Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням

1 Інгібітори фактора Ха формули (І) або и стереоізомер або и фармацевтично прийнятна сіль, у якій кільце D вибирають з -CH 2 N=CH-, -CH 2 CH 2 N=CH-, 5-членноі ароматичної системи, яка вміщує від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи атом нітрогену, атом оксигенута атом сульфуру, кільце D є заміщеним 0-2 R, при умові що коли кільце D є незаміщеним, то воно містить принаймні один гетероатом, кільце Е містить від 0 до 2 атомів нітрогену і є заміщеним 0-1 R, R вибирають з групи атом хлору, атом фтору, атом брому, атом йоду, ОН, Сі з-алкокси, NH 2 , NH(Ci з-алкіл), N(Ci з-алкіл) 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 NH(Ci 3 алкіл), CH 2 N(Ci з-алкіл) 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH(Ci з-алкіл) та CH 2 CH 2 N(Ci 3 -алкіл) 2 , М вибирають з групи О-Л-2-А-В о — \ .2-д-В N _-t~Z-A-B и» N J Z^A,B О о 0 0 1 ю 57780 атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, CN, -СНО, (CF 2 ) r CF 3 , (CH 2 ) r OR 2 , C(OJR 2 c , OC(O)R 2 , 2b (CF 2 ) r CO 2 R 2 c , S(O) , NR2^ (CH 2 ) r OR 2 , pR 2c 2 2a 2 2b 2 CH=(NR )NR R , NR C(O)R , NR C(O)NHR 2 b , NR 2 C(O) 2 R 2 a , OC(O)NR 2 a R 2 b , C(O)NR 2 R 2 a , 2 2 2 2a 2 C(O)NR (CH 2 ) r OR , SO 2 NR R , NR SO 2 R 2 b , C 3 6 карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4, та 510-членна гетероциклічна система, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, що вибирають з групи, яку складає атом нітрогену, атом оксигену та атом сульфуру, заміщений 0-2 R4, R1 вибирають з групи атом гідрогену, CH(CH 2 OR0 2 , C(O)R 2 c , C(O)NR 2 R 2 i S(O)R 2 b , 2b 2 2a S(O)2R TaSO2NR R , R у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі б-алкіл, бензил, Сз єкарбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , qq ss та s. J являє собою атом оксигену або атом сульфуру, J a являє собою NH або NR 1 a , Z вибирають з групи зв'язок, Сі 4-алкілен, (СН 2 ) Г О(СН 2 ) Г , (CH 2 ) r NR 3 (CH 2 ) r , (СН 2 ) Г С(О) (СН 2 ) Г , (СН 2 ) Г С(О)О(СН 2 ) Г , (СН 2 ) Г ОС(О)(СН 2 ) Г , (CH 2 ) r C(O)NR 3 (CH 2 ) r , (CH 2 ) r NR 3 C(O)(CH 2 ) r , (CH 2 ) r OqO)O(CH 2 ) r , (CH 2 ) r OC(O)NR 3 (CH 2 ) r , 3 (CH 2 ) r NR C(O)NR^(CH 2 ) r , (CH 2 ) r S(O) p (CH 2 ) r , (CH 2 ) r SO 2 NR 3 (CH 2 ) r , (CH 2 ) r NR 3 SO 2 (CH 2 ) r (CH 2 ) r NR 3 SO 2 NR 3 (CH 2 ) r , при умові, що Z не формує зв'язків типу N-N, N-O, N-S, NCH 2 N, NCH 2 O або зв'язок NCH 2 S з кільцем М або групою А, R 1a та R1b незалежно один від одного відсутні або їх вибирають з групи -(CH 2 ) r -R 1 , -CH=CH-R 1 , NCH 2 R 1 , OCH 2 R 1 , SCH 2 R 1 , NH(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , O(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 та S(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , у іншому варіанті, R 1a та R1b, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону, разом з атомами, до яких вони приєднані, формують 5-членне насичене, частково насичене або насичене кільце заміщене 0-2 R4, та яке містить від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру, у іншому варіанті, коли Z являє собою C(O)NH та R 1a є приєднаним до карбону кільця суміжного до Z, тоді R 1a являє собою С(О), який заміщує гідроген аміду у Z, що приводить до формування циклічного іміду, R1 вибирають з групи атом гідрогену, Сі з-алкіл, R 2a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі б-алкіл, бензил, фенетил, Сз єкарбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , R2b у кожній реалізації вибирають з групи CF3, Сі &,алкокси, Сі б-алкіл, бензил, Сз є-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , R 2c у кожній реалізації вибирають з групи CF3, ОН, Сі 4-алкокси, Сі б-алкіл, бензил, Сз %карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R у іншому варіанті, R2 та R а , разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування 5- або 6-членного насиченого, частково насиченого або ненасиченого кільця, заміщеного 0-2 R4b, та яке містить від 0 до 1 додаткових гетероатома, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру, R3 у кожній реалізації вибирають гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R 3a у кожній реалізації вибирають гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R3 у кожній реалізації вибирають гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R 3c у кожній реалізації вибирають алкіл та феніл, А вибирають з групи з групи атом з групи атом з групи атом з групи Сі &, Сз ю-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R4, В вибирають з групи атом гідрогену, У т а X-Y, 57780 X вибирають Сі 4-алкілен, ^ .... j -C(=NR1 )-A, групи O K ( O K К ) O H )t-, ~\w, , v C R 2 ( N R 1 R 2 )-, -CR2 (OR>, CR2(SR2)-, C ( O ) C R 2 R 2 a - , - C R 2 R 2 a C ( O ) - , -S(O)p-, - S ( O ) P C R 2 R 2 a - , - CR2R2S(O)P-, -S(O)2NR2-NR2S(O)2-, -NR2S(O) CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, NR2(O)2NR2-, 2 2 C(O)NR -, -NR C(O)-, C(O)NR2CR2R2a-, NR2C(O)CR2R2a- CR2R2aC(O)NR2-, CR2R2a N R 2 C ( O ) - , - N R 2 C ( 0 ) 0 -, - N R 2 C ( O ) N R 2 - , -NR 2 -, NR2CR2R2a-, - CR2R2a NR2-, -0-, - CR2R2aO- та OCR2R2a, Y вибирають з групи (CH2)rNR2R2a, при умові, що X-Y не формує зв'язків типу N-N, 0-N a6oS-N, С3 ю-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4a, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R4, R4 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, =0, (CH2)rOR2, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, Сі 4-алкіл, -CN, N0 2 , (CH2) h і T-*\ZT-*\Z3 /Ґ~^\ І І ґ~^ іґ*\\ п^С h іП ' О Іr*w n Zu s-\ / / ^ > \ і z C ( O ) N R R , , (СН2) rC(O)R , NRZC(O)R r NR R 2 2 2a C H ( = N R ) N R R , NR C(O)NR R , N H C ( = N R ) N R R , CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, S O N R R , C(O)NHC(=NR2)NR2R2 2 2 a 2 2 2 a 2 2 2 a 2 2 a 2 NR z SO 2 NR z R z a , NR Z SO 2 -Ci 4 -алкіл, NR 2 SO 2 R 5 , 5 1 1 S(O) P R , (CF 2 ),CF 3 , NCH 2 R , OCH 2 R , SCH 2 R 1 , N(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 ' та S(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , у іншому варіанті, один з R4 являє собою 5-6членний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді R4 є іншим ніжтетразол, С(О)-алкокси та C(O)NR R2a, R 4a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (СН 2 ) r OR 2 , (CH 2 ) r -F, (CH 2 ) r -Br, (CH 2 ) r -CI, атом йоду, Сі 4-алкіл, -CN, N02, (CH 2 ) r NR 2 R 2 a , (CH 2 >NR 2 R 2 b , (CH 2 ) r C(O)R 2 c , NR 2 C(O)R 2 b C(O)NR^R 2 " NR 2 C(O)NR 2 R 2 a , NHC(=NR 2 )NR 2 R 2 r NR 2 SO 2 Ci 4 -anKin, C(O)NHSO 2 Ci 4-алкіл, NR 2 SO 2 R 5 , S(O) p R°Ta (CF 2 ) r CF 3 , у іншому варіанті, один з R 4a являє собою 5-6членний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, заміщених 0-1 R5, \ Z І Z 3 C ( O ) N C S O 2 N R 2 R 2 a , H H ( C ( H = N N R 2 ) 2 2 R S N 2 ) N O 2 N Z R 2 R R R 2 R a 2 (CH2)rNR R ' (CH2)rC(O)R^ 2 R 1a R 1a 2 , a , R4b у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (СН 2 ) i-OR3, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, Сі 4-алкіл, -CN, NO (CH 2 ) r C(O)R (CH 2 )C(O)OR i C (CH22) rrNR3R3a, ) 3 3 NR 3 C(O)NR 3 R 3 a C(O)NR 5 R " NR 3 C(O)R 3 a , 3 3 3 3a 3 3a CH(=NR 3 )NR 3 R 3 a , NH C(=NR )NR R , SO 2 NR R 3 3 NR 3 SO 2 NR 3 R 3 a , NR 3 SO 2 Сі 4 -алкіл, NR 3 SO 2 S(O) p -Ci 4-алкіл,-3(О)р-феніл S(O) P CF 3 , та (CF 2 ) r CF 3 , R у кожній реалізації вибирають з групи CF 3 , Сі єалкіл, феніл, заміщений 0-2 R6, та бензил, заміщений 0-2 R6, R6 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, ОН, (СН 2 ) i-OR2, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, Сі 4-алкіл, -CN, NO 2 нафтирид-3-ил, 5,8-діамшо-2,6-нафтирид-3-ил, 1,5-діамшо-2,6-нафтирид-3-ил, 5-амшо-1,6нафтирид-3-ил, 5,7-діамшо-1,6-нафтирид-3-ил, 5,8-діамшо-1,6-нафтирид-З-ил, 2,5-діамшо-1,6нафтирид-3-ил, З-аміношдазол-5-іл, 3пдроксмндазол-5-іл, З-амшобензізоксазол-5-іл, 3пдроксибензізоксазол-5-іл, З-амшобензізотіазол-5іл, З-пдроксибензізотіазол-5-іл, 1-амшо-3,4дипдроізохінолш-7-іл, та 1-аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи , 2 R NR2C(O)NR2R2a CH(=NFT)NH 2 , NHC(=NH)NH; SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2 та NR 2 SO 2 Ci 4-алкіл, n вибирають з 0, 1, 2 та З, m вибирають з 0, 1 та 2, р вибирають з 0, 1 та 2, г вибирають з 0, 1, 2 та З, s вибирають з 0, 1 та 2, та t вибирають з Ота 1 2 Сполука за пунктом 1, де D-E вибирають з групи 1-аміноізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діаміноізохінолш-7-іл, 1,5-діамшоізохінолш-7іл, 1,6-діаміноізохінолш-7-іл, 1-амшо-Зпдроксмзохінолін-7-іл, 1-аміно-4-пдроксмзохінолін7-іл, 1 -аміно-5-пдроксизохінолін-7-іл, 1 -аміно-6пдроксмзохінолін-7-іл, 1-аміно-З-метоксмзохінолін7-іл, 1-аміно-4-метоксмзохінолін-7-іл, 1-амшо-5метоксмзохінолін-7-іл, 1-аміно-6-метоксмзохінолін7-іл, і-пдроксизохінолін-7-іл, 4-амінохшазол-6-іл, 2,4-діамінохшазол-6-іл, 4,7-діамінохшазол-6-іл, 4,8-діамінохшазол-6-іл, 1-амшонафталаз-6-ил, 1,4діамшонафталаз-6-ил, 1,5-діамшонафталаз-6-ил, 1,6-діамшонафталаз-6-ил, 4-амшоптерид-6-ил, 2,4амшоптерид-6-ил, 4,6-діамшоптерид-6-ил, 8-аміно1,7-нафтирид-2-ил, 6,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 5,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 4,8-діамшо-1,7нафтирид-2-ил, 3,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 5амшо-2,6-нафтирид-3-ил, 5,7-діамшо-2,6 2b NR C(O)R ! ч .. ,, ,, -N tl \\ ib b b // \\ N—N И \\ la N==\ R ее hh 57780 R 1b \ kk ГПГП та та R V t a / n n A B Z вибирають з групи (CH2)r(C(O) (CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)rTa (CH2)rSO2NR3(CH2)r, та Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 R4a, феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піроЛІДИНІЛ, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотюфуран, індол, бензимідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол, Y може бути також вибраним з наступних біциклічних гетероарильних кільцевих систем К вибирають з атомів оксигену, сульфуру, NH та атома нітрогену З Сполука за пунктом 2, де D-E вибирають з групи 1-аміноізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діаміноізохінолш-7-іл, 1,5-діамшоізохінолш-7іл, 1,6-діаміноізохінолш-7-іл, 1-пдроксмзохінолін-7іл, 4-амінохшазол-6-іл, 2,4-діамінохшазол-6-іл, 4,7діамінохшазол-6-іл, 4,8-діамінохшазол-6-іл, 1амшонафталаз-6-ил, 1,4-діамшонафталаз-6-ил, 1,5-діамшонафталаз-6-ил, 1,6-діамшонафталаз-6ил, 4-амшоптерид-6-ил, 8-амшо-1,7-нафтирид-2ил, 5-амшо-1,6-нафтирид-3-ил, 5-амшо-2,6нафтирид-3-ил, 6,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 5,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 4,8-діамшо-1,7нафтирид-2-ил, 3,8-діамшо-1,7-нафтирид-2-ил, 5амшо-2,6-нафтирид-3-ил, З-амшобензізоксазол-5іл, З-амшобензізотіазол-5-іл, 1-амшо-3,4дипдроізохінолш-7-іл, та 1-аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи z f B A N 4a J / R 1b \ - t к t N Jl V 57780 :ь --A-B Z та Z вибирають з групи (СН2)Г(С(О)(СН2)Г та (CH 2 ) r C(O)NR 3 (CH 2 ) r , та Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 R4a, феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піроЛІДИНІЛ, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотюфуран, індол, бензимідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол 4 Сполука за пунктом 3, де D-E вибирають з групи 1-аміноізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діаміноізохінолш-7-іл, 1,5-діамшоізохінолш-7іл, 1,6-діаміноізохінолш-7-іл, 1-амшонафталаз-6ил, 1,4-діамінонафталаз-7-ил, 1,5діамшонафталаз-7-ил, 1,6-діамшонафталаз-7-ил, 4-амшоптерид-6-ил, 8-амшо-1,7-нафтирид-2-ил, 5аміно-1,6-нафтирид-З-ил, 5-амшо-2,6-нафтирид-3ил, 5-амшо-2,6-нафтирид-3-ил, 3амшобензізоксазол-5-іл, З-амінобензізотіазол-5-іл, 1-аміно-3,4-дипдроізохінолш-7-іл, та 1аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи 10 А вибирають з групи Сб 6-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R4, Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 R4a, феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піроЛІДИНІЛ, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,2,5-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4триазол, R2 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі 6-алкіл, бензил, Cs єкарбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , R 2a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі 6-алкіл, бензил, фенетил, Cs єкарбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , R2b у кожній реалізації вибирають з групи CF3, Сі &,алкокси, Сі 6-алкіл, бензил, Cs є-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R , R 2c у кожній реалізації вибирають з групи CF3, ОН, Сі 4-алкокси, Сі 6-алкіл, бензил, Cs %карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 R4b, та 56-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 R у іншому варіанті, R2 та R а , разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування кільця, яке вибирають з групи імідазоліл, морфоліно, піперизиніл, піридил та піролідиніл, заміщеного 0-2 R ь , R у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , OR 2 , (CH 2 VOR 2 , атом фтору, атом хлору, Сі4-алкіл, NR 2 R 2 a CH 2 NR 2 R 2 a , C(O)R 2 c , 2 2 2 C2O CN N2O HR OR R-i C) ()R SC ( 2 CH(=NS(O) 2 R 5 )NR 2 R ? a SO 2 NR 2 R 2 11 5 алкіл, SO 2 R TaCF 3 , 4 при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді R 2a є іншим ніжтетразол, С(О)-алкокси та C(O)NR R , 4a R у кожній реалізації вибирають з групи атом 2 гідрогену, =0, (СН2) |OR , атом фтору, атом хлору, 2 2a 2 2a 2 2 2b Сі 4-алкіл, NR R , CH2NR R , NR R , CH2NR R , 2c 2 2b 2 2a (CH2)rC(O)R , NR C(O)R , C(O)NR R , 2 2a ? 2 2a 2 2a C(O)NH(CH2)2NR R , NR C(O)NR R , SO2NR R , 5 SfO)2R та CF3, та b R у кожній реалізації вибирають з групи атом 3 гідрогену, =0, (СН2) i-OR , атом фтору атом 3 3a 3 3a Сі 4-алкіл, NR R , CH2NR R , C(O)R, СІ 3c 3 3a 3 3 3a C(O)OR C(O)NR R , CH(=NR )NR R , 3 3a 3 3 SO2NR R , NR SO2Ci 4-алкіл, NR SO 2 ^eHin, S(O)PCF3, S(O)p-Ci 4-алкіл, 3(0)р-феніл та (CF2)rCF3 5 Сполука за пунктом 4, де D-E вибирають з групи 1-аміноізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діаміноізохінолш-7-іл, 1,5-діамшоізохінолш-7іл, 1,6-діаміноізохшолш-7-іл, 8-амшо-1,7нафтирид-2-ил, 5-амшо-1,6-нафтирид-3-ил, 5амшо-2,6-нафтирид-3-ил, 5-амшо-2,6-нафтирид-3ил, З-амшобензізоксазол-5-іл, 1-амшо-3,4дипдроізохінолш-7-іл та 1 -аміноізошдол-6-іл, 6 Сполука за пунктом 1, де 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)карбоніламшо] піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'метилсульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)карбоніламшо] піразол, І-(4'-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)карбоніламшо] піразол, 1-(ізохінол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-біфен-4-іл)карбоніламшо] піразол, 3-(1'-аміноізохінол-7'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-біфен-4-іл)карбоніламіно]-5-метилізоксазолш, 3-(ізохінол-5'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']-біфен4-іл)карбоніламшо]-5-метилізоксазолш, 3-(ізохінол-7'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']-біфен4-іл)карбоніламшо]-5-метилізоксазолш, 3-(2'-амшобензимідазол-5'-іл)-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)амшокарбоніл]-5метилізоксазолін, 3-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-біфен-4-іл)амінокарбоніл]-5-метилізоксазолш, 3-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)амшокарбоніл]-5метилізоксазолін, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 3-(1-аміноізохінол-7-іл)-4-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']біфен-4-іл)амшокарбоніл]-1,2,3-триазол, 3-(4-аміноізохінол-7-іл)-4-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']біфен-4-іл)амшокарбоніл]-1,2,3-триазол, 3-(ізохінол-7-іл)-4-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']- біфен4-іл)амшокарбоніл]-1,2,3-триазол, 1-(хінол-2-ілметил)-3-метил-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-біфен-4-іл)амінокарбоніл] піразол, 1-(хінол-2-іл)-3-метил-5-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']біфен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 1-(3'-аміношдазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)амшокарбоніл] 57780 12 піразол, 1-(3-аміношдазол-5-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'амшосульфоніл-(феніл)пірид-2иламшокарбоніл]піразол, 1 -(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5- [ІЗОХІНОЛ 7-іл) амінокарбоніл ]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-3-ізопропіл-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(2',4'-діамінохіназол-6'-іл)-3-метил-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(4'-амінохшазол-6'-іл)-3-метил-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3 -метил-5-[4-(Ыпіролідинілкарбоніл)феніламшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(2'-метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-амшофталазин-7'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл[1,1']-біфен-4іл)карбоніламшо]піразол, 3-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[[5-[(2'амшосульфоніл)феніл]пірид-2-ил]-5(метилсульфоніламшометил)ізоксазолш, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(2-фтор-4-морфолшофеніл)амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-ізопропілімідазол-1 іл)феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-етилімідазол-1іл)феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-диметиламшометил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-диметиламшометил)імідазол-1'-іл] фторфеніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[(2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-іл] феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-ізопротлімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[[4-(2'-етилімідазол-1 '-іл)-2фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'етилімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'метоксиметил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'диметиламшометил)імідазол-1' 57780 14 13 іл]феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'[4-(2'-метилімідазол-1'метил)бензімідазол-1 'іл)феніл)амшокарбоніл]піразол, іл]феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'[4-(2'-метилімідазол-1 '-іл)-2етилімідазол-1'-ілфеніл]амшокарбоніл]піразол, фторфеніл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5етилімідазол-1'-іл] -2,5[4-(1 '-метилімідазол-2'-іл)-2дифторфеніл]амшокарбоніл]піразол, фторфеніл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2-фтор-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5морфолінофеніл)амінокарбоніл]піразол, [4-(2'-амшоімідазол-1 '1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'іл)феніл)амшокарбоніл]піразол, ізопропілімідазол-1'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[ ілфеніл]амшокарбоніл]піразол, (2'-диметиламінометил-3-фтор-[1,1']-біфен-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'іл)амшокарбоніл]піразол, метилімідазол-1'-іл)-2етилу 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[ (2іфторфеніл]амшокарбоніл]піразол, аміносульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокар1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'боніл] піразол-3-карбоксилат, аміносульфоніл-3-аміно-[1,1']-біфен-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'іл)амшокарбоніл]піразол, аміносульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбонова кислота, амшосульфоніл-3-нітро-[1,1']-біфен-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'іл)амшокарбоніл]піразол, амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-41-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбоксамід, метилімідазол-1'-іл)феніл]амінокарбоніл]піразол, етилу 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[ (2і1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[2метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокадиметил-4-Nрбоніл]піразол-3-карбоксилат, піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[2метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4піролідино-4-Nіл)амшокарбоніл]піразол-3-карбонова кислота, піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-(пдроксиметил)-51-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[2-фтор-4[(2'-метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4(Nіл)амшокарбоніл]піразол, піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-31-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'[диметиламшометил]-5-[ (2'-метилсульфоніл-3амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, етилу 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[5-[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокаметилсульфоніл)феніл]піримід-2рбоніл]піразол-4-карбоксилат, ил]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4метилсульфоніл)-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокаіл)амшокарбоніл]піразол-4-карбонова кислота, рбоніл]піразол, 1-(1',2',3',4'-тетрапдроізохінол-7'-іл)-3-метил 5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарбоамшосульфонілніл)феніл]піримід-2ніл]піразол, іл]амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'метиламшосульфоніл-[1,1']-біфен-4метилсульфоніл)-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокаіл)карбоніламшо]-5-метилпіразол, рбоніл]тетразол, 1-(4'-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[[4-[(2'метилсульфоніл-[1,1']-біфен-4метилімідазол-1'-іл)феніл]амінокарбоніл]тетразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'амшосульфоніл)-[1,1']-біфен-4метилсульфоніл-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]тетразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2-фтор-4-(М1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]тетразол, фтор-4-fN1 -(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2-(М-піролідино) піролідинокарбоніл)феніл)карбоніламшо]піразол, 4-(N1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]тетразол, метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-41 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-5-[[(2'-амшосульфоніл)-3іл)карбоніламшо]піразол, фтор-[1,1']-біфен-4-іл)амінокарбоніл]тетразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-5-[[(2'-метилсульфоніл)-3амшосульфоніл-[1,1']-біфен-4фтор-[1,1']-біфен-4-іл)амінокарбоніл]тетразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'[(2'-амшосульфоніл)феніл]піримідин-2амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']іл]амшокарбоніл]піразол, біфен-4-іл)карбоніламіно]піразол, 57780 16 15 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(5- (2і1 -(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(4- піридЗ'-ил) феніл) амшокарбоніл]піразол, метилсульфонілфеніл)пірид-21-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5іл)карбоніламшо]піразол, [(4-пірид-3'-ил-3-фторфеніл)феніл) амінокарбо1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'ніл]піразол, амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'амшосульфоніл-3-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарбо1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'ніл]піразол, метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'метилсульфоніл-3-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарбо1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'ніл]піразол, амшосульфоніл-3-хлор-[1,1']-біфен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2фтор-4-(І\І-піролідинокарбоніл) феніламшокарбо1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'ніл]піразол, аміносульфоніл-3-метил-[1,1']-біфен-4-іл) карбоніламшо]піразол , 1 -(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-[(4-(пірид-3'- ил) 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'феніл) амінокарбоніл] піразол, 1-(3'-аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(4метиламшосульфоніл-[1,1']-біфен-4-іл) карбоніла(пірид-31- ил -3- фторфеніл)амшокарбоніл]піразол, мшо]піразол, 1-(3'-амшометилнафт-2'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[(2'метилсульфоніл -3- фтор- [1,1']-біфен-4-іл) амінометиламшосульфоніл-[1,1']-біфен-4карбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3-фтор-2'-пдроксиметил-[1,1']-біфен-4-іл) амінометилсульфоніл-[1,1']-біфен-4карбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3-фтор-2'-метиламшометил-[1,1']-біфен-4-іл) аміамшосульфоніл-[1,1']-біфен-4нокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(2'-бромметил-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарметиламшосульфоніл-[1,1']-біфен-4боніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5метилсульфоніл-[1,1']-біфен-4[(3-фтор-2'-піридиніумметил-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(2'-амшометил-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амінокарамшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4боніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3- фтор- 2'- І\І-піролідинілметил-[1,1']-біфен-4-іл) метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4амшокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-аміноізохінол-7'-іл)-3-етил-5-[4-(І\І- піролідино1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3- фтор- 2'- імідазол-1"-іл- [1,1']-біфен-4-іл) амінокарбоніл-1-іл)феніламшокарбоніл]піразол, карбоніл] піразол, 1-(1'-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4(імідазол-1 '-іл) феніламшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(1'-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[3[((2'-(4"-т-бутоксикарбоніл)піперазин -1"- ілметил) 3-фтор- [1,1']-біфен-4-іл) амшокарбоніл]піразол, фтор-4-(2-метилімідазол-1'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5іл)феніламінокарбоніл]піразол, [((2'-(М,М-диметиламшо)піридиніумметил) -31-(1'-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4-(2фтор- [1,1']-біфен-4-іл) амінокарбоніл]піразол, метилімідазол-1'-іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(1'-аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4-(2[(3-фтор-2'-піперазин-1"-ілметил-[1,1']-біфен-4-іл) фтор-4-(2-метилімідазол-1'амшокарбоніл]піразол, іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(3-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3-фтор-2'-М-метилморфолініумметил-[1,1']-біфенметилсульфоніл-[1,1']-бифен-44-іл) амшокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3-фтор-2'-морфолшометил-[1,1']-біфен-4-іл) амі[(2'-амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4нокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-51-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(3-фтор-2'-(М-метил-М-метоксіамшо)-[1,1']-біфен[(2-фтор-(М-піролідинокарбоніл) феніламшокарбо4-іл) амшокарбоніл]піразол, ніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4[(5-(2'-амшосульфонілфеніл)пірид-2-ил) амінокаріл)амшокарбоніл]триазол, боніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4[(5-(2'-амшосульфонілфеніл)піримід-2іл)амшокарбоніл]триазол, ил)амшокарбоніл]піразол, 17 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5[(2'-метиламшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-біфен-4-іл) амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'диметиламшометил-3-фтор-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]тетразол, 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'диметиламшометил-3-фтор-[1,1']-біфен-4іл)амшокарбоніл]піразол, та 1-(3'-амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(4'-(2"диметиламшометилімідазол-1" 57780 Даний винахід взагалі стосується нових імітаторів гуанідину, які є інгібіторами трипсиноподібних ферментів протеази серину, особливо фактору Ха, фармацевтичні композиції, які вміщують подібні імітатори, та способи які використовують подібні імітатори як протикоагуляційні агенти для лікування та запобігання тромбоемболічних порушень Міжнародна заявка WO 96/28427 описує протикоагулянти бензамідину формули 18 фторфеніл)амшокарбоніл]піразол, або їх фармацевтично прийнятна сіль 7 Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за одним з пунктів 1 - 6 або и фармацевтично прийнятної солі 8 Спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням, в якому вводять пацієнту, який потребує лікування, терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за одним з пунктів 1 - 6 або її фармацевтично прийнятної солі де X являє собою оксиген або сірку, R являє собою переважно гідроген, а обидва R1 та R3 являють собою заміщені ЦИКЛІЧНІ групи, при цьому принаймні одна з них є фенілом Сполуки, які заявляються у даному винаході, не стосуються цих видів оксазолів та триазолів Міжнародна Заявка WO 95/18111 стосується антагонистів рецептора фібриногену, які вмішують основні та кислотні закінчення, формули Ri— U-V де Z1 та Z 2 являють собою оксиген, N(R), сірку або ОСН2, а центральне кільце може бути або фенільним або різновидами гетероциклів Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вміщують зв'язуючого компоненту Z або зразків вищезазначених сполук, які отримують у результаті заміщення Міжнародна заявка WO 95/13155 та Міжнародна РСТ заявка US 96/07692 описують ізоксазолінові та ізоксазольні антагонисти рецептора фібриногена формули R 10 де R1 являє собою основне закінчення, U являє собою алілен або зв'язуючий компонент у вигляді гетероатому, V може бути гетероциклом, а частина молекули з правого боку представляє собою кислотне закінчення Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вміщують кислотного закінчення, наведеного у заявці WO 95/18111 У Патенті Сполучених Штатів №5463071 Хіммельсбах та iHLUi(Himmelsbach et al) описують інгібітори агрегації клітин, які являють собою 5-членні гетероцикли формули \ I a Х3-Х4 де R1 може бути основною групою, U-V може бути шестичленним ароматичним кільцем, W-X може бути різновидом ЛІНІЙНИХ або циклічних груп, a Y може бути оксигрупою Таким чином, ці сполуки усі вміщують кислотно-функціональні групи(тобто, W-X-C(=O)-Y) На відміну від них, сполуки, які заявляються у даному винаході, не вміщують кислотно-функціональні групи Європейський Патент ЕР 0513387 описує активні інгібітори оксигену, які являють собою оксазоли та триазоли формули де гетероцикл може бути ароматичним, а групу А-В-С та групу E-F-D приєднують до кільцевої системи Група А-В-С може являти собою велику КІЛЬКІСТЬ різних замінників, які включають основну групу, що приєднана до ароматичного кільця Проте, група E-F-D може бути притягнутою до кислотної функціональної групи, яка відризняється від тих, що пропонує даний винахід До того ж, використання даних сполук як інгібіторів фактору Ха не 19 57780 обговорювалося Бейкер та шші(Вакег et al) у Патенті Сполучених Штатів №5137103 обговорювали 5-НТі антагонисти, ЯКІ являють собою індол-заміщені п'ятичленні гетероароматичні сполуки формули де R1 може бути піролідином або піперидином, а А може бути основною групою, яка включає аміногрупу та амідшогрупу Проте, Бейкер та ІНШІ не відмічали, що А може бути заміщеною кільцевою системою, подібною до тої, що міститься у заявлених у даному винаході гетероароматичних сполуках Бейкер та шші(Вакег et al) у Міжнародній Заявці WO 94/02477 обговорювали 5-НТі антагонисти, ЯКІ являють собою імідазоли, триазоли або тетразоли формули де R1 представляє собою атом нітрогену, який вміщує кільцеву систему, або атом нітрогену заміщений циклобутаном,а а А може бути основною групою, яка включає аміногрупу та амідшогрупу Проте, Бейкер та ІНШІ не відмічали, що А може бути заміщеною кільцевою системою, подібною до тої, що міститься у заявлених у даному винаході гетероароматичних сполуках Тідуєлл та miuiftidwell et al) у J Med Chem 1978, 21(7), 613 - 623, описує серії похідних діариламідину, які включають 3,5-біс(4амідшофеніл)ізоксазол Цю серію сполук перевіряли проти тромбину, трипсшу та панкреатичного калікрейну Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вмішують ці типи сполук Активований фактор Ха, головна практична роль якого полягає у генерації тромбина за допомогою обмеженого протеолізом протромбіна, утримує центральну позицію, яка пов'язує внутрішні та ЗОВНІШНІ механизми активації у кінцевому загальному шляху коагуляції крові Генерація тромбіну, кінцева протеаза серину на шляху до генерації згустку фібрину, від її попередника підсилюють за допомогою формування комплексу протромбшази(фактор Ха, фактор V, Са 2+ та фосфоліпід) Оскільки розраховано, що одна молекула фактору Ха генерує 138 молекул тромбіну [Elodi, S , Varadi, К Оптимізація умов для каталітичного ефекту фактору ІХа-фактору комплексу VIII Можлива роль комплексу у підвищенні коагуляції крові (Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII complex Probable role of the complex in the amphfi 20 cation of blood coagulation) Thromb Res 1979, 75, 617 - 629], то шпбірування фактору Ха може бути більш ефективним ніж інактивація тромбіну у системі переривання коагуляції крові Таким чином, ефективні та особливі інгібітори фактору Ха необхідні як потенційно корисні терапевтичні агенти для лікування тромбоемболічних порушень Тому бажано відкривати нові інгібітори фактору Ха ВІДПОВІДНО ОДНИМ З об'єктів даного винаходу є забезпечення нових імітаторів гуанідину, які є ефективними як інгібітори фактору Ха, або їх фармацевтично прийнятних солей або їх пропрепаратів Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення фармацевтичних композицій, які вміщують фармацевтично допустимий носій та терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ принаймні однієї зі сполук даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або її пропрепаратів Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення способу для лікування тромбоемболічних порушень, який включає введення хворому пацієнту, якому необхідно таке лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ принаймні однієї зі сполук даного винаходу або и фармацевтично прийнятної солі або форми її пропрепаратів Є також і ІНШІ об'єкти, що станут очевидними під час детального опису, які були досягнути за допомогою відкриття винахідників, такі як сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль або форми їх пропрепаратів, у яких групи D, Е та М визначені нижче, є ефективними інгібіторами фактору Ха Таким чином, у першій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки формули (І) (І) або їх стереоізомер або їх фармацевтичне прийнятна сіль, де кільце D вибирають 3-CH2N=CH-, CH2CH2N=CH-, 5-членна ароматична система, яка вміщує від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи атом нітрогену, атом оксигену та атом сульфуру, кільце D є заміщеним 0 - 2R, при умові що коли кільце D є незаміщеним, то воно містить принаймні один гетероатом, кільце Е містить від 0 до 2 атомів нітрогену і є заміщеним 0 - 1R, R вибирають з групи атом хлору, атом фтору, атом брому, атом юду, ОН, Сі з-алкокси, NH2, NH(Ci з-алкіл), N(Ci з-алкіл)2, CH2NH2, CH2NH(Ci 3 21 57780 алкіл), CH 2 N(Ci 3 -алкіл) 2 , CH 2 CH 2 NH(Ci з-алкіл) та CH 2 CH 2 N(Ci М вибирають з групи ^ , Z^ ^AB CH 2 CH 2 NH 2 , 3 -алкіл) 2 , H o o J являє собгао атом окошену або атом оуяь J являє собю атом оксигену, або атом сульфуРУ, J a являє собою NH або NR 1 a , Z вибирають з групи зв'язок, Сі 4-алкілен, (СН 2 ) Г О(СН 2 ) Г , (CH 2 ) r NR S (CH 2 ) r , (СН 2 ) Г С(О) (СН 2 ) Г , (СН 2 ) Г С(О)О(СН 2 ) Г , (СН 2 ) Г ОС(О) (СН2)г, (CH 2 ) r C(O)NR°(CH 2 ) r , (CH 2 ) r NR°C(O)(CH 2 ) r 22 (CH2)roqo)O(CH2)r, (CH 2 ) r OC(O)NR°(CH 2 ) r , (CH 2 ) r S(O) p (CH 2 ) r , (CH 2 ) r SO 2 NR 3 (CH 2 ) r , (CH 2 ) r NR 3 SO 2 (CH 2 ) r (CH 2 ) r NR SO 2 NR 3 (CH 2 ) r , при умові, що Z не формує зв'язків типу N-N, N-O, N-S, NCH 2 N, NCH 2 O або NCH 2 S з кільцем М або групою А, R 1a та R1b незалежно один від одного відсутні або їх вибирають з групи -(CH 2 ) r -R 1 , -CH=CH-R 1 , NCH 2 R 1 , OCH 2 R 1 , SCH 2 R 1 , NH(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , O(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , та S(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , у іншому варіанті, R 1a та R1b, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону, разом з атомами, до яких вони приєднані, формують 5-членне насичене, частково насичене або насичене кільце заміщене 0 - 2R 4 , та яке містить від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру, у іншому варіанті, коли Z являє собою C(O)NH та R 1a є приєднаним до карбону кільця суміжного до Z, тоді R 1a являє собою С(О), який замішує гідроген аміду у Z, що приводить до формуваня циклічного іміду, R1 вибирають з групи атом гідрогену, Сі залкіл, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом юду, -CN, -СНО, (CF 2 ) r CF 3 , (CH 2 ) r OR 2 , C(O)R 2 c , OC(O)R 2 (CF 2 ) r CO 2 R 2 c , S(O) P R 2 b , NR 2 (CH 2 ) r OR 2 , CH(=NR 2 c )NR 2 R 2 a , NR 2 C(OJR 2 b , NR 2 C(O)NHR 2 b , 2 2a /a 2b NR C(O) 2 R , OC(O)NR R , C(O)NR 2 R 2 a , C(O)NR 2 (CH 2 ) r OR 2 , SO 2 NR 2 R 2 a , NR 2 SO 2 R 2 b , C 3 6 карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 , та 5 10-членна гетероциклічна система, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, що вибирають з групи, яку складає атом нітрогену, атом оксигену та атом сульфуру заміщений 0 - 2R 4 , R1 вибирають з групи атом гідрогену, CH(CH 2 OR 2 ) 2 , C(O)R 2 c , C(O)NR 2 R 2 a , S(O)R 2 6 , S(O)2R2bTaSO2NR2R2a, R2 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF 3 , Сі 6-алкіл, бензил, С 3 єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 b , та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R ь , R 2a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF 3 , Сі 6-алкіл, бензил, фенетил, С 3 єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 b , та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 b , R2b у кожній реалізації вибирають з групи CF 3 , Сі 4-алкокси, Сі 6-алкіл, бензил, С 3 єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 b , та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 b , R 2c у кожній реалізації вибирають з групи CF 3 , ОН, Сі 4-алкокси, Сі є-алкіл, бензил С 3 єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R ь , та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 b , 2 у іншому варіанті, R T a R , разом з атомом, 23 57780 до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування 5-ти або 6-ти членного насиченого, частково насиченого або ненасиченого кільця заміщеного 0 - 2R 4 b , та яке містить від 0 до 1 додаткових гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру, R у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R 3a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R3b у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, Сі 4-алкіл та феніл, R 3c у кожній реалізації вибирають з групи Сі &,алкіл та феніл, А вибирають з групи Сз ю-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 , та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 , В вибирають з групи атом гідрогену, У т а X-Y, X вибирають з групи Сі 4-алкілен, 2 CR 2 (CR 2 R (b )(CH 2 ) t,-, -C(O)-C(=NR 1 )-, ( ) ) t () ( ) , CR2(NR1 R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a) 2 2 -CR R " -S(O)P-, -S(O)PCR2R2a-, ( ) P 2, ()P CR R S(O) -, -S(O)2NR2-, -NR22S(O) 2 NR S(O)CR R -, -CR2R2aS(O)NR2 -, NR2S(( O b N R -NR S CR S(O) NR 2 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 P 2 2 z 2 za z 2 -C(O)NR CR 2 R -, , -C(O)NR -, -NR C(O)-, NR 2 C(O)CR 2 R 2 -CR 2 R 2 a C[O)NR 2 -, K1 2 C R 2 R 2 a NR Z C(O)-, -NR 2 C(O)O-, -NR 2 C(O)NR 2 -, -NR2-, " -NR 2 CR 2 R 2 a - -CR 2 R 2 a NR-, O, -CR 2 R 2 a O- та , , , OCR 2 R 2 a -, Y вибирають з групи (CH 2 ) r NR 2 R 2 a , при умові, що X-Y не формує зв'язків типу N-N, O-N або S-N, Сз ю-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 a , та 5 - 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 , R4 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (CH 2 ) r OR 2 , атом фтору, атом хлору, атом брому, атом юду, Сі 4-алкіл, -CN, NO 2 , (CH 2 ) r NR 2 R 2 a , (CH 2 )rCf0)R' NR 2 C(O)R 2 b , CH(=NR 2 )NR 2 R 2 a , C(O)NR 2 R 2 a , NR 2 C[O)NR 2 R 2 a , NHC(=NR 2 )NR 2 R 2 a , CH(=NS(O) 2 R 5 )NR 2 R 2 a , SO 2 NR 2 R 2 a , C(O)NHC(=NR 2 )NR 2 R 2 a , 2 2 2a NR 2 SO 2 R 5 , NR SO 2 NR R , NR 2 SO 2 -Ci 4 -алкіл, 1 1 S(O) P R°, (CF 2 ) r CF 3 , NCH 2 R , OCH 2 R , SCH 2 R 1 , N(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , та S(CH 2 ) 2 (CH 2 ) t R 1 , у іншому варіанті, один з R4 являє собою 5 - 6членний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді R4 є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та C(O)NR 2 R 2 a , R 4a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (CH 2 ) r OR 2 , (CH 2 ) r -F, (CH 2 ) r -Br, (CH2VCl, атом юду, Сі 4-алкіл, -CN, N 0 2 , (CH 2 VNR 2 R , (CH 2 ) r NR 2 R 2 b , (CH 2 ) r C(O)R 2 c , NRX(0)R2b, 2 2a 2 2a 2 C(O)NR R , C(O)NH(CH 2 ) 2 NR R NR C(O)NR 2 R 2 a , CHf^NR^NR2^23, NHC(=NR 2 )NR 2 R 2 a , SO 2 NR 2 R 2 a , 2 2a 2 NR SO 2 NR R , NR SO 2 Ci 4 -алкіл, C(O)NHSO 2 Ci 4 алкіл, NR 2 SO 2 R 5 , S(O) P R 5 Ta (CF 2 ) r CF 3 , 2 2 у іншому варіанті, один з R 4a являє собою 5 24 6-членний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, та заміщених 0 -1R 5 , R4b у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (CH 2 ) r OR 3 , атом фтору, атом хлору, атом брому, атом юду, Сі 4-алкіл, -CN N 0 2 , (CH 2 ) r NR 3 R 3 a , (CH 2 ) r C(O)R (CH 2 ) r C(O)OR 3 c , ) 3 3a 3a NR 3 C(O)NR 3 R 3 a , NR C(O)R , C(O)NRV 3 3 3a 3 3 3 CH(=NR )NR R , NH C(=NR )NR R 3 a , SO 2 NR 3 R 3 a , 3 3 NR 3 SO 2 NR 3 R 3 a , NR 3 SO 2 Ci 4 -алкіл, ^ , 2 S(O) P CF 3 , S(O) p -Ci 4-алкіл, 3(0) р -феніл та (CF 2 ) r CF 3 , R5 у кожній реалізації вибирають з групи CF3, Сі 6-алкіл, феніл заміщений 0 - 2R 6 , та бензил заміщений 0 - 2R 6 , R6 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, ОН, (CH 2 ) r OR, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом юду, Сі 4-алкіл, -CN, N 0 2 , (CH 2 ) r NR 2 R 2 a , (CH 2 ) r C(O)R^ NR 2 C(O)R 2 b , 2 2 2a NR C(O)NR R CH(=NR')NH 2 , NHC(=NH)NH 2 , SO 2 NR 2 R 2 a , NR 2 SO 2 NR 2 R 2 та NR 2 SO 2 Ci 4-алкіл, n вибирають з 0, 1, 2 та З, m вибирають з 0, 1 та 2, р вибирають з 0, 1 та 2, г вибирають з 0, 1, 2 та З, s вибирають з 0, 1 та 2, та t вибирають з 0 та 1 [2] У кращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де D-E вибирають з групи 1-амшоізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діамшоізохінолш-7іл, 1,5-діаміноізохінолш-7-іл, 1,6-діаміноізохшолш7-іл, 1 -аміно-З-пдрокси-ізохінолін-7-іл, 1 -аміно-4пдрокси-ізохінолш-7-іл, 1-амшо-5-пдроксиІЗОХІНОЛІН-7-ІЛ, 1-аміно-6-пдрокси-ізохінолш-7-іл, 1 аміно-З-метокси-ізохінолш-7-іл, 1-амшо-4-метоксиІЗОХІНОЛІН-7-ІЛ, 1-аміно-5-метокси-ізохінолш-7-іл, 1 аміно-6-метокси-ізохінолш-7-іл, ІЗОХІНОЛІН-7-ІЛ, 4-амінохшазол-6-іл, 1-пдрокси2,4 діамінохшазол-6-іл, 4,7-діамінохшазол-6-іл, 4,8діамінохшазол-6-іл, 1-амшонафталаз-6-іл, 1,4діамшонафталаз-6-іл, 1,5-діамшонафталаз-6-іл, 1,6-діамшонафталаз-6-іл, 4-амшоптерид-6-іл, 2,4амшоптерид-6-іл, 4,6-діамшоптерид-6-іл, 8-аміно1,7-нафтірид-2-іл, 6,8-діамшо-1,7-нафтірид-2-іл, 5,8-діамшо-1,7-нафтірид-2-іл, 4,8-діамшо-1,7нафтірид-2-іл, 3,8-діамшо-1,7-нафтірид-2-іл, 5амшо-2,6-нафтірид-3-іл, 5,7-діамшо-2,6-нафтірид3-іл, 5,8-діамшо-2,6-нафтірид-3-іл, 1,5-діамшо-2,6нафтірид-3-іл, 5-амшо-1,6-нафтірид-3-іл, 5,7діамшо-1,6-нафтірид-З-іл, 5,8-діамшо-1,6нафтірид-3-іл, 2,5-діамшо-1,6-нафтірид-3-іл, 3аміношдазол-5-іл, З-пдроксиіндазол-5-іл, 3амшобензізоксазол-5-іл, 3-пдроксибензізоксазол5-іл, З-амшобензізотіазол-5-іл, 3пдроксибензізотіазол-5-іл, 1-амшо-3,4дипдроізохінолш-7-іл, та 1-аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи 25 57780 JJ \ / L г y / 1 ж t I A^_ As,, і v Rl£ rxk .R1a ьь 1b R I 26 [3] У найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де D-E вибирають з групи 1-амшоізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діамшоізохінолш-7іл, 1,5-деаміноізохшолш-7-іл, 1,6-діаміноізохшолш7-іл, і-пдроксиізохінолш-7-іл, 4-амінохшазол-6-іл, 2,4-діамінохшазол-6-іл, 4,7-діамінохшазол-6-іл, 4,8-діамінохшазол-6-іл, 1-амшонафталаз-6-іл, 1,4діамшонафталаз-6-іл, 1,5-діамшонафталаз-6-іл, 1,6-діамшонафталаз-6-іл, 4-амшоптерид-6-іл, 8аміно-1,7-нафтірид-2-іл, 5-амшо-1,6-нафтірид-З-іл, 5-амшо-2,6-нафтірид-3-іл, 6,8-діамшо-1,7нафтірид-2-іл, 5,8-діамшо-1,7-нафтірид-2-іл, 4,8діамшо-1,7-нафтірид-2-іл, 3,8-діамшо-1,7нафтірид-2-іл, 5-амшо-2,6-нафтірид-3-іл, 3амшобензізоксазол-5-іл, З-амінобензізотіазол-5-іл, 1-аміно-3,4-дипдроізохінолш-7-іл, та 1аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи ее R1! hh Rib kk and Z вибирають з групи (СН2)Г(С(О)(СН2)Г, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NRS(CH2)r, (CH 2 ) r S(O) p (CH 2 ) rT a(CH 2 ) r SO 2 NR 3 (CH 2 ) r , та Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 - 2R4a, феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотюфуран, індол, бензімідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол, Y може бути також вибраним з наступних біциклічних гетероарильних кільцевих систем К вибирають з атомів оксигену, сульфуру, NH та атому нітрогену '/і r S Z вибирають з групи (СН2)Г(С(О) (СН2)Г та (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, Та Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 - 2R4a, феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотюфуран, індол, бензімідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол, [4] У більш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де D-E вибирають з групи 1-амшоізохінолш-7-іл, 1,3-діаміноізохінолш-7-іл, 1,4-діамшоізохінолш-7іл, 1,5-діаміноізохінолш-7-іл, 1,6-діаміноізохшолш 27 7-іл, 1-амшонафталаз-6-іл, 1,4-діамшонафталаз-7іл, 1,5-діамшонафталаз-7-іл, 1,6-діамінонафталаз7-іл, 4-амшоптерид-6-іл, 8-амшо-1,7-нафтірид-2-іл, 5-амшо-1,6-нафтірид-3-іл, 5-амшо-2,6-нафтірид-3іл, 5-амшо-2,6-нафтірид-3-іл, 3амшобензізоксазол-5-іл, З-амінобензізотіазол-5-іл, 1-аміно-3,4-дипдроізохінолш-7-іл, та 1аміноізошдол-6-іл, М вибирають з групи A n--4--Z- -B •. ч L А вибирають з групи Cs є-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 , та 5 - 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2R 4 , Y вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 2R 4 a , феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тюфеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,2,5-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4триазол, R2 у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі 6-алкіл, бензил, Cs єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2R 4 b , та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 R4b, R 2a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, CF3, Сі 6-алкіл, бензил, фенетил, Cs єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2 R4b, та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 R ь , R2b у кожній реалізації вибирають з групи CF3, Сі 4-алкокси, Сі 6-алкіл, бензил, Cs єкарбоциклічний залишок заміщений 0 - 2 R4b, та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 R ь , R 2c у кожній реалізації вибирають з групи CF3, ОН, Сі 4-алкокси, Сі є-алкіл, бензил, С5-6карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2 R4b, та 5 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 R ь , у іншому варіанті, R2 та R2a, разом з атомом, 57780 28 до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування кільця, яке вибирають з групи імідазоліл, морфоліно, піперізиніл, піридил та піролідиніл, заміщеного 0 - 2 R4b, R у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , OR 2 , (CH 2 VOR 2 , атом фтору, атом хлору, Сі4-алкіл, NR 2 R 2 a CH 2 NR 2 R 2 a , C(O)R 2 c , і4 12с CH 2 C(O)R , C(O)NR Z R Z 5 2 z CH(=NS(O) 2 R )NR 2 R 2 a , SO 2 NR z R 2 a , NR Z SO 2 -Ci 4 5 алкіл, S O 2 R T a C F 3 , при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді R4 є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та C(O)NR 2 R 2 a , R 4a у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (CH 2 ) r OR, атом фтору атом хлору, Сі 4-алкіл, NR 2 R 2 a , CH 2 NR 2 R 2 a , NR 2 R , CH 2 NR 2 R , (CH 2 ) r C(O)R 2 c , NR 2 C(O)R 2 b , C(O)NR 2 R 2 a , C(O)NH(CH 2 ) 2 NR 2 R 2 a , NR 2 C(O)NR 2 R 2 a , SO 2 NR 2 R 2 a , S(O) 2 R 5 та CF 3 , та R4b у кожній реалізації вибирають з групи атом гідрогену, = 0 , (CH 2 ) r OR 3 , атом фтору атом Сі 4-алкіл, NR 3 R 3 a , CH 2 NR 3 R 3 a , C(O)R S , C(O)NR 3 R 3 a , CH(=NR 3 )NR 3 R 3 a , C(O)OR o l \ 3 3 3 SO 2 NR R NR SO 2 Ci 4-алкіл, NR3SO2^eHin, S(O) P CF 3 , S(O) p -Ci 4-алкіл, 3(0) р -феніл та (CF 2 ) r CF 3 , [5] У найбільш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де D-E вибирають з групи 1-аміноізохінолш-7-іл, 1,3-діамшоізохінолш-7іл, 1,4-діаміноізохінолш-7-іл, 1,5-діаміноізохшолш7-іл, 1,6-діаміноізохінолш-7-іл, 8-амшо-1,7нафтірид-2-іл, 5-амшо-1,6-нафтірид-3-іл, 5-аміно2,6-нафтірид-З-іл, 5-амшо-2,6-нафтірид-3-іл, 3амшобензізоксазол-5-іл, 1-амшо-3,4дипдроізохінолш-7-іл та 1 -аміноізошдол-6-іл, [6] У ще найбільш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, які вибирають з групи 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2' амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2' метилсульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(4'-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2' амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(Ізохшол-7'-іл)-3-метил-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 3-(1'-Аміноізохінол-7'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-бифен-4-іл)карбоніламіно]-5метилізоксазолін, 3-(Ізохінол-5'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']бифен-4-іл)карбоніламшо]-5-метилізоксазолш, 3-(Ізохінол-7'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл-[1,1']бифен-4-іл)карбоніламшо]-5-метилізоксазолш, 3-(2'-Амшобензімідазол-5'-іл)-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]-5метилізоксазолін, 3-(3'-Аміноіндазол-5'-іл)-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]-5метилізоксазолін, 3-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]-5 29 метилізоксазолш, 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 3-(1-Аміноізохінол-7-іл)-4-[(2'-аміносульфоніл[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]-1,2,3-триазол, 3-(4-Аміноізохінол-7-іл)-4-[(2'-аміносульфоніл[1,1']-бифен-4-іл)амінокарбоніл]-1,2,3-триазол, 3-(ізохінол-7-іл)-4-[(2'-аміносульфоніл-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]-1,2,3-триазол, 1-(Хшол-2-ілметил)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(Хінол-2-іл)-3-метил-5-[(2'-амшосульфоніл[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3-Амшоіндазол-5-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-(феніл)пірид-2іламшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5[ізохінол-7-іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-ЄТИЛ-5-[(2' амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-Аміноізохінол-7'-іл)-3-ізопропіл-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(2', 4'-Діамінохшазол-6'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(4'-Амінохшазол-6'-іл)-3-метил-5-[(2'амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[4-(І\І піролідинілкарбоніл)феніламшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5-іл)-3трифторметил-5-[(2'-метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1 -(1 '-Амшофталазин-7'-іл)-3-метил-5-[(2'аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 3-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[[5-[(2'амшосульфоніл)феніл]пірид-2-іл]-5(метилсульфоніламшометил) ізоксазолш, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2-фтор-4морфолінофеніл)амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'-ізопропілімідазол-1іл)феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'-етилімідазол-1іл)феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'диметиламшометил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3 57780 30 тр и фтор мети л-5-[[4-(2ідиметиламшометил)імідазол-1'іл]фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[(2-метокси-4-(2'-метилімідазол1'-іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'-ізопропілімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[[4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'етилімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'метоксиметил)імідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'диметиламшометил)імідазол-1іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'метил)бензімідазол-1'іл]феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'етилімідазол-1'-ілфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'етилімідазол-1-іл]-2,5дифторфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2фтор-4-морфолінофеніл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'ізопропілімідазол-1'ілфеніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'метилімідазол-1'-іл)-2фторфеніл]амінокарбоніл]піразол, 1 -(3'-Амшобензізоксазол-5 -іл)-3-етил-5-[(2'амшосульфоніл-3-амшо-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'амшосульфоніл-3-нітро-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[4-(2'метилімідазол-1'-іл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[2диметил-4-(Ыпіролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5-іл)-3-етил-5-[[2піролідино-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[2фтор-4-fNпіролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2'амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[5-[(2'метилсульфоніл)феніл]піримід-2іл]амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'метилсульфоніл)-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[5-[(2'аміносульфоніл)феніл]піримід-2іл]амшокарбоніл]піразол, 57780 32 31 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'[(2'-аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4метилсульфоніл)-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]тетразол, 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-[(2'1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[[4-[(2'метиламіносульфоніл-[1,1']-бифен-4метилімідазол-1'-іл)феніл]амшокарбоніл]тетразол, іл)карбоніламшо]-5-метилпіразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[[(2'1-(4'-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2аміносульфоніл)-[1,1']-бифен-4метилсульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]тетразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2-фтор-4-(І\І1-(1'-Амшоізохінол-7'-іл)-3-трифторметил-5піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]тетразол, [(2'-метилсульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2-(І\Іпіролідино)-4-(І\І1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(2піролідинокарбоніл)феніл]амінокарбоніл]тетразол, фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл)карбоніламшо]піразол, 1 -(1'-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-5-[[(2'аміносульфоніл)-3-фтор-[1,1']-бифен-41-(1'-Амшоізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5іл)амшокарбоніл]тетразол, [(2'-метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-5-[[(2'метилсульфоніл)-3-фтор-[1,1']-бифен-41-(1'-Амшоізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5іл)амшокарбоніл]тетразол, [(2'-аміносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3тр и фтор мети л-5-[(2і1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5аміносульфоніл)феніл]піримідин-2[(2'-амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл]амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31-(1'-Амшоізохінол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[(5трифторметил-5-[4-(2'-метилімідазол-1'(2'-метилсульфонілфеніл)пірид-2іл)феніл)амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2'трифторметил-5-[4-(2'-метилімідазол-1'-іл)-2амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4фторфеніл)-амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-МЄТИЛ-5-[(2'тр и фтор метил-5-[4-(1 '-метил імідазол-2'-іл)-2метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4фторфеніл)-амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5трифторметил-5-[4-(2'-амшоімідазол-1'-іл)феніл)[(2'-амшосульфоніл-3-хлор-[1,1']-бифен-4амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5трифторметил-5-[(2'-диметиламшометил-3-фтор[(2'-амшосульфоніл-3-метил-[1,1']-бифен-4[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, іл)карбоніламшо]піразол, Етилу 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4[(2'-метиламіносульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбоксилат, іл)карбоніламшо]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-ЄТИЛ-5-[(2'амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4метиламшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амінокарбоніл]піразол-3-карбонова кислота, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-ЄТИЛ-5-[(2'амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4метилсульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбоксамід, іл)амшокарбоніл]піразол, Етилу 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-Амшоізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4амшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбоксилат, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-Амшоізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4метиламшосульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол-3-карбонова кислота, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31 -(1 '-Аміноізохінол-7'-іл)-3-пропіл-5-[(2'(пдроксиметил)-5-[(2-метилсульфоніл-3-фторметилсульфоніл-[1,1']-бифен-4[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-31 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-ЄТИЛ-5-[(2'[диметиламшометил]-5-[(2'-метилсульфоніл-3амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4фтор-[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, іл)амшокарбоніл]піразол, Етилу 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-АМІНОІЗОХІНОЛ-7'-ІЛ)-3-ЄТИЛ-5-[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол-4-карбоксилат, іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'1 -(1 '-Амшоізохшол-7'-іл)-3-етил-5-[4-(І\Іметилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4піролідинокарбоніл-1іл)амінокарбоніл]піразол-4-карбонова кислота, іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(1',2',3',4'-Тетрапдроізохінол-7'-іл)-3-метил 51-(1'-Амшоізохінол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4 33 (імідазол-1'-іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[3фтор-4-(2-метилімідазол-1'іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4(2-метилімідазол-1'-іл)феніламшокарбоніл]піразол, 1-(1'-Аміноізохшол-7'-іл)-3-трифторметил-5-[4(2-фтор-4-(2-метилімідазол-1'іл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(2'метилсульфоніл-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2'-амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2-фтор-(ІЧпіролідинокарбоніл)феніл-амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(5-(2'амшосульфонілфеніл)пірид-2іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(5-(2амшосульфонілфеніл)піримід-2іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-[(4пірид-3'-іл)феніл)амінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(4-пірид-3'-іл-3фторфеніл)феніл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'амшосульфоніл-3-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2'метилсульфоніл-3-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(2фтор-4-(ІЧпіролідинокарбоніл)феніламінокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміношдазол-5'-іл)-3-метил-5-[(4-(пірид3'-іл)феніл) амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Аміношдазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-[(4(пірид-3'-іл-3-фторфеніл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшометилнафт-2'-іл)-3-трифторметил-5[(2'-метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-пдроксиметил-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метиламшометил[1,1']-бифен-4-іл)амінокарбоніл] піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2'-бром метил-3-фтор-[1,1 ']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-піридиніумметил[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2'-амшометил-3-фтор-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-М-піролідинілметил[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3 57780 34 трифторметил-5-[(3-фтор-2'-імідазол-1"-іл-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[((2'-(4"-тбутоксикарбоніл)піперазин-1"-ілметил)-3-фтор[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[((2'-(М,Мдиметиламшо)піридиніумметил)-3-фтор-[1,1']бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-піперазин-1"-ілметил[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-Мметилморфолініумметил-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-морфолшометил[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-(М-метил-Мметоксиамшо)-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'метилсульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]триазол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'амшосульфоніл-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл] триазол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3трифторметил-5-[(2'-метиламшосульфоніл-3-фтор[1,1']-бифен-4-іл)амшокарбоніл] піразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-5-[(2'диметиламшометил-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл] тетразол, 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(2диметиламшометил-3-фтор-[1,1']-бифен-4іл)амшокарбоніл]піразол, та 1-(3'-Амшобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-[(4'-(2"диметиламшометилімідазол1"фторфеніл)амінокарбоніл]піразол, або їх фармацевтично прийнятна сіль У другій реалізації даний винахід забезпечує нові фармацевтичні композиції, які містять фармацевтичне прийнятний носій та терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули(І) або форму и фармацевтично прийнятної солі У третій реалізації даний винахід забезпечує спосіб лікування тромбоемболічного порушення, який включає введення пацієнту, якому потрібно лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули(І) або форми м фармацевтично прийнятної солі Визначення Описані тут сполуки можуть мати асіметричні центри Сполуки даного винаходу можуть бути виділеними у оптично активних або рацемичних формах Спеціалістам у даній галузі добре відомо як приготувати оптично активні форми, за допомогою розкладання рацемичних форм або за допомогою синтеза оптично активних початкових матеріалів Велика КІЛЬКІСТЬ геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків C=N та подібних їм можуть бути присущими у описаних тут сполуках, і усі такі стабільні ізомери передбачаються у дано 35 57780 му винаході Цис- і трансгеометричні ізомери сполук даного винаходу описуються і можуть бути виділеними як суміші ізомерів або окремі ізомеричні форми Усі хиральні, діастереомеричні та рацемичні форми та усі геометрично ізомеричні форми структури являються передбаченими, якщо тільки спеціфичну стереохімічну форму або форму ізомера не відображають спеціально Термін "заміщений", який використовують тут, означає що будь-який один або більша КІЛЬКІСТЬ атомів гідрогену на вказаному атомі заміщують на вибраний з відображеної групи, при умові, що нормальна валентність вказаного атому не була перевищена, і що у результаті заміщення отримують стабільну сполуку Коли замісник являє собою кето(тобто, = 0), тоді на атомі заміщують 2 атоми гідрогену Кето-замісники відсутні на ароматичних складових У даний винахід включають усі ізотопи атомів, які зустрічаються у даних сполуках Ізотопи включають ті атоми, які мають однакові атомні номери, проте різні масові числа За допомогою загальних прикладів і без обмежень, ІЗІТОПИ гідрогену включають трітій та дейтерій Ізотопи карбону включають С-13 та С-14 Коли будь-яка змшна(наприклад, R6) зустрічається більше одного разу у будь-якій складовій частині формули для сполуки, її визначення у кожній реалізації залежить від и визначення у кожній ІНШІЙ реалізації Таким чином, наприклад, якщо група показана такою, що може заміщюватися 0 2R6, тоді вищезазначена група може бути необов'язково заміщеною не більше ніж двома групами R6, і при цьому R6 у кожній реалізації незалежно вибирають з визначень R6 Комбінації замісників та змінних величин або тільки змінних величин являються допустимими тільки якщо такі комбінації приводять у результаті до стабільних сполук Коли зв'язок із замісником показують як перехрещений зв'язок, що поєдує два атому у КІЛЬЦІ, ТОДІ такий замісник може бути зв'язаним із будьяким атомом на КІЛЬЦІ КОЛИ замісник вносять до списку без відображення атома, через який такий замісник зв'язаний з іншими у сполуці даної формули, тоді такий замісник може бути зв'язаним через будь-який атом у такому замісникові Комбінації замісників та змінних величин або тільки змінних величин являються допустимими тільки якщо такі комбінації приводять у результаті до стабільних сполук Термін "Сі 6-алкіл", який використовують тут, включає обидві розгалужені та прямоланцюжкові насичені аліфатичні пдрокарбонові групи, які мають особливу КІЛЬКІСТЬ атомів карбону, приклади яких включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, N-пропіл, і-пропіл, N-бутил, і-бутил, сек-бутил, т-бутил, пентил та гексил "Алкеніл" включає вуглеводневі ланцюжки як прямої так і розгалуженої конфігурації та однієї або більшої КІЛЬКОСТІ ненасичених зв'язків карбон-карбон, які можуть мати місце у будь-якій стабільній точці увздовж ланцюжка, такого як етеніл, пропеніл та їм подібних "Гало" або "галоген", які використовують тут, включають фтор, хлор, бром та йод, та "протиюн" використовують для позначення присутності ма 36 лої, негативно зарядженої КІЛЬКОСТІ різновидів, таких як хлорид, бромид, гідроксид, ацетат, сульфат та їм подібних Термін "карбоцикл" або "карбоциклічний залишок", який використовують тут, позначає будьяку з від 3 до 7-членну моноциклічну або біциклічну, або від 7 до 13-членну трициклічну систему, при цьому будь-яка з них може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною Приклади таких карбоциклів включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [З З 0]біцикпооктан, [4 3 0]біциклононан, [4 4 0]біцикподекан (декалін), [2 2 2]біциклооктан, флуореніл, феніл, нафтіл, шданіл, адамантіл аботетрапдронафтіл(тетраніл) Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний залишок", який використовують тут, позначає будьяке з від 5 до 7-членне моноциклічне або біциклічне, або від 7 до 10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим(ароматичним), та яке складається з атомів карбону та з від 1 до 4 гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка складається з атому нітрогену, атому оксигену та атому сульфуру, та включає будь яку біциклічну групу, у якій будь-яке з вищевизначених гетероциклічних кілець є конденсованим до бензилового кільця Гетероатоми нітрогену та сульфуру можуть необов'язково оксидованими Гетероциклічне кільце може бути приєднаним до висячої групи при гетероатомі або атомі карбону, що у результаті приводить до утворення стабільної структури Гетероциклічні кільця, що описані тут, можуть бути заміщені атомом карбону або атомом нітрогену, якщо у результаті утворюється стабільна сполука Якщо це спеціально визначено, атом нітрогену у гетероцикл і може бути необов'язково квартованим Краще коли загальна КІЛЬКІСТЬ атомів сульфуру та оксигену у гетероциклі перевищує 1, тоді ці гетероатоми не можуть бути суміжними один з одним Краще коли загальна КІЛЬКІСТЬ атомів сульфуру та оксигену у гетероциклі є не більше за 1 Термін "ароматична гетероциклічна система", який використовують тут, позначає стабільне від 5 до 7членне моноциклічне або біциклічне, або від 7 до 10-членне біциклічне гетероциклічне ароматичне кільце, яке складається з атомів карбону та з від 1 до 4 гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка складається з атому нітрогену, атому оксигену та атому сульфуру Краще коли загальна КІЛЬКІСТЬ атомів сульфуру та оксигену у гетероциклі є не більше за 1 Приклади гетероциклів включають, проте не обмежуються тільки ними, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотюфураніл, бензотюфеніл, бензоксазоліл, бензтюзоліл, бензотрюзоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазалініл, карбазоліл, 4аНкарбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинНОЛІНІЛ,декапдрохінолшіл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, дипдрофуро[2,3,6]тетрапдрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-шдазоліл, індоленіл, ІНДОЛІНІЛ, ІНДОЛІЗИНІЛ, ін дол іл, ЗН-ІНДОЛІЛ, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ІЗОІНДОЛІНІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІНІЛ, 37 57780 ізотіазоліл, ізооксазоліл, морфолініл, нафтіридиніл, октапдроізохінолшіл, оксадіазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенатридиніл, фенатролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фенотмніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, пірол ід иніл, пірол ІНІЛ, 2Нпіроліл, піроліл, хіназолініл, ХІНОЛІНІЛ, 4НХІНОЛІЗИНІЛ, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрапдрофураніл, тетрапдроізохінолшіл, тетрапдрохшолініл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тіеніл, тіенотіазоліл, тіенооксазоліл, тіеноімідазоліл, тюфеніл, триазиніл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4триазоліл та ксантеніл Кращі гетероцикли включають, проте не обмежуються тільки ними, піридиніл, фураніл, тіеніл, піроліл, піразоліл, піролідиніл, імідазоліл, ІНДОЛІЛ, бензімідазоліл, 1Н-шдазоліл, оксазолідиніл, бензтриазоліл, бензізоксазоліл, ОКСІНДОЛІЛ, бензоксазолініл або ІЗОТІНОІЛ Також включають конденсоване кільце та спіро-сполуки, які вміщують, наприклад, вищенаведені гетероцикли Фраза "фармацевтично прийнятний" призначена тут для посилання на такі сполуки, матеріали, композиції та/або форми дозування, які є у рамках звичайного медичного судження, такими, що підходять для використання у контакті з тканинами людини або тварини без надмірної токсичності, хворобливої чутливості, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, ВІДПОВІДНО ДО розумного співвідношення вигоди та ризику Термін "фармацевтично прийнятні солі", який використовують тут посилається на ПОХІДНІ розкритих у даному винаході сполук, де початкову сполуку модифікують за допомогою створення її кислотної або основної солей, і включає кислі або основні солі сполук за формулами(1) та(2) Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, проте не обмежуються тільки ними, солі основних залишків мінеральних та органічних кислот, таких як аміни, луг, або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти та їм подібні Фармацевтично прийнятні солі включають загальні нетоксичні солі або четвертичні солі амонію, які створюють, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот Наприклад, такі загальні нетоксичні неорганічні солі включають ті, що є похідними з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамшова кислота, фосфорна кислота, ізотна кислота та їм подібні, та солі одержують з оцтової кислоти, пропюнової кислоти, янтарної кислоти, гліколевої кислоти, стеаринової кислоти, молочної кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, ратоїс, малеїнової кислоти, пдроксималеінової кислоти, фенілоцтової кислоти, глутамшової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, сульфанілової кислоти, 2-ацетобензойноі кислоти, фумарової кислоти, толуолсульфонової кислоти, 38 метансульфонової кислоти, етандисульфонової кислоти, щавлевої кислоти, ізетионової кислоти та їм подібних Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути синтезованими за допомогою загальних способів ХІМІЧНОГО синтезу з початкової сполуки, яка вміщує основну або кислотну складову Взагалі, такі солі можуть бути одержані за допомогою реагування видів вільних кислот, а основ цих сполук з стехіометричною КІЛЬКІСТЮ відповідної основи або кислоти, ВІДПОВІДНО, у водному або органічному розчиннику, або у суміші водного та органічного розчинника, взагалі, перевагу мають неводні середовища, подібні простому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу Списки підходящих солей можна знайти у [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17th, ed , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p 1418], розкриття яких включено тут посилкою Терміном "пропрепарати" позначають сполуки, які включають будь-які ковалентно зв'язані носи, що звільнюють активні початкові лікарські агенти у ВІДПОВІДНОСТІ з формулою(І) in vivo, коли такі пропрепарати вводять суб'єкту - ссавцю Пропрепарати сполуки формули(І) одержують за допомогою модифікації функціональних груп, які існують у сполуках, таким шляхом, щоб модифікації залишались чи за допопомогою встановлених маніпуляцій чи in vivo, вірними початковим сполукам Пропрепарати включають сполуки формули(І), де гідроксильні групи, аміногрупи або сульфідрильні групи зв'язані будь-якою іншою групою так, щоб коли їх вводять суб'єкту - ссавцю, вони розщіпляються, формуючи при цьому ВІДПОВІДНО ВІЛЬНІ гідроксильні групи, аміногрупи або сульфідрильні групи Приклади пропрепаратів включають, проте не обмежуються тільки ними, спиртові ПОХІДНІ ацетатів, форматів та бензоатів та амінів функціональних груп у сполуках формули(І), та їм подібних Терміни "стабільна сполука" або "стабільна структура" позначає тут сполуку, яка являється досить стійкою для того, щоб при виділенні зберегти корисну ступінь чистоти реагуючої суміші і яка складена на основі ефективного терапевтичного агента Синтез Сполуки даного винаходу можуть бути одержані одним чи кількома шляхами, які ВІДОМІ досвідченим фахівцям у галузі органічного синтезу Сполуки даного винаходу можуть бути синтезованими використовуючи описані нижче способи, разом зі способами які ВІДОМІ у галузі ХІМІЧНОГО органічного синтезу, або за допомогою ВІДПОВІДНИХ варіантів, які ВІДОМІ досвідченим фахівцям у цій галузі Реакції виконують у розчиннику, який є ВІДПОВІДНИМ до реагентів і до матеріалів які використовують, і які є придатними для перетворень, що робляться Досвідченим фахівцям у галузі органічного синтезу цілком зрозуміло, що функціональність яка існує на молекулі повинна бути послідовною з запропонованими перетвореннями Інколи необхідно приймати рішення стосовно зміни ПОСЛІДОВНОСТІ етапів синтезу або треба вибрати одну зі схем способу за головну по відношенню до інших, для того, щоб отримати бажану сполуку у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом Також визна 39 57780 чають, що при розробці технології синтезу, іншою головною задачею є розумний вибір захисної групи, яку використовують для захисту реактивних функціональних груп, які існують у сполуках, описаних у даному винаході Авторитетні розрахунки, які описують багато альтернативних ПІДХОДІВ ДО практичного рішення, наводяться у наведеній роботі [Greene and Wuts, "Захисні групи у органічному синтезі" ("Protective Groups in Orgamcs Synthesis") John Wiley and Sons, New York (1991)] Усі посилання наведені тут і розкриття яких включені тут посилкою, доповнюють їх Один із загальних синтезів сполуки формули(І), де кільце М являє собою N-зв'язаним, показаний на схемі 1а Групи Q, В' та Rf являють собою захищені функціональні групи, які можуть бути перетвореними до груп R, В та R1a ВІДПОВІДНО D-E може також бути названим Р1, боковий ланцюжок, що прикріплюється на S1 кармані fXa Сполуки можно також отримати за рахунок зміни ПОСЛІДОВНОСТІ етапів реакції, як це отписано на схемі 1а Для N-зв'язаного М-кільця, ВІДПОВІДНИЙ гетероциклічний анілін перероблюють при умовах, які описані у роботі ["the Chemistry of Heterocychc Compounds, Weiss be rger, А та Taylor, E С Ed John Wiley & Sons"] або описано пізніше у секції синтезу, що дає N-зв'язане М-кільце Подальші модифікації та зняття захисту дає N-зв'язане Мкільце із R, Z-A-Вта R1a-3aMicHHKaMH 40 Z-A-B та R1a-3aMicHHKaMH Відповідне С-зв'язане шести-членне кільце М можна отримати за допомогою конвертації вищезазначеного броміду нбутиллітієм та триїзопропілборатом, що дає гетероциклічну бористу кислоту Сполучення Cyfl3yKi(Suzuki) із ВІДПОВІДНИМ гетероциклічним бромідом після модифікацій та зняття захистів дає С-зв'язане шести-членне кільце М з R, Z-A-B та 1 Схема 16 Для карбон-зв'язаного гетероиикл> М СЖ«МЙ 1а Для N-звязаного гетерощшіу М Z-A-6 На схемі 16 показано як отримати сполуки, де кільце М є С-зв'язаним та є або п'яти- або шестичленним АНІЛІН ЗІ сполуки 1а дінітрогенують азотистою кислотою та обробляють NaBr, що дає гетероциклічний бромід Оброблювання H-BULI ПІСЛЯ оброблювання за допомогою DMF дає альдегід, який може бути перетвореним у кільце М як описано у роботі ["The Chemistry of Heterocychc Compounds, Weissberger, А та Taylor, E С Ed John Wiley & Sons"] або як буде описано Інший попередник функціональних груп подібний до кислоти, ціанід, метилкетон та їм подібні, можуть також використовувати для формування кільця М Подальші модифікації та зняття захистів може дати на виході п'яти-членне кільце М заміщене R, Схема 2а відображує синтез 2-аміноізохінолш Р1, у якому трупи R1a та Z-A-B приєднані до піразолу С-3 та С-5 ВІДПОВІДНО Синтез починають з 7аміноізохшоліну (J Chem Soc 1951,2851) Діазотизація та редукування двохлористого олова перетворює ариламін у гідразин (J Org Soc 1956, 21, 394), який конденсується із R1a та Z-H заміщених кето-оксімами, що приносить піразоли із високою ступіню селективності (J Heterocycl Chem 1993, ЗО, 307) Сполучення отриманих у результаті Z-H заміщених піразолами із фрагментом А-В' досягають використовуючи стандартні методики для Z як для карбонової, аміно або сульфонової складової Для Z як для карбоксилата, сполучення досягають використовуючи методику Вейнреба^ешгеЬ) (Tetr Lett 1977, 48, 4171) з первинними амінами типа H2N-A-B' 1-Амшацію ізохшоліну виконують через утворення N-оксиду після введення із тозилхлоридом, а потім етаноаміном (Патент Сполучених Штатів №4673676) У іншому варіанті, амінацію перетворення можна виконати за допомогою введення N-оксиду ІЗОХІноліну фосфорилхлоридом Наступе заміщення отриманого у результаті 1-хлоро-замісника виконують із ВІДПОВІДНИМИ реагентами Зняття захисту групи на фрагменті Z-A-B' дає кінцеву сполуку 57780 41 42 Схема 2 а NHNH; 1} NaNOJEoaaa Ю температур ІУС 2) ЗпСУводавНСІ/ гемперггурі A C HS J B Тю-сполуки, такі як ті, що описані у схемі 24, можна легко отримати за допомогою перетворення 5-пдроксипіразолу у його тіол шляхом введення із реагентом JlaBeccoHa(Lawesson) у киплячий толуол ED ЇХ, -^ Якщо для конденсувань піразинів ВІДПОВІДНИМ піразолом використовують кетоімідати, отримують репопродукти приєднання аміно складних ефірів Перетворення цих проміжних сполук до кінцевих сполук формули І можна потім виконати за допомогою захисту функціональних аміногруп із ВІДПОВІДНИМИ групами захисту, які загальновідомі у галузі органічного синтезу або за допомогою процедури утворення похідних(наприклад, сульфонаміду), потім у результаті загальної стратегії синтезу отримати сполуки даного винаходу Сполуки даного винаходу, у яких піразольне кільце М заміщують 1,2,3-тріазолом, можна отримати як наведено у схемі 25 -Ой Нагрімшія N E D R - C H j CH(Onie)j * IJ R E O їінлацеіоацсїїгг 1 соон MS i S eO j C п-і ~N E D N EO •"Л і/-соон E D w ' І сполучення BANH ^Л»4 2 неї; меон eH J 3 (NHilsCOj, MO 2 HCt/MeOH Э (HHi)iCOi МеОН сштв / N ED Проміжне складного ефіру піразолу можна надалі оброблювати за міднокислою методикою, яка описана Кнохелем та інш (Knochel et al), що приводить до утворення кетонів(схема 23) У іншому варіанті складний ефір може бути редукованим або до спирту або до альдегіду, за допомогою способів відомих у галузі органічного синтезу, а саме, або скорочене амінування із ВІДПОВІДНИМ аміном, що приводить до алкіламшу, або за допомогою перетворення спирта у залишкову групу, ~ N E D + E D Сполуки даного винаходу, у яких кільце М являє собою 1,2,3-тріазол, можна легко отримати, використовуючи методику Хьюсгена та інш (Huisgen et al) (Liebigs Ann Chem 19672,653, 105) за допомогою циклічного додавання різновидів нітрилімшів(похідних від оброблювання тріетиламіну та хлоропдразону) та відповідної амбідентної сполуки нітрилу, як у схемі 26 57780 55 26 R Y HC ZN N H i £t3N, Бно е зл 56 ферментного розкладання на репоізомеричні складні ефіри, або за допомогою використання ВІДПОВІДНИХ хіральних допоміжних сполук на амбідентної сполуці, як це описано Ольссоном та інш (Olsson etal) (J Org Chem 1988,53,2468) Ця методика забезпечує широкий спектр 1,2,4тріазолів у різних заміщеннях вихідних сполуках у позиціях 1, 3 та 5 У іншому варіанті 1,2,4-тріазоли можна також отримати за методикою Зекчі та інш (Zecchi et al) (Synthesis 1986, 9, 772) через азаконденсування ВІТТІ га (Wittig) (схема 27) 2 NH, VZD ежплучоїнч Схема 27 E D -H N У іншому варіанті 1,2,4-тріазоли можна також отримати за методикою Сойєра та інш (Sauer et al) (Tetr Lett 1968, 325) шляхом фотолізу циклічного карбонату із ВІДПОВІДНИМ нітрилом(схема 28) Схема 23 високий вакуум, ВЮЛа Rib V У випадку сполук загальної формули І, у якій Z являє собою амід, спосіб циклододавання, описаний у схемі ЗО, застосовують на ВІДПОВІДНО заміщеном складном ефірі кротонової кислоти Складний ефір кротонової кислоти можна отримати із комерційних джерел або можна отримати із етил-4-6 ром о кротон ату за допомогою реакцій нуклеофільного заміщення, показаних на схемі 31 Схема ЗІ G02R v МеОН, СаС03 або тетразол, триазол імідазол, NaH/THF .СОЛ ED R я ~ Естер, Алкіл, Арнл ц'*=Фешя аба естер Для сполук даного винаходу складні ефіри можуть перетворюватися у проміжні сполуки аміду за методикою Вейнреба(\Л/еіпгеЬ), тобто конденсування ВІДПОВІДНОГО комплексу аміна алюмінію складним ефіром (схема 29) Тризаміщені олефіни, у вигляді амбідентних сполук, можна отримати із етилпропюлату шляхом обробки міднокислими сполукам и (схема 32) у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ способом, описаним Дезлонгчемпсом та інш (Deslongchamps et al) (Synlett 1994, 660) Схема 32 -CO ,Et «" , RX А E D Ізоксазолінове кільце М формули І, у якому 4 та 5 позиції є заміщеними, отримують за методикою 1,3-диполярного циклододавання, яка наведена у схемі 31 Якщо ВІДПОВІДНИЙ хлористий бензгідроксіміноїл або гетероциклічний ОКСІМІНОІЛхлорид або оксім піддають реакції згідно правил 1,3-диполярного додавання із ВІДПОВІДНИМ 1,2дизаміщеним олефіном, у вигляді амбідентної сполуки, то отримують репоізомери Розділення репоізомерів, отриманих у наслідок виконання ПОСЛІДОВНОСТІ реакцій, що були попередньо описані, за допомогою колоночної хроматографії, приносить декілька варіантів сполук Оптичноактивні ізоксазоліни можна також отримати за допомогою Сполуки цього винаходу із 1,3,4-триазольним кільцем М можна легко отримати за допомогою методики Модерхака та інш (Moderhack et al) (J Prakt Chem 1966, 338, 169), як показано у схемі 33 57 57780 58 які мають ТІО-ПОХІДНІ та окислені сульфур-похідні ВІДПОВІДНО заміщений амін алкілюють етиловим бромацетатом і пдролізують до похідного гліцину Одержання N-нітрозо сполуки легко досягти нітритом HaTpmfJ Chem Soc 1935,899) Циклізацію до синдону, використовуючи ангідрид оцтової кислот и ^ Chem Soc 1935, 899), проводили після введення одиниці сульфіду використовуючи сульфоксид як розчинник та ацетилхлорид як активуючий реагент(Те1т 1974, ЗО, 409) Фотолітичне очищення синдону проводили у присутності ацетиленової сполуки тризаміщеного піразолу як головного репоізомеру(Спет В ег 1979, 772, 1206) Це можна виконати так, як це описано нижче, у результаті чого отримують кінцеві сполуки, які містять сульфідні, сульфоксид ні аюо сульфонові складові частини Ця реакція включає конденсування карбазиду із ВІДПОВІДНО заміщеним тюїзоцианатом, який є комерційно доступним, що приводить до отримання похідного циклічної тюсечовини, як було попередньо описано Реакції алкілювання або нуклеофільного заміщення на тюно похідному, у результаті приносять похідне тюалкілу або тюарилу, які надалі можна гідролізу вати, окиснювати та декарбоксілювати, що приводить до утворення похідного 5-Н-2-тю-триазолу, який можна ефективно перетворити у сполуки даного винаходу У іншому варіанті, похідне тюносечовини можна окиснювати безпосередньо до 2-Н-триазолу, який надалі можна перетворити у складний ефір і потім піддавати різним вищезазначеним реакціям, що приводить до отримання сполук даного винаходу Складні ефіри можна також перетворити до аміну шляхом перегрупування Хофмана(НоіТтапп) і ця методика забезпечує різні аналоги, подібні до попередньо наведених Похідне циклічної тюносечовини можна окиснювати до хлористого сульфонілу, за допомогою попередньо наведених способів Це, у свою чергу, може зебезпечити сульфонаміди, показані на схемі 34 Схема 34 N-N О-Є-МНг ВгСНгСОгМе, f 2) LiOHTHF D-E D-E "Z-A-B Схема 36 показує варіант можливого способу ізоксазолінів Заміщені бензальдегіди вступають у реакцію із оксаміном, потім їх хлорують, що у результаті дає хлористий пдроксіміноїл у ВІДПОВІДНОСТІ ІЗ методикою^ Org Chem 1980, 45, 3916) Одержання нітрилоксиду у лабораторних умовах із триетиламіном та циклододавання заміщеного алкіну, дає суміш репоізомеричних ізоксазолів, як наведено у праці Кавакамі(Н Kawakami) (Chem Lett 1987, 1, 85) Дизаміщений алкін одержують за рахунок нуклеофільного впливу аніонів алкінілу на електрофіли, як це наведено у праці Джангхейма та інш (Jungheim et al) (J Org Chem 1987, 57, 4007) У іншому варіанті, можна виготовити хлористий пдроксіміноїл R1a частини і після цього провести його реакцію із ВІДПОВІДНО заміщеним алкіном, що дасть інший набір репоізомеричних ізоксазолів, які можна розділити за допомогою хроматографії 1) N - H Hi O Схема 35 описує загальних синтез піразолів, Альтернативну методику, за якою виготовлюють тільки один репоізомер, описують у схемі 37 Метильована форма сполуки V може бути депротонованою та сілільованою Хлорування тетрахлорметаном або флуорування дифлуородибромометаном під каталізом триетилборану дає подвоєну дигалогенну сполуку, як наведено у праці CiriMOTo(Sugimoto) (Chem Lett 1991, 1319) Додавання - вилучення міднокислого проміжного кон'югата дає бажаний алкен, як наведено у праці Xapflmra(Harding) (J Org Chem 1978, 59 57780 43, 3874) У іншому варіанті, можна за допомогою реакції ацилата із хлорангідридом, як описано у праці Ендрюса (Andrews) (Tetr Lett 1991, 7731), сформувати кетон, з якого за допомогою діазометану отримати енольний складний ефір Кожна з цих сполук може вступати у реакцію із хлористим пдроксіміноілом у присутності триетиламшу, що дає один репоізомеричний ізоксазол, як показано у праці CriBeHca(Stevens) (Tetr Lett 1984, 4587) Синтез, у якому ядром замісника R1a є CH2-R1, покзано на схемі 38 Після введення із LDA, вихідний матеріал у вигляді кетону вступав у реакцію із PhSS02Ph, що давало фенілтюльну сполуку, реакція якої із гідразином у оцтовій кислоті приводила до формування похідного піразолу Складний ефір піразолу вступав у реакцію з аміном або аніліном(до якого попередньо вводили АІМез), ЩО забезпечувало формування аміду Окиснювання сульфоксиду за допомогою тСРВА дає ВІДПОВІДНИЙ сульфон Депротонування сульфону основою за рахунок уловлювання електрофілом(Е-Х) і введення із Smb, забезпечує отримання бажаної сполуки після зняття захисту 60 Спирт можна також окиснювати у ВІДПОВІДНИЙ альдегід або кислоту, або надалі конвертувати до складного ефіру або аміду Схема 39 MS. ЗА О N-AB Схема 40 показує синтез піразольного кільця із групою хлориду Хлоруванняу початкового матеріалу піразолу, попередньо отриманого у схемі 2а, сполукою NCS, формують хлоропіразол Хпоропіразол може реагувати із аніліном у присутності АІМез, ПІСЛЯ амінування яке описано у схемі 2а, що дає бажаний продукт Схема 40 Схема 38 H-B N' A 2 АІМвз г Deprotsct ПР'"~^' О" N-AB Ч ) N 2 M- C H G eH I O'^'N-AB DE" О' "М-АВР Схема 39 показує ІНШІ способи синтезу для R1a=CH2R1 або COR1 Захист гідроксильної групи галоїдним бензилом та введення з основою та CO(CO2Et)2 дає трикарбонільну сполуку Нагрівання з оберненим охолоджуванням із ІЧНгОМе'НСІ у піридині та етанолі у присутності молекулярного сита(розмір комірки 3 ангстреми) дає оксим Циклювання оксиму D-E-NHNH2 забезпечує отримання піразолу, який може бути перетвореним у ВІДПОВІДНИЙ амід за допомогою аміну або аніліну(попередньо активовані АІМез) Дебензилювання за допомогою каталітичної гідрогенізації забезпечує отримання спирту Спирт перетворюють у тозилат за допомогою TsCI після заміщення нуклеофілом, що забезпечує бажану сполуку О N-AB Схема 41 описуює синтез сполук, у яких М являє собою бензольне кільце та V являє собою нітрогрупу, захищену сульфонамідом або групою складного ефіру та попередником групи Z формули І Групу V розміщують або на ВІДПОВІДНО заміщеному фенолі або за допомогою нітрування, як це наведено у праці Порієра та інш (Ропег et al, Tetrahydron 1989, 45(5), 1415), сульфонілювання як це наведено у праці Кузнецова^Кигпеієоу, Akad Nauk SSSr Ser Khim 1990, 8, 1888) або карбоксилювання за працею Сарторі та інш (Sarton et al, Synthesis 1988, 10, 763) Бромування трифенілфосфіном та 6POMIHOM(J Am Chem Soc 1984, 86, 964) дає бажаний бромід Сполучення Cyfl3yKi(Suzuki) із ВІДПОВІДНОЮ бромистою кислотою забезпечує бажаний заміщений піридин