Модулятори s1p

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 113507

Опубліковано: 10.02.2017

Автори: Колдвелл Річард Д., Май Ша, Чжен Го Чжу, Кумаравел Гнанасамбандам, Лін Едвард Інь-Шиан, Гукіан Кевін, Томас Джермейн, Ма Бінь

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука, вибрана із групи, що складається з:

1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2-трифторетил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(4-ізопропілциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(цис-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(транс-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоїл)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-((4-трет-бутилциклогексиліден)метил)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-6-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-етилпіперидин-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-пропілпіперидин-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-3-метилпіперидин-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]пергідроазепін-4-карбонової кислоти;

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-гідроксипіперидин-4-карбонової кислоти;

{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперидин-4-іл}оцтової кислоти;

1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)ізохінолін-3-ілметил]піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(спіро[5.5]ундекан-3-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти;

1-((6-(спіро[3.5]нонан-7-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонової кислоти; і

1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперидин-2-карбонової кислоти;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

3. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2-трифторетил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

4. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

5. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(цис-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

6. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

7. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоїл)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

8. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-((4-трет-бутилциклогексиліден)метил)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

9. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-6-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

10. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-3-метилпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

11. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]пергідроазепін-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

13. Сполука за п. 1, де сполука являє собою {1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперидин-4-іл}оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

14. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)ізохінолін-3-ілметил]піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

15. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

16. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-((6-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперидин-4-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

17. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперидин-2-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.

18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що є селективною до рецептора S1P4.

19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має афінність до рецептора S1P4, щонайменше в 5 разів вищу, ніж до рецептора S1P1, рецептора S1P2, рецептора S1P3 або рецептора S1P5.

20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципіент або носій.

21. Спосіб запобігання або лікування патологічного стану або симптому в ссавця, асоційованого з активністю рецепторів S1P, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.

22. Спосіб запобігання або лікування розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантата, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоного вовчака, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хвороби, запальної хвороби кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету в ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.

23. Спосіб запобігання або лікування неврологічної хвороби в ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.

24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що неврологічна хвороба являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона, хворобу рухових нейронів, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, травму нейронів або ішемію головного мозку.

25. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що запобігання або лікування патологічного стану включає ремієлінізацію й регенерацію аксонів при розсіяному склерозі, блокування астрогліозу або активацію мікроглії при хворобі, пов'язаної із запаленням нервів.

26. Спосіб запобігання або лікування невропатичного болю в ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.

27. Спосіб запобігання або лікування аутоімунної хвороби в ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятної солі.

28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що аутоімунна хвороба являє собою розсіяний склероз.

29. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що призначена для використання при лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантата, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоного вовчака, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хвороби, запальної хвороби кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету.

30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-19, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантата, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоного вовчака, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хвороби, запальної хвороби кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету.

Текст

Реферат: Сполуки, що можуть модулювати активність рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P), і застосування таких сполук. UA 113507 C2 (12) UA 113507 C2 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ЗАЯВА ПРО ПРІОРИТЕТ Дана заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки США № 61/440254, поданої 7 лютого 2011 р., яка цілком включена сюди в якості посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до сполук, що представляють собою модулятори S1P, і способам одержання й застосування таких сполук. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Сфінгозин-1-фосфат (S1P) являє собою лізосфінголіпідний медіатор, який викликає різноманітні клітинні відповіді шляхом стимулювання п'яти членів сімейства рецепторів гена диференціації ендотеліальних клітин (EDG). Рецептори EDG являють собою G-білок сполучені рецептори (GPCR) і при стимулюванні поширюють сигнали вторинного мессенджеру шляхом активації гетеротримерів альфа-субодиниць G-білку (G) з бета-гама димерами (Gγ). В остаточному підсумку, така S1P-стимульована передача сигналів приводить до виживання клітин, посиленню клітинної міграції й, часто, мітогенезу. Недавно розроблені агоністи, націлені на рецептори S1P, дали можливість зрозуміти роль цієї сигнальної системи у фізіологічному гомеостазі. Наприклад, імуномодулятор FTY720 (2-аміно-2-[2-(4-октилфеніл)етил]пропан-1,3диол), який після фосфорилювання стає агоністом 4 з 5 рецепторів S1P, показав, що зміна активності рецептора S1P впливає на міграцію лімфоцитів. Крім того, антагоністи рецепторів S1P типу 1 (S1P1) викликають просочування ендотелію легеневих капілярів, що дозволяє припустити, що S1P може бути задіяний у підтримці цілісності ендотеліального бар'єра в деяких тканевих руслах. Рецептори S1P типу 4 (S1P4) експресуються переважно в лейкоцитах, і саме S1P4 медиює імуносупресорні ефекти S1P шляхом інгібування проліферації й секреції еффекторних цитокинів, у той же час, підсилюючи секрецію супрессорного цитокину IL-10. Див., наприклад, Wang, W. et. al., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3, яка цілком включена сюди в якості посилання. Рецептори S1P типу 5 (S1P5) експресуються винятково в олігодендроцитах і кліткахпопередниках олігодендроцитів (OPC) і життєво важливі для клітинної міграції. Стимулювання S1P5 інгібує міграцію OPC, які в нормі мігрують на значні відстані в процесі розвитку головного мозку. Див., наприклад, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514, яка цілком включена сюди в якості посилання. Було продемонстровано, що S1P індукує багато клітинних процесів, включаючи, що приводять до агрегації тромбоцитів, клітинної проліферації, морфології клітин, інвазії пухлинних клітин, хемотаксису ендотеліальних клітин і ангіогенезу. Із цих причин, рецептори S1P є гарними мішенями для терапевтичного застосування, такого як загоєння ран, інгібування пухлинного росту й аутоімунні хвороби. Сфінгозин-1-фосфат передає сигнали кліткам частково через набір G-білок сполучених рецепторів, названих S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 і S1P5 (що раніше мали назву EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 і EDG8). Рецептори EDG являють собою G-білок сполучені рецептори (GPCR) і при стимулюванні виділяють сигнали вторинного месенджера шляхом активації гетеротримеризації альфа-субодиниць G-білку (G) з бета-гама димерами (Gγ). Ці рецептори мають у загальному 50-55 % ідентичності амінокислотних послідовностей і групуються із трьома іншими рецепторами (LPA1, LPA2 і LPA3 (раніше - EDG2, EDG4 і EDG7) з утворенням структурно родинної лізофосфатидинової кислоти (LPA). При зв'язуванні ліганду з G-білок сполученим рецептором (GPCR) у цьому рецепторі індукується конформаційне зрушення, що приводить до заміщення ГДФ (гуанізиндифосфату) на ГТФ (гуанізинтрифосфат) в -субодиниці асоційованих G-білків і наступному вивільненню Gбілків у цитоплазму. Потім -субодиниця дисоціює від γ-субодиниці й потім кожна субодиниця може потім асоціюватися з еффекторними білками, які активуть вторинні мессенджери, що приводять до клітинної відповіді. Згодом ГТФ G-білків гідролізуться до ГДФ і субодиниці G-білків повторно асоціюються один з одним і потім з рецептором. Ампліфікація відіграє важливу роль у загальному шляху GPCR. Зв'язування одного ліганду з одним рецептором приводить до активації багатьох G-білків, кожний з яких здатний асоціюватися з багатьма еффекторними білками, приводячи до ампліфікованній клітинній відповіді. Рецептори S1P є гарними мішенями для лікарських препаратів, оскільки індивідуальні рецептори є специфічними як відносно тканин, так і по реакціях. Тканинна специфічність рецепторів S1P є бажаної, оскільки розробка агоністу або антагоністу, селективного до одного рецептору, локалізує клітинна відповідь у тканинах, що містять цей рецептор, обмежуючи небажані побічні ефекти. Реакційна специфічність рецепторів S1P також важлива, тому що дозволяє розробляти агоністи або антагоністи, що ініціюють або пригнічують певні клітинні відповіді, не впливаючи на інші реакції. Наприклад, реакційна специфічність рецепторів S1P може дозволити одержати S1P міметик, що ініціює агрегацію тромбоцитів без впливу на 1 UA 113507 C2 5 10 морфологію клітин. Сфінгозин-1-фосфат утворюється як метаболіт сфінгозину в результаті його реакції зі сфінгозинкіназою і зберігається в більших кількостях в агрегатах тромбоцитів, у яких утримуються високі рівні сфінгозинкінази й відсутня сфінгозинліаза. S1P вивільняється в ході агрегації тромбоцитів, накопичується в сироватці й також є присутнім у злоякісних асцитах. Оборотна біодеградація S1P найбільше ймовірно протікає шляхом гідролізу ектофосфогідролузами, конкретніше, сфінгозин-1-фосфатфосфогідролузами. Необоротна деградація S1P каталізується S1P-ліазою з утворенням етанолумінфосфата й гексадеценалю. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ В одному аспекті, сполука може мати формулу (I): A1 A3 L1 2 A N (CRaRb)x A4 W 6 A (CRaRb)y A Ra Cy 15 20 25 30 35 40 45 50 R2 5 (I) у якій: 1 2 3 A може позначати -CH= або -N=; A може позначати -CH= або -N=; A може позначати 4 5 -CH2-, -CH=, або -N=; A може позначати -CH2-, -CH=, або -N=; A може позначати -CH2-, -CH=, 6 або -N=; і A може позначати -CH= або -N=. 5 5 W може позначати -O-, =CR -, або -CHR -. 5 R може позначати водень, галоїд, алкіл або галоїдалкіл. Cy може позначати 4-7-членну циклоалкільну групу, 4-7-членний циклоалкенил, або Cy може позначати гетероциклоалкільну групу, що містить 1 гетероатом, який може бути O; де Cy 1 1 може необов'язково містити від одного до чотирьох заступників R . Кожний R , незалежно, може позначати галоїд, алкіл, галоїдалкіл, гідроксиалкіл, циклоалкіл, триалкілсиліл, алкокси, 1 циклоалкокси, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл або арил. Або, два R , разом узяті, можуть позначати C1-C5 алкілен. 1 3 3 L може позначати -C(O)- або -C(R )2-. Кожний R , незалежно, може позначати водень, алкіл або галоїдалкіл. x може позначати 0, 1, 2, 3, 4 або 5; y може позначати 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де сума x і y рівна 4 або 5. a b c Кожний R і кожний R , незалежно, можуть позначати водень, галоїд, гідрокси, -CO2R , алкіл або арил. 2 c c R може позначати –(CH2)n-CO2R , де n рівний 0 або 1. R може позначати водень, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл або арил. Формула (I) може не включати сполуки: 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален6-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту, 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален6-іл)метил)піперідин-3R-карбонову кислоту й 1-((2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-6-іл)метил)піперідин-3S-карбонову кислоту. Сполука може мати форму фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах втілення, Cy може позначати 4-7-членну циклоалкільну групу або Cy може позначати гетероциклоалкільну групу, що містить 1 гетероатом, який може бути O; де Cy 1 1 може необов'язково містити від одного до чотирьох заступників R , де кожний R , незалежно, може позначати галоїд, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, алкокси, циклоалкокси, алкоксиалкіл, 1 a циклоалкоксиалкіл, або арил, або два R , разом узяті, позначають C2-C5 алкілен; кожний R і b кожний R , незалежно, можуть позначати водень, галоїд, гідрокси, алкіл або арил. 1 2 3 4 5 6 У деяких варіантах втілення, не більш ніж два з A , A , A , A , A і A можуть позначати -N=. 1 2 5 У тих випадках, коли A являє собою -CH=, A може позначати -CH= і A може позначати 1 2 3 4 5 6 -CH=. У деяких варіантах втілення, A , A , A , A , A і A можуть позначати -CH=. У тих випадках, 3 4 5 3 коли A являє собою -CH=, A може позначати -CH= і A може позначати -CH=; або якщо A 4 5 3 являє собою -N=, A може позначати -CH= і A може позначати -CH=; або якщо A являє собою 4 5 2 6 N=, A може позначати -N= і A може позначати -CH=; або якщо A представляє собою -N=, A 1 6 3 може позначати -N=; або якщо A являє собою -N=, A може позначати -N=; або якщо A 4 5 позначає -CH2-, A може позначати -CH2- і A може позначати -CH2-. Сума x і y може бути рівна 4. x може бути рівний 2 і y може бути рівний 2. Cy може бути біциклічним або спіро-біциклічним. Cy може мати формулу 2 UA 113507 C2 R1 R1 . 1 1 Один R може позначати водень і інший R може позначати етил, ізопропил, н-бутил або т1 бутил; або обоє R , разом узяті, можуть позначати C2-C5 алкілен. Cy може мати формулу: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R1 . 1 3 3 1 L може позначати -C(R )2-, де щонайменше один R позначає водень. L може позначати -CH2-. W може позначати -O-. 1 2 3 При деяких обставинах, A може являти собою -CH=, A може позначати -CH=, A може 4 5 6 1 позначати -CH=, A може позначати -CH=, A може позначати -CH= і A може позначати -CH=; L 3 3 може являти собою -C(R )2-, де, щонайменше, один R може позначати водень; сума x і y може бути рівна 4; Cy має формулу R1 R1 /; і W може позначати -O-. У іншому аспекті, сполука або її фармацевтично прийнятна сіль може бути обраною з груп, що складаються з: 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2трифторетил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(спіро[4,5]декан-8-ілокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(цис-4-етилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(транс-4-етилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2нафтоїл)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-6іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2ілметил]-4-етилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2ілметил]-4-пропилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален2-ілметил]-3-метилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-фенілпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-пергідроазепін-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-гідроксипіперідин-4-карбонової кислоти; {1[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-4-іл}оцтової кислоти; 1-[7(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)ізохінолін-3-ілметил]-піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)-4-метилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(циклогептилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(тетрагідро-2Hпиран-4-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(спіро[5,5]ундекан-3ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(спіро[3,5]нонан-7ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-2-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4-фенілциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-3метилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(((1R,2S, 5R)-2-ізопропил-5метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4,4диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4 3 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6циклобутоксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-(1-(6-((транс-4-(третбутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)етил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4-(третбутил)циклогексил)метил)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6((тетрагідрофуран-3-іл)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(циклогексилокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4метилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4етилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-(третпентил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4(трифторметил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4,4диметилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(спіро[3,5]нонан-7-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(спіро[5,5]ундекан-3-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4етилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(спіро[2,5]октан6-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(спіро[4,5]декан-8ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((3,3,5триметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4ізопропилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((3метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((4-(третпентил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4(етоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6((октагідро-1H-інден-5-іл)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6(спіро[2,5]октан-6-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((3,4диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4-(ізобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4(ізобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-фенілциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6((транс-4-(ізопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-3карбонової кислоти; 1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти; 1-((6-((4-(2-гідроксипропан-2-іл)циклогексил)окси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((3-метилциклопентил)окси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-(біцикло[3,1,0]гексан-3-ілокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-ізопропилциклогексил)окси)нафтален2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти; 1-((6-((транс-4-(третбутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4,4-дикарбонової кислоти; 2-(1-((6((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-2-іл)оцтової кислоти; 1((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-3-карбонової кислоти; 1-((6((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-4-метилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-4-етилпіперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6-(біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ілокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[6(1,3,3-триметилбіцикло[2,2,1]гепт-2-ілокси)нафтален-2-ілметил]-піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хіноксалин-6-ілметил]піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[2-(4трет-бутилциклогексилокси)-хіназолін-6-ілметил]піперідин-4-карбонової кислоти; 1-[7-(4-третбутилциклогексилокси)-[1,8]нафтирідин-3-ілметил]піперідин-4-карбонової кислоти; й 1-((6(((транс-4-(триметилсиліл)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти. Сполука може бути селективною до рецептора S1P, наприклад, рецептору S1P4, рецептору S1P1 або рецептору S1P5. Сполука може мати афінністю до рецептора S1P4, щонайменше в 5 раз більшої, ніж до рецептора S1P1, рецептору S1P2, рецептору S1P3 або рецептору S1P5. Сполука може мати активність агоністу рецептора або антагоністу рецептора стосовно одному 4 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або декільком рецепторам S1P. В іншому аспекті, фармацевтична композиція може включати сполука формули (I) або (II), або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципіент або носій. В іншому аспекті, пропонується спосіб запобігання або лікування патологічного стану або симптому в ссавця, у яких задіяна активність рецепторів S1P, що включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або (II), або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті, сполука формули (I) або (II), або її фармацевтично прийнятна сіль, може сприяти мієлінізації або ремієлінізації. Спосіб лікування може включати введення сполуки формули (I) або (II) у клітини для промотування мієлінізації або ремієлінізації. В іншому аспекті, спосіб запобігання або лікування розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантата, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоної волчанки, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хвороби, запальної хвороби кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету може включати введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті, спосіб запобігання або лікування неврологічної хвороби в ссавця включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі. Неврологічна хвороба може бути хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Гентінгтона, хворобою рухових нейронів, боковим аміотрофічним склерозом, розсіяним склерозом, травмою нейронів або ішемією головного мозку. Профілактика або лікування патологічного стану можуть включати ремієлінизацію й регенерацію аксонів при неуважному склерозі, блокування астрогліозу або активацію мікроглії при захворюваннях, пов'язаних із запаленням нервової тканини. В іншому аспекті, спосіб запобігання або лікування невропатічного болю в ссавця включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті, спосіб запобігання або лікування аутоімунної хвороби в ссавця включає введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті передбачається сполука формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятна сіль для використання при лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантата, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоної волчанки, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хвороби, запальної хвороби кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету. В іншому аспекті передбачається використання сполуки формули (I) або (II) або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики розсіяного склерозу, аутоімунної хвороби, хронічного запального розладу, астми, запальної невропатії, артриту, відторгнення трансплантату, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоної волчанки, псоріазу, ішемічно-реперфузійного ушкодження, солідної пухлини, пухлинних метастазів, хвороби, асоційованої з ангіогенезом, хвороби судин, болючого стану, гострої вірусної хворобі, запальній хворобі кишечнику, інсулінзалежного діабету або інсуліннезалежного діабету. Інші відмітні ознаки або переваги будуть зрозумілі з наступного далі детального опису декількох варіантів втілення, а також із формули винаходу, що додається. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС Розкриті сполуки можуть мати активність агоністів рецептора або антагоністів рецептора стосовно одного або декілька рецепторам S1P. Зокрема, сполуки можуть бути антагоністуми S1P4. Сполука може мати формулу (I): 5 UA 113507 C2 A1 A3 L1 A2 N A4 W 6 A (CRaRb)y 10 15 20 25 30 35 40 45 R2 5 A Ra Cy 5 (CRaRb)x (I) у якій: 1 2 3 A може позначати -CH= або -N=, A може позначати -CH= або -N=, A може позначати 4 5 -CH2-, -CH=, або -N=, A може позначати -CH2-, -CH=, або -N=, A може позначати -CH2-, -CH=, 6 5 5 5 або -N= і A може позначати -CH= або -N=. W може позначати -O-, =CR -, або -CHR -. R може позначати водень, галоїд, алкіл або галоїдалкіл. Cy може позначати 4-7-членну циклоалкільну групу, 4-7-членну циклоалкенильну групу, або 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить 1 гетероатом, що представляє собою O; де Cy 1 1 необов'язково містить від одного до чотирьох заступників R , де кожний R , незалежно, може позначати галоїд, алкіл, галоїдалкіл, гідроксиалкіл, циклоалкіл, триалкілсиліл, алкокси, 1 циклоалкокси, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл, або арил, або два R , разом узяті, можуть позначати C1-C5 алкілен. 1 3 3 L може позначати -C(O)- або -C(R )2-. Кожний R , незалежно, може позначати водень, алкіл або галоїдалкіл. x може бути рівний 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і y може бути рівний 0, 1, 2, 3, 4 або 5, де сума x і y рівна 4 або 5. a b c Кожний R і кожний R , незалежно, можуть позначати водень, галоїд, гідрокси, -CO2R , алкіл або арил. 2 c c R може позначати -(CH2)nCO2R , де n рівний 0 або 1. R може позначати водень, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл або арил. Формула (I) може не включати сполуки 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален6-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту, 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален6-іл)метил)піперідин-3R-карбонову кислоту й 1-((2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-6-іл)метил)піперідин-3S-карбонову кислоту. Сполука може мати форму фармацевтично прийнятної солі. 1 У деяких випадках, кожний R , незалежно, позначає галоїд, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, 1 алкокси, циклоалкокси, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл, або арил, або два R , узяті разом, a b позначають C2-C5 алкілен; кожний R і кожний R , незалежно, позначають водень, галоїд, 2 c гідрокси, алкіл або арил; і R позначає -(CH2)n- CO2R . 1 2 3 4 5 6 У деяких випадках, не більш ніж два з A , A , A , A , A і A являють собою -N=. У деяких 1 2 3 4 5 6 1 2 випадках, A , A , A , A , A і A позначають -CH=. У певних сполуках, A позначає -CH=, A 5 1 2 3 4 5 6 позначає -CH= і A позначає -CH=. У деяких сполуках, A , A , A , A , A і A позначають -CH=. У 3 4 5 деяких сполуках виконується одна з наступних умов: A позначає -CH=, A позначає -CH= і A 3 4 5 3 позначає -CH=; або A позначає -N=, A позначає -CH= і A позначає -CH=; або A позначає -N=, 4 5 2 6 1 A позначає -N= і A позначає -CH=; або A позначає -N= і A позначає -N=; або A позначає -N= і 6 3 4 5 A позначає -N=; або A позначає -CH2-, A позначає -CH2- і A позначає -CH2-. Сума x і y може бути рівна 4, наприклад, коли x рівний 2 і y рівний 2. 1 Cy може бути біциклічним або спіро-біциклічним, наприклад, коли обоє R , узяті разом, 1 позначають C2-C5 алкілен. У цьому випадку, якщо обоє R приєднані до різних атомів, Cy є 1 біциклічним; якщо обоє R приєднані до одному атому, Cy є спіробіциклічним. Cy може мати формулу: R1 R1 . 1 1 У деяких випадках, один R може позначати водень і інший R може позначати етил, 1 ізопропил, н-бутил, або т-бутил, або обоє R , разом узяті, можуть позначати C2-C5 алкілен. 1 3 3 1 L може позначати -C(R )2-, де щонайменше один R позначає водень. L може позначати -CH2-. W може позначати -O-. У деяких варіантах втілення, W позначає -O- і Cy має формулу: 6 UA 113507 C2 R1 R1 . 1 2 3 4 5 6 1 У деяких варіантах втілення, кожний з A , A , A , A , A і A позначає -CH=; L позначає 3 3 C(R )2-, де, щонайменше, один R позначає водень; сума x і y рівна 4; Cy має формулу 5 R1 R1 ;і W позначає -O-. У деяких випадках, Cy може мати формулу: R1 . Сполука може мати формулу (II): R3 (Ra)0-3 3 A N A4 W Cy2 R2 6 A Cy 10 15 20 25 30 35 (II) у якій: 3 4 6 кожний з A , A і A , незалежно, позначає -CH= або -N=; 5 5 W позначає -O-, =CR -, або -CHR -; 5 R позначає водень, галоїд, алкіл або галоїдалкіл; Cy позначає 4-7-членну циклоалкільну групу або 4-7-членну гетероциклоалкільну групу, що містить 1 гетероатом, що представляє собою O; де Cy необов'язково містить від одного до 1 чотирьох заступників R ; 1 кожний R , незалежно, являє собою галоїд, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, алкокси, 1 циклоалкокси, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл або арил, або два R , узяті разом, позначають C2-C5 алкілен; 3 R позначає водень, алкіл або галоїдалкіл; 2 Cy позначає 6- або 7-членну циклоалкільну групу; a кожний R , незалежно, позначає водень, галоїд, гідрокси, алкіл або арил; 2 c c R позначає -(CH2)n-CO2R , де n рівний 0 або 1; R позначає водень, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл або арил; за умови, що сполука не є 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-6іл)метил)піперідин-4-карбоновою кислотою, 1-((2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-6-іл)метил)піперідин-3R-карбоновою кислотою, або 1-((2(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-6-іл)метил)піперідин-3S-карбоновою кислотою; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3 4 6 У деяких випадках, не більш ніж два з A , A і A являють собою -N=. Наприклад, у певних 3 4 6 варіантах втілення, коли A являє собою -N=, A може позначати -N= або -CH= і A може 4 3 6 позначати -CH=; коли A являє собою -N=, A може позначати -N= або -CH= і A може позначати 6 3 4 -CH=; або якщо A являє собою -N=, те A може позначати -CH і A може позначати -CH=. Cy може мати формулу: R1 R1 . 1 1 У деяких випадках, один R може позначати водень і інший R може позначати етил, 1 ізопропил, н-бутил або т-бутил, або обоє R , разом узяті, можуть позначати C2-C5 алкілен. У деяких варіантах втілення, W позначає -O- і Cy має формулу: 7 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R1 . В одному варіанті втілення, винахід передбачає сполуку формули II або її фармацевтично прийнятну сіль, у якій: 3 4 6 кожний з A , A і A , незалежно, позначає -CH=; W позначає -O-; 1 Cy являє собою R ; 1 R позначає галоїд, алкіл, галоїдалкіл або циклоалкіл; 3 R позначає водень; 2 Cy позначає піперідинил; a кожний R , незалежно, позначає водень, галоїд, гідрокси, алкіл або арил; 2 c c R позначає -(CH2)n- CO2R , де n рівний 0 або 1; R позначає водень або алкіл. Сполука може являти собою: 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2-трифторетил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(цис-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(транс-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоїл)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хінолін-6-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-етилпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-пропилпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-3-метилпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-фенілпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]пергідроазепін-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]-4-гідроксипіперідин-4-карбонову кислоту; {1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-4-іл}оцтову кислоту; 1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)ізохінолін-3-ілметил]піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)-4-метилпіперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(тетрагідро-2H-пиран-4-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[5.5]ундекан-3-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[3.5]нонан-7-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-2-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-фенілциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 8 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-((6-((цис-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-3-метилпіперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-(((1R,2S,5R)-2-ізопропил-5-метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-циклобутоксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)етил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((тетрагідрофуран-3-іл)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(циклогексилокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-етилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[3,5]нонан-7-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[5,5]ундекан-3-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-етилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[2,5]октан-6-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[4,5]декан-8-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-ізопропилциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-(етоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((октагідро-1H-інден-5-іл)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(спіро[2,5]октан-6-ілокси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-(ізобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(ізобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-фенілциклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(ізопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; 1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хінолін-2-іл)метил)піперідин-3-карбонову кислоту; 1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4-(2-гідроксипропан-2-іл)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4 9 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонову кислоту; 1-((6-((3-метилциклопентил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-(біцикло[3,1,0]гексан-3-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-ізопропилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4,4дикарбонову кислоту; 2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-2-іл)оцтову кислоту; 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-3-карбонову кислоту; 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-4-метилпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)-4-етилпіперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ілокси)нафтален-2-ілметил]піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[6-(1,3,3-триметилбіцикло[2,2,1]гепт-2-ілокси)нафтален-2-ілметил]-піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-хіноксалин-6-ілметил]піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-хіназолін-6-ілметил]піперідин-4-карбонову кислоту; 1-[7-(4-трет-бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтирідин-3-ілметил]піперідин-4-карбонову кислоту; або 1-((6-(((транс-4-(триметилсиліл)циклогексил)окси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонову кислоту; або її фармацевтично прийнятну сіль. При використанні в даному документі, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченого розгалуженого або нерозгалуженого вуглеводневого фрагменту. Переважно, алкіл містить від 1 до 20 атомів вуглецю, більш переважно, від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю, або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, без обмежень, метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, або н-децил. "Алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи. Приклади алкіленових груп включають метилен, етилен, пропилен, н-бутилен і т.п. Алкілен приєднаний до іншої частини молекули за допомогою простого зв'язку й до радикальної групи за допомогою простого зв'язку. Крапками приєднання алкілену до іншої частини молекули й до радикальної групи можуть бути один атом вуглецю або будь-які два атоми вуглецю вуглецевого ланцюга. При використанні в даному документі, термін "галоїдалкіл" відноситься до алкілу, визначеного в даному документі, заміщеному однією або декількома галоїдними групами, визначеними в даному документі. Переважно, галоїдалкіл може бути моногалоїдалкілом, дигалоїдалкілом або полігалоїдалкілом, включаючи пергалоїдалкіл. Моногалоїдалкіл може містити один йод, бром, хлор або фтор як заступник. Дигалоїдалкільні й полігалоїдалкільні групи можуть бути заміщені двома або більше однаковими галоїдними атомами або комбінацією різних галоїдних груп. Необмежуючі приклади галоїдалкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропил, дихлоретил і дихлорпропил. Пергалоїдалкіл відноситься до алкілу, усі атоми водню якого заміщені атомами галоїдів. Кращими галоїдалкільними групами є трифторметил і дифторметил. "Галоген" або "галоїд" можуть бути фтором, хлором, бромом або йодом. При використанні в даному документі, термін "гідроксиалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної однією або декількома гідроксигрупами (тобто, -OH). При використанні в даному документі, термін "алкенил" відноситься до олефінненасиченої розгалуженій або лінійній групі, що містить, щонайменше, один подвійний зв'язбіля Алкенильні групи включають, без обмежень, 1-пропенил, 2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил і т.п. При використанні в даному документі, термін "алкокси" відноситься до алкіл-O-, де алкіл був визначений вище. Типові приклади алкокси включають, без обмежень, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси-і т.п. Переважно, алкоксигрупи містять приблизно 1-6 атомів вуглецю, більш переважно, приблизно 1-4 атомів вуглецю. При використанні в даному документі, термін "галоїдалкокси" відноситься до галоїдалкіл-O-, 10 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де галоїдалкіл був визначений вище. Типовими прикладами галоїдалкоксигруп є трифторметокси, дифторметокси й 1,2-дихлоретокси. Переважно, галоїдалкоксигрупи містять приблизно 1-6 атомів вуглецю, більш переважно, приблизно 1-4 атома вуглецю. При використанні в даному документі, термін "алкоксиалкіл" відноситься до алкільної групи, визначеної в даному документі, заміщеної однією або декількома алкоксигрупами, визначеними в даному документі. При використанні в даному документі, термін "карбоцикліл" відноситься до насичених або частково ненасиченим (але не ароматичним) моноциклічним, біциклічним або трициклічним вуглеводневим групам, що складаються із 3-14 атомів вуглецю, переважно, 3-9 або, більш переважно, 3-8 атомів вуглецю. Карбоцикліли включають конденсовані, мостикові або спірокільцеві системи. Термін "карбоцикліл" охоплює циклоалкільні групи. Термін "циклоалкіл" відноситься до повністю насичених моноциклічним, біциклічним або трициклічним вуглеводневим групам, що складаються із 3-12 атомів вуглецю, переважно, 3-9 або, більш переважно, 3-8 атомів вуглецю. Типові моноциклічні карбоциклільні групи включають, без обмежень, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил або циклогексенил. Типові бициклічні карбоциклільні групи включають борнил, декагідронафтил, біцикло[2,1,1]гексил, біцикло[2,2,1]гептил, біцикло[2,2,1]гептенил, 6,6диметилбіцикло[3,1,1]гептил, 2,6,6-триметилбіцикло[3,1,1]гептил, або біцикло[2,2,2]октил. Типові трициклічні карбоциклільні групи включають адамантил. При використанні в даному документі, термін "галоїдциклоалкіл" відноситься до циклоалкілу, визначеному в даному документі, заміщеному однією або декількома галоїдними групами, визначеними в даному документі. Переважно, галоїдциклоалкіл може являти собою моногалоїдциклоалкіл, дигалоїдциклоалкіл або полігалоїдциклоалкіл, включаючи пергалоїдциклоалкіл. Моногалоїдциклоалкіл може містити один йод, бром, хлор або фтор як заступника. Дигалоїдциклоалкільні й полігалоїдциклоалкільні групи можуть бути заміщенідвома або більш однаковими атомами галоїдів або комбінацією різних галоїдних груп. При використанні в даному документі, термін "циклоалкенил" відноситься до олефінненасиченим моноциклічним, біциклічним або трициклічним вуглеводневим групам, що складаються із 3-12 атомів вуглецю, переважно, 3-9 або, більш переважно, 3-8 атомів вуглецю, що й мають одну або кілька подвійних зв'язків. Типові моноциклічні циклоалкенильні групи включають, без обмежень, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил і т.п. Типові бициклічні циклоалкенильні групи включають, без обмежень, біцикло[2,2,1] гепт-5-енил і біцикло[2,2,2] окт-2-енил. При використанні в даному документі, термін "циклоалкокси" відноситься до циклоалкіл-O-, де циклоалкіл був визначений вище. При використанні в даному документі, термін "галоїдциклоалкокси" відноситься до галоїдциклоалкіл-O-, де галоїдциклоалкіл був визначений вище. При використанні в даному документі, термін "циклоалкоксиалкіл" відноситься до алкільної групи, визначеної в даному документі, заміщеної однією або декількома циклоалкокси групами, визначеними даному документі. Термін "біциклічний" або "біциклічна кільцева система", при використанні в даному документі, може включати конденсовану кільцеву систему, мостикову кільцеву систему або спіро-кільцеву систему. Термін "конденсована кільцева система", при використанні в даному документі, являє собою кільцеву систему, що містить два або три кільця (переважно, два кільця), незалежно обрані з карбоциклічних, гетероциклічних, арильних або гетероарильних кілець, що мають одну загальну сторону. Конденсована кільцева система може містити 4-15 кільцевих атомів, переважно, 5-10 кільцевих атомів. Приклади конденсованих кільцевих систем включають октагідроізохінолін2(1H)-іл, 2,3-дигідро-1H-інденил, октагідро-1H-піридо[1,2-a]піразиніл й декагідроізохінолінил). Термін "мостикова кільцева система", при використанні в даному документі, позначає кільцеву систему, що має карбоциклічне або гетероциклічне кільце, у якому два несуміжні атоми кільця з'єднані (з утворенням містка) одним або декількома (переважно, від одного до трьох) атомами. Мостикова кільцева система може мати більш одного містка в кільцевій системі (наприклад, адамантил). Мостикова кільцева система може містити 6-10 кільцевих атомів, переважно, 7-10 кільцевих атомів. Приклади мостикових кільцевих систем включають адамантил, 9-азабіцикло[3,3,1]нонан-9-іл, 8-азабіцикло[3,2,1]октанил, біцикло[2,2,2]октанил, 3азабіцикло[3,1,1]гептанил, біцикло[2,2,1]гептанил, (1R,5S)-біцикло[3,2,1]октанил, 3азабіцикло[3,3,1]нонанил й біцикло[2,2,1]гептанил. Більш переважно, мостикову кольцеву систему вибирають з групи, що складається з 9-азабіцикло[3,3,1]нонан-9-іла, 8азабіцикло[3,2,1]октанилу й біцикло[2,2,2]октанилу. 11 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "спіро-кільцева система", при використанні в даному документі, позначає кільцеву систему, що має два кільця, кожне з яких незалежно вибирають із карбоциклілу або гетероциклілу, де дві кільцеві структури мають один загальний атом. Спіро-кільцеві системи містять від 5 до 14 кільцевих атомів. Приклади спіро-кільцевих систем включають 2азаспіро[3,3]гептанил, спіропентанил, 2-окса-6-азаспіро[3,3]гептанил, 2,7диазаспіро[3,5]нонанил, 2-окса-7-азаспіро[3,5]нонанил, 6-окса-9-азаспіро[4,5]деканил, 6-окса-2азаспіро[3,4]октанил, 5-азаспіро[2,3]гексанил й 2,8-диазаспіро[4,5]деканил. Термін "арил" відноситься до моноциклічним, біциклічним або трициклічним ароматичним вуглеводневим групам, що містять від 6 до 14 атомів вуглецю в кільцевій частині. В одному варіанті втілення, термін арил відноситься до моноциклічним і біциклічним ароматичним вуглеводневим групам, що містять від 6 до 10 атомів вуглецю. Типові приклади арильних груп включають феніл, нафтил, флуоренил і антраценил. Термін "арил" також відноситься до біциклічної або трициклічної групи, у якій, щонайменше, одне кільце є ароматичним і сконденсовано з одним або двома неароматичними вуглеводневими кільцями. Необмежуючі приклади включають тетрагідронафталін, дигідронафталенил і інданил. При використанні в даному документі, термін "гетероцикліл" відноситься до насиченої або ненасиченої, неароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевій системі, що містить від 3 до 15 кільцевих атомів, щонайменше, один з яких є гетероатомом, і до 10 з яких можуть бути гетероатомами, де гетероатоми незалежно вибирають із O, S і N і де N і S можуть бути необов'язково окиснені до різних ступенів окиснення. В одному варіанті втілення, гетероцикліл є 3-8-членним моноциклічним. В іншому варіанті втілення, гетероцикліл є 6-12членним біциклічним. У ще одному варіанті втілення, гетероцикліл є 10-15-членною трициклічною кільцевою системою. Гетероциклільна група може бути приєднана по гетероатому або по атому вуглецю. Гетероцикліли включають конденсовані або мостикові кільцеві системи. Термін "гетероцикліл" охоплює гетероциклоалкільні групи. Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до повністю насиченого моноциклільному, біциклільному або трициклільному гетероциклілу, що містить 3-15 кільцевих атомів, щонайменше один з яких є гетероатомом, і до 10 з яких можуть бути гетероатомами, де гетероатоми незалежно вибирають із O, S і N і де N і S можуть бути необов'язково окисненими до різних ступенів окиснення. Приклади гетероциклілів включають дигідрофуранил, [1,3]диоксолун, 1,4-диоксан, 1,4-дитіан, піперазиніл, 1,3-диоксолун, імідазолідиніл, імідазолінил, пірролідин, дигідропиран, оксатіолун, дитіолун, 1,3-диоксан, 1,3дитіанил, оксатіанил, тіоморфолінил, оксиранил, азирідиніл, оксетанил, азетідінил, тетрагідрофуранил, пірролідинил, тетрагідропіранил, піперідинил, морфолінил, піперазиніл, азепінил, оксапінил, оксазепінил й диазепінил. Термін "спірогетероциклоалкіл", при використанні в даному документі, позначає гетероциклоалкіл, що має один загальний кільцевий атом із групою, до якої він приєднаний. Спірогетероциклоалкільні групи можуть містити від 3 до 15 кільцевих атомів. У кращому варіанті втілення, спірогетероциклоалкіл містить від 3 до 8 кільцевих атомів, обраних з вуглецю, азоту, сірки й кисню, і є моноциклічним. При використанні в даному документі, термін "гетероарил" відноситься до 5-14-членним моноциклічним, біциклічним, або трициклічним кільцевим системам, що містять від 1 до 10 гетероатомів, незалежно обраних з N, O або S, де N і S можуть бути необов'язково окисненими до різних ступенів окиснення, і де, щонайменше, одне кільце в кільцевій системі є ароматичним. В одному варіанті втілення, гетероарил є моноциклічним і містить 5 або 6 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають піридил, тіенил, фуранил, пірроліл, пиразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадиазоліл, тіадиазоліл і тетразоліл. В іншому варіанті втілення, гетероарил є біциклічним і містить від 8 до 10 кільцевих атомів. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають індоліл, бензофуранил, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, індолінил, изоіндоліл, індолизинил, бензамідазоліл, хінолінил, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін і 6,7-дигідро-5H-пірроло[3,2-d]піримідин. Аміно являє собою групу, що має формулу NH2-. Термін N-алкіламіно позначає аміногрупу, у якій один з атомів водню заміщений на алкільну групу. Термін N,N-диалкіламіно позначає аміногрупу, у якій кожний з атомів водню заміщений на алкільну групу, які можуть бути однаковими або різними. Термін "триалкілсиліл" відноситься до (алкіл)3-Si-, де всі алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Число атомів вуглецю в групі позначається в даному документі індексами "Cx-xx", де x і xx є цілими числами. Наприклад, "C1-4-алкіл " позначає алкільну групу, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю; C1-6-алкокси позначає алкоксигрупу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; C6-10-арил 12 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 позначає арильну групу, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю; і C1-4-галоїдалкіл позначає галоїдалкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Розкриті сполуки можуть містити в молекулі один або кілька асиметричних центрів. Відповідно до даного опису, будь-яка структура без вказівки стереохімії повинна розумітися, як та, що охоплює всі різні оптичні ізомери (наприклад, диастереомери й енантіомери) у чистій або по суті чистій формі, а також їх суміші (такі як рацемічна суміш або енантіомерно збагачена суміш). Фахівцям добре відомо, як одержати такі оптично активні форми (наприклад, поділом рацемічної форми методами перекристалізації, синтезом з оптично-активних вихідних матеріалів, хиральним синтезом, або хроматографічним поділом з використанням хиральної нерухливої фази). Сполуки можуть бути ізотопно міченими сполуками, наприклад, сполуками, що включають різні ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, йоду або хлору. Розкриті сполуки можуть існувати в таутомерних формах, і передбачаються суміші й окремі індивідуальні таутомери. На додаток до цього, деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Сполука формули (I) або (II) може модулювати активність рецепторів S1P. Сполука формули (I) або (II) може мати активність агоністу або антагоністу рецептора S1P. Сполука може бути селективним до рецептора S1P4. Сполука може бути селективним антагоністом S1P4. Селективний може означати, що сполука зв'язується з рецептором (або відносно маленькою групою родинних молекул або білків) у складній суміші або, інакше кажучи, при експозиції різними близько родинними типами рецепторів, сполука може переважно зв'язуватися тільки з одним з типів рецепторів. Сполука може мати афінністю до рецептора S1P4, щонайменше в 100 раз, щонайменше в 50 раз, щонайменше в 10 раз, щонайменше в 5 раз або щонайменше в 2 рази, більшої, ніж до рецептора S1P1, рецептору S1P2, рецептору S1P3 або рецептору S1P5. Інгібітор S1P4 активності, медіює, може блокувати взаємодія S1P з рецептором S1P4. Наприклад, інгібітор може бути антагоністом рецептора S1P4. Антагоніст може бути молекулою, що володіє афінністю до рецептора, але не індукуючої активність або специфічну активність рецептора. Антагоніст може зв'язуватися з рецептором S1P4 з величиною IC 50 менш 1 мкМ, менш 750 нМ, менш 500 нМ, менш 250 нМ або менш 100 нМ. Антагоніст може зв'язуватися з рецептором S1P4 з величиною IC50 в інтервалі значень від 1 нМ до 1 мкМ, від 1 нМ до 500 нМ, від 10 нМ до 250 нМ, від 25 нМ до 100 нМ, або від 50 нМ до 100 нМ. Сполуки можуть також промотувати диференціацію клітин-попередників олігодендроцитів. Сполуки можуть сприяти мієлінізації або ремієлінізації. "Модулятор S1P" відноситься до сполуки або композиції, здатних індукувати детектуючу зміну активності рецептора S1P in vivo або in vitro (наприклад, щонайменше 10 % збільшення або зниження активності S1P при вимірі даним методом аналізу, таким як біотест, описаний у прикладах і відомий фахівцям. "Рецептор S1P" відноситься до всіх субтипам рецептора S1P (наприклад, рецепторам S1P, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 або S1P5), якщо не буде зазначений конкретний субтип. Фахівцям добре відомо, як визначити активність агоністу або антагоністу S1P з використанням стандартних тестів, описаних у даному документі, або з використанням інших подібних тестів, які добре відомі фахівцям. У деяких випадках, залежно від типу клітин і використовуваних умов, модулятор S1P може мати активність агоністу або антагоністу, навіть для того самого субтипа рецепторів. Біологічні ефекти модулятора S1P можуть змінюватися залежно від того, має сполука активністю агоністу або антагоністу рецептора S1P. Потенційні області застосування модулятора S1P включають, без обмежень, профілактику або лікування патологічного стану або симптому в ссавця. Наприклад, стан може включати астму, запальні невропатії, артрит, червону волчанку, псоріас, ішемічно-реперфузійне ушкодження, солідну пухлину, пухлинні метастази, хвороби, асоційовані з ангіогенезом, хвороба судин, болючий стан, гостру вірусну хворобу або інсулінзалежний діабет і інсуліннезалежний діабет. Стан може змінювати міграцію лімфоцитів як спосіб лікування невропатічному болю, індукованої запаленням болі (наприклад, у тих випадках, коли задіяні простагландіни) або лікування аутоімунних патологій, таких як увеїт, діабет типу I, ревматоїдний артрит, хронічні запальні розлади, запальні хвороби кишечнику (наприклад, хвороба Крона й неспецифічний виразковий коліт), розсіяний склероз і в стентах з лікарським покриттям. Додаткові області застосування можуть включати лікування дегенеративних хвороб мозку, хвороб серця, раків або гепатиту C. Див., наприклад, WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028 і WO 2006/072562, кожний з яких цілком включений сюди в якості посилання. Клас агоністів рецептора S1P описаний у тимчасовій заявці США № 60/956111, поданої 15 серпня 2007 р., і PCT/US2008/073378, поданої 15 серпня 2008 р., кожна з яких цілком включена сюди в якості посилання. Див. також тимчасову заявку США № 61/231539, подану 5 серпня 2009 р., і PCT/US2010/44607, подану 5 серпня 2010 р., кожна з яких цілком включена сюди в якості 13 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 посилання. Додаткові потенційні області застосування модулятора S1P включають, без обмежень, профілактику або лікування патологічного стану або симптому в ссавця. Наприклад, стан може включати інгібовану клітинну міграцію клітин-попередників олігодендроцитів (OPC). Потенційні області застосування антагоністу рецептора S1P і селективних антагоністів рецепторів типу S1P4 включають, зокрема, без обмежень, профілактику або лікування патологічного стану або симптому в ссавця. "Лікування" розсіяного склерозу включає лікування різних форм хвороби, включаючи рецидивуюче-ремітуючу, що хронічно прогресує, і агоністи/антагоністи рецептора S1P можуть бути використані самі по собі або в комбінації з іншими агентами для полегшення проявів і симптомів хвороби, а також профілактично. На додаток до цього, розкриті сполуки можуть бути використані для зміни міграції лімфоцитів як спосіб збільшення тривалості виживання алотрансплантату, наприклад, трансплантації, включаючи трансплантати солідних органів, лікування хвороби трансплантат проти хазяїна, трансплантації кісткового мозку й т.п. На додаток до цього, розкриті сполуки можуть бути придатними для інгібування S1P-ліази. S1P-ліаза являє собою внутрішньоклітинний фермент, який незворотно руйнує S1P. Інгібування S1P-ліази порушує міграцію лімфоцитів із супутньою лімфопенією. Відповідно, інгібітори S1Pліази можуть бути придатними для модулювання функції імунної системи. Таким чином, розкриті сполуки можуть бути використано для інгібування S1P-ліази. Це інгібування може бути взаємозалежним з активністю рецептора S1P, або бути незалежним від активності будь-якого рецептора S1P. На додаток до цього, розкриті сполуки можуть бути придатні для використання як антагоністів каннабіноїдного рецептора CB1. Антагонізм CB1 асоційований зі зниженням ваги тіла й поліпшенням профілів ліпідів крові. Антагонізм CB1 може бути взаємозалежним з активністю рецептора S1P, або бути незалежним від активності будь-якого рецептора S1P. На додаток до цього, розкриті сполуки можуть бути придатні для інгібування групи IVA цитозольної PLA2 (цитозольної фосфоліпази A2, cPLA2). cPLA2 каталізує вивільнення ейкозанових кислот (наприклад, арахідонової кислоти). Ейкозанові кислоти трансформуються в прозапальні ейкозаноїди, такі як простагландіни й лейкотриени. Таким чином, розкриті сполуки можуть бути придатні для використання як протизапальних агентів. Таке інгібування може бути взаємозалежне з активністю рецептора S1P, або бути незалежним від активності будь-якого рецептора S1P. На додаток до цього, розкриті сполуки можуть бути придатні для інгібування мультисубстратної ліпідної кінази (MuLK). MuLK експресується з високими рівнями в багатьох людських пухлинних клітках, і тому її інгібування може сповільнювати ріст або поширення пухлин. Фармацевтичні композиції можуть включати сполуки формули (I) або (II). Більш конкретно, можуть бути приготовлені фармацевтичні композиції таких сполук з використанням стандартних фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів, солюбілізаторів і стабілізаторів, відомих кваліфікованим фахівцям. Наприклад, фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) або (II), або її сіль, аналог, похідне, або модифікацію, як описано в даному документі, використовується для введення відповідної сполуки суб'єктові. Сполуки формули (I) або (II) є придатними для лікування хвороби або розладу, що включає введення тому, хто потребує в цьому суб'єктові терапевтично прийнятної кількості сполуки формули (I) або (II), або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективна кількість сполуки формули (I) або (II) і фармацевтично прийнятний носій. Сполуки формули (I) або (II) можуть бути використані в комбінації із щонайменше одним додатковим активним інгредієнтом, таким як лікарський засіб, використовуваний для лікування розсіяного склерозу, таке як тісабри (Tysabri®), диметилфумарат, інтерферон (такий як пегільовані або не-пегільовані інтерферони, переважно, інтерферон -1a або пегільований інтерферон -1a), глатірамер ацетат, сполука, що поліпшує судинну функцію, імуномодулятор (такий як финголімод, циклоспорини, рапаміцини або аскоміцини, або їх імуносупресорні аналоги, наприклад, циклоспорин A, циклоспорин G, FK-506, ABT-281, ASM981, рапаміцин, 40O-(2-гідрокси)етилрапаміцин і т.д.); кортикостероїди; циклофосфамід; азатіоприн; митоксантрон, метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофенольная кислота; мікофенолят мофетил; 15дезоксиспергулін; дифлукортолон валерат; дифлупреднат; аклометазон дипропіонат; амцинонид; амсакрин; аспарагіназа; азатиоприн; басиліксимаб; беклометазон дипропіонат; бетаметазон; бетаметазон дипропіонат; бетаметазон натрій фосфат; бетаметазон валерат; будесонид; каптоприл; хлорметин хлоргідрат; клобетазол пропіонат; кортизон ацетат; 14 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кортивазол; циклофосфамід; цитарабін; даклизумаб; дактиноміцин; десонід; дезоксиметазон; дексаметазон; дексаметазон ацетат; дексаметазон ізонікотинат; дексаметазон натрію метасульфобензоат; дексаметазонфосфат; дексаметазон тебутат; дихлоризон ацетат; доксорубіцин хлоргідрат; епирубицин хлоргідрат; флуклоролон ацетонид; флудрокортизон ацетат; флудроксикортид; флуметазон півалат; флунисолид; флуоцинолон ацетонид; флуоцинонид; флуокортолон; флуокортолон гексаноат; флуокортолон півалат; фторметолон; флупредниден ацетат; флутиказон пропіонат; гемцитабин хлоргідрат; галцинолід; гідрокортизон; гідрокортизон ацетат; гідрокортизон бутират; гідрокортизон гемисукцинат; мелфалан; мепреднизон; меркаптопурин; метилпреднізолон; метилпреднізолон ацетат; метилпреднізолон гемисукцинат; мизопростол; муромонаб-cd3; микофенолят мофетил; параметазон ацетат; предназолін, преднізолон; преднізолон ацетат; преднізолон капроат; преднізолон натрію метасульфобензоат; преднізолон натрій фосфат; преднізон; предниліден; рифампіцин; рифампіцин натрій; такролимус; терифлуномід; талидомід; тиотепа; тиксокортол півалат; триамцинолон; триамцинолон ацетонид гемисукцинат; триамцинолон бенетонід; триамцинолон діацетат; триамцинолон гексацетонід; імуносупресорні моноклональні антитіла, наприклад, моноклональні антитіла до рецепторів лейкоцитів, наприклад, MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (наприклад, ритуксимаб і окрелизумаб), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (наприклад, даклізумаб), або CD58 або їх ліганди; або інші імуномодулюючі сполуки, наприклад CTLA41g, або інші інгібітори молекул адгезії, наприклад mabs (моноклональні антитіла) або низькомолекулярні інгібітори, включаючи антагоністи селектина й антагоністи VLA-4 (такі як тісабри (Tysabri®)); ремієлінизуючі агенти, такі як BIIB033. Сполуки формули (I) або формула (II) також можуть бути використані в комбінації з агентами для лікування симптомів розсіяного склерозу, такими як фампрідин. Аксони й дендрити можуть відходити від нейронів. Дистальний кінець аксону, що відходить, або нейриту може включати спеціалізовану ділянку, відомий як ростовой конус. Ростові конуси можуть відчувати локальне оточення й можуть направляти ріст аксона убік нейронної клітинкимішені. Ростові конуси можуть реагувати на зовнішні стимули, наприклад, поверхневу адгезійну здатність, фактори росту, нейротрансміттери й електричні поля. Ростові конуси можуть просуватися зі швидкістю одного-двох міліметрів у день. Ростовий конус може обстежити область спереду й по обидві сторони за допомогою відростків, називаних ламеллоподіями й филоподіями. У тих випадках, коли відросток входить у контакт із несприятливою поверхнею, він може відсунутися. У тих випадках, коли відросток входить у контакт зі сприятливої для росту поверхнею, він може продовжувати просуватися й направляти ростовий конус у цю сторону. Коли ростовий конус досягнеться відповідної клітини-мішені, може утворюватися сінаптичний зв'язбіля. На функцію нервової клітини можуть впливати контакти між нейронами й іншими клітками, що перебувають у їхньому найближчому оточенні (Rutishauser, et al., 1988, PНysiol. Rev. 68:819, яка цілком включена сюди в якості посилання). Такі клітини можуть включати спеціалізовані гліальні клітини, олігодендроцити в центральній нервовій системі (ЦНС) і шванновські клітини в периферичній нервовій системі (ПНС), які можуть створювати навколо нейронального аксона мієлінову оболонку (Lemke, 1992, в: An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer, кожна з яких цілком включена сюди в якості посилання). Нейрони ЦНС можуть мати вроджений потенціал до регенерації після ушкоджень, але ця їхня здатність може інгібуватися інгібиторними білками, що присутні в мієліні (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci. 22:3144-3160, які все цілком включені сюди в якості посилань). Було охарактеризовано трохи мієлін-інгібуючих білків, що присутні в олігодендроцитах. Відомі приклади мієлін-інгібуючих білків можуть включати NogoA (Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444, які все цілком включені сюди в якості посилань), мієлін-асоційований глікопротеїн (MAG) (Mckerracher et al., 1994, Neuron 13:805-811; Mukhopadhyay et al., 1994, Neuron 13:757-767, які все цілком включені сюди в якості посилань) або глікопротеїн олігодендроцитів (Om-gp), Mikol et al., 1988, J. Cell. Biol.106:1273-1279, які все цілком включені сюди в якості посилань). Кожний із цих білків може бути лігандом нейронального рецептора Nogo-1 (NgR1 (Wang et al., Nature 2002, 417, 941-944; Grandpre et al., Nature 2000, 403, 439-444; Chen et al., Nature, 2000, 403, 434-439; Domeniconi et al., Neuron 2002, опубліковане онлайн 28 червня 2002 р., які все цілком включені сюди в якості посилань). Рецептор Nogo-1 (NgR1) може бути GPI (глікозилфосфатидилінозитол)-заякоренним мембранним білком, що містить 8 лейцин-багатих повторів (Fournier et al., 2001, Nature 409:341346, яка цілком включена сюди в якості посилання). При взаємодії з інгібуючими білками (наприклад, Nogoa, MAG і OМ-gp), комплекс NgR1 може трансдукувати сигнали, що приводять 15 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до колупсу ростового конуса й інгібуванню розростання нейриту. Існує потреба в молекулах і способах інгібування NgR1-медиюючого колупсу ростового конуса й виникаючого внаслідок цього інгібування розростання нейриту. Додатково, існує потреба в молекулах, які збільшують нейрональне виживання й регенерацію аксонів, особливо, для лікування хвороби, розладу або травм, пов'язаних з ушкодженням аксонів, загибеллю нейрональних клітин або олігодендроцитів, демієлінізацією або дисмієлінизацією, або взагалі стосовних до нервової системи. Такі хвороби, розлади або поразки можуть включати, без обмежень, розсіяний склероз (MS), що прогресує многоочагову лейкоенцефалопатію (PML), енцефаломієлит (EPL), центральний понтійний мієліноз (CPM), адренолейкодистрофію, хвороба Александера, хвороба ПеліцеусаМерцбахера (PMZ), глобоидно-клітинну лейкодистрофію (хвороба Краббе) і валлеровське переродження, ретробульбарний неврит, поперечний мієлит, бічний аміотрофічний склероз (ALS), хвороба Гентінгтона, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, травму спинного мозку, травматичне ушкодження мозку, пострадіаційна поразка, неврологічні ускладнення хіміотерапії, інсульт, гостру ішемічну нейропатію зорового нерва, дефіцит вітаміну E, синдром Фріедрих подібної атаксії із селективним дефіцитом вітаміну Е, AR, синдром Бессена-Корнцвейга, синдром Маркіафави-Биньями, метахроматичну лейкодистрофію, тригемінальну невралгію або періферічний параліч лицьового нерва. Найпоширенішої із цих хвороб може бути розсіяний склероз (РС), що вражає приблизно 2, 5 мільйони людей в усьому світі. РС може починатися з рецидивиуюче-ремітуючого перебігу неврологічного процесу, який потім може прогресувати до хронічної фази з неврологічною поразкою, що підсилюється. РС може бути асоційований з руйнуванням мієліну, олігодендроцитів або аксонів, локалізованих на ділянках хронічної поразки. Демієлінізація, що спостерігається при РС, не завжди може бути постійної й на ранніх стадіях хвороби була задокументована ремієлінізація. Для ремієлінізації нейронів можуть вимагатися олігодендроцити. Можуть бути доступні різні схеми лікування РС, що модифікують перебіг хвороби, включаючи використання кортикостероїдів і імуномодуляторів, таких як інтерферон-бета або тісабри (Tysabri®). На додаток до цього, внаслідок центральної ролі олігодендроцитів і мієлінізації в РС, були спроби розробки терапій, спрямованих на збільшення числа олігодендроцитів або посилення мієлінізації. Див., наприклад, Cohen et al., U.S. Pat. No. 5,574,009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002), які всі цілком включені сюди в якості посилань. Однак, продовжує існувати невідкладна потреба в створенні додаткових терапій РС і інших розладів, пов'язаних з демієлінізацією і дисмієлінизацією. Сполука формули (I) або (II) може сприяти мієлінізації або ремієлінізації. Спосіб може включати введення в клітини сполуки формули (I) або (II). Спосіб промотування диференціації клітин-попередників олігодендроцитів може включати введення в клітини сполуки формули (I) або (II). Спосіб лікування розсіяного склерозу може включати введення сполуки формули (I) або (II) суб'єктові. Доза сполуки формули (I) або (II), яка вводиться суб'єктові, може становити менш 10 мкг, менш 25 мкг, менш 50 мкг, менш 75 мкг, менш 0,10 мг, менш 0,25 мг, менш 0,5 мг, менш 1 мг, менш 2,5 мг, менш 5 мг, менш 10 мг, менш 15 мг, менш 20 мг, менш 50 мг, менш 75 мг, менш 100 мг, або менш 500 мг. Уведення може включати місцеве, ентеральне, парентеральне, трансдермальне, трансмукозальне, інгаляційне, інтрацистернальне, епідуральне, інтравагінальне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, інтрадермальне або інтравітреальне введення. Тривалість уведення може становити менш 30 секунд, менш 1 хвилини, приблизно 1 хвилину, від 1 до 5 хвилин, від 5 до 10 хвилин, від 10 до 20 хвилин, від 20 до 30 хвилин, від 30 хвилин до 1 години, від 1 до 3 годин, від 3 до 6 годин, від 6 до 12 годин, від 12 до 24 годин, більш 24 годин. Уведення інгібітору або сполука може включати багаторазове введення. Період часу між уведеннями може становити менш 30 секунд, менш 1 хвилини, приблизно 1 хвилину, від 1 до 5 хвилин, від 5 до 10 хвилин, від 10 до 20 хвилин, від 20 до 30 хвилин, від 30 хвилин до 1 години, від 1 до 3 годин, від 3 до 6 годин, від 6 до 12 годин, від 12 до 24 годин, більш 24 годин. Період часу між послідовними введеннями може становити менш 30 секунд, менш 1 хвилини, приблизно 1 хвилину, від 1 до 5 хвилин, від 5 до 10 хвилин, від 10 до 20 хвилин, від 20 до 30 хвилин, від 30 хвилин до 1 години, від 1 до 3 годин, від 3 до 6 годин, від 6 до 12 годин, від 12 до 24 годин, від 24 до 48 годин, від 48 до 72 годин, від 72 годин до 1 тижня або від 1 до 2 тижнів. Уведення інгібітору або сполуки в клітини може включати клітини in vitro або in vivo системи або моделі. Клітини можуть бути частиною клітинної лінії. Клітинна лінія може бути первинною 16 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або вторинною клітинною лінією. Клітинна лінія може бути безсмертною клітинною лінією. Клітини можуть бути зруйновані й мати вигляд клітинного лізату. Клітини можуть бути частиною живого організму, тобто, суб'єкта, наприклад, ссавця. Ссавець може включати пацюка, мишу, піщанку, хом'яка, кролика або людину. Людей може бути суб'єктом або пацієнтом. Спосіб може додатково включати контроль якої-небудь характеристики зразка або суб'єкта. Зразок може бути витягнутий із суб'єкта. Наприклад, зразок може включати зразок клітин або тканини суб'єкта. Зразок може включати кров, плазму або нейрональну тканина, включаючи нейрони або гліальні клітини. Зразок також може залишатися в суб'єктові. Наприклад, зразок може бути тканиною або клітками усередині пацієнта, за якими проводиться спостереження. Спосіб може додатково включати забезпечення не підданих впливу контрольних клітин, зразка або суб'єкта й вимір характеристики зразка не підданих впливу контрольних клітин, зразка або суб'єкта. Характеристика може включати присутність або відсутність молекули, концентрацію молекули, наприклад, основного білка мієліну, мієлін-асоційованого глікопротеїну або глікопротеїну мієліну олігодендроцитів. У деяких варіантах втілення, визначення присутності молекули може включати визначення концентрації молекули, визначення ступеня чистоти молекули або визначення кількості молекули. Характеристика може бути провідністю тканини або клітини. Характеристика може бути випромінюванням, наприклад, електромагнітним випромінюванням. Контроль характеристики може включати одне лише спостереження характеристики зразка або суб'єкта. Контроль характеристики може включати контроль характеристики до того, як сполуку формули (I) або (II) буде введено в зразок або суб'єктові. Контроль характеристики може включати контроль характеристики після того, як сполука буде введена в зразок або суб'єктові. Контроль характеристики може включати контроль характеристики після того, як у зразок або суб'єктові буде введена відома концентрація сполуки. Контроль характеристики зразка або суб'єкта може включати спостереження за характеристикою за допомогою мікроскопу. Контроль характеристики композиції може включати вимір характеристики за допомогою мікроскопу. Контроль характеристики композиції може включати контроль характеристики з використанням фотознімків або відеозаписів. Фотографування або відеозапис може проводитися на плівку або в цифровій формі. Контроль характеристики може включати проведення сканування, наприклад, резонансній-резонансноїмагнітно-резонансної візуалізації (MRI) або комп'ютерної томографії (CT). Промотування мієлінізації, ремієлінізації або диференціації клітин-попередників олігодендроцитів може запобігати або може лікувати патологічний стан або симптом у ссавця. Патологічний стан може бути розсіяним склерозом, аутоімунними хворобами, хронічними запальними розладами, астмою, запальними невропатіями, артритом, відторгненням трансплантату, хворобою Крона, неспецифічним виразковим колітом, червоної волчанкой, псоріазом, ішемічно-реперфузійними ушкодженнями, солідними пухлинами й пухлинними метастазами, хворобою, асоційованої з ангіогенезом, хворобами судин, болючими станами, гострими вірусними захворюваннями, запальною хворобою кишечнику, інсулінзалежним діабетом або інсуліннезалежним діабетом. Сполука може бути введене у вигляді фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція може включати сполука формули (I) або (II). Більш конкретно, сполука формули (I) або (II) може бути приготовлена у вигляді фармацевтичних композицій з використанням стандартних фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів, солюбилізаторів і стабілізаторів, відомих кваліфікованим фахівцям. Наприклад, фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) або (II), або її сіль, аналог, похідне або модифікацію, як описано в даному документі, може бути використана для введення суб'єктові відповідної сполуки. Сполука формули (I) або (II) може бути придатною для лікування хвороби або розладу, наприклад, у способі, що включає введення тому, хто потребує в цьому суб'єктові терапевтично прийнятної кількості сполуки формули (I) або (II), або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або (II) і фармацевтично прийнятний носій. У тих випадках, коли сполука формули (I) або (II) може бути досить основним або кислотним для утворення стабільних нетоксичних кислих або основних солей, може бути прийнятним готування й уведення сполук у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути органічні солі приєднання кислоти, отримані з кислотами, що утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат або гліцерофосфат. Також можуть бути приготовлені неорганічні солі, включаючи гідрохлоридні, 17 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфатні, нітратні, бикарбонатні й карбонатні солі. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з використанням стандартних процедур, добре відомих фахівцям, наприклад, шляхом проведення реакції досить основної сполуки, такої як амін, із придатною кислотою, що дає фізіологічно прийнятний аніон. Також можуть бути приготовлені солі карбонових кислот з лужним металом (наприклад, натрієм, калієм або літієм) або лужноземельним металом (наприклад, кальцієм). Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть бути приготовлені з неорганічних і органічних основ. Солі неорганічних основ можуть включати, без обмежень, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію або магнію. Солі, отримані з органічних основ, можуть включати, без обмежень, солі первинних, вторинних або третинних амінів, таких як алкіламіни, диалкіламіни, триалкіламіни, заміщені алкіламіни, ди(заміщені алкіл)аміни, три(заміщені алкіл)аміни, алкениламіни, диалкениламіни, триалкениламіни, заміщені алкениламіни, ди(заміщені алкенил)аміни, три(заміщені алкенил)аміни, циклоалкіламіни, ди(циклоалкіл)аміни, три(циклоалкіл)аміни, заміщені циклоалкіламіни, дизаміщений циклоалкіламін, тризаміщені циклоалкіламіни, циклоалкениламіни, ди(циклоалкенил)аміни, три(циклоалкенил)аміни, заміщені циклоалкениламіни, дизаміщений циклоалкениламін, тризаміщені циклоалкениламіни, ариламіни, диариламіни, триариламіни, гетероариламіни, дигетероариламіни, тригетероариламіни, гетероциклічні аміни, дигетероциклічні аміни, тригетероциклічні аміни, або змішані ди- і триаміни, у яких щонайменше два із заступників аміну можуть бути різними й можуть бути алкілом, заміщеним алкілом, алкенилом, заміщеним алкенилом, циклоалкілом, заміщеним циклоалкілом, циклоалкенилом, заміщеним циклоалкенилом, арилом, гетероарилом або гетероциклічним радикалом і т.п. Також можуть бути включені аміни, у яких два або три заступники, разом з азотом аміногрупи, утворюють гетероциклічну або гетероарильну групу. Необмежуючі приклади амінів можуть включати ізопропиламін, триметиламін, диетиламін, три(ізопропил)амін, три (н-пропил)амін, етанолумін, 2-диметиламіноетанол, трометамін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, Nалкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперідин, морфолін або N-етилпіперідин і т.п. Можуть бути придатними інші похідні карбонової кислоти, наприклад, аміди карбонових кислот, включаючи карбоксаміди, нижчі алкілкарбоксаміди або диалкілкарбоксаміди й т.п. Сполука формули (I) або (II), приготовлена у вигляді фармацевтичної композиції й уведена хазяїнові-ссавцеві, такому як пацієнт, у вигляді різних форм, адаптованих до обраного шляху введення, наприклад, перорально або парентерально, у вигляді очних крапель, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, місцевим або підшкірним шляхами. Таким чином, сполука формули (I) або (II) може бути системно введене, наприклад, перорально, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, таким як інертний розріджувач або засвоюваний їстівний носій. Вони можуть бути укладені у тверді або м'які желатинові капсули, можуть бути спресовані в таблетки, або можуть бути включені безпосередньо в харчові продукти раціону пацієнта. Для перорального терапевтичного введення, активну сполуку може бути об'єднано з одним або декількома ексципіентами й використано у вигляді таблеток для приймання усередину, таблеток для розсмоктування в щічній кишені, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів або облаток і т.п. Такі композиції й препарати повинні містити, щонайменше, приблизно 0,1 % активної сполуки. Процентний вміст у композиціях і препаратах може, звичайно, мінятися й може умовно становити від приблизно 2 до приблизно 60 % від ваги даної дозованої лікарської форми. Кількість активної сполуки в таких терапевтично придатних композиціях може бути таким, щоб воно забезпечувало одержання ефективної дози. Таблетки, пастилки, пігулки, капсули й т.п. можуть включати наступні матеріали: сполучні, такі як трагакант, гумміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; ексципіенти, такі як дикальційфосфат; распушуючий агент, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота й т.п.; змащувальна речовина, таке як стеарат магнію; або підсолоджувач, такий як сахароза, фруктоза, лактоза або аспартам, або може бути додане смакова речовина, таке як перцева м'ята, вінтергринове масло або вишневий ароматизатор. У тих випадках, коли дозована лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, на додаток до матеріалів вищевказаного типу, рідкий носій, такий як рослинна олія або поліетиленгліколь. Різні інші матеріали можуть бути присутнім у якості покриттів або інакше модифікувати фізичну форму твердої дозованої лікарської форми. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть мати покриття з желатину, воску, шелаку або цукру й т.п. Сироп або еліксир можуть містити активну сполуку, сахарозу або фруктозу в якості підсолоджувача, мітив- або пропилпарабени в якості консервантів, барвник і смакова речовина, таке як вишневий або апельсиновий ароматизатор. Звичайно, будь-який матеріал, використовуваний для готування будь-якої дозованої лікарської форми, повинен бути фармацевтично прийнятним і по суті нетоксичним у використовуваних 18 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількостях. На додаток до цього, активна сполука може бути включена в препарати й обладнання з уповільненим вивільненням. Активна сполука також може бути введена внутрішньовенно або інтраперітонеально шляхом інфузії або ін'єкції. Розчини активної сполуки або її солей можуть бути приготовлені у воді, необов'язково змішаної з нетоксичною поверхнево-активною речовиною. Дисперсії також можуть бути приготовлені в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, триацетині і їх сумішах і в маслах. У звичайних умовах зберігання й застосування, такі препарати можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів. Типові фармацевтичні дозовані форми для ін'єкції або інфузії можуть містити стерильні водяні розчини або дисперсії, або стерильні порошки, що містять активний інгредієнт, адаптований для екстемпорального готування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкції або інфузії, необов'язково, інкапсульованних у ліпосомах. У всіх випадках, кінцева дозована форма повинна бути стерильної, рідкої й стабільної в умовах виготовлення й зберігання. Рідкий носій або середовище можуть бути розчинником або рідким дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропиленгліколь, рідкі поліетиленгліколі й т.п.), рослинні олії, або нетоксичні гліцеринові складні ефіри і їх суміші. Необхідна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом формування ліпосом, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсій або шляхом використання поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів можна забезпечити за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбинової кислоти або тімеросалу й т.п. У багатьох випадках, кращим є включення ізотонічних агентів, наприклад, цукрів, буферів або хлориду натрію. Пролонговане усмоктування композицій для ін'єкцій може забезпечуватися шляхом використання в композиціях агентів, що сповільнюють усмоктування, наприклад, алюмінію моностеарату або желатину. Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені шляхом включення активної сполуки в необхідну кількість відповідного розчинника з різними іншими інгредієнтами, перерахованими вище, при необхідності, з наступною стерилізацією на фільтрі. У випадку стерильних порошків для готування стерильних розчинів для ін'єкцій, кращими способами готування можуть бути методики вакуумного сушіння й сушіння виморожувановим, які можуть давати порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт, що є присутнім у попередньо підданих стерилізації фільтруванням розчинах. Для місцевого введення, сполука формули (I) або (II) може бути нанесене в чистому виді, наприклад, у тих випадках, коли вони являють собою рідини. Однак, звичайно може бути бажаним наносити їх на шкіру у вигляді композицій або сполук, у комбінації з дерматологічно прийнятним носієм, який може бути твердою речовиною або рідиною. Типові тверді носії можуть включати тонкодисперсні тверді речовини, такі як тальк, глина, мікрокристалічна целюлоза, диоксид кремнію, оксид алюмінію й т.п. Придатні рідкі носії включають воду, спирти або гліколі або суміші вода-спирт/гліколь, у яких сполуки по справжньому винаходу можуть бути розчинені або диспергировані в ефективних кількостях, необов'язково, за допомогою нетоксичних поверхнево-активних речовин. Ад'юванти, такі як ароматизатори й додаткові антимікробні агенти, можуть бути додані для оптимізації властивостей для даних умов застосування. Готові рідкі композиції можуть бути нанесені за допомогою вбираючих тампонів, використані для просочення бинтів і інших перев'язних матеріалів, або нанесені розбризкуванням на уражену ділянку за допомогою насосних або аерозольних розпилювачів. Загусники, такі як синтетичні полімери, жирні кислоти, солі або складні ефіри жирних кислот, жирні спирти, модифіковані целюлози або модифіковані мінеральні матеріали, також можуть бути використані з рідкими носіями з утворенням паст, що намазуються, гелів, рідких мазей, мил і т.п., для нанесення безпосередньо на шкіру користувача. Приклади придатних дерматологічних композицій, які можуть бути використані для нанесення сполук формули (I) або (II) на шкіру, відомі фахівцям; наприклад, див. Jacquet et al. (патент США № 4608392), Geria (патент США № 4992,478), Smith et al. (патент США № 4559157) і Wortzman (патент США № 4820508), які все цілком включені сюди в якості посилань. Придатні дозування сполук формули (I) або (II) можуть бути визначені шляхом порівняння їх in vitro активності й in vivo активності на тваринних моделях. Способи екстраполяції дос, ефективних для мишей і інших тварин, на людей, відомі фахівцям; наприклад, див. патент США № 4938949, який цілком включений сюди в якості посилання. Звичайно, концентрація сполуки (сполук) формули (I) або (II) у рідкій композиції, такий як лосьйон, може становити від приблизно 0,1 до приблизно 25 % мас., переважно, приблизно 0,510 % мас. Концентрація в напівтвердій або твердій композиції, такий як гель або порошок, може 19 UA 113507 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 становити приблизно 0,1-5 % мас., переважно, приблизно 0,5-2,5 % мас., від загальної ваги композиції. Кількість сполуки або її активної солі або похідного, необхідне для використання при лікуванні, може мінятися в залежності не тільки від конкретної обраної солі, але також від шляху введення, характеру стану, лікування якого проводиться, і віку й стану пацієнта, і може в остаточному підсумку визначатися на розсуд лікуючого або клінічного лікаря. Загалом, однак, доза може мати значення в інтервалі від приблизно від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг ваги тіла в день. Сполука можна зручне вводити у вигляді дозованої лікарської форми; наприклад, що містить від 0,01 до 10 мг, або від 0,05 до 1 мг, активного інгредієнта на дозовану лікарську форму. У деяких варіантах втілення може бути придатної доза, рівна 5 мг/кг або менше. Активний інгредієнт може бути введений для досягнення бажаної пікової концентрації активної сполуки в плазмі. Бажана пікова концентрація в плазмі може становити від приблизно 0,5 мкМ до приблизно 75 мкМ, переважно, від приблизно 1 мкМ до 50 мкМ, або від приблизно 2 мкМ до приблизно 30 мкМ. Цього можна досягтися, наприклад, за допомогою внутрішньовенної ін'єкції 0,05-5 % розчину активного інгредієнта, необов'язково, у фізіологічному розчині, або шляхом перорального введення у вигляді болюсу, що містить від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг активного інгредієнта. Бажана доза може умовно мати вигляд разової дози або кратних доз, що вводяться з відповідними інтервалами, наприклад, по дві, три, чотири або більше піддоз у день. Піддоза сама по собі може бути додатково розділена, наприклад, на ряд окремих приймань через невизначені проміжки часу; таких як багаторазові інгаляції з інсуфлятору або шляхом уведення безлічі крапля в очі. Розкритий спосіб може включати набір, що містить сполуку формули (I) або (II) і інструктивні матеріали, що описують уведення сполуки або композиції, що містить сполука, у клітину або суб'єктові. Слід розуміти, що винахід може включати інші варіанти втілення наборів, відомі кваліфікованим фахівцям, такі як набір, що містить (переважно стерильний) розчинник для розчинення або суспендування сполуки або композиції перед уведенням сполуки або композиції в клітину або суб'єктові. Переважно, суб'єкт може бути людиною. Відповідно до розкритих способів, описаних вище або розглянутими в прикладах нижче, можуть бути використані звичайні хімічні, клітинні, гістохімічні, біохімічні, молекулярно-біологічні, мікробіологічні й in vivo методики, відомі кваліфікованим фахівцям. Такі методики повністю описані в літературі. ПРИКЛАДИ Приклад 1: цис-4-трет-Бутилциклогексилметансульфонат Ms2O, Et3N OH OMs ДХМ, кт, 3h DCM, r.t., 3год Цис-4-t-бутилциклогексанол (6,0 г, 38,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (10 мл). Потім повільно додавали до суміші ангідрид метансульфокислоти (8,03 г, 46,2 ммоль, 1,1 екв.) при 0 °C. Потім додавали до суміші триетиламін (6,4 мл, 46,2 ммоль, 1,5 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г. Суміш екстрагували дихлорметаном і органічний шар концентрували, одержуючи продукт у вигляді білого порошку (8,0 г, вихід: 90 %). 1 Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,99-4,98 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,14-2,12 (м, 2H), 1,65-1,28 (м, 7H), 0,84 (с, 9H). Приклад 2: 2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталін Br HO Br C s 2C O3 + O Ms O т-бутанол/2-бутанон (2 /1 ) 1 10o C, 15 год 45 50 6-Бромнафтален-2-ол (CAS № 15231-91-1) (3,0 г, 14,8 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в суміші тбутанолу/ 2-бутанону (4 мл/2 мл). Потім додавали до суміші карбонат цезію (12 г, 37,2 ммоль, 2,5 екв.) і суміш перемішували при 110 °C протягом 10 хв. Потім додавали до суміші транс-4трет-бутилциклогексилметансульфонат (3,48 г, 16,2 ммоль, 1,1 екв.). Суспензію перемішували при 110 °C під атмосферою азоту протягом 15 г. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і органічний шар очищали хроматографією на колонку силікагелю з використанням петролейного ефіру в якості елюенту, одержуючи 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталін у 20 UA 113507 C2 + 1 вигляді ясно-жовтої твердої речовини (1,7 г, вихід: 32 %). ESI-MS: 361,0 (M+H) . H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (с, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,15-7,11 (м, 2H), 4,26-4,24 (м, 1H), 2,27-2,25 (м, 2H), 1,89-1,87 (м, 2H), 1,45-1,09 (м, 5H), 0,89 (с, 9H). Приклад 3: 6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегід O Br 5 10 15 хв 1) n-BuLi, ТГФ -78oC, 15 min THF, 2)DMF, -78 oC,1год 1h ДМФ O H O 2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталін (2,249 г, 6,25 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТГФ (10 мл) під атмосферою азоту. Потім суміш прохолоджували до -78 °C і розчин н-BuLi у ТГФ (2,5 M, 7,5 мл, 18,8 ммоль, 3,0 екв.) додавали до суміші по краплях. Суміш перемішували при -78 °C протягом 15 хв. Потім додавали до суміші ДМФ (2,4 мл, 31,2 ммоль, 5,0 екв.) і перемішували при -78 °C протягом 1 г. Після завершення реакції додавали 1 M HСl, щоб довести pН до 6. Суміш екстрагували EtOAc і органічний шар концентрували й очищали хроматографією на силікагелі з використанням петролейного ефіру/етилацетату (10/1) у якості елюенту, одержуючи 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегід у вигляді білої + 1 твердої речовини (1,16 г, 60 %). EDI-MS: 311,1 (M+H) . H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,92-7,87 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,22-7,19 (м, 2H), 4,42-4,30 (м, 1H), 2,30-2,28 (м, 2H), 1,93-1,90 (м, 2H), 1,48-1,11 (м, 5H), 0,82 (с, 9H). Приклад 4: 6-Бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталін Br Br NIS, ZrCl4, CH 2Cl2 O O I 20 25 Розчин 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталіну (160,0 г, 444,4 ммоль) у метиленхлориді (2,5 л) продували під атмосферою аргону. Додавали N-йодсукцинимід (202,1 г, 888,8 ммоль) і тетрахлорид цирконію (20,4 г, 88,9 ммоль) і реакцію перемішували при кімнатній 1 температурі під атмосферою аргону. Реакцію контролювали за допомогою H ЯМР і показали повне перетворення в продукт після 30 хвилин. Суміш потім концентрували при зниженому тиску, одержуючи біля 250 г сирого продукту у вигляді коричневої твердої речовини. Сирий матеріал очищали хроматографією на силікагелі з гексанами, одержуючи 200 г необхідного + продукту у вигляді коричневої твердої речовини (вихід: 92,6 %). EDI-MS: 487,1 (M+H) . Приклад 7: (5-Метокси-2-нітрофеніл)метанол NO2 ТГФ eq) NO 2 BH3.THF (3 (3 екв.) 30 35 OH 80 o C, 3,5год 3.5 h O 97% O OH До розчину 5-метокси-2-нітробензойної кислоти (20 г, 1,0 моль) у ТГФ (100 мл) додавали BH3 (1,0 M у ТГФ, 30,4 мл, 3,0 екв.) при 0 °C. Суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом 3 г., розбавляли водою (200 мл) і екстрагували ДХМ (100 мл × 3). Об'єднані органічні шари осушували над MgSO4, випарювали для одержання (5-метокси-2-нітрофеніл)метанолу (18 1 г, вихід: 97 %) у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,13 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,60~5,58 (м, 1H), 4,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H); ESI+ MS: m/z 184,1 ([M+1] ). Приклад 8: 5-Метокси-2-нітробензальдегід NO2 PDC (1,3 екв.) 4A MS NO PDC (1.3eq), O 2 O 40 45 ДХМ, кт, 16год DCM, rt, 16h O 57% OH O До розчину (5-метокси-2-нітрофеніл)метанолу (18 г, 0,098 моль) у безводному ДХМ (0,2 л) додавали порціями PDC (11,5 г, 0,147 моль, 1,5 екв.) і 4A MS (120 г). Суміш was перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., фільтрували через шар целіту. Фільтрат випарювали досуха під вакуумом для одержання 5-метокси-2-нітробензальдегіду (10 г, вихід: 1 57 %) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,24 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H); ЕС-МС: m/z 182,0 + ([M+1] ). Приклад 9: 2-(2-Форміл-4-метоксифеніламіно)-2-оксоетилацетат 21 UA 113507 C2 O NO2 PtO2 (20%), NaOAc (20%)/H2 THF, кт, 0,5год ТГФ, rt, 0.5h O 10 15 20 25 30 O H N (1,2 екв) (1.2 eq) O O O 55% До розчину 5-метокси-2-нітробензальдегіду (6 г, 0,33 моль) в EtOAc (100 мл) додавали 20 % PtO2/C (1,2 г, 20 %) і NaOAc (1,2 г, 20 %). Реакцію перемішували під воднем при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Суміш фільтрували через шар целіту й фільтрат осушували над безводним Na2SO4. Після фільтрування, розчин прохолоджували до -78 °C і додавали до нього DIPEA (6,4 г, 0,5 моль, 1,5 екв.) і 2-хлор-2-оксоетилацетат (4,5 г, 0,33 моль, 1,0 екв.). Отриману суміш поступово нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Реакційну суміш двічі промивали водою, осушували над Na2SO4 і випарювали більшу частину розчинника під вакуумом. Тверду речовину, що потім виділилася, збирали фільтруванням, одержуючи 2-(2форміл-4-метоксифеніламіно)-2-оксоетилацетат (5,6 г, вихід: 71 %) у вигляді ясно-жовтої 1 твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,95 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); ESI+ MS: m/z 252,1 ([M+1] ). Приклад 10: (6-Метоксихіназолін-2-іл)метанол O H (20 eq) NH3.H2O (20екв) N N OH O N O EtOH, 130 oC, 207 psi, 3 h O 30 кПа, 3год O 90% O Розчин 2-(2-форміл-4-метоксифеніламіно)-2-оксоетилацетату (5 г, 0,02 моль) і аміаку (6,8 г,0,4 моль, 20 екв.) в EtOH (30 мл) уводили в реакцію при високому тиску (30 psi (207 кПа)) при 135 °C протягом 5 г. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник випарювали під вакуумом. Водяний розчин, що залишився, екстрагували ДХМ (100 мл × 3). Об'єднані екстракти осушували над безводним Na2SO4 і випарювали досуха під вакуумом. Сирий продукт очищали хроматографією (елюючі ДХМ/MeOH=100/1), одержуючи (6-метоксихіназолін-2-іл)метанол (4,1 г, 1 вихід: 90 %) у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,46 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,34 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,72 (д, + J=6,4 Гц, 2H), 3,91 (м, 3H); ESI-MS: m/z 191,1 ([M+1] ). Приклад 11: 6-Метоксихіназолін-2-карбальдегід N IBX(2 екв) (2 eq) N O OH N O EA, 80o C, 16год 16h N O 95% До розчину (6-метоксихіназолін-2-іл)метанолу (4 г, 0,21 моль) в EA (етилацетаті) (30 мл) додавали IBX (11,6 г, 4,2 моль, 2 екв.). Реакцію перемішували при 80 °C протягом 16 г. Після фільтрування, розчин випарювали під вакуумом, одержуючи 6-метоксихіназолін-2-карбальдегід + (3,8 г, вихід: 95 %) у вигляді білої твердої речовини. ESI-MS: m/z 189,2 ([M+1] ). Приклад 12: Метил-1-((6-метоксихіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат O 40 O O O N 35 Cl DIPEA (2.2 eq), ДІПЕА (2,2 екв) EtOAc, 16 h O 16год O O 5 NH 2 O N O HN O CH 3COOH (3 екв), ДХМ, ктrt (3 eq), DCM, (2 eq), 16год NaBH(OAc) 3 (2 екв), 16 h O 60% N N N O O До розчину сполуки 6-метоксихіназолін-2-карбальдегіду (3,8 г, 0,019 моль) і метилового складного ефіру ізоніпекотинової кислоти (2,8 г, 0,021 ммоль, 1,1 екв.) в CH 2Cl2 (20 мл) додавали оцтову кислоту (3,4 г, 0,057 моль, 3 екв.) і NaBH(OAc) 3 (8 г, 0,038 моль, 2 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакцію гасили додаванням 50 мл насиченого водяного розчину Na2CO3, екстрагували ДХМ (100 мл × 3). Об'єднані органічні шари осушували над Na2SO4 і концентрували. Залишок очищали на колонку із силікагелем (елюючі: PE/EA=3/1) для одержання метил-1-((6-метоксихіназолін-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилату (3,8 г, вихід: 60 %) у вигляді блідо-коричневої твердої 1 речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (с, 1H), 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,88-2,85 (м, 2H), 2,28 (м, + 1H), 2,17 (м, 2H),1,78-1,77 (м, 2H), 1,54 (м, 2H); ESI-MS: m/z 316,2 ([M+1] ). 22 UA 113507 C2 Приклад 13: Метил-1-((6-гідроксихіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат N 10 15 HO DIAD (2 екв), PPh3 (2(2 eq) DIAD (2 eq), PPh3 екв) N N O OH O 25 30 толуол, кт, 0.5 h toluene, rt, 0,5год N N O 20% O O NaOH(2 екв) (2 eq) N N N O O O 40 N У круглодонну колбу на 25 мл додавали метил-1-((6-гідроксихіназолін-2-іл)метил)піперідин4-карбоксилат (0,5 г, 1,6 ммоль), цис-4-трет-бутилциклогексанол (0,38 г, 0,24 ммоль, 1,5 екв.), PPН3 (0,87 г, 3,3 ммоль, 2 екв.) і сухий ТГФ (0,5 мл) під атмосферою N 2. Потім швидко додавали DIAD (0,53 г, 0,33 ммоль, 2 екв.) однієї порцією при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ДХМ (20 мл × 3). Об'єднані органічні шари осушували над MgSO 4 і концентрували. Залишок очищали препаративної ТСХ (ДХМ/MeOH=15/1), одержуючи метил-1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат (300 мг, вихід: 20 %) у 1 вигляді коричневої маслянистої рідини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,27 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,00-2,98 (м, 2H), 2,28-2,18 (м, 4H), 1,85-1,82 (м, 6H), 1,40-1,34 (м, 2H), 1,18-1,03 (м, 4H), + 0,86 (с, 9H); ESI-MS: m/z 440,1 (M+1) . Приклад 15: 1-((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперідин-4карбонова кислота N 35 N N O O (2) SOCl2 (1,5 екв) MeOH, (1.5 eq), HO o 80 C, 3год 3h O O 77% До розчину метил-1-((6-метоксихіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилату (3,0 г, 9,5 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали BВr3 (9,5 ммоль, 1,0 екв.) при 0 °C під N2. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Після видалення розчинника додавали SOCl2 (2,8 г, 0,238 моль, 1,5 екв.) і MeOH (20 мл) при 0 °C. Суміш нагрівали під зворотним холодильником при 80 °C протягом 3 год., виливали у водяний розчин NaHCO 3 і екстрагували ДХМ (100 мл × 3). Об'єднані екстракти осушували над безводним Na2SO4 і випарювали досуха під вакуумом. Сирий продукт очищали хроматографією (елюючі ДХМ/MeOH=25/1), одержуючи метил-1-((6-гідроксихіназолін-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат (1,7 г, вихід: 77 %) у вигляді 1 жовтої твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,36 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 7,84 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,86-2,84 (м, + 2H), 2,27 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,56 (м, 2H); ESI-MS: m/z 302,1 ([M+1] ). Приклад 14: Метил-1-((6-((транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилат N 20 N N O 5 (1) BBr 3 (1 екв), ДХМ, кт, rt, 16 h (1 eq), DCM, 16год N EtOH, 16чh, 80 16 75% oC N N O OH O Суміш метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилату (150 мг, 0,34 ммоль) і NaOH (27 мг, 0,68 ммоль, 2,0 екв.) в EtOH (5 мл) перемішували при 80 °C протягом 16 г. Після охолодження до кімнатної температури, додавали водяний розчин 1N HСl (5 мл) для установки pН=3-4. Розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищали препаративної ВЕРХ (MeOH в 0,05 %ТФК/H2O 30-95 % про./ про. у якості рухливої фази), одержуючи 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хіназолін-2іл)метил)піперідин-4-карбонову (105 мг, вихід: 75 %) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,45 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,47-4,39 (м, 1H), 3,81-3,80 (м, 2H), 3,31-3,27 (м, 1H), 2,70-2,69 (м, 1H), 2,30-2,26 (м, 5H), 2,08-2,07 (м, 2H), 1,92-1,89 (м, 2H), 1,46-1,42 (м, 2H) 1,29-1,26 (м, 2H) + 1,12-1,11 (м, 1H), 0,81 (с, 9H); ESI-MS: m/z 426 ([M+1] ). Приклад 16: Етил-1-((6-гідроксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат O OH O NaBH(OAc)3 (3 екв) (3 eq) TsOH (0,1 екв) (0.1 eq) O 4 A Ms, ДХМ, кт, 2год DCM, rt, 2 h + HN 41% 23 O OH O N UA 113507 C2 5 10 Суміш 4Å молекулярних сит, 6-гідрокси-2-нафтальдегіду (1,0 г, 5,81 ммоль), етилпіперідин-4карбоксилату (0,91 г, 5,81 ммоль), NaBH(OAc)3 (3,76 г, 17,43 ммоль) й TsOH (0,1 г, 0,581 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім гасили водою (5 мл). Суміш екстрагували ДХМ (20 мл × 2). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом (20 мл × 3) і потім концентрували. Білий осад фільтрували й розчиняли у воді (10 мл) і EtOAc (10 мл), додавали NaHCO3 до pН=8-9. Суміш екстрагували EtOAc (20 мл × 2). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розсолом (20 мл × 2), осушували над Na 2SO4, концентрували й перекристалізували з EtOAc, одержуючи етил-1-((6-гідроксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4+ 1 карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (0,83 г, вихід: 41 %), ESI-MS: 314,1 (M+H) . H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,65 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61-7,63 (м, 2H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 4,02-4,03 (кВ, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,72-2,75 (м, 2H), 2,25-2,32 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 1H), 1,77-1,79 (м, 2H), 1,51-1,61 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H). Приклад 17: 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етанол OH O CF3 20 CF3 ДХМ, кт,rt, 5 h DCM, 5год O 80% Суміш 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етанону (1 г, 3,9 ммоль) й NaBH4 (312 мг, 7,8 ммоль, 2 екв.) у ДХМ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 г. Реакційну суміш гасили водою (5 мл), промивали розсолом (10 мл × 2), осушували над Na 2SO4 і концентрували, одержуючи 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етанол (800 мг, вихід: + 1 80 %) у вигляді білої твердої речовини. ESI-MS (M+1) : 255,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,80 (с, 1H), 7,72-7,68 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 2H), 5,09 (кВ, J=6,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H). Приклад 18: 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етилметансульфонат OH OMs O 15 NaBH 4 (2 екв) (2 eq) (2 eq), TEA екв) CF3 MsCl (2 екв), ТЕА (3 (3 eq) O 25 30 40 ДХМ, кт,rt, 3 h DCM, 5год O 65% До розчину 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етанолу (500 мг, 2 ммоль) і TEA (610 мг, 6 ммоль, 3 екв.) у ДХМ (10 мл) додавали по краплях MsCl (680 мг, 6 ммоль, 2 екв.) при 0 °C. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г. Реакційну суміш гасили насич. NaHCO3 (5 мл), промивали розсолом (5 мл × 3), осушували над Na 2SO4 і концентрували, одержуючи 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етилметансульфонат (420 мг, вихід: 65 %) + 1 у вигляді білої твердої речовини. ESI-MS (M+1) : 335,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,90 (с, 1H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,90 (кВ, J=6,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,93 (с, 3H). Приклад 19: Метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етил)піперідин-4карбоксилат O HN 1,5 екв CF3 OMs 1.5 eq O N CF3 O 35 CF3 Et3N (3 екв) CH 3CN (3 eq), МВО, 1год 130 oC, MW, 1 h O O O 60% Розчин 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етилметансульфонату (500 мг, 1,5 ммоль), метилового складного ефіру ізоніпекотинової кислоти (330 мг, 2,3 ммоль, 1,5 екв.) і TEA (450 мг, 4,5 ммоль, 3 екв.) в CH3CN (4 мл) перемішували при 130 °C при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 г. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл), промивали розсолом (5 мл × 3), осушували над Na2SO4 і концентрували, одержуючи сирий продукт. Сирий продукт очищали хроматографією на колонку силікагелю (петролейний ефір:етилацетат=3:1), одержуючи метил-1-(2,2,2-трифтор-1(6-метоксинафтален-2-іл)етил)піперідин-4-карбоксилат (340 мг, вихід: 60 %) у вигляді жовтої + 1 твердої речовини ESI-MS (M+1) : 382,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76-7,73 (м, 3H), 7,46 (д, 24 UA 113507 C2 J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 4,20 (кВ, J=8,8 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,04-2,97 (м, 2H), 2,46-2,44 (м, 1H), 2,26-2,22 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 4H). Приклад 20: Метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гідроксинафтален-2-іл)етил)піперідин-4карбоксилат CF3 CF3 o BBr 3 (2 екв) ДХМ 0 C, 5год (2 eq), DCM, 5h N O O 5 10 15 47% O До розчину метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-іл)етил)піперідин-4карбоксилату (500 мг, 1,3 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали BВr 3 (3 N у ДХМ, 0,9 мл, 2,6 ммоль, 2 екв.) при 0 °C. Потім реакційну суміш перемішували при 0 °C протягом 5 г. До суміші додавали метанол (5 мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год. і потім виливали у водяний розчин NaHCO3, екстрагували ДХМ (10 мл × 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (5 мл × 3) і концентрували, одержуючи сирий продукт, який очищали хроматографією (петролейний ефір:етилацетат=1:1), одержуючи метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6гідроксинафтален-2-іл)етил)піперідин-4-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини (230 мг, + 1 вихід: 47 %). ESI-MS (M+1) : 368,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,67 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-7,05 (м, 2H), 4,13 (кВ, J=8,8 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,39-2,37 (м, 1H), 2,19-2,17 (м, 2H), 1,72-1,59 (м, 4H). Приклад 21: Метил-1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2трифторетил)піперідин-4-карбоксилат 2 екв 2 eq CF3 (2 екв) DIAD (2 екв) PPh 3 (2 eq) (2 eq), N OH N O HO O 25 30 O HO O CF3 20 N толуол 2год toluene, 80 oC, 2 h 31% O До суміші, що перемішується, метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гідроксинафтален-2іл)етил)піперідин-4-карбоксилату (300 мг, 0,8 ммоль), цис-4-(т-бутил)циклогексанолу (245 мг, 1,6 ммоль, 2 екв.) й PPh3 (420 мг, 1,6 ммоль, 2 екв.) у ТГФ (3 мл) додавали DIAD (323 г, 1,6 ммоль, 2 екв.) при кімнатній температурі під атмосферою N2. Суміш перемішували при 80 °C протягом 2 год., розбавляли етилацетатом (10 мл) і промивали водою (5 мл × 3). Органічний розчинник видаляли під вакуумом і залишок очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат=1:1), одержуючи метил-1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален2-іл)-2,2,2-трифторетил)піперідин-4-карбоксилат (130 мг, вихід: 31 %) у вигляді жовтої твердої + 1 речовини. ESI-MS (M+1) : 506,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,86-7,80 (м, 3H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,68-4,66 (м, 1H), 4,39-4,36 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,32-3,30 (м, 2H), 2,65-2,64 (м, 1H), 2,44-2,43 (м, 1H), 2,30-2,27 (м, 3H), 1,93-1,90 (м, 3H), 1,80-1,79 (м, 2H),1,44-1,41 (м, 2H), 1,29-1,27 (м, 3H), 1,14-1,13 (м, 1H), 0,90 (с, 9H). Приклад 22: 1-(1-(6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2трифторетил)піперідин-4-карбонова кислота CF3 O EtOH, H 2O,рефлюкс, 2год reflux, 2 h O O 40 CF3 NaOH (4 екв) (4 eq) N 35 O O 80% N O O OH До розчину метил-1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2трифторетил)піперідин-4-карбоксилату (100 мг, 0,2 ммоль) в MeOH (5 мл) додавали NaOH (32 мг, 0,8 ммоль, 4,0 екв.) і H2O (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 85 °C протягом 2 г. Потім реакцію прохолоджували до 0 °C і pН розчину доводили до 6 за допомогою 3 N HСl. Суміш фільтрували й жовта тверда речовина була необхідним продуктом 1-(1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)-2,2,2-трифторетил)піперідин-4-карбоновою кислотою (78 + мг, вихід: 80 %). ESI-MS (M+1) : 492,1. 1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,82-7,78 (м, 3H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,16 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,68-4,67 (м, 1H), 4,38-4,36 (м, 1H), 3,32-3,30 (м, 2H), 2,65-2,64 (м, 1H), 2,442,43 (м, 1H), 2,30-2,28 (м, 3H), 1,93-1,90 (м, 3H), 1,80-1,79 (м, 2H),1,44-1,41 (м, 2H), 1,29-1,26 (м, 25 UA 113507 C2 3H), 1,13-1,12 (м, 1H), 0,92 (с, 9H). ВЕРХ: 100,00 %. Приклад 23: Етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат O OH (2 екв) (2 eq) N O HO 10 15 N PPh 3 (2 екв) (2 eq) (2 екв), толуол, кт, 0,5год DIAD (2 eq), toluene, rt, 0.5 h 51% O 5 У круглодонну колбу на 25 мл додавали етил-1-((6-гідроксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат (313 мг, 0,1 ммоль, 2 екв.), 4-ізопропилциклогексанол (284 мг, 0,2 ммоль, 2 екв.), PPh3 (562 мг, 0,2 ммоль, 2 екв.) і сухий толуол (0,5 мл) під N 2. Потім швидко додавали DIAD (404 мг, 0,2 ммоль, 2 екв.) однієї порцією при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали хроматографією на колонку силікагелю (PE:EA=4:1), одержуючи етил1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат (213 мг, вихід: + 1 51 %) у вигляді злегка жовтуватої маслянистої рідини. ESI-MS (M+1) : 438,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,57 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,08 (м, 2H), 4,60-4,58 (м, 1H), 4,05 (кВ, J=7,2 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 2,85-2,81 (м, 2H), 2,07-2,04 (м, 1H), 2,01-1,97 (м, 2H), 1,83-1,71 (м, 4H), 1,51-1,40 (м, 6H), 1,24-1,15 (м, 6H), 1,11-1,06 (м, 1H), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 6H). Приклад 24: 1-((6-(4-Ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонова кислота O O O O NaOH (5 екв) (5 eq) N 20 25 30 O O O HO CH 3 CH 2OH/H 2O, 85 oC,2год 2h 61% N Етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилат (120 мг, 0,27ммоль) розчиняли в EtOH (5 мл). Додавали NaOH (55 мг, 1,4 ммоль, 5 екв.) однієї порцією при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 80 °C протягом 16 г. Розчинник видаляли й залишок розчиняли в H2O (3 мл). Додавали 1 M водну HСl до pН=7. Суміш фільтрували, одержуючи 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4+ карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (85 мг, вихід: 61 %). ESI-MS (M+1) : 410,3, 1 ВЕРХ: 100,00 %. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 10,24 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,86-7,84 (м, 2H), 7,62-7,60 (м, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,77-4,76 (м, 1H), 4,42-4,36 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,95-2,93 (м, 2H), 2,50-2,49 (м, 1H), 2,03-2,00 (м, 4H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,62-1,34 (м, 7H), 1,19-1,12 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 6H). Приклад 25: Етил-1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат OH (2 екв) 2 eq N DIAD (2 eq), DIAD(2 екв) PPh 3 (2 eq) (2 екв) O HO toluene, 2h толуол, 80 oC, 2год O 35 O O 30% O Синтез аналогічний одержанню етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилату. Вага: 120 мг, жовта тверда речовина, вихід: 30 %. ESI-MS + 1 (M+1) : 452,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,75-7,73 (м, 3H), 7,48 (шир., 1H), 7,18-7,15 (м, 2H), 4,80-4,76 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,05 (кВ, J=6,8 Гц, 2H), 3,60 (шир., 2H), 2,90 (шир., 2H), 2,62-2,60 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 4H), 1,80 (шир., 2H), 1,63-1,45 (м, 5H), 1,30-1,17 (м, 5H), 0,92 (с, 9H). Приклад 26: 1-((6-(цис-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонова кислота N NaOH(4 екв) (4 eq) O O O 40 N EtOH, H 2O,рефлюкс, 2год reflux, 2 h 70% N OH O O Синтез аналогічний одержанню 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти. Вага: 80 мг, жовта тверда речовина, вихід: 70 %. ESI+ 1 MS (M+1) : 424,3. H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,91 (с, 1H), 7,87-7,83 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,24 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,77 (шир., 1H), 4,43 (с, 2H), 3,59-3,56 (м, 26 UA 113507 C2 2H), 3,08-3,07 (м, 2H), 2,62-2,61 (м, 1H), 2,22-2,16 (м, 4H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,63-1,47 (м, 5H), 1,29-1,16 (м, 2H), 0,92 (с, 9H). ВЕРХ: 100,00 %. Приклад 27: Етил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат (2 екв) (2 екв) PPh3 (2 eq), DIAD (2 eq) O HO 10 F NaOH (2 екв) (2 eq) O O O OH PPh33 (2екв) DIAD (2 eq) (2 екв) PPh (2 eq), OH O HO O N толуол, кт,0.5 h toluene, rt, 0,5год eq 22екв O O 37% O Одержання етил-1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилату аналогічно синтезу етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилату. Блідо-жовта тверда речовина, 75 мг, вихід: 37 %, ЕС-МС + 1 (M+H) : 424,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,64-7,56 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09-7,07 (м, 2H), 4,58-4,56 (м, 1H), 4,12 (кВ, J=6,8 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,83-2,81 (м, 2H), 2,24-1,98 (м, 2H), 1,89-1,69 (м, 6H), 1,56-1,48 (м, 7H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12-1,10 (м, 2H), 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H). Приклад 30: 1-((6-(4-Етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонова кислота NaOH (2 екв) eq) N O O O 40 N F Одержання 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти аналогічно синтезу 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти. 40 мг, жовта тверда речовина, вихід: 70 %. ESI-MS + (M+H) : 436,1, ВЕРХ: 97,77 %. 1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,93 (с, 1H), 7,88-7,81 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,81-4,80 (м, 0,45H), 4,50-4,46 (м, 0,55H), 4,42 (с, 2H), 3,46-3,45 (м, 2H), 3,15-3,14 (м, 2H), 2,65-2,64 (м, 1H), 2,32-2,03 (м, 6H), 1,77-1,27 (м, 7H). Приклад 29: Етил-1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат N 35 F 16год EtOH, 16 h, 80 oC Y: 70% В: 70% O 30 O N O 25 O O F F 20 N F Одержання етил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилату аналогічно синтезу етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2+ іл)метил)піперідин-4-карбоксилату. 80 мг, жовта тверда речовина, вихід: 11 %, ESI-MS (M+H) : 1 464,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,66 (м, 3H), 7,59 (д, J=7,6 Hz 1H), 7,19-7,08 (м, 2H), 4,60-4,58 (м, 1H), 4,06 (кВ, J=7,2 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,86-2,83 (м, 2H), 2,23-2,15 (м, 6H), 1,78-1,70 (м, 8H), 1,34-1,25 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). Приклад 28: 1-((6-(4-(Трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонова кислота F 15 F F толуол, кт,rt, 0.5 h toluene, 0,5год В: 11% Y: 11% O 5 (2 eq) OH (2 екв) F3C N EtOH,16год 80 oC 16 h, 89% N O O OH Одержання 1-((6-(4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти аналогічно синтезу 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбонової кислоти. Жовта масляниста рідина, 70 мг, вихід: 89 %. 1 H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,89 (с, 1H), 7,84 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 2,4 Hz 1H), 4,75-4,74 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,41-3,32 (м, 2H), 3,03-2,98 (м, 2H), 2,44-2,42 (м, 1H), 2,09-2,06 (м, 4H), 1,91-1,88 (м, 2H), 1,66-1,59 (м, 4H), 1,43+ 1,41 (м, 2H), 1,34-1,29 (м, 3H), 0,95 (т, J=8,0 Гц, 3H), ESI-MS (M+H) : 396,1, ВЕРХ: 100,00 %. Приклад 31: Етил-1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат 27 UA 113507 C2 PPh3 (2 екв) DIAD (2 eq) PPh3 (2 eq), (2 екв) N O HO O 5 10 2 eq O N 16год EtOH, 16 h, 80 o C В: 86% Y: 86% O O OH Одержання 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти аналогічно синтезу 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4+ карбонової кислоти. 120 мг, жовта масляниста рідина, вихід: 86 %. ESI-MS (M+H) : 424,1, ВЕРХ: 1 100,00 %. H ЯМР (400 МГц, CD3OD) (суміш цис- і транс-ізомерів) δ: 7,89 (с, 1H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,49 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,81-4,80 (м, 0,45H), 4,42-4,34 (м, 0,55H), 4,33 (с, 2H), 3,42-3,39 (м, 2H), 3,02-3,01 (м, 2H), 2,48-2,47 (м, 1H), 2,20-1,90 (м, 4H), 1,89-1,80 (м, 3H), 1,66-1,58 (м, 4H), 1,34-1,16 (м, 8H), 0,92 (т, J=5,6 Гц, 3H). Приклад 33: Етил-1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксил (2 eq) OH (2 екв) N O HO N PPh3 (2 екв) DIAD (2 екв) (2 eq), (2 eq) толуол, кт, 0,5год toluene, rt, 0.5 h Y: 76% В: 76% O 25 O NaOH(2 екв) (2 eq) O O 20 O O Одержання етил-1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат аналогічно синтезу етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилату. 170 мг, жовта масляниста рідина, вихід: 30 %. ESI-MS + 1 (M+H) : 452,1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) (суміш цис- і транс-ізомерів) δ: 7,70-7,62 (м, 3H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,59-4,56 (м, 0,45H), 4,42-4,34 (м, 0,55H), 4,14 (кВ, J=6,8 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,80-2,79 (м, 2H), 2,23-1,98 (м, 5H), 1,82-1,80 (м, 5H), 1,78-1,52 (м, 8H), 1,18 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12-1,10 (м, 4H). Приклад 32: 1-((6-(4-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонова кислота N 15 N толуол, кт,0.5 h toluene, rt, 0,5год OH В: 30% Y: 30% O O O Одержання етил-1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилату аналогічно синтезу етил-1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2іл)метил)піперідин-4-карбоксилату. 1,01 г, безбарвна масляниста рідина, вихід: 76 %, ESI-MS + (M+H) : 450,1. Приклад 34: 1-((6-(Спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонова кислота N O O O 30 35 N (2 екв) NaOH (2 eq) O O EtOH,16год 80 oC 16 h, В: 7% Y: 7% OH Одержання 1-((6-(спіро[4.5]декан-8-ілокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбонової кислоти аналогічно синтезу 1-((6-(4-ізопропилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4+ карбонової кислоти. 62 мг, жовта тверда речовина, вихід: 7 %, ESI-MS (M+H) : 422,0, ВЕРХ: 1 95 %. H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 1,37-2,08 (м, 18H), 2,25 (д, J=15,94 Гц, 2H), 2,55-2,72 (м, 1H), 3,09 (тд, J=12,74, 1,76 Гц, 2H), 3,55-3,67 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,54 (дквин, J=8,09, 3,86, 3,86, 3,86, 3,86 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,91, 2,38 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,50 (дд, J=8,47, 1,76 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,47 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H). Приклад 35: Етил-1-((6-(цис-4-етилциклогексилокси)нафтален-2-іл)метил)піперідин-4карбоксилат OMs N (2,0 екв) (2.0 eq) N O HO O Cs2 CO 3 (2,0 екв) (2.0 eq) бутан-2-он (2:1) t-BuOH/butan-2-one (2:1) 80 o C, 18год 18 h Yield: Вихід: 46% O O O До розчину етил-1-((6-гідроксинафтален-2-іл)метил)піперідин-4-карбоксилату (2,43 г, 8 ммоль, 1,0 екв.) у сорозчиннику т-бутанол/ 2-бутанон (40 мл/20 мл) додавали карбонат цезію 28

Дивитися