Заміщені 8-арилхінолінові інгібітори фосфодіестерази-4, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)

1. Сполука, представлена формулою (І): R1 2 (19) 1 3 74815 4 один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетероаацилокси, -циклоC3-C6алкіл, гетероциклоC3рилом, необов'язково заміщеним; C6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл коли R2 і R3 обидва є арилом або гетероарилом, або -SOn-(C1-C6алкіл). тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково сполучені 7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятза допомогою тіо, окси або (С1-С4алкільного) містна сіль, де ка з утворенням конденсованої трикільцевої сисR1 являє собою аміногрупу, -C1-C6алкіламіногрупу теми; або -(C1-C6алкіл)(C1-C6алкіл)аміногрупу; де будьR4 являє собою арильну, -С1-С6алкільну групу, яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісникагетероарильну групу, -CN, карбонільну групу, карми; де кожний замісник незалежно являє собою бамоїльну групу, -(С1-С6алкіл)-SOn-(С1-С6алкіл) галоген, -OH, -CN, -C(О)(гетероциклоC3-C6алкіл), групу, -С(O)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) групу або – C(О)-О-(C0-C6алкіл), -C(О)-О-арил, алкокси, цикС1-С6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп нелоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоC3-C6алкіл, обов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний гетероциклоC3-C6алкіл, арил, гетероарил, карбозамісник незалежно являє собою карбонільну груніл, карбамоїл або -SOn-(C1-C6алкіл). пу, -CN, галоген, -С(O)(С0-С6алкіл), -С(O)O(С08. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятС6алкіл), -С1-С6алкільну, -SOn-(С1-С6алкіл), -ОН, на сіль, де С1-С6алкокси або -(С0-С6алкіл)(С0R2 являє собою арил, необов'язково заміщений 1С6алкіл)аміногрупу; 5 замісниками; і n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і R3 являє собою гетероарил, необов'язково заміR2 або R3 можуть бути необов'язково приєднані щений 1-5 замісниками. зв'язком до R4 з утворенням кільця, 9. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятде арил являє собою моно- або полікільцеву сисна сіль, де тему, таку як, наприклад, феніл або нафтил; і R2 являє собою арил, необов'язково заміщений 1гетероарил являє собою кільцеву систему, яка 5 замісниками; і містить у кільці один або декілька гетероатомів, R3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1незалежно вибраних з О, S або N. 5 замісниками. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнят10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийняна сіль, де А являє собою СН. тна сіль, де 3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятR2 являє собою карбоніл, необов'язково заміщена сіль, де ний 1 замісником; і R1 являє собою -С1-С6алкіл, необов'язково заміR3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1щений 1-5 замісниками; де 5 замісниками. кожний замісник незалежно являє собою галоген, 11. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийняOH, -CN, -C(О)(гетероциклоC3-C6алкіл), -C(О)-Отна сіль, де R2-NНС(O)ОС1-С4алкіл, -ОС(O)NНС1(C0-C6алкіл), -C(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокС4алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками; си, ацил, ацилокси, -циклоC3-C6алкіл, гетероцикі лоC3-C6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбаR3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1моїл або -SOn-(C1-C6алкіл), -(C0-C6алкіл)(C05 замісниками. C6алкіл)аміно. 12. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийня4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийняттна сіль, на сіль, де де R2 і R3, кожний незалежно являє собою арил, R1 являє собою -циклоC3-C6алкіл, необов'язково необов'язково заміщений, пов'язані між собою за заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник допомогою тіо, окси або (С1-С4алкільного) містка з незалежно являє собою галоген, -OH, -CN, утворенням конденсованої трикільцевої системи. C(О)(гетероциклоC3-C6алкіл), -C(О)-О-(C0-C6алкіл), 13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийня-C(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, тна сіль, ацилокси, -циклоC3-C6алкіл, гетероциклоC3де R2 являє собою -(С1-С6алкіл)-SOn-(С1-С6алкіл), C6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожабо -SOn-(C1-C6алкіл). ний замісник незалежно являє собою галоген, 5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятNO2, -СООН, карбонільну, -CN, -С1-С6алкільну, на сіль, де SOn-(С1-С6алкіл), -O-арильну, -O-гетероарильну, R1 являє собою -C1-C6алкеніл, необов'язково заС(O)-гетероциклоС3-С6алкільну, -NH-циклоС3міщений 1-5 замісниками; де кожний замісник неС6алкільну, аміно, -ОН або –С1-С6алкіл(аміно) зазалежно являє собою галоген, -OH, -CN, місник, де кожний замісник незалежно необов'язC(О)(гетероциклоC3-C6алкіл), -C(О)-О-(C0-C6алкіл), ково заміщений -ОН, -О-(С1-С6алкіл), -О(арил), -C(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, СООН, -СОО (С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN ацилокси, -циклоC3-C6алкіл, гетероциклоC3або С(O)-N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл); і C6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл R3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1або -SOn-(C1-C6алкіл). 5 замісниками. 6. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнят14. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийняна сіль, де тна сіль, де R1 являє собою гетероарил, необов'язково заміR2 являє собою -С(O)N-(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), щений 1-5 замісниками; де кожний замісник незанеобов'язково заміщений 1-5 замісниками; і лежно являє собою галоген, -OH, -CN, R3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1C(О)(гетероциклоC3-C6алкіл), -C(О)-О-(C0-C6алкіл), 5 замісниками. -C(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, 5 74815 6 15. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийня17. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де тна сіль, де R2 являє собою -CN; і S1, S2 і S3, кожний, являють собою Н; R3 являє собою арил, необов'язково заміщений 1R1 являє собою –С1-С6алкіл, необов'язково замі5 замісниками. щений 1-5 замісниками; 16. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийняR2 і R3, кожний незалежно, являють собою арил тна сіль, де або гетероарил, де кожний необов'язково заміщеR1 являє собою –С1-С6алкіл, необов'язково заміний 1-5 замісниками; і щений 1-5 замісниками; R2 і R3 необов'язково можуть бути пов'язані за доR2 і R3, кожний незалежно, являють собою арил помогою тіо, окси або (С1-С4алкільного) містка з або гетероарил, де кожний необов'язково заміщеутворенням конденсованої трикільцевої системи. ний 1-5 замісниками; і 18. Сполука за п. 1, вибрана із сполук, представR2 і R3 необов'язково можуть бути пов'язані за долених формулою помогою тіо, окси або (С1-С4алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи. CH3 CH3 CH3 CH3 N N N O H3 C O S O O S N H3 C H3 C ; ; CH3 CH3 CH3 N CH3 N H3 C CH3 S O O O ; S F O ; CH3 CH3 CH3 N CH3 N S N S O F CH3 O ; S O O CH3 ; 7 74815 8 O H3 C O CH3 S CH3 CH3 CH3 OH N N N CH3 S N O ; O CH3 N OH N N CH3 CH3 S H3 C ; CH3 S O O CH3 S CH3 N N O CH3 CH3 CH3 S O N H3 C CH3 CH3 S O N O CH3 S O ; O ; CH3 O H3 C N S CH3 O CH3 N N N N O S O H3 C N O H3 C S H3 C ; O O S O O ; O CH3 H3C CH3 S O CH3 H3C CH3 N N CH3 N N N O N O S S O H3 C O S H3 C CH3 CH3 N N N H N N O H3 C ; CH3 CH3 S O ; O O CH3 S O O S O S H3 C ; O CH3 CH3 ; 9 74815 10 CH3 H3C N H3 C N CH3 N N CH3 H N O CH3 OH H3C O CH3 S O O O S H3 C ; O O S ; CH3 H3C CH3 O CH3 N N N O O O N S H3C N N O N S O H3C O CH3 O ; CH3 H3 C N O H3 C CH3 ; N O S CH3 O CH3 N NH2 O O S H3C O ; O O N S H3C N O OH; H3 C O S H3 C CH3 CH3 N O CH3 N N H3C CH3 H N NH O H3 C O O S O S O CH3 ; H3C O CH3 CH3 ; 11 74815 12 H3C CH3 CH3 S CH3 O O CH3 N N H N OH CH3 CH3 O O O S S H3C O H3C O CH3 O ; ; CH3 CH3 CH3 CH3 N N O O N N S Cl O H3 C CH3 H3C Cl ; CH3 ; CH3 CH3 CH3 S O O N N O H3C O S N O CH3 N S O H3C ; CH3 ; H3C O CH3 CH3 S CH3 O O N N H N N O O S H3C O ; O S O CH3 CH3 ; 13 74815 14 H3C CH3 CH3 CH3 N N N N O O S H3 C O O CH3 N S CH3 CH3 ; ; H3C CH3 CH3 CH3 N N N N O O O S CH3 CH3 S O CH3 S CH3 O O ; H3 C ; CH3 CH3 N CH3 N N N N S O O O O S S O CH3 CH3 CH3 ; H3C O ; H3C CH3 O S CH3 O CH3 N N N N O S H3C O N H3C S O O CH3 ; CH3 ; 15 74815 H3 C CH3 O S O N CH3 N N N N O O S H3 C 16 S O ; CH3 O ; H3C CH3 S O CH3 O N N H3C S HO O CH3 CH3 O ; або її фармацевтично прийнятні солі. 19. Сполука за п. 18, представлена наступною формулою: H3 C O CH3 S O N CH3 N O H3C S O CH3 N O . 20. Сполука за п. 1, вибрана з 6-ізопропіл-8-(3-{(Z/Е)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2фенілетеніл}феніл)хіноліну; 6-ізопропіл-8-{3-[(E/Z)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-(1,3-тіазол-2іл)етеніл]феніл}хіноліну; 6-ізопропіл-8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2[4-(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)хіноліну; 6-ізопропіл-8-(3-{(Z/Е)-2-(4-фторфеніл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)хіноліну; 2-(2-{(Е/Z)-2-[3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл]-1[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}-1,3-тіазол-5-іл)2-пропанолу; 2-[8-(3-{(Е/Z)-2-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3тіазол-2-іл]-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6-хінолініл]2-метилпропаннітрилу; 2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2[4-(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6хінолініл]пропаннітрилу; 6-[1-(метилсульфоніл)етил]-8-{3-[(Е)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-(1,3-тіазол-2іл)етеніл]феніл}хіноліну; 6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8-{3-[(Е)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2(1,3-тіазол-2іл)етеніл]феніл}хіноліну; 8-(3-{(Z)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6-[1(метилсульфоніл)етил]хіноліну; 8-(3-{(Z)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6-[1метил-1 -(метилсульфоніл)етил]хіноліну; 6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8-(3-{(E/Z)-2(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)хіноліну; (E/Z)-3-{3-[6-(1-ціано-1-метилетил)-8хінолініл]феніл}-N-ізопропіл-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-пропенаміду; 8-(3-{(Е)-2-{3-[(4-метоксифенокси)метил]-1,2,4оксадіазол-5-іл}-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6-[1-метил1-(метилсульфоніл)етил]хіноліну; (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8хінолініл}феніл)-1[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}-1,2,4-оксадіазол3-іл)метанолу; (Е)-N-ізопропіл-3-(3-{6-[1-метил-1(метилсульфоніл)етил]-8-хінолініл)феніл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-пропенаміду; (Е)-3-{3-[6-(1-ціано-1-метилетил)-8хінолініл]феніл}-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2пропеноєвої кислоти; 2-метил-2-[8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5іл)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6хінолініл]пропаннітрилу; (Е)-3-{3-[6-(1-ціано-1-метилетил)-8хінолініл]феніл}-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2пропенаміду; 17 74815 18 (Е)-N-(трет-бутил)-3-{3-[6-(1-ціано-1-метилетил)-8нення трансплантату і реакцій «трансплантат прохінолініл]феніл)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2ти хазяїна», гіперсекреції шлункового соку, сепсипропенаміду; су або септичного шоку, викликаного бактерійною, (Е)-3-[3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл]-2-[4грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цито(метилсульфоніл)феніл]-2-пропеноєвої кислоти; кінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остео6-ізопропіл-8-(3-{(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5артриту, раку, кахексії, м'язової слабості, депресії, іл)-2-[4погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих (метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)хіноліну; і хронічних нейродегенеративних захворювань із (Е)-3-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хінолініл}феніл)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-1-(1хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, піролідиніл)-2-пропен-1-ону; удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного (Е)-N-циклопропіл-3-(3-{6-[1-метил-1росту і ракової інвазії в нормальні тканини. (метилсульфоніл)етил]-8-хінолініл}феніл)-2-[423. Фармацевтична композиція, що містить (метилсульфоніл)феніл]-2-пропенаміду; терапевтично ефективну кількість сполуки форму(Е)-N-(трет-бутил)-3-(3-{6-[1-метил-1ли (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично (метилсульфоніл)етил]-8-хінолініл)феніл)-2-[4прийнятну сіль; і (метилсульфоніл)феніл]-2-пропанаміду; фармацевтично прийнятний носій. 8-{3-[2,2-біс(4-хлорфеніл)вініл]феніл}-624. Фармацевтична композиція за п. 23, що додатізопропілхінолін; ково містить антагоніст лейкотриєнових рецепто6-ізопропіл-8-(3-{(Е/Z)-2-(6-метил-3-піридиніл)-2-[4рів, інгібітор біосинтезу лейкотриєнів, кортикосте(метилсульфоніл)феніл]етеніл} феніл)хіноліну; роїд, антагоніст Н1 рецептора або агоніст бета 2 6-ізопропіл-(3-{(Е/Z)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-[4адренорецепторів. (метилсульфоніл)феніл]етеніл} феніл)хіноліну; 25. Фармацевтична композиція за п. 23, що додат8-(3-{2,2-біс[4-(метилсульфоніл)феніл]вініл}феніл)ково містить селективний інгібітор СОХ-2, статин 6-ізопропілхіноліну; або «NSAID». 2-метил-2-[8-(3-{(Е/Z)-2-(5-метил-2-піридиніл)-226. Спосіб лікування або профілактики астми, хро[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)-6нічного бронхіту, хронічного обструктивного захвохінолініл]пропаннітрилу; рювання легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульо2-[8-(3-{2,2-біс[4ми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних (метилсульфоніл)феніл]вініл}феніл)-6-хінолініл]-2проліферативних захворювань легенів, ендотокметилпропаннітрилу; сичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і 2-метил-2-(8-{3-[(Е)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]коліки у коней), септичного шоку, виразкового колі2-(2-піридиніл)етеніл]феніл}-6ту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, хінолініл)пропаннітрилу; пов'язаних з кровопостачанням, запального артри6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8-(3-{(Е/Z)-2ту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, (5-метил-2-піридиніл)-2-[4атонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного (метилсульфоніл)феніл]етеніл}феніл)хіноліну; дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дис2-(6-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]трессиндрому у немовлят, хронічного обструктив8-хінолініл}феніл)-1-[4ного захворювання у тварин, нецукрового діабету, (метилсульфоніл)феніл]етеніл}-3-піридиніл)-2алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, веспропанолу, няного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, або її фармацевтично прийнятна сіль. атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, 21. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого або її фармацевтично прийнятна сіль для застосуспондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій вання як інгібіторів фосфодіестерази. «трансплантат проти хазяїна», гіперсекреції шлун22. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 кового соку, сепсису або септичного шоку, виклиабо її фармацевтично прийнятна сіль як активний каного бактерійною, грибковою і вірусною інфекціінгредієнт лікарського засобу для лікування або єю, запалення і цитокінпов'язаної хронічної профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічдегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, ного обструктивного захворювання легенів м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інмонополярної депресії, гострих і хронічних нейроших доброякісних або злоякісних проліферативних дегенеративних захворювань із запальним композахворювань легенів, ендотоксичного шоку (і понентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймев'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), ра, травми спинного мозку, удару голови, септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Кророзсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової на, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кроінвазії в нормальні тканини, що включає стадію вопостачанням, запального артриту, остеопорозу, введення терапевтично ефективної кількості або хронічного гломерулонефриту, атопічного дермапрофілактично ефективної кількості сполуки за п.1 титу, кропивниці, респіраторного дистрессиндрому або її фармацевтично прийнятної солі. у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у 27. Спосіб лікування або профілактики астми, хронемовлят, хронічного обструктивного захворюваннічного бронхіту, хронічного обструктивного захвоня у тварин, нецукрового діабету, алергічного рирювання легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнкми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних тивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, проліферативних захворювань легенів, ендотокнейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїсичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і дного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгколіки у коней), септичного шоку, виразкового колі 19 74815 20 ту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, пов'язаних з кровопостачанням, запального артримонополярної депресії, гострих і хронічних нейроту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, дегенеративних захворювань із запальним компоатонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного нентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймедистрессиндрому у дорослих, респіраторного дисра, травми спинного мозку, удару голови, трессиндрому у немовлят, хронічного обструктиврозсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової ного захворювання у тварин, нецукрового діабету, інвазії в нормальні тканини, що включає стадію алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весвведення терапевтично ефективної кількості або няного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, профілактично ефективної кількості сполуки за атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, п.1. кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого 28. Фармацевтична композиція, яка інгібує фосфоспондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій діестеразу 4, що містить інгібуючу фосфодіестера«трансплантат проти хазяїна», гіперсекреції шлунзу 4 кількість сполуки формули (І), вказаної в будькового соку, сепсису або септичного шоку, виклиякому з пп. 1-20, або її фармацевтично прийнятної каного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцісолі в поєднанні з фармацевтично прийнятним єю, запалення і цитокінпов'язаної хронічної носієм. дегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, Даний винахід відноситься до сполук, які являють собою заміщені 8-арилхіноліни. Зокрема, даний винахід відноситься до заміщених 8арилхінолінів, які є інгібіторами фософодіестерази-4, де арильна група в 8-положенні містить як замісник заміщену алкенільну групу. Гормони являють собою сполуки, які різним чином діють на клітинну активність. У багатьох відношеннях гормони діють як месенджери специфічних тригерних відповідей і активності клітини. Однак множина ефектів, що викликаються гормонами, не є результатом виняткової дії тільки гормону. Навпаки, гормон спочатку зв'язується з рецептором, таким чином, ініціюючи вивільнення вторинної сполуки, яка потім діє на клітинну активність. За цією схемою гормон відомий як первинний месенджер, тоді як вторинна сполука називається вторинним месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 3', 5'-циклічний монофосфат, «цАМФ» або «циклічний АМФ») відомий як вторинний месенджер гормонів, включаючи епінефрин, глюкагон, кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, норепінефрин, паратиреоїдний гормон, тиреоїдстимулюючий гормон і вазопресин. Таким чином, цАМФ опосередковує клітинні відповіді на дію гормонів. Циклічний АМФ також опосередковує клітинні відповіді на дію різних нейтромедіаторів. Фосфодіестерази («ФДЕ») відносяться до сімейства ферментів, які метаболізують 3', 5'циклічних нуклеотиди до 5'нуклеозидмонофосфатів, таким чином, обмежуючи активність вторинного месенджера цАМФ. Конкретна фосфодіестераза, фосфодіестераза-4 («ФДЕ4», також відома як «ФДЕ-IV»), яка є високоафінною, цАМФ-специфічною ФДЕ типу IV, викликає інтерес як можливий об'єкт для розробки нових протиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, що ФДЕ4 існує, принаймні, у вигляді чотирьох ізоферментів, кожний з яких кодується особливим геном. Кожний з чотирьох відомих генних продуктів ФДЕ4, ймовірно, грає різні ролі в алергічних і/або запальних відповідях. Таким чином, вважають, що інгібування ФДЕ4, зокрема специфі чних ізоформ ФДЕ4, які викликають шкідливі реакції, може успішно впливати на симптоми алергії і запалення. Було б бажано розробити нові сполуки і композиції, які інгібували б активність ФДЕ4. Головним моментом при використанні інгібіторів ФДЕ4 є їх побічний ефект у вигляді блювоти, який спостерігали у деяких кандидатних сполук, як описано С. Burnouf et al., («Burnouf»), Ann. Rep. In Med. Chem., 33: 91-109 (1998). B. Hughes et al, Br. J. Pharmacol, 118: 1183-1191 (1996); Μ. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys,, 29:113-132 (1998); S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); і Burnouf описують велику різноманітність серйозних небажаних побічних ефектів, що виявляються деякими сполуками. Як описане М. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol, 44:225-342 (1998) і D. Spina et al., Adv. In Pharmacol, 44:33-89 (1998), існує величезний інтерес до пошуку терапевтичних інгібіторів ФДЕ4. У міжнародній патентній публікації WO9422852 описані хіноліни як інгібітори ФДЕ4. А. Н. Cook, et al., J. Chem. Soc, 413-417 (1943) описали гамма-піридилхіноліни. Інші хінолінові сполуки описані Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24):6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc, 115(12):5324-5325 (1993); і Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc, 114(17): 6940-6941 (1992). Сполуки, які включають в себе кільцеві системи, були описані різними дослідниками як ефективні для різного лікувального і практичного використання. Наприклад, в міжнародній патентній публікації No. WO 98/25883 описані кетобензаміди як інгібітори кальпаїну, в європейській патентній публікації No. ЕР 811610 і в патентах США No. 5679712, 5693672 і 5747541 описані заміщені бензоїлгуанідини, що блокують натрієві канали, в патенті США No. 5736297 описана кільцева система, що використовується як світлочутлива композиція. У патентах США 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 і в міжнародній патентній публікації WO 95/35283 описані інгібітори ФДЕ4, які є трьома-заміщеними арил або гетероарилфенілпохідними. У патенті США No. 21 74815 22 5580888 описані інгібітори ФДЕ4, які є стирилпохі(метилсульфоніл)феніл]етеніл]феніл]хіноліну. дними. У патенті США No. 5550137 описані інгібіНа Фіг.3 представлений графік значення відтори ФДЕ4, які є феніламінокарбонілпохідними. У носно °Theta для порошкової дифракції рентгенівпатенті США No. 5340827 описані інгібітори ФДЕ4, ських променів поліморфу форми В солі бензолякі є фенілкарбоксамідними сполуками. У патенті сульфонової кислоти 6-[1-метил-1США No. 5780478 описані інгібітори ФДЕ4, які є (метилсульфоніл)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4тетра-заміщеними фенілпохідними. У міжнародній оксадіазол-5-іл]-2-[4патентній публікації WO 96/00215 описані похідні (метилсульфоніл)феніл]етеніл]феніл]хіноліну. заміщеного оксиму, що використовуються як інгібіНа Фіг.4 представлене порівняння порошкової тори ФДЕ4. У патенті США No. 5633257 описані дифракції рентгенівських променів поліморфу фоінгібітори ФДЕ4, які є цикло(алкіл і алкерми А (нижня лінія) і форми В (верхня лінія) солі ніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил) сполуками. бензолсульфонової кислоти 6-[1-метил-1Однак залишається потреба в нових сполуках і (метилсульфоніл)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4композиціях, які терапевтично інгібують ФДЕ4 з оксадіазол-5-іл]-2-[4мінімальними побічними ефектами. (метилсульфоніл)феніл]етеніл]феніл]хіноліну. Даний винахід відноситься до нових заміщеНа Фіг.5 представлений графік диференціальних 8-арилхінолінів, які є інгібіторами ФДЕ4, де них характерних піків порошкової дифракції рентарильна група в 8-положенні містить як замісник генівських променів поліморфу форми В солі бензаміщену алкенільну групу. Даний винахід також золсульфонової кислоти 6-[1-метил-1відноситься до фармацевтичної композиції, яка (метилсульфоніл)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4включає ефективну кількість нового заміщеного 8оксадіазол-5-іл]-2-[4арилхіноліну і фармацевтично прийнятного носія. (метилсульфоніл)феніл]етеніл]феніл]хіноліну. Даний винахід, крім того, відноситься до способу На Фіг.6 представлений графік диференціальлікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного них характерних піків порошкової дифракції рентбронхіту, хронічного обструктивного захворювання генівських променів поліморфу форми В солі бенлегень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу золсульфонової кислоти 6-[1-метил-1і інших доброякісних або злоякісних проліферати(метилсульфоніл)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4вних шкіряних захворювань, ендотоксичного шоку оксадіазол-5-іл]-2-[4(і пов'язаних з ним станів, таких як ламініт і кольки (метилсульфоніл)феніл]етеніл]феніл]хіноліну. у коней), септичного шоку, виразкового коліту, Сполука за даним винаходом представлена хвороби Крона, реперфузивних пошкоджень міоформулою (І): карда і мозку, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій «трансплантат проти хазяїна», гіперсекреції шлунабо її фармацевтично прийнятною сіллю, де кового соку, сепсису або септичного шоку, виклиS1, S2 і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, каного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцігалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, єю, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної де алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1дегенерації тканини, остеоартриту, рака, кахексії, 5 замісниками; де кожний замісник незалежно явм'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, ляє собою галоген або ОН; монополярної депресії, гострих і хронічних нейроR1 являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або дегенеративних захворювань із запальним компоС1-С6алкіл, -циклоС3-С6алкіл, -С2-Сбалкеніл, -С1нентом, хвороби Паркінсона, хвороби АльцгеймеС6алкокси, арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3ра, травми спинного мозку, удару голови, С6алкіл, -аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1розсіяного склерозу, пухлинного зростання і ракоС6алкіл) аміно, -С1-С6алкіл (окси) -С1-С6алкіл, вої інвазії в нормальні тканини шляхом введення С(О)NH(арил), -C(O)NH (гетероарил), -SOnNH ефективної кількості нового заміщеного 8(арил), -SOnNH (гетероарил), -SОnNH(С1-С6алкил), арилхіноліну або сполуки-попередника, яка утво-С(О)N(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NН-SОn-(С1рює in vivo новий заміщений 8-арилхінолін. С6алкіл), -SOn-(С1-С6алкіл), -(С1-С6алкіл)-О-С(СN)На Фіг.1 представлена схема хімічного зобрадіалкіламіно або групу -(С1-С6алкіл)-SОn-(С1ження загальної структури сполук за даним винаС6алкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщеходом. на 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно На Фіг.2 представлений графік значення відявляє собою галоген, -ОН, -CN, -С1-С6алкіл, носно °Theta для порошкової дифракції рентгенівциклоС3-С6алкіл, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), ських променів поліморфу форми А солі бензолС(О)-О-(С0-С6алкіл), -С(О)-арилокси, -С1сульфонової кислоти 6-[1-метил-1С6алкокси, -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, цикло(метилсульфоніл)етил]-8-[3-[(Е)-2-[3-метил-1,2,4алкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетеоксадіазол-5-іл]-2-[4 23 74815 24 роциклоС3-С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, роциклоС3-С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -SОn-(С1-С6алкіл); карбамоїл або -SОn-(С1-С6алкіл); А являє собою СН, С-складний ефір або C-R4; А являє собою СН; R2 і R3 незалежно представляють арил, гетеR2 і R3 незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероциклороарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероциклоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, С3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, С(О)ОН, -(С1-С6алкіл) –SОn-(С1-С6алкіл), С(О)ОН, -(С1-С6алкіл) –SОn-(С1-С6алкіл), С(О)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1С(O)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) або групу -С1С6алкілациламіно групу, де будь-яка з груп необоС6алкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язков'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний заво заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник місник незалежно являє собою арил, гетероарил, незалежно представляє арил, гетероарил, галогалоген, -NO2, -С(О)ОН, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, ген, -NO2, -C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1-С6алкіл), -SOn-(арил), арил окси, SОn-(С1-С6алкіл), -SОn-(арил), -арилокси, гетероагетероарил окси, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)рилокси, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(O)гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, амігетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміногрупу, но, -ОН або групу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, групу замісника -С(О)-N(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), C(O)-N (С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісде кожний замісник незалежно необов'язково заник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С1міщений -ОН, С1-С6алкокси, -С1-С6алкілом, С6алкокси, -С1-C6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, циклоС3-С6алкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) -NO2, -ON, -SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N(C0або -С(O)-N(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл); С6алкіл)(С0-С6алкіл); один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетеодин з R2 і R3 повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними; роарилом, необов'язково заміщеним; коли R2 і R3 обидва являють собою арил або коли R2 і R3 обидва являють собою арил або гетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково гетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (С1пов'язані за допомогою тіо, окси або (С1С4алкільного) містка з утворенням конденсованої С4алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; трьох-кільцевої системи; і R4 являє собою арил, -С1-С6алкіл, гетероарил, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. -CN, карбоніл, карбамоїл, -(С1-С6алкіл) -SOn-(C1У першому втіленні даного аспекту сполука за C6алкіл), -С(О)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1цим винаходом представлена формулою (І) або її С6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необофармацевтично прийнятною сіллю, де в'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний заS1, S2, і S3 незалежно представляють Н,-ОН, місник незалежно являє собою карбоніл, -CN, гагалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, логен, -С(О)(С0-С6алкіл), -С(О)О(С0-С6алкіл), -С1де алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1С6алкіл, -SОn-(С1-С6алкіл), -ОН, С1-С6алкокси або 5 замісниками; де кожний замісник незалежно (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл)аміногрупу; представляє галоген або ОН; n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і R1 являє собою -С1-С6алкіл, необов'язково заR2 або R3 можуть бути необов'язково приєднаміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник нені зв'язком до R4 з утворенням кільця. залежно представляє галоген, -ОН, -CN, -С(О) У першому аспекті сполука за даним винахо(гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0-С6алкіл), дом представлена формулою (І) або її фармацевС(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацитично прийнятною сіллю, де локси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3-С6алкіл, S1, S2 і S3 незалежно являють собою Н,-ОН, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -SОnгалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або –С1-С6алкокси, (С1-С6алкіл), -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно; де алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1А являє собою СН; 5 замісниками; де кожний замісник незалежно R2 і R3 незалежно являють собою арил, гетепредставляє галоген або ОН; роарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероцикR1 являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або лоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, С1-С6алкіл, -циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1С(О)ОН, -(С1-С6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), -С(О)N(С0С6алкокси, арил, гетероарил, -CN,- гетероциклоС3С6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1С6алкіл, -аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1С6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необоС6алкіл) аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, в'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний заC(O)NH(арил), -C(O)NH(гетероарил), місник незалежно представляє арил, гетероарил, SOnNH(арил), -SOnNH (гетероарил), -SOnNH (С1галоген, -NO2, -C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, С6алкіл), -С(О)Н(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NH-SOn-SОn-(С1-С6алкіл), -SОn-(арил), -О-арил, -О(C1-С6алкіл), -SОn-(С1-С6алкіл), -(С1-С6алкіл) -Oгетероарил, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)C(CN) -діалкіламіно або групу -(С1-С6алкіл) -SОnгетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, амі(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп необов'язково зано, -ОН або -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -С(О)міщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незаN(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник нележно представляє галоген, -ОН, -CN, -С1-С6алкіл, залежно необов'язково заміщений -ОН, С1-циклоС3-С6алкіл, -C(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), С6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, С(О)-О-(С0-С6алкіл), -С(О)-арилокси, -С1арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, С6алкокси, -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, цикло-NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О) -N (С0алкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетеС6алкіл) (С0-С6алкіл); 25 74815 26 один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетеарил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -SОnроарилом, необов'язково заміщеним; (С1-С6алкіл); А являє собою СН; коли R2 і R3 обидва являють собою арил або R2 і R3 незалежно представляють арил, гетегетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково роарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероцикпов'язані за допомогою тіо, окси або (С1лоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, С4алкільного) містка з утворенням конденсованої С(О)ОН, -(С1-С6алкіл) –SОn-(С1-С6алкіл), трьох-кільцевої системи; С(О)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необоУ іншому втіленні даного аспекту сполука за в'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний заданим винаходом представлена формулою (І) або місник незалежно являє собою арил, гетероарил, її фармацевтично прийнятною сіллю, де галоген, -NO2, -С(О)ОН, карбоніл, -CN, С1-С6алкіл, S1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, -SОn-(С1-С6)алкіл, -SOn-(арил), -О-арил, -Огалоген, -C1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, гетероарил, С1-С6алкокси, -оксид, -С(О)де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково загетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незано, -ОН або групу -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, лежно являє собою галоген або ОН; -C(O)-N (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), де кожний замісR1 являє собою -циклоС3-С6алкіл, необов'язник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С1ково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісС6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, ник незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(O)-O-(С0-NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О) -N (С0С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, С6алкіл)(С0-С6алкіл); ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетеС6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл роарилом, необов'язково заміщеними; або -SОn-(С1-С6алкіл); коли R2 і R3 обидва являють собою арил або А являє собою СН; гетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково R2 і R3 незалежно представляють арил, гетепов'язані за допомогою тіо, окси або (С1роарил групу, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероС4алкільного) містка з утворенням конденсованої циклоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамотрьох-кільцевої системи; їл, -С(О)ОН, -(С1-С6алкіл) -SОn-(С1-С6алкіл), n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С(О)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1У іншому втіленні даного аспекту, сполука за С6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп неободаним винаходом представлена формулою (1) або в'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний заїї фармацевтично прийнятною сіллю, де місник незалежно являє собою арил, гетероарил, S1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -NO2, -С(О)ОН, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, галоген, -C1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, -SОn-(С1-С6алкіл), -SОn-(арил), -О-арил, -Оде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково загетероарил, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О) міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незагетероциклоС3-С6алкіл, -NН-циклоС3-С6алкіл, амілежно представляє галоген або ОН; но, -ОН або -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміногрупу, R1 являє собою гетероарил, необов'язково заС(О)-N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник міщений 1-5 замісниками; де кожний замісник ненезалежно необов'язково заміщений -ОН, С1залежно представляє галоген, -ОН, -CN, -С(О) С6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(O)-O-(С0-С6алкіл), арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, аци-NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N(C0локси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3-С6алкіл, С6алкіл) (С0-С6алкіл); арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -SОnодин з R2 і R3 повинен бути арилом або гете(С1-С6алкіл); роарилом, необов'язково заміщеним; А являє собою СН; коли R2 і R3 обидва являють собою арил або R2 і R3 незалежно являють собою арил, гетегетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково роарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероцикпов'язані за допомогою тіо, окси або (С1лоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, С4алкільного) містка з утворенням конденсованої С(О)ОН, -(С1-С6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), -С(O)N(С0трьох-кільцевої системи; і С6алкіл)(С0-С6алкіл) або групу -С1n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С6алкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язкоУ наступному втіленні даного аспекту сполука во заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник за даним винаходом представлена формулою (І) незалежно представляє арил, гетероарил, галоабо її фармацевтично прийнятною сіллю, де ген, -NO2, -С(О)ОН, карбонільну, -CN, -С1S1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, С6алкільну, -SОn-(С1-С6алкіл), -SОn-(арил), галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, арилокси, -О-гетероарильну, С1-С6алкокси, Nде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заоксидну, -С(О)- гетероциклоС3-С6алкільну, -ΝΗміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незациклоС3-С6алкільну, аміно, -ОН або групу -(С0лежно представляє галоген або ОН; С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -C(O)-N (С0R1 являє собою -С2-С6алкеніл, необов'язково С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежзаміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник но необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, незалежно представляє галоген, -ОН, -CN, -С(О) С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0-С6алкіл), С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, аци-SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N(C0-С6алкіл)(С0локси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3-С6алкіл, С6алкіл); 27 74815 28 один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетеNH (гетероарил), -SOnNH-(арил), -SOnNH (гетеророарилом, необов'язково заміщеним; арил), -SOnNH (С1-С6алкіл), -С(O)N(С0-С6алкіл)(С0коли R2 і R3 обидва являють собою арил або С6алкіл), -NH-SOn-(C1-C6алкіл), -SОn-(С1-С6алкіл), гетероарил, тоді R2 і R3 можуть бути необов'язково карбамоїл, -(С1-С6алкіл) -O-C(CN) -діалкіламіно пов'язані за допомогою тіо, окси або (С1або групу -(С1-С6алкіл) -SOn-(C1-С6алкіл), де будьС4алкільного) містка з утворенням конденсованої яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісникатрьох-кільцевої системи; ми; де кожний замісник незалежно являє собою n незалежно представляє 0, 1 або 2.галоген, -ОН, -CN, алкокси, циклоалкілокси, ацил, Ще в одному втіленні даного аспекту, сполука ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3за даним винаходом представлена формулою (І) С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або її фармацевтично прийнятною сіллю, де або -SОn-(С1-С6алкіл); S1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, А являє собою СН; галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, R2 являє собою арил, необов'язково заміщеде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незано представляє арил, гетероарил, галоген, -NO2, лежно представляє галоген або ОН; C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1R1 являє собою -аміно, -С1-С6алкіламіно або С6алкіл), -SOn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, (С1-С6алкіл)(С1-С6алкіл) аміногрупу, де будь-яка з С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або -(С0кожний замісник незалежно представляє галоген, С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, групу -C(O)-N (C0ОН, -CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О) -ОС6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалеж(С0-С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокно необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, си, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероцикС1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, лоС3-С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбаС(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, моїл або -SОn-(С1-С6алкіл); -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О)-N-(С0-С6алкіл) (С0А являє собою СН; С6алкіл); R2 і R3 незалежно являють собою арил, гетеR3 являє собою гетероарил, необов'язково зароарил, Н, галоген, -CN, -С1-С6алкіл, гетероцикміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник нелоС3-6алкіл, -С1-С6алкокси, карбоніл, карбамоїл, залежно являє собою арил, гетероарил, галоген, С(О)ОН, -(С1-С6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), -С(O)N(С0NO2, -C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОnС6алкіл)(С0-С6алкіл) або -С1(С1-С6алкіл), -SОn-(арил), -арилокси, -ОС6алкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необогетероарил, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)в'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний загетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, амімісник незалежно являє собою арил, гетероарил, но, -ОН або групу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, галоген, -NO2, -С (О)ОН, карбоніл, -CN, -С1C(O)-N(C0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник С6алкіл, -SОn-(С1-С6алкіл), -SOn-(арил), -арилокси, незалежно необов'язково заміщений -ОН, С1-О-гетероарил, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)С6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміарилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, но, -ОН або групу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О)-N-(С0С(О)-N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник С6алкіл) (С0-С6алкіл); і незалежно необов'язково заміщений -ОН, С1n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, Ще в одному втіленні даного аспекту сполука арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, за даним винаходом представлена формулою (І) -NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N(C0або її фармацевтично прийнятною сіллю, де С6алкіл)(С0-С6алкіл); S1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, один з R2 і R3 повинен бути арилом або гетегалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, роарилом, необов'язково заміщеним; де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заколи R2 і R3 обидва являють собою арил або міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незагетероарил, то R2 і R3 можуть бути необов'язково лежно представляє галоген або ОН; пов'язані за допомогою тіо, окси або (С1R1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, С4алкільним) містком з утворенням конденсованої -циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, трьох-кільцевої системи; арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) У втіленні даного аспекту сполука даного виаміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, находу представлена формулою (І) або її фармаС(О)NH(арил), -С(О)NН(гетероарил), цевтично прийнятною сіллю, де SОnNH(арил), -SOnNH (гетероарил), -SОnNН-(С1S1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, С6алкіл), -С(О)N(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NH-SOnгалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або С1-С6алкокси, (C1-C6алкіл), -SOn-(С1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заС6алкіл)-О-С(СN)-діалкіламіно або групу -(С1міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незаС6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп нележно являє собою галоген або ОН; обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний R1 являє собою -С1-С6алкіл, -циклоС3-С6алкіл, замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, арил, гетероарил, CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, -аміно, -С1С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) аміно, -С1ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3С6алкіл (окси)-С1-С6алкіл, -C(O)NH (арил), -С(О) С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл 29 74815 30 або -SОn-(С1-С6алкіл); циклоС3-С6алкілом, -О(арил), -С(О)ОН, -С(О)О(С1А являє собою СН; С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл), R2 являє собою арил, необов'язково заміщециклоС3-С6алкілом або -С(О) -N (С0-С6алкіл)(С0ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежС6алкіл); но представляє арил, гетероарил, галоген, -NO2, R3 являє собою арил, необов'язково заміщеC(O)OH, карбонільну, -CN, -С1-С6алкіл,-SОn-(С1ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежС6алкіл), -SOn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, но являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або груС6алкіл), -SОn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, пу -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, -С(О)-N(С0С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3С6алкіл) (С0-С6алкіл), де кожний замісник незалеС6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або гружно необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, пу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -С(О) -N(C0С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, C6алкіл) (С0-С6алкіл), де кожний замісник незалеС(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, жно необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(O)-(С0-С6алкіл)(С0С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, С6алкіл); С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, R3 являє собою арил, необов'язково заміще-SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N (С0-С6алкіл)(С0ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежС6алкіл); і но являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SOn-(С1У наступному втіленні даного аспекту сполука С6алкіл), -SOn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, за даним винаходом представлена формулою (І) С1-С6алкокси, N-оксид, -С(O)-гетероциклоС3або її фармацевтично прийнятною сіллю, де С6алкіл, -ΝΗ-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або груS1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, пу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -C(O)-N (C0галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С2-С6алкокси, С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково зано необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незаС1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, лежно являє собою галоген або ОН; С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, R1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О)-N(С0-С6алкіл)(С0- циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, С6алкіл); і арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) І ще в одному втіленні даного аспекту сполука аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, за даним винаходом представлена формулою (І) С(О)NН(арил), -С(О)NH(гетероарил), або її фармацевтично прийнятною сіллю, де SOnNH(арил), -SOnNH (гетероарил), -SOnNH (С1S1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, С6алкіл), -С(O)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), -NН-SОnгалоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С2-С6алкокси, (С1-С6алкіл), -SOn-(C1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заС6алкіл)-О-С(СN)-діалкіламіно або групу -(С1міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незаС6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп нележно представляє галоген або ОН; обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний R1 представляє собою галоген, карбоніл, -С1замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, С6алкіл, - циклоС3-С6алкіл, -С1-С6алкеніл, -С1CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0С6алкокси, арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, С6алкіл, -аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1ацил, ацилокси, - циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3С6алкіл) аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл С(О)NH-(арил), -С(О)NH(гетероарил), або -SОn-(С1-С6алкіл); SOnNH(арил), -SOnNH (гетероарил), -SOnNH (С1А являє собою СН; С6алкіл), -С(О)N(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NН-SОnR2 являє собою карбамоїл, необов'язково за(С1-С6алкіл), -SOn-(С1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1міщений 1-2 замісниками, де кожний замісник неС6алкіл)-О-С(СN)-діалкіламіно або групу -(С1залежно являє собою карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, С6алкіл) -SОn-(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп неSОn-(С1-С6-алкіл), -О-арил, -О-гетероарил, -С(О) обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, амізамісник незалежно являє собою галоген, -ОН, но, -ОН або групу -С1-С6алкіл (аміно), де кожний CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, -О(С1-С6алкіл), -О(арил), -СООН, -СОО(С1ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3С6алкіл), галогеном, - NO2, -CN або -С(О)-N(С0С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл С6алкіл) (С0-С6алкіл); або -SОn-(С1-С6алкіл); R3 являє собою арил, необов'язково заміщеА являє собою СН; ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежR2 являє собою карбоніл, необов'язково заміно являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, щений 1 замісником, де замісник являє собою С(О)ОН, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1арил, гетероарил, -С(О)ОН, карбоніл, -C1-С6алкіл, С6алкіл), -SОn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-(С1-С6алкіл), С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3гетероциклоС3-С6алкіл, -NН-циклоС3-С6алкіл, аміС6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або груно, -ОН або -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл)аміногрупу, пу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -C(O)-N (C0де кожний замісник незалежно необов'язково заС6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежміщений -ОН, -О(С1-С6алкіл), -С1-С6алкілом, но необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, 31 74815 32 С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміС(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, но, -ОН або групу -С1-С6алкіл(аміно), де кожний -SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N (С0-С6алкіл) (С0замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С6алкіл); і -О (С1-С6алкіл), -О(арил), -СООН, -СОО (С1n незалежно представляє 0, 1 або 2. С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN або С(О)-N(С0У іншому втіленні даного аспекту сполука за С6алкіл)(С0-С6алкіл); даним винаходом представлена формулою (І) або R3 являє собою арил, необов'язково заміщеїї фармацевтично прийнятною сіллю, де ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежS1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, но являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси, C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заС6алкіл), -SOn-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незаС1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3лежно являє собою галоген або ОН; С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або груR1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, пу (С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл)аміно, -C(O)-N(C0-циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С2-С6алкокси, С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежарил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, но необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) С1-С6алкілом, циклоС3-С6алкілом, -арилокси, аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, -C(O)NHС(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, (арил), -С(O)NН(гетероарил), -SOnNH(арил), -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О)-N(С0-С6алкіл) (С0SOnNH (гетероарил), -SOnNH (С1-С6алкіл), -С(О) N С6алкіл); і (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NН-SОn-(С1-С6алкіл), n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. SOn-(С1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1-С6алкіл) -ОУ ще одному втіленні даного аспекту сполука С(СN)-діалкіламіно або групу -(С1-С6алкіл) -SОnза даним винаходом представлена формулою (І) (С1-С6алкіл), де будь-яка з груп необов'язково заабо її фармацевтично прийнятною сіллю, де міщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незаS1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, лежно представляє галоген, -ОН, -CN, -С(О) (гетегалоген, С1-С6алкіл, -NO2, -CN або С1-С6алкокси, роциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0-С6алкіл), -С(О)-Оде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заарил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незациклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3-С6алкіл, арил, лежно представляє галоген або ОН; гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -SОn-(С1R1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, С6алкіл); -циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, А являє собою СН; арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, R2 і R3 кожний незалежно являють собою неаміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) обов'язково заміщений арил, пов'язані між собою аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, тіо, окси або (С1-С4алкільним) містком з утворенС(О)NH(арил), -C(O)NH(гетероарил), ням конденсованої трьох-кільцевої системи; і SOnNH(арил), -SOnNH(гетероарил), -SOnNH (С1n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С6алкіл), -С(O)N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), -NH-SOnЩе в одному втіленні даного аспекту сполука (C1-C6алкіл), -SOn-(C1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1за даним винаходом представлена формулою (І) С6алкіл)-О-С(СN)-діалкіламіно або групу -(С1або її фармацевтично прийнятною сіллю, де С6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп неS1, S2, і S3 незалежно представляють Н, -ОН, обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або -С1-С6алкокси; замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, R1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(О)-О-(С0-циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, С6алкіл), -С (О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, ацил, ацилокси, - циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл аміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, або SОn-(С1-С6алкіл); С(О)NH(арил), -С(О)NН(гетероарил), А являє собою СН; SOnNH(арил), -SOnNH (гетероарил), -SOnNH (С1R2 являє собою -С(O)N-(С0-С6алкіл)(С0С6алкіл), -С(О) N (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NНС6алкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісникаSОn-(С1-С6алкіл), -SOn-(C1-С6алкіл), -карбамоїл, ми, де кожний замісник незалежно являє собою (С1-С6алкіл) -O-C(CN) -діалкіламіно або групу -(С1галоген, -NO2, -COOH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, С6алкіл)-SОn-(С1-С6алкіл), де будь-яка з груп неSОn-(С1-С6алкіл), арилокси, -гетероарилокси, обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний С(О)-гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, аміно, -ОН або групу -С1-С6алкіл (аміно), де кожCN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(O)-O-(С0ний замісник незалежно необов'язково заміщений С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, -ОН, -О(С1-С6алкіл), -О (арил), -СООН, -СОО (С1ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3С6алкіл), галогеном, -NO2, -ON або С(О)-(С0С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл С6алкіл) (С0-С6алкіл); або -SОn-(С1-С6алкіл); R3 являє собою арил, необов'язково заміщеА являє собою СН; ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежR2 являє собою -(С1-С6алкіл) -SОn-(С1но являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, С6алкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісникаC(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1ми, де кожний замісник незалежно являє собою С6алкіл), -SОn-(арил), -арилокси, -O-гетероарил, галоген, -NO2, -COOH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3-С6SОn-(С1-С6алкіл), -О-арил, -О-гетероарил, -С(О) алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або групу 33 74815 34 (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, -C(O)-N(C0роциклоС3-С6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежкарбамоїл або SОn-(С1-С6алкіл); но необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, А являє собою СН, С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, R2 і R3 кожний незалежно являє собою арил С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, або гетероарил, де кожний необов'язково заміще-SОn-(С1-С6алкіл) або -С(O) -N (С0-С6алкіл) (С0ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежС6алкіл); і но являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С(О)ОН, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SOn-(С1Ще в одному втіленні даного аспекту сполука С6алкіл), -SОn-(арил), арилокси, -гетероарилокси, за даним винаходом представлена формулою (І) С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О) –гетероциклоС3або її фармацевтично прийнятною сіллю, де С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або груS1, S2, і S3 незалежно являють собою Н, -ОН, пу -(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -C(O)-N (С0галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або С1-С6алкокси, С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежде вказані алкіл і алкокси групи необов'язково зано необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незаС1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, арилокси, лежно являє собою галоген або ОН; С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, R1 являє собою галоген, карбоніл, -С1-С6алкіл, -SOn-(С1-С6алкіл) або -С(O)-N(С0-С6алкіл)(С0-циклоС3-С6алкіл, -С2-С6алкеніл, -С1-С6алкокси, С6алкіл); арил, гетероарил, -CN, -гетероциклоС3-С6алкіл, R2 і R3 необов'язково можуть бути сполучені аміно, -С1-С6алкіламіно, -(С1-С6алкіл) (С1-С6алкіл) тіо, окси або (С1-С4алкільним) містком з утворенаміно, -С1-С6алкіл (окси) С1-С6алкіл, ням конденсованої трьох-кільцевої системи; і C(O)NH(арил), -С(О)NН(гетероарил), -SOnNH n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; (арил), -SOnNH(гетероарил), -SOnNH (С1-С6алкіл), Ще в одному втіленні даного аспекту сполука С(О) N (С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл), -NН-SОn-(С1за даним винаходом представлена формулою (І) С6алкіл), -SOn-(C1-С6алкіл), -карбамоїл, -(С1або її фармацевтично прийнятною сіллю, де С6алкіл) -O-C(CN) -діалкіламіно або групу -(С1S1, S2, і S3 кожний являють собою Н; С6алкіл) -SOn-(C1-С6алкіл), де будь-яка з груп неR1 являють собою -С1-С6алкіл, необов'язково обов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, незалежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -С1CN, -С(О) (гетероциклоС3-С6алкіл), -С(O)-O-(С0С6алкіл, -циклоС3-С6алкіл, -С(О) (гетероциклоС3С6алкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, С6алкіл), -С(О) -О- (С0-С6алкіл), -С(О)-арилокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетероциклоС3С1-С6алкокси, -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, циС6алкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл клоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, або SОn-(С1-С6алкіл); гетероциклоС3-С6алкіл, арил, гетероарил, карбоА являє собою СН; ніл, карбамоїл або SОn-(С1-С6алкіл); R2 являє собою -CN; А являє собою СН, R3 являє собою арил, необов'язково заміщеR2 і R3 кожний незалежно являє собою арил ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежабо гетероарил, де кожний необов'язково заміщено являє собою арил, гетероарил, галоген, -NO2, ний 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежC(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОn-(С1но представляє арильну, гетероарил, галоген, С6алкіл), -SOn-( арил), -арилокси, -О-гетероарил, NO2, -C(O)OH, карбоніл, -CN, -С1-С6алкіл, -SОnС1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)-гетероциклоС3(С1-С6алкіл), -SOn-(арил), арилокси, С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміно, -ОН або гругетероарилокси, С1-С6алкокси, N-оксид, -С(О)пу (С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл) аміно, -С(О) -N(C0гетероциклоС3-С6алкіл, -NH-циклоС3-С6алкіл, аміС6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісник незалежно, -ОН або групу -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, но необов'язково заміщений -ОН, С1-С6алкокси, -С(O)-N(С0-С6алкіл)(С0-С6алкіл), де кожний замісС1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -арилокси, ник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С1С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, -NO2, -CN, С6алкокси, -С1-С6алкілом, -циклоС3-С6алкілом, -SОn-(С1-С6алкіл) або -C(O)-N (С0-С6алкіл) (С0арилокси, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкіл), галогеном, С6алкіл); і -NO2, -CN, -SОn-(С1-С6алкіл) або -С(О)-N(С0n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. С6алкіл)(С0-С6алкіл); Ще в одному втіленні даного аспекту сполука R2 і R3 необов'язково можуть бути пов'язані за за даним винаходом представлена формулою (І) допомогою тіо, окси або (С1-С4алкільного) містка з або її фармацевтично прийнятною сіллю, де утворенням конденсованої трьох-кільцевої систеS1, S2, і S3 незалежно представляють Η, -ОН, ми; і галоген, -С1-С6алкіл, -NO2, -CN або С1-С6алкокси, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заЯк використовується тут, «алкіл», а також інші міщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незагрупи що мають префікс «алк», такі як, наприклад, лежно представляє галоген або ОН; алкокси, алканоїл, алкеніл, алкініл і тому подібне, R1 являє собою -С1-С6алкіл, необов'язково заозначають вуглецеві ланцюги, які можуть бути ліміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник ненійними або розгалуженими або їх поєднання. залежно являє собою галоген, -ОН, -CN, -С1Приклади алкільних груп включають метил, етил, С6алкіл, -циклоС3-С6алкіл, -С(О) (гетероциклоС3пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, С6алкіл), -С(О)-О-(С0-С6алкіл), -С(О)-арилокси, -С1гексил, гептил і тому подібне. «Алкеніл», «алкініл» С6алкокси, -(С0-С6алкіл) (С0-С6алкіл) аміно, циклоі інші подібні терміни включають вуглецеві ланцюалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-С6алкіл, гетеги, що містять, принаймні, один ненасичений С-С 35 74815 36 зв'язок. Приклади гетероарил(С1-6)алкілу включають в Термін «циклоалкіл» означає карбоцикли, що себе, наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілне містять гетероатоми, і включає моно-, 6- і триметил, тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, циклічні насичені карбоцикли, а також конденсоваоксазолілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, ні кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві систіазолілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бетеми можуть включати в себе одне кільце, яке нзимідазолілметил, оксадіазолілметил, оксадіазочастково або повністю ненасичене, таке як бензолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілетил, тризольне кільце, з утворенням конденсованих кільцелілметил, триазолілетил, тетразолілметил, вих систем, таких як бензоконденсовані карбоциктетразолілетил, піридинілметил, піридинілетил, ли. Циклоалкіл включає в себе такі конденсовані піридазинілметил, піримідинілметил, піразинілмекільцеві системи, як спіроконденсовані кільцеві тил, хінолінілметил, ізохінолінілметил і хиноксалісистеми. Приклади циклоалкілу включають циклонілметил. пропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, Приклади гетероциклоС3-7алкілу включають в декагідронафталін, адамантан, інданіл, інденіл, себе, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперифлуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і тому подідиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, бне. Подібним чином, «циклоалкеніл» означає імідазолініл, піролідин-2-ОН, піперидин-2-ОН і тіокарбоцикли, що не містять гетероатомів і що місморфолініл. тять, принаймні, один неароматичний С-С подвійПриклади арил(С1-6)алкілу включають в себе, ний зв'язок, і включають в себе моно-, 6-і трицикнаприклад, феніл (С1-6) алкіл і нафтил (С1-6) алкіл. лічні частково насичені карбоцикли, а також Приклади гетероциклоС3-7алкілкарбоніл(С1бензоконденсовані циклоалкени. Приклади цикло6)алкілу включають в себе, наприклад, азетидинілалкенілу включають в себе циклогексеніл, інденіл і карбоніл(С1-6)алкіл, піролідинілкарбоніл(С1-6)алкіл, тому подібне. піперидинілкарбоніл(С1-6)алкіл, піперазинілкарбоТермін «циклоалкілокси», якщо спеціально не ніл(С1-6)алкіл, морфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл і тіовизначено іншого, включає циклоалкільну групу, морфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл. приєднану до окси зв'язуючого атома. Термін «амін», якщо спеціально не визначено Термін «алкокси», якщо спеціально не визнаіншого, включає первинні, вторинні і третинні амічено іншого, включає алкільну групу, приєднану до ни. окси зв'язуючого атома. Якщо не визначено іншого, термін «карбамоТермін «арил», якщо спеціально не визначено їл» включає в себе -NHC(O)OC1-С4алкіл і -ОС (О) іншого, включає полікільцеві системи, а також моNНС1-С4алкіл. нокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або Термін «галоген» включає атоми фтору, хлонафтил. ру, брому і йоду. Термін «арилокси», якщо спеціально не виТермін «необов'язково заміщений» призначезначено іншого, включає полікільцеві системи, а ний для позначення як заміщений, так і незаміщетакож монокільцеві системи, такі як, наприклад, ний. Таким чином, наприклад, необов'язково заміфеніл або нафтил, приєднані через окси зв'язующений арил може являти собою чий атом до місця приєднання. пентафторфенільне або фенільне кільце. Крім Термін «С0-С6алкіл» включає алкіли, що містого, заміщення може бути здійснене в будь-якій тять 6, 5, 4, 3, 2, 1 або що не містять вуглецевих групі. Наприклад, заміщений арил(С1-6)алкіл вклюатомів. Алкіл, що не містить вуглецевих атомів, чає заміщення в арильній групі, а також заміщення являє собою замісник атом водню або прямий в алкільній групі. зв'язок в залежності від того, чи є алкіл кінцевою Описані тут сполуки містять один або декілька або місточковою групою. подвійних зв'язків і це може бути причиною існуТермін «гетеро», якщо спеціально не визначевання цис/транс ізомерів, а також інших конфорно іншого, включає один або декілька атомів О, S маційних ізомерів. Даний винахід включає всі такі або N. Наприклад, гетероциклоалкіл і гетероарил можливі ізомери, а також суміші таких ізомерів. включають в себе кільцеві системи, які містять Описані тут сполуки можуть містити один або один або декілька атомів О, S або N в кільці, декілька асиметричних центрів і це може бути включаючи суміші таких атомів. Гетероатоми заміпричиною існування діастереомерів і оптичних нюють вуглецеві атоми кільця. Таким чином, наізомерів. Даний винахід включає все такі можливі приклад, гетероцикло-С5алкіл являє собою п'ятичдіастереомери, а також їх рацемічні суміші, їх по ленне кільце, що містить від 5 до 0 вуглецевих суті чисті розділені енантіомери, всі можливі геоатомів. метричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні Приклади гетероарилу включають в себе, насолі. Вищезгадана формула І представлена без приклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридавказування стереохімії у деяких положень. Даний зиніл, піримідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, винахід включає всі стереоізомери формули І і їх бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензтієніл, фармацевтично прийнятні солі. Крім того, включепіроліл, індоліл, піразоліл, індазоліл, оксазоліл, ні також як суміші стереоізомерів, так і виділені ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бенконкретні стереоізомери. У процесі синтетичних зимідазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, методів, що використовуються для одержання тетразоліл. таких сполук, або при використанні процесів рацеТермін «гетероарилокси», якщо спеціально не мізації або епімеризації, відомих фахівцям в даній визначено іншого, описує гетероарильну групу, області, продукти таких процесів можуть бути у приєднану через окси зв'язуючий атом до місця вигляді суміші стереоізомерів. приєднання. Термін «фармацевтично прийнятні солі» від 37 74815 38 носиться до солей, одержаних з фармацевтично яким-небудь способом, добре відомим в області прийнятних нетоксичних основ або кислот. Коли фармацевтики. сполука за даним винаходом є кислою, то її відпоДля місцевого використання можуть застосовідна сіль може відповідним чином бути одержана вуватися креми, мазі, желе, розчини або суспензії, з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, що містять сполуки формули І. Полоскання для включаючи неорганічні основи і органічні основи. рота і горла включені в рамки місцевого викорисСолі, одержані з таких неорганічних основ, вклютання за даним винаходом. чають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (І і II), Рівні доз від близько 0,001мг/кг до 140мг/мг заліза (II), заліза (III), літію, магнію, марганцю (II і маси тіла на день можуть використовуватися при IV), калію, натрію, цинку і тому подібне. Особливо лікуванні станів, таких як астма, хронічний бронхіт, переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію хронічне обструктивне захворювання легень і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийня(ХОЗЛ), еозинофільна гранулема, псоріаз і інші тних органічних нетоксичних основ, включають доброякісні або злоякісні проліферативні захворюсолі первинних, вторинних і третинних амінів, а вання шкіри, ендотоксичний шок (і пов'язаних з також циклічних амінів і заміщених амінів, таких як ним станів, таких як ламініт і кольки у коней), сепприродні і заміщені аміни, що синтезуються. Інші тичний шок, виразковий коліт, хвороба Крона, пофармацевтично прийнятні органічні нетоксичні шкодження міокарда і мозку, пов'язані з кровопососнови, з яких можуть бути одержані солі, вклютачанням, запальний артрит, остеопороз, чають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргіхронічний гломерулонефрит, атонічний дерматит, нін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν, Ν'кропивниця, респіраторний дистрес синдром у дибензилетилендіамін, діетиламін, 2дорослих, респіраторний дистрес синдром у немодіетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етановлят, хронічне обструктивне захворювання у тваламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nрин, нецукровий діабет, алергічний риніт, алергічетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, ний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, гідрабамін, ізопропіламін, лизин, метилглюкамін, артеріальний рестеноз, атеросклероз, нейрогенне морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смозапалення, біль, кашель, ревматоїдний артрит, ли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, трианкілозуючий спондиліт, відторгнення транспланметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подітату і реакція «трансплантат проти хазяїна», гіпербне. секреція шлункового соку, сепсис або септичний Коли сполука за даним винаходом є основою, шок, викликаний бактерійною, грибковою і вірусїї відповідна сіль може відповідним чином бути ною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язана хроодержана з фармацевтично прийнятних нетоксичнічна дегенерація тканини, остеоартрит, рак, кахених кислот, включаючи неорганічні і органічні кисксія, м'язова слабкість, депресія, погіршення лоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, пам'яті, монополярна депресія, гострі і хронічні бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, нейродегенеративі захворювання із запальним лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, компонентом, хвороба Паркінсона, хвороба Альцглутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, геймера, травма спинного мозку, удар голови, розізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалесіяний склероз, зростання пухлини і ракова інвазія ву, метансульфонову, муконову, азотну, памову, нормальної тканини, які чутливі до інгібування пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, ФДЕ4, або альтернативно, від близько 0,05мг до п-толуолсульфонову кислоту і тому подібне. Особлизько 7г на пацієнта на день. Наприклад, запабливо переважними є бензолсульфонова, лимонлення може ефективно бути піддано лікуванню на, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїношляхом введення від близько 0,01мг до 50мг спова, фосфорна, сірчана і винна кислоти. луки на кілограм маси тіла на день або, альтернаФармацевтичні композиції за даним винахотивно, від близько 0,5мг до близько 2,5г на пацієндом включають як активну речовину сполуку, та на день. Крім того, зрозуміло, що сполуки, що представлену формулою І (або її фармацевтично інгібують ФДЕ4, за даним винаходом можуть ввоприйнятні солі), фармацевтично прийнятний носій дитися в профілактично ефективних рівнях доз і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти або для профілактики вищезгаданих станів. ад'юванти. Такі додаткові терапевтичні інгредієнти Кількість активної речовини, яка може бути включають, наприклад, і) антагоністи лейкотриєоб'єднана з речовиною носія з одержанням одининових рецепторів, іі) інгібітори біосинтез лейкотричної дозованої форми, може змінюватися в залежєнів, ііі) кортикостероїди, iv) антагоністи НІ рецепності від суб'єкта, який зазнає лікування, і конкретторів, ν) агоністи бета 2 адренорецепторів, vi) ного шляху введення. Наприклад, склад, селективні інгібітори СОХ-2, vii) статини, viii) непризначений для перорального введення людині, стероїдні протизапальні засоби (НСПЗЗ) і іх) антаможе зручно містити від близько 0,5мг до близько гоністи М2/М3. Композиції включають в себе ком5г активної речовини разом з відповідною і зручпозиції, відповідні для перорального, ректального, ною кількістю речовини носія, яка може змінювамісцевого і парентерального (включаючи підшкіртися від близько 5 до близько 95 процентів від не, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введенвсієї композиції. Стандартні лікарські форми звиня, хоча найбільш відповідний шлях в будь-якому чайно будуть містити від близько 0,01мг до близьданому випадку буде залежати від конкретного ко 1000мг активної речовини, звичайно 0,01мг, хворого і природи і серйозності стану хвороби, при 0,05мг, 0,25мг, 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, якій вводять активну речовину. Фармацевтичні 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг або 1000мг. композиції можуть бути зручно представлені у виОднак зрозуміло, що конкретний рівень дози гляді стандартної лікарської форми і одержані для окремого пацієнта буде залежати від різних 39 74815 40 чинників, включаючи вік, масу тіла, загальний порошки, капсули і таблетки, можуть використовустан, стать, харчування, час введення, шляхи ввеватися носії, такі як крохмаль, цукор, мікрокристадення, швидкість виведення, поєднання з іншим лічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, лікарським препаратом і серйозність даного зазмащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розхворювання, що зазнає лікування. пушувачі і тому подібне. Переважними пероральНа практиці сполуки, представлені формулою ними стандартними лікарськими формами є табІ, або їх фармацевтично прийнятні солі за даним летки і капсули, оскільки їх легко вводити, таким винаходом як активний інгредієнт можуть бути чином, використовуються тверді фармацевтичні об'єднані в гомогенну суміш з фармацевтичним носії. Необов'язково, таблетки можуть бути покриті носієм відповідно до звичайних фармацевтичних за допомогою стандартних водних або неводних способів одержання складів. способів. Носій може бути вибраний з широкої різномаТаблетка, що містить композицію за даним винітності форм, в залежності від вигляду бажаного находом, може бути одержана шляхом пресування лікарського препарату для введення, наприклад, або формуванням, необов'язково з одним або деперорального або парентерального (включаючи кількома додатковими інгредієнтами або ад'юванвнутрішньовенний). Таким чином, фармацевтичні тами. Пресовані таблетки можуть бути одержані композиції за даним винаходом можуть бути предпресуванням, у відповідній машині, активної речоставлені як дискретні одиниці, відповідні для перовини в сипкій формі, такій як порошок або гранули, рального введення, такі як капсули, каше або табнеобов'язково змішані із зв'язуючим агентом, змалетки, кожна містить заздалегідь певну кількість щувальною речовиною, інертним розріджувачем, активної речовини. Крім того, композиції можуть поверхнево-активним або диспергуючим агентом. бути представлені у вигляді порошків, у вигляді Формовані таблетки можуть бути одержані форгранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у муванням у відповідній машині суміші порошку водній рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді сполуки, зволоженого інертним рідким розріджуваемульсії «масло у воді» або у вигляді емульсії чем. Кожна таблетка переважно містить від близь«вода в маслі». Крім звичайних дозованих форм, ко 0,1мг до близько 500мг активної речовини, і вказаних вище, сполука, представлена формулою кожні каші або капсула переважно містять від блиІ, або її фармацевтично прийнятні солі можуть зько 0,1мг до близько 500мг активної речовини. також вводитися способами, контролюючими вивіФармацевтичні композиції за даним винахольнення і/або доставку. Композиції можуть бути дом, відповідні для парентерального введення, одержані будь-яким з фармацевтичних способів. можуть бути одержані у вигляді розчинів або суЗвичайно такі способи включають в себе стадію спензій активних сполук у воді. Може бути включевходження в асоціацію активної речовини і носія, на відповідна поверхнево-активна сполука, така який складається з одного або декількох необхідяк, наприклад, гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії них інгредієнтів. Звичайно, композиції одержують можуть бути також одержані в гліцерині, рідких шляхом однорідного і ретельного змішування акполіетилгліколях і їх суміші в маслах. Крім того, тивного інгредієнта з рідкими носіями або дрібно може бути включений консервант для запобігання подрібненими твердими носіями, або з тими і іншкідливому зростанню мікроорганізмів. шими. Продукту потім можна відповідним чином Фармацевтичні композиції за даним винахонадати бажану форму. дом, відповідні для використання як ін'єкції, вклюТаким чином, фармацевтичні композиції за чають стерильні водні розчини або дисперсії. Крім даним винаходом можуть включати фармацевтичтого, композиції можуть бути у вигляді стерильних но прийнятний носій і сполуку або фармацевтично порошків для приготування перед безпосереднім прийнятну сіль формули І. Сполуки формули І або використанням таких стерильних розчинів і диспеїх фармацевтично прийнятні солі також можуть рсій для ін'єкції. У будь-якому випадку, кінцева входити до складу фармацевтичних композицій в форма для введення у вигляді ін'єкції повинна поєднанні з однією або декількома іншими терапебути стерильною і повинна бути досить рідкою для втично активними сполуками. легкого введення через шприц. Фармацевтичні Фармацевтичний носій, що використовується, композиції повинні бути стабільні в умовах виробможе бути, наприклад, твердою речовиною, рідиництва і зберігання; таким чином, переважно, поною або газом. Приклади твердих носіїв включавинні бути збережені від шкідливої дії мікроорганіють лактозу, білу глину, сахарозу, тальк, желатин, змів, таких як бактерії і грибок. Носій може бути агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію і стеарирозчинником або дисперсійним середовищем, що нову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприсироп, арахісове масло, оливкове масло і вода. клад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетилеПриклади газоподібних носіїв включають діокнгліколь), рослинні масла і їх відповідні суміші. сид вуглецю і азот. Фармацевтичні композиції за даним винахоПри одержанні композицій для пероральної дом можуть бути у формі, відповідній для місцевоформи, що дозується, може використовуватися го використання, такій як, наприклад, аерозоль, будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. крем, мазь, лосьйон, порошок у вигляді пудри або Наприклад, для пероральних рідких лікарських тому подібне. Крім того, композиції можуть бути препаратів, таких як суспензії, еліксири і розчини, одержані у формі, відповідній для використання в можуть використовуватися вода, гліколі, масла, пристроях для черезшкірного введення. Ці препаспирти, смакові добавки, консерванти, барвники і рати можуть бути виготовлені, використовуючи тому подібне; тоді як для одержання твердих песполуку, представлену формулою І за даним вироральних форм лікарських препаратів, таких як находом, або її фармацевтично прийнятні солі, 41 74815 42 шляхом звичайних технологічних прийомів. Як ФДЕ4 і внаслідок зниження рівнів цАМФ при ввеприклад, крем або мазь одержують шляхом змішуденні ефективних кількостей сполук за даним вивання гідрофільної речовини і води разом з від находом. Термін «ссавці» включає в себе людей, а близько 5мас. % до близько 10мас. % сполуки з також тварин, таких як, наприклад, собаки, кішки, одержанням крему або мазі, що має бажану конконя, свині і велика рогата худоба. Відповідно, систенцію. зрозуміло, що лікування ссавців, виключаючи люФармацевтичні композиції за даним винаходей, являє собою лікування захворювань, клінічно дом можуть бути у формі, відповідній для ректалькорельованих з вищепереліченими прикладами ного введення, де носій являє собою тверду речолюдських захворювань. вину. Переважно, щоб з суміші виготували Далі, як описано вище, сполука за даним висупозиторії у вигляді одиничної дози. Відповідні находом може використовуватися в поєднанні з носії включають в себе масло какао і інші речовиіншими терапевтичними сполуками. Зокрема, комни, що звичайно використовуються в даній обласбінації сполуки, яка інгібує ФДЕ4 за даним винахоті. Супозиторії можна зручно виготовляти спочатку дом, можуть відповідним чином бути використані в перемішуванням композиції зі зм'якшувачем або поєднанні з і) антагоністами лейкотриєнових рецерозплавленим носієм(ями), а потім охолоджуванпторів, іі) інгібіторами біосинтез лейкотриєнів, ііі) ням і приданням форми в пресі-формах. селективними інгібіторами СОХ-2, iv) статинами, ν) У доповнення до вищезгаданих інгредієнтів НПЗЗ і vi) антагоністами М2/М3, vi) кортикостероїносіїв, фармацевтичні сполуки, описані вище, модами, viii) антагоністами рецептора НІ (гістамін) і жуть включати, якщо підходять, один або декілька іх) агоністами бета 2 адренорецепторів. додаткових інгредієнтів носіїв, таких як розчинниУ іншому аспекті було знайдено, що сполука ки, буфери, смакові добавки, зв'язуючі агенти, поза даним винаходом може утворюватися як метаверхнево-активні агенти, згущувачі, змащувальні боліт в системі ссавця. Наприклад, сполука за речовини, консерванти (включаючи антиоксиданприкладом 19, (5-{(Е)-2-(3-{6-[1-метил-1ти) і тому подібне. Крім того, можуть бути включені (метилсульфоніл)етил]-8-хінолініл}феніл)-1-[4інші ад'юванти для придания композиції ізотоніч(метил-сульфоніл)феніл]вініл}-1,2,4-оксадіазол-3ності по відношенню до крові і передбачуваного іл)метанол: реципієнта. Композиції, що містять сполуку, описану формулою І, або її фармацевтично прийнятні солі можуть також бути одержані у вигляді порошку або рідкого концентрату. Було виявлено, що сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом біологічно активні як інгібітори ФДЕ4. Відповідно, іншим аспектом винаходу є лікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних захворювань шкіри, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичного шоку, виразкового яка є інгібітором ФДЕ4, утворюється як метаколіту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозболіт in vivo, коли вводиться сполука за прикладом ку, пов'язаних з кровопостачанням, запального 14: артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрес синдрому у дорослих, респіраторного дистрес синдрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій «трансплантат проти хазяїна», гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, рака, кахексії, Відповідно, даний винахід включає проліки, які м'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, in vivo утворюють інгібітори ФДЕ4 як метаболіт монополярної депресії, гострих і хронічних нейропісля введення таких проліків ссавцеві. Крім того, дегенеративних захворювань із запальним комподаний винахід включає спосіб лікування шляхом нентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймевведення проліків з утворенням in vivo ефективної ра, травми спинного мозку, удару голови, кількості інгібітору ФДЕ4, що описується формурозсіяного склерозу, зростання пухлини і ракової лою І. інвазії нормальної тканини, захворювань, які могли Абревіатури, що використовуються в даному б полегшитися шляхом інгібування ізоферменту 43 74815 44 описі, мають наступні значення, представлені в мають звичайно значення, що використовується, таблиці. якщо спеціально не визначено іншого. Абревіатури, не представлені в таблиці нижче, Ас = Вn = цАМФ ДБУDIBAL = ДМАП = ДМФ = Et3N = GST HMDS LDAм-ХПБК MMPP = МРРМ = Ms = MsO = НПЗЗ o-Tol OXONE® PCC = PDC = ФДЕ Ph = Phe = ПМБ = Pye = кімн. темп. Rac. = SAM = SEM = SPA = TBAF = Th = ТФО = АТФО = ЧГГФ = Thi = ТШХ = TMS-CN = TMSI Tz = CAN C3H5 = Ацетил Бензил циклічний аденозин-3', 5' -монофосфат 1, 8-діазабіцикло [5.4.0] ундец-7-ен діізобутилалюмогідрид 4-(диметиламіно) піридин N, N-диметилформамід триетиламін глютатіонтранфераза гексаметилдисилазид літійдіізопропіламід метахлорпербензойна кислота монопероксифталева кислота монопероксифталева кислота, сіль магнію 6Н2О метансульфоніл = мезил = SO2Me метансульфонат = мезилат нестероїдний протизапальний засіб орто-толіл 2KHSO5 KHSO4 K2SO4 піридинхлорхромат піридиндихромат фосфодіестераза феніл бензолдіїл пара-метоксибензил піридиндіїл кімнатна температура рацемічна аміносульфоніл або сульфонамід або SO2NH2 2-(триметилсиліл) етоксиметокси сцинтиляційний аналіз ефекту близькості фторид тетра-н-бутиламонію 2- або 3-тієніл трифтороцтова кислота ангідрид трифтороцтової кислоти тетрагідрофуран тіофендіїл тонкошарова хроматографія Триметилсилілціанід Триметилсилілйодид 1Н (або 2Н) - тетразол-5-іл Церійамоній нітрат аліл Абревіатури алкільних груп Ме = Et = n-Pr = i-Pr = n-Bu = i-Bu = s-Bu = t-Bu = c-Pr = c-Bu = c-Pen = c-Hex = Метил етил нормальний пропіл ізопропіл нормальний бутил ізобутил вторинний бутил третинний бутил циклопропіл циклобутил циклопентил циклогексил Дослідження, що демонструють біологічну активність Кількісний аналіз LPS І FMLP-індукованого TNF-A і LTB4 у людській крові Суцільна кров забезпечує білок і клітиннобагате середовище, відповідне для вивчення біохімічної ефективності протизапальних сполук, таких як PDE4-селективних інгібіторів. Нормальна, нестимульована людська кров не містить рівні TNF-α і LTB4, що виявляються. При стимуляції LPS експресуються активовані моноцити і секретується TNF-a аж до 8 годин, а плазмові рівні залишаються стабільними протягом 24 годин. У опублікованих дослідженнях показано, що інгібування TNF-a шляхом збільшення внутрішньоклітинного 45 74815 46 цАМФ шляхом інгібування ФДЕ4 і/або посилення 10мг/кг і.р. або р.о.) до трьох разів протягом 48 активності аденілциклази відбувається на рівні годин після антигенної стимуляції приводило до транскрипції. Синтез LTB4 також чутливий до рівзначного зниження еозинофілів і накопичення іннів внутрішньоклітинного цАМФ і може бути повніших запальних лейкоцитів. Також у тварин, яким стю інгібований РВЕ4-селективними інгібіторами. вводили сполуки прикладів, запальне пошкодженОскільки протягом 24 годин LTB4 трохи стимулює ня легень було менше. LPS в суцільній крові, для синтезу LTB4 активоваПротокол дослідження SPA заснованої активними нейтрофілами необхідна додаткова стимуності PDE ляція LPS після стимуляції fMLP людської суцільСполуки, які інгібують гідроліз цАМФ до АМФ ної крові. Таким чином, використовуючи той же за допомогою цАМФ-специфічної фосфодіетилессамий зразок крові, можна оцінити вплив сполуки терази типу IV, були досліджені на 96-ямковій на активність двох замінюючих маркерних генів плашці таким чином: ФДЕ4 в суцільній крові відповідно до наступного На 96-ямкову плашку при 30°С наносили споспособу. луку, що досліджується, (розчинені в 2мкл ДМСО), Свіжу кров збирали в гепарин-утримуючі про188мл субстратного буфера, що містить [2,8бірки шляхом пункції вени здорових добровольців 3Н]аденозин 3', 5'-циклічний фосфат (цАМФ, від (чоловіки і жінки). Ці об'єкти не мали ніяких очеви100нМ до 50мкМ), 10мМ MgCl2, 1мМ ЕДТА, 50мМ дних запальних станів і не приймали ніяких НСПЗЗ TRis, pH 7,5. Реакцію ініціювали додаванням 10мл (NSAIDS) протягом, принаймні, 4 днів до взяття людського рекомбінанту PDE4 (кількість контрокрові. Аліквоти крові по 500мкл заздалегідь інкубулювалася таким чином, щоб протягом 10 хвилин вали або з 2мкл носія (ДМСО), або з 2мкл сполуки, утворювалося ~10% продукту). Реакцію зупиняли що досліджується, при різних концентраціях протячерез 10 хвилин додаванням 1 мг скляних бус гом 15 хвилин при 37°С. Після цього додавали або (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, 10мкл носія (PBS) як контроль, або 10мкл LPS NJ). Одержаний продукт АМФ кількісно визначали (кінцева концентрація 1мкг/мл; #L-2630 Sigma на Wallac Microbeta® лічильнику 96-ямковій плашці Chemical Co., St. Louis, MO) з E. coli, серотип (EG & G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Сигнал в 0111:B4; розведення в 0,1% мас/об. BSA (в PBS)). присутності ферменту визначали як фоновий. Через 24год. інкубації при 37° в кров додавали ще 100% активність визначали як сигнал, що виявля10мкл PBS (контроль) або 10мкл LPS (кінцева конється в присутності ферменту і ДМСО, віднімаючи центрація 1мкг/мл) і інкубували протягом 30 хвифон. Процент інгібування підраховували відповідлин при 37°С. Кров потім стимулювали або 10мкл ним чином. Значення ІС50 наближали до нелінійної PBS (контроль), або 10мкл fMLP (кінцева концентрегресії, використовуючи рівняння стандартного 4рація 1мкМ; #F-3506 (Sigma); розведення в 1% параметрового/мультиплетного зв'язуючого сайта мас/об. BSA (в PBS)) протягом 15 хвилин при з десяти точок титрування. Значення ІС50 в прикладах 1-42 визначали з 37°С. Зразки крові центрифугували при 1500 g 100нМ цАМР, використовуючи очищений GSTпротягом 10 хвилин при 4°С з одержанням плазми. пов'язаний білок людської рекомбінантної фосфоАліквоту плазми 50мкл змішували з 200мкл метадіестерази IVa (met-248), одержаної з експрес сиснолу для преципітації білка і центрифугували, як теми бакуловірус/8f-9. Значення ІС50 В прикладах описано вище. Супернатант аналізували на LTB4, 1-42 звичайно знаходяться в області від 0,14нМ до використовуючи набір ферментів імуноаналізу 10,24нМ, хоча в одному прикладі було значення (#520111 від Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) ІС50, що дорівнює 109нМ. відповідно до технологічного способу. TNF-α анаПриведені нижче приклади дані для ілюстрації лізували в розведеній плазмі (в PBS), використопевних переважних втілень винаходу і не признавуючи набір ELISA (Cistron Biotechnology, Pine чені для обмеження винаходу. Brook, NJ) відповідно до технологічного способу. Якщо спеціально не визначено іншого, експеЗначення ІС50 прикладів 1-42 звичайно знаходилириментальні способи проводили за наступних ся в області від 0,04мМ до 8,71мМ. умов. Всі операції здійснювали при кімнатній темПротиалергічна активність in vivo пературі або при температурі навколишнього сеСполуки за винаходом були досліджені на наредовища, а саме: при температурі що знаходитьдання ефекту на алергічне запалення легень, вися в області від 18-25°С. Упарювання розчинника кликані IgE, індуковане при вдиханні антигену у проводили використовуючи роторний випарник сенсибілізованих морських свинок. Морські свинки при зниженому тиску (6004000 паскалей: 4,5-30мм спочатку сенсибілізували до овальбуміну при порт. ст.) при температурі бані до 60°С. Після провемірній імуносупресії, викликаній циклофосфамідення реакції здійснювали тонкошарову хроматогном, шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції антирафію (ТШХ), і час реакції вказаний тільки для гену в поєднанні з оксидом алюмінію і вакциною ілюстрації. Точки плавлення дані в інтервалі і 'd' коклюшу. Стимулюючі дози антигену вводили чеозначає розкладання. Приведені точки плавлення рез два і чотири тижні. На шостому тижні, тварин одержані для речовин, одержаних таким чином, як стимулювали аерозольним овальбуміном одночаописано. У деяких препаратах поліморфізм може сно з внутрішньоочеревинним введенням антигісприводити до виділення речовин з різними точкатамінного агента (мепірамін). Ще через 48 годин ми плавлення. Структуру і міру очищення всіх кінпроводили бронхіальний альвеолярний лаваж цевих продуктів підтверджували, принаймні, одним (BAL) і підраховували число еозинофілів і інших з наступних способів: ТШХ, мас-спектроскопія, лейкоцитів в рідинах BAL. Легені також видаляли спектром ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) або для гістологічного дослідження на запальне пошмікроаналітичними даними. Вихід приведений кодження. Введення сполук прикладів (0,001 47 74815 48 тільки для ілюстрації. Якщо вказані, дані ЯМР основою або металорганічною сполукою, такою як представлені у вигляді значень дельта (δ) для н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як головних діагностичних протонів, дані в мільйонТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4них частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (метилтіо)бензальдегід, де в першому або другому (TMS) як внутрішнього стандарту, визначені при перетворенні повинен використовуватися 4300МГц, 400МГц або 500МГц, використовуючи (метилтіо)бензальдегід як електрофіл. Сульфоніндикаторний розчинник. Для сигнальних піків приспирт VI може бути одержаний окисленням сульведені звичайні абревіатури: с. синглет; д. дуплет; фіду-спирту II окислювачем, таким як оксон в розт. триплет; м. мультиплет; ушир, уширений; і тому чиннику, такому як суміш ТГФ/МЕОН/Н2О. Кетони подібне. Крім того, «Аг» означає ароматичний сигVII і VIII можуть бути одержані окисленням спиртів, нал. Хімічні символи мають свої звичайні значенII і VI, відповідно, за допомогою окислювача, таконя; також використовувалися наступні абревіатуго як МnО2, в розчиннику, такому як СН2Сl2. Сульри: об. (об'єм), мас. (маса), т.кип. (точка кипіння), фон-кетон VIII може також бути одержаний окист.пл. (точка плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітри), г ленням сульфіду-кетону VII окислювачем, таким як (грам(и)), мг (міліграми), моль (молі), ммоль (міліоксон в розчиннику, такому як суміш молі), екв. (еквівалент(и)). ТТФ/МЕОН/Н2О. Способи синтезу Таблиця схеми: Сполуки за даним винаходом можуть бути Кетони одержані відповідно до наступних способів. Замісники є такими ж як в формулі І, якщо не визначено інакше. Схема 1 Синтез кетонів де Χ = галоген, Η Υ = галоген, Н А = 4-(метилтіо)бензальдегід Ε = електрофіл Ar = арил або гетероарил Згідно зі схемою 1 вище і таблицею за схемою 1 нижче, проміжна спиртова сполука II може бути одержана взаємодією металопохідного арилу або гетероарилу III, такого як галогенід магнійорганічної сполуки, з 4-(метилтіо)бензальдегідом (А) в органічному розчиннику, такому як ТГФ. Проміжна спиртова сполука II може також бути одержана шляхом обробки арил або гетероарилгідриду або броміду IV з основою або металоорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, а потім з 4(метилтіо)бензальдегідом. Альтернативно, проміжна спиртова сполука II може також бути одержана наступними хімічними перетвореннями: 1) обробкою арилабо гетероарилдигідриду, галогенгідриду або дигалогеніду сполуки V з основою або металорганічною сполукою, такою як нбутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4(метилтіо)бензальдегід; 2) Послідовною обробкою Кетон Kl (4-Фторфеніл)[4-(метилсульфоніл)]фенілкетон Кетон Kl одержували наступним способом. Стадія 1: (4-Фторфеніл)[4метилтіо)феніл]кетон До розчину 4-(метилтіо)бензальдегіду (2,5г, 16,4ммоль) в ТГФ (100мл), при -78°С краплями додавали бромід 4-фторфенілмагнію (1,0Μ в ТГФ, 19,7мл, 19,7ммоль). Одержаний розчин перемішували при -78°С протягом 3 годин і гасили насиченим водним розчином NH4Cl. Потім суміш розбавляли ЕtOАс і 10%НСl, екстрагували і промивали (NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над MgSO4 і концентрували. Потім осад обробляли МnО2 (28,6г, 330ммоль) в СН2Сl2 (150мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через плаг з силікагелю (ЕtOАс) з одержанням 2,6г (4-фторфеніл)[4метилтіо)феніл]кетонової сполуки. Стадія 2: (4-Фторфеніл)[4(метилсульфоніл)феніл]кетон До розчину сульфіду, конкретно (4фторфеніл)[4-метилтіо)феніл]кетону, зі стадії 1 (2,0г, 8,1ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (80/40/40мл) 49 74815 50 додавали оксон (7,5г, 12,2ммоль). Суміш переміконцентрування давали кетон К3 у вигляді білого шували при кімнатній температурі протягом 4 готвердого продукту. дин, гасили NaHCO3 (насич.) і розбавляли EtOAc. Кетон К4 Органічну фазу промивали NaHCO3 (насич.), наси(1, 3-Тіазол-2-іл)[4-(метилтіо)феніл]кетон ченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, Кетон К4 одержували наступним способом. фільтрували і концентрували. Кристалізація Стадія 1: (1,3-Тіазол-2-іл)[4(СН2Сl2/гексан) давала (4-фторфеніл)[4(метилтіо)феніл]метанол (метилсульфоніл)феніл]кетон, сполуку кетону К1, у В розчин тіазолу (5,0г, 58,7ммоль) в ТГФ вигляді білої твердої речовини. (250мл) при -78°С краплями додавали н-бутиллітій Кетон К2 (2,5Μ в гексані, 23,5мл, 58,7ммоль), і одержаний (1-Метил-1Н-імідазол-2-іл)[4розчин перемішували при -78°С протягом 10 хвиметилтіо)феніл]кетон лин. Потім додавали 4-(метилтіо)-бензальдегід Кетон К2 одержували наступним способом. (7,1мл, 53,4ммоль) при -78°С. Одержану суміш Стадія 1: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)[4перемішували до завершення реакції і гасили на(метилтіо)феніл]-метанол сиченим водним розчином NH4Cl Потім суміш розУ розчин N-метилімідазолу (10,0г, 122ммоль) в бавляли ЕtOАс і 10% НСl, екстрагували і промива500мл ТГФ при -78°С краплями додавали нли (NаНСО3 (насич.), насиченим сольовим бутиллітій (2,5Μ в гексані, 48,7мл, 118ммоль) і розчином). Органічну фазу сушили над MgSO4 і одержаний розчин перемішували при -78°С протяконцентрували. Потім осад очищали за допомогою гом 30 хвилин. Потім додавали 4флеш-хроматографії (80% СН2Сl2/20% ЕtOАс) з (метилтіо)бензальдегід (14,73мл, 110ммоль) при одержанням (1,3-тіазол-2-іл)[478°С, і суміш перемішували до завершення реакції (метилтіо)феніл]метанолу. за даними ТШХ і гасили NH4Cl (насич.). Потім суСтадія 2: (1,3-Тіазол-2-іл)[4міш розбавляли ЕtOАс, екстрагували і промивали (метилтіо)феніл]кетон (NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином). В розчин (1,3-тіазол-2-іл)[4Органічну фазу сушили над MgSO4, фільтрували і (метилтіо)феніл]метанолу зі стадії 1 (10,0г, концентрували. Кристалізація (EtOAc/гексан) да42,1ммоль) в ЕtOАс (250мл) додавали МnО2 (70г, вала (1-метил-1H-імідазол-2-іл)[4843ммоль), і реакційну суміш перемішували при (метилтіо)феніл]метанол. 25°С протягом ночі. Суміш фільтрували через плаг Стадія 2: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)[4з силікагелю (ЕtOАс) з одержанням сполуки кетону (метилтіо)феніл]-кетон К4. У розчин спирту зі стадії 1 (25,7г, 111ммоль) в Кетон К5 ЕtOАс (250мл) і СН2Сl2 (250мл) додавали МnО2 (1,3-Тіазол-2-іл)[4(140г, 1,66моль) і реакційну суміш перемішували (метилсульфоніл)феніл]кетон при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш Кетон К5 одержували наступним способом. До фільтрували через плаг з силікагелю (ЕtOАс) з розчину К4 (1,3-тіазол-2-іл)[4одержанням кетону К2. (метилтіо)феніл]кетону (8,2г, 34,7ммоль) в Кетон К3 ТГФ/МеОН/Н2О (350/175/175мл) додавали оксон (4-Метилсульфоніл)(феніл)кетон (42,6г, 69,4ммоль). Реакційну суміш перемішували Кетон К3 одержували наступним способом. при 25°С протягом 3 годин і гасили насиченим воСтадія 1: (4-метилтіо) (феніл) метанол дним розчином NaHCO3. Одержану потім суміш У розчин 4-(метилтіо)бензальдегіду (1,0г, розбавляли EtOAc, екстрагували і промивали 6,5ммоль) в ТГФ (20мл) при 0°С додавали феніл(NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином). магнійхлорид (2М, ТТФ, 3,5мл, 7,0ммоль). Після Органічну фазу сушили над MgSO4 і концентруваутримання суміші протягом 0,5год. при кімнатній ли. Потім осад очищали шляхом кристалізації температурі, її нейтралізували насиченим розчи(ЕtOАс/гексан) з одержанням (1,3-тіазол-2-іл)[4ном NH4CI, розбавляли водою і екстрагували Et2O. (метилсульфоніл)феніл]кетону. Органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим Кетон К6 сольовим розчином), сушили (MgSO4), фільтрува[5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл][4ли і концентрували. Очищення за допомогою енер(метилсульфоніл) феніл]кетон гійного перемішування в гексані/Еt2О і фільтрація Кетон К6 одержували наступним способом. давали (4-метилтіо) (феніл)метанол у вигляді білоСтадія 1: [5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3го твердого продукту тіазол-2-іл][4-(метилтіо)феніл]кетон Стадія 2: (4-метилтіо)(феніл)кетон У розчин тіазолу (1,0г, 12,0ммоль) в ТГФ (4-метилтіо)(феніл)кетон одержували оброб(100мл при -78°С краплями додавали н-бутиллітій кою (4-метилтіо)-(феніл) метанолу зі стадії 1 за (2,3М в гексані, 5,3мл, 12,3ммоль) і одержаний допомогою МnО2, як описано для стадії 2 способу розчин перемішували при -78°С протягом 10 хвиодержання К4 нижче. лин. Потім додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (7,1 Стадія 3: (4-метилсульфоніл)(феніл)кетон мл, 53,4 ммоль) при -78°С. Одержану суміш переУ розчин (4-метилтіо)(феніл)кетон зі стадії 2 мішували при кімнатній температурі 10хв. і охоло(0,98г, 4,3ммоль) в СНСl3 (10мл) при 0°С додавали джували при -78°С. Потім краплями додавали нмХПБК (м-хлорпербензойна кислота) (1,7г, бутиллітій (2,3М в гексані, 5,3мл, 12,3ммоль), і 10ммоль). Після утримання суміші протягом одержаний розчин перемішували при 25°С протя0,5год. при кімнатній температурі в суміш додавагом 10хв. і гасили ацетоном (3,0мл). Потім суміш ли Са(ОН)2 (1,7г, 23ммоль) і перемішували протярозбавляли ЕtOАс і 10% НСl, екстрагували і прогом 1 години. Фільтрація через целіт (Celite®) і мивали (NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим 51 74815 52 розчином). Органічну фазу сушили над MgSO4 і Кетон К9 одержували згідно зі способом, опиконцентрували. Потім осад обробляли МnО2 саним для кетону К7, але замінюючи 3-бром-6(20,4г, 235ммоль) в СН2Сl2 (250мл), і реакційну метилпіридин на 4-бромтіоанізол і використовуючи суміш перемішували при кімнатній температурі подвійну кількість оксону в стадії сульфідного окипротягом ночі. Одержану потім суміш фільтрували слення. через плаг з силікагелю (ЕtOАс). ФлешКетон Κ10 хроматографія (90% СН2Сl2/10% ЕtOАс) давала [5(2-Пірідініл)[4-(метилсульфоніл)феніл]кетон (1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл][4Кетон К10 одержували, згідно з способом, (метилтіо)феніл]-кетону. описаним для кетону К7, але замінюючи 3-бром-6Стадія 2: [5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3метилпіридин на 2-бромпіридин. тіазол-2-іл] [4-(метил сульфоніл) феніл] кетон Кетон К11 У розчин сульфіду, тобто [5-(1-гідрокси-1[5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл][4метилетил)-1,3-тіазол-2-іл] [4метил-сульфоніл)феніл]кетон (метилтіо)феніл]кетону, зі стадії 1 (1,7г, 5,8ммоль) Кетон К11 одержували наступним способом. в ТГФ/МеОН/Н2О (100/50/50мл) додавали оксон Стадія 1: [5-(1-Гідрокси-1-метил етил)-2(7,1г, 11,5ммоль). Реакційну суміш перемішували піридиніл][4-(метилтіо)феніл] метанол при 25°С протягом 3 годин і гасили насиченим воДо суспензії 2,5-дибромпіридину (5,12г, 1екв.) дним розчином NaHCO3. Потім суміш розбавляли в ефірі при -78°С повільно додавали н-бутиллітій в ЕtOАс, екстрагували і промивали (NaHCO3 (нагексані (1,05екв.). Одержаний жовто-оранжевий сич.), насиченим сольовим розчином). Органічну осад перемішували протягом 30 хвилин. Потім фазу сушили над MgSO4 і концентрували. Потім додавали ацетон (1,54мл, 1,05екв.) Розчин витриосад очищали кристалізацією (ЕtOАс/гексан) з мували при -78°С ще 30 хвилин. У одержану ораодержанням кетону К6. нжеву суспензію повільно вводили за допомогою Кетон К7 шприца н-бутиллітій в гексані (1,1екв.). Потім су(6-Метил-3-піридиніл)[4спензію перемішували протягом 1 години при (метилсульфоніл)феніл]кетон 78°С. Після цього додавали 4Кетон К7 одержували наступним способом. (метилтіо)бензальдегід (2,85мл, 1,1екв.). ОдержаСтадія 1: (6-Метил-3-піридиніл)[4ну суспензію нагрівали до -35°С і гасили розчином (метилтіо)феніл]метанол NH4Cl (насич.). Додавали воду і ЕtOАс і органічний У розчин 3-бром-6-метилпіридину (760мг, шар сушили над MgSO4, упарювали і очищали 1екв.) в ТГФ (20мл) при -78°С, повільно додавали флеш-хроматографією (ЕtOАс) з одержанням [5н-бутиллітій в гексані (1,1екв.). Потім розчин пере(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл] [4-(метилтіо) мішували протягом 30 хвилин. Після цього повільфеніл]метанолу. но додавали 4-(тіометил)бензальдегід (738мг, Стадія 2: [5-(1-гідрокси-1-метилетил)-21,1екв.). Розчин нагрівали до кімнатної температупіридиніл] [4-(метилсульфоніл)феніл] метанол ри, додавали NH4Cl (насич.), потім воду і ЕtOАс. [5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл] [4Органічну фазу відділяли, сушили над MgSO4 і (метил-сульфоніл)феніл]метанол одержували згіконцентрували. (6-Метил-3-піридиніл)[4дно зі способом, описаним вище для стадії 2 оде(метилтіо)феніл]метанол одержували осадженням ржання кетону К1, але використовуючи як вихідний ефіром/гексаном і використовували на наступній продукт замість (4-фторфеніл)[4-(метилтіо)феніл]стадії без додаткового очищення. Стадія 2: (64-фторфенілкетону сульфід, тобто [5-(1-гідрокси-1Метил-3-піридиніл)[4-(метилсульфоніл)феніл]метилетил)-2-піридиніл][4метанол (метилтіо)феніл]метанол, зі стадії 1. Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 Стадія 3: [5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2одержання кетону К1, але використовуючи як вихіпіридиніл] [4-(метилсульфоніл)феніл] кетон дний продукт замість (4-фторфеніл)[4Кетон К11 одержували, згідно зі способом, (метилтіо)феніл]кетону сульфід (6-метил-3описаним вище для стадії 2 одержання кетону К2, піридиніл)[4-(метилтіо)феніл]метанолу зі стадії 1, але використовуючи як вихідний продукт замість одержували (6-метил-3-піридиніл)[4(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)[4(метилсульфоніл)феніл]метанол. (метилтіо)феніл]метанолу [5-(1-гідрокси-1Стадія 3: (6-Метил-3-піридиніл)[4метилетил)-2-піридиніл][4-(метилсульфоніл)(метилсульфоніл)феніл]-кетон феніл]метанол зі стадії 2. Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 Боронатні сполуки, які використовують для одержання кетону К2, але використовуючи як вихіодержання сполук за даним винаходом, можуть дний продукт замість (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)[4бути одержані відповідно до схеми 2, приведеної (метилтіо)феніл] метанолу (6-метил-3-піридиніл)[4нижче: (метилсульфоніл) феніл] метанол зі стадії 2, одержували кетон К7. Кетон К8 (5-метил-2-піридиніл)[4(метилсульфоніл)феніл]кетон Кетон К8 одержували згідно зі способом, описаним для кетону К7, але замінюючи 3-бром-6метилпіридин на 2-бром-5-метилпіридин. Кетон К9 Біс-[(4-метилсульфоніл)феніл]кетон 53 Арилброміди IX і X можуть бути одержані обробкою бензилфосфонійброміду XI основою, такою як трет-BuOK або LiHMDS в органічному розчиннику, такому як ТГФ, з подальшим додаванням в реакційну суміш кетону VII або VIII. Сульфід в IX може бути перетворений в сульфон X обробкою оксоном в розчиннику, такому як суміш ТГФ/МеОН/Н2О. Боронатний ефір XII може бути одержаний при нагріванні арилброміду X з пінаколдибораном у присутності основи, такої як КОАс, і каталізатора, такого як PdCl2 (dppf), в розчиннику, такому як ДМФ. Боронат В1 Пінакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2[4-(метилсульфоніл)феніл]етеніл}фенілборанат Боронат В1 одержували наступним способом. Стадія 1: (Е/Z)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Hімідазол-2-іл)-1-[4-(метилтіо)феніл]етен До розчину (3бромбензил)(трифеніл)фосфонійброміду (10,2г, 19,9ммоль) в ТГФ (200мл) і CH3CN (50мл) при 25°С краплями додавали трет-ВuОК (1,0Μ в ТГФ, 19,9мл, 19,9ммоль) і одержаний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 25°С кетон К2 (4,4г, 18,9ммоль). Одержану суміш перемішували при 60°С протягом 2 днів і гасили NH4CI (насич.). Потім суміш розбавляли ЕtOАс. Органічну фазу промивали NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували, і використали безпосередньо на наступній стадії 2. 74815 54 Стадія 2: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Німідазол-2-іл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]етен До розчину сирого сульфіду, тобто (Е/Z)-2-(3бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-[4(метилтіо)феніл]етену, зі стадії 1 (18,9ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (200/100/100мл) додавали оксон (23,2г, 37,8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, гасили NaHCO3 (насич.) і розбавляли ЕtOАс. Органічну фазу промивали NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (95% EtOAc/5% Et3N) давала (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-[4(метилсульфоніл)феніл]етен (одиничний ізомер) у вигляді піни. Стадія 3: Пінакол 3-{(Е)-2-(1-метил-1Німідазол-2-іл)-2-[4-(метилсульфоніл) феніл] етеніл} фенілборонат Суспензію броміду, тобто (Е)-2-(3-бромфеніл)1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-[4(метилсульфоніл)феніл]етену, зі стадії 2 (2,0г; 4,8ммоль), пінакол диборону (1,5г; 5,8ммоль), КОАс (1,65г; 16,8ммоль) і PdCl2 (dppf) (0,2г; 0,24ммоль) в 50мл ДМФ перемішували при 90°С протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли EtOAc, промивали Н2О (3х), насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (95% EtOАс/5% Et3N) давала боронат В1 у вигляді піни. Боронат В2 Пінакол 3-{(Е/Z)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]етеніл}фенілборонат Боронат В2 одержували наступним способом. Стадія 1: (Е/Z)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2іл)-1-[4-(метилтіо)феніл]етен До розчину (3бромбензил)(трифеніл)фосфонійброміду (44,5г, 86,9ммоль) в ТГФ (500мл) і ДМФ (200мл) при 0°С додавали краплями LiHMDS (1,0Μ в ТГФ, 86,9мл, 86,9ммоль), і одержаний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 0°С кетон К4 (18,6г, 79,0ммоль). Суміш перемішували до завершення реакції за даними ТШХ і гасили NH4Cl (насич.). Потім суміш розбавляли EtOAc. Органічну фазу промивали NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували. Флешхроматографія (СН2Сl2 давала (E/Z)-2-(3бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-[4(метилтіо)феніл]етен (суміш ізомерів 1,5 до 1). Стадія 2: (Е/Z)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2іл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]етен До розчину сульфіду, тобто (Е/Z)-2-(3бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-[4(метилтіо)феніл]етену, зі стадії 1 (24,8г, 63,9ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (600/300/300мл) додавали оксон (78,5г, 128ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш гасили NaHCO3 (насич.) і розбавляли EtOAc. Органічну фазу промивали NaHCO3 (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували з одержанням (Е/Z)-2-(3 55 74815 56 бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-[4Арилбромідні сполуки, які використовуються (метилсульфоніл)феніл]етену (суміш ізомерів 3 до для одержання сполук за даним винаходом, мо2). жуть бути одержані згідно з схемами 3 і 4, привеСтадія 3: Пінакол 3-{(Е/Z)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2деними нижче: [4-(метилсульфоніл) феніл] етеніл} фенілборонату Суспензію броміду (Е/Z)-2-(3-бромфеніл)-1(1,3-тіазол-2-іл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]етену зі стадії 2 (15,0г, 35,7ммоль), пінакол диборану (10,9г, 42,8ммоль), КОАс (12,3г, 125ммоль) і PdCl2 (dppf) (1,46г, 1,78ммоль) в 350мл ДМФ перемішували при 90°С протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли EtOAc, промивали Н2О (3х), насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (Тоl/ацетон, 9/1) давала боронат В2 (суміш ізомерів 3 до 1) у вигляді піни. Боронат В3 Пінакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл] етеніл}фенілборонат Боронат В3 одержували наступним способом. Згідно зі схемою 3, представленою вище, моСтадія 1: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(5-метил-2же бути одержана нітрильна проміжна сполука піридиніл)-1-[4-(метилсульфоніл) феніл]етилен ХІllа шляхом алкілування 4-метоксифенолу хлораЗгідно зі способом, описаним для стадії 1 одецетонітрилом в присутності основи, такої як карржання боронату В1, але використовуючи як вихібонат калію, в розчиннику, такому як ацетон. дний продукт замість кетону К2 кетон К8, і після Амід-оксим XIV може бути одержаний оброброзділення ізомерів за допомогою флеш- хроматокою нітрилу XIII гідроксилом аміну в розчиннику, графії одержували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-метилтакому як метанол, в присутності основи, такої як 2- піридиніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]етилен. ацетат натрію. Утворення оксадізолу XVI може Стадія 2: Пінакол 3-{(Е)-2-(5-метил-2бути досягнуте шляхом активації арилоцтової киспіридиніл)-2-[4-(метилсульфоніл) феніл] етеніл} лоти XV карбонілдіімідазолом в розчиннику, такофенілборонат му як ДМФ, а потім додаванням амідоксиму XIV і Боронат В3 одержували, згідно з способом, далі нагріванням реакційної суміші. описаним для стадії 3 одержання боронату В1, але використовуючи як вихідний продукт замість (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1[4-(метилсульфоніл)феніл]етену бромід (Е)-2-(3бромфеніл)-1-(5-метил-2-піридиніл)-1-[4(метилсульфоніл) феніл] етилен зі стадії 1. Боронат В4 Пінакол 3-{(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2піридиніл)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл] етеніл} фенілборонат Боронат В4 одержували наступним способом. Стадія 1: (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-[5-(1-гідрокси1-метилетил)-2-піридиніл]-1-[4(метилсульфоніл)феніл]етен Згідно зі способом, описаним для стадії 1 одержання боронату В1, але замінюючи як вихідний продукт кетон К2 на кетон К11, і після розділення ізомерів за допомогою флеш-хроматографії, одеЗгідно зі схемою 4, конденсація альдегіду XVII ржували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-[5-(1-гідрокси-1шляхом нагрівання з арилоцтовою кислотою XV в метилетил)-2-піридиніл]-1-[4присутності основи, такої як піперидин, в розчин(метилсульфоніл)феніл]етен. нику, такому як толуол, давала ненасичену кислоСтадія 2: Пінакол 3-{(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1ту XVIIIa. Після утворення хлорангідриду кислоти метилетил)-2-піридиніл)-2-[4-(метилсульфоніл) XVIIIa in situ шляхом обробки тіонілхлоридом і осфеніл] етеніл} фенілборонат новою, такою як триетиламін, в розчиннику, такому Боронат В4 одержували згідно зі способом, як толуол, в реакційну суміш додавали амін з одеописаним для стадії 3 одержання боронату В1, ржанням аміду XVIIIb. Оксадіазол-етен XVIIIc може але замінюючи як вихідний продукт (Е)-2-(3бути одержаний шляхом нагрівання OX1 з XVII в бромфеніл)-1-(1-метил-1H-імідазол-2-іл)-1-[4присутності основи, такої як піперидин, в розчин(метилсульфоніл)-феніл]етен на бромід (Е)-2-(3нику, такому як толуол. бромфеніл)-1-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2піридиніл]-1-[4-(метилсульфокил) феніл]етену зі стадії 1. 57 74815 58 бромфеніл)-2-[4-(метилсульфоніл) феніл]-2пропенамід. Арилбромід АВ3 (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-пропенамід Арилбромід АВ3 одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як вихідний продукт замість ізопропіламіну гідроксид амонію. Арилбромід АВ4 (Е)-N-(трет-Бутил)-3-(3-бромфеніл)-2-[4(метилсульфоніл) феніл]-2-пропенамід Арилбромід АВ4 одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як вихідний продукт замість ізопропіламіну трет-бутиламін. Арилбромід AB5 (Е)-1-(3-Бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4Згідно зі схемою 4, представленою вище, обоксадіазол-5-іл)-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]етен робка кислоти XVIIIa діазометаном в розчиннику, Арилбромід АВ5 одержували наступним спотакому як ТГФ, давала метиловий ефір XVIIId. Відсобом. новлення ефіру XVIIId за допомогою DIBAL-H в Стадія 1 (схема 3, оксадіазол OX1): (3-метилрозчиннику, такому як ТГФ, давало алільний спирт 1,2,4-оксадіазол-5-іл)[4XVIIIe. Перетворення спиртової групи в XVIIIe в (метилсульфоніл)феніл]метан групу, що видаляється, таку як мезилат, викорисДо розчину 4-(метилсульфоніл)фенілоцтової товуючи агенти, такі як метансульфонілхлорид і кислоти (15г, 70ммоль) в ДМФ (300мл) при кімнаттриетиламін в розчиннику, такому як ТГФ, а потім ній температурі додавали карбонілдіімідазол заміщення нуклеофілом, таким як диметиламін, в (12,5г, 77ммоль). Після 0,5год. при кімнатній темрозчиннику, такому як ДМФ, давало сполуку XVIIIf. пературі додавали оксим ацетаміду (5,7г, Арилбромід AB 1 (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-[477ммоль). Після перемішування одержаної суміші (метилсульфоніл)феніл]-2-пропенова кислота протягом ночі при кімнатній температурі суміш Арилбромід АВ1 одержували наступним спонагрівали до 120°С протягом 6 годин. Після охособом. У розчин 3-бромбензальдегіду (12,9г, лоджування до кімнатної температури суміш гаси70ммоль) в толуолі (100мл) додавали 4ли Н2О і екстрагували EtOAc. Органічні екстракти (метилсульфоніл)фенілоцтову кислоту (15г, промивали (Н2О, насиченим сольовим розчином), 70ммоль) і піперидин (2мл). Після кип'ятіння із сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували. зворотним холодильником протягом ночі суміш Очищення флеш-хроматографією (Hex:EtOAc, 1:1) охолоджували до кімнатної температури. У одердавало (3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)[4жану таким чином завись додавали толуол (10мл). (метилсульфоніл)феніл]метан. Фільтрація давала (Е)-3-(3-бромфеніл)-2-[4Стадія 2 (схема 4): (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3(метилсульфоніл)феніл]-2-пропенову кислоту у метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-[4вигляді білої твердої речовини. (метилсульфоніл)феніл]етен Арилбромід АВ2 До розчину 3-бромбензальдегіду (2,2г, (Е)-N-Ізопропіл-3-(3-бромфеніл)-2-[411,9ммоль) в толуолі (30мл) додавали продукт (метилсульфоніл)феніл]-2-пропенамід стадії 1 (OX1) (3,0г, 11,9ммоль) і піперидин Арилбромід АВ2 одержували наступним спо(0,4мл). Після кип'ятіння із зворотним холодильнисобом. У розчин АВ1 (24,9г, 65ммоль) в толуолі ком протягом ночі суміш охолоджували до кімнат(250мл) додавали тіонилхлорид (14,3мл, ної температури. До одержаної зависі додавали 196ммоль) і триетиламін (34мл, 245ммоль). Після МеОН (30мл). Після додаткового кип'ятіння із звоперемішування при кімнатній температурі протяротним холодильником і охолоджування до 0°С гом 0,5 годин додавали ізопропіламін (28мл, фільтрація давала (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3-метил327ммоль). Після додаткових 2год. при кімнатній 1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-[4температурі суміш охолоджували до 0°С і нейтра(метилсульфоніл)феніл]етен у вигляді білої тверлізували насиченим розчином NH4Cl, потім екстрадої речовини. гували ЕtOАс. Органічні екстракти промивали Бромхіноліни, які використовуються для одер(Н2О, насиченим сольовим розчином), сушили жання сполук за даним винаходом, можуть бути (MgSO4), фільтрували і концентрували. Очищення одержані відповідно до схеми 5, представленої за допомогою флеш-хроматографії (Hex:EtOAc, нижче: 1:1-чистий EtOAc) давала (Е)-N-ізопропіл-3-(3 59 Згідно зі схемою 5, представленою вище, і таблицею для схеми 5, представленою нижче, обробка бромметильної сполуки XIX нуклеофілом, таким як метансульфінат натрію або ціанід калію в розчиннику, такому як ДМФ або суміші ДМФ і води, може використовуватися для одержання сполук ХХа. Сполука ХХb може бути одержана обробкою ХХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як ТГФ, з подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс може бути одержана обробкою ХХb основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як ТГФ, з подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс (де, R1 = CN) може бути також одержана обробкою ХХа основою, такою як трет-бутоксид калію (2,2екв.) і метил йодидом в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс (де R1 = SO2Me) може також бути одержана обробкою ХХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,3екв.), і метил йодидом (1,6екв.) в розчиннику, такому як ТГФ, а потім додатковою кількістю метил йодиду (1,6екв.) і додатковою кількістю тієї ж основи (1,0екв.). 74815 60 Бромхінолін Q1 6-(метилсульфоніл)метил-8-бромхінолін Бромхінолін Q1 одержували наступним способом. У 6-бромметил8-бромхінолін (60г, 200ммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації WO 94/22852) і метансульфінат натрію (27,6г, 270ммоль) додавали ДМФ (500мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш гасили Н2О (2000мл), перемішували протягом однієї години, виділяли фільтрацією і промивали Et2O з одержанням 6(метилсульфоніл)метил-8-бромхіноліну. Бромхінолін Q2 6-[1-(метилсульфоніл)етил]-8-бромхінолін Бромхінолін Q2 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну Q1 (16,1г, 54ммоль) в ТГФ (500мл) при -78°С, додавали трет-бутоксид калію (59мл, 1н в ТГФ). Через 0,5 години при -78°С одержану суміш перемішували при 0°С протягом 45 хвилин і потім переносили за допомогою канюлі краплями в розчин МеІ (16,7мл, 268,3ммоль) в ТГФ (160мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином NH4Cl і екстрагували EtOAc. Органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим сольовим розчином), сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6[1-(метилсульфоніл)етил]-8-бромхінолін. Бромхінолін Q3 6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8бромхінолін Бромхінолін Q3 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну Q2 (15,7г, 50ммоль) в ТГФ (500мл) при -78°С додавали трет-бутоксид калію (55мл, 1н в ТГФ). Після перемішування 0,5год. при -78°С одержану суміш перемішували при 0°С протягом 45 хвилин і потім переносили краплями в розчин МеІ (15,6мл, 250ммоль) в ТГФ (40мл) при 0°С. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином NH4Cl і екстрагували EtOAc. Органічні екстракти промивали Н2О, насиченим сольовим розчином), сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6-[1-метил-1-(метилсульфоніл)етил]-8бромхінолін. Бромхінолін Q4 6-ціанометил-8-бромхінолін Бромхінолін Q4 одержували наступним способом. У 6-бромметил-8-бромхінолін (3г, 10ммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації WO 94/22852) і ціанід калію (1,6г, 25ммоль) додавали ДМФ (10мл) і Н2О (5мл). Після нагрівання при 100°С протягом 1 години одержану суміш гасили Н2О (100мл) і екстрагували ЕtOАс. Органічні екстракти промивали (Н2О, насиченим сольовим розчином), сушили (MgSO4), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех:EtOAc, 3:1) давало 6-ціанометил-8бромхінолін. Бромхінолін Q5 6-[1-метил-1-ціаноетил]-8-бромхінолін Бромхінолін Q5 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну Q4 (3г, 12,1ммоль) в