоль), та суміш 1,2-диметоксіетан: вода: етанол (7:3:2, 2,0 мл). Реакційну суміш гріли мікрохвилями при 125 °С протягом 15 хвил, ще додавали дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (16 мг, 0,022 ммоль), та реакційну суміш знов гріли при 125 °С протягом 15 хвил. Розчинник видаляли під зменшеним тиском та сирий матеріал розчиняли у суміші ацетонітрилі/вода з трифлуороцтовою кислотою (75:25:0,1, 1,0 мл), нерозчинний матеріал відфільтровували та фільтрат очищали, застосовуючи ЗФ-ВЕРХ АG1 (tR = 21,2 хвил). Комбіновані очищені фракції ліофізували, отримуючи заголов1 ну сполуку (9,0 мг). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,33 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н) 7,87 (m, 2 Н), 7,22 - 7,13 (m, 4 Н), 7,76 - 7,64 (m, 2 Н), 7,59 - 7,47 (m, 2 Н), 7,40 - 7,29 (m, 2 Н), 6,97 (d, J = 8,8 Гц, 3 Н), 3,81 (s, 3 Н), 3,76 (s, 3 Н); МС (ІЕР+) m/z 421 + [М+1] ; tR = 2,08 хвил. Трифлуор-метансульфонової кислоти 5-[3трет-бутоксикарбоніламіно-1-(4-метокси-феніл)1Н-ізоіндол-1-іл]-3'-метокси-біфеніл-2-іл-естер (Схема 2, G) 53 96598 54 O O O O N N H O O F S F O F N H 2N OH O O До [3-(6-гідрокси-3'-метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (Схема 2, F) (196 мг, 0,365 ммоль) в охолодженому льодом розчині дихлорметану додавали піридин (60,0 мкл, 0,730 ммоль), а потім трифлуорметансульфоновий ангідрид (93 мкл, 0,438 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвил з реакційної суміші видаляли розчинник під зменшеним тиском та сиру суміш очищали на 20 г силікагелю, елюючи сумішшю 5 % ацетон/дихлорметан, отримуючи заголовну сполуку як 1 білий твердий матеріал (226 мг, 93 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,86 (d, J = 7,5 Гц, 1 Н), 7,72 - 7,64 (m, 2 Н), 7,58 - 7,36 (m, 5 Н), 7,28 - 7,20 (m, 2 Н), 7,02 - 6,84 (m, 5 Н), 3,77 (s, 3 Н), 3,72 (m, 3 Н), + 1,49 (m, 9 Н); МС (ХІАТ+) m/z 669 [М+1] ; tR = 2,94 хвил. Приклад 3 Трифлуор-метансульфонової кислоти 5-[3аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1-іл]-3'метокси-біфеніл-2-іл-естер трифлуорацетат O До [3-(6-гідрокси-3'-метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (Схема 2, F) (10,0 мг, 18,6 мкмоль) додавали трифлуороцтову кислоту у дихлорметані (10 %, 1-2 мл) та реакційну суміш перемішували 60 хвил. Розчинники видаляли під зменшеним тиском та утворену смолу тримали під високим вакуумом при 50 °С протягом ночі, отримуючи заголовну сполуку як воскоподібний твер1 дий матеріал (10,4 мг). Н ЯМР (300 МГц, ДМСОd6) δ 8,26 (d, J = 7,8 Гц, 1 Н), 7,85 - 7,67 (m, 3 Н), 7,32 - 7,18 (m, 4 Н), 7,03 - 6,85 (m, 8 Н), 3,74 (d, J = + 2,7 Гц, 6 Н); МС (ХІАТ+) m/z 437 [М+1] ; tR = 2,14 хвил. [3-(6-Гідрокси-3'-метокси-біфеніл-3-іл)-3-(4метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естер (Схема 2, F) O O O O N H 2N O F N N H OH O S F O F O До трифлуор-метансульфонової кислоти 5-[3трет-бутоксикарбоніламіно-1-(4-метокси-феніл)1Н-ізоіндол-1-іл]-3'-метокси-біфеніл-2-іл-естеру (Схема 2, G) (22,5 мг, 33,6 мкмоль) додавали трифлуороцтовий ацидин дихлорметан (10 %, 1-2 мл) та реакційну суміш перемішували 60 хвил. Розчинники видаляли під зменшеним тиском та утворену смолу тримали під високим вакуумом при 50 °С протягом ночі, отримуючи заголовну сполуку як 1 воскоподібний твердий матеріал (22,9 мг). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,88 (q, J = 8,2 Гц, 2 Н), 7,77 - 7,71 (m, 1 Н), 7,62 - 7,59 (m, 1 Н), 7,49 - 7,38 (m, 3 Н), 7,20 - 7,16 (m, 2 Н), 7,05 - 6,96 (m, 5 Н), 3,78 (s, 3 Н), 3,74 (s, 3 Н); МС + (ХІАТ+) m/z 569 [М+1] ; tR = 2,64 хвил. Приклад 4 5-[3-Аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1іл]-3'-метокси-біфеніл-2-ол трифлуорацетат До [3-(3-бром-4-гідрокси-феніл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (Схема 2, Е) (364 мг, 0,72 ммоль) додавали калій фосфат (303 мг, 1,43 ммоль), 3-метоксифенілборонову кислоту (163 мг, 1,07 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (50 мг, 0,072 ммоль), та суміш 1,2-диметоксіетан:вода:етанол (7:3:2, 20 мл). Реакційну суміш поміщали у гарячу баню та гріли під зворотним холодильником Після 10 хвил ще додавали 3-метоксифенілборонову кислоту (60 мг) та дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (25 мг) та реакційну суміш гріли під зворотним холодильником протягом 30 хвил. Етилацетат додавали, солі відфільтровували, та фільтрат видаляли з розчиннику під зменшеним тиском. Суміш очищали три рази; спершу, застосовуючи 20 г силікагелю, елюючи сумішшю 5 % ацетон/дихлорметан, а потім, застосовуючи 20 г силікагелю, елюючи дихлорметаном, тоді сумішшю 5 % ацетон/дихлорметан, та далі, застосовуючи 40 г силікагелю, елюючи з градієнтом від гексану до 50 % етилацетат/гексан. З продукту видаляли розчинник під зменшеним тиском, отримуючи заголовну сполуку як білий твердий матеріал, котрий поміщали під високим вакуу1 мом протягом ночі (208 мг, 54 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,62 (d, J = 7,9 Гц, 1 Н), 55 7,88 (t, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,78 - 7,69 (m, 2 Н), 7,34 7,29 (m, 4 Н), 7,10 - 7,02 (m, 3 Н), 6,95 - 6,86 (m, 4 Н), 3,76 (d, J = 2,1 Гц, 6 Н), 1,62 (s, 9 Н); МС (ХІ+ АТ+) m/z 537 [М+1] ; tR = 2,50 хвил. Приклад 5 4-[3-Аміно-1-(4-метокси-феніл)-1Н-ізоіндол-1іл]-2-бром-фенол трифлуорацетат O N H 2N OH Br До [3-(3-бром-4-гідрокси-феніл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (Схема 2, Е) (9,5 мг, 18,6 мкмоль) додавали трифлуороцтову кислоту у дихлорметані (10 %, 1-2 мл) та реакційну суміш перемішували 30 хвил. Розчинники видаляли під зменшеним тиском та утворену смолу тримали під високим вакуумом при 50 °С протягом ночі, отримуючи заголовну сполуку як воскоподібний твер1 дий матеріал (10,3 мг). Н ЯМР (300 МГц, ДМСОd6) δ 8,26 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,83 (t, J = 7,2 Гц, 1 Н), 7,76 - 7,68 (m, 2 Н), 7,30 (d, J = 2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Гц, 1 Н), 6,97 - 6,93 (m, 3 Н), 3,75 (s, 3 Н); МС (ХІАТ+) m/z + 409 [М+1] ; tR = 1,95 хвил. [3-(3-Бром-4-гідрокси-феніл)-3-(4-метоксифеніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естер (Схема 2, Е) O 96598 56 O O O N N H OH До розчину [3,3-біс-(4-гідрокси-феніл)-3Нізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутилестеру (Схема 2, С) (5,0 г, 12,0 ммоль) та цезій карбонат (3,9 мл, 12,0 ммоль) у N,Nдиметилформаміді (100 мл) додавали йодметан (0,7 мл, 11,4 ммоль) у N,N-диметилформаміді (3 мл) та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом 18 годин. N,N-диметилформамід видаляли під зменшеним тиском, отримуючи жовтий сироп. До нього додавали етилацетат (250 мл) та суміш перемішували енергійно протягом 0,5 годин. Нерозчинний матеріал фільтрували та фільтрат концентрували під зменшеним тиском, отримуючи жовто-коричневий твердий продукт. Сиру сполуку очищали, застосовуючи флешхроматографію (силікагель; 90:10 дихлорметан:етилацетат), отримуючи заголовну сполуку як 1 білий твердий матеріал (2,11 г, 34 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (d, J = 7,5 Гц, 1 Н), 7,64 (t, J = 7,3 Гц, 1 Н), 7,55 - 7,49 (m, 2 Н), 7,16 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 7,04 (d, J = 8,6 Гц, 2 Н), 6,89 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 6,71 (d, J = 8,7 Гц, 2 Н), 3,71 (d, J = 8,3 Гц, 3 + Н), 1,46 (s, 9 Н); МС (ХІАТ+) m/z 430 [М+1] ; tR = 2,20 хвил. [3,3-Біс-(4-гідрокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іл]карбамінової кислоти трет-бутил-естер (Схема 2, С): OH O O N N H OH Br До охолодженого льодом розчину [3-(4гідрокси-феніл)-3-(4-метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1іл]-карбамінової кислоти трет-бутил-естеру (Схема 2, D) (663 мг, 1,540 ммоль) у сухому хлороформі додавали N-бромсукцинімід (274 мг, 1,540 ммоль) порціями протягом 30 хвил та реакційну суміш перемішували протягом 25 хвил. Розчинник видаляли під зменшеним тиском та суміш хроматографували на 80 г силікагелю, елюючи 5 % ацетоном у дихлорметані. З комбінованих очищених фракцій розчинник видаляли та поміщали під високим вакуумом протягом ночі, отримуючи заголовну сполуку як жовто-коричневий твердий продукт (390 мг, 1 50 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,63 (d, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,88 (t, J = 7,3 Гц, 1 Н), 7,75 7,70 (m, 2 Н), 7,48 (d, J = 2,3 Гц, 1 Н), 7,29 (d, J = 8,9 Гц, 2 Н), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,3 Гц, 1 Н), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,4 Гц, 3 Н), 3,77 (s, 3 Н), 1,62 (s, 9 Н); МС + (ХІАТ+) m/z 509 [М+1] ; tR = 2,27 хвил. [3-(4-Гідрокси-феніл)-3-(4-метокси-феніл)-3Нізоіндол-1-іл]-карбамінової кислоти трет-бутилестер (Схема 2, D): O O N N H OH До розчину 4,4'-(3-аміно-ізоіндол-1,1-дііл)-бісфенолу (Схема 2, В, Приклад 6) (5,0 г, 15,8 ммоль) та триетиламіну (6,6 мл, 47,4 ммоль) у N,Nдиметилформаміді (100 мл) додавали ді-третбутил-дикарбонат (3,8 г, 17,4 ммоль) та суміш перемішували при зовнішній температурі протягом 18 годин. N,N-диметилформамід видаляли під зменшеним тиском, отримуючи оранжевий сироп. До цього додавали дихлорметан (200 мл) та утворений осад фільтрували, отримуючи заголовну сполуку як блідо-рожевий твердий матеріал (6,1 г, 1 92 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,59 (d, J = 7,8 Гц, 1 Н), 7,86 (t, J = 7,2 Гц, 1 Н), 7,68 (m, 2 Н), 7,14 (d, J = 8,7 Гц, 4 Н), 6,75 (d, J = 8,7 Гц, 4 + Н), 1,61 (s, 9 Н); МС (ХІАТ+) m/z 417 [М+1] ; tR = 1,48 хвил. Приклад 6 4,4'-(3-Аміно-ізоіндол-1,1-дііл)-біс-фенол (Схема 2, В) 57 96598 шували протягом 0,5 годин та фільтрували. Сиру сполуку очищали, застосовуючи флешхроматографію (силікагель; 65:30:5 дихлорметан: ацетон: метанол із 0,1 % NН4ОН, 8 л; 50:50 дихлорметан:метанол із 0,1 % NН4ОН, 4 л; метанол із 0,1 % NН4ОН, 1 л), отримуючи заголовну сполуку 1 як блідо-жовтий твердий матеріал (9 г, 20 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,47 (d, J = 7,8 Гц, 1 Н), 7,91 (t, J = 7,2 Гц, 1 Н), 7,87 (m, 2 Н), 7,25 (d, J = 8,7 Гц, 4 Н), 6,98 (d, J = 8,7 Гц, 4 Н); МС + (ІЕР+) m/z 317 [М+1] ; tR = 1,24 хвил. Приклади 7-9 Наступні сполуки отримували, застосовуючи описаний вище шлях: OH N H 2N 58 OH Суміш фенолу (294 г, 3,10 моль) та 1,2диціанобензену (20 г, 0,16 моль) гріли під зворотним холодильником при 185 ºС протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли 2:1 етер: гексан (1,5 л). Утворений осад перемішували протягом 1 години та фільтрували. Виділений шар на фільтрі розтирали у порошок з дихлорметаном (0,6 л), перемі Таблиця 1 Пр. Сполука Структура 7 4-[3-Аміно-1-(4метокси-феніл)1Н-ізоіндол-1-іл]2-піридин-3-ілфенол трифлуорацетат m/z М+1 (Іонізація) ЯМР РХ tR (хвил) 1 8 9 4-[3-Аміно-1-(4метокси-феніл)1Н-ізоіндол-1-іл]2-піримідин-5-ілфенол трифлуорацетат 3-(4-Метоксифеніл)-3-(3піридин-3-ілфеніл)-3Нізоіндол-1-іламін трифлуорацетат Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (s, 1 Н), 8,54 (s, 1 Н), 8,27 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 8,00 (d, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,86 - 7,80 (m, 2 Н), 7,73 - 7,68 (m, 1 408 (ХІАТ+) Н), 7,53 - 7,49 (m, 1 Н), 7,21 - 7,10 (m, 3 Н), 7,01 - 6,92 (m, 4 Н), 3,74 (s, 3 Н), 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (s, 1 Н), 8,92 (s, 2 Н), 8,26 (d, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J = 3,9 Гц, 1 Н), 7,73 - 7,66 (m, 1 Н), 7,28 (d, J = 2,4 409 (ХІАТ+) Гц, 1 Н), 7,19 - 7,14 (m, 2 Н), 7,03 6,99 (m, 2 Н), 6,94 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 6,75 (d, J = 8,7 Гц, 1 Н), 3,74 (s, 3 Н). 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,85 (s, 1Н), 8,60 (s, 1 Н), 8,29 (d, J = 7,9 Гц, 1 Н), 8,05 (d, J = 8,0 Гц, 1 Н) 7,90 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,85 (t, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,76 - 7,71 (m, 2 Н), 7,61 (s, 1 Н), 392 (ІЕР+) 7,56 - 7,50 (m, 2 Н), 7,37 (d, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,17 (d, J = 8,7 Гц, 2 Н), 6,96 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 3,74 (s, 3 Н). O H2N N N OH O H2N N N N OH O H 2N N N Scheme 3 3 Схема O O B(OH)2 F Li CN N 1) O N CN 2) Li H2N N Br H2N F I Br J N 1,60 1,82 1,51 59 96598 60 O Приклад 10 3-[3-(2-Флуор-піридин-3-іл)-феніл]-3-(4метокси-феніл)-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат (Схема 3, J) N O H2N Br До охолодженого до -78 °С розчину 4броманізолу (489 мкл, 3,90 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали 1,6 М н-бутиллітій у гексані (2,44 мл, 3,90 ммоль) та розчин перемішували 10 хвил. Це канюлювали при -78 °С у розчин 1,2диціанобензену (500 мг, 3,90 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл). До окремої круглодонної колби додавали 1,3-дибромбензен (471 мкл, 3,90 ммоль) та тетрагідрофуран (20 мл) та розчин охолоджували у бані -78 °С. До цього додавали 1,6 М нбутиллітій у гексані (2,44 мл, 3,90 ммоль) та розчин перемішували 10 хвил. Цей аніон канюлювали у реакційну суміш 1,2-диціанобензену та суміш перемішували при -78 °С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у насичений амоній хлорид (100 мл) та двічі екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні шари промивали водним насиченим натрій хлоридом, сушили безводним магній сульфатом та видаляли з розчиннику під зменшеним тиском, отримуючи жовту оливу. Жовту оливу поміщали на колонку з 40 г силікагелю, елювали сумішшю дихлорметан/метанол (9:1) та з комбінованих очищених фракцій розчинник видаляли під зменшеним тиском, отримуючи заголовну сполуку як жовто-коричневий твердий продукт (170 мг, 11 1 %). Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6/ТФОК-d) δ 8,33 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,89 - 7,71 (m, 3 Н), 7,60 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,48 (s, 1 Н), 7,41 - 7,29 (m, 2 Н), 7,17 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 6,97 (d, J = 8,8 Гц, 2 Н), 3,77 (s, 3 Н); + МС (ІЕР+) m/z 393 [М+1] ; tR = 1,89 хвил. Приклади 12-25 Наступні сполуки отримували, застосовуючи описаний вище шлях: N H2 N F N До 3-(3-бром-феніл)-3-(4-метокси-феніл)-3Нізоіндол-1-іламін (Схема 3, І, Приклад 11) (50 мг, 0,13 ммоль) додавали калій фосфат (81 мг, 0,38 ммоль), 2-флуорпіридил-3-боронову кислоту (27 мг, 0,19 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) (9 мг, 0,013 ммоль), та суміш 1,2-диметоксіетан:вода:етанол (7:3:2, 2,0 мл). Реакційну суміш гріли у мікрохвильовому реакторі при 100 °С протягом 15 хвил. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат видаляли з розчиннику під зменшеним тиском. Утворений залишок розчиняли у суміші ацетонітрилі/вода з трифлуороцтовою кислотою, (75:25:0,1, 2,0 мл), та очищали, застосовуючи ЗФ-ВЕРХ АG2 (tR = 15,2 хвил). Комбіновані очищені фракції ліофізували, 1 отримуючи заголовну сполуку (40,5 мг, 61 %). Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,29 (d, J = 7,8 Гц, 1 Н), 8,25 (d, J = 4,6 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,04 (m, 1 Н), 7,84 (d, J = 4,0 Гц, 2 Н), 7,75 - 7,71 (m, 1 Н), 7,64 (d, J = 7,6 Гц, 1 Н), 7,55 (t, J = 7,8 Гц, 2 Н), 7,51 (s, 1 Н), 7,48 7,45 (m, 2 Н), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 1 Н), 7,17 (d, J = 8,9 Гц, 1 Н), 6,96 (d, J = 8,9 Гц, 1 Н), 3,75 (s, 3 Н); + МС (ІЕР+) m/z 537 [М+1] ; tR = 2,50 хвил. Приклад 11 3-(3-Бром-феніл)-3-(4-метокси-феніл)-3Нізоіндол-1-іламін (Схема 3, І) Таблиця 2 Пр. Сполука Структура ЯМР m/z М+1 (Іонізація) РХ tR (хвил) 1 3-(4-Метокси-феніл)-3-[3(5-метокси-піридин-3-іл)12 феніл]-3Н-ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат 3-(4-Метокси-феніл)-3-(3піримідин-5-іл-феніл)-3Н13 ізоіндол-1-іламін трифлуорацетат H 2N O N O N H 2N O N N N Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,83 - 8,78 (m, 1 Н), 8,74 8,68 (m, 1 Н), 8,38 - 8,33 (m, 2 Н), 7,97 - 7,84 (m, 3 Н), 7,77 - 7,72 (m, 2 Н), 422 (ІЕР+) 7,63 (t, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,53 (d, J = 7,4 Гц, 1 Н), 7,16 (d, J = 8,7 Гц, 2 Н), 6,96 (d, J = 8,9 Гц, 2 Н), 4,07 (s, 3 Н), 3,76 (s, 3 Н). 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,21 (s, 1 Н), 9,11 (s, 2 Н), 8,33 (d, J = 7,7 Гц, 1 Н), 7,94 (d, J = 7,9 Гц, 1 Н), 393 (ІЕР+) 7,88 - 7,82 (m, 2 Н), 7,73 (t, J = 7,5 Гц, 2 Н), 7,59 (t, J = 7,9 Гц, 1 Н), 7,46 (d, J = 9,0 Гц, 1 Н), 7,18 (d, J = 8,8 Гц, 1,72 1,66