Заміщені біциклічні похідні імідазолу як модулятори гамма-секретази

Реферат: 0 Даний винахід стосується нових заміщених біциклічних похідних імідазолу формули (І), де R , 1 3 4 1 2 3 4 1 2 3 R , R , R , X, A , A , A , A , Y , Y і Y мають значення, визначені у формули винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати як модулятори гамма-секретази. Крім того, винахід стосується отримання подібних нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказану нову сполуку як активний інгредієнт, а також використання вказаних сполук як лікарського засобу. R 3 N H N 2 1 A R 1 X A 4 3 N A N R A N 1 Y R 4 3 2 Y Y 0 (I) UA 104151 C2 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових заміщених біциклічних похідних імідазолу, що застосовуються як модулятори гамма-секретази (GSM). Крім того, винахід відноситься до способів отримання подібних нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказану сполуку як активний інгредієнт, а також до використання вказаних композицій як лікарського засобу. Попередня галузь техніки Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним порушенням, що відзначається втратою пам'яті, пізнавальної здатності і поведінкової стабільності. AD уражає 610% населення у віці понад 65 років і до 50% у віці понад 85 років. Вона є основною причиною недоумства і третьою основною причиною смерті після серцево-судинних захворювань і раку. На даний час не існує ефективного лікування AD. Загальна собівартість відносно AD в США перевищує 100 мільярдів доларів щорік. В AD немає простої етіології, проте, її пов'язують з певними чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсини довкілля і низький рівень освіти. Конкретні нейропаталогічні ураження в лімбічному відділі і корі головного мозку включають внутрішньоклітинні неврофібриллярні вузли, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка і позаклітинних відкладень фібрилярних агрегатів білків бетаамілоїда (амілоїдні бляшки). Основним компонентом амілоїдних бляшок є бета-амілоїдні (Абета, Абета, або А) білки різної довжини. Передбачають, що їх варіант, що є А1-42-білок (Абета-42), є основним агентом, що викликає хворобу, який призводить до утворення амілоїда. Інший варіант є А1-40-білок (Абета-40). Амілоїд-бета є протеолітичним продуктом білкапопередника, білка-попередника бета-амілоїда (бета-АРР, або АРР). Родинні, аутосомно-домінантні форми з раннім початком AD пов'язувались з місенсмутаціями в білку-попереднику -амілоїда (бета-АРР, або АРР) і в білках презенілінах 1 і 2. У деяких пацієнтів форми з пізнім початком AD корелювали із специфічним аллелем аполіпопротеїнового Е гена (АРОЕ) і, пізніше, знаходженням мутації в альфа-2-макроглобуліні, яке може бути пов'язане, щонайменше, з 30% популяції з AD. Не дивлячись на цю неоднорідність, усі форми AD проявляють схожі патологічні дані досліджень. Кращі ключі до логічного терапевтичного підходу до AD дає генетичний аналіз. Усі мутації, знайдені до теперішнього часу, стосуються кількісного, або якісного виробництва амілоїдогенних білків, відомих як Абета-белки (А), особливо, А42, і дають вагому основу для «гіпотези амілоїдного каскаду» AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вірогідний зв'язок між генеруванням А білка і патологією AD підкреслює необхідність кращого розуміння механізмів утворення А і є вагомою основою для терапевтичного підходу до модуляції рівнів А. Вивільнення А білків модулюється, щонайменше, двома видами протеолітичної активності, так званими - і -секретазою, що розщеплюють N-кінець (зв'язок Met-Asp) і С-кінець (залишки 37-42) А білка, відповідно. У секреторного шляху є свідоцтво того, що -секретаза розщеплює першою, приводячи до секреції s-APP (s) і збереженню 11 кДа мембрано-пов’язаного карбоксильного термінального фрагмента (CTF). Передбачається, що останній дає початок білкам А після розщеплювання -секретазою. Кількість довшого ізоформа, А42, селективно збільшеується у пацієнтів, які мають певні мутації в конкретному білку (презеніліні), і ці мутації корелювали з раннім початком спадкової хвороби Альцгеймера. Тому багато дослідників передбачають, що А42 є основним винуватцем патогенезу хвороби Альцгеймера. Тепер стало ясно, що активність -секретази не можна приписати одному конкретному білку, але, фактично, вона пов'язана з сукупністю різних білків. Активність -секретази властива мультипротеїновому комплексу, що містить, щонайменше, чотири компоненти: гетеродимер презеніліна (PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. Гетеродімер PS складається з аміно- і карбокситермінального PS фрагментів, що утворюються в результаті ендопротеоліза білка-попередника. На поверхні цього гетеродимера знаходяться два аспартати каталітичного сайту. Нещодавно було висловлено припущення про те, що рецептором субстрата гамма-секретази служить нікастрин. Функції інших членів гамма-секретази невідомі, але всі вони необхідні для активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, не дивлячись на те, що молекулярний механізм другої стадії розщеплювання до цього часу залишався нез’ясованим, комплекс -секретази став однією з головних цілей у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Для націлювання на гамма-секретазу при хворобі Альцгеймера пропонувались різні стратегії, від націлювання безпосередньо на каталітичний сайт, розробки специфічних для субстрата інгібіторів і модуляторів активності гамма-секретази (Marjaux et al., 2004. Drug 1 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, було описано безліч сполук, що мають секретази як мішені (Larner, 2004. Secretases as therapeutic targets in Alzheimer’s disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Насправді, це відкриття нещодавно було підтверджене біохімічними дослідженнями, в яких було показано вплив деяких NSAID на -секретазу (Weggen et al. (2001) Nature 414, 6860, 212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319; Morihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Можливими обмеженнями до використання NSAID для попередження, або лікування AD є їх інгібуюча активність відносно СОХ ферментів, яка може привести до небажаних побічних ефектів, і їх мале проникнення в ЦНС. (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). WO-2006/135667 відноситься, окрім іншого, до сполук імідазопіридина, які інгібують активність ферменту 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази I типу. US 2008/0280948 А1 відноситься до амінофенільних похідних, які є модуляторами бетаамілоїда. WO-2008/137139 відноситься до гетероциклічних похідних і їх використання як модуляторів гамма-секретази. WO-2004/110350 відноситься до арильних сполук і їх використання для модуляції А. Існує велика необхідність у нових сполуках, які модулюють активність -секретази, відкриваючи, таким чином, нові шляхи до лікування хвороби Альцгеймера. Мета за даним винаходом полягає в подоланні, або поліпшенні, щонайменше, одного недоліку попередньої області, або в наданні застосовної альтернативи. Відповідно, мета за даним винаходом полягає в наданні подібних нових сполук. Суть винаходу Було знайдено, що сполуки за даним винаходом можна застосовувати як модулятори гамма-секретази. Сполуки згідно винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути використані для лікування, або попередження хвороби Альцгеймера. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): (I) 30 35 40 45 і їх стереоізомерним формам, де 0 R є воднем, галогеном, або С1-4алкілом; 1 R є воднем, С1-4алкілом або галогеном; 7 7 Х є СR або N, де R є воднем або галогеном; 1 2 А є СR або N; 2 8 А є СR або N; 3 4 кожен з А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном або С1-4алкілокси; 8 R є воднем або галогеном; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає гідроксил, галоген, морфолініл, піперидиніл, пірролідиніл, тетрагідропіраніл, Ar, С1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіл; карбоксил, 5 6 С2-4алкеніл, NR R -карбоніл; циклоС3-7алкіл; Ar; тетрагідропіраніл; С1-6алкілкарбоніл; С1-6алкілоксикарбоніл; або Ar-O-CH2-; де кожен А незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, NR5R6, морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси і NR R ; бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкіла; або піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, 2 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ціано, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 5 кожен R незалежно є воднем, С1-4алкілом, С1-6алкілкарбонілом, або С1-4алкілокси(СН2СН2О)n-СН2-карбонілом; n є цілим числом, вибраним з 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 6 кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 4 R є воднем; ціано; галогеном; фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбоніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-4алкілокси; С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або 5 6 більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, NR R , С1-4алкілокси, гідроксил і форміламіно; 1 Y є CH або N; 2 9 Y є CR або N; 3 Y є CH або N; 1 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може бути N; 9 R є воднем, галогеном, С1-4алкілокси, ціано, циклоС3-7алкілом, тетрагідропіранілом, С2-4алкенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілокси; або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і С 1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. Даний винахід відноситься також до способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичним композиціям, що їх містять. Несподівано було знайдено, що дані сполуки модулюють активність -секретази in vitro і in vivo і, отже, застосовні для лікування, або попередження хвороби Альцгеймера (AD), черепномозкової травми, незначного погіршення пізнавальної здатності (MCI), старечої дряхлості, недоумства, недоумства з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктного недоумства, синдрому Дауна, недоумства, пов'язаного з хворобою Паркінсона, і недоумства, пов'язаного з бета-амілоїдом, бажано, хвороби Альцгеймера і інших порушень з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). У світлі згаданої вище фармакології сполук формули (I) витікає, що вони прийнятні для застосування як лікарського засобу. Конкретніше, дані сполуки застосовні для лікування, або попередження хвороби Альцгеймера, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктного недоумства, недоумства боксерів, або синдрому Дауна. Даний винахід відноситься також до використання сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи, і сольватам, для отримання лікарського засобу для модуляції активності -секретази. Бажане застосування сполуки формули (I) для модулювання активності -секретази, що призводить до зменшеення відносної кількості А42-білків, що утворилися. Одна з переваг сполук, або частини сполук за даним винаходом, може полягати в їх підвищеному проникненні в ЦНС. Тепер даний винахід буде описаний додатково. У подальших епізодах різні аспекти винаходу визначені детальніше. Кожен визначений таким чином аспект можна об'єднати з будьяким іншим аспектом, або аспектами, якщо немає вказівок на зворотне. Зокрема, будь-яка ознаку, вказану як бажану, або переважну, можна об'єднати з будь-якою іншою ознакою, або ознаками, які вказані як бажані, або переважні. Детальний опис При описі сполук за даним винаходом використані терміни слід тлумачити відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не вказано інакше. При вказуванні кількості замісників термін «один, або більше» означає від одного замісника до максимально можливої кількості замісників, тобто від заміщення одного атома водню до заміщення всіх атомів водню замісниками, кожен з яких індивідуально вибирають з вказаних груп, за умови, що не перевищується нормальна валентність, і що заміщення призводить до хімічно стабільної сполуки, тобто до сполуки, яка є достатньо стійкою, аби витримати виділення з реакційної суміші до застосовної міри чистоти, і складання з неї терапевтичного засобу. Таким чином, бажаними є один, два, три або чотири замісники. Зокрема, бажаними є один, два або три замісники. Конкретніше, бажаний один замісник. Термін «галоїд», або «галоген», як група, або частина групи є загальним для фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказано інакше. 3 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін «С1-6алкіл» як група, або частина групи, відноситься до гідрокарбільному радикала формули СnH2n+1, де n є числом в інтервалі від 1 до 6. С1-6алкільні групи включають від 1 до 6 атомів вуглецю, бажано, від 1 до 4 атомів вуглецю, бажаніше, від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше, від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними, або розгалуженими, і можуть бути заміщені, як вказано в даному описі. При використанні підрядкового індексу після атома вуглецю, цей підрядковий індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, які може містити названа група. Так, наприклад, С1-6алкіл включає всі лінійні, або розгалужені алкільні групи в інтервалі від 1 до 6 атомів вуглецю і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і третбутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і так далі. Термін «С1-4алкіл» як група, або частина групи, відноситься до гідрокарбільному радикала формули СnH2n+1, де n є числом в інтервалі від 1 до 4. С1-4алкільні групи включають від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано, від 1 до 3 атомів вуглецю, бажаніше, від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними, або розгалуженими, і можуть бути заміщені, як вказано в даному описі. При використанні підрядкового індексу після атома вуглецю, цей підрядковий індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, які може містити названа група. Так, наприклад, С1-4алкіл включає всі лінійні, або розгалужені алкільні групи в інтервалі від 1 до 4 атомів вуглецю і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і третбутил), і так далі. У рамках даної заявки С2-4алкеніл є лінійним, або розгалуженим вуглеводневим радикалом, що включає від 2 до 4 атомів вуглецю, містить подвійний зв'язок, такий, як етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-пропен-2-іл і так далі. Термін «С1-6алкілокси» як група, або частина групи, відноситься до радикала формули b b R -О-, де R є С1-6алкілом. Необмежуючі приклади прийнятних алкоксилів включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси, третбутилокси, пентилокси і гексилокси. с Термін «С1-4алкілокси» як група, або частина групи, відноситься до радикала формули R -О-, с де R є С1-4алкіл. Необмежуючі приклади прийнятних алкілоксилів включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси і третбутилокси. Термін «циклоС3-7алкіл», сам по собі, або в комбінації, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади відповідного циклоС3-7алкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін «циклоС3-7алкілокси», сам по собі, або в комбінації, відноситься до насиченого циклоС3-7алкіл-О-, де циклоС3-7алкіл визначений вище. Необмежуючі приклади відповідного циклоС3-7алкіла включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси і циклогептилокси. Хімічні назви сполук за даним винаходом утворювали відповідно до правил номенклатури, прийнятих хімічною реферативною службою (CAS). У разі таутомерних форм утворювали назву зображеної таутомерної форми даної структури. Проте повинно бути ясно, що інша, не зображена, таутомерна форма також включена в рамки даного винаходу. У разі, коли будь-яка змінна величина з'являється більше одного разу в будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним. Буде зрозуміло, що деякі сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і стереоізомерні форми можуть мати один, або більше хіральних центрів і існувати у вигляді стереоізомерних форм. Використаний вище термін «стереоізомерні форми» визначає всі можливі ізомерні форми, якими можуть мати сполуки формули (I). Якщо не згадано, або не вказане інше, хімічна назва сполук означає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R-, або S-конфігурацію, замісники двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати E, або Z-стереохімію відносно вказаного подвійного зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) включені в рамки даного винаходу. Вказівка на конкретну стереоізомерну форму означає, що вказана форма, по суті, не містить, тобто сполучена менше, ніж з 50%, бажано, менше, ніж з 20%, бажаніше, менше, ніж з 10%, навіть бажаніше, менше, ніж з 5%, ще бажаніше, менше, ніж з 2%, і найбажаніше, менше, ніж з 1% іншого ізомеру (ізомерів). Вказівка на конкретну регіоізомерну форму означає, що вказана форма, по суті, не містить, тобто сполучена менше, ніж з 50%, бажано, менше, ніж з 20%, бажаніше, менше, ніж з 10%, 4 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 навіть бажаніше, менше, ніж з 5%, ще бажаніше, менше, ніж з 2%, і найбажніше, менше, ніж з 1% іншого ізомеру (ізомерів). Для терапевтичного використання солі сполук формули (I) є солями, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при отриманні, або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, чи є вони фармацевтично прийнятними, чи ні, включені в рамки даного винаходу. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти і основи, згадані раніше, або далі, включають терапевтично активні нетоксичні форми аддитивних солей кислоти і основи, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти можна зручно отримувати обробкою форми основи подібною прийнятною кислотою. Прийнятні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі, як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева, або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислота і подібні кислоти, або органічні кислоти, наприклад, такі, як оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна кислота, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти. Навпаки, вказані сольові форми можна перетворити на форму вільної основи обробкою відповідною основою. Сполуки формули (I), що містять кислий протон, можна також перевести в їх нетоксичні форми аддитивних солей металу, або аміну обробкою прийнятними органічними і неорганічними основами. Прийнятні форми основних солей включають, наприклад, солі амонія, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і так далі, солі органічних основ, наприклад, первинних, вторинних і третинних аліфатичних і ароматичних амінів, таких, як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, діетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, ди-нбутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін, бензатин, N-метил-D-глюкамін, гідрабамінові солі і солі амінокислот, наприклад, такі, як аргінінові, лізинові і так далі. Навпаки, сольову форму можна перевести у форму вільної кислоти обробкою кислотою. Термін сольват включає гідрати і форми приєднання розчинників, які здатні утворювати сполуку формули (I), а також їх солі. Прикладами подібних форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і так далі. Сполуки формули (I), отримані описаними нижче способами, можна синтезувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можна розділити один від одного за допомогою відомих у даній галузі методик розділення. Один із способів розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можна також отримати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних первинних речовин, за умови, що дана реакція протікає стереоспецифічно. У випадку, якщо бажаний конкретний стереоізомер, вказану сполуку бажано синтезували б стереоспецифічними способами отримання. У даних способах переважно використовують енантіомерно чисті первинні речовини. У рамках даної заявки мається на увазі, що сполука згідно даному винаходу включає всі ізотопні комбінації своїх хімічних елементів. У рамках даної заявки хімічний елемент, зокрема, згадуваний у зв'язку із сполукою згідно формули (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного 1 2 3 елементу. Наприклад, при згадуванні водню мають на увазі, що він відноситься до Н, Н, Н і їх сумішам. Отже, сполука згідно даному винаходу, по суті, включає сполуку з одним або більше ізотопами одного, або більше елементів, і їх сумішами, включаючи радіоактивну сполуку, яку називають також сполукою, міченою радіоактивним ізотопом, де один, або більше нерадіоактивних атомів заміщений одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном «сполука, мічена радіоактивним ізотопом» мається на увазі будь-яка сполука згідно формули (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, яка містить, щонайменше, один радіоактивний атом. Наприклад, сполуку можна помітити позитрон- або гамма-випромінюючими радіоактивними 3 ізотопами. У разі методик із зв’язуванням радіоліганда бажаним для заміщення є атом Н, або 125 атом I. Для відображення найбільш широко використовуваними позитрон-випромінюючими 11 18 15 13 (РЕТ) радіоактивними ізотопами є С, F, O і N, усі з яких утворюються в прискорювачі і мають період напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів настільки малі, їх реально використовувати лише в інститутах, що мають прискорювач на місці для їх отримання, що обмежує, таким чином, їх використання. Найширше 5 UA 104151 C2 18 5 10 99m 210 123 використовуваними серед них є F, Tc, Tl і I. Маніпуляції з даними радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і проникнення в молекулу відомі фахівцеві. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи Н, С, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Як використано в описі і формули винаходу, що додається, форма однини “a”, “an” і “the” включають також множинні об'єкти посилання, якщо в контексті ясно не вказано інакше. Як приклад, “сполука” означає одну сполуку, або більше однієї сполуки. Описані вище, і інші терміни, що використовуються в даному описі, добре відомі фахівцям у даній галузі. Тепер викладаються бажані ознаки даного винаходу. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): (I) 15 20 25 30 35 40 45 і їх стереоізомерним формам, де 0 R є воднем, галогеном або С1-4алкілом; 1 R є воднем, С1-4алкілом або галогеном; 7 7 Х є СR або N, де R є воднем, або галогеном; 1 2 А є СR або N; 2 8 А є СR або N; 3 4 кожен з А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном або С1-4алкілокси; 8 R є воднем або галогеном; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає гідроксил, галоген, морфолініл, піперидиніл, пірролідиніл, тетрагідропіраніл, Ar, С1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіл; 5 6 карбоксилом, С2-4алкенілом, NR R -карбонілом; циклоС3-7алкілом; Ar; тетрагідропіранілом; С1-6алкілкарбонілом; С1-6алкілоксикарбонілом; або Ar-O-CH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких 5 6 незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси і NR R ; бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкіла; або піридинілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 5 кожен R незалежно є воднем, С1-4алкілом, С1-6алкілкарбонілом, або С1-4алкілокси(СН2СН2О)n-СН2-карбонілом; n є цілим числом, вибраним з 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 6 кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 4 R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-4алкілокси; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або 5 6 більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, NR R , С1-4алкілокси, гідроксил і форміламіно; 1 Y є CH або N; 2 9 Y є CR або N; 3 Y є CH або N; 6 UA 104151 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 за умови, що лише один з Y , Y і Y може бути N; 9 R є воднем, галогеном, С1-4алкілокси, ціано, циклоС3-7алкілом, тетрагідропіранілом, С2-4алкеніл, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і С1-4алкілокси; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, до яких застосовується одне, або більше, бажано, всі з наступних обмежень: 0 (а) R є воднем або С1-4алкілом; 1 (b) R є воднем або С1-4алкілом; (c) Х є СН або N; 3 (d) R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає гідроксил, галоген, морфолініл, 5 6 піперидиніл, тетрагідропіраніл, Ar, С1-6алкілокси і циклоС3-7алкіл; карбоксил, С2-4алкеніл, NR R карбоніл; циклоС3-7алкіл; Ar; тетрагідропіраніл; С1-6алкілкарбоніл; С1-6алкілоксикарбоніл або ArO-CH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких 5 6 незалежно вибраний з групи, що включає галоген і NR R ; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкіла, або піридинілом; (e) n дорівнює 2; 4 (f) R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-4алкілокси; С1-6алкілом, необов'язково заміщений одним або 5 6 більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включае NR R , С1-4алкілокси, гідроксил і форміламіно; 1 (g) Y є CH або N; 2 9 Y є CR ; 3 Y є CH або N; 1 3 за умови, що лише один з Y і Y може бути N; 9 (h) R є воднем, галогеном, тетрагідропіранілом, С2-4алкенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, до яких застосовується одне, або більше, бажано, всі з наступних обмежень: 0 (а) R є воднем або метилом; 1 (b) R є воднем, метилом або етилом; (c) Х є СН або N; 1 2 (d) А є СR або N; 2 8 (е) А є СR або N; 3 4 (f) кожен з А і А незалежно є СН, або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 (g) R є воднем, фтором або метокси; 8 (h) R є воднем або фтором; 3 (i) R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає гідроксил, фтор, морфолініл, піперидиніл, 5 6 тетрагідропіраніл, Ar, ізопропілокси і циклогексил; карбоксилом, етенілом; NR R -карбонілом; циклопропілом; Ar; тетрагідропіранілом; етилкарбонілом; С 1-6алкілоксикарбонілом; або Ar-OCH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає хлор, фтор, метокси, ціано, NR R , морфолініл, ізобутил, метил і метил, заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких 7 UA 104151 C2 5 5 10 15 20 6 незалежно вибраний з групи, що включає фтор і NR R ; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одній, або більше метильними групами; або піридинілом; 5 (j) кожен R незалежно є воднем, метилом, етилом, метилкарбонілом, етилкарбонілом, або метокси(СН2СН2О)n-СН2-карбонілом; (k) n дорівнює 2; 6 (l) кожен R незалежно є воднем, метилом або етилом; 4 (m) R є воднем, ціано, бромом, хлором, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; метокси, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно 5 6 вибраний з групи, що включає NR R , метокси, гідроксил і форміламіно; 1 (n) Y є CH або N; 2 9 Y є CR ; 3 Y є CH або N; 1 3 за умови, що лише один з Y і Y може бути N; 9 (о) R є воднем, фтором, хлором, бромом, тетрагідропіраніл, 2-метил-1-пропен-3-ілом; фенілом, необов'язково заміщеним однією, або більше метокси-групами; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно з будь-якими іншими варіантам здійснення, або будь-якою комбінацією інших варіантів здійснення, де сполуки формули (I) обмежені сполуками формули (I-а): (I-а) 25 включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до нових сполук, де формула (I) обмежена формулою (I-а): (I-а) 30 35 і до їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем, або С1-4алкілом; бажано, воднем, метилом, або етилом; бажаніше, воднем, або метилом; ще бажаніше, воднем; 1 R є воднем, С1-4алкілом, або галогеном; бажано, воднем або С 1-4алкілом; бажаніше, воднем або метилом; ще бажаніше, метилом; 7 7 Х є СR або N, де R є воднем або галогеном; бажано, Х є СН або N; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном, або С1-4алкілокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, морфолініл, піперидиніл, пірролідиніл, Ar, С1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіл; тетрагідропіранілом; Ar або Ar-O-CH2-; 8 UA 104151 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бажано, R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, Ar, С1-6алкілокси, і циклоС3-7алкіл; тетрагідропіранілом; Ar або Ar-O-CH2-; 3 бажаніше, R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Ar, тетрагідропіраніла; або Ar; 3 ще бажаніше, R є метилом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Ar; або Ar; кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкіла; або піридинілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; бажано, кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, метокси, ціано, 5 6 5 NR R , CF3, морфолініл і С1-4алкіл; 1-метилбензімідазолілом; або піридинілом; де кожен R незалежно є воднем, або С1-4алкілом; бажано С1-4алкілом; бажаніше, етилом; 6 де кожен R незалежно є воднем, або С1-4алкілом; бажано, С1-4алкілом; бажаніше, етилом; 4 R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 4 бажано, R є воднем, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкілокси; 4 бажаніше, R є воднем, або С1-6алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем або С1-4алкілом; 1 R є воднем, С1-4алкілом або галогеном; 7 7 Х є СR , або N, де R є воднем або галогеном; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН, або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном або С1-4алкілокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, Ar, С1-6алкілокси і циклоС3-7алкіл; тетрагідропіраніл; Ar або ArO-CH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкіла; або піридинілом; 5 де кожен R незалежно є С1-4алкілом; 6 де кожен R незалежно є С1-4алкілом; 4 R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілокси; або С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. 9 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем або С1-4алкілом; 1 R є воднем або С1-4алкілом; Х є СН або N; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном, або С1-4алкілокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, Ar, С1-6алкілокси і циклоС3-7алкіл; тетрагідропіранілом; Ar; або Ar-O-CH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С 1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкіла; або піридинілом; 5 де кожен R незалежно є С1-4алкілом; 6 де кожен R незалежно є С1-4алкілом; 4 R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; або С1-4алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем, або метилом; 1 R є воднем, метилом, етилом або бромом; 7 7 Х є СR , або N, де R є воднем або хлором; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, фтором або метокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, Ar, ізопропілокси, циклопентил і циклогексил; тетрагідропіранілом; Ar або Ar-O-CH2-; де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метокси, ціано, NR R , морфолініл, метил, етил, ізобутил і трифторметил; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним метилом; або піридинілом; 5 де R є етилом; 6 де R є етилом; 4 R є воднем, ціано, хлором, йодом, бромом; фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; С 1-6алкілом, необов'язково заміщеним однією або більше метокси-групами, або трифторметилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем або метилом; 1 R є воднем, метилом або етилом; Х є СН або N; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН, або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, фтором або метокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним з групи, що включає морфолініл, піперидиніл, Ar, ізопропілокси, і циклогексил; тетрагідропіранілом; Ar; або Ar-O-CH2-; 10 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 де кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метокси, ціано, NR R , морфолініл, метил, ізобутил і трифторметил; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним однією, або більше метильними групами; або піридинілом; 5 де R є етилом; 6 де R є етилом; 4 R є воднем, ціано, хлором, йодом, бромом; фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; або С 1-6алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В одному з варіантів здійснення в даному винаході представлені сполуки згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 0 R є воднем, або С1-4алкілом; 1 R є воднем, С1-4алкілом, або галогеном; 7 7 Х є СR або N, де R є воднем, або галогеном; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН, або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном, або С1-4алкілокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, морфолініл, піперидиніл, пірролідиніл, Ar, С1-6алкілокси, циклоС3-7алкілокси і циклоС3-7алкіл; циклоС3-7алкілом; тетрагідропіранілом; Ar; або Ar-O-CH2-; кожен Аr незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, NR R , морфоліно, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з галогену; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-4алкілу; або піридинілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, С1-4алкіл, і С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 5 де кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 6 де кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 4 R є воднем, ціано, галогеном, фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген і феніл; фенілкарбонілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С 1-4алкілокси; або С1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену. В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (I-а) (I-а) 45 50 і до їх стереоізомерних форм, де 0 R є воднем або С1-4алкілом; 1 R є воднем, С1-4алкілом або галогеном; 7 7 Х є СR або N, де R є Н або галогеном; 1 2 А є СR або N; 2 3 4 кожен з А , А і А незалежно є СН або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше двох з А , А , А і А є N; 2 R є воднем, галогеном або С1-4алкілокси; 3 R є воднем; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з галогену, морфоліно, піперидиніла, пірролідиніла, Ar, С 1-6алкілокси, 11 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоС3-7алкілокси, або циклоС3-7алкіла; тетрагідропіранілом; Ar; або -CH2-O-Ar; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, 5 6 кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілокси, ціано, NR R , морфоліно, С1-4алкіла, або С1-4алкіла, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену; бензімідазолілом, необов'язково заміщеним С1-4алкілом; або піридинілом, необов'язково заміщеним 1, або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену, С1-4алкілокси, ціано, С1-4алкіла, або С1-4алкілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену; 5 де кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 6 де кожен R незалежно є воднем або С1-4алкілом; 4 R є воднем, фенілом, необов'язково заміщеним галогеном, або фенілом; карбонілфенілом, необов'язково заміщеним галогеном; С1-6алкілом, необов'язково заміщеним С1-4алкілокси; С1-4алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з галогену; ціано, або галогеном; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і їх сольватам. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, до яких застосовуються одне, або більше, бажано, всі з наступних обмежень: 0 (а) R є воднем; 1 (b) R є С1-4алкілом; (c) Х є СН або N; 1 2 (d) А є СR ; 2 (е) А є N; 3 4 (f) А і А є СН; 2 (g) R є С1-4алкілокси; 3 (i) R є Ar; або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; (j) кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 4 (k) R є воднем, або С1-6алкілом; 1 (l) Y є СН; 2 (m) Y є СН; 3 (n) Y є СН. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, до яких застосовуються одне або більше, бажано, всі з наступних обмежень: 1 (а) R є метилом; 2 (b) R є метокси; 3 (c) R є Ar; або С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; (d) кожен Ar незалежно є фенілом, заміщеним одним або більше атомами хлору; 4 (е) R є воднем або метилом. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 3 інших варіантів здійснення, або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де 3 R є фенілом; 4 R є метилом. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де 3 R є фенілом, заміщеним у мета-положенні, і необов'язково заміщеним в інших положеннях; 4 R є воднем або метилом. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де 3 R є фенілом, заміщеним в орто-положенні, і необов'язково додатково заміщеним в інших положеннях; 4 R є воднем або метилом. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де 12 UA 104151 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є метилом, заміщеним однією, або більше фенільними групами, де феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 5 6 включає галоген, С1-4алкілокси, ціано, NR R , морфолініл, С1-4алкіл, і С1-4алкіл, заміщений одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену; 4 R є воднем. В одному з варіантів здійснення в даному винаході представлені сполуки згідно будь-якому з 2 попередніх варіантів здійснення, де R є С1-4алкілокси, бажано, метокси. В одному з варіантів здійснення в даному винаході представлені сполуки згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де С1-6алкіл вибирають з групи, що включає метил, етил, нпропіл, н-бутил, ізобутил і третбутил. В одному з варіантів здійснення в даному винаході представлені сполуки згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де С1-4алкіл вибирають з групи, що включає метил, етил і нпропіл. В одному з варіантів здійснення в даному винаході представлені сполуки згідно будь-якому з попередніх варіантів здійснення, де Х є N. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 4 3 інших варіантів здійснення, де Y є СН або N; Y є СR ; а Y є СН або N; за умови, що лише один 1 3 з Y і Y може бути N; У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 4 3 інших варіантів здійснення, де Y є СН; Y є СR ; а Y є СН. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 3 інших варіантів здійснення, де Y є СН; Y є СН; і Y є СН. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 4 3 інших варіантів здійснення, де Y є N; Y є СR ; а Y є СН. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 3 інших варіантів здійснення, де Y є СН; Y є N; а Y є СН. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук згідно будь-якому з 1 2 4 3 інших варіантів здійснення, де Y є СН; Y є СR ; а Y є N. У наступному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки згідно будь-якому з інших варіантів здійснення, де 1 2 А є СR ; 2 3 4 А , А і А є СН. В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з попередніх варіантів здійснення, або будь-якої комбінації попередніх варіантів здійснення, де сполуки обмежені сполуками формули (I-а). В одному з варіантів здійснення сполуки формули (I) вибирають з групи, що включає: 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 3-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(2,4-диметоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 4-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2іл]бензонітрил, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(2-метоксифеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-[4-(диетиламіно)феніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2-фенілімідазо[1,2-а]піридин-8-амін N-[4-(2,4-диметил-1Н-імідазол-1-іл)-3-метоксифеніл]-2-(4-фторфеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін.2HCl.2H2O, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-пропілімідазо[1,2а]піридин-8-амін.2HCl, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2-[2-(трифторметил) феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін.2HCl, 13 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(2-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 3-етил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-пропілімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-пропілімідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(4-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-фенілімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[4-(4-морфолініл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(4-метоксифеніл)імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(2-піридиніл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метил-2-[4-(2метилпропіл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 3-хлор-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 3-етил-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2,6-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2,4-дифторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(1-метил-1Н-бензимідазол-5іл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[4-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 3-бром-2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(1,1-диметилетил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-піридиніл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(3-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(3-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2,3-дифенілімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[4-(1Н-імідазол-1-іл)-3-метоксифеніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(4-піридиніл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піразин-8-амін, етиловий ефір 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-6(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-2-карбонової кислоти.HCl, N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-[2-метил-5(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 14 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-[8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2-іл]-4метилбензонітрил, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-2-карбонова кислота, 2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-6(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]аміно]-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-2-метанол, 6-бром-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1іл)феніл]імідазо[1,2-а]піразин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піразин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-етеніл-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-етил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-6(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридазин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин3-метанол, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін.1,1HCl.1,5Н2О, 2-(4-фторфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин3-метанамін, N-[[2-(4-фторфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2а]піридин-3-іл]метил]формамід, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-альфа,альфа-диметил-6(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-2-метанол, 2-(4-фторфеніл)-3-(метоксиметил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, етиловий ефір 8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]аміно]-6(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-2-карбонової кислоти, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін.1HCl.0,4Н2О, етиловий ефір 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2карбонової кислоти, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метил-6-(трифторметил)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 6-хлор-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-8амін, 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-(3метоксипропіл)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін.1HCl, 2-циклопропіл-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-циклопропіл-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-циклопропіл-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6(трифторметил)імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін.1,8HCl.0,9Н2О, 2-(4-фторфеніл)-3-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 15 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) феніл]імідазо[1,2-а]піразин8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(2,2,2-трифторетил)імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл) феніл]імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(5-фтор-2-метилфеніл)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2-іл]-4метилбензонітрил, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метил-2-[2(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил]імідазо[1,2а]піридин-8-амін.1,7HCl.0,25Н2О, 2-(4-фторфеніл)-3-метокси-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[[2-(2-хлорфеніл)-8-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин3-іл]метил]-N-метилацетамід, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-[5-(амінометил)-2-метилфеніл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-[(тетрагідро-2Н-піран-4іл)метил]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін.1,8HCl.2,1Н2О, 8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]аміно]-N,N-диметил-2-фенілімідазо[1,2а]піридин-3-метанамін, 2-(2-хлорфеніл)-8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]аміно]-N,Nдиметилімідазо[1,2-а]піридин-3-метанамін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-(метоксиметил)-2-фенілімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-3-(метоксиметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)2-піридиніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6(трифторметил)імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(4-фтор-2-метилфеніл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)2-піридиніл]-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-3-(метоксиметил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[[3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-ілфеніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2-ил]-4метилфеніл]метил]пропанамід, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(5-фтор-2-метилфеніл)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-альфа,альфа-диметилімідазо[1,2а]піридин-2-метанол, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-ілфеніл]аміно-N,N-диметилімідазо[1,2-а]піридин-2карбоксамід, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(4-фторфеніл)-3-метоксиімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 16 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-6-(2-метоксифеніл)-2-метилімідазо[1,2b]піридазин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метил-6-(1-метилетил)імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метил-6-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 1-метилетиловий ефір 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2а]піридин-2-карбонової кислоти, 1,1-ефір диметилу 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2а]піридин-2-карбонової кислоти.1,5HCl, 1-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2-іл]-1пропанон.Н2О.3HCl, 6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(2-метилпропіл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-3-метокси-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-[2-(2-метоксиетокси)етокси]-N-[[3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1ілфеніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин-2-іл]-4-метилфеніл]метил]ацетамід.3Н2О.1,7HCl, 6-хлор-2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]імідазо[1,2b]піридазин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-6-(1метилетеніл)імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-6-(1метилетил)імідазо[1,2-b]піридазин-8-амін, 2-(1-хлор-2,2,2-трифторетил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]-3метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-альфа-(трифторметил)імідазо[1,2а]піридин-2-метанол, N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(2,2,2-трифторетил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(2,2,2трифторетил)імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(3-метоксифеніл)-N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-2-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін.2HCl, 2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[(1-метилетокси)метил]імідазо[1,2а]піридин-8-амін.2HCl, 2-(4-фторфенокси)-3-йод-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[4-(4-етил-1Н-імідазол-1-іл)-3-метоксифеніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл) феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(1-піперидинілметил)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[2-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-5-пирімідинил]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(4-морфолінілметил)імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 17 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-N-[4-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[2-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-[3-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 3-гексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-2-(3-метоксифеніл)-3-метилімідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фторфеніл)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин2-карбонітрил, 3-[1,1’-дифеніл]-2-ил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 3-хлор-2-(циклогексилметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, (4-фторфеніл)-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]імідазо[1,2-а]піридин3-іл]метанон, 3-[1,1’-дифеніл]-3-іл-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-метилфеніл)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(2-метилфеніл)імідазо[1,2-а]піридин8-амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-[2-метил-5-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(2-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-метилфеніл)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2,3-диметил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-хлорфеніл)-3-метил-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-бутил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін.2HCl, 2-(2-хлорфеніл)-3-метил-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-[2-метил-5(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(2-метилфеніл)-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-піридиніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-піридиніл]-2-[2-метил-5(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, N-[4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-[2-метил-5-(трифторметил)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-[2-метил-5(трифторметил)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2-а]піридин-8амін, 18 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]імідазо[1,2а]піридин-8-амін, і N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-(5-метокси-2-метилфеніл)імідазо[1,2а]піридин-8-амін, включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. В одному з варіантів здійснення сполука формули (I) є 2-(2-хлорфеніл)-N-[6-метокси-5-(3метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-2-піридиніл]-3-метилімідазо[1,2-а]піридин-8-аміном, включаючи його будь-яку стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. В одному з варіантів здійснення сполука формули (I) є N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-імідазол1-іл)-2-піридиніл]-2-(2,2,2-трифторетил)імідазо[1,2-а]піридин-8-аміном, включаючи його будь-яку стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. В одному з варіантів здійснення сполука формули (I) є N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4триазол-1-іл)-2-піридиніл]-2-(2,2,2-трифторетил)імідазо[1,2-а]піридин-8-аміном, включаючи його будь-яку стереохімічно ізомерну форму і його фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У даний винахід також входять способи отримання сполук формули (I) і її підгруп. В описаних реакціях може виявитись потрібним захист для реакційноспроможних функціональних груп, наприклад, гідрокси, аміно, або карбокси-груп, у випадках, коли вони необхідні в кінцевому продукті, для того, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Стандартні захисні групи можна використовувати відповідно до звичайної практики, дивись, наприклад, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можна отримати за допомогою послідовності стадій, описаних нижче. В цілому, їх отримують з первинних речовин, які або комерційно доступні, або отримуються стандартними способами, очевидними для фахівців у даній галузі. Крім того, сполуки за даним винаходом можна отримати при використанні стандартних синтетичних способів, які зазвичай застосовуються фахівцями в галузі органічної хімії. Загальне отримання деяких типових прикладів показане нижче: Експериментальна методика 1 У цілому, сполуки формули (I) можна отримати, як описано нижче на схемі 1, де галоген визначають як Br, Cl, або I, і де решта змінних величин визначена вище: 35 40 45 50 Сполуки формули (I) можна отримати реакцією сполучення проміжної сполуки формули (II) і формули (III). Дану реакцію можна здійснити у присутності прийнятної основи, наприклад, такої, як CsCO3, або третбутилат натрію. Дану реакцію можна здійснити в інертному по відношенню до реакції розчиннику, наприклад, такому, як толуол, N,N-диметилформамід (ДМФА), третбутанол, або діоксан. Реакцію зазвичай здійснюють у присутності каталітичної системи, що включає прийнятний каталізатор, такий, як ацетат палладію (II) (Pd(OAc) 2), або трис(дибензиліденацетон)дипалладій (Pd2(dba)3) і ліганд, такий, як (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5дііл)біс[дифенілфосфін] (Xantphos), [1,1’-динафталін]-2,2’-діілбис[дифенілфосфін] (BINAP), або дициклогексил[2’,4’,6’-трис(1-метилетил)[1,1’-дифеніл]-2-іл]фосфін (X-phos). Бажано, дану реакцію здійснюють в атмосфері інертного газу, такій, як атмосфера азоту або аргону. Швидкість реакції і вихід можна підвищити нагріванням за допомогою мікрохвильового 1 опромінення. Для сполук формули (I), де Y =N, може не вимагатись жодного каталізатора, і сполучення можна також здійснити в кислих умовах, наприклад, при використанні HCl, або метансульфонової кислоти в спиртовому розчиннику, такому, як 2-пропанол. Експериментальна методика 2 19 UA 104151 C2 0 Сполуки формули (I), де Х є СН, і де R є Н, названі тут сполуками формули (I-x), можна також отримати реакцією конденсації проміжної сполуки (IV) з джерелом амміаку, наприклад, таким, як ацетат аммонія (NH4(OAc)), отримуючи сполуки формули (I-x). 5 4 10 15 20 25 30 35 40 Із сполук формули (I), або формули (I-x), де R є воднем, можна також отримати похідні 4 відносно інших груп R , за допомогою реакцій електрофільного ароматичного заміщення, таких, як галогенування (наприклад, таке, як хлорування, або бромування). З отриманих сполук (I), або 4 4 (I-x), де R є галогеном, можна отримати наступні похідні відносно інших груп R . Для введення додаткових схем заміщення в сполуки формули (I), або формули (I-x), можна використовувати 3 4 як R , так і R групи, що містять відповідні функціональні групи, наприклад, такі, як галоген, (захищені) аміни, спирти, або кетони. Експериментальна методика 3 Проміжну сполуку формули (II) можна отримати відновленням проміжної сполуки формули (V), як показано на схемі 3, де всі змінні величини визначені вище. Відновлення (V) у (II) можна проводити стандартним способом, наприклад, таким, як відновне гідрування, або відновленням за допомогою металу, або солі металу і кислоти [наприклад, такого металу, як залізо, або солі металу, такий, як SnCl2, і кислоти, такої, як неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, сірчана кислота або тому подібне), або органічна кислота (оцтова кислота або тому подібне)] або іншими добре відомими способами перетворення нітро-групи у відповідний амін. Експериментальна методика 4 Проміжну сполуку формули (II) можна також отримати реакцією, що каталізується міддю, проміжної сполуки формули (VI) з необов'язково заміщеним імідазолом або триазолом формули (VII) згідно схеми 4. На схемі 4 галоген визначений як Br, або I, а решта змінних величин згадані вище. Реакцію можна здійснити в захисній атмосфері, наприклад, такий, як атмосфера N 2. Перемішування, підвищена температура (наприклад, в інтервалі від 70-200°С) і тиск можуть підвищити швидкість даної реакції. Зазвичай реакцію проводять в органічному розчиннику, наприклад, такому, як диметилсульфоксид (ДМСО), або ДМФА. Реакцію можна здійснити у присутності основи, наприклад, такої, як K2СО3, CS2CO3 або триетиламіну (Et3N). Реакцію можна здійснити у присутності ліганда, такого, як N,N’-диметилетилендіамін або 1,10-фенантролін. Типові мідні каталізатори, які можна використовувати в даній реакції в каталітичних, або стехіометричних кількостях, є солями міді, наприклад, такими, як оксид міді (I), йодид міді (I) або бромід міді (I). Аміно-групу в проміжній сполуці (VI) можна захистити перед реакцією (і видалити захист після реакції) при використанні прийнятної амінозахищаючої групи відповідно до стандартної практики, наприклад, дивись T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999. 20 UA 104151 C2 5 Проміжні сполуки формули (VI), або (VII) є комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцями в даній галузі. Експериментальна методика 5 Альтернативним чином, проміжну сполуку формули (II) можна також отримати перетворенням галоген-замісника в проміжній сполуці формули (VIII), де галоген визначають як Br, або I, і де всі інші змінні величини визначають, як згадано вище, в аміно-групу або захищену аміно-функцію, яку згодом можна перевести в аміно-групу, згідно схемі 5. 10 15 20 25 30 Експериментальна методика 6 Проміжну сполуку формули (V) можна отримати за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення проміжної сполуку (IX) необов'язково захищеним імідазолом або триазолом формули (VII) згідно схеми 6, де галоген визначений як F, Cl або Br, і де всі інші змінні величини визначені, як згадано вище. Реакцію можна здійснити в захисній атмосфері, наприклад, такий, як атмосфера N2. Перемішування, підвищена температура (наприклад, в інтервалі від 70-200°С) і тиск можуть підвищити швидкість даної реакції. Зазвичай реакцію можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, такому, як ДМСО, ДМФА або Nметилпірролідон (NMP) у присутності основи, наприклад, такої, як K2СО3, CS2CO3, або Et3N. Проміжні сполуки формули (IХ) і формули (VII) є комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцями в даній галузі. Експериментальна методика 7 1 3 Проміжну сполуку формули (VIII), де, щонайменше, один з А або А є N, названі тут проміжною сполукою формули (VIII-а), можна отримати за допомогою нуклеофільного 1 3 ароматичного заміщення проміжної сполуки формули (Х), де, щонайменше, один з А або А є N, необов'язково заміщеним імідазолом, або триазолом формули (VII) згідно схеми 7, де 21 UA 104151 C2 2 галоген визначений як F, Cl, або Br, де галоген визначений як Br і Cl, і де всі інші замісники визначені, як згадано вище. Реакцію можна здійснити в умовах, схожих з умовами, описаними в експериментальній методиці 6. 5 10 15 20 Експериментальна методика 8 Проміжну сполуку формули (III) можна отримати реакцією конденсації проміжної сполуки 2 формули (ХI) і проміжної сполуки формули (ХVII), як показано на схемі 8, де галоген обмежений Br і Cl, і де всі інші змінні величини визначені, як згадано вище. Реакцію можна здійснити в інертному відносно реакції розчиннику, наприклад, такому, як етанол, або нбутанол, або змішуванням реагентів без розчинника. Реакцію можна просто проводити при підвищеній температурі в інтервалі від 50°С до температури кипіння реакційної суміші. Швидкість і вихід реакції можна підвищити нагріванням за допомогою мікрохвильового опромінення. Експериментальна методика 9 Проміжну сполуку формули (ХII) можна піддати формілуванню, отримуючи проміжну сполуку (IV) відповідно до схеми 9, де всі замісники визначені, як згадано вище. Реакцію формілування можна здійснити у присутності ангідриду кислоти, наприклад, такого, як оцтовий ангідрид (Ас2О). Зазвичай реакцію можна здійснити у присутності розчинника, наприклад, такого, як мурашина кислота (НСООН). 25 30 Експериментальна методика 10 Проміжну сполуку формули (ХII) можна отримати реакцією поєднання проміжної сполуки формули (ХIII) і проміжної сполуки формули (III) в умовах, аналогічних описаним для експериментальної методики 1. На схемі 10 R є Н, або трифторметилкарбоніл (CF 3C(O)), а інші замісники визначені, як раніше. 22 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 Експериментальна методика 11 Проміжну сполуку формули (ХIII) можна отримати відновленням проміжної сполуки формули (XIV) згідно схемі 11. Дану реакцію можна проводити стандартним способом, наприклад, таким, як відновне гідрування, або відновлення за допомогою металу, або солі металу і кислоти [наприклад, такого металу, як залізо, або солі металу, такої, як SnCl 2, і кислоти, такої, як неорганічна кислота (хлористоводнева кислота, сірчана кислота або тому подібне), або органічна кислота (оцтова кислота або тому подібне)], або іншими добре відомими способами перетворення нітро-групи у відповідний амін. На схемі 11 R є Н, або трифторметилкарбоніл (CF3C(O)), а інші замісники визначені, як раніше. Експериментальна методика 12 Проміжну сполуку формули (XIV) можна отримати алкілуванням проміжної сполуки формули (XVI) проміжною сполукою формули (XV), де галоген визначений як Cl або Br, у присутності інертного відносно реакції розчинника, наприклад, такого, як ДМФА, і прийнятної основи, наприклад, такої, як Cs2CO3, або K2СО3. На схемі 12 R є Н або трифторметилкарбоніл (CF3C(O)), а інші замісники визначені, як раніше. Проміжні сполуки формул (VI), (VII), (IХ), (X), (XI), (XV), (XVI) і формули (XVII) є комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцями у даній галузі. За необхідності, або бажанні можна здійснити одну або більше з наступних стадій у будьякому порядку: Сполуки формули (I), або (III), будь-яку їх підгрупу, їх аддитивні солі, сольвати і стереохімічно ізомерні форми можна перевести в наступні сполуки з використанням методик, відомих у даній галузі. Фахівці у даній галузі візьмуть до уваги, що в описаних вище способах для функціональних груп проміжних сполук може знадобитись блокування захисними групами. У разі блокування 23 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 функціональних груп проміжних сполук захисними групами з них можна зняти захист після стадії реакції. Фармакологія Було знайдено, що сполуки за даним винаходом модулюють активність -секретази. Отже, сполуки за даним винаходом і їх фармакологічно прийнятні композиції застосовні для лікування, або попередження хвороби Альцгеймера (AD), черепномозкової травми, незначного погіршення пізнавальної здатності (MCI), старечої дряхлості, недоумства, недоумства з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктного недоумства, синдрому Дауна, недоумства, пов'язаного з хворобою Паркінсона, і недоумства, пов'язаного з бета-амілоїдом, переважно, хвороби Альцгеймера. Використаний тут термін «модуляція активності -секретази» відноситься до дії на обробку АРР комплексом -секретази. Бажано, він відноситься до дії, при якій загальна швидкість обробки АРР залишається, по суті, такою ж, як у відсутність вказаних сполук, але при якому відносні кількості продуктів обробки змінюються, бажаніше, таким чином, що кількість утвореного А42-пептиду зменшується. Наприклад, можуть утворюватись різні види Абета (наприклад, Абета-38, або інші види пептиду Абета з коротшою послідовністю амінокислот замість Абета-42), або відносні кількості продуктів є різними (наприклад, змінюється співвідношення Абета-40 і Абета-42, бажано, у бік збільшення). Раніше було показано, що комплекс -секретази також бере участь в обробці білка Notch. Notch є сигнальним білком, що відіграє вирішальну роль у процесах розвитку (наприклад, огляд Schweigsguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Що стосується використання модуляторів секретази в терапії, то представляється особливо бажаним не перешкоджати діяльності секретази відносно обробки Notch, аби уникнути передбачуваних побічних ефектів. Не дивлячись на те, що інгібітори -секретази проявляють побічні ефекти внаслідок супутнього інгібування обробки Notch, модулятори -секретази можуть мати перевагу селективного зменшення вироблення високоагрегуємих і високотоксичних форм А, тобто А42. Таким чином, бажані такі сполуки, які не спричиняють дії на діяльність комплексу -секретази відносно обробки білка Notch. Мається на увазі, що використаний тут термін «лікування» відноситься до всіх способів, при яких може мати місце уповільнення, припинення, придушення, або зупинка розвитку захворювання, але не обов'язково означає повне усунення всіх симптомів. Винахід відноситься до сполуки згідно загальній формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи, і сольватам, для використання як лікарського засобу. Винахід відноситься також до сполуки згідно загальній формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти, або основи, і сольватам, для лікування, або попередження захворювань, або станів, вибраних з хвороби Альцгеймера (AD), черепномозкової травми, незначного погіршення пізнавальної здатності (MCI), старечої дряхлості, недоумства, недоумства з тільцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктного недоумства, або синдрому Дауна. В одному варіанті здійснення вказане захворювання, або стан бажано є хворобою Альцгеймера. Винахід відноситься також до сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи, і сольватам, для лікування вказаних захворювань. Винахід відноситься також до сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи, і сольватам, для лікування, або попередження, зокрема, лікування, захворювань, або станів, опосредкованих -секретазою. Винахід відноситься також до сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи, і сольватам, для отримання лікарського засобу. Винахід відноситься також до використання сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти або основи, і сольватів, для отримання лікарського засобу для модулювання активності -секретази. Винахід відноситься також до використання сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти або основи, і сольватів, для отримання лікарського засобу для лікування, або попередження будь-якого з хворобливих станів, згаданих тут вище. 24 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься також до використання сполуки згідно загальної формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти або основи, і сольватов, для отримання лікарського засобу для лікування будь-якого з хворобливих станів, згаданих тут вище. У даному винаході особлива перевага віддається сполукум формули (I), або будь-якій їх підгрупі, значення IC50 яких для інгібування вироблення А42-білка складає меншее 1000 нМ, бажано, меншее 100 нМ, бажаніше, меншее 50 нМ, ще бажаніше, меншее 20 нМ, при визначенні за допомогою відповідного аналізу, такого, як аналізи, що використовуються в наведених нижче прикладах. Сполуки за даним винаходом можна вводити ссавцям, бажано, людям, для лікування або попередження будь-якого із захворювань, згаданого тут раніше. У світлі застосовності сполуки формули (I) представлений спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, страждаючих на захворювання будь-якої із згаданих тут вище хвороб, або спосіб його попередження у теплокровних тварин, включаючи людей. Вказані способи включають введення, тобто системне, або місцеве введення, бажано, пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I), її стереоізомерної форми і її фармацевтично прийнятної аддитивної солі або сольвата, теплокровним тваринам, включаючи людей. Фахівці в галузі лікування подібних хвороб могли б визначити ефективну терапевтичну добову кількість з результатів тесту, представлених тут далі. Ефективна терапевтична добова кількість склала б від близько 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, особливо, від близько 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла, конкретніше, від близько 0,01 мг/кг до 25 мг/кг маси тіла, бажано, від близько 0,01 мг/кг до 15 мг/кг, бажаніше, від близько 0,01 мг/кг до 10 мг/кг, ще бажаніше, від близько 0,01 мг/кг до 1 мг/кг, найбажаніше, від близько 0,05 мг/кг до 1 мг/кг маси тіла. Кількість сполуки згідно даного винаходу, що називається тут також активним інгредієнтом, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, безумовно, змінюватиметься для кожної окремої основи, наприклад, для конкретної сполуки, способу введення, віку і стану реципієнта, і конкретного порушення або захворювання, що підлягає лікуванню. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта в режимі від одного до чотирьох прийомів на день. У даних способах лікування із сполук згідно винаходу бажано складають препарати перед введенням. Як описано тут далі, прийнятні фармацевтичні препарати отримують за відомими методиками з використанням добре відомих і легко доступних інгредієнтів. Сполуки за даним винаходом, які є прийнятними для лікування, або попередження хвороби Альцгеймера, або її симптомів, можна вводити окремо, або в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Комбінаційна терапія включає введення препарату разової фармацевтичної дози, яка містить сполуку формули (I) і один, або більше додаткових терапевтичних агентів, а також введення сполуки формули (I) і кожного додаткового терапевтичного агента у вигляді власного окремого фармацевтичного дозованого препарату. Наприклад, сполуку формули (I) і терапевтичний агент можна вводити пацієнтові разом у вигляді разової пероральної дозованої композиції, такої, як пігулка або капсула, або кожен агент можна вводити у вигляді окремої пероральної дозованої композиції. Не дивлячись на те, що активний інгредієнт можна вводити окремо, бажано представити його у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, у даному винаході надана також фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективна кількість сполуки згідно формули (I). Носій, або розчинник має бути «прийнятним» у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не небезпечним для його реципієнта. Для простоти введення із сполук, що розглядаються, можна складати препарати у вигляді різних фармацевтичних форм з метою введення. Із сполук згідно винаходу, зокрема, сполук згідно формули (I), їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти, або основи, їх стереохімічно ізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, або комбінації, можна скласти препарат у вигляді різних фармацевтичних форм з метою введення. Як прийнятні композиції можна вказати всі композиції, які зазвичай використовуються для лікарських засобів, що вводяться системно. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі аддитивної солі, як активний інгредієнт, сполучають у вигляді добре перемішаної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому даний носій може приймати безліч різних форм залежно від форми препарату, бажаного для 25 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення. Дані фармацевтичні композиції бажані у вигляді разових лікарських форм, прийнятних, зокрема, для введення перорально, ректально, шляхом парентеральної ін'єкції або шляхом інгаляції. Наприклад, при отриманні композицій у вигляді пероральної дозованої форми, можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні середовища, наприклад, такі, як вода, гліколі, масла, спирти і так далі в разі пероральних рідких препаратів, таких, як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини, або тверді носії, такі, як крохмалі, цукри, каолін, розчинники, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, дезинтегруючі речовини і так далі в разі порошків, пілюль, капсул і пігулок. Унаслідок своєї простоти введення, пігулки і капсули є найбільше бажаними пероральними разовими лікарськими формами, в яких зазвичай використовуються тверді фармацевтичні носії. В разі парентеральних композицій носій зазвичай включає стерильну воду, щонайменше, у більшеій частині, хоча можна включити інші інгредієнти, наприклад, сприяючі розчинності. Наприклад, можна отримати розчини для ін'єкцій, в яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози, або суміш розчину солі і глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуку формули (I), можна скласти в маслі для тривалої дії. Прийнятні для цієї мети масла є, наприклад, арахісовим маслом, кунжутним маслом, маслом насіння бавовника, кукурудзяним маслом, соєвим маслом, синтетичними ефірами гліцерину і довголанцюгових жирних кислот, і їх суміші з іншими маслами. Можна також отримати суспензії для ін'єкцій, у разі яких можна використовувати прийнятні рідкі носії, суспендуючі агенти і так далі. Крім того, до їх числа входять препарати у вигляді твердої форми, призначені для переведення, безпосередньо перед використанням, у препарати у вигляді рідкої форми. У композиціях, прийнятних для черезшкірного введення, носій зазвичай містить агент, що підсилює проникнення, та∕або прийнятний зволожуючий агент, необов'язково сполучений з прийнятними добавками будь-якої природи в мінорних долях, при цьому дані добавки не спричиняють істотної несприятливої дії на шкіру. Подібні добавки можуть полегшити введення на шкіру та∕або можуть виявитися корисними для отримання бажаних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у вигляді черезшкірного пластиру, у вигляді плями, що наноситься, у вигляді мазі. Аддитивні солі кислоти або основи сполуку формули (I) унаслідок їх підвищеної розчинності у воді в порівнянні з формою відповідної основи, або кислоти, більше прийнятні для отримання водних композицій. Особливо вигідно складати згадані вище фармацевтичні композиції у вигляді разових лікарських форм для простоти введення і одноманітності дозування. Використовувана тут разова лікарська форма відноситься до фізично дискретних одиниць, прийнятних як одиничні дози, при цьому кожна доза включає визначену заздалегідь кількість активного інгредієнта, розрахованого для спричинення бажаної терапевтичної дії у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами подібних дозованих форм є пігулки (включаючи шорсткі пігулки, або пігулки з покриттям), капсули, пілюлі, пакетики з порошком, пастилки, супозиторії, розчини, або суспензії для ін'єкцій і так далі, і їх окремі множини. Оскільки сполуки згідно даного винаходу є ефективними сполуками, що вводяться перорально, особливо бажані фармацевтичні композиції, що містять вказані композиції для перорального введення. Для підвищення розчинності і стабільності сполук формули (I) у фармацевтичних композиціях, може виявитись вигідним використовувати -, -, або -циклодекстрини, або їх похідні, зокрема, гідроксиалкіл-заміщені циклодекстрини, наприклад, 2-гідроксипропіл-циклодекстрин, або сульфобутил--циклодекстрин. Підвищити розчинність та∕або стабільність сполук згідно даного винаходу у фармацевтичних композиціях можуть також співрозчинники, такі, як спирти. Залежно від способу введення, фармацевтична композиція бажано включатиме від 0,05 до 99 % мас., бажаніше, від 0,1 до 70 % мас., ще бажаніше, від 0,1 до 50 % мас. сполуки формули (I), і від 1 до 99,95 % мас., бажаніше, від 30 до 99,9 % мас., ще бажніше, від 50 до 99,9 % мас. фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі процентні співвідношення наведені з розрахунку на загальну масу композиції. Даний винахід ілюстрований наступними прикладами. Приклади Надалі термін “DCM” означає хлористий метилен, “MеOH” означає метанол, «ЖХМС» означає хромато-масс-спектрометрію, «ВЕРХ» означає високоефективну рідинну хроматографію, «к.т.» означає кімнатну температуру, «АсОН» означає оцетову кислоту, «т.пл.» означає температуру плавлення, «ОФ» означає обернену фазу, “q.s.” означає достатню кількість, “BDS” означає сілікогель, дезактивований основою, «хв» означає хвилина(хвилин), «год» означає годину(и), «ВД» означає внутрішній діаметр, “EtOAc” означає етилацетат, «АС2О» означає оцетовий ангідрид, “Et3N” означає триетиламін, “BINAP” означає [1,1’ 26 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 динафталін]-2,2’-діїлбіс[дифенілфосфін] (рацемічний), «нас.» означає насичений, «водн.» означає водний, “Et2O” означає діетиловий ефір, “EtOH” означає етанол, «екв.» означає еквівалент, “каталізатор DAPCy” означає (SP-4-1)-біс(ацетат-О)біс(Nциклогексилциклогексанамін)паладій, який також називають діацетатом трансбіс(дициклогексиламін)паладію, “DME” означає 1,2-диметоксиетан, “DIPE” означає диізопропіловий ефір, «р.сум.» означає реакційну суміш(суміші), “DMA” означає N,Nдиметилацетамід, “NMP” означає N-метил-2-піролідинон, «ТГФ» означає тетрагідрофуран, «ДМСО» означає диметилсульфоксид, «мас./об.» означає масса/объем, «ДМФА» означає N,Nдиметилформамід, “DIPEA” означає диізопропілетиламін, “KOtBu” означає третбутилат калію, “NaOMe” означає метилат натрію, “mCPBA” означає мета-хлорпербензойну кислоту, “PPh3” означає трифенілфосфін, “HBTU” означає гексафторфосфат О-(бензотріазол-1-іл)-N,N,N’,N’тетраметилуронію, “X-phos” означає дициклогексил[2’,4’,6’-тріс(1-метилетил)[1,1’-дифеніл]-2іл]фосфін, “DIBAH” означає гідрид диізобутилалюмінію, “KOAC” означає ацетат калію, а “Pd2(dba)3” означає тріс[-[(1,2-:4,5-)-(1E,4E)-1,5-дифеніл-1,4-пентадієн-3-он]]дипаладій. А. Отримання проміжних спорлук Приклад А1 а) Отримання проміжної сполуки 1 Суміш 1-хлор-2-метокси-4-нітробензолу (50 г, 0,26 моль), 4-метил-1Н-імідазолу (43,77 г, 0,53 моль) і K2СО3 (36,84 г, 0,26 моль) в ДМСО (500 мл) реагувала в автоклаві в атмосфері N 2 протягом 6 год при 150°С. Цю реакцію проводили 3 рази з 50 г 1-хлор-2-метокси-4-нітробензолу. Потім три р.сум. обробляли разом. Суміш виливали в 6 л крижаної води. Осад відфільтровували і промивали Н2О. Осад розчиняли в DCM і промивали даний розчин Н 2О. Відокремлений органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували і випарювали розчинник у вакуумі. Залишок очищали на сілікагелі на скляному фільтрі (елюент: DCM/МеОН від 100/0 до 97/3). Фракції продукту збирали і випарювали розчинник. Залишок суспендували в DIPE, фільтрували і сушили в печі. Вхід: 48,54 г проміжної сполуки 1 (26,0%). b) Отримання проміжної сполуки 2а і проміжної сполуки 2 30 35 40 45 Проміжну сполуку 1 (13,2 г, 56,6 ммоль) розчиняли в МеОН (250 мл). До розчину додавали Pd/C (0,5 г) і перемішували отриману суспензію при 50°С в атмосфері Н2 (атмосферний тиск) протягом ночі. Після поглинання Н2 (1 екв.) каталізатор відфільтровували. Органічний шар упарювали, отримуючи проміжну сполуку 2а (вільна основа). Проміжну сполуку 2а розчиняли в розчині HCl/EtOH і перемішували протягом 30 хв. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували з EtOH з петролейним ефіром (q.s.), отримуючи необхідний продукт. Вихід: 4,7 г проміжної сполуки 2 (41,0%). Приклад А2 а) Отримання проміжної сполуки 3 Розчин брому (10,49 г, 65,67 ммоль) в АсОН (15 мл) додавали до розчину 1-(4-фторфеніл)2-пропанону (4,54 г, 29,85 ммоль) в АсОН (10 мл) і 48% розчину HBr (5 мл). Р.сум. перемішували протягом 6 год при к.т. Потім додавали ацетон (50 мл) і перемішували суміш протягом ночі при к.т. Суміш концентрували у вакуумі і екстрагували DCM. Органічний шар сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі протягом ночі. Залишок очищали колонковою хроматографією (елюент: EtOAc/гептан 5/95). Фракції продукту збирали і упарювали у вакуумі. Вихід: 5,00 г проміжної сполуки 3 (72,5%). b) Отримання проміжної сполуки 4 27 UA 104151 C2 5 10 15 20 25 30 35 Суміш 3-бром-2-піридинаміну (3,12 г, 18,03 ммоль) і проміжної сполуки 3 (5,00 г, 21,64 ммоль) в 100 мл EtOH перемішували і нагрівали протягом ночі при 75С. Розчинники випарювали у вакуумі і розподіляли залишок між DCM і 0,5 н розчином NаOH. Відокремлений органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували і випарювали розчинник у вакуумі, отримуючи 7 г сирого продукту. Частину сирого продукту (3,5 г) очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (ОФ) [RP Shandon Hyperprep C18 BDS (8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см); рухома фаза: градієнт (0,25% розчину NH4HCO3 в Н2О) /МеОН/CH3CN]. Необхідні фракції збирали і обробляли. Вихід: 1,70 г проміжної сполуки 4 (30,9%). Приклад А3 а) Отриманняпроміжної сполуки 5 1-Йод-2,5-піролідиндіон (2,28 г, 10,15 ммоль) додавали до розчину 8-бромімідазо[1,2а]піридину (2 г, 10,15 ммоль) у CH3CN (8 мл). Р.сум. перемішували при к.т. протягом 30 хв. Суміш концентрували у вакуумі і очищали залишок флеш-хроматографією на сілікагелі (елюент: DCM/МеОН(NH3) від 100/0 до 99/1). Фракції продукту збирали і випарювали розчинник у вакуумі. Вихід: 2,89 г проміжної сполуки 5 (84,6%). b) Отримання проміжної сполуки 6 Суміш проміжної сполуки 5 (0,577 г, 1,79 ммоль), (4-фторфеніл) боронової кислоти (275 міліграм, 1,97 ммоль), каталізатора DAPCy (52,28 міліграм, 0,089 ммоль) і K3РО4 (1,14 г, 5,36 ммоль) в EtOH (10 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Осад відфільтровували і упарювали фільтрат у вакуумі. Залишок розчиняли в DCM, промивали нас. водн. розчином NaHCO3, сушили (MgSO4), фільтрували і випарювали розчинник у вакуумі, отримуючи залишок, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: DCM/МеОН(NH3) від 100/0 до 98/2). Фракції продукту об'єднували і випарювали розчинник у вакуумі. Вихід: 0,101 г проміжної сполуки 6 (19,4%). Приклад А4 а) Отримання проміжної сполуки 7 3-Бром-2-піридинамін (0,504 г, 2,9 ммоль) і K2СО3 (0,392 г, 2,84 ммоль) додавали до розчину 2-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл) етанону (0,784 г, 3,8 ммоль) в EtOH (10 мл). Р.сум. перемішували при 75С протягом 4 год, а потім охолоджували до к.т. Після цього додавали DCM і промивали розчин нас. водн. розчином NaHCO 3. Органічний шар сушили (MgSO 4), фільтрували і випарювали розчинник у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на сілікагелі (елюент: суміш гексан:EtOAc (співвідношення: 15:1, 10:1, 5:1, 1:1)). Необхідні фракції збирали і обробляли. Вихід: 0,096 г проміжної сполуки 7 (12,0%). Приклад А5 а) Отримання проміжної сполуки 8 28