Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня

Реферат: Розглянута патентна заявка стосується сполук формули (І), способу їхнього одержання і їхнього терапевтичного використання. UA 114003 C2 (12) UA 114003 C2 O Y O O O O O O O O HO O O O O O R1ON OH N Z (I) UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується макролідних похідних, їхнього одержання і їхнього терапевтичного використання. Сполуки даного винаходу мають істотну протимікробну активність, головним чином, відносно грам-позитивних мікроорганізмів, і також відносно мікобактерій, особливо при лікуванні туберкульозу. Через появу резистентності необхідне створення нових антибактеріальних агентів, щоб з'явилася можливість знищення або запобігання росту мікобактерій, особливо таких, які викликають туберкульоз. Туберкульоз являє собою захворювання, яке у даний час усе ще є загрозою для здоров'я в усьому світі. Глобально, третина людської популяції інфікована Mycobacterium tuberculosis. Незважаючи на той факт, що лікування існує, і що захворювання піддається лікуванню, смертність від туберкульозу досягла приблизно 1,82 мільйона осіб у 2008, і глобально число випадків захворювання зростає на 1 % у рік, причому за оцінкою 2008 року щорічно реєструється 9,4 мільйона нових випадків захворювання. Крім цього, існують труднощі, пов'язані з коректними призначеннями і з дотриманням протоколів лікування, і також з виникненням мультирезистентних штамів M. tuberculosis. Взаємодії між лікарськими засобами також заважають оптимальному лікуванню СНІДу і туберкульозу у випадку пацієнтів, заражених одночасно ВІЛ і туберкульозом. Загальні схеми лікування для боротьби зі сприйнятливими штамами M. tuberculosis основані, головним чином, на комбінації трьох або більш часто чотирьох молекул: ізоніазиду (INH), рифампіцину (RIF), піразинаміду (PZA) і етамбутолу (EMB). Зазначені лікарські засоби складають лікування "першої лінії". В останні десятиліття туберкульоз набув резистентність до кожної з перерахованих молекул. Штами, резистентні щонайменше до ізоніазиду і до рифампіцину, називають "мультирезистентними" (MDR-TB). Нещодавно з'явилися нові штами, що резистентні до більшого числа молекул: такі, які резистентні до ізоніазиду, до рифампіцину, до фторхінолонів і щонайменше до одного ін'єктованого лікарського засобу другої лінії, визначають як "ультрарезистентні" (XDR-TB). Відповідно до оцінок Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) від 2009 року було виявлено 0,5 мільйона випадків MDR-TB за 2007 рік. Інші оцінки повідомляють про відносне виникнення близько 11 % мульти-резистентних штамів серед усіх нових випадків туберкульозу. Іншим терапевтичним недоліком у лікуванні туберкульозу є взаємодія рифампіцину з лікарськими засобами для боротьби з ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), що є перешкодою при лікуванні пацієнтів одночасно інфікованих туберкульозом і ВІЛ. Наявні в даний час анти-ВІЛ терапевтичні рекомендації схвалюють, як лікування першої лінії, проти-ретровірусну потрійну терапію, що комбінує інгібітор протеази (PI) або не-нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (NNRTI) із двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI). PI і NNRTI метаболізують під дією CYP3A4. Були продемонстровані метаболічні взаємодії між проти-ретровірусними (ATRV) і деякими об'єднаними лікарськими засобами. Так, рифампіцин, що є сильним індуктором шлунково-кишкових і печінкових CYP3A4, зменшує концентрацію ATRV. Існує нагальна потреба у створенні удосконалених способів лікування для боротьби з туберкульозом. Такі нові протитуберкульозні способи лікування повинні задовольняти одному або більше з наступних критеріїв: • повинні скорочувати тривалість лікування, щоб поліпшити дотримання протоколів лікування і щоб зменшити виникнення резистентних бактерій, • повинні добре переноситися, діючи через нові механізми дії, і в такий спосіб бути ефективними проти мульти-резистентних і/або ультра-резистентних штамів, • повинні бути активними проти туберкульозу. • повинні скорочувати тривалість лікування латентного туберкульозу (асимптоматичної первинної інфекції), і в такий спосіб вирішувати проблему біологічного резервуара M. tuberculosis. FR 2126108 і Arnoux et al. (Journal of the American Chemical Society 102(10), 1980, 3605) розкривають секванаміцин (A) наступної формули: (3S, 4S, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-[(4,5-дигідрокси-4,6-диметилтетрагідро-2H-піран2-іл)окси]-7-гідрокси-2-{1-[(5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл)окси]піран2-іл}-10-[(3-гідрокси-6-метил-4-оксотетрагідро-2H-піран-2-іл)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл) 3-метилбутаноат. 1 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 . Зазначена сполука розкрита тут як протимікробний агент і як агент, що особливо полегшує лікування туберкульозу. Однак, зазначена сполука може демонструвати нестабільність, особливо в кислотному або лужному середовищі, і/або може також демонструвати метаболічну нестабільність, що робить складним її використання як лікарського засобу. Тому необхідно створити сполуки, що будуть мати поліпшені і/або більш активні фармакокінетичні властивості, що уможливить їхнє використання як лікарських засобів. Предметом даного винаходу є зокрема, макролідні похідні, які мають бактеріостатичну і/або бактерицидну дію, головним чином відносно грам-позитивних мікроорганізмів, і мікобактерій, особливо проти штамів, сприйнятливих до Mycobacterium або Corynebacterium, що резистентні до антибіотиків першої лінії, і приклади їхнього одержання і терапевтичного використання. СПОЛУКИ Даний винахід стосується сполук, що відповідають формулі (I): , де: - Y являє собою атом водню, групу -(C=O)-NR2R3 або групу -(C=O)-O-R18; - Z являє собою: • атом водню, • групу -C1-6-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп R 4, • групу -C3-7-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -NH-(C=O)-R19 або групою -NH-SO2-R20, • групу -C3-6-гетероциклоалкілу, • групу -NH-(C=O)-R5; - R1 являє собою атом водню, групу -C2-6-алкенілу, групу -C2-6-алкінілу або групу -C1-6-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -C1-4-фторалкілу або гетероарильною групою, що є незаміщеною або заміщена групою 3-(3-фторфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілметил; - R2 являє собою атом водню або групу -C1-6-алкіл; - R3 являє собою: • групу -C3-7-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -C1-3-алкілу, заміщеною групою -NH-SO2-R21. • гетероарильну групу, • нерозгалужену або розгалужену групу -C1-6-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: • групи -NH-R6, • групи -NH-SO2-R7, 2 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • групи -NH-(C=O)-R8, • групи -C3-7-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -C3-6-гетероциклоалкілу, • групи -C3-6-гетероциклоалкілу, • арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену і групи -C1-4-фторалкілу, • гетероарильної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -C1-3-алкілу, групою -C1-4алкокси, групою -C1-4-фторалкілу або групою -C3-6-гетероциклоалкілу, • або альтернативно, однією або більше із груп C1-4-алкокси; - або альтернативно, R2 і R3, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу -C3-6-гетероциклоалкіл, вибрану з: азиридину, азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну, тіоморфоліну або піперазину; причому зазначена гетероциклоалкільна група є незаміщеною або заміщена гетероарильною групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -C1-4-фторалкіл: - R4 незалежно являє собою групу, вибрану з: • гідроксильної групи, • дейтерію, • атома галогену, • групи -C3-7-циклоалкіл, • арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп -R9, • гетероарильної групи, • групи -C3-6-гетероциклоалкілу, • групи -C1-4-алкокси, • групи -(C=O)-NH-R10, • групи -NH-R11, • групи -NH-(C=O)-R12, • або групи -NH(SO2)-R13; - R5 являє собою гетероарильну групу; - R6 являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена одним або більше з атомів галогенів; - R7 являє собою групу -C1-4-фторалкіл, арильну групу або гетероарильну групу, причому зазначені арильна і гетероарильна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із , груп R1 ; - R8 являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше , із груп R2 ; - R9 являє собою атом галогену, групу -C1-4-алкокси, формільну групу (CHO) або групу -C1-4алкілу, що є незаміщеною або заміщена гідроксильною групою; - R10 являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -C1-3-алкілу; - R11 являє собою: • групу -C3-10-гетероциклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше з оксидних груп, • гетероарильну групу або арил-C1-4-алкільну групу, причому зазначені гетероарильна або арильна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи і групи -C1-3-алкілу; - R12 являє собою: • групу -C1-4-алкокси, • групу -C1-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -NR14R15 або гетероарильною групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -C1-3-алкіл, • гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і групи -C1-3-алкіл; - R13 являє собою: • групу -C1-4-алкілу, • групу -C1-4-фторалкілу, • арильну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, • або гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -NR16R17; R14, R15, R16 і R17 кожен незалежно являє собою: • атом водню, • або групу -C1-4-алкілу; R18 являє собою групу -C1-4-алкілу або бензильну групу; R19 являє собою арильну групу або гетероарильну групу; 3 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R20 являє собою групу -C1-4-алкілу або арильну групу; R21 являє собою арильну групу; , - R1 являє собою: • атома галогену, • групу -C1-4-алкокси, • групу -C1-4-фторалкілу, • групу -OCF3, • нітрогрупу, • групу -NH2, • групу -NHCH3; , R2 являє собою: • гідроксильну групу, • групу -C1-6-алкілу. Сполуки загальної формули (I) можуть включати один або більше з асиметричних атомів. Тому вони можуть існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Зазначені енантіомери, діастереоізомери, і також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Сполуки формули (I) можуть існувати у формі основ або солей приєднання кислоти. Такі солі приєднання складають частину даного винаходу. Зазначені солі зручно одержувати з фармацевтично прийнятними солями, але солі інших кислот, наприклад, для очищення або виділення сполук загальної формули (I), також складають частину даного винаходу. Сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу також включають такі, у яких один або більше з атомів водню, вуглецю або галогену, особливо атомів хлору або фтору, були замінені їх радіоактивними ізотопами, наприклад, атом водню замінений дейтерієм або тритієм, або атом вуглецю-12 замінений атомом вуглецю-14 для заміни вуглецю-12. Такі мічені сполуки корисні для досліджень метаболізму або для фармакокінетичних досліджень, і також у біологічних або фармакологічних тестах як зонди. У контексті даного винаходу: • алкіл являє собою насичену, нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу; наприклад, група C1-3-алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-3 атомів вуглецю, зокрема метил, етил, пропіл або ізопропіл. Аналогічно, група C1-4-алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бутил або трет-бутил. Аналогічно, група C1-6-алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-6 атомів вуглецю, особливо метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, гексил або ізогексил. • алкеніл являє собою нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу аліфатичну групу, що включає щонайменше одну ненасиченість у формі подвійного зв'язку, і включає від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають вінільну й алільну групи. • алкініл являє собою нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу аліфатичну групу, що включає щонайменше одну ненасиченість у формі потрійного зв'язку, і включає від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають етинільну і 2-пропінільну групи. • циклоалкіл являє собою насичену циклічну аліфатичну групу, що включає від 3 до 7 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають циклопропільні, циклобутильні, циклопентильні, циклогексильні і циклогептильні групи. • галоген являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду. • фторалкіл являє собою алкільну групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, де один або більше з атомів водню заміщений атомом фтору. Приклади фторалкільних груп, які можна згадати, включають трифторметил, дифторметил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2,2-трифторетил, 2,2дифторетил, 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,1-дифторетил і 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропіл. • гетероциклоалкіл являє собою насичене або частково насичене, моноциклічне або поліциклічне, необов'язково заміщене 3-9-членне кільце, що включає один або більше з гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки. Атоми сірки можуть знаходитися у формі сульфоксиду або сульфону. Як приклади гетероциклоалкілів можна вказати піролідин, морфолін, піперазин, діазетидин, дигідропіролідин, піперидин, азепан, імідазолідин, тіоморфолін, тетрагідропіран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, діазепан або азабіциклооктан, тропан, 3,6-діазабіцикло[3.1.0]гексан, тетрагідрофуран, 3,7діазабіцикло[3.3.1]нонан або тетрагідротіофен 1,1-діоксид. 4 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 • арил являє собою моноциклічну або поліциклічну, необов'язково заміщену ароматичну систему, що включає від 6 до 14 атомів вуглецю. Відповідно до одного варіанта даного винаходу арильна група включає від 6 до 10 атомів вуглецю. Якщо система є поліциклічною, щонайменше одне з кілець є ароматичним. Приклади арильних груп, які можна згадати, включають феніл, нафтил, інданіл, тетрагідронафтил, антраценіл і азуленіл. • гетероарил являє собою моноциклічну або поліциклічну, необов'язково заміщену 5-14членну ароматичну систему. Відповідно до одного варіанта даного винаходу гетероарил являє собою 5-10-членну систему, і включає один або більше з гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки. Якщо система є поліциклічною, щонайменше одне з кілець є ароматичним. Приклади моноциклічних гетероарилів, які можна згадати, включають тіазол, тіадіазол, тіофен, імідазол, триазол, тетразол, піридин, фуран, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, пірол, піразол, піримідин, піридазин і піразин. Приклади поліциклічних гетероарилів, які можна згадати, включають індол, бензофуран, бензімідазол, бензотіофен, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, хінолін, ізохінолін, індазол, хіназолін, фталазин, хіноксалін, нафтаридин, 2,3дигідро-1H-індол, 2,3-дигідробензофуран, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, тетрагідроізохіназолін, фуро[3,2-c]піридин, 1H-піроло[2,3-b]піридин або тетрагідрохіназолін. • алкокси являє собою групу O-алкілу, що містить насичений, нерозгалужений або розгалужений аліфатичний ланцюг, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкоксигруп, які можна згадати, включають метокси і етокси. Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (I), де Y являє собою групу -(C=O)-R2R3, формули: , де R1, R2, R3 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (I), де Y являє собою атом водню, формули: , де R1 і Z має значення, визначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до першого варіанта формули (IA), R 2 являє собою атом водню і R3 являє собою нерозгалужений C1-6-алкіл (Alk), що є незаміщеним або заміщений групою, як визначено для сполук формули (I), сполук формули (IC), нижче: 5 UA 114003 C2 5 10 15 , де R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Серед сполук формули (IC) відмітними сполуками є сполуки формули (ID) приведеної нижче, де Alk являє собою метил, заміщений фенільною групою: , і R1 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Згідно з другим варіантом формули (IA), відмітними сполуками є сполуки формули (IE), де R2 являє собою атом водню і R3 являє собою розгалужений C1-6-алкіл(-C(CH3)2-Alk'), що є незаміщеною або заміщена групою, як визначено для сполуки формули (I): , і R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Серед сполук формули (IE) відмітними сполуками є сполуки формули (IG) нижче, де Alk' являє собою [(фенілсульфоніл)аміно]метильну групу: 6 UA 114003 C2 5 , і R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до третього варіанта формули (IA), R2 і R3 являють собою незаміщену групу -C1-6алкілу (Alk), сполуки формули (IF) нижче: 10 , де R1 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до четвертого варіанта формули (IA) R2 являє собою атом водню і R3 являє собою незаміщену групу -C3-7-циклоалкілу (циклоAlk), сполуки формули (IH), нижче: 15 , де R1 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (I), де Y являє собою групу -(C=O)-OR18, формули: 7 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де R1, R18 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I); у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (I), де: - Y являє собою атом водню, групу -(C=O)-NR2R3 або групу -(C=O)-OMe; - Z являє собою: • атом водню, • групу -C1-6-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп R 4, • циклопропільну групу, циклобутильну групу, 3-(бензоїламіно)циклобутильну групу, 3[(піразин-2-ілкарбоніл)аміно]циклобутильну групу, 3-[(метилсульфоніл)аміно]циклобутильну групу, 3-[(фенілсульфоніл)аміно]циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, • тетрагідро-2H-піранільну групу, • групу -NH-(C=O)-R5; - Rl являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну групу, що є незаміщеною або заміщена 1,2,3-триазольною групою, заміщеною 3-(3-фторфеніл)2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілметильною групою; - R2 являє собою атом водню або метильну групу; - R3 являє собою: • циклогексильну групу, 1-{[(фенілсульфоніл)аміно]метил}циклогексильну групу або 1{[(фенілсульфоніл)аміно]метил}циклопентильну групу, • 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-ільну групу, • або нерозгалужену або розгалужену групу C1-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: • -NH-R6, • -NH-SO2-R7, • -NH-(C=O)-R8, • 1-морфолін-4-ілциклопентильної групи, • тетрагідро-2H-піранільної групи, тетрагідрофуранільної групи або морфолін-4-ільної групи, • фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних незалежно з атома хлору і групи -CF3, • 1H-піроло[2,3-b]піридинільної групи, 4-метил-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-ільної групи, 6метокси-1H-бензімідазол-2-ільної групи, піридинільної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -CF3 або морфолін-4-ільною групою, • або альтернативно, з однією або більше з метоксигруп; або альтернативно R2 і R3, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, складають -C3-6гетероциклоалкільну групу, вибрану із: азетидину, морфоліну, 4-[5-(трифторметил)піридин-2іл]піперазину; - R4 незалежно являє собою групу, вибрану з: • гідроксильної групи, • дейтерію, • атома фтору, • циклопропільної групи, • фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних незалежно з атома фтору, метоксигрупи, -CH2OH групи і -CHO групи, 8 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • піридильної групи, • морфолінільної групи, тетрагідро-2H-піранільної групи, • метоксигрупи, • групи -(C=O)-NH-R10, • групи -NH-R11, • групи -NH-(C=O)-R|2, • або групи -NH(SO2)-R|3; - R5 являє собою піридильну групу; - R6 являє собою хінолільну групу, причому зазначена хінолільна група є незаміщеною або заміщена атомом хлору; - R7 являє собою -CF3 групу, фенільну, піридинільну, піразолільну, 1H-піроло[2,3b]піридильну або індолільну групу, причому вказані фенільна, піридильна, піразолільна, 1Hпіроло[2,3-b]піридильна або індолільна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп R1'; - R8 являє собою піразинільну групу, причому зазначена піразинільна група є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп R2"; - R10 являє собою 1,8-нафтиридинільну групу, заміщену метильною групою; - R11 являє собою тетрагідротіофен-1,1-діоксидну, хінолільну, піридильну або бензильну групу, причому зазначені хінолільна, піридильна або бензильна групи є незаміщеними або заміщені атомом хлору, гідроксильною групою, нітрогрупою або метильною групою; - R12 являє собою: • трет-бутокси групу, • групу -C1-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з групи -NR14R15, піридилу або піразолілу, причому зазначені піридильна або піразолільна групи є незаміщеними або заміщені метильною групою, • піразинільну або піридильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і метильної групи; - R13 являє собою: • групу -CF3, • фенільну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, • або піридильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -NR16R17; - R14, R15, R16 і R17 кожний з яких незалежно являє собою: • атом водню, • метильну групу або ізопропільну групу; - R1' являє собою: • атом фтору, атом хлору, • метоксигрупу, • групу -CF3, • групу -OCF3, • нітрогрупу, • групу -NH2, • групу -NHCH3; - R2' являє собою: • гідроксильну групу, • метильну групу; у формі основ або солей приєднання кислоти. Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (I), де: - Y являє собою атом водню або групу -(C=O)-NR2R3; - Z являє собою: • атом водню, • метильну групу, ізопропільну групу, 2,2-диметилпропільну групу, • групу CD3, • 2-фторетильну групу, • циклопропілметильну групу, · 2-фенілетильну групу, • [(7-метил-1,8-нафтаридин-2-іл)аміно]-4-оксобутильну групу, • 2-{[(2-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}етильну групу, • циклопропільну групу, • тетрагідро-2H-піранільну групу; - R1 являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну 9 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу; - R2 являє собою атом водню або метильну групу; - R3 являє собою: • метильну групу, • 2-{[(2,6-дифторфеніл)сульфоніл]аміно}-1,1-диметилетильну групу, • 1,1-диметил-2-({[4-(трифторметил)феніл]сульфоніл}аміно)етильну групу, • 2-{[(2-фторфеніл)сульфоніл]аміно}-1,1-диметилетильну групу, • 1,1-диметил-2-({[2-(трифторметокси)феніл]сульфоніл}аміно)етильну групу, • 1,1-диметил-2-({[4-(трифторметокси)феніл]сульфоніл}аміно)етильну групу, • 2-метил-1-[(фенілсульфоніл)аміно]піран-2-ільну групу, • 2-метил-1-{[(5-нітро-1H-піразол-4-іл)сульфоніл]аміно}піран-2-ільну групу, • 2-метил-1-{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}піран-2-ільну групу, • 2-метил-1-{[(2-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}піран-2-ільну групу, • 1-{[(5-гідроксипіразин-2-іл)карбоніл]аміно}-2-метилпропан-2-ільну групу, • 1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетильну групу, • бензильну групу, • 2-(4-піридил)етильну групу; у формі основ або солейприєднання кислоти. Серед сполук відповідно до даного винаходу, особливо можна вказати сполуки, що приводяться нижче: • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил6,14-діоксо-12-{[(2S, 5S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-2-(1{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил6,14-діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 7R)-4-циклопропіл-2,5-диметил-1,4оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Hпіран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2Hпіран-2-іл]окси}-7-{[(1-{[(5-гідроксипіразин-2-іл)карбоніл]аміно}-2-метилпропан-2іл)карбамоїл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,4-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 5R, 7R)2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-7-({[2(піридин-4-іл)етил]карбамоїл}окси)-12-{[(2S, 5S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-4циклопропіл-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-2,52 диметил-4-( H3)метил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(диметилкарбамоїл)окси]-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил6,14-діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3 10 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-2,5диметил-4-(2-{[(2-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}етил)-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-4-(2фторетил)-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-2,5диметил-4-{4-[(7-метил-1,8-нафтиридин-2-іл)аміно]-4-оксобутил}-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[(бензилкарбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-4-(2,2диметилпропіл)-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 7R)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4оксазепан-7-іл]окси}-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Hпіран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2Hпіран-2-іл]окси}-7-{[(1-{[(5-гідроксипіразин-2-іл)карбоніл]аміно}-2-метилпропан-2іл)карбамоїл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-{[(2-метил-1-{[(5нітро-1H-піразол-4-ілсульфоніл]аміно}пропан-2-іл)карбамоїл]окси}-6,14-діоксо-12-{[(2S, 7R)2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-гідрокси-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-{[(2-метил-1{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}пропан-2-іл)карбамоїл]окси}-6,14-діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 7R)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4оксазепан-7-іл]окси}-7-гідрокси-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-{[(2-метил-1-{[(2нітрофеніл)сульфоніл]аміно}пропан-2-іл)карбамоїл]окси}-6,14-діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-{[(2-метил-1-{[(2нітрофеніл)сульфоніл]аміно}пропан-2-іл)карбамоїл]окси}-6,14-діоксо-12-{[(2S, 5S, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-[({2-метил-1 11 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(фенілсульфоніл)аміно]пропан-2-іл}карбамоїл)окси]-6,14-діоксо-12-{[(2S, 5S, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}пропан-2-іл)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-{[(2-метил-1[(фенілсульфоніл)аміно]пропан-2-іл}карбамоїл)окси]-6,14-діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-12-{[(2S, 7R)-4-ізопропіл-2,5-диметил-1,4оксазепан-7-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 5R, 7R)-4-(циклопропілметил)-2,5диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 7R)-4-(циклопропілметил)-2,5диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-2,5-диметил-4-(тетрагідро-2H-піран4-іл)-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(2S, 5S, 7R)-4-(циклопропілметил)-2,5диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат: • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-12-{[(2S, 5R, 7R)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5диметил-1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-12-{[(2S, 7R)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5-диметил1,4-оксазепан-7-іл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11,12S, 13R)-7-{[(1,1-диметил-2-морфолін-4ілетил)карбамоїл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-{[(2-{[(2,6-дифторфеніл)сульфоніл]аміно}-1,1диметилетил)карбамоїл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-({[1,1-диметил-2-({[4 12 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (трифторметил)феніл]сульфоніл}аміно)етил]карбамоїл}окси)-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-{[(2-{[(2-фторфеніл)сульфоніл]аміно}-1,1диметилетил)карбамоїл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-4-(метоксііміно)-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-({[1,1-диметил-2-({[2(трифторметокси)феніл]сульфоніл}аміно)етил]карбамоїл}окси)-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-({[1,1-диметил-2-({[4(трифторметокси)феніл]сульфоніл}аміно)етил]карбамоїл}окси)-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-{[(2S, 3R, 6R)-3гідрокси-4-(метоксііміно)-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; • (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)окси]-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4диметокси-6-метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-10-({(2S, 3R, 6R)-3-гідрокси-6метил-4-[(2,2,2-трифторетоксі)іміно]тетрагідро-2H-піран-2-іл}окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14діоксо-12-{[(2S, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3метилбутаноат; (2R, 3S, 4R, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-[({1,1-диметил-2[(фенілсульфоніл)аміно]етил}карбамоїл)оксі]-10-{[(2S, 3R, 6R)-4-(етоксііміно)-3-гідрокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-2-(2-{[(2R, 3R, 4R, 5R, 6R)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6метилтетрагідро-2H-піран-2-іл]окси}-1-метилетил)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-12-{[(2S, 5R, 7R)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл]оксі}оксациклотетрадекан-4-іл 3-метилбутаноат; у формі основ або солей приєднання кислоти. ОДЕРЖАННЯ Природа штаму Можна використовувати штам, розкритий у патенті FR 2126108, депонований у Північноамериканській дослідницькій лабораторії (NRRL) під номером NRRL 3892. Можна також використовувати штам за назвою Allokutzneria albata, депонований у німецькій колекції мікроорганізмів і клітинних культур Gmb (DSMZ) групою Sanofi-Aventis (Sanofi Aventis Deutschland Gmb, Industriepark Höchst H831, 65926 Frankfurt am Main) під ідентифікаційним номером ST108942. Ферментація й очищення для виділення секванаміцину формули (A) Процес ферментації й очищення, розкритий у FR 2126108, уможливлює виділення секванаміцину формули (A) зі штаму Allokutzneria albata. Процес можна здійснити, використовуючи протокол, що далі приводиться. Зазначений протокол приведений як нелімітуюча ілюстрація: його можна адаптувати для інших умов. Так, процес ферментації, розкритий нижче, здійснюють в об'ємі 500 літрів, але його можна адаптувати для менших або більших кількостей. Склад звичайно використовуваного середовища для попереднього культивування (що називається "середовище 5294") має наступний склад: Компонент Глюкоза Дріжджовий екстракт Солодовий екстракт CaCO3 55 г/л 4 4 10 2 рН середовища до стерилізації становить 7,2. Звичайно використовуване основне культуральне 13 середовище (що називається UA 114003 C2 "середовище 5254-Seq01") має наступний склад: Компонент Глюкоза Соєве борошно Розм'якшене водою зерно CaCO3 NaCl 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 г/л 15 10 3 1 5 Ферментаційний процес звичайно здійснюють у такий спосіб: 1 ампула від Banque de Cellules de Travail (BCT)  Стадія 1: Попереднє культивування 1 500 мкл BCT поміщають у 300 мл конічну колбу, що містить двічі 100 мл середовища 5294. Отриману суміш перемішують протягом 96 годин при 28 °C  Стадія 2: Попереднє культивування 2 25 мл культурального середовища зі стадії 1 поміщають у 4500 мл середовища 5294 у 2літровій конічній колбі, і суміш потім перемішують протягом 72 годин при 28 °C.  Стадія 3: Попереднє культивування 3 1,5 л культурального середовища зі стадії 2 поміщають у 30 літрів середовища 5294 у 42літровому біореакторі, і отриману суміш потім перемішують і аерують протягом 24 годин при 28 °C, не контролюючи pН.  Стадія 4 (основне культивування): 30 кг культурального середовища зі стадії 3 поміщають у 500 літрів середовища 5294-Seq1 у 800-літровому біореакторі, і отриману суміш потім перемішують і аерують протягом 96±5 годин при 28 °C, не контролюючи pН.  Збір клітин Розкритий вище ферментаційний процес здійснюють для 500 літрів, але об'єм можна адаптувати для менших або більших кількостей. Його здійснюють, наприклад, у масштабі 7000 літрів у такий спосіб, використовуючи те ж саме культуральне середовище: Попереднє культивування 1=250 мл, інокулят: одна ампула BCT. Попереднє культивування 2=5 літрів у колбах (22,5 літрів), інокулят 0,5 % з попереднього культивування 1. Попереднє культивування 3=400 літрів середовища в 600 літровому біореакторі, норма висівання 1,25 % від попереднього культивування 2. Основна культура = 7000 літрів середовища в 10000 літровому біореакторі, норма висівання 5,7 % від попереднього культивування 3. Після процесу ферментації слідує процес очищення, викладений далі (здійснюють у 500 літрах ферментаційного бульйону, описаного вище). Після завершення ферментації ферментаційний бульйон розділяють на культуральну надосадову рідину і міцелій, використовуючи циліндричний сепаратор. У результаті поділу одержують близько 440 літрів культуральної надосадової рідини. Окремими порціями, 100-120 літрів культуральної надосадової рідини, що містить, крім того, макролід (секванаміцин (A)), вводять у колонку, заповнену адсорбційною смолою (скляна колонка, заповнена співполімером стирол-дивінілбензол, із внутрішнім діаметром 200, довжиною близько 180 мм, і швидкістю потоку 250 мл/хв). Потім смолу промивають 30 % 2пропанолом. Секванаміцин (A) виділяють, елююючи вміст колонки, використовуючи градієнтне елюювання: 30-70 % B протягом 45 хвилин, 70 % B протягом 10 хвилин, 100 % B протягом 25 хв.; де A=H2O, B=2-пропанол, модифікований: 1 об% NH4Ac 50 г/л доведеним до pН 7). Фракції, що містять секванаміцин (A), поєднують, і 2-пропанол випарюють. pН отриманого розчину доводять до значення вище 7,5 і отриманий розчин двічі екстрагують EtOAc. Органічні фази поєднують, і розчинники випарюють. Отримане масло (близько 10 г на 100 літрів культуральної надосадової рідини) очищають на колонку із силікагелем (колонка 40 мм  260 мм), здійснюючи градієнтне елюювання від н-гептану до 30/70 н-гептан/EtOAc протягом 45 хвилин, потім елююючи сумішшю 30/70 н-гептан/EtOAc протягом близько 40 хвилин (при швидкості потоку 100 14 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 мл/хвилину). Контроль за очищенням можна здійснювати, використовуючи тонкошарову хроматографію, елююючи EtOAc і виявляючи секванаміцини (у формі блакитних плям) таким реагентом, як ванілін. Відповідно до концентрацій секванаміцину (A) в окремих 100 літрових порціях, одержують від близько 2,5 до 3,5 г секванаміцину (A) на завантаження зі ступенем чистоти 68-75 % (за даними ЯМР). Якщо потрібно більш високий ступінь чистоти, отриманий секванаміцин (A) можна знову очистити, використовуючи хроматографію з оберненою фазою на приладі WatersAtlantis зі колонкою 50×100 мм, 5 мкм. Використовують градієнтне елюювання H 2O (A) і ацетонітрилом(B) і 1 % об. NH4Ac 50 г/л, доводячи до pН 7 (40-60 % B протягом 30 хвилин, швидкість потоку — 140 мл/хв). Хроматографічні результати контролюють, використовуючи електричний сигнал світлорозсіювання. Фракції, що містять секванаміцин (A), поєднують і ліофілізують після випарювання ацетонітрилу. Вихід секванаміцину (A) після стадії фінального очищення становить 57 %, при ступені чистоти 85 % сполуки за даними ЯМР аналізів. Сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу одержують із секванаміцину формули (A). Спосіб одержання сполук формули (I) із секванаміцину формули (A) На розкритих далі стадіях можна використовувати звичайні хімічні реакції, особливо ті, які розкриті в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Richard C. Larock, published by John Wiley & Sons Inc. У тексті, що далі приводиться, термін "захисна група PG" означає групу, що може, по-перше, захистити реакційноздатну функцію, таку як гідроксил або амін, під час синтезу, і, по-друге, відновити не порушену реакційноздатну функцію наприкінці синтезу. Приклади захисних груп і також способи введення і видалення захисних груп викладені в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007. У тексті, що далі приводиться, "відхідна група LG" означає групу, яку можна легко видалити з молекули, руйнуючи гетеролітичний зв'язок, із втратою електронної пари. Таку групу можна в такий спосіб легко замінити іншою групою, наприклад, під час реакції заміщення. Такі відхідні групи являють собою, наприклад, галогени або активовані гідроксильні групи, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, p-толуолсульфонат, трифлат, ацетат, і т.д. Приклади відхідних груп, також як посилання на приклади їхнього одержання, представлені в Advanced Organic Chemistry, M.B. Smith і J. March. 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, pp. 496-501. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (I), де Y являє собою групу -(C=O)-NR2R3, можна одержати згідно зі способом, що відрізняється тим, що: сполуку формули (I), де Y являє собою атом водню: , і R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I), піддають взаємодії зі сполукою формули (II) HNR2R3, де R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I), у присутності карбонільного похідного і основи. Уведення групи Y, що являє собою групу -(C=O)-NR2R3 у сполуках формули (IB), звичайно включає наступні чотири послідовні стадії: • a-1) захист гідроксильних функцій сполуки формули (IB), • a-2) одержання карбонільного проміжного продукту з похідного гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу, • a-3) здійснення взаємодії карбонільного проміжного продукту зі сполукою формули (II) HNR2R3, • a-4) видалення захисних груп у гідроксильних функцій. 15 UA 114003 C2 На стадії a-1) гідроксильні функціональні групи сполуки формули (IB) захищають для одержання сполуки формули (III) нижче, причому гідроксильна функціональна група в положенні 7 макроциклу (по якій будуть вводити групу Y) залишається вільною: 5 10 15 20 25 , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1 і PG2 незалежно являють собою групу, що захищає гідроксильну функціональну групу. На стадії a-2) гідроксильну функцію в положенні 7 макроциклу сполуки формули (III) використовують для одержання карбонільної проміжної сполуки формули (IV), нижче , • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • LG являє собою відхідну групу; • PG1 і PG2 незалежно являють собою захисну групу гідроксильної функції. На стадії a-3) карбонільну проміжну сполуку формули (IV) піддають взаємодії зі сполукою формули (II) HNR2R3, де R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I). Стадію a-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, диметилформаміді (ДМФ), звичайно від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі. На стадії a-4) видаляють захисні групи в гідроксильних функцій сполуки, отриманої на стадії a-3). Стадію a-4) звичайно здійснюють згідно зі способами видалення захисних груп, розкритими в Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 або в Grееnе's Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene, опублікованій John Wiley & Sons Inc., 2006. Що стосується стадії a-1), гідроксильні функції сполуки (IB) захищають, наприклад, ацетатними функціями. Таку реакцію введення захисних груп можна провести, здійснюючи контактування сполуки формули (IB) з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, при кімнатній температурі, причому гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу Y, залишається вільною, до одержання сполуки формули (IlIa), нижче: 16 UA 114003 C2 5 10 15 20 , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I). У першому варіанті стадії a-2) сполуку формули (III), як визначено вище, піддають взаємодії, наприклад, з 4-N, N-диметиламінопіридином (DMAP) і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі між -20 °C і кімнатною температурою, і протягом проміжку часу між 5 і 30 годин, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (IVα) і (IVβ), нижче: , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1 і PG2 незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції; або , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1 і PG2 незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію. В другому варіанті стадії a-2) сполуку формули (III) піддають взаємодії, наприклад, з імідазолом і дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (IVγ), нижче: 17 UA 114003 C2 5 10 15 , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1 і PG2 незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію. У третьому варіанті стадії a-2) сполуку формули (III) піддають взаємодії, наприклад, з дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (IVδ), нижче: , де: • R1 і Z мають значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1 і PG2 незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію. Зокрема, стадії a-1), a-2), a-3) і a-4) можна здійснювати одночасно або в зворотному порядку. Так, наприклад: а'-1) гідроксильні функції сполуки формули (IB) захищають, і карбонільну проміжну сполуку одержують з гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу за рахунок мікрохвильового нагрівання сполуки формули (IB) з, наприклад, Ν,Ν'-карбонілдіімідазолом, у розчиннику, наприклад, циклогексані, і при температурі між 80 °C і 100 °C до одержання сполуки формули (ХХ): , 20 18 UA 114003 C2 де Z і R1 мають значення, визначені для сполук формули (I); а'-2) видаляють захисні групи гідроксильних функцій, здійснюючи взаємодію сполуки формули (XX) з кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою, у розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, до одержання сполуки формули (XXI): 5 10 15 , де R1 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I); а'-3), сполуку формули (XXI) піддають взаємодії зі сполукою формули (II) HNR2R3, де R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I). Стадію а'-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді (ДМФ), у присутності основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену, звичайно протягом від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (I), де Y являє собою групу -(C=O)-NR2R3, можна також одержати способом, який відрізняється тим, що: b-1) сполука формули (V): , де: • R1, R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I); піддають взаємодії з окислювальним агентом до одержання сполуки формули (VI): , 19 UA 114003 C2 де: R1, R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I); b-2) отриману в такий спосіб сполуку формули (VI) піддають взаємодії зі сполукою формули (VII): 5 10 15 20 , де Z має значення, зазначені для сполуки (I), у присутності відновного агента, до одержання очікуваної сполуки формули (I). На стадії b-1) окислювання сполуки формули (V) здійснюють за рахунок дії окислювального агента, наприклад, періодату натрію, у полярному розчиннику, наприклад, у MeOH, і при температурі між 0 і10 °C. На стадії b-2) реакція сполуки формули (VI) зі сполукою формули (VII) відбувається в присутності відновного агента, наприклад, ціаноборгідриду натрію, у злегка кислому середовищі, у розчиннику, такому як MeOH. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (I), де Y являє собою атом водню, можна одержати згідно зі способом, що відрізняється тим, що: c-1) сполуку формули (VIII): , де: • R1 має значення, зазначені для сполук формули (I), піддають взаємодії з окислювальним агентом, до одержання сполуки формули (IX): , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I); c-2) отриману в такий спосіб сполуку формули (IX) піддають взаємодії зі сполукою формули (VII): 25 30 , де Z має значення, зазначені для сполуки (I), у присутності відновного агента, до одержання очікуваної сполуки формули (I). Стадії c-1) і c-2) здійснюють у тих же самих умовах, що розкрито для стадій b-1) і b-2) вище. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (I), де Y являє собою групу -(C=O)-O-R18, можна одержати згідно зі способом, який відрізняється тим, що: Сполуку формули (XXI): 20 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 , де R1 і Z мають значення, визначені для сполук формули (I), піддають взаємодії зі спиртом формули HO-R18 (XXII), у присутності основи. Реакцію здійснюють у присутності мінеральної основи, наприклад, карбонату калію, при кімнатній температурі. Зокрема, деякі сполуки формули (I) можна одержати з інших сполук формули (I). Так, наприклад, сполуку формули (I), де Z=Me, можна одержати зі сполуки формули (I), де Z=H, здійснюючи реакцію з формальдегідом у присутності мурашиної кислоти й у розчиннику, наприклад, у хлороформі. Отримані в такий спосіб сполуки формули (I) можна потім виділити з реакційного середовища й очистити стандартними способами, наприклад, кристалізацією або хроматографічно. Отримані в такий спосіб сполуки формули (I) виділяють у формі вільної основи або солі, використовуючи стандартні методики. Сполуки формули (II) є комерційними, відомими або одержуваними способами, відомими фахівцям у даній галузі. Сполуки формули (V), де Y являє собою групу -(C=O)NR2R3, одержують, піддаючи взаємодії сполуку формули (VIII): , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I); зі сполукою формули (II) HNR2R3, де R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I), у присутності карбонільного похідного, відповідно до чотирьох стадій, що приводяться нижче: • d-1) захищають гідроксильні функції сполуки формули (VIII), • d-2) одержують активоване похідне за рахунок активації гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу, • d-3) здійснюють взаємодію активованого похідного зі сполукою формули (II) HNR2R3 • d-4) необов'язково видаляють захисні групи в гідроксильних функцій. На стадії d-1) гідроксильні функції сполуки формули (VIII) захищають, одержуючи сполуку формули (X) (гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу Y, залишається вільною): 21 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 , де: • R1 має значення, зазначені для сполук формули (I); • PG1, PG2, PG3 і PG4 незалежно являють собою захисні групи гідроксильних функцій. На стадії d-2) карбонільну проміжну сполуку одержують з гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу сполуки формули (X), особливо одну або більше з карбонільних проміжних сполук формули (XI) нижче: , де: • R1 має значення, зазначені для сполук формули (I); • LG являє собою відхідну групу; • PG1, PG2, PG3 і PG4 незалежно являють собою захисні групи гідроксильних функцій. На стадії d-3) карбонільну проміжну сполуку, отриману на стадії d-2), піддають взаємодії зі сполукою формули (II) HNR2R3, де R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I). Стадію d-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді (ДМФ), звичайно протягом від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі. На стадії d-4) видаляють захисні групи в гідроксильних функцій сполуки, отриманої на стадії d-3). Стадію d-4) звичайно здійснюють згідно зі способом видалення захисних груп, розкритим у Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 або в Grееnе's Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene published by John Wiley & Sons Inc., 2006. У першому варіанті стадії d-1) гідроксильні функції сполуки (VIII) захищають, наприклад, ацетатними функціями. Зазначену реакцію введення захисних груп можна провести, здійснюючи взаємодію сполуки формули (VIII) з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, при температурі звичайно в інтервалі температур від кімнатної до 160 °C, причому гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу Y, залишається вільною, до одержання сполуки формули (Хα) нижче: 22 UA 114003 C2 5 10 15 20 , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). В другому варіанті стадія d-1) звичайно включає наступні три послідовні стадії d-1-1), d-1-2) і d-1-3): - на стадії d-1-1) гідроксильні функції сполуки формули (VIII) захищають ацилімідазольними функціями до одержання сполуки формули (XII), здійснюючи взаємодію сполуки (VIII) з 1,1'карбонілдіімідазолом у полярному апротонному розчиннику, наприклад, толуолі, протягом від 10 хвилин до 3 годин і при температурі від кімнатної до 80 °C: , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). Третинний спирт мікарози реагує з ацилімідазолом вторинного спирту по положенню α до одержання карбонату. - на стадії d-1-2) видаляють захисні групи гідроксильних функцій, здійснюючи взаємодію сполуки формули (XII) з кислотою, звичайно хлористоводневою кислотою, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані (ТГФ), звичайно при кімнатній температурі і протягом від 2 до 24 годин, наприклад, до одержання сполуки формули (XIII) нижче: , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). - на стадії d-1-3) вторинні гідроксильні функції сполуки формули (XIII) захищають 23 UA 114003 C2 ацетатними функціями, здійснюючи взаємодію зазначеної сполуки з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, звичайно при кімнатній температурі і протягом від 5 до 48 годин, наприклад: 5 10 , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). У першому варіанті стадії d-2) сполуку формули (Xα), як визначено вище, піддають взаємодії з 4-N, N-диметиламінопіридином (DMAP) і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі між -20 °C і 5 °C протягом проміжку часу між 30 хвилинами і 10 годин, і потім при кімнатній температурі протягом від 5 до 30 годин, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (XIα) і (ΧΙβ), нижче: , і , 24 UA 114003 C2 5 де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). В другому варіанті стадії d-2) сполуку формули (XIV) піддають взаємодії, наприклад, з DMAP і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (XV) і (XVI), нижче: , і 10 15 , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). У третьому варіанті стадії d-2) сполуку формули (XIV) піддають взаємодії, наприклад, з 1,1карбонілдіімідазолом до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (XVII), нижче: , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). У четвертому варіанті стадії d-2) сполуку формули (XIV) піддають взаємодії, наприклад, з дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (XVIII), нижче: 25 UA 114003 C2 5 10 15 , де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). Сполуки формули (VII) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів, і вони можуть бути у формі солі, такої як гідрохлорид. Сполуки формули (VIII) одержують, здійснюючи взаємодію секванаміцинів (A) зі сполукою формули (XIX) H2NOR1, де R1 має значення, зазначені для сполук формули (I), у присутності основи, наприклад, триетиламіну, при необхідності. Реакцію здійснюють у розчиннику, наприклад, у метанолі. Сполуки формули (XIX) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів, і вони можуть бути у формі солі, такої як гідрохлорид. Сполуки формули (XXII) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів. Відповідно до інших аспектів, об'єктом даного винаходу також є сполуки формул (V) і (VIII). Зазначені сполуки корисні як проміжні сполуки для синтезу сполук формули (I). Так, об'єктом даного винаходу є сполуки формули (V): , де: • R1, R2 і R3 мають значення, зазначені для сполук формули (I). Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (VIII): , 20 де: 26 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • R1 має значення, зазначені для сполук формули (I). Приклади одержання сполук формули (I) із секванаміцину формули (A) У наступних прикладах розкрите одержання деяких сполук відповідно до даного винаходу. Представлені приклади не є такими, що лімітують, і просто ілюструють даний винахід. У прикладах одержання й у прикладах використані наступні скорочення: EtOAc: етилацетат TLC (ТШХ): тонкошарова хроматографія CHCl3: хлороформ DCM: дихлорметан DMF (ДМФ): N, N-диметилформамід TEA: триетиламін NaIO4: метаперіодат натрію, періодат натрію K2CO3: карбонат калію MeOH: метанол MgSO4: сульфат магнію NaBH3CN: ціаноборгідрид натрію NaCl: хлорид натрію NaHCO3: бікарбонат натрію Na2SO4: сульфат натрію NH4Cl: амонійхлорид NH4Ac: ацетат амонію THF (ТГФ): тетрагідрофуран RT: кімнатна температура Матеріали і методи За протіканням реакцій синтезу стежать за допомогою ТШХ. Пластини виконані зі скла і покриті силікагелем Merck 60 F254. Після елюювання пластини вивчають під ультрафіолетовим світлом з довжиною хвилі 254 нм, і потім виявляють, обробляючи розчином суміші: 5M сірчана кислота/вода з наступним нагріванням. Реакції з використанням мікрохвильового випромінювання здійснюють за допомогою джерела мікрохвиль Biotage Initiator 8 EXP. Отримані продукти очищають, при необхідності, використовуючи хроматограф Biotage SP-1 або хроматограф Spot 2 від Merck. Як колонки використовують колонки з двоокисом кремнію 15-40 мкм від Merck (2,5 г до 400 г). Аналізи Мас-спектрометрія (МС): Спосіб a: • Спектри записують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Waters UPLC-SQD; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Умови хроматографічної обробки: • Колонка: Acquity BEH C18-1,7 мкм - 2,150 мм. • Розчинники: A: H2O (0,1 % мурашина кислота) B: CH3CN (0,1 % мурашина кислота), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1 мл/хв, • Градієнт (2 хв): від 5 % до 50 % B протягом 0,8 хв; 1,2 хв: 100 % B; 1,85 хв: 100 % B; 1,95:5 % B. Спосіб b: • Спектризаписують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Waters UPLC-SQD; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Умови хроматографічної обробки: • Колонка: Acquity BEH C18-1,7 мкм - 2,150 мм, • Розчинники: A: H2O (0,1 % мурашина кислота) B: CH3CN (0,1 % мурашина кислота), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 0,8 мл/хв, • Градієнт (2,5 хв): від 5 % до 100 % B протягом 1,8 хв; 2,40 хв: 100 % B; 2,45 хв: 100 % B; від 100 % до 5 % B протягом 0,05 хв. Спосіб c: • Спектри записують, використовуючи прилад Waters ZQ; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Умови хроматографічної обробки: 27 UA 114003 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • Колонка: XBridge C18-2,5 мкм - 350 мм, • Розчинники: A: H2O (0,1 % мурашина кислота) B: CH3CN (0,1 % мурашина кислота), • Температура колонки: 70 °C, • Швидкість потоку: 0,9 мл/хв, • Градієнт (7 хв): від 5 % до 100 % B протягом 5,3 хв; 5,5 хв: 100 % B; 6,3 хв: 5 % B. Спосіб d: • Спектри записують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Waters UPLC-SQD; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Умови хроматографічної обробки: • Колонка: Acquity BEH C18-1,7 мкм - 2,150 мм, • Розчинники: A: H2O (0,1 % мурашина кислота) B: CH3CN (0,1 % мурашина кислота), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1 мл/хв, • Градієнт (5 хв): від 5 % до 100 % B протягом 4,2 хв; 4,6 хв: 100 % B: 4,8 хв: 5 % B. Спосіб e: Спектри записують, використовуючи прилад Waters ZQ; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Умови хроматографічної обробки: • Колонка Xselect C18 3,5 мкм - 350 мм, • Розчинники: A: H2O (0,1 % мурашина кислота) B: CH3CN (0,1 % мурашина кислота), • Температура колонки: 60 °C, • Швидкість потоку: 1 мл/хв, • Градієнт (7 хв): від 10 % до 100 % B протягом 4,5 хв; 4,85 хв: 100 % B; 6,5 хв: 10 % B. Спосіб f: • Спектри записують на приладах Agilent 6110 або Shimadzu 2010; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Колонка Xtimate C18 3 мкм, 2,130 мм, • Розчинники: A: H2O (4л) + TFA (1,5 мл); B: CH3CN (4 л) + TFA (0,75 мл), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, • Градієнт (2 хв): від 10 % до 80 % B протягом 0,9 хв; 1,5 хв: 80 % B; 1,51 хв: 10 % B; 2 хв: 10 % B. Спосіб g: • Спектри записують на приладі Shimadzu 2010; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Колонка Merck RP-18e 225 мм, • Розчинники: A: H2O (4L) + TFA (1,5 мл); B: CH3CN (4L) + TFA (0,75 мл), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1,0 мл/хв від 0 до 0,08 хв; 1,5 мл від 0,08 до 1,50 хв, • Градієнт (1,50 хв): від 0 до 0,08 хв 5 % B; від 5 % до 95 % B від 0,08 до 0,7 хв; 1,10 хв: 95 % B; 1,11:5 % B; 1,5 хв: 5 % B. Спосіб h: • Спектри записують на приладах Agilent 6110 або Shimadzu 2010; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Колонка Xtimate C18 3 мкм, 2,130 мм, • Розчинники: A: H2O (4L) + TFA (1,5 мл) B: CH3CN (4L) + TFA (0,75 мл), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, • Градієнт (2 хв): від 30 % до 90 % B протягом 0,9 хв; 1,5 хв: 90 % B; 1,51 хв: 30 % B; 2 хв: 30 % B. Спосіб i: • Спектри записують на приладі Agilent 6110; • Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (ES+/-); • Колонки A: Durashell C18 3 мкм 2,130 мм; B: Xbrige RP18 5 мкм, 2,150 мм, • Розчинники: A: H2O (4L) + TFA (1,5 мл) B: CH3CN (4L) + TFA (0,75 мл), • Температура колонки: 50 °C, • Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, • Градієнт (2 хв): від 10 % до 80 % B протягом 0,9 хв; 1,5 хв: 80 % B; 1,51 хв: 10 % B; 2 хв: 10 % B. 28