Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання
Номер патенту: 47397
Опубліковано: 15.07.2002
Автори: МакКос Малкольм, Ладдвагетті Тамара, Чемберз Марк Стюарт, Міллс Сендер Дж., Джон Вілліамс Брайан, Шах Шренік К., Дорн Конрад П., Хейл Джеффрі Дж., Фінк Пол Є., Гаррісон Тімоті
Формула / Реферат
1.Соединение структурной формулы :
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 выбран из группы, содержащей:
(1) водород;
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6 - алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод,
(h) -NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из:
(i) водорода,
(ii) С1-6-алкила,
(iii) гидрокси-С1-6-алкила и
(iv) фенила
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9СО2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -СОNR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше,
(m) -CO2R9, где R9 указан выше,
(n) гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, состоящей из:
(A) бензимидазолила,
(B) бензофуранила,
(C) бензотиофенила,
(D) бензоксазолила,
(E) фуранила,
(F) имидазолила,
(G) индолила,
(Н) изооксазолила,
(I) изотиазолила,
(J) оксадиазолила,
(К) оксазолила,
(L) пиразинила,
(М) пиразолила,
(N) пиридила,
(О) пиримидила,
(Р) пирролила,
(Q) хинолила,
(R) тетразолила,
(S) тиадиазолила,
(Т) тиазолила,
(U) тиенила,
(V) триазолила,
(W) азетидинила,
(X) 1,4-диоксанила,
(Y) гексагидроазепинила,
(Z) пиперазинила,
(AA) пиперидинила,
(AB) пирролидинила,
(AC) тетрагидрофуранила и
(АD) тетрагидротиенила,
и где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СF3, -ОСН3 или фенилом,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) оксо,
(iv) гидрокси,
(v) тиоксо,
(vi) -SR9, где R9 указан выше,
(vii) галогена,
(viii) циано,
(ix) фенила,
(х) трифторметила,
(xi) -(СН2)m-NR9R10, где m обозначает 0, 1 или 2, и R9 и R10 указаны выше,
(xii) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiv) -CO2R9, где R9 указан выше, и
(xv) -(СH2)m-OR9, где m и R9 указаны выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) оксо,
(c) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше,
(k) гетероцикла, где гетероцикл указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(с) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9СO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -СОR9, где R9 указан выше,
(о) -СО2R9, где R9 указан выше,
R2 и R3, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше, и
(m) -СО2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h)-CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -CО2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(с) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -СOR9, где R9 указан выше,
(о) -СO2R9, где R9 указан выше,
и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(с) пирролил,
(d) пиридинил,
(е) имидазолил,
(f) оксазолил и
(g) тиазолил,
и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) циклопентил,
(b) циклогексил,
(с) фенил,
и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(iv) галогена и
(v) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(с) пирролил,
(d) пиридинил,
(е) имидазолил,
(f) фуранил,
(g) оксазолил,
(h) тиенил и
(i) тиазолил,
и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше и
(m) -CO2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) оксо,
(c) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -СОR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(с) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -СОR9, где R9 указан выше,
(о) -СО2R9, где R9 указан выше;
(6) галоген,
(7) -CN,
(8) -CF3,
(9) -NO2,
(10) -SR14, где R14 представляет собой водород или С1-5-алкил,
(11) -SOR14, где R14 указан выше,
(12) -SO2R14, где R14 указан выше,
(13) NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(14) CONR9СОR10, где R9 и R10 указаны выше,
(15) NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(16) NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(17) гидрокси,
(18) С1-6-алкокси,
(19) COR9, где R9 указан выше,
(20) СО2R9, где R9 указан выше,
(21) 2-пиридил,
(22) 3-пиридил,
(23) 4-пиридил,
(24) 5-тетразолил,
(25) 2-оксазолил и
(26) 2-тиазолил;
R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8;
Х выбран из группы, содержащей:
(1) -O-,
(2) -S-,
(3) -SO- и
(4) -SO2-;
Y выбран из группы, содержащей:
(1) одинарную связь,
(2) -О-,
(3) -S-,
(4) -СО-,
(5) -СН2-,
(6) -CHR15- и
(7) -СR15R16-, где R15 и R16, независимо, выбраны из группы, состоящей из:
(а) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) гидрокси,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) фенил-С1-3-алкокси,
(v) фенила,
(vi) -CN,
(vii) галогена,
(viii) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(ix) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(х) -NR9СО2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хi) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хii) -СОR9, где R9 указан выше, и
(хiii) -СО2R9, где R9 указан выше;
(b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) гидрокси,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) С1-6-алкила,
(iv) С2-5-алкенила,
(v) галогена,
(vi) -CN,
(vii) 
(viii) -CF3,
(ix) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(х) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(хi) -NR9СО2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хiii) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiv) -СОR9, где R9 указан выше и
(xv) -СО2R9, где R9 указан выше; и
Z представляет собой С1-6-алкил.
2. Соединение по п.1, где:
R1 представляет собой С1-6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, состоящей из:
(A) бензимидазолила,
(B) имидазолила,
(C) изооксазолила,
(D) изотиазолила,
(Е) оксадиазолила,
(F) пиразинила,
(G) пиразолила,
(Н) пиридила,
(I) пирролила,
(J) тетразолила,
(К) тиадиазолила,
(L) триазолила и
(М) пиперидинила,
и где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСН3 или фенилом,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) оксо,
(iv) тиоксо,
(v) циано,
(vi) -SСН3,
(vii) фенила,
(viii) гидрокси,
(ix) трифторметила и
(x) -(CH2)m-NR9R10, где m представляет собой 0, 1 или 2, и R9 и R10, независимо, выбраны из:
(I) водорода,
(II) С1-6-алкила,
(III) гидрокси-С1-6-алкила и
(IV) фенила,
(xi) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше, и
(xii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше.
3. Соединение по п.1, где:
R2 и R3, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил,
(3) С2-6-алкенил и
(4) фенил;
R6, R7 и R8, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил,
(3) фтор,
(4) хлор,
(5) бром,
(6) иод и
(7) -CF3;
R11, R12 и R13, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил,
(3) фтор,
(4) хлор,
(5) бром,
(6) иод и
(7) -CF3;
X представляет собой -О-;
Y представляет собой -О-; и
Z представляет собой С1-4-алкил.
4. Соединение по п.1, где Z представляет собой С1-4-алкил.
5. Соединение по п.1, где Z представляет собой -СН3.
6. Соединение по п.1, где R1, выбран из группы, содержащей:
7. Соединение по п. 1, где R1 выбран из группы, содержащей:
(1,2,4-триазоло)метил и (5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил.
8. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, содержащей:
(1,3-имидазоло)метил и (2-оксо-1,3-имидазоло)метил.
9. Соединение по п.1 структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п.1.
10. Соединение по п. 1 структурной формулы II:
II
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны в п.1.
11. Соединение по п. 1 структурной формулы III:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны в п.1.
12. Соединение по п.1 структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п.1.
13. Соединение по п.1 структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п. 1.
14. Соединение по п.1 структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п.1.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей:
87) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S) -фенилморфолин;
88) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S) -фенилморфолин;
89) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
90) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
93) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
95) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
96) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
98) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(метил)нафтил))этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-oкco-1,3-имидазоло)метилморфолин;
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
100) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
101) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
102) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
103) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
104) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-диметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
105) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
106) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3- (S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
107) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3- (S)-фенилморфолин;
108) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
109) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
110) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
111) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
112) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
113) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
114) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
115) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
116) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
117) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
118) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
121) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
122) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
123) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
124) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
125) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
126) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
127) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
128) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
129) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
130) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
131) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
132) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
133) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
134) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
135) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
136) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
153) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
154) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
157) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
158) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
161) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксo-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
162) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
165) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
166) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
169) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
170) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
173) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
174) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
177) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
178) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
181) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
182) 2-(R)-(1-(R)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метил-морфолин;
185) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
186) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
189) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
190) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
193) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
194) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
197) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
198) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси) -3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
201) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метил)морфолин;
202) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метил)морфолин;
205) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
206) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
209) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
210) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
213) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
214) 2-(R)-(1-(R)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
217) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
218) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
221) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
222) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
225) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
226) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
229) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
230) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
233) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
234) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
237) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
238) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
241) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
242) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
245) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
246) 2-(R)-(1-(R)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
249) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
250) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
253) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
254) 2-(R)-1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
257) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
258) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
261) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
262) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
265) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
266) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
269) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
270) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
273) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
274) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
277) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
278) 2-(R)-(1-(R)-(3-бром)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
281) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
282) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
285) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
286) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
289) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4- (3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
290) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
293) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фeнил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
294) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
297) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
298) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
301) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
302) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
306) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4- (2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
310) 2-(R)-(1-(R)-(3-хлор)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
313) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
314) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
317) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
318) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)- (4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
321) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
322) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
325) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
326) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)- (4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
329) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
330) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)- (4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
333) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
334) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
337) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
338) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)- (4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
341) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
342) 2-(R)-(1-(R)-(3-трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)- (4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
345) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенилморфолин;
346) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
349) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
350) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
353) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
354) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
357) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
358) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
361) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
362) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
365) 2-(R)-(1-(R)-(3-т-бутил)фенилэтокси)-3-(S)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
366) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
369) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
370) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
374) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин;
378) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
379) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
380) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
381) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
382) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
383) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометилфенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-oкco-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
384) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
385) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометилфенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
386) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
387) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
388) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
389) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил-5-(трифторметил)фенил)этокси-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
394) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
395) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
396) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
397) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
398) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
399) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
400) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
401) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
402) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
403) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3- (5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
404) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
405) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)фенилэтокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
406) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
407) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
408) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
409) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
410) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
411) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
412) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
413) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
414) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
415) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
416) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
417) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3- (S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
418) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
419) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
420) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
421) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
422) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
423) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
424) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
425) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
426) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
427) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
428) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
429) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
430) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
431) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
432) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
433) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
434) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
435) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
436) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
437) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
438) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
439) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксo-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
440) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
441) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
442) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
443) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
444) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
445) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
446) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
447) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
448) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
449) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
450) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
451) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
452) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
453) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
454) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
455) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
456) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
457) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
458) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
459) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
460) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
461) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
462) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
463) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
464) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
465) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
466) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
467) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
469) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
494) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
495) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометилфенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
496) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометилфенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометилфенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
498) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
499) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
500) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
501) 2-(R)-(1-(R)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4- (4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
506) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
507) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
508) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
509) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметокси)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
510) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)фенилморфолин;
511) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
512) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
513) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
514) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
515) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
516) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
517) 2-(R)-(1-(R)-(фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
518) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
519) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
520) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
521) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
522) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
523) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
524) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
525) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
526) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
527) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
528) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
529) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
530) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенилморфолин;
531) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
532) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
533) 2-(R)-(1-(R)-(4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
534) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3-фтор)фенилморфолин;
535) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
536) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
537) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
538) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дифтор)фенилморфолин;
539) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(5-oкco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
540) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
541) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дифтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
542) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дихлор)фенилморфолин;
543) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
544) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
545) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-дихлор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
546) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-диметил)фенилморфолин;
547) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
548) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
549) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(3,4-диметил)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
550) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-3,4-метилендиоксифенилморфолин;
551) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
552) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
553) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-3,4-метилендиоксифенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
554) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(2-нафтил)морфолин;
555) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(2-нафтил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
556) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
557) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(2-нафтил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
558) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
559) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
560) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
561) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
562) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
563) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
564) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3- (S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
565) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
566) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
567) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
568) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
569) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
570) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
571) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
572) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
573) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
574) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
575) 2-(R)-(1-(R)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
576) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
577) 2-(R)-(1-(R)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-окco-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
578) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
579) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-окco-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
580) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
581) 2-(R)-(1-(R)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
582) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
583) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-окco-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
584) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
585) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
586) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
587)2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
588)2-(R)—(1-(R)—(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
589)2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
590) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(-1H,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
591) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
593) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте или для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающего, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ получения соединения структурной формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 выбран из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или
несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод,
(h) -NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из:
(i) водорода,
(ii) С1-6-алкила,
(iii) гидрокси-C1-6-алкила и
(iv) фенила,
(i) -NR9СОR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) 
где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше,
(m) -СО2R9, где R9 указан выше,
(n) гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, состоящей из:
(A) бензимидазолила,
(B) бензофуранила,
(C) бензотиофенила,
(D) бензоксазолила,
(Е) фуранила,
(F) имидазолила,
(G) индолила,
(Н) изооксазолила,
(I) изотиазолила,
(J) оксадиазолила,
(К) оксазолила,
(L) пиразинила,
(М) пиразолила,
(N) пиридила,
(О) пиримидила,
(Р) пирролила,
(Q) хинолила,
(R) тетразолила,
(S) тиадиазолила,
(Т) тиазолила,
(U) тиенила,
(V) триазолила,
(W) азетидинила,
(X) 1,4-диоксанила,
(Y) гексагидроазепинила,
(Z) пиперазинила,
(AA) пиперидинила,
(AB) пирролидинила,
(AC) тетрагидрофуранила и
(AD) тетрагидротиенила,
и где гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -OCH3 или фенилом,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) оксо,
(iv) гидрокси,
(v) тиоксо,
(vi) -SR9, где R9 указан выше,
(vii) галогена,
(viii) циано,
(ix) фенила,
(х) трифторметила,
(xi) -(CH2)m-NR9R10, где m обозначает 0, 1 или 2, и R9 и R10 указаны выше,
(xii) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiv) -CO2R9, где R9 указан выше и
(xv) -(СН2)m-OR9, где m и R9 указаны выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -CO2R9, где R9 указан выше,
(k) гетероцикла, где гетероцикл указан выше;
(4) С2-6-алкинил,
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(c) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -СN,
(g)
(h) 
(i) -(СН2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -СОR9, где R9 указан выше,
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
R2 и R3, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше, и
(m) -СО2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -CO2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(с) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, гдеR9 и R10 указаны выше,
(n) -COR9, где R9 указан выше,
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(с) пирролил,
(d) пиридинил,
(е) имидазолил,
(f) оксазолил и
(g) тиазолил,
и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(a) циклопентил,
(b) циклогексил,
(c) фенил,
и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(iv) галогена, и
(v) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(с) пирролил,
(d) пиридинил,
(е) имидазолил,
(f) фуранил,
(g) оксазолил,
(h) тиенил и
(i) тиазолила,
и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
R6, R7 и R8, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород;
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) оксо,
(c) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше, и
(m) -СО2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -СОR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(c) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(e) галогена,
(f) -СN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(СН2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -СО2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -COR9, где R9 указан выше,
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
(6) галоген,
(7) -CN,
(8) -CF3,
(9) -NO2,
(10) -SR14, где R14 представляет собой водород или
С1-5-алкил,
(11) -SOR14, где R14 указан выше,
(12) -SO2R14, где R14 указан выше,
(13) NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(14) CONR9СОR10, где R9 и R10 указаны выше,
(15) NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(16) NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(17) гидрокси,
(18) С1-6-алкокси,
(19) СОR9, где R9 указан выше,
(20) СО2R9, где R9 указан выше,
(21) 2-пиридил,
(22) 3-пиридил,
(23) 4-пиридил,
(24) 5-тетразолил,
(25) 2-оксазолил и
(26) 2-тиазолил;
R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8;
Y выбран из группы, содержащей:
(1) одинарную связь,
(2) -О-,
(3) -S-,
(4) -СО-,
(5) -СН2-,
(6) -CHR15- и
(7) -CR15R16-, где R15 и R16 независимо, выбраны из группы, состоящей из:
(а) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) гидрокси,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) фенил-С1-3-алкокси,
(v) фенила,
(vi) -CN,
(vii) галогена,
(viii) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(iх) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(х) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(xi) -СОNR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хii) -СОR9, где R9 указан выше, и
(хiii) -CO2R9, где R9 указан выше;
(b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) гидрокси,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) С1-6-алкила,
(iv) С2-5-алкенила,
(v) галогена,
(vi) -СN,
(vii) -NO2,
(viii) -CF3,
(ix) -(СН2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(х) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(xi) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хiii) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(хiv) -COR9, где R9 указан выше, и
(хv) -СО2R9, где R9 указан выше;
Z представляет собой С1-6-алкил;
заключающийся во взаимодействии соединения формулы V:
где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12 и R13 указаны выше, с неорганической или органической кислотой, выбранной из группы, включающей: толуолсульфокислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси, в апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей: толуол, бензол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, этилацетат и их смеси, при температуре от 00С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение времени, достаточного для получения соединения структурной формулы IV.
18. Способ получения соединения структурной формулы XI:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
R1 выбран из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h)-NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из:
(i) водорода,
(ii) С1-6-алкила,
(iii) гидрокси-С1-6-алкила и
(iv) фенила,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше,
(m) -CO2R9, где R9 указан выше,
(n) гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из:
(A) бензимидазолила,
(B) бензофуранила,
(C) бензотиофенила,
(D) бензоксазолила,
(Е) фуранила,
(F) имидазолила,
(G) индолила,
(Н) изооксазолила,
(I) изотиазолила,
(J) оксадиазолила,
(К) оксазолила,
(L) пиразинила,
(М) пиразолила,
(N) пиридила,
(О) пиримидила,
(Р) пирролила,
(Q) хинолила,
(R) тетразолила,
(S) тиадиазолила,
(Т) тиазолила,
(U) тиенила,
(V) триазолила,
(W) азетидинила,
(X) 1,4-диоксанила,
(Y) гексагидроазепинила,
(Z) пиперазинила,
(AA) пиперидинила,
(AB) пирролидинила,
(AC) тетрагидрофуранила, и
(AD) тетрагидротиенила,
и где гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСН3 или фенилом,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) оксо,
(iv) гидрокси,
(v) тиоксо,
(vi) -SR9, где R9 указан выше,
(vii) галогена,
(viii) циано,
(iх) фенила,
(х) трифторметила,
(хi) -(CH2)m-NR9R10, где m обозначает 0, 1 или 2, и R9 и R10 указаны выше,
(хii) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiii) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(xiv) -CO2R9, где R9 указан выше, и
(xv) -(CH2)m-OR9, где m и R9 указаны выше;
(3) С2-6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) оксо,
(c) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше,
(k) гетероцикла, где гетероцикл указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) C1-6-алкокси,
(c) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9СО2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -COR9, где R9 указан выше,
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
R2 и R3, независимо, выбраны из группы, содержащей;
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) оксо,
(c) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше и
(m) -СО2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(a) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(c) С1-6-алкила,
(d) С2-5-алкенила,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -COR9, где R9 указан выше;
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранногоиз группы, содержащей:
(а) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(с) пирролил,
(d) пиридинил,
(е) имидазолил,
(f) оксазолил и
(g) тиазолил,
и где гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(а) циклопентил,
(b) циклогексил,
(с) фенил,
и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) С1-6-алкокси,
(iii) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(iv) галогена и
(v) трифторметила;
и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей:
(a) пирролидинил,
(b) пиперидинил,
(c) пирролил,
(d) пиридинил,
(e) имидазолил,
(f) фуранил,
(g) оксазолил,
(h) тиенил и
(i) тиазолил,
и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(i) С1-6-алкила,
(ii) оксо,
(iii) С1-6-алкокси,
(iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(v) галогена и
(vi) трифторметила;
R6, R7 и R8, независимо, выбраны из группы, содержащей:
(1) водород,
(2) С1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -СN,
(g) галогена,
(h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -COR9, где R9 указан выше, и
(m) -CO2R9, где R9 указан выше;
(3) С2-6-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) оксо,
(с) С1-6-алкокси,
(d) фенил-С1-3-алкокси,
(е) фенила,
(f) -CN,
(g) галогена,
(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(i) -COR9, где R9 указан выше,
(j) -СО2R9, где R9 указан выше;
(4) С2-6-алкинил;
(5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из:
(а) гидрокси,
(b) С1-6-алкокси,
(с) С1-6-алкила,
(d) C2-5-aлкeнилa,
(е) галогена,
(f) -CN,
(g) -NО2,
(h) -CF3,
(i) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше,
(j) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(k) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(l) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(m) -CO2NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(n) -СОR9, где R9 указан выше,
(о) -CO2R9, где R9 указан выше;
(6) галогена,
(7) -CN,
(8) -CF3,
(9) -NO2,
(10) -SR14, где R14 представляет собой водород или С1-6-алкил,
(11) -SOR14, где R14 указан выше,
(12) -SO2R14, где R14 указан выше,
(13) NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(14) CONR9COR10, где R9 и R10 указаны выше,
(15) NR9R10, где R9 и R10 указаны выше,
(16) NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше,
(17) гидрокси,
(18) С1-6-алкокси,
(19) СОR9, где R9 указан выше,
(20) CO2R9, где R9 указан выше,
(21) 2-пиридила,
(22) 3-пиридила,
(23) 4-пиридила,
(24) 5-тетразолила,
(25) 2-оксазолила и
(26) 2-тиазолила;
R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8;
Z представляет собой С1-6-алкил;
заключающийся во взаимодействии соединения формулы IX:
где R1, R2, R3, R11, R12 и R13 указаны выше, с гидридным восстанавливающим агентом, выбранным из группы, включающей: диизобутилалюминийгидрид, литий-три(втор-бутил)боргидрид и литийалюминийгидрид; в органическом растворителе при низкой температуре; с последующим ацилированием полученного спирта/алкоксида замещенным бензоилгалогенидом, замещенным ангидридом бензойной кислоты, замещенным смешанным ангидридом бензойной кислоты или замещенным активированным бензоатным эфиром (например, п-нитрофениловым эфиром или N-гидроксисукцинимидным эфиром), в котором фенильное кольцо этих ацилирующих агентов замещено R6, R7 и R8, указанными выше, в органическом растворителе при низкой температуре в течение времени, достаточного для получения соединения структурной формулы X:
и последующим взаимодействием соединения формулы Х с илидом титана, полученным из реагентов, выбранных из m-хлор-m-метилен(бис(циклопентадиенил)титан)диметилалюминия или диметилтитаноцена; или реагента, полученного восстановлением 1,1-дибромалкана тетрахлоридом цинка и титана в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина, с получением эфира энола, который затем гидрируют в присутствии катализатора, выбранного из палладия на угле, платины на угле или родия на угле, получая соединение формулы XI.
19. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3(S)-4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
Текст
1 Соединение UA, 11064, C 1 , 1 9 8 9 структурной EP, формулы R3. или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі є- алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, (h) -NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из (і) водорода, (м) Сі 6-алкила, (їм) гидрокси-Сі 6-алкила и (iv) фенила (i) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (l) -NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, (k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (п) гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, состоящей из (A) бензимидазолила, (B) бензофуранила, (C) бензотиофенила, (D) бензоксазолила, (E) фуранила, (F) имидазолила, (G) индолила, (Н) изооксазолила, (I) изотиазолила, (J) оксадиазолила, (К) оксазолила, (L) пиразинила, (М) пиразолила, (N) пиридила, (О) пиримидила, (Р) пирролила, (Q) хинолила, (R) тетразолила, (S) тиадиазолила, (Т) тиазолила, (U) тиенила, (V) триазолила, (W) азетидинила, (X) 1,4-диоксанила, (Y) гексагидроазепинила, (Z) пиперазинила, (AA) пиперидинила, (AB) пирролидинила, (AC) тетрагидрофуранила и (AD) тетрагидротиенила, и где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСН3 или фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (ш) оксо, (iv) гидрокси, (v) ти оксо, о 1 ГО 47397 (vi) -SR , где R указан выше, (VII) (VIM) галогена, циано, (їх) фенила, (х) трифторметила, (хі) -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m обозначает 0, 1 или 2, и R9 и R 10 указаны выше, (хм) -NR 9 COR 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (хні) -CONR 9 R , где R9 и R 10 указаны выше, (xiv) -CO2R9, где R указан выше, и (xv) -(CH 2 ) m -OR 9 , где m и R9 указаны выше, (3) С 2 б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -COR 9 где R9 указан выше, (j) -CO2R , где R указан выше, (к) гетероцикла, где гетероцикл указан выше, (4) С 2 б-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) С 2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , (i)-(CH 2 ) m -NR 9 R 1 0 , гд. R и R указаны выше, где (l) -NR 9 COR 1 0 где R и R 10 указаны выше, (k) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR 9 где R9 указан выше, (0) -CO 2 R , где R9 указан выше, R и R , независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -NR 9 COR где R9 и R 10 указаны выше, (l) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R 10 указаны выше, (k) -CONR R10, где R9 и R 10 указаны выше, (I) -COR 9 , где R9 указан выше, и (m) -CO 2 R 9 , где R9 указан выше, (3) С 2 б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h)-CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (i) -COR 9 , где R указан выше, (j) -CO 2 R 9 , где R9 указан выше, (4) С 2 6-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C 2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , О) -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (l) -NR 9 COR 1 0 где R и R 10 указаны выше, (k) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR 9 где R9 указан выше, (о) -CO 2 R , где R9 указан выше, и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (e) имидазолил, (f) оксазолил и (д) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (v) галогена и (vi) трифторметила, и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (a) циклопентил, (b) циклогексил, (c) фенил, и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) Сі 6-алкокси, (ш) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (iv) галогена и (v) трифторметила, и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, 47397 (d) пиридинил, (є) имидазолил, (f) фуранил, (g) оксазолил, (h) тиенил и (і) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R10 указаны выше, (v) галогена и (vi) трифторметила, R , R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R10 указаны выше, (і) -NR 9 COR где R9 и R10 указаны выше, 9 (l) -NR CO 2 R , где R9 и R10 указаны выше, (k) -CONR R10, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR 9 , где R9 указан выше и (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) С 2 б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R10 указаны выше, (і) -COR 9 , где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) С 2 б-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) С 2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , 0) -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m, R9 и R10 указаны выше, (l) -NR 9 COR 1 0 где R и R10 указаны выше, (k) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR 9 где R9 указан выше, (о) -CO 2 R , где R9 указан выше, (6) галоген, (7) -CN, (8) -CF 3 , (9) -NO 2 , (10) -SR , где R представляет собой водород или Сі 5-алкил, 14 14 (11) -SOR , где R указан выше, 14 14 (12) -SO2R , где R указан выше, 9 10 (13) NR COR где R^ и R указаны выше, 9 1 9 10 (14) CONR COR , где R и R указаны выше, 9 10 9 10 (15) NR R , где R и R указаны выше, 9 9 10 (16) NR CO2R где R и R указаны выше, (17) гидрокси, (18) Сі 6-алкокси 9 (19) COR где R указан выше, 9 (20) CO2R , где R указан выше, (21) 2-пиридил, (22) 3-пиридил, (23) 4-пиридил, (24) 5-тетразолил, (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил, R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8, X выбран из группы, содержащей (1)-О-, (2) -S-, (3) -SO- и (4) -SO2-, Y выбран из группы, содержащей (1) одинарную связь, (2) -О-, (3) -S-, (4) -СО-, (5)-СН 2 (6)-CHR1 -и (7) -CR15R16-, где R15 и R16, независимо, выбраны из группы, состоящей из (a) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) гидрокси, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) фенил-Сі з-алкокси, (v) фенила, (vi) -CN, (VII) галогена, (VIM) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R10 указаны выше, (їх) -NR9COR , где R9 и R указаны выше, (х) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше, (xi) -CONR9RI0, где R9 и R10 указаны выше, (хм) -COR9, где R указан выше, и (xiм) -CO2R9, где R указан выше, (b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) гидрокси, (м) Сі 6-алкокси, (їм) Сі 6-алкила, (iv) C2 5-алкенила, (v) галогена, (vi) -CN, (VII) -NO2, -CF3, (їх) -(CH2)m-NR9R10, где m R9 и R10 указаны выше, (х) -NR9COR10, где R9 и R указаны выше, (VIM) 47397 (xi) -NR CO2R , где R и R указаны выше, (хм) -CONR9R10 где Rs и R указаны выше, (хні) -CO2NRV" где R9 и R1 указаны выше, (XIV) -COR 9 , где Ra указан выше и (xv) -CO2R9, где R9 указан выше, и Z представляет собой Сі 6-алкил 2 Соединение по п 1, где R1 представляет собой Сі 6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, состоящей из (A) бензимидазолила, (B) имидазолила, (C) изооксазолила, (D) изотиазолила, (E) оксадиазолила, (F) пиразинила, (G) пиразолила, (Н) пиридила, (I) пирролила, (J) тетразолила, (К) тиадиазолила, (L) триазолила и (М)пиперидинила, и где гетероцикл является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСНз или фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (ш) оксо, (iv) тиоксо, (v) циано, (vi) -SCH3, (VII) 8 (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, (6) иод и (7) -CF3l X представляет собой -О-, Y представляет собой -О-, и Z представляет собой Сі 4-алкил 4 Соединение по п 1, где Z представляет собой Сі 4-алкил 5 Соединение по п 1, где Z представляет собой СНз 6 Соединение по п 1, где R , выбран из группы, содержащей фенила, (VIM) г и д р о к с и , (їх) три фтор метила и (x) -(CH2)m-NRBR где m представляет собой 0, 1 или 2, и R и R , независимо, выбраны из (I) водорода, (II) Сі 6-алкила, (III) гидрокси-Сі є -алкила и (IV) фенила, 9 10 (xi) -NR COR где R5 и R1 0' указаны выше, и (хм) -CONR9R1 , где R ! и R10 указаны выше 3 Соединение по п 1 где R2 и R , независимо выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, (3) Сг б-алкенил и (4) фенил, R , R7 и R8, независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, (6) иод и R", Rlz и R1 содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, независимо, выбраны из группы, -Me .NMe 47397 10 ИЛИ его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R , R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п1 10 Соединение по п 1 структурной формулы II R6 N-0 N Ph или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, К\ R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны в п 1 11 Соединение по п 1 структурной формулы III .R6 R3. -R1 R 13 III или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R, R6, R , R8, R11, R R13 и Z указаны в п 1 12 Соединение по п 1 структурной формулы -Y R' R N-N \\ N "SMe H R 13 R 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R , R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п1 13 Соединение по п 1 структурной формулы .R6 7 Соединение по п 1, где R1 выбран из группы, содержащей (1,2,4-триазоло)метил и (5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метил 8 Соединение по п 1 , где R1 выбран из группы, содержащей (1,3-имидазоло)метил и (2-оксо-1,3имидазоло)метил 9 Соединение по п 1 структурной формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R , R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п 1 14 Соединение по п 1 структурной формулы 47397 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R6, R, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п1 15 Соединение по п 1, выбранное из группы, содержащей 87) 2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3) фенилморфолин, 88) 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3) фенилморфолин, 89)2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, 90) 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, 93) 2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-(4фтор)фенилморфолин, 94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-(4фтор)фенилморфолин, 95) 2-(R)-(1-(S)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси-3-(3)-(4фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин, 96) 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-(4фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолин, 98) 2-^)-(1-^)-(1-(3-(метил)нафтил))этокси)-3-(3)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3имидазоло)метилморфолин, 99) 2-(R)-(1 -(R)-(3-№Top)-5(трифторметил)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 100) 2-(R)-(1-(R)-(3-№TOP)-5 (трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 101) 2-(R)-(1-(R)-(3-(xnop)-5(трифторметил)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 102) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(xnop)-5(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин, 103) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(димeтил)фeнил)этoкcи)-3(З)-фенилморфолин, 104) 2-^)-(1-^)-(3,5-диметил)фенил)этокси)-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 105) 2-(R)-(1-(R)-(3-№Top)-5(метил)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 106) 2-(R)-(1-(R)-(3-№TOP)-5 (метил)фенил)этокси)-3(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 12 107) 2-(R)-(1-(R)-(3-(xлop)-5-(мeтил)фeнил)этoкcи)3- (З)-фенилморфолин, 108) 2-^)-(1-^)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)этокси)3-(Э)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин, 109) 2-(R)-(1-(R)-(3-(бpoм)-5-(мeтил)фeнил)этoкcи)3-(3)-фенилморфолин, 110) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(бpoм)-5-(мeтил)фeнил)этoкcи)3-(Э)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин, 111) 2-(R)-(1-(R)-(3-(изoпpoпoкcи)фeнил)этoкcи)-3(З)-фенилморфолин, 112) 2-(R)-(1 -^)-(3-(изопропокси)фенил)этокси)-3(Э)-фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин, 113) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(H3onponoKcn)-5(трифторметил)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 114) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(H3onponoKCH)-5(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 115) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(xnop)-5(изопропокси)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 116) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(xnop)-5(изопропокси)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 117) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(фтop)-5(изопропокси)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 118) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(фтop)-5(изопропокси)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 121) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(T-6yrHn)-5(хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 122) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(T-6yrHn)-5(хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 123) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(T-6yrHn)-5(трифторметил)фенил)этокси)-З-(З)фенилморфолин, 124) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(T-6y™n)-5(трифторметил)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 125) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(flHMeTHn)-4(фтор)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 126) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(flHMeTHn)-4(фтор)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 127) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(flHMeTHn)-4(хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 128) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(flHMeTHn)-4(хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 129) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-биc(тpифтopмeтил)-4(фтор)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 130) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-биc(тpифтopмeтил)-4(фтор)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 131) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-биc(тpифтopмeтил)-4хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенилморфолин, 132) 2-^)-(1-^)-(3,5-бис(трифторметил)-4хлор)фенил)этокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5-оксо1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 133) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(диxлop)фeнил)этoкcи)-3-(S)фенилморфолин, 14 13 47397 134) 2-(Р)-(1-(Р)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(3)190) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилтриазоло)метил)морфолин, 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 135) 2-^)-(1-^)-(3,5-(дихлор)фенил)этокси)-3-(3)193) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5фенилморфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5оксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 136) 2-(^-(1-(К)-СЗ,5-(дифтор)фенил)этокси)-3-(3)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4194) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5триазоло)метил)морфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4153) 2-(R)-(1 -(R)-(2-cprop-5триазоло)метил)морфолин, трифторметил)фенилэтокси)-З-(З)фенилморфолин, 197) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5154) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(2трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин, фтор)фенилморфолин, 198) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси) -3-(S)-(4157) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(3имидазоло)метил)морфолин, (1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 201) 2-(R)-(1-(R)-(2-xnop-5158) 2-(R)-(1-(R)-(2-(pTop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(2трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилимидазоло)метил)морфолин, 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 161) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5202) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(3-(5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилоксо-1 Н.4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин, 4-(2-имидазоло)метил)морфолин, 162) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5205) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилтрифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(44-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4имидазоло)метилморфолин, триазоло)метил)морфолин, 206) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5165) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилтрифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(4-(24-(4-имидазоло)метилморфолин, оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин, 209) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(5166) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5тетразоло)метилморфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин, 210) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил169) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-54-(5-тетразоло)метилморфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(2имидазоло)метилморфолин, 213) 2-(R)-(1 -(R)-(2-xnop-5170) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(2трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилоксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин, 4-(2-имидазоло)метилморфолин, 214) 2-(R)-(1-(R)-(2-xnop-5трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил173) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-54-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(4имидазоло)метилморфолин, 217) 2-(R)-(1 -(R)-(3-мeтил)фeнилэтoкcи)-3-(S)фенилморфолин, 174) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5218) 2-(R)-(1-(R)-(3-мeтил)фeнилэтoкcи)-3-(S)-(4трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилфтор)фенилморфолин, 4-(4-имидазоло)метилморфолин, 221) 2-(R)-(1-(R)-(3-мeтил)фeнилэтoкcи)-3-(S)177) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(5тетразоло)метилморфолин, 222) 2-^)-(1-^)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(3)-(4фтор)фенил-4-(3-(1,2,4178) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5триазоло)метил)морфолин, трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил4-(5-тетразоло)метилморфолин, 225) 2-(R)-(1 -(R)-(3-мeтил)фeнилэтoкcи)-3-(S)181) 2-(R)-(1 -(R)-(2-(prop-5фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4трифторметил)фенилэтокси)-3-(3)-фенил-4-(2триазоло)метил)морфолин, оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфолин, 226) 2-^)-(1-^)-(3-метил)фенилэтокси)-3-(3)-(4182) 2-(R)-(1-(R)-(2-R , где R9 и R 10 указаны выше, (k) -CONR R10, где R9 и R 10 указаны выше, (I) -COR 9 , где R9 указан выше, и (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) Сгє-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -COR 9 , где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) Сг б-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , 0) -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (l) -NR COR где R и R указаны выше, (k) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR 9 где R9 указан выше, (о) -CO2R , где R9 указан выше, и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (e) имидазолил, (f) оксазолил и (д) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, 47397 30 29 (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (v) галогена и (і) -COR9, где R9 указан выше, (vi) трифторметила, 2 3 (j) -CO2R9, где R9 указан выше, и группы R и R могут быть соединены вместе с (4) С2 б-алкинил, образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) циклопентил, (b) циклогексил, (a) гидрокси, (c) фенил, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими (d) С2 5-алкенила, заместителями, выбранными из (e) галогена, (і) Сі 6-алкила, (f) -CN, (м) Сі 6-алкокси, (9) -NO2, (h) -CF3, (ш) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (iv) галогена, и 0) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше, (v) трифторметила, (l) -NR COR где R и R указаны выше, (k) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с (I) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, образованием гетероциклического кольца, вы(m) -CO2NR9R10, где R9 и R указаны выше, бранного из группы, содержащей (n) -COR9 где R9 указан выше, (a) пирролидинил, (0) -CO2R , где R9 указан выше, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (6) галоген, (d) пиридинил, (7) -CN, (e) имидазолил, (8) -CF3, (f) фуранил, (9) -NO2, (10) -SR14, где R14 представляет собой водород (д) оксазолил, или (п) тиенил и (і) тиазолила, Сі 5-алкил, (11) -SOR14, где R14 указан выше, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими (12) -SO2R14, где R14 указан выше, заместителями, выбранными из (13) NR9COR где R9 и R10 указаны выше, (і) Сі 6-алкила, (14) CONR9COR1 , где R9 и R10 указаны выше, (м) оксо, (15) NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (16) NR9CO2R где R9 и R10 указаны выше, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (17) гидрокси, (v) галогена и (18) Сі 6-алкокси (vi) трифторметила, (19) COR9 где R указан выше, 7 b R^ R и R независимо, выбраны из группы, со(20) CO2R , где R9 указан выше, держащей (21) 2-пиридил, (22) 3-пиридил, (1) водород, (23) 4-пиридил, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбран(24) 5-тетразолил, ными из (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил, (a) гидрокси, R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8, (b) оксо, Y выбран из группы, содержащей (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (1) одинарную связь, (е) фенила, (2) -О-, (f) -CN, (3) -S-, (g) галогена, (4) -СО-, (h) -NR9R10, г ;е R и R указаны выше, (5)-СН 2 (і) -NR9COR1f где R9 и R10 указаны выше, (6)-CHR1 -и B a IU 1 (7) -CR15R16-, где R15 и R16 независимо, выбраны " (l) -NR CO2R , где R" и R указаны выше, 9 10 9 10 из группы, состоящей из (k) -CONR R , где R и R указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, и (а) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного (m) -CO2R9, где R9 указан выше, одним или несколькими заместителями, выбран(3) С2б-алкенил, незамещенный или замещенный ными из одним или несколькими заместителями, выбран(і) гидрокси, ными из (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (a) гидрокси, (iv) фенил-Сі з-алкокси, (b) оксо, (v) фенила, (c) Сі 6-алкокси, (vi) -CN, (d) фенил-Сі з-алкокси, (VII) г а л о г е н а , (e) фенила, (VIM) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (f) -CN, (їх) -NR9CORI0, где R9 и R указаны выше, (g) галогена, 31 (x) -NR 9 CO 2 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (xi) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (хм) -COR 9 , где R указан выше, и (хш) -CO 2 R 9 , где R указан выше, (Ь) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) гидрокси, (м) Сі 6-алкокси, (їм) Сі 6-алкила, (iv) C 2 5-алкенила, (v) галогена, (vi) -CN, (VII) -NO 2 , (VIM) -CF 3 , (їх) -(CH 2 ) m -NR 9 R 1 0 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (x) -NR 9 COR 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (xi) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (хм) -CONR 9 R 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (хш) -CO 2 NR 9 R , где R9 и R указаны выше, (xiv) -COR 9 , где R9 указан выше, и (xv) -CO 2 R 9 , где R9 указан выше, Z представляет собой Сі є-алкил, заключающийся во взаимодействии соединения формулы V НО где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12 и R13 указаны выше, с неорганической или органической кислотой, выбранной из группы, включающей толуолсульфокислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси, в апротонном растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, этилацетат и их смеси, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение времени, достаточного для получения соединения структурной формулы IV 18 Способ получения соединения структурной формулы XI 32 47397 (f) -CN, (g) галогена, (h)-NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из (і) водорода, (м) Сі 6-алкила, (їм) гидрокси-Сі 6-алкила и (iv) фенила, (і) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (l) -NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, (k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (п) гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из (A) бензимидазолила, (B) бензофуранила, (C) бензотиофенила, (D) бензоксазолила, (E) фуранила, (F) имидазолила, (G) индолила, (Н) изооксазолила, (I) изотиазолила, (J) оксадиазолила, (К) оксазолила, (L) пиразинила, (М) пиразолила, (N) пиридила, (О) пиримидила, (Р) пирролила, (Q) хинолила, (R) тетразолила, (S) тиадиазолила, (Т) тиазолила, (U) тиенила, (V) триазолила, (W) азетидинила, (X) 1,4-диоксанила, (Y) гексагидроазепинила, (Z) пиперазинила, (AA) пиперидинила, (AB) пирролидинила, (АС)тетрагидрофуранила, и (AD) тетрагидротиенила, и где гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСН3 или фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (ш) оксо, (iv) гидрокси, (v) ти оксо, (vi) -SR9, где R9 указан выше, (VII) г а л о г е н а , или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (VIM) ц и а н о , (їх) фенила, (х) трифторметила, (xi) -(CH 2 ) m -NR 9 R 1 0 , где m обозначает 0, 1 или 2, и R и R 10 указаны выше, (хм) -NR 9 COR 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (хш) -CONR 9 R , где R9 и R 10 указаны выше, (xiv) -CO 2 R 9 , где R указан выше, и (xv) -(CH 2 ) m -OR 9 , где m и R9 указаны выше, (3) С 2 6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вы 47397 34 33 (b) Сі 6-алкокси, бранными из (c) Сі 6-алкила, (a) гидрокси, (b) оксо, (d) C2 5-алкенила, (c) Сі 6-алкокси, (e) галогена, (d) фенил-Сі з-алкокси, (f) -CN, (9) -NO2, (e) фенила, (h) -CF3, (f) -CN, (g) галогена, О) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше, 9 10 9 10 (l) -NR9COR10 где R и R10 указаны выше, (h) -CONR R , где R и R указаны выше, 9 9 (k) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, (і) -COR , где R указан выше, 9 9 (I) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (j) -CO2R , где R указан выше, (m) -CO2NR9R10, где R9 и R указаны выше, (к) гетероцикла, где гетероцикл указан выше, (n) -COR9 где R9 указан выше, (4) С2 б-алкинил, (о) -CO2R , где R9 указан выше, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с или несколькими заместителями, выбранными из образованием гетероциклического кольца, вы(a) гидрокси, бранного из группы, содержащей (b) Сі 6-алкокси, (a) пирролидинил, (c) Сі 6-алкила, (b) пиперидинил, (d) С2 5-алкенила, (e) галогена, (c) пирролил, (f) -CN, (d) пиридинил, (9) -NO2, (e) имидазолил, (h) -CF3, (f) оксазолил и О) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше, (д) тиазолил, (l) -NR9COR10 где R и R10 указаны выше, и где гетероциклическое кольцо может быть неза(k) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, мещенным или замещено одним или несколькими (I) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, заместителями, выбранными из (m) -CO2NR9R10, где R9 и R указаны выше, (і) Сі 6-алкила, (n) -COR9 где R9 указан выше, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (0) -CO2R , где R9 указан выше, (iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, R и R3, независимо, выбраны из группы, содер(v) галогена и жащей, (vi) трифторметила, (1) водород, и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный образованием карбоциклического кольца, выодним или несколькими заместителями, выбранбранного из группы, содержащей ными из (a) циклопентил, (a) гидрокси, (b) циклогексил, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (c) фенил, (d) фенил-Сі з-алкокси, и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими (e) фенила, заместителями, выбранными из (f) -CN, (і) Сі 6-алкила, (g) галогена, (и) Сі 6-алкокси, (h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -NR9COR где R9 и R10 указаны выше, (ш) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, 9 9 10 О) -NR CO2R , где R и R указаны выше, (iv) галогена и (k) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (v) трифторметила, (I) -COR9, где R9 указан выше и и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с (m) -CO2R9, где R9 указан выше, образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей (3) С2б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбран(a) пирролидинил, ными из (b) пиперидинил, (a) гидрокси, (c) пирролил, (b) оксо, (d) пиридинил, (е) имидазолил, (c) Сі 6-алкокси, (f) фуранил, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (д) оксазолил, (п) тиенил и (f) -CN, (і) тиазолил, (g) галогена, и где гетероциклическое кольцо является неза(h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, мещенным или замещено одним или несколькими (і) -COR9, где R9 указан выше, заместителями, выбранными из (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (і) Сі 6-алкила, (4) С2 6-алкинил, (и) оксо, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (їм) Сі 6-алкокси, (а) гидрокси, (iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, 35 (v) галогена и (vi) трифторметила, 7 8 R^ R и R независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, 9 10 9 1 (h) -NR R , где R и R указаны выше, 9 1 y (і) -NR COR ^ где R и R10 указаны выше, -NRaCO2R где R и R указаны выше, (k) -CONRyRlu, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, и (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) С2б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -COR9, где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) С2 6-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO2, (h) -CF3, 0) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше, 9 10 10 (l) -NR COR где R и R указаны выше, 9 1 9 (k) -NR CO2R °, где R и R1^ указаны выше, 9 10 (I) -CONR R , ;е к и к указаны (m) -CO2NR9R1 где R9 и R ° указаны выше, (n) -COR9 где Ry указан выше, (о) -CO2R , где R9 указан выше, (6) галогена, (7) -CN, (8) -CF3, (9) -NO2, 1Д 1Д (10) -SR , где R или Сі 6-алкил, лА представляет собой водород лл (11) -SOR , где R указан выше, (13) NR9 2R14, где ,е (12) -SOCOR10, г/ R14Rуказан указаны выше, и R выше, (14)CONR9COR1t где R и R указаны выше, (15) NR y R lu , где R9 и R10 указаны выше, (16) NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, (17) гидрокси, (18) Сі 6-алкокси, 47397 36 9 9 (19) COR где R указан выше, 9 (20) CO2R , где R указан выше, (21) 2-пиридила, (22) 3-пиридила, (23) 4-пиридила, (24) 5-тетразолила, (25) 2-оксазолила и (26) 2-тиазолила, 11 12 13 6 7 8 R , R и R , независимо, выбраны из R , R и R , Z представляет собой Сі 6-алкил, заключающийся во взаимодействии соединения формулы IX где R1, R2, R3, R11, R12 и R13 указаны выше, с гидридным восстанавливающим агентом, выбранным из группы, включающей диизобутилалюминийгидрид, литий-три(втор-бутил)боргидрид и литийал юминийгидрид, в органическом растворителе при низкой температуре, с последующим ацилированием полученного спирта/алкоксида замещенным бензоилгалогенидом, замещенным ангидридом бензойной кислоты, замещенным смешанным ангидридом бензойной кислоты или замещенным активированным бензоатным эфиром (например, п-нитрофениловым эфиром или N-гидроксисукцинимидным эфиром), в котором фенильное кольцо этих ацилирующих агентов замещено R6, R7 и R8, указанными выше, в органическом растворителе при низкой температуре в течение времени, достаточного для получения соединения структурной формулы X сх я х°у 1 R1 у. R R 13 X и последующим взаимодействием соединения формулы X с илидом титана, полученным из реагентов, выбранных из ц-хлор-цметилен(бис(циклопентадиенил)титан)диметилалюмин ия или диметилтитаноцена, или реагента, полученного восстановлением 1,1-дибромалкана тетрахлоридом цинка и титана в присутствии М,М,М',г\Г-тетраметилэтилендиамина, с получением эфира энола, который затем гидрируют в присутствии катализатора, выбранного из палладия на угле, платины на угле или родия на угле, получая соединение формулы XI 19 Соединение по п 1, которое представляет собой 2-(R)-(1-(R)-(3,5бис(трифторметил)фенил)этокси)-3(3)-4фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1 Н.4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолин или его фармацевтически приемлемую соль 37 47397 Аналгезия в центральной нервной системе исторически достигалась опиатами и аналогами, которые вызывают привыкание к ним, а периферически применением ингибиторов циклооксигеназы, которые обладают побочным действием на желудок Антагонисты вещества Р могут индуцировать аналгезию как центрально, так и периферически Кроме того, антагонисты вещества А являются ингибиторами нейрогенного воспаления Нейропептидные рецепторы для вещества р (нейрокинина-1, NK-1) распределены по всей нервной системе млекопитающего (особенно в мозговых и спинномозговых ганглиях), в сердечно сосудистой системе и периферических тканях (в частности, в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и участвуют в регуляции многих биологических процессов Эти процессы включают в себя сенсорное восприятие обоняния, зрения, слуха и боли, регуляцию движений, двигательную функцию желудка, расширение кровеносных сосудов, слюноотделение и мочеиспускание (В Pernow, Pharmacol Rev 1983, 35, 85 - 141) Подтипы рецептора NK-1 и NK-2 участвуют в синаптической передаче (Laneuville et al , Life Sci , 42 1295 - 1305 (1988)) Рецептор для вещества Р является членом суперсемейства связанных с G-белком рецепторов Это суперсемейство представляет собой чрезвычайно разнообразную группу рецепторов в отношении активирующих лигандов и биологических функций Кроме рецепторов тахикинина, это суперсемейство рецепторов включает в себя опсины, адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, рецепторы допамина, рецепторы серотонина, рецептор тиреоидстимулирующего гормона, рецептор лютеинезирующего гормона/хориогонадотропного гормона, продукт онкогена raS, рецепторы фактора спаривания дрожжей, рецептор цАМФ Dictyostehum и рецепторы других гормонов и нейротрансмиттеров (см A D Hershey et al, J Biol Chem 1991,226,43664373) Вещество Р также называемое здесь "SP") представляет собой ундекапептид, относящийся к семейству тахикининов, названных так из-за их быстрого сократительного действия на ткань экстраваскулярных гладких мышц Тахикинины отличаются консервативной карбоксил-концевой последовательность Phe-X-CCy-Leu-Met-Nbb Кроме SP, известные тахикинины млекопитающих включают в себя нейрокинин А и нейрокинин В Существующая номенклатура обозначает рецепторы для SP, нейрокинина А и нейрокинина В как NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно Более конкретно, вещество Р представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих и обладает характерной аминокислотной последовательностью (Chang et al , Nature New Biol 232, 86 (1971), D F Veber et al , патент США № 4 680 283) 38 Вещество Р представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих и действует как сосудорасширяющих фактор (вазодилататор), депрессант, стимулирует слюноотделение и вызывает увеличенную проницаемость капилляторов Он также способен вызывать аналгезию и гипералгезию у животных в зависимости от дозы и болевой чувствительности животного (см R С А Fredenckson et al , Science, 199, 1359 (1978), P Oehme et al , Slence 208, 305 (1980)) и играет роль в сенсорной передаче и перцепции боли (Т М Jessel, Advan Biochem Psychopharmacol , 28, 189 (1981)) Например, считают, что вещество Р участвует в нейротрансмиссии болевых ощущений (Otsuka et al , "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" в 1982, "Substance P in the Nervous System, Ciba Faundation Symposium, 91, 13 - 34 (published by Pitman), и Otsuka and Yanagisowa, I'Does Substance P Act as a Pain Transmitter'?" TIPS 8, 506 - 510 (Des 1987)), в частности, в передачи боли при мигрени (см В Е В SandBerg et al , J Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982), M A Moskowits, Trends Pharmacol Sci , 13, 307 - 311 (1992)), и при артрите (Levme et al , Science 226, 546 - 549 (1984), M Lots, et al , Science, 235, 893 895 (1987)) Тахикининам также приписывают участие в желудочно-кишечных (G1) расстройствах и заболеваниях G1 тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника (см Mantyh et al , Neuroscience, 25 (3), 8 1 7 - 3 7 (1988) и D Regoh in "Trends in Cluster Headache" Ed F Sicuten et al , Elsevier Scientific Pulhshers, Amstedam, pp 85 - 95 (1987)) и рвота (Trends Pharmacol Sci, 9, 334 - 341 (1988), F D Tatersall, et al , Eur J Pharmacol , 250, R5-R6(1993)) Существовала также гипотеза, что для артрита имеется нейрогенный механизм, в котором может играть роль вещество Р (Kidd et al , А Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis in the Lancet, 11 November 1989 and Gronblad et al , "Neuropeptides in Synovium of Patients with Reumatoid Artntis and Osteoarthntis" in J Reumatol , 15(12) 1807-10 (1988)) Таким образом, считают, что вещество Р участвует в воспалительной ответной реакции организма в таких заболеваниях, как артрит и остеоартрит (O'Byrne et al , Arthritis and Rheumatism, 33, 1023-8 (1990)) Доказательство применимости антагонистов рецептора тахикинина в случае боли, головной боли, в частности, мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим ожогом, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включающие в себя аллергический ритин, воспалительного заболевания кишечника, в том числе язвенного колита и 39 47397 40 болезни Крона, повреждений глаз и глазных воспалительных заболеваний, пролиферативной витреоретинопатии, синдрома слизистого колита и нарушения функции мочевого пузыря, втом числе цистита и гиперрефлексии мышцы-сжимателя мочевого пузыря, обсуждаются в "Tackykimn Receptors and Tackykimn Reseptor Antagonists", С A Maggi, P Rovero and A Giachetti, J Auton Pharmacol, 13, 23 - 93 (1993), см также R M Snider, etal , Chem Ind , 11, 792 - 794 (1991) Антагонисты рецептора нейрокинина-1, отдельно или в комбинации с антагонистами рецептора брадикинина, могут быть также применимы для предотвращения и лечения воспалительных состояний в нижних мочевых путях, в частности, цистита (Giuliani, et al , J Urology, 150, 1014 - 1017 (1993)) Другими областями заболеваний, где, как полагают, антагонисты тахикинина обладают полезностью, являются аллергические состояния (Homelet Et al , Can J Pharmacol Physiol, 66, 1361 - 7 (1988)), иммунорегуляции (Lots, et al , Science, 241, 1218 - 21 (1988), Kimball, et al, J Immunol , 141 (10), 3564 - 9 (1988), A Penanin, et al , Biochem Biophys Res Commun 161, 520 (1989)), послеоперационные боль и тошнота (С Bountra, et al , EurJ Pharmacol, 249, P3 - P4 (1993), FD Tattersall, et al , Neuropharmacology, 33, 259 - 260 (1994)) вазодилатация, бронхоспазм, рейлекторная или нейронная регуляция внутренних органов (Mantyh et al , PNAS, 85, 3235 - 9 (1988)), и возможно, путем остановки или замедления медиированных р-амилоидом нейродегенеративных изменений (Yankner et al , Science, 250, 279-82 (1990)) в сенильной деменции типа болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера и синдром Дауна Вещество Р может также играть роль в демиелинизирующих заболеваниях, таких как множественный склероз и боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (J Luber-Narod, et al , poster С I N P XVIII th Congress, 28th June-2th July 1992) и в нарушениях функции мочевого пузыря, таких как гиперрефлексия мышцысжимателя мочевого пузыря (Lancet, 16th May 1992, 1239) Антагонисты, селективные в отношении рецептора нейрокинина 1 (NK-1) и/или нейрокинина-2 (NK-2), можно применять при лечении астматического заболевания ( Frossard et al , Life Sci , 49, 1941 - 1953 (1991), Advemer, et al , Biochem Biophys Res Commun, 184(3), 1418 1424 (1992), P Barnes, et al , Trends Pharmocol Sci , 11, 185-189 (1993)) Антагонисты тахикинина можно также применять при лечении мелкоклеточных карцином, в частности, мелкоклеточного рака легкого (SCLC) (Langdon et al , Cancer Reseach, 52, 4554 - 7 (1992)) ных с привыканием, таких как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, невропатии, невралгии, нарушения, связанного со стимуляцией или подавлением иммунного ответа, такими, как системная волчанка (эритематоз) (публикация ЕРО № 0436334), глазных болезней, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и т п , и кожных болезней, таких как дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и другие экзематозные дерматиты (публикацию ЕРО № 0394989) Антагонисты вещества Р могут быть полезными в медиировании нейрогенной секреции слизи в дыхательных путях млекопитающих и, следовательно, обеспечивать лечение и ослабление симптомов в случае заболеваний, характеризующихся выделением слизи, в частности, муковисцидоза (S Ramnanne, et al , abstract presented at 1993 ALA/ATS Int'l Conference, 16 - 19 May, 1993, published in Am Rev of Respiratory, Dis, may 1993) Недавно были сделаны попытки разработать пептид-подобные вещества, которые являются антагонистами рецепторов вещества Р и других пептидов тахикининов для более эффективного лечения различных заболеваний и нарушений, указанных выше Например, Lowe, Drugs of the Future, 17(12) 1115 - 1121 (1992) и публикации ЕРО № 0347802, 0401177 и 0412452 описывают различные пептиды как антагонисты нейрокинина А Также в патентной публикации РСТ WO 93/14113 описаны некоторые пептиды, являющиеся антагонистами тахикинина Кроме того, в публикации ЕРО № 0336230 описаны гептапептиды, которые являются антагонистами вещества Р, применимыми в лечении астмы В патенте США № 4680283 (Мегск) также описаны пептидные аналоги вещества Р Некоторые ингибиторы тахикининов были описаны в патенте США № 4501733, их получали замещением остатков в последовательности вещества Р остатками Тгр Следующий класс антагонистов рецептора тахикинина, содержащий мономерные или димерные гекса- или гептапептидные единицы в линейной или циклической форме описан в патенте Великобритании GBА-2216529 Пептид-подобная природа таких соединений делает их слишком лабильными с метаболической точки зрения, чтобы служить в качестве практических терапевтических агентов в лечении заболевания С другой стороны, непептидные антагонисты по данному изобретению не обладают этим недостатком, т к они, вероятно с метаболической точки зрения являются более стабильными, чем обсуждаемые выше агенты Кроме того, предполагалось, что антагонисты рецептора тахикинина применимы в лечении следующих нарушений депрессии, дистимических расстройств, хронического закупоривающего дыхательные пути заболевания, состояний гиперчувствительности, таких как аллергия к сумаху укореняющемуся, вазоспастических заболеваний, таких как ангина и болезнь Рейнд, фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, нарушений, связан Известно, что в центральной нервной системе баклофен [р-(аминоэтил)-4хлорбензолпропановая кислота] эффективно блокирует возбуждающую активность вещества Р, однако, поскольку во многих зонах ответные реакции на другие соединения, такие как ацетилхолин и глутамин, также ингибируются, баклофен не считают специфическим антагонистом вещества Р WIPO Патентные заявки Pfizer (РСТ публикации 99 WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 и WO 92/12152 и публикации (Science, 251, 435 - 437 (1991), Science, 437 - 439 (1991), J 42 41 47397 Med Chem 35, 2591 - 2600 (1992)) содержат описания производные 2-арилметил-З-замещенного аминохинуклидина в качестве веществ, применяемых в виде антагонистов вещества Р для леR чения желудочно-кишечных расстройств, нарушений центральной нервной системы, воспалительных заболеваний и боли или мигрени 1 2 3 4 5 где R , R , R , R , R и X определены далее В Европейской патентной заявке (Glaxo) (ЕРО Изобретение касается также фармацевтичепубликация № 0360390) описаны различные списких составов, содержащих эти новые соединения ролактамзамещенные аминокислоты и пептиды, в качестве активных ингредиентов, и применения которые являются антагонистами или агонистами новых соединений и их готовых форм при лечении вещества Р В патентной заявке WIPO (Pfizer PCT некоторых заболеваний № WO 92/06079) описаны конденсированные аналоги азотсодержащих неароматических гетероСоединения по этому изобретению являются циклов, в качестве используемых при лечении антагонистами рецептора тахикинина и использузаболеваний, медиируемых избытком вещества Р ются при лечении воспалительных заболеваний, В патентной заявке WIPO (Pfizer) (PCT публикация боли или мигрени, астмы и рвоты № WO 92/15585) 1-азабицикло[3 2 2]нонан-3-амин Также, некоторые из этих соединений являютпроизводные как антагонисты вещества Р В пася блокаторами кальциевых каналов и использутентной публикации WIPO (PCT публикация № ются при лечении сердечнососудистых заболеваWO 93/10073) описаны производные этилендианий, таких как ангина, гипертония или ишемия мина в качестве антагонистов вещества Р В РСТ Подробное описание изобретения публикации № WO 93/01169 описаны некоторые Новые соединения по данному изобретению ароматические соединения в качестве антагонипредставлены структурной формулой 1 стов рецептора тахикинина В публикации Sanofi (Life Sci , 50, PL 101 - PL 106 (1992)) описано производное 4-фенилпиперидина в качестве антагониста рецептора нейрокинина A (NK2) Howson et al , (Biorg , and Med Chem Lett 2(6), 559 - 564 (1992)) описывают некоторые производные 3-амино- и 3-оксихинуклидина и их присоединение к рецепторам вещества Р В ЕРО публикации 0499313 описаны 3-окси и 3тиоазабициклические соединения в качестве антагонистов тахикинина В патенте США № 3506673 описаны некоторые соединения 3гидроксихинуклидина в качестве стимуляторов центральной нервной системы В патентной заявке ЕРО (Pfizer) (ЕРО публикация 0436334) описаны некоторые производные 3-аминопиперидина в качестве антагонистов вещества Р В патенте США № 5064838 описаны некоторые производные 1,4-дизамещенный пиперидинила в качестве аналгетиков В РСТ публикации № WO 92/12128 описаны некоторые производные пиперидина и пирролидина в качестве аналгетиков 2(1), 37 - 40 (1992) описывают конденсированные производные пирролидина в качестве антагонистов вещества В В ЕРО публикации № 0360390 описаны некоторые производные спиролактама в качестве антагонистов вещества Р В патенте США № 4804661 описаны некоторые производные пиперазина в качестве аналгетиков В патенте США № 4943578 описаны некоторые производные пиперазина, используемые для лечения боли в РСТ публикации WO 92/01679 описаны некоторые 1,4-дизамещенные пиперазины, применимые в лечении психических нарушений, связанных с допаминергическим дефицитом В РСТ публикации № WO 94/00440 описаны некоторые производные морфолина в качестве антагонистов вещества Р Сущность изобретения Данное изобретение касается новых соединений, представленных структурной формулой 1 R1 где или их фармацевтически приемлемой солью, R выбран из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (о) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор бром или иод, (h) -NR9R10, где R9 и R10, независимо, выбраны из (і) водорода, (м) Сі 6-алкила, (їм) гидрокси-Сі 6-алкила и (iv) фенила, (i) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (l) -NR9CO2R где R9 и R10 указаны выше, (к) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR9, где R указан выше, (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (п) гетероцикла, выбранного из группы, содержащей (A) бензимидазол, (B) бензофуранил, (C) бензотиофенил, (D) бензоксазолил, (E) фуранил, (F) имидазолил, (G)индолил, 43 47397 (Н) изоксазолил, (І) изотиазолил, (J) оксадиазолил, (К) оксазолил, (L) пиразинил, (М) пиразол ил, (N)пиридил, (О) пиримидил, (Р) пирролил, (Q) хинолил, (R) тетразолил, (S)тиадиазолил, (Т) тиазолил, (U)тиенил, (V) триазолил, (W) азетидинил, (X) 1,4-диоксанил, (У) гексагидроазепинил, (Z) пиперазинил, (AA) пиперидинил, (AB) пирролидинил, (AC) тетрагидрофуранил и (AD) тетрагидротиенил, и где этот гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3 -ОСНз или фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (ш) оксо, (iv) гидрокси, (v) ти оксо, (vi) -SR9, где R9 указан выше, (VII) (VIM) галогена, циано, (їх) фенила, (х) трифторметила (хр -(CH2)m -NR9R , где m обозначает 0, 1 или 2, a R и R10 указаны выше, (хм) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (хні) -CONR9R , где R9 и R10 указаны выше, (xiv) -CO2R9, где R указан выше, и (xv) -(CH2)m-OR9, где m и R9 указаны выше, 3) С2б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -COR9, где R9 указан выше, (j) -СО29, где R9 указан выше, (к) гетероцикла, где гетероцикл указан выше, (4) С2 б-алкинил, (5) фенил, незамещенынй или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C2 5-алкенила, (e) галогена, 44 (f) -CN, (g) -NO 2 , (h) -CF3, О) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 имеют данные выше значения, (l) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (к) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR R , где R и R указаны выше, (m) -CO2NR9R , где R9 и R10 указаны выше, (n) -CORq, где R9 указан выше, (0) -CO2R , где R9 указан выше, R и R , независимо, выбраны из группы, состоящей из (1) водорода, (2) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -NR9COR где R9 и R10 указаны выше, Q) -NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, (к) -CONR R , где R и R указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, и (т) -CO2R , где R9 указан выше, (3) С2 6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -COR9, где R указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) С26-алкинила, (5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C2 5-алкенила, (е), галогена, (f) -CN, (9) -NO2, (h) -CF3, О) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны выше, (l) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (к) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR R , где R и R указаны выше, (m) -CO2NR9R10, где R9 и R указаны выше, (n) -CORq, где R9 указан выше, (о) -CO2R , где R9 указан выше, и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, содержащей 45 47397 (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (e) имидазолил, (f) оксазолил и (д) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (и) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (v) галогена и (vi) трифторметила, и группы R и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из (a) циклопентила, (b) циклогексила, (c) фенила, и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) Сі 6-алкокси, (ш) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (iv) галогена и (v) трифторметила, и группы R2 и R3 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (е) имидазолил, (f) фуранил, (д) оксазолил, (h) тиенил и (і) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (v) галогена и (vi) трифторметила, Р4 выбран из группы, включающей О) 46 (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -NR9COR где R9 и R10 указаны выше, Q) -NR9CO?R , где R9 и R10 указаны выше, (к) -CONR R , где R и R указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, и (т) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) -У-С2 б-алкенил, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -COR9, где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) -О(СО)-фенил, где фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из R6, R7 и R8, R5 выбран из группы, включающей (1) фенил, незамещенный или замещенный одним или более из R , R и R , (2) Сі 8-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (і) -NR9COR , где R9 и R10 указаны выше, (l) -R9CO2R1° где R9 и R10 указаны выше, (к) -CONR9R , где R9 и R указаны выше, (I) -COR9, где R указан выше, и (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) Сгє-алкенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, Q (2) -У-Сі 8-алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, выбранных из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, 1П Q 1П (h) -CONR R , где R и R указаны выше, (і) -COR9, где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (4) гетероцикла, где гетероцикл указан выше, R , R7, и R8, независимо, выбраны из группы, включающий (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (а) гидрокси, 47397 48 47 (26) 2-тиазолил, (b) оксо, R11, R12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и (c) Сі 6-алкокси, 8 (d) фенил-Сі з-алкокси, R, (є) фенила, X выбран из группы, состоящей из (f) -CN, (g) галогена, (2) -S-, (h) -NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (3) -SO- и (і) -NR9COR где R9 и R10 указаны выше, (4) -SO2-, О) -NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, У выбран из группы, состоящей из 9 10 9 10 (к) -CONR R , где R и R указаны выше, (1) одинарной связи, (I) -COR9, где R9 указан выше, и (2) -О-, 9 9 (m) -CO2R , где R указан выше, (3) -S-, (3) Сгє-алкенил, незамещенный или замещен(4) -СО-, ный одним или несколькими заместителями, вы(5)-СН 2 бранными из (6) -CHR1 и (a) гидрокси, (7) -CR15R16-, где R15 и R16 независимо, выбраны из группы, состоящей из (b) оксо, (a) Сі 6-алкила, незамещенного или замещен(c) Сі 6-алкокси, ного одним или несколькими заместителями, вы(d) фенил-Сі з-алкокси, бранными из (e) фенила, (і) гидрокси, (f) -CN, (g) галогена, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (h) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (iv) фенил-Сі з-алкокси, (і) -COR9, где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (v) фенила, (4) С2 б-алкинил, (vi) -CN, (VII) г а л о г е н а , (5) фенил, незамещенынй или замещенынй (VIM) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, одним или несколькими заместителями, выбранными из (їх) - NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше, (х) -NR9CO2R10, где R9 и R10 указаны выше, (a) гидрокси, (xi) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (b) Сі 6-алкокси, (хм) -COR9, где R указан выше, (c) Сі 6-алкила, (хні) -CO2R9, где R указан выше, (d) C2 5-алкенила, (b) фенила, незамещенного или замещенного (e) галогена, одним или более заместителями, выбранными из (f) -CN, (і) гидрокси, (9) -NO2, (м) Сі 6-алкокси, (h) -CF3, (їм) Сі 6-алкила, 0) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9 и R10 указаны вы(iv) С2 5-алкенила, ше, (v) галогена, (l) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (vi) -CN, (к) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, (VII) -NO2, (I) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (VIM) -CF3, (m) -CO2NR9R10, где R9 и R указаны выше, (n) -COR9 где R9 указан выше, (їх) -(CH2)m-NR9R10, где m, R9, и R10 указаны 9 (о) -CO2R , где R указан выше, выше, (х) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (6) галоген, (xi) -NR9CO2R , где R9 и R указаны выше, (7) -CN, ч 1П ч 1ҐІ (8) -CF3, (хм) -CONR R где R и R указаны выше, (9) -NO2, (хні) -CO2NR9R где R9 и R10 указаны выше, 1Д 1Д (xiv) -COR9, где R указан выше, (10) -SR , где R представляет собой водо(xv) -CO2R9, где R9 указан выше, род или Сі 5-алкил, 14 14 Z выбран из (11)-SOR где R указан выше, (1) водорода, (12) -SO2R14, где R14 указан выше, (2) Сі 6-алкила и (13) NR9COR , где R9 и R10 указаны выше, (3) гидрокси, при условии, что У обозначает (14) CONR9COR1 , где R9 и R10 указаны выше, О-, (15) NR9R10, где R9 и R10 указаны выше, Z - иной, чем гидрокси, или, если У представ(16) NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, ляет собой -CHR15, то Z и R15 могут быть соедине(17) гидрокси, ны вместе с образованием двойной связи (18) Сі 6-алкокси 9 Соединения по настоящему изобретению (19) COR где R указан выше, имеют асимметричные центры, и данное изобре(20) CO2R , где R9 указан выше, тение включает в себя все оптические изомеры и (21) 2-пиридил, их смеси (22) 3-пиридил, Кроме того, соединения с двойными связями (23) 4-пиридил, углерод-углерод могут встречаться в Z- и Е(24) 5-тетразолил, формах, причем все изомерные формы включены (25) 2-оксазолил и 49 47397 в данное изобретение В случае, если какое-либо переменное (например, алкил, арил, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и т д) встречается более, чем один раз в любом из радикалов или в формуле 1, его значение в каждом случае независимо от его же значения в любом из других случаев Как здесь используется, термин "алкил" включает в себя алкильные группы с указанным числом атомов углерода с прямой, разветвленной или циклической конфигурацией Примеры "алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т п "Алкокси" обозначает алкил с указанным числом атомов углерода, соединенных через кислородный мостик, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси "Алкенил" включает углеводородные цепи с указанным числом атомов углерода прямой или разветвленной конфигурации и имеет, по меньшей мере, одну двойную связь, которая может находиться в любой точке вдоль цепи, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентил и т п , и включает в себя Е и Z формы, где это применимо "Галоген" или "гало", как здесь используется, обозначает хлор, бром, фтор и иод Термин "арил" обозначает фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Сі 4-алкил, Сі 4-алкокси, NO2, CF3, Сі 4-алкилтио, ОН, -N(R6)2, -CO2R6, Сі 4перфторалкила, Сз є-перфторциклоалкила и тетразол-5-ила Термин "гетероарил" обозначает незамещенный, монозамещенный или дизамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, в котором заместители выбраны из группы, содержащей -ОН, SH, -Сі 4- алкил, -Сі &,алкокси, -CF3, галоген, -NO2, -CO2R9, -N(R9R10) и конденсированную бензогруппу Как понятно специалистам в данной области, фармацевтически приемлемые соли включают в себя (но не ограничены ими) соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, памоат, салицилат и стеарат Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают в себя (но не ограничены ими) калий, натрий, кальций, алюминий, литий и аммоний Предпочтительное осуществление настоящего изобретения относится к соединениям формулы фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, где галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод, (h) -NR 9 R 10 , где R9 и R10, независимо, выбраны из (і) водорода, (м) Сі 6-алкила, (їм) гидрокси-Сі 6-алкила, и (iv) фенила, (і) -NR9COR10 где R9 и R10 указаны выше, (l) -NR9CO2R , где R9 и R10 указаны выше, (к) -CONR9R10, где R9 и R10 указаны выше, (I) -COR9, где R9 указан выше, (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (п) гетероцикла, где гетероцикл выбран из группы, включающей (A) бензимидазолил, (B) бензофуранил, (C) бензтиофенил, (D) бензоксазолил, (E) фуранил, (F) имидазолил, (G)индолил, (Н) изооксазолил, (I) изотиазолил, (J) оксадиазолил, (К) оксазолил, (L) пиразинил, (М) пиразол ил, (N)пиридил, (О) пиримидил, (Р) пирролил, (Q) хинолил, (R) тетразолил, (S)тиадиазолил, (Т) тиазолил, (U)тиенил, (V) триазолил, (W) азетидинил, (X) 1,4-диоксанил, (У) гексагидроазепинил, (Z) пиперазинил, (AA) пиперидинил, (AB) пирролидинил, (AC) тетрагидрофуранил и 51 47397 (AD) тетрагидротиенил, и где гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, ОСНз и фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (їм) Оксо, (iv) гидрокси, (v) ти оксо, (vi) -SR9, где R9 указан выше, (VII) г а л о г е н а , (VIM) ц и а н о г р у п п ы , (їх) фенила, (х) трифторметила, (хр -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m обозначает 0, 1 или 2, и R и R 10 указаны выше, (хм) - N R COR 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (хні) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (xiv) -CO2R9, где R указаны выше, и (xv) -(CH2) m -OR 9 , где m и R9 указаны выше, (3) Сгє-алкенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -COR 9 , где R9 указан выше, (j) -CO2R9, где R9 указан выше, (к) гетероцикла, где гетероцикл указан выше, (4) Сг б-алкинила, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -НО2, (h) -CF 3 , О) -(CH 2 )m-NR 9 R 10 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (і) -NHR 9 COR 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (к) -NRCO 2 R , где R и R указаны выше, (I) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR где R указан выше, (0) -CO2R , где R9 указан выше, R и R3, независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, 52 (g) галогена, (h) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -NR 9 COR где R9 и R 10 указаны выше, 9 (l) -NR CO 2 R , где R9 и R 10 указаны выше, (к) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (I) -COR 9 , где R9 указан выше, и (m) -CO2R9, где R9 указан выше, (3) Сгє-алкенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -COR 9 где R9 указан выше, (j) -CO2R , где R указан выше, (4) С 2 б-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C 2 5-алкенила, (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , О) -(CH 2 ) m -NR 9 R 1 0 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (l) -NR 9 COR 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (к) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (I) -CONR R , где R и R указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR q , где R9 указан выше, (о) -CO2R , где R9 указан выше, и группы R1 и R2 могут быть соединены вместе с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (e) имидазолил, (f) оксазолил и (д) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) - N R 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (v) галогена и (vi) трифторметила, и группы R и R3 могут быть соединены вместе с образованием карбоциклического кольца, выбранного из группы, включающей (a) циклопентил, (b) циклогексил, (c) фенил, и где карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или более за 53 местителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) Сі 6-алкокси, (ш) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (iv) галоген и (v) трифторметила, и группы R2 и R3 могут быть соединены друг с другом с образованием гетероциклического кольца, выбранного из группы, включающей (a) пирролидинил, (b) пиперидинил, (c) пирролил, (d) пиридинил, (e) имидазолил, (f) фуранил, (д) оксазолил, (п) тиенил и (і) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одним или более заместителями, выбранными из (і) Сі 6-алкила, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) - N R 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (v) галоген и (vi) трифторметила, R6, R7 и & независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (е) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -NR 9 R 1 0 , где R9 и R1 указаны выше, (і) -NR 9 COR 1 ^ где R y и R 10 указаны выше, -NR a CO 2 R где R и R указаны выше, (к) -CONR a R l u , где R9 и R 10 указаны выше, (I) -COR 9 , где R9 указан выше, и (m) -CO 2 R 9 , где R9 указан выше, (3) С 2 б-алкенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) оксо, (c) Сі 6-алкокси, (d) фенил-Сі з-алкокси, (e) фенила, (f) -CN, (g) галогена, (h) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (і) -COR 9 , где R9 указаны выше, (j) -CO 2 R, где R9 указаны выше, (4) С 2 6-алкинил, (5) фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (a) гидрокси, (b) Сі 6-алкокси, (c) Сі 6-алкила, (d) C 2 5-алкенила, 54 47397 (e) галогена, (f) -CN, (9) -NO 2 , (h) -CF 3 , 0) -(CH 2 ) m -NR 9 R 1 0 , где m, R9 и R 10 указаны выше, (l) -NR 9 COR 1 0 где R9 и R 10 указаны выше, (к) -NR 9 CO 2 R , где R9 и R указаны выше, (1) -CONR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (m) -CO 2 NR 9 R 1 0 , где R9 и R указаны выше, (n) -COR q , где R9 указан выше, (0) -CO 2 R , где указан выше, (6) галоген, (7) -CN, (8) -CF3/ (9) -NO 2 , (10) -SR 14 , где R14 является водородом или Сі 5-ал килом, А А (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) R11, А А -SOR , где R указан выше, -SO 2 R 1 4 , где R14 указан выше, N R 9 C O R 1 , где R9 и R 10 указаны выше, CONR 9 COR 1 , где R9 и R 10 указаны выше, NR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, NR 9 CO 2 R 1 °, где R9 и R 10 указаны выше, гидрокси, Сі 6-алкокси COR 9 где R указан выше, CO 2 R , где R9 указан выше, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-тетразолил, 2-оксазолил, 2-тиазолил, R 12 и R13, независимо, выбраны из R6, R7 и R8, X выбран из группы, состоящей из (2) -S-,' (3) -SO-, (4) -SO 2 , У выбран из группы, состоящей из (1) одинарной связи (2) -О-, (3) -S-, (4) -СО-, (5)-СН 2 (6)-CHR 1 - и (7) -CR 1 5 R 1 6 , где R 15 и R16, независимо, выбраны из группы, включающей (а) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (і) гидрокси, (м) оксо, (їм) Сі 6-алкокси, (iv) фенил-Сі з-алкокси, (v) фенила, (vi) -CN, (VM) галогена, (VIM) -HR 9 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (їх) -NR 9 COR 1 0 , где R9 и R1° указаны, (х) -NR 9 CO 0 R 1 0 , где R9 и R 10 указаны выше, (Tin Q 1ҐІ (xi) -CONR R , где R и R указаны выше, (хм) -COR 9 , где R указан выше, (хні) -CO 2 R 9 , где R указан выше, 47397 56 55 (2) Сі 6-алкил, (Ь) фенила, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из (3) С2б-алкенил и (і) гидрокси, (4) фенил (м) Сі 6-алкокси, R , R и R были независимо выбраны из группы, включающей (їм) Сі 6-алкила, (1) водород, (iv) C2 5-алкенила, (2) Сі 6-алкил, (v) галогена, (vi) -CN, (3) фтор, (4) хлор, (VII) -NO2, (5) бром, (VIM) -CF3, 9 1 (їх) -(CH2)m-NR R где m, R и R указаны (6) иод и выше, 1 1 13 9 r 9 10 R , R и R были независимо выбраны из (x)-NR COR e R и R указаны выше, W де R9 и R1 указаны выше, o 9 группы, включающей (xi)-NR CO2R' 9 10 9 10 (1) водород, (хм) -CONR R , qe R и R указаны выше, 9 1 9 1 (2) Сі 6-алкил, (XIM) -CO 2 NR R где R и R указаны выше, 9 y (xiv) -COR , где R указан выше, (3) фтор, (xv) -CO2R9, где R9 указаны выше, (4) хлор, Z представляет собой Сі є-алкил (5) бром, В предпочтительном осуществлении для на(6) иод и стоящих соединений более предпочтительно, что(7) -CF3l бы X представляет собой -О-, R1 представлял собой Сі 6-алкил, замещенный У представляет собой -О-, одним или более заместителями, выбранными из и Z представляет собой Сі 4-алкил, Для соединений по настоящему изобретению гетероцикла, где гетероцикл выбран из группредпочтительное осуществление включает те пы, включающий соединения, где Z представляет собой Сі 4-алкил, (A) бензимидазолил, Особенно предпочтительное осуществление для (B) имидазолил, настоящих соединений включает те соединения, (C) изооксазолил, где Z представляет собой СНз Эти соединения, (D) изотиазолил, несущие заместитель у альфа-углерода, прояв(E) оксадиазолил, ляют ценные фармакологические свойства, в ча(F) пиразинил, стности, увеличенную продолжительность дейст(С) пиразол ил, вия в моделях транссудации, обусловленную, по(Н)пиридил, видимому, биологической стабильностью и устой(I) пирролил, чивостью к ферментативной деградации (J) тетразолил, (К) тиадиазолил, Вариантом новых соединений по данному (L) триазолил и изобретению являются соединения, где X обозна(М) пиперидинил, чает О, R4 представляет собой -yCHZ-фенил, a R5 представляет собой фенил структурной формулы и где гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителей, выбранных из (і) Сі 6-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -CF3, -ОСНз или фенилом, (м) Сі 6-алкокси, (ш) оксо, (iv) ТИОКСО, (v) циано, (vi) -SCH3, (VII) ф е н и л о м , (VIM) г и д р о к с и , (їх) трифторметилом, (х) -(CH2)m-HR9R10, где m обозначает 0, 1 или 2, и R и R10 независимо выбраны из (I) водорода, (II) Сі 6-алкила, (III) гидрокси-Сі 6-алкила и (IV) фенила, (xi) -NR9COR10, где R9 и R10 указаны выше, и (хм) -CONR 9 R 10 , где R9 и R указаны выше В предпочтительном осуществлении для настоящих соединений более предпочтительно, чтобы R2 и R3 были независимо выбраны из группы, включающей (1) водород, 13 в 12 R или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R , R , R , R , R , R , R , У и Z указаны выше В этом случае, предпочтительный класс соединений включает в себя соединения структурной формулы R 13 R1 57 47397 58 или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R, R6, R\ R8, R11, R12, R13, У и Z указаны в пункте 1 Еще более предпочтительный класс соединений в этом случае включает в себя соединения структурной формулы III или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R6, R , R8, R11, R12, R13 и Z указаны в пункте 1 Альтернативный класс соединений в этом варианте включает соединения структурной формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R6, R , R8, R11, R12, R13 и Z указаны в пункте 1 Другим вариантом новых соединений этого изобретения являются соединения, где X представляет S, R4 представляет -Y-CHZ-фенил и R , представляет фенил, структурной формулы или их фармацевтически приемлемые соли такого соединения, где R1, R2, R3, В6, R7, R8, R11, R12, R13, У и Z указаны выше Другим вариантом новых соединений этого изобретения являются соединения, где X представляет собой SO2, R4 представляет собой -УCHZ-фенил и R5 представляет собой фенил, структурной формулы R или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R\ R6, R1, R8, R11, R12, R13 и Z указаны выше В соединениях по данному изобретению предпочтительным вариантом является соединение, где R1 выбран из следующей группы заместителей CH, NH или их фармацевтически приемлемые соли такого соединения, где R1, R2, R , R6, R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны выше Другим вариантом новых соединений этого изобретения являются соединения, где X представляет собой SO, R4 представляет собой -УCHZ-фенил и R5 представляет собой фенил, структурной формулы 59 47397 60 N~N Н N-N M e N=N N н Jj o' N XN • CONH2 N' 'Me Br N-N N-N '/ V О N-S И n SMe N 4 О" N-S N-0 N NMe3 N^ н N H H S Особенно предпочтительный вариант соединений данного изобретения включает в себя соединения, в которых R1 представляет собой (1,2,4триазоло)метил или (5-оксо-1 Н,4Н-1,2,4триазоло)-метил Другой особенно предпочтительный вариант соединений данного изобретения включает в себя соединения, в которых R1 представляет собой (1,3-имидазоло)метил или (1-оксо-1,3имидазоло)метил Характерные предпочтительные соединения данного изобретения включают 1) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)3-фенилморфолин, 2) (2Р,3)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)(ЗР)-фенил-(6Р)-метилморфолин, 3) (2Р,3)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)(ЗР)-фенил-(6Р)-метилморфолин, 4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)З-фенил-4-метил-карбоксамидоморфолин, 5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)З-фенил-4-метоксикарбонил метил морфолин, 6) 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этенил)З-фенил-5-оксо-морфолин, 7) 3-фенил-2-(2-(3,5бис(трифторметил)фенил)-этил)-морфолин, 8) 2-(Р)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3(Р)-фенил-6-(3)-метил морфолин, 9) 2-(Р)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3(3)-фенил-6-(3)-метил морфолин, 10) 2-(3)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)3-(Р)-фенил-6-(3)-метил морфолин, 11) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)3-(3)-фенил-6-(3)-метил морфолин, 12) 2-(Р)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)3-(Р)-фенил-5-(Р)-метил морфолин, 13) 2-(Р)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)3-(3)-фенил-5-(Р)-метил морфолин, 14) 2-(3)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMorpholine and thiomorpholine antagonists of tachykinin receptors and methods for preparation thereof
Назва патенту російськоюМорфолиновые и тиоморфолиновые антагонисты рецептора тахикинина и способы их получения
МПК / Мітки
МПК: C07D 265/30, A61P 25/02, A61P 37/00, A61P 25/08, A61P 25/06, C07D 413/00, A61P 9/08, A61P 9/00, C07D 413/06, A61P 9/10, A61P 1/08, A61P 25/22, C07D 413/14, A61P 29/00, A61P 25/28, A61P 9/12, A61P 25/04, A61K 31/54, A61P 25/24, C07D 413/04, C07D 279/00, A61P 1/00, C07D 417/00, A61K 31/535, A61P 11/00, C07D 265/32, A61K 31/5375
Мітки: способи, рецептора, морфолінові, одержання, тіоморфолінові, антагоністи, тахікініну
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/89-47397-morfolinovi-ta-tiomorfolinovi-antagonisti-receptora-takhikininu-ta-sposobi-kh-oderzhannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання</a>
Похідні n-алкіленпіперидинів як антагоністи рецептора нейрокініну, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція
Номер патенту: 26894
Опубліковано: 29.12.1999
Автори: Пруаєтто Венсанзо, ван Броєкк Дідьє, Емонд-Альт Ксавьє, Мартінез Серж
МПК: A61K 31/44, C07D 211/54, A61K 31/445, A61K 31/454, C07D 211/58, A61K 31/4433, A61P 43/00, A61K 31/4465, C07D 403/12, A61K 31/4427, A61K 31/4468, C07D 401/12, C07D 211/46, C07D 409/12, A61K 31/4545, C07D 401/06
Мітки: n-алкіленпіперидинів, фармацевтична, антагоністи, спосіб, нейрокініну, сполуки, рецептора, композиція, проміжні, одержання, похідні
Текст:
...где Alk является (С,-Сэ)алкильной группой, R представляет собой атом водорода 40 или С^-С^алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С^-Сзіалкоксигруппой, наф 26894 7 тил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,С4}алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами,...
П-толуолсульфонат 5-метокси-6-метилтіо-2-(2, 5, 5триметил-3-етокси-2-циклогексеніліден)-метил-3етилбензотіазолія як проміжний продукт для синтезу барвників, спосіб його одержання та способи одержання барвників
Номер патенту: 2560
Опубліковано: 26.12.1994
Автори: Толмачов Олексій Іванович, Романов Микола Миколайович, Чепелева Лариса Василівна, Сломінський Юрій Леонідович, Вальшин Галі Карімович
Мітки: 5триметил-3-етокси-2-циклогексеніліден)-метил-3етилбензотіазолія, барвників, способи, 5-метокси-6-метилтіо-2-(2, спосіб, проміжний, п-толуолсульфонат, синтезу, продукт, одержання
Формула / Реферат:
(57) - Толуолсульфонат 5-метокси-6-метклтио-2-(2,5,5-триметил-3-этокси-2-циклогексенилиден)-метил-3-этилбензотиазолия формулы 12. Способ получения n-толуолсульфоната 5-метокси-6-метилтио-2-(2,5,5-триметил-3-этокси-2-циклогексенилиден)-метил-3-этилбензотиазолия формулы Іотличающийся тем, что n-толуолсульфонат 2-метил-5-метокси -6-метилтио-3 -этилбензотиазолия формулы ІІподвергают взаимодействию с...
Агоністи/антагоністи естрогену, фармацевтична композиція, способи лікування або профілактики захворювань, проміжні сполуки
Номер патенту: 46710
Опубліковано: 17.06.2002
Автори: Камерон Кімберлі О., Розаті Роберт Л., Дасілва Жардіне Поль А.
МПК: C07D 277/62, C07D 295/06, A61K 31/425, A61K 31/472, C07D 237/06, C07D 295/092, C07D 275/00, A61K 31/428, A61K 31/426, A61K 31/00, A61P 35/00, A61K 31/40, A61K 31/47, C07D 401/12, A61K 31/4725, C07D 237/02, C07D 213/64, A61K 31/44, A61P 5/32, A61K 31/4427, C07D 277/02, A61P 3/06, C07D 295/08, C07D 217/16, C07D 401/04, A61K 31/4418
Мітки: сполуки, профілактики, лікування, фармацевтична, способи, захворювань, композиція, естрогену, проміжні
Формула / Реферат:
1. Агонисты/антагонисты эстрогена общей формулы (I), (I)где А- СН2 или NR;В, D и E независимо - СН или N;Y обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8- циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8-циклоалкенил, необязательно замещенный...
Трициклічні 5,6-дигідро-9н-піразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридини, спосіб інгібування фосфодіестерази (pde) типу iv, фармацевтична композиція
Номер патенту: 45961
Опубліковано: 15.05.2002
Автори: Даплентір Аллен Якоб, Купер Келвін
МПК: A61P 11/00, C07D 471/14, A61P 19/02, A61P 29/00, A61K 31/4353
Мітки: трициклічні, інгібування, композиція, спосіб, типу, фосфодіестерази, фармацевтична, pde, 5,6-дигідро-9н-піразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридини
Формула / Реферат:
1. Трициклические 5,6-дигидро-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридины формулы:и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 - водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С4)алкенил, фенил, диметиламино, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкил или (С1-С6)ацил, где алкильные, фенильные или алкенильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными, (С1-С3)алкильными или трифторметильными группами...
Четвертинні основні аміди, призначені для лікування патологій, що відносяться до системи тахікініну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить
Номер патенту: 26617
Опубліковано: 11.10.1999
Автори: Гйоль Патрік, ВАН БРЕК Дідьє, Пруетто Вінченцо, ЕМОН-АЛЬТ Ксав'є
МПК: A61K 31/55, A61K 31/395, A61P 11/00, A61K 31/407, A61P 43/00, A61P 25/04, A61P 25/00, C07D 471/04, C07D 471/08, A61K 31/40, A61K 31/439, A61K 31/397, A61K 31/4375, A61P 9/00, A61K 31/435, A61K 31/396, A61P 1/00, C07D 487/08, C07D 453/00, C07D 487/04, A61P 37/08, A61P 25/06, A61P 29/00, A61P 37/00, C07D 455/00
Мітки: тахікініну, системі, спосіб, четвертинні, призначені, патологій, одержання, аміди, лікування, відносяться, основні, композиція, фармацевтична, містить
Формула / Реферат:
1. Четветричные основные амиды формулы lгде Ar - фенильная группа, моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы: атом галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, трифторметил или монозамещенная галогеном нафтильная группа;T - простая связь или группа -CH2-;Ar' является фенилом, дизамещенным независимо атомом галогена или нафтилом;R представляет собой водород, C1-C4-алкил,...
Наступний патент: Приймач частотно-модульованих сигналів /варіанти/
Випадковий патент: Прокатна лінія для прокатки матеріалу у формі стрічки і спосіб її експлуатації