Сполуки, що модулюють активність ppar, та способи їх одержання

1. Сполука формули (І): UA (21) 20041008021 (22) 24.03.2003 (24) 15.09.2006 (86) PCT/IB03/01121, 24.03.2003 (31) 60/370,508 (32) 05.04.2002 (33) US (31) 60/386,026 (32) 05.06.2002 (33) US (46) 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р. (72) Філзен Гарі Фредерік, US, Тріведі Бхарат Калідас, US, Гейєр Ендрю Джордж, US, Аненгст Пол Чарльз, US, Бреттон Леррі Дон, US, Ауербах Брюс Джеффрі, US (73) УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНІ ЛЛСi, US 2 (19) 1 C2 (54) СПОЛУКИ, ЩО МОДУЛЮЮТЬ АКТИВНІСТЬ PPAR, ТА СПОСОБИ ЇХ ОДЕРЖАННЯ 3 O R3 76838 4 r є 0 - 6. 2. Сполука згідно з пунктом 1, де Х0 є S; X1 відсутній; Ar1 і Ar2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений арил; CO2H R1 R2 R4 X0 (CH2)q (I) Ar1 V 1 X1 (CH2)r Ar2 і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, O, S, -CH2-, -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH≡CH-, -S(O)2- або -S(O)-; Ar1 і Ar2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений феніл або піридил; V 1 відсутній; R1 і R2 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -O-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7, -COR5, CO2R5 або -NR6R7 або разом з атомами до яких вони приєднані утворюють п'яти-восьмичленне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -O-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, 5 6 7 CO2H, -CO2R або -NR R ; за умови, що принаймні один з R1-R4 є H, нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O-(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкіл, S(О)рарил, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7 або NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, -СО2алкіл, -СО2арил або R6 і R7 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-7 членне кільце, що має 1-3 гетероатоми; m є 0 - 5; р є 0, 1 або 2; q є 0 - 6; і V 1 відсутній; R1 є водень; R2 є нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, S(О)ралкіл, S(О)рарил, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7, COR5, -CO2R5 або -NR6R7; R3 є нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, S(О)ралкіл, S(О)рарил, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, COR5, -CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; R4 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O-(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкіл, S(О)рарил, -(CH2)mOR5- , (CH2)mNR6R7, -COR5, -CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, -СО2алкіл, -СО2арил, або R6 і R7 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце, що має 1 - 3 гетероатоми; m є 0 - 5; р є 0, 1 або 2; q є 1; і r є 0. 3. Сполука згідно з пунктом 1, де X0 є S; X1 відсутній; Ar1 є феніл; Ar2 є заміщений феніл; V 1 відсутній; R1 є водень; R2 є нижчий алкокси; R3 є нижчий алкіл; R4 є водень; q є 1; і r є 0. 4. Сполука формули II: 5 O R3 76838 6 - CO2H 1 2 1 T T 1 R4 X0 (CH2)q Ar1 X1 1 V (CH2)r Ar2 і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, O, S, -CH2-, -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH≡CH-, -S(O)2- або -S(O)-; Ar1 і Ar2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, за умови, що Ar1 не є тіазоліл або оксазоліл; є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 3 до 6 атомів, де атом вуглецю в положенні 2 приєднаний до атома вуглецю положення 3 з утворенням п'яти-восьмичленного кільця; m є 0 - 5; р є 0 - 2; q є 0 - 6; і r є 0 - 6. 5. Сполука згідно з пунктом 4, де: X0 є S; X1 є O; Ar1 є феніл; Ar2 є 4-трифторметилфеніл; V V 1 відсутній; або, коли присутній, V 1 1 є насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, який є заміщеним або незаміщеним, де згаданий ланцюг має від 1 до 4 V 1 атомів, так що Ar1, X1, (СН2)r, і Ar2 разом утворюють п'яти-восьмичленне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -O-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, -СО2алкіл, -СО2арил, -SО2алкіл, -SО2арил, або R6 і R7 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4-7членне кільце, що має 1 - 3 гетероатоми; відсутній; R3 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси; R4 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси; m є 0 - 5; р є 0, 1 або 2; q є 1; r є 1; і T 1 є -CH2-CH2-CH2-, -СH2-СH2-ОСН2-, -СН2-О-СН2-СН2, -СН2-HC=CH-CH2-, -CH2HC=CH-, -CH2CH2-NR4-CH2-, -COCH=CH-O-, -OCH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, 4 CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-NR -, -NR4-CH2-CH2-, -OCH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -NR4CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-. 6. Сполука згідно з пунктом 4, де T 1 є -CH2CH2CO-O-, -CH2-CH2-OCO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -HC=CH-HC=CH-, -N=CHHC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2-NR4-CH2-, -COCH=CH-О-, -O-CH=CH-CO-, -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2CH2-NR4-, -NR4-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2O-, -CH2-CH2-CO-, -CH2-CO-CH2-, -CO-CH2-CH2-, 7 76838 8 CH2-CH2-CH2-CO-, -CO-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CO11. Спосіб модулювання рівнів лептину у ссавця, CH2-CH2-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, який включає введення ссавцю, якому це необхідNR4-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2но, терапевтично ефективної кількості сполуки CH2-O-, -CO-NR4-CH2-CH2-, -NR4CO-CH2-CH2-, згідно з пунктом 1. CH2-CH2-NR4-CO- або -CH2-CH2-CO-NR4-. 12. Спосіб лікування, профілактики або контролю 7. Сполука, яку вибирають з: дисліпідемії у ссавця, який включає введення сса[4-(біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5-метокси-2вцю, якому це необхідно, терапевтично ефективметилфеноксі]оцтової кислоти; ної кількості сполуки згідно з пунктом 1. [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбіфеніл-413. Спосіб лікування, профілактики або контролю ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; гіперхолестеринемії у ссавця, який включає вве[4-(2',4'-дихлорбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5дення ссавцю, якому це необхідно, терапевтично метокси-2-метилфеноксі]оцтової кислоти; ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбіфеніл-414. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1 ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; або її фармацевтично прийнятної солі, де спосіб [4-(4'-фторбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5-метоксивключає взаємодію 2-метилфеноксі]оцтової кислоти; [7-(4'-трифторметилбіфеніл-411 O CO2R ілметилсульфаніл)індан-4-ілоксі]оцтової кислоти; R3 {5-метокси-2-метил-4-[4-(4R1 трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметоксибіфенілR2 R4 3-ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; {5-метокси-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпіридинX0 2-іл)бензилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; з {5-метокси-2-метил-4-[6-(4X трифторметилфеніл)піридин-3-ілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; (CH2)q [3-метокси-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; {5-метокси-2-метил-4-[2-(4'-трифторметилбіфенілAr1 4-іл)етилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; (4-{4-[2-(3-фторфеніл)вініл]бензилсульфаніл}-5X1 метокси-2-метилфеноксі)оцтової кислоти; 1 V [5-метокси-2-метил-4-(3-метил-4'(CH2)r трифторметилбіфеніл-4ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; Ar2 , {4-[5-(4-хлорфеніл)ізоксазол-3-ілметилсульфаніл]де 5-метокси-2-метилфеноксі}оцтової кислоти; Х0 є OH або SH; {5-метокси-2-метил-4-[5-(4X1 відсутній, О або S; трифторметилфеніл)ізоксазол-3Ar1 і Ar2 кожен, незалежно, незаміщений або заміілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; щений арил або гетероарил; {5-метокси-2-метил-4-[3-(4трифторметилфеніл)ізоксазол-5ілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбіфеніл-31 ілметилсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; V {7-[4-(4трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан4-ілоксі}оцтової кислоти; відсутній або насичений або {5-метил-7-[4-(5-трифторметилпіридин-2ненасичений, заміщений або незаміщений вуглеіл)бензилсульфаніл]-2,3-дигідробензофуран-4водневий ланцюг або вуглеводневоілоксі}оцтової кислоти; гетероатомний ланцюг, що має від 0 до 3 атомів, і їх фармацевтично прийнятних солей. де утворюється чотири-восьмичленне кільце при8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку конденсовуванням до Ar1 і Ar2, де якщо згідно з пунктом 1 у поєднанні з носієм, розріджувачем або екципієнтом. 9. Спосіб лікування, профілактики або контролю неінсулінозалежного цукрового діабету у ссавця, 1 V який включає введення ссавцю, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. відсутній і або " --- "є зв'язком, 10. Спосіб лікування, профілактики або контролю тоді Ar1 є безпосередньо зв'язаним з Ar2; ожиріння у ссавця, який включає введення ссавцю, R1 і R2 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчоякому це необхідно, терапевтично ефективної кіго алкокси, галоалкілу, -O-(CH2)pCF3, галогену, лькості сполуки згідно з пунктом 1. 9 76838 10 нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR8 , -(CH2)mNR9R10, -COR8, CO2R8, -CO2R8 або -NR9R10, або зв'язані разом з утворенням п'яти-восьмичленного кільця; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -O-(CH2)pCF3, галогену, нітро, ціано, -OH, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, , S(О)рарилу, -(CH2)mOR8, -(CH2)mNR9R10, -COR8, (б) алкілування фенольного замісника тіоціанату CO2H, -CO2R8 або -NR9R10; 1В у ацетоксіестер 1C R3 R5 і R6, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл R3 O або арил, або зв'язані разом з утворенням 3-7R4 R4 OH O Алкілування OH членного циклоалкілу або циклоалкенілу; R7 і R8, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл R1 R1 NCS NCS або арил; 9 10 R2 R2 R і R кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, 1B 1C , алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, -СО2алкіл, (в) відновлення тіоціанатного замісника в 1C з -СО2арил, -SО2алкіл, -SО2арил, або зв'язані разом утворенням тіолу 1D з утворенням 4-7-членного кільця, що має 1 - 3 гетероатоми; R11 є нижчий алкіл; X є галоген; m є 0 - 5; р є 0 - 2; , q є 0 - 6; і (г) алкілування тіолу 1D хлоридом 3с з утворенням r є 0 - 6. 4а 15. Спосіб одержання сполуки формули І-4, яка має формулу: HO O R4 O R1 HS R3 O O R1 OH R2 R4 X1 + R1 S (CH2)r R2 R2 R4 O O R3 R3 O Cl 1D S X1 F F 3c F (CH2)r (I-4), X1 F (CH2)r F F F що включає: (а) перетворення фенолу 1А у тіоціанат 1 В Пріоритет цієї заявки заявлений в попередніх заявках Сполучених Штатів з серійними номерами №60/370,508, що подана 5 квітня, 2002 і №60/386,026, що подана 5 червня, 2002. F F 4a , (д) омилення естерного замісника в 4а з утворенням І-4; де R1 є водень або разом з R2 утворює 5-членне карбоциклічне кільце; R2 є метокси або разом з R1 утворює 5-членне карбоциклічне кільце; R3 є водень або метил; R4 є водень; X1 відсутній або O; і r є 0 або 1. Даний винахід стосується сполук та фармацевтичних композицій, які можна застосовувати для лікування станів, опосередкованих гормональними ядерними рецепторами, а саме, сполук та фармацевтичних композицій, які модулюють активність 11 76838 12 рецепторів, які активуються пероксисомальними втрату жирових відкладень, зберігаючи при цьому проліфераторами (PPAR). нежирові тканини. Гіперхолестеринемія, дисліпідемія, діабет і Рецептори, які активуються пероксисомапьниожиріння є загальновідомими факторами ризику, ми проліфераторами (PRAR) залучені у ряд біолощо викликають атеросклероз та коронарну хворогічних процесів і захворювань, таких як гіперхолесбу серця. Захворювання характеризуються дуже теролемія, гіперліпідемія і діабети. PRAR є високим рівнем в крові холестерину та ліпідів. В ядерними рецепторами надродини транскрипційцілому, вміст холестерину в крові залежить від них факторів, які включають стероїдні, тироїдні кишкового всмоктування холестерину при додеррецептори та рецептори вітаміну D. Вони відігражанні певної дієти і біосинтезу холестерину у тілі, ють свою роль при контролюванні експресії протеособливо у печінці. Більшість холестерину у плазїнів, що регулюють метаболізм ліпідів. Крім того, мі переноситься ліпопротеїнами, такими як аполірецептори PRAR активуються жирними кислотами попротеїн В, такими як ліпопротеїни низької густиі метаболітами жирних кислот. Існують три підвиди ни (ЛНГ) і ліпопротеїни дуже низької густини PRAR: PPAR , PPAR (також позначається як (ЛДНГ). Ризик захворіти коронарною хворобою PPAR ) і PPAR . Кожний рецептор має свою карсерця підвищується у людей у разі збільшення тину експресії в тканинах, і рецептори різняться рівня ЛНГ і ЛДНГ. На противагу цьому, високий при їх активації різними за структурою сполуками. рівень холестерину, який переноситься ліпопротеНаприклад, найбільша експресія PPAR спостеріїнами високої густини (ЛВГ), захищає від виникгається у жировій тканині і найменша у скелетних нення коронарної хвороби серця [Am. J. Med., м'язах, серці, печінці, кишечнику, нирках, клітинах 1977;62:707-714]. судинного ендотелію та гладком'язовими клітинаСтатини є, можливо, найбільш важливим клами, а також макрофагах. Рецептори PRAR пов'ясом лікарських засобів, які знижують рівень ліпідів. зані з регуляцією чутливості до інсуліну і рівня Ці сполуки інгібують ГИГ-КоА-редуктазу, що виклиглюкози у крові, диференціацією макрофагів, відкає уповільнення процесу біосинтезу холестерину повіддю на запалення, а також клітинною дифереу клітинах. Статинами є аторвастатин, ловастатин, нціацією. Відповідно, PRAR пов'язані з ожирінням, правастатин і симвастатин. Ефективність цих сподіабетом, канцерогенезом, гіперплазією, атеролук залежить від регуляції рецептора ЛНГ. Іншими склерозом, дисліпідемією і гіперхолестеринемією. важливими антиліпідемічними лікарськими засоКрім того, агоністи PPAR зменшують рівень бами є фібрати, такі як гемфібрил і клофібрат, тригліцеридів плазми і холестерину ЛНГ, і тому є секвестранти жовчних кислот, такі як холестиракорисними при лікуванні гіпертригліцеридемії, димін, а також колестіпол, пробукол і аналоги нікотисліпідемії і ожиріння. PPAR асоційовані із розвитнової кислоти. ком неінсулінозалежного цукрового діабету (НІЦД), На сьогоднішній день винайдено ряд перорагіпертензії, коронарної хвороби серця, дисліпідемії льних антидіабетичних агентів. Найбільш розпоі деяких злоякісних утворень. В решті решт, активсюдженими гіпоглікемічними лікарськими засобавація PPAR викликає збільшенні рівня ЛВГ. ми є сульфонілсечовини. Сульфонілсечовини в [Leibowitz, WO97/28149, серпень 1997]. Нещодавцілому використовуються для стимулювання вино було повідомлено про властивість селективного роблення інсуліну. Метформін, лікарський засіб агоніста PPAR зумовлювати, в залежності від групи бігуанідів, зазвичай використовується для дози, підвищення ЛВГ-С у сироватці і зниження підвищення чутливості до інсуліну і зменшення ЛНГ-С і ЛДНГ-ТГ у інсулінорезистентних резус продукування глюкози печінкою. Акарбоза застомавп середнього віку. [W. R. Oliver et al., PNAS, ν. совується для зменшення гіперглікемії після при98, pp.5306-5311, 2001]. йому їжі. Тіазолідін 2,4 діони застосовуються для Антиліпідемічні, антидіабетичні агенти і агенти посилення дії інсуліну без збільшення секреції для лікування ожиріння агенти все ще не є однаінсуліну. ково ефективними. Ефективність антидіабетичноОжиріння є хронічним захворюванням, що шиго та антиліпідемічного лікування обмежена, частроко розповсюджено в сучасному суспільстві і поково через їх низьку сприйнятливість пацієнтом в'язано не тільки із соціальними ознаками, але внаслідок неприйнятних побічних ефектів. Такі також із зменшенням тривалості життя і рядом побічні ефекти включають діарею та гастроінтестімедичних проблем, включаючи цукровий діабет, напьний дискомфорт, а у разі антидіабетичної терезистентність до інсуліну, гіпертензію, гіперхолерапії, включають набряк, гіперглікемію і гепатотокстеролемію, тромбоемболію і коронарну хворобу сичність. Крім того, кожний вид лікарського засобу серця. [Rissanen et al, British Medical Journal, не має однаковий вплив на усіх пацієнтів. 301:835-837 (1990)]. Лікування ожиріння залишаЗ вищенаведених підстав виникла необхідється проблемою і незрозуміло, коли дієта призність одержання нових антиліпідемічних, антидіаводить до зменшення довгострокового ризику бетичних агентів і агентів для лікування ожиріння, ранньої смерті. Наступним важливим впливом на які можуть використовуватись як окремо, так і в ожиріння є фізична активність. Однак, фізичні комбінації. Крім того, активація рецептора PPAR, вправи як було встановлено тільки частково є наприклад, ΡΡΑΒ окремо або у комбінації із одефективними при втраті ваги. Програма, що об'єдночасною активацією PPAR та/або PPAR може нує і дієту, і фізичні вправи, також як і зміна повебути бажаною при розробці терапії для лікування дінки широко розглядаються як оптимальний підгіперліпідемії, при якій збільшується рівень ЛВГ, а хід до втрати ваги. Дослідження рівень ЛНГ зменшується. продемонстрували, що комбінування зменшення вживання їжі і фізичні вправи промотують значну 13 76838 Представлений винахід забезпечує сполуки, здатні модулювати активність PPAR. Сполуки представленого винаходу описуються Формулою І: 14 m є 0-5; p є 0, 1 або 2; q є 0-6; і r є 0-6. Винахід також забезпечує сполуку формули (II): і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, О, S, -CH2-, -CH2CH2, -СН=СН-, -СН СН-, -S(O)2- або -S(O)-; Аr1 і Аr2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, при умові, що Аr1 не є тіазолілом або оксазолілом; відсутній; або коли присутній, насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, який є заміщеним або незаміщеним, де згаданий ланцюг має від 1 до 4 атомів, так що , Аr1, X1, (СН2)r і Аr2, разом утворюють п'яти - восьми членне кільце; R1 і R2 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7, -COR5, CO2R5 або -NR6R7 або разом з атомами до яких вони приєднані утворюють п'яти-восьми членне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(O)рарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; при умові, що, принаймні, один з R1-R4 є Н, нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, S(О)ралкіл, S(О)рарил, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7 6 7 або NR R ; 5 R є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, СО2алкіл, -СО2арил або R6 і R7 разом з атомами до яких вони приєднані утворюють 4-7 членне кільце, що має 10-3 гетероатоми; і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, О, S, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, -CH CH-, -S(O)2- або -S(O)-; Аr1 і Аr2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, при умові, що Аr1 не є тіазоліл або оксазоліл; відсутній; або коли присутній, є насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, який є заміщеним або незаміщеним, де згаданий ланцюг має від 1 до 4 атомів, так що , Аr1, X1, (СН2)r, і Аr2, разом утворюють п'яти-восьми членне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіп, -СОарил, циклоалкіл, СО2алкіл, -СО2арил, -SO2алкіл, -SO2арил або R6 і R7 разом з атомами до яких вони приєднані утворюють 4-7 членне кільце, що має 1-3 гетероатомів; є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 3 до 6 атомів, де атом вуглецю в положенні 2 приєднаний до атому вуглецю положення 3 з утворенням п'яти-восьми членного кільця; m є 0-5; p є 0-2; q є 0-6; і 15 76838 16 r є 0-6. В ще одному іншому втіленні представленого винаходу, забезпечується спосіб лікування, попередження або контролювання гіперхолестеремії і дисліпідемії у ссавця. Спосіб передбачає введення ссавцю, що цього потребує, терапевтично ефеде X є галоїдом, R1-R4 мають будь-яке з знактивної кількості сполук представленого винаходу. чень приведених вище, і R11 є нижчим алкілом з: Крім того, сполуки представленого винаходу також корисні в способі представленого винаходу для лікування, попередження або контролювання ожиріння, розладів харчування, гіперглікемії, атеросклерозу, гіпертригліцеридемії, гіперінсулінемії і діабету. Крім того, сполуки представленого винаходу також корисні в способах пригнічення апетиту у ссавця, модулювання рівнів лептину у ссавця, і лікування пацієнту, з проявленнями розладів рівнів глюкози обумовлених циркулюванням глюкокоде - - - є зв'язком або відсутній і де n, q, r, X0, ритикоїдів, гормону росту, катехоламінів, глюкагону або паратіроїдного гормону. При кожному хворобливому стані, що лікується, попереджається або контролюється за допомогою способу X1, , Аr1 і Аr2 є такими як визначено вище для представленого винаходу, ссавцю, що цього потФормули І; ребує, вводиться терапевтично ефективна кільв присутності каталізатора, такого як паладієкість сполуки представленого винаходу. вий каталізатор з утворенням В ще одному втіленні представленого винаходу, забезпечується спосіб одержання сполук Формул І-ІІ або їх фармацевтично прийнятної солі. Спосіб цього втілення включає взаємодію в розчиннику в присутності основи, такої як карбонат цезію: з де - - - є зв'язком або відсутній. Подвійний зв'язок може, необов'язково, бути видалений, наприклад, шляхом гідрування і одержаний естер, переважно, гідролізують з утворенням сполук Формул І або II. В ще одному іншому втіленні, винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули І-4, якою є: де Х0 є ОН або SH; n, q, r, R1, R2, R3, R4, X1, Аr1 і Аr2 є такими як визначено вище для Формули І; R11 є нижчим алкілом; і X є галогеном. В ще одному іншому втіленні представленого винаходу, забезпечується альтернативний спосіб одержання сполук Формул І-ІІ або їх фармацевтично прийнятної солі. Спосіб цього втілення включає взаємодію або її фармацевтично прийнятна сіль, що включає: 17 (а) перетворення фенолу 1А у тіоціанат 1В; (б) алкілування фенольного замісника тіоціанату 1В у ацетоксиестер 1С; (в) відновлення тіоціанатного замісника в 1С з утворенням тіолу 1D; (г) алкілування тіолу 1D хлоридом 3С з утворенням 4а; (д) омилення естерного замісника в 4а з утворенням 1-4; де R1 є водень або разом з R2 утворює 5 членне карбоциклічне кільце; R2 є метокси або разом з R1 утворює 5 членне карбоциклічне кільце; R3 є водень або метил; R4 є водень; X1 відсутній або О; і r є 0 або 1. Використовуються наступні визначення, якщо не зазначено інше: галоген є фтором, хлором, бромом або йодом. Алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл і т.і. означають групи як з розгалуженим, так і нерозгалуженим ланцюгом; але у разі зазначення окремого радикалу, наприклад "пропілу", означають лише радикал із нерозгалуженим ланцюгом, а ізомер із розгалуженим ланцюгом зазначається окремо, наприклад "ізопропіл". 76838 18 Термін "алкіл", як він тут використовується, означає розгалужений або нерозгалужений вуглеводень, що складається із 1-11 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил і т.і. Алкільна група також може бути заміщена одним або більшою кількістю замісників, вибраних з нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, -O(CH2)1-5CF3, галогену, нітро, ціано, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -СО2Н, -СО2С1-С6 алкілу, NH2, -NHC1-C6 алкілу, -CONR'R", або -N(C1C6алкіл)2, де R' і R" є, незалежно, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або зв'язані разом з утворенням 4-7 членного циклу. Придатні алкільні групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-С6алкіл). Термін "нижчий алкіл", як він тут використовується, означає підгрупу алкілу, і означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил і т.і.. Необов'язково, термін нижчий алкіл позначається як " C1-C6алкіл". Термін "галоалкіл", як він тут використовується, означає радикал нижчого алкілу, визначення якому наведене вище, який має принаймні однин галоген замісник, наприклад, хлорметил, фторетил, трифторметил або 1,1,1-трифторетил і т.і. Галоалкіл також може означати перфторалкіл, де усі водневі групи нижчого алкілу замінені атомами фтору. Термін "алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений ненасичений вуглеводневий радикал, який має від 2 до 12 атомів вуглецю, і включає, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-метил3-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 3гептеніл, 1-октеніл, 1-ноненіл, 1-деценіл, 1ундеценіл, 1-додеценіл і т.і. Термін "алкініл" означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, який має від 2 до 12 атомів вуглецю, і має принаймні один потрійний зв'язок, і включає, наприклад, 1пропініл, 1-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 3пентиніл, 3-метил-3-бутиніл, 1-гексиніл, 3-гексиніл, 3-гептиніл, 1-октиніл, 1-нониніл, 1-дециніл, 1ундециніл, 1-додециніл і т.і. Термін "алкілен", як він тут використовується, означає двовалентну групу, похідну від насиченого вуглеводню із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 10 атомів вуглецю, одержану шляхом видалення двох атомів водню, наприклад метилен, 1,2-етилен, 1,1-етилен, 1,3пропілен, 2,2-диметилпропілен і т.і.. Алкіленові групи згідно з даним винаходом можуть бути необов'язково заміщеними. Алкіленова група також може бути заміщена одним або більшою кількістю замісників вибраних з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого тіоалкокси, -O(CH2)1-5CF3, галогену, нітро, ціано, =О, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, СО2C1-C6 алкілу, -NH2, -NHC1-C6 алкілу, -CONR'R" або -N(C1-C6 алкіл)2, де R1 і R" є, незалежно, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, або зв'язані разом з утворенням 4-7 членного циклу. Придатні алкіленові групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю (С1-С6 алкіл). 19 76838 20 Термін "циклоалкіл" означає вуглеводневе кінижчого тіоалкокси, -O(CH2)0-2CF3, галогену, нітро, льце, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, націано, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -СО2Н, -СО2(C1-C6 приклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, алкіл), -NH2, -NHC1-C6 алкілу, -CONR'R", або -N(С1циклогексил, циклогептил, циклоктил, декапініл, С6алкіл)2, де R' і R" є, незалежно, алкілом, алкенінорпінаніл і адамантил. Коли можливо, циклоалкілом, алкінілом, арилом, або зв'язані разом з утвольна група може містити подвійні зв'язки, наприренням 4-7 членного циклу. клад, 3-циклогексен-1-іл. Циклоалкільне кільце Термін "арил" означає циклічне або поліцикліможе бути незаміщене або заміщене 1-3 замінсичне ароматичне кільце, що має від 5 до 12 атомів ками, що вибирають з алкілу, алкокси, тіоалкокси, вуглецю, і є незаміщеним або заміщеним до 4 гідрокси, тіолу, нітро, галогену, аміно, алкілу і діалгруп, які вибирають з С1-С6 алкілу, циклоалкілу, кіламіно, формілу, карбоксилу, CN, -NH-CO-R', гетероарилу, діалкіламіноалкокси або таких, що CO-NHR'-, -CO2R', -COR", арилу або гетероарилу, були згадані вище як замісники для алкілу. Термін де алкіл, арил і гетероарил є такими як тут визнаарил включає і моновалентні радикали, напричено. Прикладами заміщених циклоалкільних груп клад, де Аr2 є арил, і дивалентні радикали, наприє фторциклопропіл, 2-йодциклобутил, 2,3клад, де Аr1 є арил. Прикладами арильних груп є, диметилциклопентил, 2,2-диметоксициклогексил і але не обмежується, феніл, біфеніл, нафтил, 23-фенілциклопентил. хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2Термін "гетероатом", як він тут використовуметилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2ється, означає кисень, азот або сірку (О, N, або S), метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2а також сульфокси або сульфоніл (SO або SO2), хлор-3-метилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2-хлорякщо не зазначено інше. 5-метилфеніл, 3-хлор-2-метилфеніл, 3-хлор-4Термін "гетероциклоалкіл" означає моноцикліметилфеніл-, 4-хлор-2-метилфеніл, 4-хлор-Зчні конденсовані, місточкові або спіро біциклічні метилфеніл, 5-хлор-2-метилфеніл, 2,3гетероцилічні кільцеві системи. Моноциклічні гетедихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, роциклічні кільця містять від приблизно 3 до 12 2,3-диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 4кільцевих атомів, з від 1 до 5 гетероатомів, які витрифторметил і т.і.. бирають з Ν, Ο і S, і переважно від 3 до 7 атомів в Термін "гетероарил" означає ароматичне мокільці. Біциклічні гетероцикли містять від 7 до 17 но-, бі- або поліциклічне кільце, що включає один членів, переважно від 7 до 12 членів в кільці. Біциабо більшу кількість (тобто, 1-4) гетероатомів, які клічні гетероцикли містять від приблизно 7 до привибирають з Ν, Ο і S. Термін гетероарил включає і близно 17 кільцевих атомів, переважно від 7 до 12 моновалентні радикали, наприклад, де Аr2 є гетекільцевих атомів. Біциклічні гетероциклічні кільця роарил, і дивалентні радикали, наприклад, де Аr1 є можуть бути конденсованими, спіро або місточкогетероарил. Зрозуміло, що гетероцикл є, необов'явими кільцевими системами. Прикладами гетерозково, заміщеним до 4 груп, які вибирають з C1-C6 циклічних груп є циклічні етери (оксирани), такі як алкілу, циклоалкілу, гетероарилу, діалкіламіноалетиленоксид, тетрагідрофуран, діоксан, і заміщені кокси таких, що були згадані вище як замісники циклічні етери, де замісники є такими як описано для алкілу. Прикладами придатного моноциклічновище для алкільних і циклоалкільних груп. Типого гетероарилу є, але не обмежується, заміщені вими заміщеними циклічними етерами є пропілеабо незаміщені тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, ноксид, фенілоксиран (оксид стиролу), цис-2піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тетбутеноксид (2,3-диметилоксиран), 3разоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піперихлортетрагідрофуран, 2,6-диметил-1,4-діоксан і т.і. диніл, піролідиніл, піперазиніл, азетидиніл, азириГетеро цикли, що містять азот є групи, такі як піродиніл, морфолініл, тієтаніл, оксетарил. лідин, піперидин, піперазин, тетрагідротриазин, Переважними моноциклічними дигетероциклами є, тетрагідропіразол і заміщені групами, такі як 3але не обмежується 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, амінопіролідин, 4-метилпіперазин-1-іл і т.і. Типо3-, 4- або 5-піразоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 3-, 4вими сірковмісними гетероциклами є тетрагідротіабо 5-ізоксазоліл, 1-, 3- або 5-триазоліл, 1-, 2- або офен, дигідро-1,3-дитіол-2-іл і гексагідротієпін-4-іл. 3-тетразоліл, 2-піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл, Іншими зазвичай використовуваними гетероцик1- або 2-піперазиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл. Прилами є дигідрооксатіол-4-іл, тетрагідрооксазоліл, кладами придатних біциклічних і поліциклічних тетрагідрооксадіазоліл, тетрагідродіоксазоліл, тегетероарильних груп є, але не обмежується, 1 -, 2-, трагідрооксатіазоліл, гексагідротриазиніл, тетрагі3-, 5-, 6-, 7- або 8-індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7дрооксазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагіізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, дропіримідиніл, діоксолініл, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-пуриніл, октагідробензофураніл, октагідробензімідазоліл і 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, октагідробензотіазоліл. До гетроциклів, що містять 6-, 7- або 8-хінолііл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8сірку, також включені гетероцикли з окисненою ізохінолііл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, сіркою, що містять SO або SO2 групи. Прикладами 4-, 5- або 6-нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8є сульфоксидна і сульфонова форми тетрагідротіхінозолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, офену. 6- або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8Термін "вуглеводневий ланцюг", як він тут ви4аН карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8користовується, означає вуглеводень із нерозгакарбазаоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9луженим ланцюгом, який складається з 2-6 атомів карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10вуглецю. Вуглеводневий ланцюг є, необов'язково, фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9заміщеним одним або більшою кількістю замісниакридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-перимідиніл, ків, вибраних з нижчого алкілу, нижчого алкокси, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10-фенатролініл, 1-, 2-, 3 21 76838 22 , 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8"Терапевтично ефективною кількістю" є кіль, 9- або 10-фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9кість сполуки згідно з представленим винаходом, або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, яка, при введенні пацієнту, зменшує симптоми 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-бензізохінолініл, 2-, 3-, 4дисліпідемії, неінсулінозалежного цукрового діабеабо тієно[2,3-b]фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10ту, ожиріння, гіперглікемії, гіперхолестеринемії, або 11-7Н-піразино[2,3-с]карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6гіперліпідемії, атеросклерозу, гіпертригліцеридемії, або 7-2Н-фуро[3,2-b]піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8гіперінсулінемії, розладів рівнів глюкози обумов5Н-піридо[2,3-d]оксазиніл, 1-, 3- або 5-1Нлених циркулюванням глюкокоритикоїдів, гормону піразоло[4,3-d]оксазоліл, 2-, 4або 5-4Нросту, катехоламінів, глюкагону або паратіроїдного імідазо[4,5-d]тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино[2,3гормону. Крім того, "терапевтично ефективна кільd]піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6-імідазо[2,1-b]тіазоліл, кість" є кількістю сполуки представленого винахо1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро[3,4-с]цинолініл, 1-, 2-, 3ду, що призначається пацієнтові для покращення , 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 або 11-4Н-піридо[2,3симптомів розладів харчування, пригнічення апес]карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо[1,2титу або модулювання рівнів лептину. b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або Термін "фармацевтично прийнятна сіль" озна7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, чає відносно нетоксичну, неорганічну і органічну 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, кислотноадитивні солі сполук згідно з даним вина8- або 9-бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8ходом. Ці солі одержують в situ під час кінцевого бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11виділення та очищення сполук, або шляхом окре1Н-піроло[1,2-b][2]бензазапініл. Типовими конденмої реакції очищеної сполуки у її вільній формі з сованими гетероарильними групами є, але не обпридатною органічною або неорганічною кисломежується, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, тою, і відділення таким чином одержаної солі. 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або Прикладами таких солей є гідробромід, гідрохло7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4рид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, , 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл. бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, Термін "вуглеводнево-гетероатомний ланцюг", фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, як він тут використовується, означає вуглеводнеглюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і вий ланцюг, в якому один або більша кількість т.і. Вони також включають катіони лужних і лужноатомів вуглецю замінена гетероатомом. Вуглеводземельних металів, таких як натрій, літій, калій, нево-гетероатомний ланцюг є, необов'язково, закальцій, магній і т.і., а також нетоксичний амоній, міщеним одним або більшою кількістю замісників, четвертинний амоній, і катіони аміну, якими є, не вибраних з нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижобмежуючись цим переліком, амоній, тетраметичого тіоалкокси, -O(CH2)0-2CF3, галогену, нітро, ламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметилаціано, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -СО2C1-C6 мін, триметиламін, триетиламін, етиламін і т.і. алкілу, -NH2, -NHC1-C6 алкілу, -CONR'R", або [див., наприклад, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical N(C1-C6 алкіл)2, де R' і R" є, незалежно, алкілом, Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, який включений алкенілом, алкінілом, арилом, або зв'язані разом з сюди як посилання]. Форму вільної основи можна утворенням 4-7 членного циклу. регенерувати шляхом реакції солі з основою. У той Термін "гетероалкілен", як він тут використочас як вільна основа може відрізнятись від відповується, означає алкіленовий радикал, який має відної солі своїми фізичними властивостями, тавищенаведене значення, який має один або бількими як розчинність, солі еквіваленті їх відповідшу кількість гетероатомів, таких як кисень, сірка, ним вільним основам з точки зору цілей даного або азот (з валентностями заповненими воднем винаходу. або киснем) у вуглецевому ланцюзі або які заверСполуки представленого винаходу описуються шують вуглецевий ланцюг. Формулою І: Терміни "нижчий алкокси" і "нижчий тіоалкокси", як вони тут використовуються, означають Оалкіл або S-алкіл, з 1-6 атомами вуглецю, як визначено тут вище для "нижчого алкілу". Термін "циклоалкеніл" означає циклоалкільну групу, яка має один або більшу кількість подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Прикладами є циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадієн, циклопентадієн і т.і. Символ означає зв'язок до групи, де утворюється 4-8 членне кільце. Зазвичай цей символ буде зустрічатись в парі. Коли зв'язок представлений лінією, такою як "- -" це означає, що представлений зв'язок може бути відсутній або присутній, при умові, що одержана сполука є стабільною і задовольняє валентності. Термін "пацієнт" означає усіх ссавців, включно із людиною. Прикладами пацієнтів є люди, корови, собаки, коти, кози, вівці, свині і кролі. і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, О, S, -СН2-, -СН2СН2, -СН=СН-, -СН СН-, -S(O)2- або -S(O)-; 23 76838 24 Аr1 і Аr2 кожен, незалежно, незаміщений або одним замісником, де замісником є, але не обмезаміщений арил або гетероарил, при умові, що Аr1 жується, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий не є тіазолілом або оксазолілом; тіоалкокси, -O(CH2)0-2CF3, галоген, нітро, ціано, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -СО2Н, -СО2С1-С6 алкіл, -NH2, -NHC1-C6 алкіл, -CONR'R" або -N(С11 С6алкіл)2, де R і R", незалежно, алкіл, алкеніл, алкініл, арил або зв'язані разом з утворенням 4-7 членного кільця. відсутній; або коли присутній, є наВ переважному втіленні Формули І, R1 і R2 сиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюзв'язані разом з утворенням п'яти-восьми членного гом, який є заміщеним або незаміщеним, де згадакільця, що має Формулу II. Такими кільцями є, наприклад, циклоалкільні, арильні, гетероциклоалкільні або гетероарильні кільця, де кожне таке кільце, необов'язково, заміщене, як описано вище. ний ланцюг має від 1 до 4 атомів, так що , Аr1, 1 2 X , (СН2)r і Аr , разом утворюють п'яти-восьми членне кільце; R1 і R2 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(O)рарилу, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7, -COR5, CO2R5 або -NR6R7 або разом з атомами до яких вони приєднані утворюють п'яти-восьми членне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -S(О)ралкілу, S(О)рарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; при умові, що, принаймні, один з R1-R4 є Н, нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоалкіл, -O(CH2)mCF3, галоген, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, S(О)ралкіл, S(O)pарил, -(CH2)mOR5, (CH2)mNR6R7 або NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, СО2алкіл, -СО2арил або R6 і R7 разом з атомами до яких вони приєднані утворюють 4-7 членне кільце, що має 1-3 гетероатоми; m є 0-5; p є 0, 1 або 2; q є 0-6; і r є 0-6. В сполуках Формули І, R1, R2, R3, і R4 переважно вибирають з водню, алкілу або алкокси. Більш переважно, R2 і R3 є воднями; і R1 і R4 є алкіл або алкокси. В особливо переважному втіленні Формули І, R2 і R3 є воднями; R1 є алкіл; і R4 є алкокси. Переважним алкокси є метокси, етокси, ізопропокси, н-пропокси, т-бутокси, н-бутокси або ізобутокси. Також, переважним алкілом є метил, етил, ізопропіл, н-пропіл, т-бутил, н-бутил або ізобутил. В більш переважному втілнні Формули І, q є 1, Аr1 є феніл, X1 відсутній, r є 0, V1 відсутній, і Аr2 є 4трифторметилфеніл. В сполуках Формули І, і її фармацевтично прийнятні солі, де: Х0 і X1, незалежно, відсутній, О, S, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, -СН СН-, -S(O)2- або -S(O)-; Аr1 і Аr2 кожен, незалежно, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, при умові, що Аr1 не є тіазоліл або оксазоліл; відсутній; або коли присутній, є насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, який є заміщеним або незаміщеним, де згаданий ланцюг має від 1 до 4 атомів, так що , Аr1, X1, (СН2)r, і Аr2, разом утворюють п'ятивосьми членне кільце; R3 і R4 вибирають з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, галоалкілу, -О-(CH2)mCF3, галогену, нітро, ціано, -ОН, -SH, -CF3, -s(О)ралкілу, S(O)pарилу, -(CH2)mOR5, -(CH2)mNR6R7, -COR5, CO2H, -CO2R5 або -NR6R7; R5 є водень, алкіл, алкеніл, алкініл або арил; R6 і R7 кожен, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -СОалкіл, -СОарил, циклоалкіл, СО2алкіл, -СО2арил, -SO2алкіл, -SO2арил або R6 і R7 разом з атомами до яких вони приєднані утворюють 4-7 членне кільце, що має 1-3 гетероатомів; є переважно (CH2)t, де t є 1-4. Крім того, є, необов’язково, заміщеним, принаймні, є насиченим або ненасиченим, заміщеним або незаміщеним вуглеводневим ланцюгом або вуглеводнево-гетероатомним ланцюгом, що має від 3 до 6 атомів, де атом вуглецю в положенні 2 25 76838 26 приєднаний до атому вуглецю положення 3 з алкініл, арил або зв'язані разом з утворенням 4-7 утворенням п'яти-восьми членного кільця; членного кільця. m є 0-5; Прикладами сполук Формули І і Формули II є p є 0-2; [4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5-метокси-2q є 0-6; і метилфенокси]оцтова кислота; r є 0-6. [4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-2метилфенокси]оцтова кислота; [2-Метил-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; Переважно, є -СН2СН2СО-О-, -СН2-СН2-О[5-Метокси-2-метил-4-(4'СО-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -НС=СН-НС=СН-, -N=CHтрифторметилбіфеніл-4HC=CH-, -HC=N-HC=CH-, -HC=CH-N=CH-, ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; HC=CH-HC=N-, -CH2-CH2-CH2- -СН2-СН2-О-СН2-, [5-Метокси-2-метил-4-(2',4',6'СН2-О-СН2-СН2-, -СН2-НС=СН-СН2-, -СН2-НС=СН-, 4 триметилбіфеніл-4-CH2CH2-NR -CH2-, -СОСН=СН-О-, -O-CH=CH-CO-, ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; -CH=CH-NR4-, -NR4-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2[4-(4'-Хлор-3'-трифторметилбіфеніл-4CH2-NR4-, -NR4-CH2-, CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2ілметилсульфаніл)-2-метилфенокси]оцтова кислоO-, -СН2-СН2-СО-, -СН2-СО-СН2-, -СО-СН2-СН2-, та; СН2-СН2-СН2-СО-, -СО-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СО4 [4-(2',4'-Дихлорбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5СН2-СН2-, -СН2-СН2-СО-СН2, -СН2-СН2-СН2-NR -, 4 метокси-2-метилфенокси]оцтова кислота; NR -CH2-CH2-CH2-, -О-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2[4-(3',4'-Дихлорбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5СН2-О-, -CO-NR4-CH2-CH2-, NR4CO-СН2-СН2-, 4 4 метокси-2-метилфенокси]оцтова кислота; CH2-CH2-NR -CO- або -CH2-CH2-CO-NR -. Зрозумі[5-Метокси-2-метил-4-(3'ло, що найлівіший атом цих груп приєднаний до трифторметилбіфеніл-4атому позначеного "3" у Формулі І і найправіший ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; атом цих груп приєднаний до атому позначеного [4-(4'-Фторбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5"2" у Формулі І. В представленому втіленні, метокси-2-метилфенокси]оцтова кислота; [5-Метокси-2-метил-4-(3'трифторметоксибіфеніл-4є, необов'язково, заміщеним 1 або більілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; шою кількістю замісників, що вибирають з групи, [7-(4'-Трифторметилбіфеніл-4що містить нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий ілметилсульфаніл)індан-4-ілокси]оцтова кислота; тіоалкокси, -О(СН2)1-5CF3, галоген, нітро, ціано, =O, [4-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)-2=S, -OH, -SH, -CF3, -СО2Н, -СО2C1-C6 алкіл, -NH2, метилфенокси]оцтова кислота; NHC1-C6 алкіл, -ОСН2О- і -N(C1-C6алкіл)2. {5-Метокси-2-метил-4-[4-(4В сполуках Формули II, R3, і R4 переважно витрифторметилбензилокбирають з водню, алкілу або алкокси. Більш переси)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; важно, R3 і R4 є воднями; і {2-Метил-4-[4-(4трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; [5-Метокси-2-метил-4-(3'є насиченим або ненасиченим, незаміщетрифторметоксибіфеніл-3ним вуглеводневим ланцюгом, що має від 3 до 6 ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; атомів, де атом вуглецю в положенні 2 приєднаний [4-(9Н-Флуорен-2-ілметилсульфаніл-2до атому вуглецю в положенні 3 з утворенням п'яметилфенокси]оцтова кислота; ти-восьми членного кільця, такого як циклопентил {[5-Метокси-2-метил-4-[4-(5або циклогексил. В найбільш переважному втілентрифторметилпіридин-2ні Формули II, q є 1, Аr1 є феніл, X1 є О, r є 1, V1 іл)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; відсутній, і Аr2 є 4-трифторметилфеніл. Також в {5-Метокси-2-метил-4-[6-(4цьому втіленні, трифторметилфеніл)піридин-3ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; [5-Хлор-2-метил-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; є переважно (CH2)t, де t є 1-4. Крім того, [3-Метокси-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; {2-Метил-4-[2-(4'-трифторметилбіфеніл-4іл)етилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; {5-Метокси-2-метил-4-[2-(4'є, необов’язково, заміщеним, принаймні, трифторметилбіфеніл-4одним замісником, де замісником є, але не обмеіл)етилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; жується, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий {2-Метил-4-[2-(4'-трифторметилбіфеніл-4тіоалкокси, -O(CH2)0-2CF3, галоген, нітро, ціано, =O, іл)вініл]фенокси}оцтова кислота; =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -СО2Н, -СО2С1-С6 алкіл, {2-Метил-4-[2-(4'-трифторметилбіфеніл-4-NH2, -NHC1-C6 алкіл, -CONR'R" або -N(C1іл)етил]фенокси}оцтова кислота; 1 C6алкіл)2, де R і R", незалежно, алкіл, алкеніл, {7-[4-(5-Трифторметилпіридин-2іл)бензилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; 27 76838 28 {5-Метил-7-[4-(5-трифторметилпіридин-2[5-Метокси-2-метил-4-(4'іл)бензилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; трифторметилбіфеніл-4[5-Метил-7-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметансульфініл)фенокси]оцтова кислота; ілметилсульфаніл)індан-4-ілокси]оцтова кислота; [2-Пропіл-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4(4-{4-[2-(3-Фторфеніл)вініл]бензилсульфаніл}ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; 5-метокси-2-метилфенокси)оцтова кислота; {7-[3-(5-Трифторметилпіридин-2{2-Метил-4-[4-(5-трифторметилпіридин-2іл)бензилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; іл)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; (5-Метокси-2-метил-4-{2-[1-(4{4-[4-(2,4трифторметилбензил)-1Н-індол-3Дифторбензилокси)бензилсульфаніл]-2іл]етилсульфаніл}фенокси)оцтова кислота; метилфенокси}оцтова кислота; [7-(4'-Трифторметилбіфеніл-2{4-[4-(2,4ілметилсульфаніл)індан-4-ілокси]оцтова кислота; Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]-2{5-Метокси-2-метил-4-[2-(4метилфенокси}оцтова кислота; трифторметилбензилок{4-[4-(4-Метоксибензилокси)бензилсульфаніл]си)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; 2-метилфенокси)оцтова кислота; {4-[4-(4-Фторбензилокси)бензилсульфаніл]-2{4-[4-(4-третметилфенокси}оцтова кислота; Бутилбензилокси)бензилсульфаніл]-2{4-[4-(4-Хлорбензилокси)бензилсульфаніл]-2метилфенокси}оцтова кислота; метилфенокси}оцтова кислота; {2-Метил-4-[4-(44-[4-(2,5-Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]трифторметоксибензилок2-метилфенокси}оцтова кислота; си)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; {2-Метил-4-[4-(піридин-2{6-Метил-8-[4-(5-трифторметилпіридин-2ілметокси)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кисіл)бензилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кислота; лота; {5-Хлор-2-метил-4-[4-(4{5-Хлор-2-метил-4-[4-(5-трифторметилпіридинтрифторметилбензилок2-іл)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; си)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; [5-гідрокси-2-метил-4-(4'{7-[4-(2,4трифторметилбіфеніл-4Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; ілокси}оцтова кислота; [5-Метокси-2-метил-4-(3-метил-4'{7-[4-(4трифторметилбіфеніл-4Трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]інданілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; 4-ілокси}оцтова кислота; {7-[4-(4{5-Метил-7-[4-(4трифторметилбензил)бензилсульфаніл]індан-4трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]інданілокси}оцтова кислота; 4-ілокси}оцтова кислота; {4-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3{7-[4-(4ілметилсульфаніл]-5-метокси-2Фторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4метилфенокси}оцтова кислота; ілокси}оцтова кислота; {2-Метил-4-[5-(4{7-[4-(2,4трифторметилфеніл)ізоксазол-3Дифторбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ілокси}оцтова кислота; {5-Метокси-2-метил-4-[5-(4{7-[4-(4-треттрифторметилфеніл)ізоксазол-3Бутилбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ілокси}оцтова кислота; {7-[5-(4-Трифторметилфеніл)ізоксазол-3{7-[4-(4ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; Метоксибензилокси)бензилсульфаніл]індан-4{2-Метил-4-[3-(4ілокси}оцтова кислота; трифторметилфеніл)ізоксазол-5[7-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)індан-4ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ілокси]оцтова кислота; {5-Метокси-2-метил-4-[3-(4{7-[4-(4трифторметилфеніл)ізоксазол-5Хлорбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ілокси}оцтова кислота; [2-Метил-4-(4{7-[4-(2,5феноксибензилсульфаніл)фенокси]оцтова кислоДихлорбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4та; ілокси}оцтова кислота; [7-(4'-Трифторметилбіфеніл-3{7-[4-(3,4ілметилсульфаніл)індан-4-ілокси]оцтова кислота; Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4[5-Метокси-2-метил-4-(4'ілокси}оцтова кислота; трифторметилбіфеніл-3{7-[4-(4-Хлор-3ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан[5-Метокси-2-метил-4-(4'4-ілокси}оцтова кислота; трифторметилбіфеніл-4{7-[4-(4-Фтор-3ілметаносульфоніл)фенокси]оцтова кислота; трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан4-ілокси}оцтова кислота; 29 76838 30 {7-[4-(4{5-Хлор-2-метил-4-[5-(4Трифторметоксибензилоктрифторметилфеніл)ізоксазол-3си)бензилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислоілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; та; 2-[2-бутил-4-({4-[4{7-[4-(4-Фтор-2(трифторметрифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індантил)феніл]феніл}метилтіо)фенокси]оцтова кисло4-ілокси}оцтова кислота; та; {7-[4-(3,5{6-метил-8-[4-(4Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]індан-4трифторметилбензилокілокси}оцтова кислота; си)бензилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кис{7-[4-Метокси-3-(4лота; трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан{4-[5-(4-трифторметилфеніл)ізоксазол-34-ілокси}оцтова кислота; ілметилсульфаніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1{7-[3-(4ілокси}оцтова кислота; Трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан(4-{2-Бутил-5-хлор-1-[4-(1-ціано4-ілокси}оцтова кислота; циклопентил)бензил]-1Н-імідазол-4{7-[3-(4-Хлор-3ілметилсульфаніл}-2-метилфенокси)оцтова кислотрифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]інданта; 4-ілокси}оцтова кислота; [4-(5-Біфеніл-4-іл-2-тіофен-2-іл-4,5{7-[2-(4дигідрооксазол-4-ілметилсульфаніл)-5-метокси-2Трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]інданметилфенокси]оцтова кислота; 4-ілокси}оцтова кислота; {4-[2-(4-Бромфенокси)етилсульфаніл]-2,6{7-[3,5-Дихлор-4-(4диметилфенокси}оцтова кислота; трифторметилбензилокси)бензилсульфоніл]індан[4-(3-{2-[4-(24-ілокси}оцтова кислота; Діетиламіноетокси)феніл]бензімідазол-1{8-[4-(4іл}пропілсульфаніл)-5-метокси-2Трифторметилбензилокметилфенокси]оцтова кислота; си)бензилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кис[4-(5-Біфеніл-4-іл-2-тіофен-2-іл-4,5лота; дигідрооксазол-4-ілметилсульфаніл)-2{8-[3-(4метилфенокси]оцтова кислота; Трифторметилбензилок(4-{2-[3-(4-Фторфеніл)-бензо[b]тіофен-7-іл]си)бензилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кисетилсульфаніл}-2-метилфенокси)оцтова кислота; лота; {2-Метил-4-[2-(5-фенілнафталін-1{8-[4-(2,5ілокси)етилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; Дихлорбензилокси)бензилсульфаніл]хроман-5[2-Метил-4-(3ілокси}оцтова кислота; феноксибензилсульфаніл)фенокси]оцтова кисло{8-[4-(5-Трифторметилпіридин-2та; іл)бензилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кис[2,5-диметил-4-(5-п-толіл-1,3,4-оксадіазол-2лота; ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; {7-[5-(2-Хлорфеніл)ізоксазол-3[2-Метил-4-(4-піразол-1ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; ілбензилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; {7-[3-(2,6-Дихлорфеніл)-5-метилізоксазол-4[2-Метил-4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; {7-[3-(4-Трифторметилфеніл)ізоксазол-5[4-(Біфеніл-2-ілметилсульфаніл)-2ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; метилфенокси]оцтова кислота; {7-[2-(4'-Трифторметилбіфеніл-4{4-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3іл)етилсульфаніл]індан-4-ілоксиоцтова кислота; ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}оцтова кисло{7-[2-(4'-Трифторметилбіфеніл-4-іл)етил]інданта; 4-ілокси}оцтова кислота; [2-Метил-4-(5-п-толіл-1,3,4-оксадіазол-2[5-Метил-7-[4-(5-трифторметилпіридин-2ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; іл)бензилсульфаніл]-2,3-дигідро-бензофуран-4{4-[3-(4-Хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5ілокси}оцтова кислота; ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}оцтова кисло[8-(4'-Трифторметилбіфеніл-4та; ілметилсульфаніл)хроман-5-ілокси]оцтова кисло[2,5-Диметил-4-(4-піразол-1-ілта; бензилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; {8-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3[4-(Біфеніл-2-ілметилсульфаніл)-2,5ілметилсульфаніл]хроман-5-ілокси}оцтова кислодиметилфенокси]оцтова кислота; та; [4-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)-5,6,7,8{4-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3тетрагідронафталін-1-ілокси]оцтова кислота; ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}оцтова кисло[4-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)-2,6та; диметилфенокси]оцтова кислота; {7-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3[4-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)-2,5ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; диметилфенокси]оцтова кислота; {7-[3-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-5[4-(4-Бензилоксибензилсульфаніл)-2ілметилсульфаніл]індан-4-ілокси}оцтова кислота; метилфенокси]оцтова кислота; 31 76838 32 [4-(4[5-Метокси-2-метил-4-(3-метил-4'Бензилоксибензилсульфаніл)фенокси]оцтова кистрифторметилбіфеніл-4лота; ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; [4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5,6,7,8{4-[5-(4-Хлорфеніл)ізоксазол-3тетрагідронафталін-1-ілокси]оцтова кислота; ілметилсульфаніл]-5-метокси-2[4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-2,6метилфенокси}оцтова кислота; диметилфенокси]оцтова кислота; {5-Метокси-2-метил-4-[5-(4[4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-2,5трифторметилфеніл)ізоксазол-3диметилфенокси]оцтова кислота; ілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; [4-(Біфеніл-4{5-Метокси-2-метил-4-[3-(4ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; трифторметилфеніл)ізоксазол-5{4-[3-(2-Фторфенокси)бензилсульфаніл]-2,6ілметилсульфаніл]-фенокси}оцтова кислота; диметилфенокси}оцтова кислота; [5-Метокси-2-метил-4-(4'[4-(2-{4-[2-(3-Хлор-4трифторметилбіфеніл-3циклогексилфеніл)етил]піперазин-1ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; іл}етилсульфаніл)-2-метилфенокси]оцтова кисло{7-[4-(4та; Трифторметилбензилокси)бензилсульфаніл]індан[5-Метокси-2-метил-4-(2-{4-[2-(34-ілокси}оцтова кислота; фенілбензофуран-7-іл)етил]піперазин-1{5-Метил-7-[4-(5-трифторметилпіридин-2іл}етилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; іл)бензилсульфаніл]-2,3-дигідробензофуран-4{4-[2-(2,6-дифенілпіперидин-1ілокси}оцтова кислота; іл)етилсульфаніл]-5-метокси-2і її фармацевтично прийнятна сіль. метилфенокси}оцтова кислота; Деякі сполуки представленого винаходу мають [2-Метил-4-(2-{4-[2-(3-фенілбензофуран-7один або більшу кількість хіральних центрів, і кожіл)етил]піперазин-1-іл}ний центр може бути у R або S конфігурації. Даний етилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; винахід включає всі діастереомерні, енантіомерні і {4-[2-(2,6-дифенілпіперидин-1епімерні форми, а також їх придатні суміші. Якщо іл)етилсульфаніл]-2-метилфенокси}оцтова кислобажано, стереоізомери можуть бути одержані спота; собами, відомими у цій галузі, такими як, наприі її фармацевтично прийнятна сіль. клад, розділення стереоізомерів за допомогою Підгрупою характерних сполук Формули І і Фохіральних хроматографічних колонок. Крім того, рмули II є сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати у [4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5-метокси-2вигляді геометричних ізомерів. Даний винахід метилфенокси]оцтова кислота; включає всі цис, транс, син, анті, ентгеген (Е) і цу[5-Метокси-2-метил-4-(4'замен (Z) ізомери, а також їх придатні суміші. трифторметилбіфеніл-4У деяких випадках сполуки можуть існувати у ілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; формі таутомерів. Всі таутомери підпадають під [4-(2',4'-Дихлорбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5Формули І і III і забезпечуються цим винаходом. метокси-2-метилфенокси]оцтова кислота; Крім того, сполуки представленого винаходу [5-Метокси-2-метил-4-(3'можуть існувати у несольватованих і у сольватотрифторметилбіфеніл-4ваних формах з фармацевтично прийнятними розілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; чинниками, такими як вода, етанол і т.і.. В цілому, [4-(4'-Фторбіфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5сольватовані форми вважаються еквівалентами метокси-2-метилфенокси]оцтова кислота; несольватованих форм, які відповідають цілям [7-(4'-Трифторметилбіфеніл-4цього винаходу. ілметилсульфаніл)індан-4-ілокси]оцтова кислота; Цей винахід також включає всі фармацевтич{5-Метокси-2-метил-4-[4-(4но прийнятні, нетоксичні естери сполук цього Фотрифторметилбензилокрмул І і II. Такими естерами є C1-C6 алкілові естеси)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ри, в яких алкільна група представляє собою [5-Метокси-2-метил-4-(3'нерозгалужений або розгалужений ланцюг. Придатрифторметоксибіфеніл-3тними естерами також є С5-С7 циклоалкільні естеілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; ри, а також арилалкільні естери, такі як, не обме{[5-Метокси-2-метил-4-[4-(5жуючись цим переліком, бензил. C1-C4 алкілові трифторметилпіридин-2естери є переважними. Естери сполук представіл)бензилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; леного винаходу можна одержати відомими мето{5-Метокси-2-метил-4-[6-(4диками. трифторметилфеніл)піридин-3Сполуки представленого винаходу є придатілметилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; ними для призначення пацієнту для лікування, [3-Метокси-4-(4'-трифторметилбіфеніл-4контролювання та профілактики гіперхолестериілметилсульфаніл)фенокси]оцтова кислота; немії, дисліпідемії, ожиріння, гіперглікемії, гіперлі{5-Метокси-2-метил-4-[2-(4'підемії, гіперхолестеринемії, атеросклерозу, гіпертрифторметилбіфеніл-4тригліцеридемії і гіперінсулінемії. Сполуки іл)етилсульфаніл]фенокси}оцтова кислота; представленого винаходу також придатні для ве(4-{4-[2-(3-Фторфеніл)вініл]бензилсульфаніл}дення пацієнтові при пригнічення апетиту і моду5-метокси-2-метилфенокси)оцтова кислота; люванні рівнів лептину. Відповідно, сполуки можуть призначатись пацієнту як окремо, або у 33 76838 34 композиції, яка містить інші компоненти, такі як ких желатинових капсул із використанням таких екціпієнти, розріджувачі та носії, які є відомими у екціпієнтів як лактоза або молочний цукор, а також цій галузі. Композиції можуть вводитись людям поліетиленгліколів із високою молекулярною мата/або тваринам перорально, ректально, парентесою і т.і. рально (внутрішньовенно, внутрішньом'язово, або Такі тверді дозовані форми як таблетки, драпідшкірно), інтрацистернально, інтравагінально, же, капсули, пігулки і гранули можуть готуватись із інтраперітонеально, інтравезикулярно, локально покриттям та оболонкою, такими як кишкове пок(порошки, мазі або краплі), або у вигляді букальриття і інші відомі у цій галузі. Вони також можуть них або назальних спреїв. містити опалесцентні агенти, а також можуть мати Композиції, придатні для парентеральних ін'єкомпозицію уповільненої дії, у якій активна сполука кцій, можуть містити фізіологічно придатні стерививільняється у певній частині кишкового тракту. льні водні або неводні розчини, дисперсії, суспенПрикладами композицій, які можуть бути викорисзії і емульсії, а також стерильні порошки для тані, є полімерні речовини та віск. Якщо це є барозведення у стерильні розчини або дисперсії для жаним, активні сполуки також можуть бути у формі ін'єкцій. Прикладами придатних водних або неводмікрокапсул, які містять один або більшу кількість них носіїв, розріджувачів, розчинників або розрівищезазначених екціпієнтів. джувачів є вода, етанол, поліоли (пропіленгліколь, Рідкі дозовані форми для перорального ввеполіетиленгліколь, гліцерин, і т.і.), їх придатні судення включають фармацевтично прийнятні емуміші, олії (такі як оливкова олія), та органічні естельсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім ри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Відповідна конактивних сполук рідкі дозовані форми можуть міссистенція підтримується, наприклад за допомогою тить інертні розріджувачі, які звичайно використопокриття, такого як лецетин, або підтримання відвуються у цій галузі, такі як водні або інші розчини, повідного розміру часток у дисперсії, а також за солюбілізуючі агенти і емульфсифікатори, такі як, допомогою поверхнево-активних речовин. наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, Ці композиції також можуть містити допоміжні етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бенречовини, такі як консерванти, змочувальні агенти, зилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, емульгатори та диспергатори. Впливу мікроорганідиметилформамід, масла, зокрема, бавовняне змів запобігають за допомогою антибактеріальних масло, арахісове масло, масло зародків пшениці, та протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, оливкове масло, касторове масло і кунжутне масхлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і т.і.. ло, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поТакож бажано додавати ізотонічні агенти, наприліетиленгліколі і естери сорбіту і жирної кислоти клад, цукри, хлорид натрію і т.і.. Пролонговану або суміші цих речовин, і т.і. абсорбцію фармацевтичних форм для ін'єкцій моКрім цих інертних розріджувачів сполуки можна забезпечити за допомогою агентів, які уповіжуть також включати ад'юванти, такі як змочувальнюють абсорбцію, наприклад, моностеарату льні агенти, емульсифікатори або суспендувальні алюмінію і желатину. агенти, підсолоджувачі, смакові агенти і ароматиТвердими дозованими формами для пероразатри. льного введення є капсули, таблетки, пігулки, поСуспензії, поряд із активними сполуками, морошки і гранули. У таких твердих дозованих форжуть містити суспендувальні агенти, такі як, напримах активна сполука змішується з принаймні клад, етоксильовані ізостерарилові спирти, естеодним інертним відомим екціпієнтом (або носієм), риполіоксиетиленсорбіту і сорбітану, таким як цитрат натрію, або дикальцій фосфат, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюміабо (а) наповнювачами, такими як, наприклад, нію, бетоніт, агар-агар і трагакант або суміші цих крохмаль, лактоза, цукроза, глюкоза, маніт і кремречовин, і т.і. нієва кислота; (б) зв'язуючими агентами, такими Композиції для ректального введення є переяк, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, важно супозиторіями, які можна одержати шляхом желатин, полівінілпіролідон, цукроза і гуміарабік; змішування сполук згідно з цим винаходом із при(в) гігроскопічними речовинами, такими як, напридатними неподразнюючими екціпієнтами або носіклад, гліцерин; (г) дезінтегруючими агентами, таями, такими як масло какао, поліетиленгліколь і ким як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, супозиторний віск, які є твердими при звичайній крохмаль картопляний або тапіоковий, альгінова температурі, але рідкими при температурі тіла і, кислота, деякі комплексні силікати і карбонат натому, розріджуються у прямій кишці або вагінальтрію; (д) добавки-сповільнювачі для розчина, таній порожнині і вивільняють активний компонент. кими як, наприклад, парафін; (e) прискорювачі Дозованими формами для місцевого нанесенабсорбції, такими як, наприклад, сполуки четверня сполуки згідно з даним винаходом є мазі, потинного амонію; (є) зволожувачами, такими як, рошки, спреї і засоби для інгаляції. Активний комнаприклад, цетиловий спирт і моностеарат гліцепонент домішується у стерильних умовах до рину; (ж) адсорбентами, такими як, наприклад, фізіологічно прийнятного носія і, за необхідності, каолін та бетаніт; і (з) лубрикантами, такими як, до консервантів, буферуючих агентів або пропенаприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат маглантів. Офтальмологічні рецептури, мазі для очей, нію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат напорошки і розчини також включені до цього винатрію, або їх суміші. У таких дозованих формах як ходу. капсули, таблетки та пігулки, також можуть застоСполуки представленого винаходу можуть совуватись буферуючі агенти. призначатись пацієнту у дозах, що складають від, Подібні тверді композиції також можуть бути приблизно, 0,1 до, приблизно, 2000мг на день. Для використовуватись як наповнювачі твердих та м'язвичайної дорослої людини вагою приблизно 70кг, 35 76838 36 доза складає, переважно, від, приблизно, 0,01 до, приблизно, 10мг на кілограми маси тіла на день. Однак в кожному окремому випадку доза може бути різною. Наприклад, дозування залежить від відсутній, X1 відсутній і r є 0. Сполуки забагатьох факторів, включно із вимогами пацієнта, гальної формули А тіоціанують сумішшю брому і тяжкістю стану, який слід лікувати, і фармакологічтіоціанату натрію одержуючи сполуки загальної ної активності сполуки, яка використовується. Виформули В. Сполуки загальної формули В потім значення оптимальної дози для кожного пацієнта є алкілують алкіл галокарбоксилатом одержуючи процедурою, відомою фахівцям у цій галузі. сполуки загальної формули С. Переважним алкіл Одержання сполук винаходу галокарбоксилатом є метил бромацетат. АльтерДаний винахід включає сполуки, які можна синативні шляхи до сполук формули С будуть добре нтезувати багатьма способами, відомими фахівзрозумілі середньому спеціалісту в галузі органічцям з органічного синтезу. Сполуки, описані у цьоного синтезу. Сполуки загальної формули D потім му винаході, можна синтезувати способами, які одержують відновленням С дітіотреітолом в метаописані нижче і у прикладах, а також способами, нолі. Сполуки загальної формули D потім алкілуяких звичайно дотримуються у синтетичної хімії, а ють сполуками загальної формули Υ аналогічно як також комбінаціями та варіаціями способів, які є і для В одержуючи Е. Сполуки загальної формули добре відомими фахівцям у галузі синтетичної Υ одержують як описано в Схемі 7 (нижче) або хімії. Методика синтезу сполук, описана у даному легко одержують з комерційних джерел. Сполуки винаході, не обмежується способами, описаними загальної формули Ε потім омилюють LiOH в ТГФ нижче. Припускається, що фахівець у цій галузі одержуючи кінцеву сполуку F. зможе по нижченаведеним схемам синтезувати сполуки, заявлені у цьому винаході. Для деяких сполук може бути необхідне корегування умов для модифікації різних функціональних груп. Також може виникнути необхідність у різноманітних захисних групах, які в цілому відомі фахівцям у цій галузі. Якщо необхідно, очищення можна проводити на колонці з силікагелем, елююючи придатним органічним розчинником. Також можна застосувати ВЕРХ з оберненою фазою або перекристалізацію. Багато сполук Формул І і II переважно одержують взаємодією: в розчиннику в присутності основи, такої як карбонат цезію, з арилгалоїдом: Схема 2 охоплює одержання сполук Формули І-ІІ, де Х0 є О, q є 0-3, X1 відсутній, де: n, R1, R2, R3, R4, Х0, X1, V1, Аr1, і Аr2 є такими як визначено вище для Формули І; R11 є нижчим алкілом; і X є галогеном. Одержаний естер потім, переважно, гідролізують з утворенням сполук Формул І і II. Особливо, сполуки Формул І і II можна одержати використовуючи шляхи синтезу показані на Схемах 1-6. Схема 1 охоплює одержання сполук Формул І і II, де Х0 є S, q є 0-3, відсутній, і r є 0. Сполуки загальної формули А алкілують алкіл галокарбоксилатом одержуючи сполуки загальної формули G. Переважним алкіл галокарбоксилатом є метил бромацетат. Альтернативні шляхи до сполук формули G, коли Υ є О, будуть добре зрозумілі середньому спеціалісту в галузі органічного синтезу. Сполуки загальної формули G потім ацилюють використовуючи умови Фріделя-Крафтса одержуючи сполуки загальної формули Н, які потім окислюють мхлорпероксибензойною кислотою після чого гідролізують одержуючи фенольні сполуки загальної формули І. Сполуки загальної формули І потім реагують подібним чином як для D даючи після 37 76838 омилення LiOH в ТГФ, сполуки загальної формули К. 38 Схема 4 охоплює одержання сполук Формули 0 1 І-ІІ, де Х є -СН2-СН2-, q є 0-3, X відсутній, відсутній, і r є 0. Відповідно, сполуки загальної формули N можна відновити воднем і паладієм, як каталізатором, одержуючи сполуки загальної формули Р, які потім омилюють LiOH в ТГФ одержуючи кінцеву сполуку Q. Схема 3 охоплює одержання сполук Формули І-ll, де Х0 є -CH2-CH2-, -C=C-, q є 0-3, X1 відсутній, відсутній, і r є 0. Сполуки загальної формули А бромують бромом, використовуючи оцтову кислоту як розчинник одержуючи L. Альтернативно, замість брому можна використати Nбромсукцинімід і дихлорметан замість оцтової кислоти як розчинник. Сполуки загальної формули L потім алкілують алкіл галокарбоксилатом одержуючи сполуки загальної формули М. Переважним алкіл галокарбоксилатом є метил бромацетат. Альтернативні шляхи до сполук формули Μ будуть добре зрозумілі середньому спеціалісту в галузі органічного синтезу. Сполуки загальної формули Μ потім реагують в присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і біфенільної сполуки загальної формули ЕЕ даючи сполуки загальної формули N. Сполуки загальної формули ЕЕ одержують як описано на Схемі 9 або легко одержують з комерційних джерел. Сполуки загальної формули N потім омилюють LiOH в ТГФ одержуючи кінцеву сполуку О. Схема 5 охоплює одержання сполук Формули І-ІІ, де Х0 відсутній, q є 0, X1 відсутній, відсутній, і r є 0. Сполуки загальної формули Μ піддають взаємодії з тетракіс(трифенілфосфін)паладієм (0) і біфеніловими сполуками загальної формули НН одержуючи сполуки загальної формули R. Сполуки загальної формули НН одержують як описано на Схемі 10 або легко одержують з комерційних джерел. Сполуки загальної формули R потім омилюють LiOH в ТГФ одержуючи кінцеву сполуку S. З посиланням на Схему 6, сполуки формули ІІІ, де Х0 є S або О, q є 1-3, X1 є О, і r є 1-3 одержують використовуючи ті ж самі умови, що використовуються для одержання К. 39 76838 40 З посиланням на Схему 7, сполуки загальної формули X одержують за допомогою взаємодії арилборною кислотою W з арилбромідом V в присутності Pd(O) і карбонату цезію. Сполуки загальної формули X потім взаємодіють з метаносульфонілхлоридом даючи хлориди загальної формули Y. З посиланням на Схему 11, сполуки формули І-ІІ, де Х0 є S або О, q є 1-3, X1 відсутній, r є 0, і V1 є насиченим або ненасиченим вуглеводневим ланцюгом, який є заміщеним або незаміщеним, одержують використовуючи ті ж самі умови, що використовували для одержання К. Сполуки загальної формули NN одержують як описано на Схемі 12 або легко одержують з комерційних джерел. З посиланням на Схему 8, сполуки загальної формули СС одержують шляхом алкілування прийнятного гідроксибензилового спирту АА прийнятним бромідом Z. Одержана сполука ВВ потім взаємодіє з метансульфонілхлоридом даючи хлориди загальної формули СС. З посиланням на Схему 12, сполуки загальної формули NN можна одержати одержати взаємодією прийнятно заміщеного ариламіну LL за умов реакції Сандмеєра після чого нагрівають одержуючи проміжну сполуку MM. Одержана проміжна сполука MM потім взаємодіє з метансульфонілхлоридом даючи хлори загальної формули NN. З посиланням на Схему 9, сполуки загальної формули ЕЕ одержують взаємодією борної кислоти V з арилбромідом DD в присутності Pd(0) і карбонату цезію. Не всі сполуки Формул І-ІІ, що попадають в даний клас, можуть бути сумісними з описаними умовами реакції. Такі обмеження очевидні для спеціаліста в галузі органічного синтезу і повинні бути використані альтернативні способи. Наступні необмежуючи описи також розкривають способи синтезу сполук Формул І і II. Приклад 1 Синтез [4-(Біфеніл-4-ілметилсульфаніл)-5метокси-2-метилфенокси]оцтової кислоти (Сполука 1) З посиланням на Схему 10, сполуки загальної формули НН одержують взаємодією арилброміду V з борною кислотою FF одержуючи GG. Сполуки загальної формули GG потім взаємодіють з алкіллітієм і потім гасять боратом, який гідролізують одержуючи сполуки загальної формули НН. Стадія 1. Одержання метилфенолу (Сполука 1А) 5-Метокси-2 41 2-Гідрокси-4-метокси-бензальдегід (3г, 19,7ммоль), форміат амонію (6,2г, 99ммоль) і паладій/вугілля (900мг @ 10%) додавали до 26мл льодяної оцтової кислоти і нагрівали при 110°С протягом 1г. Реакцію охолоджували, фільтрували, і розводили водою (100мл). Неочищений продукт екстрагували хлороформом (3 50мл), промивали водою, розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Одержаний розчин концентрували і використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС m/z 139 (М+1). Стадія 2. Одержання 5-Метокси-2-метил-4тіоціанатофенолу (Сполука 1В) Продукт з Прикладу 1А (3,5г, 25ммоль), тіоціанат натрію (6,48г, 80ммоль), і бромід натрію (2,6г, 25ммоль) розчиняли в 30мл безводного метанолу. По краплям протягом 15 хвилин додавали бром (4,4г, 28ммоль) і залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1г. Додавали розсіл (50мл) і неочищений продукт екстрагували в етилацетат (3 100мл). Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, декантували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку з доброю чистотою. 400МГц 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 10,13 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,0 (с, 3Н); МС m/z 196 (М+1). Стадія 3. Одержання (5-Метокси-2-метил-4тіоціанатофенокси)оцтової кислоти метилового естеру (Сполука 1С) Продукт з Прикладу 1В (620мг, 3,2ммоль), метил бромацетат (854мг, 3,5ммоль), і карбонат цезію (3,1г, 9,6ммоль) перемішували в 10мл безводного ацетонітрилу при кімнатній температурі протягом 1г. Реакцію фільтрували крізь Целіт , концентрували, і очищали використовуючи хрома1 тографію з нормальною фазою. 400МГц Н ЯМР (ДМСО-d6) 7,33 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н); МС m/z 268 (М+1). Стадія 4. Одержання (4-Меркапто-5-метокси-2метилфенокси)оцтової кислоти метилового естеру (Сполука 1D) 76838 42 Продукт з Прикладу 1С (1,1г, 4,1ммоль) і дітіотреітол (824мг, 5,4ммоль) розчиняли в 20мл метанолу з 2,5мл води. Розчин кип'ятили протягом 4г, охолоджували, концентрували, і очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою. 400МГц 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 7,02 (с, 1Н), 6,54 (с, 1 Η), 4,79 (с, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); МС m/z 243 (М+1). Стадія 5. Одержання 4-Бромметилбіфенілу (Сполука 1Ε) Біфеніл-4-іл-метанол (500мг, 2,72ммоль), трибромід фосфору (809мг, 2,99ммоль), і бромід літію (260мг, 2,99ммоль) розчиняли в 10мл ДМФА і перемішували при кімнатній температурі протягом 1г. Додавали воду (10мл) і неочищений продукт екстрагували в дихлорметаном, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували крізь силікагель і концентрували. МС m/z 167 (М+1-Вr). Стадія 6. Одержання [4-(Біфеніл-4ілметилсульфаніл)-5-метокси-2метилфенокси]оцтової кислоти метилового естеру (Сполука 1F) Продукт з Прикладу 1D (100мг, 0,38ммоль), продукт з Прикладу 1Е (92мг, 0,38ммоль) і карбонат цезію (250мг, 0,76ммоль) додавали до 5мл ацетонітрилу і перемішували при кімнатній температурі протягом 4г. Реакцію фільтрували крізь Целіт , концентрували і очищали хроматографією з нормальною фазою. МС m/z 409 (М+1). Стадія 7. Одержання [4-(Біфеніл-4ілметилсульфаніл)-5-метокси-2метилфенокси]оцтової кислоти (Сполука 1) Продукт з Прикладу 1F (101мг) розчиняли в 10мл розчину ТГФ/вода (10:1). Додавали моногідрат гідроксиду літію (300мг) і перемішували протягом 30 хвилин, додавали 2N водну НСІ до рН