Гідроксіетиламіносульфонаміди амінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, способи інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також способи лікування

1 Гідроксіетиламшосульфонаміди бісамшокислот за формулою (I) лу з 1-3 атомами вуглецю і 3-6-членного вуглеводневого кільця, R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкіл з 5-8-членним кільцем або циклоалкілметил з 3-6-членним кільцем, R4 означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероцикл, або групу за формулою В де А і В кожний незалежно один від одного означає О, S, SO або SO2, R6 означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор, R7 означає водень, дейтерій, метил або фтор, чи хлор, або групу за формулою О C O он (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де п дорівнює 1 або 2, R1 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, який складається з алкілу з 1-3 атомами та алкоксі з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, -CH 2 CONH 2 , -CH2CH2CONH2, CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH2SCH3, -CH 2 S(O)CH 3 , CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , -C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтюалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або циклоалкілалкіл, що складається з алкі О де Z означає О, S або NH і R означає групу за формулою Y А. Н або ,7? де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR21, R означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складаєть (О Ю 56130 ся з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, Nмонозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл, який включає алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де зазначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкілом з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкілом, який включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або пдроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю, R 21 означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або група за формулою NR R означає 5-6членний гетероцикл, і R 22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або групу 20 21 R R N-алкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, R 10 означає водень, алкіл, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, R 11 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CH2CH2SCH3 або CH2SCH3, або їхні сульфонові чи сульфоксид ні ПОХІДНІ, R 12 означає водень, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, та 13 14 R і R кожний незалежно один від одного означає водень, гідрокси, алкокси, 2-пдроксіетокси, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, або 1? 1Т 1Я 1Д R і R або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означають 5-6-членний гетероарил або бензо, кожний з яких необов'язково заміщений принаймні однією гідрокси- або алкоксигрупою з 1-3 атомами вуглецю 2 Сполука за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де R1 означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазолілметил, -CH2CONH2, CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH2SCH3, CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , та R означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюметил або циклоалкілметил з 5-6членним вуглеводневим кільцем, R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкілметил з 3-6-членним кільцем, циклогексил або циклогептил, R4 означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4пдроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-амінофеніл, 4-амшофеніл, 2-амінобензотіазол-5-іл, 2амшобензотіазол-6-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3дипдроксибензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3бензодюксол-5-іл або 1,4-бензодюксан-6-іл, або групу за формулою де А і В кожний означає О, R означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор, і R7 означає водень, дейтерій, метил або фтор, або групу за формулою де Z означає О, S або NH і R9 означає групу за формулою або н де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR 2 1 , R означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, який складається з 5-6членного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або N-монозаміщений чи N.N-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкільними радикалами з 1-3 атомами вуглецю, і R 21 означає водень або метил, NR 2 0 R 2 1 означає або група за формулою 4піперазиніл, пірол ід иніл, піперидиніл, морметил піперазиніл, 4-бензил піперазиніл, фолініл аботіаморфолініл, і R 22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю З Сполука за п 2 або и фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де R1 означає ізопропіл, фторбутил, трет-бутил, 3пропініл, імідазолілметил, -CH2CONH2, -CH2SCH3, -CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R означає ізобутил, н-бутил, CH 3 SCH2CH2-, фенілтюметил, (2-нафтилтю)метил, бензил, 4метоксифеніл метил, 4-пдроксифеніл метил, 4фторфенілметил або циклогексилметил, R3 означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил, R4 означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4пдроксифеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2-метил-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодюксол-5іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл або 1,4бензодюксан-6-іл, або групу за формулою 56130 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3[[(1,3-бензодюксол-5-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3метилбутанамід, Y 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3[[(1,3-бензодюксол-5-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-33або метилпентанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3[[(1,3-бензодюксол-5-іл)сульфоніл](2\\// метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-4пентинамід, N R 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3[[фенілсульфоніл](2-метилпропіл)амшо]-13де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О 21 (фенілметил)пропіл]-3,3-диметилбутанамід, або NR , 20 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-М-[^-пдрокси-3R означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, [[фенілсульфоніл](2-метилпропіл)амшо]-13ізобутил, бензил, 2-(1-піролідиніл)етил, 2-(1(фенілметил)пропіл]-3-метилбутанамід, піперидиніл)етил, 2-(1-піперазиніл)етил, 2-(423-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3метилпіперазин-1-іл)етил, 2-(1-морфолшіл)етил, 2[[фенілсульфоніл](2-метилпропіл)амшо]-13(і-тіаморфолшіл)етил або 2-(N,N(фенілметил)пропіл]-33-метилпентанамід, диметиламшо)етил, 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3R21 означає атом водню, і [[фенілсульфоніл](2-метилпропіл)амшо]-13R22 означає метил, 1П 1? (фенілметил)пропіл]-4-пентинамід, R і R кожний означає атом водню, 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3R11 означає водень, метил, ізопропіл, бутил, фто[[(4-метоксифеніл)сульфоніл](2рбутил, ізобутил, пдроксиметил або пдроксіетил, і метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3,3R1 і R14 кожний незалежно один від одного ознадиметилбутанамід, чає водень, гідрокси, метокси або етокси, чи 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-31? 1Я 1Я 1Д [[(4-метоксифеніл)сульфоніл](2R і R чи R і R разом з атомами вуглецю, до метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3яких вони приєднані, означають бензо, що необометилбутанамід, в'язково заміщений принаймні однією гідрокси- або 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3метоксигрупою [[(4-метоксифеніл)сульфоніл](24 Сполука за п 3 або и фармацевтично прийнятметилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-33на сіль, проліки або складний ефір, де метилпентанамід, п дорівнює 1, 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3R означає фторбутил, трет-бутил, ізопропіл, 3[[(4-метоксифеніл)сульфоніл](2пропініл або -C(CH3)2S(O)2CH3, метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-4R2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклопентинамід, гексилметил, 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3R4 означає феніл, 4-метоксифеніл, 4[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл)-сульфоніл](2пдроксифеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3,32,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,2диметилбутанамід, бензодюксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-32,2-диметил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-дидейтерій1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл)-сульфоніл](2бензодюксол-5-іл, 1,4-бензодюксан-6-іл, 2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3(метоксикарбоніламшо)бензотіазол-б-іл або 2метилбутанамід, (метоксикарбоніламшо)- бензимідазол-5-іл, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3R11 означає атом водню, і [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл)-сульфоніл](2•і о -ід метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-33R і R кожний незалежно один від одного ознаметилпентанамід, чає водень, гідрокси, метокси або етокси 2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-35 Сполука за п 1, де фармацевтично прийнятна [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл)-сульфоніл](2сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю сірчаної кислометилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-4ти, сіллю фосфорної кислоти, сіллю щавлевої киспентинамід, лоти, сіллю малеїнової кислоти, сіллю бурштино2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3вої кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю [[(бензотіазол-6-іл)сульфоніл](2метансульфокислоти метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3,36 Сполука за п 5, де фармацевтично прийнятна диметилбутанамід, сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю щавлевої кис2S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3лоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфокислоти [[(бензотіазол-6-іл)сульфоніл](27 Сполука за п 1, відібрана з групи, яка включає метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-323-[[(піролідин-1-іл)ацетил]амшо]-г\І-[^-пдрокси-3метилбутанамід, [[(1,3-бензодюксол-5-іл)сульфоніл](22S-[[(пlpoлlдин-1-lл)aцeтил]aмlнo]-N-[2R-гlдpoкcи-3метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3,3[[(бензотіазол-6-іл)сульфоніл](2диметилбутанамід, де Z означає О, S або NH і 9 R означає групу за формулою метил пропіл)аміно]-13-(фенілметил)пропіл]-33метилпентанамід, 2S-[[(mponiflHH-1-in)aqeTHn]aMiHo]-N-[2R-riflpoKCH-3[[(бензотіазол-6-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-4пентинамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(2-нафтил)сульфоніл](2-метилпропіл)- амшо]-1Э(фенілметил)пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(2-нафтил)сульфоніл](2-метилпропіл)- амшо]-1Э(фенілметил)пропіл]-3-метилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(2-нафтил)сульфоніл](2-метилпропіл)-амшо]-13(фенілметил)пропіл]-33-метилпентанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(2-нафтил)сульфоніл](2-метилпропіл)-амшо]-13(фенілметил)пропіл]-4-пентинамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(1,4-бензодюксан-6-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3,3диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(1,4-бензодюксан-6-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-3метилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(1,4-бензодюксан-6-іл)сульфоніл](2 56130 8 метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-33метилпентанамід, і 23-[[(піролідин-1-іл)ацетил]аміно]-М-[2Р-гідрокси-3[[(1,4-бензодюксан-6-іл)сульфоніл](2метилпропіл)амшо]-13-(фенілметил)пропіл]-4пентинамід 8 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятний носій вона містить сполуку загальної формули (І) 9 Спосіб інгібування ретровірусної протеази, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки загальної формули (І) 10 Спосіб лікування ретровірусної інфекції, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ фармацевтичної композиції, яка містить як фармацевтично прийнятний носій сполуку загальної формули (І) 11 Спосіб запобігання реплікації ретровірусу, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки загальної формули (І) 12 Спосіб запобігання реплікації ретровірусу m vitro, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки загальної формули (І) 13 Спосіб лікування ВІЛ-інфекцм, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ фармацевтичної композиції, яка містить як фармацевтично прийнятний носій сполуку загальної формули (І) Дана заявка є частковим продовженням заявки на патент США 08/402287, яка подана на ім'я даного заявника 10 березня 1995 р , яка повністю включена до даного опису як посилання Даний винахід стосується інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема нових сполук, композицій та способів інгібування ретровірусних протеаз, таких, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Даний винахід зокрема стосується сполук класу пдроксіетиламінсульфонамідів амінокислот, які спроможні інгібувати протеази ретровірусів, а також композицій та способів інгібування протеаз ретровірусів, профілактичного запобігання ретровірусної інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції, наприклад ВІЛ-інфекцм Винахід також стосується способу отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використовуються в цих способах Протягом циклу реплікації ретровірусів продукти транскрипції гена gag і gag-pol транслюються у вигляді протеїнів Ці протеїни далі піддаються впливу (процесингу), який кодується вірусом протеази (або протеїнази), що призводить до утворення ферментів вірусу і структурних протеїнів ядра вірусу В основному протеши-попередники гена gag процесуються в протеїни ядра, а протеїни-попередники гена рої процесуються до ферментів вірусу, наприклад, до зворотньої транскриптази та протеази ретровірусу Було встановлено, що правильний процесинг протешів-попередників протеазою ретровірусу необхідний для збирання інфекційних вірюнів Наприклад, було доведено, що мутації зсуву рамки до протеазної галузі гена рої ВІЛ перешкоджають процесингу протешупопередника гена gag Також було доведено, що сайтнаправлений мутагенез залишку аспарагінової кислоти в активному сайті протеази ВІЛ запобігає процесинг протешу-попередника гена gag Таким чином, було зроблено спроби інгібувати реплікацію вірусу інгібуванням активності протеаз ретровірусів Інгібування протеази ретровірусу звичайно включає використання перехідної міметичної фази, при цьому протеаза ретровірусу піддається дії міметичної сполуки, яка конкурентна відносно протеїнів gag і gag-pol пов'язується (звичайно зворотним чином) із ферментом, тим самим інгібуючи специфічний процесинг структурних протеїнів і вивільнення самої протеази ретровірусу Таким чином, може бути здійснене ефективне інгібування реплікаційних протеаз ретровірусу Спеціально для інгібування протеаз, зокрема для інгібування протеази ВІЛ, було запропоновано декілька класів сполук Такі сполуки включають ізостери пдроксіетиламіну та ізостери відновленого аміду Див, наприклад, ЕР 0346847, ЕР 0342541, Roberts та ш , "Rational Design of PeptideBased Protemase Inhibitors, "Science 248, 358 (1990), і Enckson та ш , "Design Activity, and 2 8ACrystal Structure of C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990) Наприклад, у патенті США 5157041, міжнародних заявках WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701 та у заявці на патент США 08/294468, поданої 23 серпня 1994 р (кожний документ повністю включений до даного опису як посилання) описані інгібітори протеази ретровірусу, які включають ізостери пдроксіетиламшу, пдроксіетилсечевини або пдроксіетилсульфонаміДУ ВІДОМІ декілька класів сполук, що використовуються як інгібітори протеолітичного ферменту реніну Див, наприклад, патент США 4599198, патент Великобританії 2184730, патент Великобританії 2209752, європейську заявку ЕР 0264795, патент Великобританії 2200115 та U S Sir H725 Серед цих публікацій у патенті Великобританії 2200115, патенті Великобританії 2209752, європейській заявці ЕР 0264795, U S Sir H725 та у патенті США 4599198 описані інгібітори реніну з класу пдроксіетиламінів, які містять ізостери пдроксіетиламінів В європейській заявці ЕР 0468641 описані інгібітори реніну та проміжні продукти для отримання інгібіторів, що включають сульфонамідвміщуючі сполуки з класу пдроксіетиламінів, такі, як 3- (трет-бутоксикарбоніл) аміноциклогексил-і-(фенілсульфоніл) аміно-2 (5)-бутанол У патенті Великобританії 2200115 описані сульфамоілвмішуючі інгібітори реніну з класу пдроксіе або и фармацевтично прийнятної солі, проліків або складного ефіру, де п дорівнює 1 або 2, R1 означає алкіл, алкеніл, алкініл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл, ціаналкіл, імідазоліл метил, CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 або -С (CH3)2S(O)2CH3, перевага надається випадку, коли R1 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, що складається з алкіла з 1-3 атомами і алкоксі з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, СН2СОМН2, -CH2CH2CONH2, -CH2S (O)2NH2, CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3 або C(CH3)2S(O)2CH3, переважно R1 означає алкіл з 14 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, ІМІдазолілметил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, CH2S(O)2CH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2S(O)CH3a6oC(CH3)2S(O)2CH3, та переважно R1 означає фторбутил, трет-бутил, ізопропіл, 3-пропініл або C(CH3)2S(O)2CH3, R означає алкіл, аралкіл, алкілтюалкіл, арилтюалкіл або циклоалкілалкіл, перевага надається, коли R2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, циклоалкілалкіл, який складається з 56130 10 тиламінів, а в ЕР 0264795 описані деякі сульфонамідвміщуючі інгібітори реніну з класу пдроксіетиламінів Однак відомо, що хоча протеази реніну і ВІЛ обидві класифікуються як аспартильні протеази, звичайно не можна передбачити, що сполуки, ефективні як інгібітори реніну, будуть ефективними інгібіторами та для протеази ВІЛ Даний винахід стосується певних сполук, які є інгібіторами протеази ретровірусу, їх аналогів і фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків Сполуки, що є предметом винаходу, характеризуються як сполуки-шпбітори, є пдроксіетиламшосульфонамідами амінокислот Сполуки за винаходом здебільшого інгібують протеази ретровірусів, такі, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Таким чином, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, способи інгібування протеаз ретровірусів і способи лікування або профілактики ретровірусної інфекції, такий, як ВІЛ-шфекція Винахід також включає спосіб отримання таких сполук, а також проміжні продукти, які використовуються у таких способах Даний винахід стосується сполук, які інгібують протеазу ретровірусу, за формулою (І) алкілу з 1-3 атомами вуглецю та 3-6-членного вуглеводневого кільця, більша перевага надається, коли R2 означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюметил або циклоалкілметил, який включає 5-6-членне вуглеводневе кільце, краще, коли R2 означає ізобутил, н-бутил, CH3SCH2CH2-, бензил, фенілтюметил, (2нафтилтю) метил, 4-метоксифеніл метил, 4пдроксифенілметил, 4-фторфенілметил або цик2 логексилметил, та найкраще, коли R означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил, найпереважніше R2 означає бензил, R означає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, перевага надається, коли R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, циклоалкіл, який включає 58-членне кільце, або циклоалкілметил, що включає 3-6-членне кільце, краще R3 означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил або циклогептил, найкраще R3 означає ізобутил або циклопентилметил, R4 означає арил, гетероарил або гетероцикліл, перевага надається, коли R означає арил, сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероцикл, або R4 означає групу за формулою де А і В кожний незалежно один від одного означають О, S, SO або SO2, перевага надається, 11 12 56130 коли А і В кожний означає О, 6 R означає дейтерій, алкіл або галоген, пере6 вага, коли R означає дейтерій, алкіл з 1-5 атома6 ми вуглецю, фтор або хлор, краще R означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор, R означає водень, дейтерій, алкіл або гало7 ген, перевага надається, коли R означає водень, дейтерій, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фтор або хлор, більша перевага, коли R означає водень, 6 7 дейтерій, метил або фтор, або R і R кожний не залежно один від одного означає фтор або хлор, 6 7 та краще, коли R і R кожний означає фтор, або 4 R означає групу за формулою де Z означає О, S або NH і R означає групу за формулою 0 Y .R 20 *•*" » V R21 o r де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR 2 1 , R 20 означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл, аміноалкіл, N-монозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл, де означені замісники є алкілом або аралкілом, карбоксі алкіл, алкоксикарбонілалкіл, ціаналкіл або гідроксі алкіл, переважно R 20 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, що складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, N-монозаміщений або N,Nдизаміщений аміноалкіл, що включає алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю, переважно R ° означає водень, алмл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, і складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або N-монозаміщений або N,Nдизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами 9П вуглецю, і більша перевага надається R означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-пірролідиніл) етил, 2-(1-піперидиніл) етил, 2-(1-піперазиніл) етил, 2-(4-метилпіперазин1 -іл) етил, 2-(1 -морфолініл) етил, 2-(1 тіаморфолініл) етил або 2-(г\І,г\І-диметиламшо) етил, R 21 означає водень або алкіл, переважно R 21 означає атом водню або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, переважно R 21 означає водень або метил, та більша перевага надається, коли R 21 означає 20 21 атом водню, або група за формулою NR R означає гетероцикл, група, якій надається перевага, за формулою NR 2 R 21 означає 5-6-членний гетероцикл, група, якій надається більша перевага, за формулою NR 2 0 R 2 1 означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл, та 99 R 9П 91 означає алкіл або R R N-алкіл, переваж 99 9П 91 но R означає алкіл або R R N-алкіл де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, і переважно R 2 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, і R4 переважно означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4пдроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-амінофеніл, 4-амшофеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, 2амшобензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-5-іл, 2-амшобензотіазол-6-іл, 2(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-6-іл, 5бензоксазоліл, 6-бензоксазоліл, 6-бензопіраніл, 3,4-дипдробензопіран-6-іл, 7-бензопіраніл, 3,4дипдробензопіран-7-іл, 2,3-дипдробензофуран-5іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2метил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5іл, 1,4-бензодюксан-6-іл, 5-бензимідазоліл, 2(метоксикарбоніламшо) бензимідазол-5-іл, 6ХІНОЛІНІЛ, 7-ХІНОЛІНІЛ, 6-ІЗОХІНОЛІНІЛ або 7 ІЗОХІНОЛІНІЛ, переважно R4 означає феніл, 2нафтил, 4-метоксифеніл, 4-пдроксифеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3бензодюксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2дидейтерий-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3бензодюксол-5-іл, 1,4-бензодюксан-6-іл, 2(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-5-іл, 2(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-6-іл або 2(метоксикарбоніламшо) бензимідазол-5-іл, та переважно R4 означає радикали феніл, 4метоксифеніл, 4-пдроксифеніл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, 2,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2-метил-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодюксол-5іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл, 1,4-бензодюксан-6іл, 2-(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-6-іл або 2-(метоксикарбоніламшо) бензимідазол-5-іл, R 10 означає водень, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, пе10 11 реважно R означає атом водню, R означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, переважно метил, ізопропіл, бутил, фтор-бутил або ізобутил, гідроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, переважно пдроксиметил або пдроксіетил, алкоксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, переважно метоксіметил або метоксіетил, або водень, бензил, імідазолілметил, -CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONH 2 , -CH2CH2SCH3 або їх сульфонові або сульфоксидні похі 13 11 12 дні, переважно R означає атом водню, R означає водень, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, пере12 важно R означає водень, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, 12 13 56130 14 ний гетероарил або бензо, кожний з яких необов'язково заміщений принаймні однією пдроксі-або алкоксігрупою з 1-3 атомами вуглецю, пе 14 переважно R означає атом водню, і R і R кожний незалежно один від одного означає водень, гідроксі, алкоксі, пдроксіалкоксі, пдроксіалкіл або 13 14 алкоксіалкіл, переважно R і R кожний незалежно одне від одного означає водень, гідроксі, алкоксі, 2-пдроксіетоксі, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, більша перевага 13 14 надається R і R кожний незалежно один від одного означає водень, гідроксі, метоксі або еток12 13 13 4 сі, або R і R або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означає 5-6 член •19 ТЯ 1Я 1Д реважно R і R або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, означає бензо, що необов'язково заміщений принаймні однією гідрокси- або метоксигрупою Абсолютна стереохімія атому вуглецю-СН(ОН) групи переважно є (R) формою Абсолютна сте1 реохімія атому вуглецю-СН^ ) групи переважно є (S) формою Абсолютна стереохімія атому вугле2 цю-СН^ ) групи переважно є (S) формою Рядом сполук, які становлять особливий інтерес серед сполук за формулою І, є сполуки, які відповідають формулі (II) або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де n, R1, R2, R3 і R4 мають значення, які визначені вище Родиною сполук, які становлять додатковий інтерес серед сполук за формулою II, є ОН R(III) або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де R1, R2, R3, R4 і п мають значення, що визначені вище Переважно ряд сполук за формулою III складається з сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або складних ефірів, де п дорівнює 1, R1 означає фтор-бутил, трет-бутил, ізопропіл, 3-пропініл або-С (CH3)2S(O)2CH3, R2 означає бензил, 3 R означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил, і 4 R має значення, які визначені вище Сполуки, які становлять певний інтерес, включають наступні 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] аміHo]-N-[2R-riflpoKci-3-[[(1,3-6eH3OflioKcon-5-in) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) амі пропіл]-3,3но]-13-(фенілметил) диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдроксі-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфо 16 15 56130 ніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) продивідуально або в комбінації означає вуглеводнепіл]-3-метилбутанамід, вий радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, що містить один або більше подвійних зв'язків 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMiHo]-N-[2Rта містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, пдроксі-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфопереважно від 2 до 8 атомів вуглецю, найбільша ніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) проперевага, коли від 2 до 5 атомів вуглецю Приклапіл]-33-метилпентанамід, ди ВІДПОВІДНИХ алкенільних радикалів включають 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMiHo]-N-[2Rетеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, 1,4-бутадіеніл пдроксі-3-[[(2,3тощо Поняття "алкініл" індивідуально або в комбідипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2нації означає вуглеводеневиий радикал з прямим метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4або розгалудженим ланцюгом, який має один або пентинамід, більше потрійних зв'язків та що містить переважно 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMiHo]-N-[2Rвід 2 до 10 атомів вуглецю, переважно від 2 до 5 пдроксі-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2атомів вуглецю Приклади алкінільних радикалів метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3включають етиніл, пропініл (пропарпл), бутиніл диметилбутанамід, тощо Поняття "алкоксі" індивідуально або в ком23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rбінації означає алкілефірний радикал, де поняття пдроксі-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2"алкіл" має значення, які визначені вище Прикламетил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ди ВІДПОВІДНИХ алкілефірних радикалів включають метилбутанамід, метокси, етокси, н-пропоксі, ізопропоксі, н-бутоксі, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rізобутоксі, фтор-бутоксі, трет-бутокси, тощо Попдроксі-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2няття "циклоалкіл" індивідуально або в комбінації метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sозначає насичений або частково насичений моно-, метилпентанамід, бі- або трициклічний алкільний радикал, де кожний 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rциклічний фрагмент містить переважно в КІЛЬЦІ ВІД пдроксі-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2З до 8 атомів вуглецю, краще від 3 до 7 атомів метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4вуглецю, найкраще від 5 до 6 атомів вуглецю, та пентинамід, який необов'язково може бути конденсованою з 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rбензогрупою кільцеву систему, що необов'язково пдроксі-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) заміщена, як це визначено в даному описі ВІДПОВІамшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3ДНО арилу Приклади таких циклоалкільних радидиметилбутанамід, калів включають циклопропіл, циклобутил, цикло23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rпентил, циклогексил, циклогептил, пдроксі-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, октапдронафтил, 2,3-дипдро-1Н-шденіл, адамантил, тощо Припускається, що поняття "біциклич23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rний" та "трицикличний", що використовуються в пдроксі-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) даному описі, включають як конденсовані кільцеві амшо]-13-(феніл метил) nponin]-3Sсистеми, такі, як нафтил і р-карболініл, так і заміметилпентанамід, щені кільцеві системи, такі, як біфеніл, фенілпіри23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rдил, нафтил і дифенілпіперазиніл Поняття "цикпдроксі-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) лоалкілалкіл" означає алкільний радикал, як амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, визначено це вище, який заміщений циклоалкіль23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rним радикалом, як визначено вище Приклади тапдроксі-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2ких циклоалкілалкільних радикалів включають циметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3клопропіл метил, циклобутил метил, циклопентил диметилбутанамід, метил, циклогексилметил, 1-циклопентил етил, 123-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rциклогексилетил, 2-циклопентилетил, 2пдроксі-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2циклогексилетил, циклобутил пропіл, циклопентилметил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3пропіл, циклогексилбутил, тощо Поняття "бензо" метилбутанамід, індивідуально або в комбінації означає двовален23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rтний радикал СєН4=, похідний від бензолу Понятпдроксі-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2тя "арил" індивідуально або в комбінації означає метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sфенільний або нафтильний радикал, необов'язкометилпентанамід, і во заміщений одним або декількома замісниками, 23-[[(піролідин-1-іл) ацетил] aMmo]-N-[2Rвибраними з алкілу, алкоксі, галогену, гідроксі, пдроксі-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2аміно, нітро, ціано, галоідалкілу, карбоксі, алкоксиметил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4карбонілу, циклоалкілу, гетероцикло, алканоіламіпентинамід но, амідо, амідино, алкоксикарбоніламіно, NУ контексті даного опису поняття "алкіл" індиалкіламідино, алкіламшо, діалкіламіно, Nвідуально або в комбінації означає алкільний раалкиламідо, N.N-діалкіламідо, аралкоксикарбонідикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, ламіно, алкілтю, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, який містить переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, тощо Прикладами арильних радикалів є феніл, краще від 1 до 5 атомів вуглецю, найкраще від 1 пара-толіл, 4-метоксифеніл, 4-(трет-бутокси) федо 3 атомів вуглецю Приклади таких радикалів ніл, З-метил-4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нхлорфеніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 3бутил, ізобутил, фтор-бутил, трет- бутил, пентил, ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2-метил-Зізоаміл, гексил, октил тощо Поняття "алкеніл" ш 18 17 56130 ацетамідофеніл, 4-СРз-феніл, 2-метил-Зроарилом, гетероаралкілом, амідино-, Nамінофеніл, З-метил-4-амшофеніл, 2-амшо-Залкіламідино-, алкоксикарбоніламшо-, алкілсульметилфеніл, 2,4-диметил-З-амшофеніл, 4фоніламшогрупою тощо, і/або вторинний атом пдроксифеніл, З-метил-4-пдроксифеніл, 1-нафтил, азоту (тобто -NH-) може бути заміщений пдроксиг2-нафтил, З-амшо-1-нафтил, 2-метил-3-амшо-1рупою, алкілом, аралкоксикарбонілом, алканоілом, нафтил, 6-амшо-2-нафтил, 4,6-диметокси-2гетероаралкілом, фенілом або фенілалкілом, і/або нафтил, піперазинілфеніл, тощо Поняття "аралтретичний атом азоту (тобто =N-) може бути замікіл" та "аралкоксі" індивідуально або в комбінації щений оксидогрупою "Гетероциклоалкіл" означає означає алкільний або алкоксильний радикали, як алкільний радикал, як це визначено вище, в якій це визначено вище, в яких принаймні один атом принаймні один атом водню заміщений гетероцикводню заміщений арильним радикалом, як визналом, як визначено вище, наприклад, піродинілмечено вище, наприклад, бензил, бензилоксі, 2тил, тетрапдротіенилметил, піридилметил, тощо фенілетил, дибензилметил, гідроксифенілметил, Поняття "гетероарил" індивідуально або в комбіметилфенілметил, дифенілметил, дифенілметоксі, нації означає ароматичний гетероцикл, як це ви4-метоксифенілметокси, тощо Поняття "аралкокзначено вище, який необов'язково заміщений, як сикарбоніл" індивідуально або в комбінації ознавизначено вище відносно визначення арилу та чає групу за формулою аралкіл -О-С(О)-, в якому гетероциклу Прикладами таких гетероциклічних і поняття "аралкіл" має визначене вище значення гетероарильних груп є піролідиніл, піперидиніл, Прикладами аралкоксикарбонільного радикалу є піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піроліл, бензилоксикарбоніл і 4імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл, 1бензилоксикарбонілімідазол-4-іл тощо), піразоліл, метоксифенілметоксикарбоніл Поняття "арилокпіридил (наприклад, 2-(1-піперидиніл) піридил і 2си" означає групу за формулою арил-О-, в якому (4-бензилпіперазин-1-іл-1-піридиніл тощо), піразипоняття "арил" має визначене вище значення Поніл, піримідиніл, фурил, тетрапдрофурил, тіенил, няття "алканоїл" індивідуально або в комбінації тетрагідротіенил та його сульфоксидні і сульфоноозначає ацильний радикал, похідний від алканкарві ПОХІДНІ, тріазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ІНДОЛІЛ бонової кислоти, приклади якого включають аце(наприклад, 2-ІНДОЛІЛ тощо), ХІНОЛІНІЛ (наприклад, тил, пропюніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, 2-ХІНОЛІНІЛ, 3-ХІНОЛІНІЛ, 1-ОКСІДО-2-ХІНОЛІНІЛ тощо), тощо Поняття "циклоалкілкарбоніл" означає ациІЗОХІНОЛІНІЛ (наприклад, 1-ізохінолшіл, 3льний радикал за формулою циклоалкіл-С(О)-, в ІЗОХІНОЛІНІЛ тощо), тетрапдрохінолшіл (наприклад, якому поняття "циклоалкіл" має визначене вище 1,2,3,4-тетрапдро-2-хшоліл, тощо), 1,2,3,4значення, такий, як циклопропілкарбоніл, циклогететрапдроізохінолшіл (наприклад, 1,2,3,4ксил карбоніл, адамантил карбоніл, 1,2,3,4тетрапдро-1-оксоізохінолшіл тощо), хіноксалініл, ртетрапдро-2-нафтоіл, 2-ацетамідо-1,2,3,4карболініл, 2-бензофуранкарбоніл, 1-, 2-, 4- або 5тетрапдро-2-нафтоіл, 1-пдроксі-1,2,3,4-тетрапдробензимідазоліл, метилендюксифен-4-іл, метилен6-нафтоіл, тощо Поняття "аралканоїл" означає дюксифен-5-іл, етилендюксифеніл, бензотіазоліл, ацильний радикал, похідний від заміщеної арилом бензопіраніл, бензофурил, 2,3-дипдробензофурил, алканкарбонової кислоти, такої, як фенілацетил, 3бензоксазоліл, тюфеніл, тощо Поняття "циклоалфенілпропюніл (пдроциннамоїл), 4-фенілбутирил, кілалкоксикарбоніл" означає ацильну групу, похід(2-нафтил) ацетил, 4-хлорпдроциннамоіл, 4ну від циклоалкілалкоксикарбонової кислоти за амшопдроциннамоїл, 4-метоксипдроциннамоіл формулою циклоалкілалкіл-0-СООН, де циклоалтощо Поняття "ароїл" означає ацильний радикал, кілалкіл має визначене вище значення Поняття похідний від арилкарбонової кислоти, де "арил" "арилоксіалканоїл" означає ацильну групу за формає зазначені вище значення Приклади таких мулою арил-О-алканоїл, де арил та алканоїл маароільних радикалів включають заміщений і незають визначені вище значення Поняття "гетероцимещений бензоїл або нафтоїл, наприклад, бензоклоалкоксикарбоніл" означає ацильну групу, іл, 4-хлорбензоіл, 4-карбоксібензоіл, 4 похідну від гетероциклоалкіл-О-СООН, де гетеро(бензилоксикарбоніл) бензоїл, 1-нафтоїл, 2циклоалкіл має визначене вище значення Понятнафтоїл, 6-карбоксі-2-нафтоіл, 6тя "гетероциклоалканоїл" означає ацильну групу, похідну від гетероциклоалкіл карбонової кислоти, (бензилоксикарбоніл)-2-нафтоіл, З-бензилоксі-2де гетероцикл має зазначені вище значення Понафтоїл, З-пдроксі-2-нафтоіл, 3няття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає аци(бензилоксиформамідо)-2-нафтоіл тощо Поняття льну групу, похідну від гетероциклоалкіл-О-СООН, "гетероцикл" індивідуально або в комбінації ознаде гетероцикл має визначені вище значення Почає насичений або частково ненасичений моноциняття "гетероарилоксикарбоніл" означає ацильну кличний, біциклічний або трициклічний гетероцикл, групу, похідну від карбонової кислоти та наведену який містить в КІЛЬЦІ принаймні один, переважно 1формулою гетероарил-О-СООН, де гетероарил 4, краще 1-2 атоми азоту, кисню або сірки та який має визначені вище значення Поняття "амінокармістить переважно 3-8 членів у кожному КІЛЬЦІ, боніл" індивідуально або в комбінації означає запереважно 3-7 та краще 5-6 членів у кожному КІЛЬміщену аміногрупою карбонільну (карбамоільну) ЦІ Маємо на увазі, що поняття "гетероцикл" вклюгрупу, де аміногрупа може становити первинну, чає сульфони, сульфоксиди, N-оксиди третинного вторинну або третинну аміногрупу, що містить заазоту в КІЛЬЦІ та кільцеві системи, сконденсовані з місники, вибрані з групи, що включає алкіл, арил, карбоцикличним радикалом і бензогрупою У таких аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо Погетероциклічних радикалах принаймні один, переняття "аміноалканоїл" означає ацильну групу, поважно 1-4, краще 1-2 атоми вуглецю необов'язково хідну від алкіл карбонової кислоти та заміщену можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси-, оксогрупою, арилом, аралкілом, гете 20 19 56130 аміногрупою, де аміногрупа може становити перописані нижче Необхідно відзначити, що загальна винну, вторинну або третинну аміногрупу, що місметодика стосується отримання сполук, які мають тить замісники, вибрані з групи, яка включає алкіл, певну стереохімічну конфігурацію, наприклад, в арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо яких абсолютна стереохімічна конфігурація відноПоняття "галоген" означає фтор, хлор, бром або сно гідроксильної групи означена як (R), однак йод Поняття "галоідалкіл" означає алкіл, що містака методика цілком може бути застосована татить значення, які визначені вище, де один або кож до сполук протилежної конфігурації, наприбільше атомів водню заміщені галогеном Приклаклад, у яких стереохімічна конфігурація відносно ди таких галоідалкільних радикалів включають гідроксильної групи визначена як (S) Крім того, хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифтормесполуки, які мають (Р)-стереохімічну конфігурацію, тил, трифторметил, 1,1,1-трифторетил, тощо Поможуть використовуватися для отримання сполук, няття "група, що відходить" (L або W) звичайно які мають (S)-CTepeoxiMNHy конфігурацію Наприозначає групи, які легко заміщуються нуклеофільклад, сполука, що містить (Р)-стереохімічну конфіною групою, такою, як амін, тіол або спиртова нукгурацію, може бути претворена до такої, що міслеофільна група Такі групи, що відходять, добре тить (S)-CTepeoxiMNHy конфігурацію, добре ВІДОМІ в даній галузі техніки Приклади таких груп, відомими способами що відходять включають, але не обмежені ними, Одержування сполук за формулою І N-пдроксісукцинімід, N-пдроксібензотріазол, галоСполуки за даним винаходом, наведені вище геніди, трифлати, тозилати, тощо Перевага надаза формулою І, можуть бути отримані з викорисється групам, що відходять, при необхідності вкатанням наступних загальних способів, які схематизані у даному описі чно показані на схемах І і II Способи отримання сполук за формулою І 21 22 56130 Схема І P—N H P ~lf H IT N H O H R3 \ R3 O H O H coupling 0 .N. 'R T R О. ОН l ч ^3 coupling 12 P l° Q / R2 О