Дитяче харчування, яке стимулює імунітет

1. Поживна або фармацевтична композиція у вигляді дитячого харчування, що містить жировий компонент, білковий компонент і вуглеводний компонент, а також включає молочну сироватку і казеїн, яка відрізняється тим, що вагове співвідношення казеїну до молочної сироватки складає від 1:1 до 1:2,4, при цьому композиція містить: a) щонайменше 3 г аргініну на 100 г білка; b) щонайменше 10 мас. % лінолевої кислоти від загального вмісту жирних кислот; c) щонайменше 1 мас. % альфа-лінолевої кислоти від загального вмісту жирних кислот; d) щонайменше одну довголанцюжкову поліненасичену жирну кислоту в кількості, що перевищує 0,1 мас. %, від загального вмісту жирних кислот, причому вказана довголанцюжкова поліненасичена жирна кислота вибрана з групи, яка складається з докозагексаєнової кислоти, арахідонової кислоти і ейкозапентаєнової кислоти; e) 5-25 мас. % щонайменше однієї поліненасиченої жирної кислоти від загального вмісту жирних кислот; f) 2-12 г незасвоюваних олігосахаридів, що мають міру полімеризації від 2 до 100 на 100 г сухої ваги даної композиції; і g) кислі олігосахариди з мірою полімеризації від 2 до 100. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить трансгалактоолігосахариди, пектиновий 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується харчової або фармацевтичної композиції, яка містить жировий компонент, білковий компонент і вуглеводний компонент, молочну сироватку і казеїн, а також винахід стосується застосування вказаної композиції. Годування грудьми оптимальне для розвитку немовляти і захисту його від інфекцій. Проте не всі немовлята можуть отримувати грудне молоко. Тому прагнуть створити дитячу суміш, яка імітує функції жіночого грудного молока. Крім необхідної схожості складу дитячого харчування і грудного молока, бажано також відтворити захисну дію грудного молока. Доведено, наприклад, що грудне молоко володіє захисною дією від інфекцій і алергічних реакцій. У відомих дитячих сумішах співвідношення казеїну і молочної сироватки наближається до цього співвідношення у грудному молоці, наскільки це можливо. Вважається, що це співвідношення визначає оптимальне зростання немовляти. Однак досі існують деякі недоліки, пов'язані з використанням жуйних тварин як джерела білка молочної сироватки. Ці суміші з переважанням сироваткового білка не надають оптимального захисту від інфекцій. Застосування таких дитячих сумішей приводить до затримки розвитку кишкової флори немовляти порівняно з немовлятами, які знаходяться на грудному вигодовуванні, особливо в перші три-чотири тижні життя. Флора немовлят, що отримують суміші з переважанням сироваткового білка, містить практично такі ж бактерійні роди, як і флора немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, однак, кількість корисних бактерій знижена у немовлят, що отримують суміші з переважанням сироваткового білка порівняно з немовлятами, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Більш того флора немовлят, що отримують суміші, які містять переважно сироваткові білки, що добуваються з коров'ячого молока, містить підвищену кількість патологічних бактерій, таких як клостридії та ептеробактерії. Таким чином, вигодовування немовляти сумішшю з переважанням сироваткового білка приводить до формування „субоптимальної кишкової флори". Оскільки немовлята в перші тижні життя мають недорозвинену імунну систему і недорозвинений кишечник, розвиток субоптимальної кишкової флори може призвести до інфекції, діареї, алергічної реакції і запалення. Головним чином немовлята у віці від 0 до 30 днів, які отримують суміш, що містить в основному сироватковий білок коров'ячого молока, схильні до цих ризиків, оскільки їх фекальна флора найбільш відрізняється від фекальної флори немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Завдання даного винаходу полягає у створенні харчової або фармацевтичної композиції, яка знижує ризики, пов'язані із застосуванням дитячого харчування, в якій переважає молочна сироватка. Це завдання вирішується композицією за п. 1 формули винаходу. 88918 4 Композиція за винаходом характеризується тим, що вагове співвідношення казеїну до сироватки складає від 1:1 до 1:2,4 і що ця композиція містить: а) щонайменше 3г аргініну на 100г білка; б) щонайменше 10мас. % лінолевої кислоти (LA) від загального вмісту жирних кислот; в) щонайменше 1мас. % альфа лінолевої кислоти (ALA) від загального вмісту жирних кислот; г) щонайменше одну довголанцюжкову поліненасичену жирну кислоту (LCPUFA) в кількості, що перевищує 0,1мас. %, від загального вмісту жирних кислот, причому вказана довголанцюжкова поліненасичена жирна кислота (LCPUFA) вибрана з групи, яка складається з докозагексаєнової кислоти (DHA), арахідонової кислоти (ARA) і ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА); д) 5-25мас. % щонайменше однієї поліненасиченої жирної кислоти від загального вмісту жирних кислот; і е) 2-12г незасвоюваних олігосахаридів, що мають міру полімеризації від 2 до 100, на 100г сухої маси композиції. Дана композиція стимулює дозрівання імунної системи і розвиток кишечнику. Композиція за винаходом може застосовуватися для профілактики і/або лікування у немовлят запальних захворювань, таких як інфекція, діарея і алергія. Дана композиція: - стимулює розвиток "оптимальної кишкової флори" (тобто флори, подібної до флори при грудному годуванні); - стимулює розвиток шлунково-кишкового тракту, запобігаючи у такий спосіб надходженню таких алергенів, як хвороботворні бактерії, токсини і харчові алергени, в загальний кровообіг; - стимулює дозрівання імунної системи, що забезпечує кращий захист на випадок, коли алерген, патоген або токсин проникне через кишковий бар'єр і/або попаде в загальний кровообіг; - і водночас забезпечує оптимальне харчування немовляті. Вважається, що фізіологічні процеси, які лежать в основі розвитку "кишкової флори низького ризику", розвитку кишечнику і дозрівання імунної системи є тісно взаємопов'язаними і взаємозалежними. Отже, дитяча суміш повинна містити ті інгредієнти у відповідному співвідношенні, які стимулюють розвиток кишечнику, дозрівання імунної системи і розвиток кишкової флори низького ризику. Оптимальна комбінація інгредієнтів краще захищає немовля від алергенів. Дана композиція забезпечує таку оптимальну комбінацію інгредієнтів. Внаслідок того, що інгредієнти часто діють на різні механізми, інгредієнти описуваної композиції діють синергічно, забезпечуючи немовляті підвищену опірність і зменшення випадків запального захворювання, зокрема алергії. Описувана композиція містить олігосахариди з низькою мірою полімеризації. Ці олігосахариди стимулюють формування кишкової флори з низьким ризиком, зокрема знижують кількість (потен 5 88918 6 ційно) патологічних кишкових бактерій, таких як Діапазон співвідношення казеїн/сироватка від клостридія, ентеробактерії і/або ентерококи, і сти1:1 до 1:2,4 охоплює всі значення, які лежать всемулюють колонізацію біфідобактерій і лактобактередині цього діапазону, і, отже, наступні значення рій. Біфідобактерії і лактобактерії стимулюють співвідношень казеїну до сироватки такі: 1:1, 1:1,1, розвиток кишечнику, наприклад, за допомогою 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,7, 1:1,9, стимуляції синтезу фукоолігосахаридів епітеліаль1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, і 1:2,4 в переважному варіними клітинами кишечнику. Найкраща стимуляція анті здійснення співвідношення казеїн:сироватка досягається за допомогою введення суміші різних становить 1:1,4-1,6, навіть більш переважно біля олігосахаридів, зокрема суміші олігосахаридів, що 1:1,5 (40:60). включає в себе і нейтральні, і кислі олігосахариди. Переважно аргінін представлений у кількості Ці олігосахариди також мають "пряму" дію на імунвід 3 до 8г аргініну на 100г білкового компонента. ну систему за допомогою зниження Th2 відповіді і Цей діапазон виявляє всі значення і зокрема всі збільшення Тh1 відповіді. Було виявлено, що опицілі значення, які лежать у цьому діапазоні, наприсувану композицію, яка включає в себе олігосахаклад 3, 4, 5, 6, 7 і 8г. У даній композиції переважно риди, можна з успіхом застосовувати для відновміститься 4-5г аргініну на 100г білка. лення порушеного балансу відповідей Th1/Th2 і Представлені в композиції LCPUFA вибрані з для лікування захворювань, пов'язаних з наявнісгрупи, що включає в себе DHA, АА і ЕРА. Це ознатю дисбалансу Th1/Th2, таких як аутоімунна реакчає, що до складу можуть входити одна або дві, ція і алергічна реакція. або три вказані довголанцюжкові поліненасичені Проте, навіть при поєднанні олігосахаридів з жирні кислоти. сироватковими білками, які походять з нелюдських Діапазон від 5 до 25мас. %, встановлений для джерел, немовлята, які отримують таку композиполіненасичених жирних кислот, охоплює всі знацію, схильні до підвищених ризиків інфекційних чення, що попадають у цей діапазон. захворювань протягом першого місяця життя. ОтДана композиція не включає в себе композиже, потрібне подальше поліпшення розвитку імунцію, що має у своєму складі жіноче грудне молоко. ної системи і/або кишечнику. Даний спосіб не включає в себе спосіб застосуНесподівано було виявлено, що LCPUFA факвання композиції, що має у своєму складі жіноче тично зменшують епітеліальну трансклітинну прогрудне молоко. Отже, переважно описуваний споникність. Всупереч тому, що повідомлялося Usami сіб включає в себе застосування композиції, яка et al (Clinical Nutrition 2001, 20(4): 351-359). було має у своєму складі речовину, що має нелюдське виявлено, що С18 і С20 поліненасичені жирні киспоходження, переважно волокнисті вуглеводи, жир лоти, зокрема ейкозапентаєнова кислота (ЕРА; і/або білок, переважно рослинного, тваринного, С20:5 n3), докозагексаєнова кислота (DHA; С22:56 бактерійного або синтетичного походження. Переn3) і арахідонова кислота (АА; С20:4), здатні ефекважно всі компоненти і складові, що входять до тивно знижувати проникність щільного міжклітинскладу композиції за винаходом, отримані з дженого з'єднання епітелію кишечнику, таким чином, рел, які не відносяться до людського роду. стимулюють розвиток кишечнику. Отже, описувана Макронутрієити композиція успішно містить LCPUFA. Крім того, Описану композицію можна успішно застосонезамінні жирні кислоти ліноленова кислота (С18:2 вувати як дитяче харчування. Така дитяча суміш n6) і альфа-ліноленова кислота (С18:3 n3) необпереважно містить жировий компонент, білковий хідні і для розвитку імунної системи, і для розвитку компонент і вуглеводний компонент і переважно кишечнику. У ще одному надзвичайно переважновводиться в організм немовляти в рідкій формі. му варіанті описувана композиція також містить Переважний варіант здійснення даного винагамма-ліноленову кислоту (GLA; С18:3 (n-6). Внаходу відноситься до композиції і зокрема до дитяслідок цього, описувана композиція містить ліночого харчування, що містить 30-60еn% ліпідів, 5ленову кислоту і альфа-ліноленову кислоту. 15еn% білка і 25-75еn% вуглеводів. Переважно Необов'язково, але надзвичайно переважно, дана композиція містить 5-15еn% білка, 30-60еn% що описувана композиція також містить нуклеотижиру і 25-65еn% вуглеводів. Більш переважно, ди і/або нуклеозиди. Нуклеотиди стимулюють роздана композиція містить 43-53еn% ліпідів, 7-11еn% виток кишечнику, зменшують кількість випадків білка і 43-53еn% вуглеводів (еn% є скороченням діареї і стимулюють імунну систему. Немовлята, від "енергетичний процент" і показує внесок кожноякі отримують суміші, доповнені нуклеотидами, го компонента в загальну калорійність композиції). порівняно з немовлятами, які отримують суміші Білковий компонент описуваного дитячого хабез нуклеотидів, мають зростаючі титри антитіл рчування містить казеїн і сироватку в зазначеному після впливу антигеном і стимуляції антигеном ваговому відношенні. Казеїн і/або сироватка переактивності клітин-кілерів. (Carver et al Acta важно отримані з молока ссавця, що не відноситьPaediatrica, (1999) Vol. 88, No. Sup 430, pp. 83-88). ся до людського роду. Для забезпечення оптимаКомпозиція за винаходом містить білки молочльного харчування немовляти в даній композиції ної сироватки, які добуваються з нелюдського міститься аргінін у нормованій кількості. Термін джерела, а також довголанцюжкові поліненасичені "білок" або "білковий компонент" у даному конжирні кислоти і олігосахариди. тексті означає загальний білок, поліпептиди, пепЯк було вже сказано вище, даний винахід затиди й амінокислоти. Аргінін є незамінним у даний безпечує композицію, яка містить молочну сировакомпозиції. Він знижує поширеність запальних тку і казеїн у ваговому відношенні казеїну до сиростанів кишечнику (Аmіn et al Journal of Pediatrics, ватки від 1:1 до 1:2,4 і щонайменше 3г аргініну на (2002) Vol. 140, No. 4, pp. 425-431). Більш того, 100г білка. аргінін стимулює імунну систему і потрібен для 7 88918 8 підтримання здорової імунної системи (Niever et al, дається з докозагексаєнової кислоти (DHA), арахіBiomedicine & Pharmacotherapy, (2002) Vol. 56, No. донової кислоти (АА) і ейкозапентаєнової кислоти 10, pp. 471-482). І казеїн, і сироватка містять аргі(ЕРА). Переважно дана композиція містить DHA в нін, але в більшості молочних джерел (наприклад, кількості, що перевищує 0,1мас. %, від загального сироватка і казеїн коров'ячого молока) казеїн і сивмісту жирних кислот, і АА в кількості, що перевироватка забезпечують недостатню кількість аргініщує 0,1мас. %, від загального вмісту жирних кисну. Переважно щонайменше частина аргініну долот. дана в композицію у формі вільної амінокислоти, Переважно щонайменше одна LCPUFA з цієї наприклад, L-аргініну, або у формі її солі або ефігрупи включена в дану композицію в кількості між ру, при цьому вільна амінокислота переважна. В 0,15 і 1мас. % від загального вмісту жирних кислот. описуваній композиції переважно міститься 75Переважно щонайменше дві з цих LCPUFA пред500мг аргініну у формі вільної амінокислоти на ставлені у кількості між 0,15 і 1мас. % від загаль100г сухого дитячого харчування, більш переважного вмісту жирних кислот у даній композиції. Пено 150-400мг аргініну у формі вільної амінокислоти реважно дана композиція містить АА і DHA, навіть на 100г сухого дитячого харчування. більш переважно АА, DHA і ЕРА. Вуглеводи в описуваній композиції переважно Вміст АА переважно не перевищує 5мас. %, забезпечені в основному лактозою, тобто перевабільш переважно не перевищує 1мас. %, більш жно щонайменше 75мас. % загальних перетравпереважно між 0,1 і 0,6мас. % від загального вміслюваних вуглеводів забезпечені лактозою, перету жирних кислот. В описану композицію успішно важно щонайменше 90мас. %. додані ЕРА і/або DHA для збереження балансу дії Білок з низьким вмістом треоніну АА, наприклад, зниження потенційної протизапаДитяча суміш з переважанням молочної сирольної дії метаболітів АА. Надлишок метаболітів АА ватки, отримана з джерела білка, що не відноситьможе спричинити запалення. Таким чином, в даній ся до людського роду, порівняно з грудним молокомпозиції переважно містяться АА, ЕРА і/або ком звичайно має високий вміст біодоступного DHA, де вагове співвідношення AA/DHA переважтреоніну. Жіноче молоко містить відносно невеликі но складає вище 0,25, переважно вище 0,5, більш кількості біодоступного треоніну. Таким чином, у переважно вище 1. Співвідношення AA/DHA перерівні техніки забезпечені технологічні прийоми для важно нижче 25, переважно нижче 10. Вагове зменшення вмісту треоніну в сумішах з переваспіввідношення АА/ЕРА переважно між 1 і 100, жанням молочної сироватки (наприклад, див. ЕР більш переважно між 5 і 20. Вагове співвідношен1048226, WO 01/11990 і ЕР 741522). Застосування ня EPA/DHA переважно 1 або нижче, більш передитячого харчування з переважанням молочної важно нижче 0,5. сироватки зі зниженим вмістом треоніну забезпеУ переважному варіанті здійснення, вміст чує in vivo вміст треоніну, сумірний з таким вмістом LCPUFA не перевищує 3мас. % від загального у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовмісту жирних кислот, оскільки це необхідно для вуванні. Описувана композиція переважно являє імітації грудного молока якнайближче. З цієї ж собою композицію з низьким вмістом треоніну, причини описувана композиція переважно містить тобто композицію, в якій міститься 2-6г треоніну на менше 1г омега-3 LCPUFA на 100г жирних кислот, 100г білка. Низький вміст треоніну, наприклад, більш переважно між 0,1 і 0,75г на 100г жирних може бути досягнутий за допомогою використання кислот. Вміст омега-6 LCPUFA переважно не пепродуктів з молочної сироватки, отриманих ультревищує 2г на 100г жирних кислот і складає перерафільтрацією або деяких кислих сироваткових важно між 0,1 і 0,75г на 100г жирних кислот. продуктів. Дані LCPUFA й інші жирні кислоти можуть бути Вміст незамінних жирних кислот забезпечені у вигляді вільних жирних кислот, у Описувана композиція містить щонайменше вигляді тригліцеридів, у вигляді фосфоліпідів або 10мас. % лінолевої кислоти (LA) від загального як суміш однієї або декількох із вищеперелічених вмісту жирних кислот, переважно між 11 і 20мас. форм. Описувана композиція успішно містить що%, більш переважно між 12 і 15мас. %. Описувана найменше одну з кислот АА і DHA у фосфоліпідній композиція містить щонайменше 1мас. % альфаформі, оскільки це зменшує поширеність запальлінолевої кислоти (ALA) від загального вмісту жиних захворювань кишечнику. Описувана композирних кислот, переважно між 1,5 і 4мас. % ALA, ція переважно містить між 0,1 і 5мг АА з фосфолінавіть більш переважно між 2 і 2,5мас. %. Для піду на грам загального жиру і між 0,1 і 5мг DHA з зменшення навантаження на кишечник вагове фосфоліпіду на грам загального жиру. Переважно співвідношення LA/ALA переважно між 2 і 10, АА і/або DHA щонайменше частково представлені більш переважно між 5 і 7,5. у формі фосфатидилхоліну (ФХ) і/або фосфатидиОписувана композиція переважно містить між летаноламіну (ФЕ), наприклад АА і/або DHA, що 0,05 і 5мас. % гамма-лінолевої кислоти (GLA) від містять ФЕ і/або ФХ. загального вмісту жирних кислот, переважно між Мононенасичена жирна кислота 0,1 і 1мас. %, Описувана харчова суміш для забезпечення Вміст довголанцюжкових поліненасичених жиадекватного харчування переважно також містить рних кислот омега-9 (n-9) жирну кислоту (переважно олеїнову Описувана композиція містить щонайменше кислоту, 18:1). Переважно дана композиція забезодну довголанцюжкову поліненасичену жирну киспечує щонайменше 15мас. % n-9 жирної кислоти лоту з 20 або 22 атомами вуглецю (LCPUFA) в від загального вмісту жирних кислот, більш перекількості, що перевищує 0,1мас. %, від загального важно щонайменше 25 мас. %. Вміст n-9 жирних вмісту жирних кислот, вибрану з групи, яка склакислот переважно складає менше 80мас. % від 9 88918 10 загального вмісту жирних кислот. Для забезпечентрансгалактоолігосахариди (тобто [gal]n-glu, де n ня адекватного харчування в описуваній композидорівнює від 2 до 10). В особливо переважному ції переважне вагове співвідношення насичена варіанті здійснення описувана композиція містить жирна кислота/поліненасичена жирна кислота між трансгалактоолігосахариди (тобто [gal]n-glu, де n 2 і 5. Переважне вагове співвідношення мононедорівнює від 2 до 10), пектиновий гідролізат і щонасичена жирна кислота/насичена жирна кислота найменше один із компонентів, вибраний із групи, між 0,5 і 2. яка складається з фруктоолігосахаридів та інуліну. Описувана композиція переважно містить між Запропонованим олігосахаридом також може бути 5 і 25мас. % поліненасичених жирних кислот від олігосахарид, отриманий із тваринного молока, загального вмісту жирних кислот, переважно між суміш олігосахаридів, отримана з тваринного мо10 і 20мас. %. лока, або фукозильований олігосахарид (олігосаОписувана композиція далі може бути вдоскохарид, що містить щонайменше одну одиницю налена шляхом включення стеаридонової кислоти фукозного сахариду). (С18:4n3). Дана композиція переважно містить між Для подальшого поліпшення розвитку кишки 0,05 і 2мас. % стеаридонової кислоти від загальноуздовж усього кишечнику, в описуваній композиції го вмісту жирних кислот, навіть більш переважно переважно 10мас. % олігосахаридів мають DP від між 0,1 і 1мас. %. 2 до 5 (тобто 2, 3, 4 і/або 5), і щонайменше 5мас. Олігосахариди % мають DP від 10 до 100. Переважно щонайменОписувана композиція містить 2-12г незасвоше 50мас. %, більш переважно щонайменше юваних олігосахаридів з мірою полімеризації (DP) 75мас. % олігосахаридів мають DP від 2 до 10 2 і 100 на 100г сухої маси композиції, переважно (тобто 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 і/або 10), тому що вважаміж 3 і 8г більш переважно між 5 і 7,5г. Після переється, що вони працюють уздовж усієї клубової творення порошку на рідину і введення в організм кишки і проксимальної та середньої частини товснемовляти рідкої суміші ці кількості незасвоюваних тої кишки, і тому що знижується ваговий процент олігосахаридів забезпечують бажані ефекти, не олігосахаридів, необхідних для введення до склавикликаючи кишковий дискомфорт. Відповідні неду композиції для досягнення бажаного ефекту. засвоювані олігосахариди не перетравлюються Переважні вагові співвідношення: або тільки частково перетравлюються у кишечнику (олігосахариди з DP 2-5):(олігосахариди з DP під впливом кислот або травних ферментів, пред6-9); і ставлених у верхніх відділах травного тракту лю(олігосахариди з DP 10-100):(олігосахариди з дини (тонкий кишечник і шлунок), але не зазнають DP 6-9). ферментації кишковою флорою людини. Ці олігоІ те, й інше більше 1. сахариди - переважно водорозчинні (розчинність, Переважно обидва вагових співвідношення біщо перевищує 1г олігосахариду на 1 літр води). льше 2, навіть більш переважно більше 5. Середнє значення DP даного олігосахариду переОписувана композиція переважно містить 0,5важно менше 40, навіть більш переважно 20. Оп10г галактоолігосахаридів з DP між 2 і 10 на 100г тимально, описувана композиція містить між 2 і 12г сухої ваги композиції, більш переважно від 1 до 5г. олігосахаридів зі значенням DP 2-60, більш переПереважним галактоолігосахаридом є трансгалакважно зі значенням DP 2-10 (тобто сума маси тих тоолігосахарид, оскільки він максимально відповінуклеотидів зі значенням DP 2. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 і дає олігосахаридам грудного молока. Даний вина10). хід переважно включає в себе 0,5-10г Відповідно до ще одного варіанту здійснення фруктополісахариду з DP між 10 і 60 на 100г сухої щонайменше один олігосахарид, який входить до ваги композиції, більш переважно між 1 і 5г. Термін складу описуваної композиції, вибраний із групи, "фруктополісахарид" відноситься до вуглеводного яка складається з інуліну, фруктоолігосахаридів, полісахариду, що містить щонайменше 10 bнеперетравлюваних декстринів, галактоолігосахазв'язаних фруктозних одиниць. ридів (у тому числі трансгалактоолігосахаридів), Кислі олігосахариди ксилоолігосахаридів, арабіноолігосахаридів, глюДля додаткового поліпшення цілісності бар'єкоолігосахаридів маноолігосахаридів, лакто-Nра. Дана композиція містить кислі олігосахариди з неотетраози, фукоолігосахаридів (що містять щоDP між 2 і 100, переважно від 2 до 60. Термін кислі найменше одну фукозну сахаридну одиницю), кисабо кислотні олігосахариди відноситься до оліголих олігосахаридів (див. нижче, наприклад, олігосахаридів, які містять щонайменше одну кислотну сахариди уронової кислоти, такі як пектиновий групу, вибрану з групи, яка складається з Nгідролізат) і їх сумішей. ацетилнейрамінової кислоти, NПереважно писувана композиція містить щогліколоїлнейрамінової кислоти, вільної або етеринайменше один компонент, вибраний із групи, яка фікованої карбонової кислоти, сірчанокислої групи складається з інулінів і фруктоолігосахаридів, і і фосфорнокислої групи. Кислий олігосахарид пещонайменше один компонент, вибраний із групи, реважно містить одиниці уронової кислоти (а саме яка складається з галактоолігосахаридів (у тому полімер уронової кислоти), більш переважно одичислі трансгалактоолігосахаридів) і пектинового ниці галактуронової кислоти. Дана композиція пегідролізату. У дуже переважному варіанті здійсреважно містить між 0,1 і 10г кислих олігосахаринення, дана композиція містить 2-12г олігосахаридів на 100г сухої ваги даної композиції, більш дів з DP від 2 до 10 і b-зв'язаних сахаридів галакпереважно між 1 і 6г на 100г сухої ваги. този і глюкози, більш переважно 11 88918 Структура І: Полімерний кислий олігосахарид де R переважно вибраний з групи, яка складається з водню, гідрокси або кислотної групи, переважно гідрокси; і щонайменше один із радикалів групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє Nацетилнейрамінову кислоту, N-глікоїлнейрамінову кислоту, вільну або етерифіковану карбонову кислоту, сірчанокислу групу і фосфорнокислу групу, і залишені R2, R3, R4 і R5 представляють гідрокси і/або водень. Переважно один із радикалів групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє Nацетилнейрамінову кислоту, Nгліколоїлнейрамінову кислоту, вільну або етерифіковану карбонову кислоту, сірчанокислу групу або фосфорнокислу групу, і радикали, що залишилися, представляють гідрокси або водень. Ще більш переважно один із радикалів групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє вільну або етерифіковану карбонову групу, a R2, R3, R4 і R5, що залишилися, представляють гідрокси і/або водень; і n є цілим числом і відноситься до числа гексозних одиниць (також див. нижче Ступінь полімеризації), які можуть бути будь-якою гексозною одиницею. Відповідно, nє цілим числом між 1-5000. Переважно гексозна одиниця (одиниці) являє собою одиницю уронової кислоти. Найбільш переважно R1, R2 і R3 представляють гідрокси, R4 представляє водень, R5 представляє карбонову кислоту, n є будь-яким числом між 1 і 250, переважно між 1 і 10, і гексозною одиницею є галактуронова кислота. Виявлення, вимірювання й аналіз переважних кислих олігосахаридів, які використовуються у способі за винаходом, описані у заявників раніше виданої патентної заявки, що відноситься до кислих олігосахаридів, тобто міжнародної патентної публікації WO 00/160378. Переважно кислий олігосахарид має одну, переважно дві кінцеві одиниці уронової кислоти, які можуть бути вільними або етерефікованими. Переважно кінцева одиниця уронової кислоти вибрана з групи, яка складається з галактуронової кислоти, глюкуронової кислоти, гіалуронової кислоти, ідуронової кислоти, мануронової кислоти, рибуронової кислоти й альтруронової кислоти. Ці одиниці можуть бути вільними або етерефікованими. У ще більш переважному варіанті здійснення, кінцева гексозна одиниця має подвійний зв'язок, який переважно розташовується між позиціями С4 і С5 термінальної гексозної одиниці. Переважно одна з термінальних гексозних одиниць містить подвійний зв'язок. Термінальна гексоза (наприклад, уронова кислота) переважно має структуру, що відповідає наступній структурі II. Структура II: Переважна термінальна гексозна кислотна група 12 де R переважно вибраний із групи, яка складається з водню, гідрокси або кислотної групи, переважно гідрокси (див. вище); і щонайменше один компонент із групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє Nацетилнейрамінову кислоту, Nгліколоїлнейрамінову кислоту, вільну або етерифіковану карбонову кислоту, сірчанокислу групу і фосфорнокислу групу, і R2, R3, R4 і R5, що залишилися, представляють гідрокси і/або водень. Переважно один із радикалів групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє Nацетилнейрамінову кислоту, Nгліколоїлнейрамінову кислоту, вільну або етерифіковану карбонову кислоту, сірчанокислу групу і фосфорнокислу групу, і R2, R3, R4 і R5, що залишилися, представляють гідрокси і/або водень. Навіть більш переважно один із радикалів групи, яка складається з R2, R3, R4 і R5, представляє вільну або етерифіковану карбонову кислоту, a R2, R3, R4 і R5, що залишилися, представляють гідрокси і/або водень; і n є цілим числом і означає кількість гексозних одиниць (також див. нижче Ступінь полімеризації), які можуть бути будь-якою гексозною одиницею. Відповідно n є цілим числом між 15000, означаючи кількість гексозних одиниць, причому вказані гексозні одиниці переважно є одиницями уронової кислоти, навіть більш переважно є одиницями галактуронової кислоти. Групи карбонових кислот у цих одиницях можуть бути вільними або (частково) етерефікованими і переважно, щонайменше частково, метильованими. Найбільш переважно, R2 і R3 представляють гідрокси, R4 представляє водень, і R5 представляє вільну або етерифіковану карбонову кислоту. Кислі олігосахариди, що використовуються в даному винаході, переважно отримані з пектину, пектату, альгунату, хондроїтину, гіалуронових кислот, гепарину, гепарану, бактерійних вуглеводів, сіалогліканів, фукоїдану, фукоолігосахаридів або карагенану, більш переважно з пектину і/або альгінату. Переважно використовують пектиновий гідролізат. Нуклеотиди Дана композиція переважно також містить між 5 і 100мг нуклеозидів і/або між 5 і 100мг нуклеотидів на 100г сухої ваги даної композиції, більш переважно між 5 і 50мг. Нуклеотиди і/або нуклеозиди додатково стимулюють імунну систему, діючи синергічно з іншими інгредієнтами описуваної композиції. Цинк Цинк є поживним мікроелементом, необхідним для зростання і розвитку імунної функції. Дефіцит цинку погіршує загалом імунну функцію і стійкість до інфекції. Тому описувана композиція успішно містить цинк, переважно в кількості 2-100мг цинку на 100г сухої ваги даної композиції, навіть більш переважно щонайменше 4-25мг цинку на 100г су 13 88918 14 хої ваги даної композиції. Маса цинку розрахована алергічного дерматиту, атопічного дерматиту і/або як елементарний цинк. харчової алергії. Рідкий склад Описувана композиція переважно надана у виОписувана композиція переважно знаходиться гляді розфасованого порошку або у вигляді розв порошковій або рідкій формі, або таблетованій фасованої готової до вживання суміші. Для запобіформі, де вказана таблетка має масу між 5 і 25г. гання псуванню продукту, розмір упаковки готової Переважно описувана композиція забезпечена в до вживання суміші переважно не перевищує об'порошкоподібній формі, оскільки це збільшує терєму одного застосування, наприклад, переважно мін придатності. Описувану композицію переважно не перевищує 500мл; і розмір упаковки описуваної застосовують перорально в рідкій формі. Перед композиції в формі порошку переважно не перезастосуванням описуваної композиції її переважно вищує 250 прийомів. Відповідний розмір упаковки змішують з рідиною, переважно з водою. У вигляді для порошкової форми становить 2000г або менрідини композицію переважно застосовують, поки ше, переважно 1000г або менше. вона має температуру 35-40°С (переважно біля Розфасований продукт забезпечений етикет37°С), рідкий склад переважно готують у такий кою, на якій споживачеві ясно і недвозначно роз'спосіб: яснено застосування вказаного продукту відповідСпосіб а: змішують воду температурою нижче но до одного з вище або нижчезазначених 30°С і композицію, відповідно до будь-кого з пункпризначень, які охоплює даний винахід. Такі етитів 1-10, з ваговим співвідношенням вокетки можуть містити, наприклад, такі слова, як да:композиція 1-10:1; і підігрівають суміш, отрима"стимулює розвиток кишечнику і/або імунної сисну на етапі а), до температури між 35 і 50°С; або теми", "зменшує алергічну реакцію", "знижує Спосіб б: змішують воду температурою нижче стрес", "підвищує опірність" або "зменшує чутли60°С і композицію, відповідно до будь-кого з пунквість" або подібні слова. тів 1-10, з ваговим співвідношенням воТаким чином, суттю даного винаходу є застода:композиція 1-10:1; і охолоджують суміш, отрисування композиції, як описано тут, для виробниману на етапі а), до температури між 35 і 40°С. чого отримання харчової суміші або лікарського Спосіб а) більш підходить для отримання рідкої засобу для застосування у ссавця для лікування суміші з порошку, в той час як спосіб б) більш піді/або профілактики запального захворювання, діаходить для отримання рідкої суміші з таблетки. реї, екземи і/або атопічного дерматиту. Нерегулярність випорожнення (наприклад, Крім того, суттю даного винаходу є використверде випорожнення, недостатній об'єм випоротання описаної тут композиції для виробничого жнення, діарея) є головною проблемою у багатьох отримання лікарського засобу для використання у немовлят і хворих людей, які отримують рідку їжу. способі лікування і/або профілактики запального Було виявлено, що проблеми з випорожнензахворювання, діареї, екземи і/або атопічного деням можна зменшити за допомогою застосування рматиту, вказаний спосіб включає в себе застосуописуваної композиції в рідкій формі, що має обвання вказаної композиції ентерально або перосмолюваність між 50 і 500мОсм/кг, більш переважрально у ссавців і зокрема у немовлят. У но між 100 і 400мОсм/кг, найбільш переважно між переважному варіанті здійснення даний спосіб 220 і 300мОсм/кг. відноситься до способу лікування і/або профілакУ зв'язку з вищевикладеною проблемою діатики інфекцій, причому вказаний спосіб включає в реї, також важливо те, що рідка їжа не має надмірсебе застосування описаної композиції. ної щільності калорій, оскільки це є причиною виВинахід додатково ілюструється наступними раженого кишкового стресу. Однак дана суміш прикладами: необхідна для забезпечення достатньої кількості Приклад 1: Дитяче харчування калорій для харчування немовляти. Таким чином, Рідке дитяче харчування, отримане за допорідка їжа переважно має щільність калорій між 0,5 могою змішування 13,9г порошку з водою до отриі 0,9ккал/мл, переважно між 0,6 і 0,8ккал/мл. мання 100мл готового продукту, в 100мл вказаного Застосування рідкого продукту міститься: Описувана композиція успішно застосовується Енергія: 66ккал у немовлят у віці від 0 до 2 років. Описувана комБілок: 8еn% позиція також успішно використовується в способі 1,3г (включаючи 0,6г казеїну; 0,8г сироватки; забезпечення потреби в поживних речовинах у 0,072г L-аргініну) недошених немовлят (немовлята, народжені до 37 Перетравлювані вуглеводи: 44еn% тижнів вагітності). У переважному варіанті здійс7,4г (включаючи 7,3г лактози) нення даний винахід відноситься до способу вигоЖир: 48en% довування немовлят у віці від 0 до 30 днів. 3,5г (включаючи 0,41г лінолевої кислоти; 0,08г Описувану композицію можна успішно викориa-лінолевої кислоти; 0,012г арахідонової кислоти; стовувати для лікування або профілактики захво0,002г ейкозапентаєнової кислоти; 0,006г докозарювань, при яких причиною розвитку захворювангексаєнової кислоти; 1,4г олеїнової кислоти) ня є недорозвиток імунної системи і/або кишкового Волокна: 0,8г (включаючи 0,05г фруктополісабар'єра. Описувану композицію можна таким чихариду (Raftiline HP™, Orafti, Tienen, Belgium); ном використовувати для лікування або профілак0,55г трансгалактоолігосахаридів (Vivinal-GOS™ тики діареї або алергічної реакції, зокрема у немо(Borculo Domo Ingredients, Netherlands); 0,20г пеквлят у віці від 0 до 2 років. Описувана композиція тинового гідролізату, отриманого як описано в ЕР зокрема придатна для лікування і/або профілакти1373543, приклад 1. ки алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, 15 88918 16 Нуклеотиди: 0,89мг Цитидин-5-монофосфату; Окремі вуглеводні компоненти заміняли, відпові0,55мг Уридин-5-монофосфату; даючи їх нормальному співвідношенню в раціоні. 0,82мг Аденозин-5-монофосфату; Вуглеводи в нормальному раціоні складаються з 0,20мг Гуанозин-5-монофосфату; крохмалю (40% від загальної ваги), кукурудзяного 0,34мг Інозин-5-монофосфату. крохмалю (13,2%), сахарози (10%) і целюлози Обсмолюваність: 300мОсмоль/л (5%). У композиції додатково містяться холін Схема вакцинації (6мг/100мл) і таурин (6,3мг/100мл); мінерали і мікВакцинації починали після періоду від двох до роелементи (в тому числі цинк 2мг/100мл) і вітамічотирьох тижнів після адаптації до нових жител і ни в кількостях, що відповідають міжнародним дієт. У день 0 збирали зразки крові до вакцинації. стандартам для дитячої молочної суміші. У день 1 проводили першу вакцинацію, підшкірно. Приклад 2: Через три тижні збирали зразки крові (день 21) і Упакована дитяча молочна суміш відповідно проводили бустер-вакцинацію (день 22). Через до прикладу 1, де упаковка забезпечена етикеткою дев'ять днів після бустер-ін'єкції (день 31) вимірюіз зазначенням того, що застосування даної суміші вали товщину основи вуха, використовуючи мікпідходить для запобігання або лікуванню алергічрометр для вимірювання зовнішніх розмірів ної реакції. Digimatic (Mitutoyo, Veenendaal, the Netherlands), і Приклад 3: реакцію гіперчутливості сповільненого типу (ГЧСТ) Експериментальна модель індукували за допомогою ін'єкції у вушну раковину Дія раціону, що включає в себе кислі олігосамиші розчину антигену в/ш (внутрішньошкірно). хариди, за бажанням у поєднанні з нейтральними Через 24 години після цього моменту (день 32) олігосахаридами, тестували за реакцією гіперчутвизначали реакцію ГЧСТ, брали зразок крові і миливості сповільненого типу (ГЧСТ), що є параметшей умертвляли. Селезінки ізолювали і готували ром Th1 імунологічної відповіді і визначається за для повторної стимуляції ex-vivo. допомогою вимірювання збільшення набряку вуха Вакцини складалися зі 100мкл п/ш (підшкірно) після локальної антигенної стимуляції. ін'єкції суміші 1:1 розчину антигену і ад'юванту Використовувані кислі олігосахариди (АсОІ), з Stimune (Specol, Cedi-diagnostics BV, Lelystad, the середнім значенням DP між 2 і 10, отримували за Netherlands). Розчин антигену являв собою розведопомогою способу, описаного в міжнародній пубдення 1:100 вакцини Інфлувак 2002/2003 (Solvay лікації WO 02/42484 (див. приклад 1). ДосліджуваPharmaceuticals, Weesp, the Netherlands) в PBS. ли раціони, що містять 1мас. %, 2,5мас. %, 5мас. Інфлувак є тривалентною білковою вакциною, що % і 10мас. % АсОІ від загальної ваги раціону. Вимістить 3´30мкг/мл гемаглютиніну трьох різних користали суміш нейтральних олігосахаридів (GF), штамів грипу. що містить галактоолігосахариди (GOS) (VivinalДля визначення реакцій ГЧСТ мишам в обидва GOS™ (Borculo Domo Ingredients, Netherlands) і вуха підшкірно вводили як стимул ГЧСТ 25мкл фруктоолігосахариди (FOS) (Raftiline HP™, Orafti, діалізованої вакцини Інфлувак. Tienen, Belgium), у ваговому відношенні GOS:FOS, Клітинні культури що дорівнює 9:1. Вивчали раціони, що містять 1, Спленоцити виділяли з селезінок, використо2,5 і 5мас. % GF від загальної ваги раціону. Вплив вуючи дрібнопористого сита (Becton Dickinson, комбінації кислих і нейтральних олігосахаридів (GF Erembodegem, Belgium). Еритроцити лізували за і АсОІ) вивчали з використанням раціону, що місдопомогою інкубування протягом 5 хвилин на льотить 1мас. % GF і 1мас. % АсОІ від загальної ваги ду. Після відмивання культуральним середовираціону. щем, що не містить фенолового червоного, підраВсі параметри представлені в процентах від ховували клітини (Coulter Counter, Beckman контрольних значень, тобто відносні значення у Coulter, the Netherlands) і зберігали замороженими. групі, що отримувала раціон, доповнений олігосаДля стимуляції культури обробляли 0,1мкг/мл діахаридами, у порівнянні з групою, що отримувала лізованою вакциною Інфлувак. Клітини висівали в контрольний раціон (без олігосахаридів). 96-лункові планшети в розведенні 1*106 клітин на Тварини і раціони лунку. Культуральне середовище перебувало з Самиць мишей С57ВІ/6 у віці 6 тижнів (Harlan RPMI-1640 з буфером HEPES і 2мМ L-глутаміну Nederland BV, Horst, the Netherlands) розміщували (Invitrogen, Merelbeke, Belgium) з 10% фетальною групами в умовах звичайного 12-годинного світлотелячою сироваткою (FCS). Культури інкубували темнового режиму. Розмір групи становив 10 твапротягом 5 днів при 37°С і 5% СO2. Потім збирали рин у групі і 3 тварин у групі негативного контролю. надосадові рідини і заморожували при -80°С до Тварини отримували напівсинтетичні раціони проведення аналізу. Клітинну проліферацію вимі(Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, the рювали в паралельних культурах по включенню 3 Netherlands). Контрольні раціони були виготовлені Н-тимідину, який був доданий до культур в останвідповідно до AIN93G специфікаціями (Reeves et al ні 18 годин в концентрації 0,4мкКи/лунку. Через 5 (1993) Development and Testing of the AIN93 днів, використовуючи харвестер Filtermate (Perkin purified diets for rodents: results on growth kidney Elmer, Zaventem, Belgium), клітини збирали і підраcalcification and bone mineralisation in rats and mice. ховували лічильником клітин Micro-Beta (Perkin J Nutrition 123 (11): 1923-31), раціони з доданням Elmer. Zaventem, Belgium). Радіоактивний розпад олігосахаридів основані на цих специфікаціях. вимірювали протягом 1 хвилини на лунку, і кільВміст вуглеводів у доповнених раціонах зберігали кість імпульсів за хвилину (срm) реєстрували як постійним за допомогою заміщення загальних вугміру швидкості проліферації. леводів на олігосахариди у ваговому відношенні. 17 88918 18 Цитокіни досліджували в надосадових рідинах Інфлувак-специфічна проліферація суміші кикультур, стимульованих Інфлуваком. IL-2, IL-5, ILслих і нейтральних олігосахаридів 10 і IFN-гамма досліджували на системі Віо-Рlех, Застосування комбінації 1мас. % GF і 1мас. % використовуючи спеціально змішані гранули для АсОІ індукує значне зменшення ефектів на антизгаданих цитокінів (Bio-Rad, Veenendaal, the ген-специфічну проліферацію (див. Таблицю 3). Netherlands). Цитокіни досліджували відповідно до Оскільки ефект на реакції ГЧСТ значно поліпшуінструкцій фірми-виробника. IL-4 вимірювали за ється при застосуванні раціонів, що містять тільки допомогою ІФА, використовуючи набір Pharmingen кислі або нейтральні олігосахариди, ці результати OptEIA mouse IL-4 (Becton Dickinson, характеризують синергетичну дію, забезпечену Erembodegem, Belgium), відповідно до інструкцій застосуванням кислих і нейтральних олігосахарифірми-виробника. дів. Спостережена дія характеризує успішне заРезультати стосування комбінації кислих і нейтральних олігоРеакція ГЧСТ на кислі олігосахариди сахаридів у способі за винаходом. Знижена Раціони, що містять АсОІ в дозуванні 1мас. %, проліферація є характерною для зменшення Th2 2,5мас. % і 5мас. %, індукували статистично знавідповіді, урівноваження дії Th1/Th2, при викорисчуще підвищення реакції ГЧСТ, демонструючи танні даного способу. дозозалежне підвищення (див. Таблицю 1). Спостережена дія характеризує успішне застосування Таблиця 3 кислих олігосахаридів у способі за винаходом. Мас. % олігосахаридів Інфлувак-специфічна Таблиця 1 у раціоні проліферація (%) 0 (контроль) 100 Ваговий процентний вміст Реакція ГЧСТ 1мас. % GF 100 кислих олігосахаридів у раціоні (%) 1мас. % АсОІ 92 0 (контроль) 100 2,5мас. % АсОІ 61* 1 122 5мас. % АсОІ 54* 2,5 136* 1мас. % GF і 1мас. % АсОІ 50* 5 140* * означає достовірну відмінність (Р