Модулятори aurora-кіназ та їх застосування

1. Сполука за формулою І R2 , N є 0, 1, 2, 3 або 4; 1a R є H, CN або С1-10-алкіл; 1 11 в альтернативному варіанті R , взятий разом з R 1a або R та атомами вуглецю або азоту, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, (19) (21) a200810586 (22) 22.01.2007 (24) 25.02.2011 (86) PCT/US2007/001714, 22.01.2007 (31) 60/761,675 (32) 23.01.2006 (33) US (31) 11/655,642 (32) 18.01.2007 (33) US (46) 25.02.2011, Бюл.№ 4, 2011 р. (72) СІ ВІКТОР ДЖ., US, ДІК ХОЛЛІ Л., US, ДЮ БІНГФАН, US, ГЕУНС-МЕЙЕР СТЕФАНІ Д., US, ХОДОУС БРАЙЯН Л., US, НГУЙЕН ХАНХ НХО, US, ОЛІВІЕРІ ФІЛІП Р., US, ПАТЕЛ ВІНОД Ф., US, РОМЕРО КАРІНА, US, ШЕНКЕЛ ЛОРІ, US (73) АМГЕН ІНК., US (56) WO 2005113494 (A2) 01.12.2005 EP 1702919 (A1) 20.09.2006 3 вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і 15 незалежно заміщене 1-3 замісниками із оксо, R , 14 14 15 15 15 15 SR , OR , SR , OR , OC(O)R , COOR , 15 15 15 14 15 15 15 C(O)R , C(O)NR R , NR R або NR R ; a 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R aбo R ; 1 3 3 3 L є NR , O, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; 2 3 3 3 L є NR , O, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; Z є повністю ненасичене 5-6-членне перше моноциклічне кільце, де зазначене перше кільце (1) утворене із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N, або S, (2) необов'язково сконденсоване з частково або повністю насиченим або повністю ненасиченим 56-членним другим моноциклічним кільцем, утвореним із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і (3) 0, 1, 2 або 3 атоми кожного із зазначених першого і другого кілець є необов'язково і незалежно замі5 щеними 1-3 замісниками із R ; 3 4 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , SC(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 3 4 в альтернативному варіанті R або R , незалежно 10 взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і 13 14 незалежно заміщене 1-3 замісниками із R , R 15 або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 7 8 13 14 15 кожний із R , R і R незалежно є R , R або R ; 6 8 в альтернативному варіанті будь-який із R , R , 7 незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміще13 14 15 не 1-4 замісниками із R , R або R ; 93538 4 9 10 11 12 14 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , OR , 15 15 14 15 15 15 14 15 SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , 15 15 15 14 15 COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , 15 15 15 14 15 15 C(O)NR R , NR C(O)R , NR C(O)R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 15 15 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 14 15 NR S(O)2NR R , NR C(O)C(O)NR R , 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(O)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де 0, 1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10циклоалкеніл, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксил, С1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із С1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С3-10циклоалкілу, С1-10-циклоалкенілу, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксилу, С1-10тіоалкоксилу, а кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеним 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2, ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; 1 2 3 за умови, що (1) не більше одного із D , D та D є 1 2 N, і (2) кожний із L і L є незалежно зв'язаний з першим кільцем Z. 2. Сполука за п. 1, де D є 5 R1 93538 орієнтованими один до одного в кільці Z, де кільце Z є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками із 15 R . 7 8 7. Сполука за п. 6, де R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і неза13 14 лежно заміщене 1-4 замісниками із R , R або 15 R . 1 2 8. Сполука за п. 6, де кожний із А і А незалежно є N; а 6 R є феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, фталазиніл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або піраніл, кожний із котрих є необов'язково і незале15 жно заміщеним 1-5 замісниками із R . 9. Сполука за п. 1, де D є N D3 D1 D2 , 1 2 12 3 де D є N, D є CR , a D є СН. 3. Сполука за п. 1, де D є R1 N D3 D1 D2 1 11 , 2 3 дe D є CR , D є N, a D є CH. 4. Сполука за п. 1, де 1 10 10 С є CR , a R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, С1-10-алкіл або С1-10-алкоксил; 2 С є N; а 2 R є Н, галоїд, NO2, CN, С1-10-алкіл або С1-10алкоксил. 5. Сполука за п. 1, де 1 15 15 L є NR , О, CHR , S, C(O), S(O) або SO2; a 2 R є Н, галоїд, NO2, CN, С1-10-алкіл або С1-10алкоксил. 6. Сполука за п. 5, де 2 15 L є NR , O aбo S; 3 4 9 кожний із R , R і R незалежно є Н; 1 10 С є CR ; a Z є феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тіофеніл, фурил, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, 1 2 ізоксазоліл або ізотіазоліл, де L і L разом є пара D4 , або 1 R2 L1 R3 C2 C1 R4 A2 B1 B2 B4 B3 A1 L2 R6 (ІІ) R7 R8 R2 R1 D2 D1 D5 D5 R2 10. Сполука за п. 1, яка має формулу II: N D4 D4 , R1 R2 R2 D5 R1 6 , або її стереоізомер, таутомер, сольват, фармацевтично прийнятні сіль, похідна або проліки, де 1 2 9 кожний із А і А незалежно є N або CR , за умови, 1 2 що принаймні один із А , А є N; 1 2 3 4 5 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR , за 1 2 3 4 умови, що не більше двох із В , В , В і В є N; 1 10 С є N або CR ; 1 11 D є N aбo CR ; 2 12 D є N aбo CR ; 3 . 3 3 L є NR , О, S або CR R ; 2 3 3 3 L є NR , О, S aбo CR R ; 1 14 14 15 15 14 15 15 15 R є OR , SR , OR , SR , NR R , NR R , 15 14 15 15 15 (CHR )nR , (CHR )nR або R ; в альтернатив1 11 ному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни15 14 14 15 15 15 ками із оксо, R , SR , OR , SR , OR , OC(O)R , 15 15 15 15 14 15 COOR , C(O)R , C(O)NR R , NR R або 15 15 NR R ; 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R або R ; 7 3 4 93538 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(0)R aбo R ; 3 4 в альтернативному варіанті будь-який із R або R , 10 незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісниками 13 14 15 із R , R або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 13 14 R є R aбo R ; 7 8 13 14 15 кожний із R і R незалежно є R , R або R ; 7 8 в альтернативному варіанті будь-який із R і R , взятий разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-4 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни13 14 15 ками із R , R або R ; 9 10 11 12 14 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , OR , 15 15 14 1S 15 15 14 15 SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R або 15 R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(O)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 13 13 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 13 15 15 14 35 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де 0, 1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10циклоалкеніл, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксил, С1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо 8 вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із С1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С3-10циклоалкілу, С4-10-циклоалкенілу, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксилу, С1-10тіоалкоксилу і кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеними 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2, ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4; 1 2 за умови, що не більше одного із D і D є N. 11. Сполука за п. 10, де 1 2 кожний із А і А незалежно є N; 1 2 3 4 5 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR , за 1 2 3 4 умови, що не більше одного із В , В , В і В є N; 1 10 С є CR ; 1 11 D є N або CR ; 2 12 D є N aбo CR ; 1 L є NH, О або S; 2 1 2 L є NH, О або S, за умови, що обидва L та L не є О або S; 1 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, NO2, NH2, ацетил, С1-10алкіл, С2-10-алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-1014 15 15 алкоксил, С1-10-тіоалкоксил, NHR , NHR , OR , 15 15 SR або CH2R ; 2 R є Н, галоїд, NO2, CN, С1-10-алкіл або С1-10алкоксил; 3 4 15 15 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , NR R , 15 15 14 15 15 NR R , C(O)R , C(O)R або R ; 5 15 15 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , NR R , 15 15 15 15 15 C(O)R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 5 15 15 15 NR C(O)NR R) , NR (COOR ), S(O)2R , 15 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R ; 6 14 R єR ; 7 8 15 кожний із R і R незалежно є R ; 7 8 в альтернативному варіанті будь-який із R і R , взятий разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 замісни13 15 ками із R або R ; а 9 10 11 12 15 кожний із R , R , R і R незалежно є R . 12. Сполука за п. 10, де 1 14 15 15 15 15 14 15 15 R є NR R , NR R , (CHR )nR , (CHR )nR або 15 1 11 R ; в альтернативному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 15 1-3 замісниками із R ; 2 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH3, ОН, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил,трет 9 бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін, діізопропіламін, бензил або феніл; 3 4 кожний із R і R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, OH, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін, діізопропіламін, бензил або феніл; 5 кожний R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, OH, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін або діізопропіламін; 6 13 14 R є R aбo R ; 7 8 15 кожний із R і R незалежно є R ; 7 8 в альтернативному варіанті будь-який із R і R , взятий разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 замісни13 14 15 ками із R , R або R ; і 9 10 11 12 кожний із R , R , R і R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, ОН, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін або діізопропіламін. 1 2 13. Сполука за п. 10, де кожний із А і А незалежно є N; а 7 8 R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно 13 14 15 заміщене 1-3 замісниками із R , R або R . 14. Сполука за п. 13, де 6 R є феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, фталазиніл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або піраніл, кожний із котрих є необов'язково і незале15 жно заміщеним 1-5 замісниками із R . 1 15. Сполука за п. 10, де С є СН; 1 D є N; 2 12 12 D є CR , де R є Н, галоїд, NO2, CN, С1-10-алкіл або С1-10-алкоксил; 1 L є NH, О або S; 93538 10 2 L є NH; 1 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, ацетил, С1-10-алкіл або 15 NHR ; 2 3 4 кожний із R , R і R незалежно є Н, галоїд, С1-10алкіл або С1-10-алкоксил; 6 14 R єR ;а 7 8 R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і 13 незалежно заміщене 1-4 замісниками із R або 15 R . 16. Сполука за формулою III N R2 R1 N N R3 L1 C1 N R4 A2 B 1 B2 B4 B3 A1 L2 R6 (ІІІ) R7 R8 , або її стереоізомер, таутомер, сольват, фармацевтично прийнятні сіль, похідна або проліки, де 1 2 9 кожний із А і А незалежно є N або CR , за умови, 1 2 що принаймні один із А , А є N; 1 2 3 4 5 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR , за 1 2 3 4 умови, що не більше двох із В , В , В і В є N; 1 10 C є N aбo CR ; 1 3 3 L є О, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; 2 3 3 3 L є NR , О, S або CR R ; 1 14 14 15 15 14 15 15 15 R є OR , SR , OR , SR , NR R , NR R , 15 14 15 15 15 (CHR )nR , (CHR )nR або R ; в альтернатив1 11 ному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни15 14 14 15 15 15 ками із R , SR , OR , SR , OR , OC(O)R , 15 15 15 15 14 15 COOR , C(O)R , C(O)NR R , NR R або 15 15 NR R ; 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 16 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R або R ; 3 4 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R aбo R ; 3 4 в альтернативному варіанті будь-який із R або R , 10 незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісниками 13 14 15 із R , R або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 11 15 15 93538 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 13 14 R є R aбo R ; 7 8 13 14 15 кожний із R і R незалежно є R , R або R ; 7 8 в альтернативному варіанті будь-який із R і R , взятий разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед O, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 замісни13 14 15 ками із R , R або R ; 9 10 11 12 14 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , OR , 15 15 14 15 15 15 14 15 SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R або 15 R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(О)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N, або S, де 0, 1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, С1-10-алкіл, С2-10алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10циклоалкеніл, С1-10-алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксил, С1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатомів, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатомів, якщо вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із С1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С3С4-10-циклоалкенілу, С1-1010циклоалкілу, алкіламіно-, С1-10-діалкіламіно-, С1-10-алкоксилу, С110-тіоалкоксилу, а кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеним 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2, ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, 12 бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4. 17. Сполука за п. 1, та її фармацевтично прийнятні солі, вибрана з групи, яка складається з: 2-(4-(4-((4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)аміно)-1фталазиніл)феніл)етанолу; N-(5-((3-(2-(метиламіно)-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)-2-піридиніл)-4-феніл-1фталазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-фенілфуро[2,3d]піридазин-7-аміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(3-метил-5-ізотіазоліл)-1фталазинаміну; 4-феніл-N-(4-((2-(4-піридиніл)феніл)окси)феніл)-1фталазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(2,6-біс(метилокси)феніл)-1-фталазинаміну; (1R)-1-(4-(4-((4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)аміно)-1фталазиніл)феніл)етанолу; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4,5-диметил-6-(4-метил-2тієніл)-3-піридазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-феніл-1-ізохінолінаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(4-метил-2-тієніл)-1ізохінолінаміну; 4-феніл-N-(6-((3-(2-((3-(1піперидиніл)пропіл)аміно)-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)-3-піридиніл)-1-фталазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(6-метил-2-піридиніл)-1фталазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-циклогексил-1фталазинаміну; N-(4-((-3-(2-((3-(4-метил-1піперазиніл)пропіл)аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(6-метил-2-піридиніл)-1фталазинаміну; 4-(6-метил-2-піридиніл)-N-(4-((3-(2-((3-(1піперазиніл)пропіл)аміно)-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-1-фталазинаміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(3-фтор-1-піперидиніл)-1фталазинаміну; 4-(2-((4-((4-феніл-1-фталазиніл)аміно)феніл)окси)3-піридиніл)-1,3-дигідро-2Н-пірол[2,3-b]піридин-2ону; 4-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-N-(4-((3-(5,6,7,8тетрагідро-1,8-нафтиридин-4-іл)-2піридиніл)окси)феніл)-1-фталазинаміну; N-(4-((3-(2,3-дигідро-1Н-пірол[2,3-b]піридин-4-іл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-феніл-1-фталазинаміну; N-(6-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-піридиніл)окси)3-піридиніл)-4-(5-метил-2-піридиніл)-1фталазинаміну; 13 N-(4-((3-(5-фтор-2-((3-(4-метил-1піперазиніл)пропіл)аміно)-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-феніл-1-фталазинаміну; N-(4-((3-(3-аміно-1Н-піразол-4-іл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(4-метилфеніл)-1фталазинаміну; N-(4-((3-(3-аміно-1Н-піразол-4-іл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(фенілметил)-1фталазинаміну; N-(4-((3-(3-аміно-1Н-піразол-4-іл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-фенілтієно[2,3d]піридазин-7-аміну; N-(4-((3-(3-аміно-1Н-піразол-4-іл)-2піридиніл)окси)-3-фторфеніл)-4-феніл-1фталазинаміну; N-(6-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-піридиніл)окси)3-піридиніл)-4-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1фталазинаміну; N-(4-((3-(2-((3-((2S,5S)-2,5-диметил-4морфолін)пропіл)аміно)-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-феніл-1-фталазинаміну; N-(6-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-піридиніл)окси)3-піридиніл)-4-(4-метил-2-тієніл)-1-фталазинаміну; 1-(4-((4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)аміно)-1-фталазиніл)-3піперидинолу; 2-(4-((6-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)-3-піридиніл)аміно)-1фталазиніл)фенолу; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(4-метил-2-тієніл)-1фталазинаміну; 2-(4-((6-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)-3-піридиніл)аміно)-1фталазиніл)фенілдигідрофосфату; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-4-(5-метил-2-піридиніл)-1фталазинаміну; 2-((4-((4-(4-метил-2-тієніл)-1фталазиніл)аміно)феніл)окси)-3,4'-біпіридин-2'аміну; 2-((4-((4-етил-6-феніл-3піридазиніл)аміно)феніл)окси)-3,4'-біпіридин-2'аміну; 2-((4-((4-метил-6-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-3піридазиніл)аміно)феніл)окси)-3,4'-біпіридин-2'аміну; 2-((4-((4-(2-(метилокси)феніл)-1фталазиніл)аміно)феніл)окси)-3,4'-біпіридин-2'аміну; N-(4-((3-(2-аміно-4-піримідиніл)-2піридиніл)окси)феніл)-6-феніл-4-пропіл-3піридазинаміну і N-(4-((2-(метилокси)-6-(4піридиніл)феніл)окси)феніл)-4-феніл-1фталазинаміну. 18. Медикамент, який містить ефективну кількість дози сполуки за будь-яким із пп. 1-17 і фармацевтично прийнятний носій. 93538 14 19. Застосування медикаменту за п. 18 для лікування раку у пацієнта. 20. Застосування медикаменту за п. 18 для зменшення розмірів твердої пухлини або лікування гематологічної пухлини у пацієнта. 21. Застосування медикаменту за п. 18 для лікування розладу, пов'язаного з активністю Auroraкінази у пацієнта. 22. Застосування медикаменту за п. 18 для лікування розладу проліферації клітин у пацієнта. 23. Застосування медикаменту за п. 18 для лікування одного чи більше із таких станів: (а) твердої пухлини або пухлини гематологічного походження, вибраних з раку сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирок, печінки, легенів, дрібноклітинного раку легенів, стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитоподібної залози, простати і шкіри; (b) гемопоетичної пухлини лімфоїдної родини, вибраної з лейкемії, гострого лімфолейкозу, гострого лімфобластозу, В-клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми волосяних клітин і лімфоми Беркіта; (с) гемопоетичної пухлини мієлоїдної родини, вибраної з гострої і хронічної мієлогенних лейкемій, мієлодиспластичного синдрому і промієлоцитної лейкемії; (d) пухлини мезенхімального походження, вибраної з фібросаркоми і рабдоміосаркоми; (е) пухлини центральної і периферійної нервових систем, вибраної з астроцитоми, нейробластоми, гліоми і шваноми, або (f) меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, xenoderoma pigmentosum, кератоктантоми, фолікулярного раку щитоподібної залози або саркоми Капоші. 24. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якому здійснюють реакцію сполуки згідно з формулою А D R3 L1 (А) Z C2 C1 NH2 R4 зі сполукою згідно з формулою В A2 A1 X R6 R7 R8 (В) , 2 1 3-4 де С , С , D, L , Z і R сполуки формули А і 1 2 6-8 А , А і R сполуки формули В є такими, як визначено в п. 1, а X є галоген. 1 15 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до галузі фармацевтичних засобів і спрямований, зокрема, на сполуки та фармацевтичні склади, придатні до застосування в модулюванні Aurora-кіназ, а також на застосування і способи в частині регулювання проліферації клітин і лікування раку. Рівень техніки Рак є однією із найбільш поширених хвороб, від яких потерпає людство і які є головною причиною смертності в усьому світі. На спроби віднайти ефективні способи лікування різноманітних видів раку численними групами дослідників протягом останніх десятиліть були витрачені величезні кількості часу, зусиль і фінансів. Проте і на сьогоднішній день із наявних у розпорядженні медицини способів терапії раку лише декілька можна назвати такими, що є більш-менш ефективними. Для раку часто є характерною нерегульована проліферація клітин. Ушкодження генів, відповідальних за клітинні шляхи, що регулюють розвиток проліферації в усьому клітинному циклі, зазвичай викликає втрату нормального регулювання проліферації клітин. Ці гени кодують різноманітні білки, які беруть участь у каскаді подій, включаючи фосфориляцію білків, ще ведуть до прогресії клітинних циклів і проліферації клітин. Була ідентифікована ціла низка різноманітних кіназних білків, які беруть участь у циклічній послідовності розвитку клітин і, зокрема, у фосфориляції білків. Одним із класів білків, які беруть участь у клітинному циклі і, отже, у проліферації клітин, є кіназні білки сімейства Aurora. Aurora-кінази є ферментами серин- і треонінкіназного сімейства білків, які відіграють важливу роль у фосфориляції білків під час мітотичної фази клітинного циклу. Є відомими три члени сімейства Aurora-кіназ - Aurora A, Aurora В та Aurora C, які часто звуть також кіназами, відповідно, Aurora 2, Aurora 1 та Aurora 3. Були досліджені специфічні функції кожного члена сімейства Aurora-кіназ у клітинному циклі ссавців. Кіназа Aurora-A локалізується у центросомі під час інтерфази і є важливою для визрівання центросоми і підтримування процесу розділяння під час збирання веретен. Aurora-B локалізується у кінетохорі у фазу G2 клітинного циклу до самої метафази, а після анафази перебирається у клітинну пластинку. Раніше вважалося, що Aurora-C функціонує лише в мейозі, але нещодавно було знайдено, що вона є більш спорідненою до кінази Aurora-B і демонструє деяке перекривання функцій з нею і подібні з нею картини локалізації у мітозі. Усі Aurora-кінази мають однакову структуру, включаючи висококонсервативний каталітичний домен і дуже короткий N-кінцевий домен, розмір якого трохи варіює (R. Giet і С Prigent, J. Cell. Sci., 112:35913601 (1999)). Aurora-кінази видаються перспективними мішенями для медикаментозного втручання при лікуванні раку. Aurora-кінази надекспресуються у різних вогнищах ракових уражень - товстої кишки, молочних залоз, легенів, підшлункової залози, простати, сечового міхура, голови, шиї, шийки матки та яєчників. Ген кінази Aurora-A є частиною амплікону, який виявляється в підгрупі пухлин мо 93538 16 лочної залози, товстої кишки, яєчників, печінки, шлунку і підшлункової залози. Надекспресія кінази Aurora-B також була виявлена у багатьох найбільш важливих типах пухлин. У фібробластах гризунів вона викликає трансформацію, що свідчить про онкогенність кінази Aurora-B. Зовсім недавно експресія мРНК кінази Aurora-B була зв'язана з хромосомною нестабільністю в раковій пухлині молочної залози людини (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001)). Крім того, кількома дослідницькими групами було показано, що інгібування Aurora-кінази (чи кіназ) гальмує проліферацію клітин і включає механізм апоптозу у декількох лініях пухлинних клітин. Зокрема, виявилося, що інгібування Auroraкінази зупиняє циклічний розвиток клітин та активує програмовану смерть клітин шляхом апоптозу. З погляду на це, представляється дуже цікавим винайти інгібітори Aurora-кіназних білків. Таким чином, інгібування Aurora-кіназ сьогодні розглядається як перспективний підхід до розробок нових протиракових засобів. Так наприклад, у заявці WO 04/039774 описані азахіназолінони для лікування раку шляхом інгібування Aurora-кіназ, у заявці WO 04/037814 описані індазолінони для лікування раку шляхом інгібування кінази Aurora-2, у заявці WO 04/016612 описані 2, 6, 9-заміщені похідні пурину для лікування раку шляхом інгібування Aurora-кіназ, у заявці WO 04/000833 описані три- і тетра-заміщені піримідинові сполуки, придатні до застосування для лікування Auroraопосередкованих хвороб, у заявці WO 04/092607 описані кристали, які можуть застосовуватися для скринінгу, проектування й оцінки сполук на їхню агоністичність або антагоністичність до Auroraкіназ, а в патенті США № 6,919,338 і заявці WO 03/055491 запропоновані заміщені похідні хіназоліну, придатні служити інгібіторами кіназ Aurora-2. Суть винаходу Даним винаходом пропонується новий клас сполук, підходящих для модулювання одного чи більше Aurora-кіназних ферментів і для лікування опосередкованих Aurora-кіназами хворих станів і/або хвороб, включаючи рак. В одному з варіантів здійснення винаходу запропоновані сполуки, включаючи їхні фармацевтично прийнятні солі, описуються загальною формулою І 1 2 1 2 1 2 3-8 де А , А , С , С , D, L , L , Ζ і R є такими, як визначено в даному описі. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонуються сполуки, що мають структури згідно з фо 17рмулами II і III, подібними наведеній вище формулі І. Винаходом пропонуються також процеси виготовлення сполук за формулами І-III, а також використовуваних у таких процесах проміжних продуктів. Сполуки, запропоновані даним винаходом, володіють модуляторною щодо кіназ активністю і, зокрема, інгібіторною активністю, включаючи інгібіторну активність стосовно Aurora-кіназ. Зважаючи на це, винаходом пропонується застосування цих сполук, а також їхніх фармацевтично прийнятних солей, у готуванні і фабричному виготовленні медикаменту для лікування та профілактики гострих та хронічних ракових захворювань. Таким чином, запропоновані сполуки можуть використовуватися у фабричному виготовленні протиракових медикаментів. Зокрема сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися у фабричному виготовленні медикаменту для придушення або відвертання розладів шляхом інгібування Aurora-кіназної активності. Наприклад, в одному з варіантів здійснення винаходу пропонується фармацевтичний склад (який у даному описі зветься також медикаментом), який містить а терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з формулою І, II або III разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем. 1 11 де D є N або CR ; 2 13 D є N або CR ; 3 2 D є N або CR ; 4 1a 12 D є NR , O, S або CR ; 5 2 D є N або CR ; 1 14 14 15 15 14 15 R є Η, OR , SR , OR , SR , NR R , 15 15 15 14 15 15 15 NR R , (CHR )nR , (CHR )nR або R ; 1a R є H, CN або C1-10 алкіл; 1 в альтернативному варіанті R , взятий разом з 11 1a R або R та атомами вуглецю або азоту, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і 15 незалежно заміщене 1-3 замісниками із оксо, R , 14 14 15 15 15 15 SR , OR , SR , OR , OC(O)R , COOR , 15 15 15 14 15 15 15 C(O)R , C(O)NR R , NR R або NR R ; a 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R або R ; 1 3 3 3 L є NR , O, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; 93538 18 Докладний опис винаходу В одному з варіантів здійснення винаходу пропонуються сполуки, які є придатними для лікування розладів, асоційованих з Aurora-кіназами, та споріднених з ними розладів, включаючи рак і запалення, та описуються формулою І: а також їхні стереоізомери, таутомери, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, похідні або 1 2 проліки, де кожний із А і А незалежно є N або 9 1 2 CR за умови, що принаймні один із А , А є N; 1 10 С є N або CR ; 2 С є N або СН; Dє 2 3 3 3 L є NR , O, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; Ζ є повністю ненасичене 5-6-членне перше моноциклічне кільце, де зазначене перше кільце (1) утворене із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, Ν, або S, (2) необов'язково сконденсоване з частково або повністю насиченим або повністю ненасиченим 5-6-членним другим моноциклічним кільцем, утвореним із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і (3) 0, 1, 2 або 3 атоми кожного із зазначених першого і другого кілець є необов'язково і незалежно 5 заміщеними 1-3 замісниками із R ; 3 4 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , SC(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 3 4 в альтернативному варіанті R або R , неза10 лежно взяті разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює частково або пов 19 ністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'яз13 ково і незалежно заміщене 1-3 замісниками із R , 14 15 R або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 7 8 13 14 кожний із R , R і R незалежно є R , R або 15 R ; 6 8 в альтернативному варіанті будь-який із R , R 7 незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно замі13 14 15 щене 1-4 замісниками із R , R або R ; 9 10 11 12 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , 14 15 15 14 15 15 15 14 OR , SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , 15 15 15 15 C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 15 15 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 14 15 NR S(O)2NR R , NR C(O)C(O)NR R , 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(O)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де 0,1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіл, С2С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-1010-алкеніл, циклоалкеніл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксил, C1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначе 93538 20 на кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із C1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С3-10циклоалкілу, C1-10-циклоалкенілу, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксилу, C1-10тіоалкоксилу, а кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеним 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2, ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; і n є 0, 1, 2, 3 або 4; 1 2 за умови, що (1) не більше одного із D і D є 1 2 N, і (2) кожний із L і L є незалежно зв'язаний з першим кільцем Z. Таким чином, описаний вище варіант здійснення даного винаходу включає у себе піридинові і піримідинові D-кільцеві сполуки і не включає триа1 2 зинові D-кільцеві сполуки (де як D , так і D , відповідно, є N). Триазинові D-кільцеві сполуки (Формула III) описані В іншому варіанті поданому нижче. Крім того, описаний вище варіант здійснення винаходу включає у себе сполуки, у котрих обидва 1 2 лінкери L і L приєднані до першого Ζ кільця, і 1 2 один із L і L ε заміщеним на першому кільці, у той 1 2 час як інший із L і L є заміщеним на другому кільці Ζ (де Ζ є, наприклад, сконденсована кільцева система). В іншому варіанті формула І включає у себе 1 2 сполуки, в котрих кожний із А і А незалежно є N 9 1 2 або CR за умови, що принаймні один із А і А є N відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 сполуки, в котрих А є N відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 9 сполуки, в котрих А є CR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих А є N відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 2 сполуки, в котрих кожний із А і А незалежно є N відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 9 сполуки, в котрих А є CR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. 21 93538 В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих D є відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих або D є , відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 2 12 сполуки, в котрих D є N, a D є CR відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 1 11 сполуки, в котрих D є N, a D є CR відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 11 2 12 сполуки, в котрих D є CR , a D є CR відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих D є 12 1 , де D є Ν, D 2 3 є CR , a D є СН відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих D є 2 3 1 11 , де D є CR , D є N, a D є СН відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 10 сполуки, в котрих С є N або CR відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 10 сполуки, в котрих С є CR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. 22 В іншому варіанті формула I включає у себе 2 сполуки, в котрих С є N або СН відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих С є N відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 10 2 2 сполуки, в котрих С є CR , С є N, а R є Н, галоїд, NO2, CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 10 10 сполуки, в котрих С є CR , a R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, CN, OH, SH, NO2, NH2, 2 2 ацетил C1-10-алкіл або C1-10-алкоксил, С є N, a R є Н, галоїд, NO2, CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 3 сполуки, в котрих L є NR , О, S, С(О), S(O), SO2 3 3 або CR R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула I включає у себе 1 сполуки, в котрих L є О або S відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 3 сполуки, в котрих L є NR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 15 сполуки, в котрих L є NR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула I включає у себе 1 сполуки, в котрих L є NH відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 сполуки, в котрих L є С(О), S(O) або SO2 відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 3 3 сполуки, в котрих L є CR R відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 3 сполуки, в котрих L є NR , О, S, С(О), S(O), SO2 3 3 або CR R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих L є О або S відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 3 сполуки, в котрих L є NR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 15 сполуки, в котрих L є NR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. 23 В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих L є NH відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих L є С(О), S(O) або SO2 відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 3 сполуки, в котрих L є CR R відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 13 13 сполуки, в котрих L є NR , О, CHR , S, С(О), 2 S(O) або SO2, a R є Η, галоїд, NO2, CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих перше моноциклічне кільце системи Ζ є феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тіофеніл, фурил, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл або ізотіазоліл відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих перше моноциклічне кільце системи Ζ є повністю ненасиченим 6-членним кіль1 2 цем, a L і L є параорієнтованими один до одного в першому моноциклічному кільці системи Ζ відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 15 сполуки, в котрих L є NR , О або S; де кожний із 3 4 9 1 10 R , R і R незалежно є Н; С є CR ; a Z є феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тіофеніл, фурил, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазо1 2 ліл або ізотіазоліл, де L і L разом є параорієнтованими один до одного на кільці Ζ, де кільце Ζ є 15 необов'язково заміщеним 1-5 заміщеннями R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 2 сполуки, в котрих кожний із L і L незалежно є 15 15 2 CHR , NR , О, S або С(О), R є Н, галоїд, NO2, 3 4 CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил, кожний із R , R і 9 1 10 R незалежно є Η, а С є CR відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 14 14 15 15 сполуки, в котрих R є Н, OR , SR , OR , SR , 14 15 15 15 15 14 15 15 15 NR R , NR R , (CHR )nR , (CHR )nR або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 сполуки, в котрих R є Η відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 14 14 15 15 сполуки, в котрих R є OR , SR , OR або SR відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. 93538 24 В іншому варіанті формула І включає у себе 1 14 15 15 15 сполуки, в котрих R є NR R або NR R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 15 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула I включає у себе 1 сполуки, в котрих R є C1-10 алкіл, C1-10 алкоксил, C1-10 алкіламіно-, ариламіно-, арил, гетероарил, гетероцикліл, гетероариламіно-, арилалкіламіно-, гетероциклілалкіламіно- або гетероарилалкіламіно- відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 1 11 сполуки, в котрих R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни15 14 14 13 15 15 ками із R , SR , OR , SR , OR , OC(O)R , 15 15 15 15 14 15 COOR , C(O)R , C(O)NR R , NR R або 15 15 NR R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 14 14 15 15 сполуки, в котрих R є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 14 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 15 15 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R або 15 R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих R є Η відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті. Формула І включає у себе 2 14 14 15 15 сполуки, в котрих R є OR ., SR , OR , SR , 14 15 C(O)R або C(O)R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 14 15 15 15 сполуки, в котрих R є NR R або NR R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 2 сполуки, в котрих R є C1-10 алкіл, C1-10 алкоксил, C1-10 алкіламіно-, ариламіно-, арил, гетероарил, гетероцикліл, гетероариламіно-, арилалкіламіно-, гетероциклілалкіламіно- або гетероарилалкіламіно- відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 4 сполуки, в котрих кожний із R і R незалежно є 14 14 15 15 14 15 15 15 14 SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , 15 15 15 15 C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 25 15 15 15 93538 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 14 15 NR S(O)2NR R , NR C(O)C(O)NR R , 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 4 сполуки, в котрих кожний із R і R незалежно є Η відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 4 15 сполуки, в котрих кожний із R і R незалежно є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 4 сполуки, в котрих кожний із R і R незалежно є C110 алкіл, C1-10 алкоксил, C1-10 алкіламіно-, ариламіно-, арил, гетероарил, гетероцикліл, гетероариламіно-, арилалкіламіно-, гетероциклілалкіламіноабо гетероарилалкіламіно- відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 3 4 сполуки, в котрих будь-який із R або R незалеж10 но взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворює частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із, атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'яз13 ково і незалежно заміщене 1-3 замісниками із R , 14 15 R або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 5 14 сполуки, в котрих кожний R незалежно є SR , 14 15 15 14 15 15 15 14 OR , SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , 15 15 15 15 C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 15 15 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 14 15 NR S(O)2NR R , NR C(O)C(O)NR R , 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 5 сполуки, в котрих кожний R незалежно є Η, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, С2-10алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10-циклоалкеніл, C1-10алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксил або C1-10-тіоалкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 5 сполуки, в котрих кожний R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10алкіл С3-10-циклоалкіл, C1-10-алкіламіно-, C1-10діалкіламіно-, C1-10-алкоксил або C1-10-тіоалкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 5 сполуки, в котрих кожний R незалежно є Н, СІ, Br, F, I, CF3, CF2CF3, NO2, CN, ацетил, оксо, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіламіно-, бензил або феніл відповідно до 26 будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 6 13 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 6 14 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 6 сполуки, в котрих R є феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, фталазиніл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3-дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або піраніл, кожний із котрих є необов'язково і незале15 жно заміщеним 1-5 замісниками із R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула I включає у себе 6 15 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 13 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 14 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 15 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 сполуки, в котрих R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, CN, OH, NO2, NH2, SH, ацетил, C1-10алкіл, С2-10-алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10-циклоалкеніл, C1-10-алкіламіно-, C1-10діалкіламіно-, C1-10-алкоксил або C1-10-тіоалкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе сполуки, в котрих R є Н, галоїд, галоїдалкіл, C1-10алкіл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно- або C110-алкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 8 13 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. 27 В іншому варіанті формула І включає у себе 8 14 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 8 15 сполуки, в котрих R є R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 8 сполуки, в котрих R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, CN, OH, NO2, NH2, SH, ацетил, C1-10алкіл, С2-10-алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-10-циклоалкеніл, C1-10-алкіламіно-, C1-10діалкіламіно-, C1-10-алкоксил або C1-10-тіоалкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 8 сполуки, в котрих R є Н, галоїд, галоїдалкіл, C1-10алкіл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно- або C110-алкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 6 8 сполуки, в котрих будь-який із R або R незалеж7 но взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-4 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміще13 14 15 не 1-3 замісниками із R , R або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 8 сполуки, в котрих R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і неза13 14 15 лежно заміщене 1-4 замісниками із R , R або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 7 8 сполуки, в котрих R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють фенільне, піридинове або піримідинове кільце, де зазначене кільце є необов'язково і незалежно за13 14 15 міщеним 1-4 замісниками із R , R або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. Крім того, передбачений варіант, в якому попередній варіант включає у себе сполуки за Фор1 2 6 мулою І, де кожний із А і А незалежно є N, a R є феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, фталазиніл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, 93538 28 оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3-дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або піраніл, кожний із котрих є необов'язково і незале15 жно заміщеним 1-5 замісниками із R . В іншому варіанті формула І включає у себе 9 10 11 12 сполуки, в котрих кожний із R , R , R і R неза14 14 15 15 14 15 15 15 лежно є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 13 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)R R , -NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 15 16 15 14 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 14 15 NR S(O)2NR R , NR C(O)C(O)NR R , 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R відповідно до будьякого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 9 10 11 12 сполуки, в котрих кожний із R , R , R і R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіл, С3-10-циклоалкіл, C1-10алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксил або C1-10-тіоалкоксил відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 9 10 11 12 сполуки, в котрих кожний із R , R , R і R незалежно є Η відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула І включає у себе 14 сполуки, в котрих R є феніл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3-дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, піраніл або нафтил, кожний із котрих є необов'яз15 ково незалежно заміщений 1-3 замісниками із R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. Передбачений також варіант здійснення винаходу, в якому пропонуються сполуки, які описуються загальною формулою II: 29 або їхні стереоізомери, таутомери, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, похідні чи проліки, де 1 2 9 кожний із А і А незалежно є N або CR за 1 2 умови, що принаймні один із А , А є N; 1 2 3 4 5 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR 1 2 3 4 за умови, що не більше двох із В , В , В і В є N; 1 10 С є N або CR ; 1 11 D є N або CR ; 2 12 D є N або CR ; 1 3 3 3 L є NR , О, S або CR R ; 2 3 3 3 L є NR , О, S або CR R ; 1 14 14 15 15 14 15 15 15 R є OR , SR , OR , SR , NR R , NR R , 15 14 15 15 15 (CHR )nR , (CHR )nR або R ; в альтернатив1 11 ному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни15 14 14 15 15 15 ками із оксо, R , SR , OR , SR , OR , OC(O)R , 15 15 15 15 14 15 COOR , C(O)R , C(O)NR, R , NR R або 15 15 NR R ; 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R або R ; 3 4 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R або R ; 3 в альтернативному варіанті будь-який із R 4 10 або R незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 заміс13 14 15 никами із R , R або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 93538 30 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 13 14 R є R або R ; 7 8 13 14 15 кожний із R і R незалежно є R , R або R ; 7 в альтернативному варіанті будь-який із R і 8 R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-4 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 заміс13 14 15 никами із R , R або R ; 9 10 10 12 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , 14 15 15 14 15 15 15 14 OR , SR , OR , NR R , NR R , C(O)R , 15 15 C(O)R або R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(O)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 13 t3 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 13 15 15 14 35 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система, утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де 0, 1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіл, С2С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-1010-алкеніл, циклоалкеніл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксил, C1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо 31 вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із C1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкініл, С3-10циклоалкіл, С4-10-циклоалкенілу, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксилу, C1-10тіоалкоксилу і кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеними 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2l ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; а n є 0, 1, 2, 3 або 4; 1 2 за умови, що не більше одного із D і D є N. В іншому варіанті формула II включає у себе 1 2 сполуки, в котрих кожний із А і А незалежно є N; 1 2 3 4 5 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR 1 2 3 4 за умови, що не більше одного із В , В , В і В є N; 1 10 С є CR ; 1 11 D є N або CR ; 2 12 D є N або CR ; 1 L є NH, О або S; 2 L є NH, O або S; 1 R є Η, галоїд, галоїдалкіл, ΝΟ2, ΝΗ2, ацетил, C1-10-алкіл, С2-10-алкеніл, С2-10-алкініл, С3-10циклоалкіл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, 14 15 C1-10-алкоксил, C1-10-тіоалкоксил, NHR , NHR , 15 15 15 OR , SR або CH2R ; 2 R є Н, галоїд, NO25 CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил; 3 4 15 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R або R ; 5 15 15 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , NR R , 15 15 15 15 15 C(O)R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR (COOR ), S(O)2R , 15 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , NR S(O)2R , 15 14 15 15 NR C(O)C(O)NR R або R ; 6 14 R єR ; 7 8 15 кожний із R і R незалежно є R ; 7 в альтернативному варіанті будь-який із R і 8 R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 заміс13 15 никами із R або R ; а 9 10 14 12 15 кожний із R , R , R і R незалежно є R . В іншому варіанті формула II включає у себе сполуки, в котрих 1 14 15 15 15 15 14 15 15 R є NR R , NR R , (CHR )nR , (CHR )nR 15 1 11 або R ; в альтернативному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно 15 заміщене 1-3 замісниками із R ; 2 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH3, ОН, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, третбутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діети 93538 32 ламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін, діізопропіламін, бензил або феніл; 3 4 кожний із R і R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, OH, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін, діізопропіламін, бензил або феніл; 5 кожний R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, OH, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін або діізопропіламін; 6 13 14 R є R або R ; 7 8 15 кожний із R і R незалежно є R ; 7 в альтернативному варіанті будь-який із R і 8 R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 заміс13 14 15 никами із R , R або R ; і 9 10 14 12 кожний із R , R , R і R незалежно є Н, галоїд, галоїдалкіл, CN, NO2, NH2, ОН, метил, метоксил, етил, етоксил, пропіл, пропоксил, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, метиламін, диметиламін, етиламін, діетиламін, пропіламін, ізопропіламін, дипропіламін або діізопропіламін. В іншому варіанті формула II включає у себе сполуки, в котрих 1 2 кожний із А і А незалежно є N; а 7 8 R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незале13 14 15 жно заміщене 1-3 замісниками із R , R або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула II включає у себе сполуки, в котрих 6 R є феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, ізохіназолініл, фталазиніл, тіофеніл, фурил, тетрагідрофураніл, піроліл, піразоліл, тієнопіразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, індоліл, азаіндоліл, 2,3-дигідроіндоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, бензотриазоліл, оксазолініл, ізоксазолініл, тіазолініл, піролідиніл, піразолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піраніл, діоксозиніл, 2,3-дигідро-1,4-бензоксазиніл, 1,3бензодіоксоліл, циклопропіл, циклобутил, азетидиніл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або піраніл, кожний із котрих ε необов'язково і незале15 жно заміщеним 1-5 замісниками із R відповідно 33 до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. В іншому варіанті формула II включає у себе сполуки, в котрих 1 С є СН; 1 D є N; 2 12 12 D є CR , де R є Н, галоїд, NO2, CN, C1-10 алкіл або C1-10 алкоксил; 1 L є NH, О або S; 2 L є NH; 1 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, ацетил, C1-10-алкіл 15 або NHR ; 2 3 4 кожний із R , R і R незалежно є Н, галоїд, C1алкіл або C1-10 алкоксил; 10 6 14 R єR ;а 7 8 R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'яз13 ково і незалежно заміщене 1-4 замісниками із R 15 або R відповідно до будь-якого із вище і нижче розглянутих варіантів здійснення винаходу. Цілком зрозуміло, що варіанти для різноманітних елементів, описані вище в застосуванні до сполук згідно з формулою І, є в разі їх доречності підходящими також для застосування до сполук згідно з формулою II. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонуються сполуки, що визначаються загальною формулою III: а також їхні стереоізомери, таутомери, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, похідні та проліки, де 1 2 9 кожний із А і А незалежно є N або CR , за 1 2 умови, що принаймні один із А , А є N; 1 2 3 4 3 кожний із В , В , В і В незалежно є N або CR 1 2 3 4 за умови, що не більше двох із В , В , В і В є N; 1 10 С є N або CR ; 1 3 3 L є О, S, C(O), S(O), SO2 або CR R ; 2 3 3 3 L є NR , O, S або CR R ; 1 14 14 15 15 14 15 15 15 R є OR , SR , OR , SR , NR R , NR R , 15 14 15 15 15 (CHR )nR , (CHR )nR або R ; в альтернатив1 11 ному варіанті R і R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N і S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 замісни15 14 14 15 15 15 ками із R , SR , OR , SR , OR , OC(O)R , 93538 34 15 15 15 15 14 15 COOR , C(O)R , C(O)NR R , NR R або 15 15 NR R ; 2 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 15 15 15 C(O)R , C(O)R , COOR , OC(O)R , C(O)C(O)R , 14 15 15 15 15 14 C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 14 15 15 15 15 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 15 NR C(O)C(O)R , NR (COOR ), OC(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R або R ; 3 4 14 14 15 кожний із R і R незалежно є SR , OR , SR , 15 14 15 15 15 14 15 15 OR , NR R , NR R , C(O)R , C(O)R або R ; 3 в альтернативному варіанті будь-який із R 4 10 або R , незалежно взятий разом з R та атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють частково або повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед О, N або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-3 заміс13 14 15 никами із R , R або R ; 5 14 14 15 15 кожний R незалежно є SR , OR , SR , OR , 14 15 15 15 14 15 15 NR R , NR R , C(O)R , C(O)R , COOR , 15 15 14 15 15 15 OC(O)R , C(O)C(O)R , C(O)NR R , C(O)NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR C(O)R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR (COOR ), OC(O)NR R , S(O)2R , S(O)2R , 14 15 15 15 15 15 15 S(O)2NR R , S(O)2NR R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R або 15 R ; 6 13 14 R є R або R ; 7 8 13 14 15 кожний із R і R незалежно є R , R або R ; 7 в альтернативному варіанті будь-який із R і 8 R , взяті разом з атомами вуглецю, до котрих вони приєднані, утворюють повністю насичене або частково чи повністю ненасичене 5- або 6-членне кільце із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, вибрані серед Ο,Ν. або S, і кільце, необов'язково і незалежно заміщене 1-4 заміс13 14 15 никами із R , R або R ; 9 10 11 12 14 кожний із R , R , R і R незалежно є SR , 14 15 15 14 15 15 15 14 OR , SR , OR , NRR , NR R , C(O)R , 15 15 C(O)R або R ; 13 14 14 15 15 14 15 15 15 R є SR , OR , SR , OR , NR R , NR R , 14 15 14 15 14 C(O)R , C(O)R , OC(O)R , OC(O)R , COOR , 15 14 15 15 15 15 14 COOR , C(O)NR R , C(O)NR R , NR C(O)R , 15 15 15 15 14 15 NR C(O)R , C(O)C(O)R , NR C(O)NR R , 15 15 15 15 15 NR C(O)NR R , NR C(O)C(O)R , 15 14 15 15 NR (COOR ), NR (COOR ), 15 14 15 15 15 15 NR C(O)C(O)NR R , NR C(O)C(O)NR R , 14 15 14 15 15 15 S(O)2R , S(O)2R , S(O)2NR R , S(O)2NR R , 15 14 15 15 15 14 15 NR S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R або 15 15 15 NR S(O)2NR R ; 14 R є частково або повністю насичена або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12членна біциклічна або 7-14-членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо вона є трициклічною, де зазначені гетероатоми вибрані серед О, N, або S, де 0, 1, 2 або 3 атоми кожного кільця є необов'язково і незалежно заміщеними 115 5 замісниками із R ; 35 15 R є Н, галоїд, галоїдалкіл, галоїдалкоксил, оксо, CN, OH, SH, NO2, NH2, ацетил, C1-10-алкіл, С2С2-10-алкініл, С3-10-циклоалкіл, С4-1010-алкеніл, циклоалкеніл, C1-10-алкіламіно-, C1-10-діалкіламіно-, C1-10-алкоксил, C1-10-тіоалкоксил або насичена чи частково або повністю ненасичена 5-8-членна моноциклічна, 6-12-членна біциклічна або 7-14членна трициклічна кільцева система, де зазначена кільцева система утворена із атомів вуглецю, необов'язково включаючи 1-3 гетероатоми, якщо вона є моноциклічною, або 1-6 гетероатоми, якщо вона є біциклічною, або 1-9 гетероатоми, якщо вона є трициклічною, причому зазначені гетероатоми вибрані серед О, N або S, де кожний із C1-10алкілу, С2-10-алкенілу, С2-10-алкінілу, С3-10 циклоалкілу, С4-10-циклоалкенілу, C1-10-алкіламіно-, C1-10діалкіламіно-, C1-10-алкоксилу, C1-10-тіоалкоксилу, а кільце зазначеної кільцевої системи є необов'язково і незалежно заміщеним 1-5 замісниками із галоїду, галоїдалкілу, CN, NO2, NH2, ОН, оксо, метилу, метоксилу, етилу, етоксилу, пропілу, пропоксилу, ізопропілу, циклопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, метиламіну, диметиламіну, етиламіну, діетиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, бензилу або фенілу; а n є 0, 1,2, 3 або 4. Цілком зрозуміло, що варіанти для різноманітних елементів, описані вище в застосуванні до сполук згідно з формулою І, є в разі їх доречності підходящими також для застосування до сполук згідно з формулою III. Передбачений також варіант здійснення винаходу, де формулами І, II і III охоплюються, в тому числі, сполуки та їхні похідні, проліки, сольвати, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, проміжні продукти, що їх стосуються, котрі більш докладно описані в поданих тут Прикладах. Визначення термінів У цьому розділі дані термінологічні визначення, які будуть сприяти більш повному розумінню суті та об'єму описаного тут винаходу. Терміни "рак" і "раковий" у контексті даного опису означають або характеризують фізіологічний стан ссавця, для котрого, як правило, є типовим нерегульований ріст клітин. Такими раковими станами можуть бути, наприклад, карцинома, лімфома, саркома, бластома і лейкемія. Зокрема, видами раку є, наприклад, плоскоклітинний рак, рак легенів, рак підшлункової залози, цервікальний рак, рак сечового міхура, гепатома, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак голови та рак шиї. Використовуваний у тексті даного опису термін "рак" не обмежується тою чи іншою конкретною формою ракової хвороби і охоплює своїм значенням всі різновиди ракових розладів, які супроводжуються розрегульованими рівнями Aurora-кінази (або кіназ) у ссавців і стосовно яких способи, запропоновані даним винаходом, є особливо ефективними. Термін "лікування" в контексті даного опису означає терапевтичне втручання з метою лікування або профілактики. Профілактичне лікування в загальному випадку передбачає як відвертання виникнення всіх можливих розладів разом, так і 93538 36 затримування початку преклінічно очевидної стадії розладів у пацієнтів. Термін "ссавець" в контексті даного опису стосується будь-якого ссавця, включаючи людей, велику рогату худобу, коней, собак, кішок тощо. В одному з варіантів здійснення винаходу, ссавцем є людина. Термін "фармацевтично прийнятна похідна" означає будь-яку сіль (яка зветься тут також "фармацевтично прийнятною сіллю"), будь-яки проліки, наприклад, фосфатні або естерні сполуки згідно з даним винаходом, або будь-яку іншу сполуку, яка після введення її в організм пацієнта здатна давати (прямо чи непрямо) сполуку згідно з даним винаходом або метаболіт чи його залишок, який характеризується здатністю інгібувати Auroraкінази. Вираз "терапевтично ефективний" є характеризує кількість кожного засобу, яка дозволяє досягти цілі в полегшенні тяжкості розладу і зниженні частоти захворюваності протягом прийому кожного засобу окремо, уникаючи при цьому негативних побічних ефектів, які зазвичай пов'язані з альтернативними терапіями. Терміни "кільце" і "кільцева система" означають одне чи більше кілець, котрі, як правило, є сконденсованими між собою і містять зазначені кількості атомів вуглецю та гетероатомів, наприклад, азоту, кисню чи сірки. Кільце само по собі, а також будь-які замісники в ньому, можуть бути приєднаними на будь-якому атомі, який дозволяє утворювати стабільну сполуку. Вирази "неароматичне кільце" і "неароматична кільцева система" служать ознакою того факту, що принаймні одне із кілець у біциклічній або трициклічній кільцевій системі не є повністю ненасиченим. "Групами, що відходять," у загальному випадку звуться групи, які можуть заміщуватися нуклеофілами. Групи, що відходять, є добре відомими фахівцям у даній галузі. Такими групами, можуть бути, наприклад, галогеніди (І, Br, F, СІ), сульфонати (мезилат, тозилат тощо), сульфіди (наприклад, SCH3), N-гідроксисукцинімід, Nгідроксибензотриазол і т. п. Нуклеофілами є субстанції, здатні атакувати молекули в точці приєднання групи, що відходить, і викликати заміщення цієї групи. Нуклеофільними групами, як відомо, можуть бути, наприклад, аміни, тіоли, спирти, реактиви Гриньяра (Grignard), аніонні сполуки (наприклад, алкоксиди, аміди, карбаніони) і т. п. Символ "Н" означає один атом водню. Цей радикал може приєднуватися, наприклад, до атома кисню, утворюючи радикал гідроксилу. Термін "алкіл", використовуваний у даному описі окремо або у сполученнях з іншими термінами, наприклад "галоїдалкіл", "алкіламіно" і т. п., охоплює своїм значенням прямолінійні та розгалужені радикали, які мають зазначені кількості атомів вуглецю. Наприклад, запис С1-С10 алкіл означає алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Такими радикалами є, наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил і т. п. Даним винаходом передбачена можливість необов'язкового заміщення алкільних радикалів різ 37 номанітними замісниками, що позначається відповідними записами. Термін "алкеніл", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням прямолінійні та розгалужені радикали, які мають принаймні один подвійний зв'язок між атомами вуглецю і мають не менше двох атомів вуглецю. Алкенільними радикалами є, наприклад, етеніл, пропеніл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Цілком зрозуміло, що "алкенілами" можуть бути також радикали, які мають "цис-" і "транс-" орієнтації або, в альтернативному варіанті, "Е" і "Z" орієнтації. Даним винаходом передбачена можливість необов'язкового заміщення алкенільних радикалів різноманітними замісниками, що позначається відповідними записами. Термін "алкініл", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням прямолінійні та розгалужені радикали, які мають принаймні один потрійний зв'язок між атомами вуглецю і мають не менше двох атомів вуглецю. Алкінільними радикалами є, наприклад, етиніл, пропініл (пропаргіл), бутиніл і т. п. Даним винаходом передбачена можливість необов'язкового заміщення алкінільних радикалів різноманітними замісниками, що позначається відповідними записами. Термін "галоїд", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, означає галогени - атоми фтору, хлору, брому і йоду. Термін "галоїдалкіл", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням радикали, в котрих будь-які один чи більше атомів вуглецю в алкілах є заміщеними на галоїд згідно з визначеним вище. Отже, галоїдалкілами є, наприклад, моногалоїдалкільні, дигалоїдалкільні і полігалоїдалкільні радикали, такі як пергалоїдалкіл. Моногалоїдалкільний радикал може містити будь-який із атомів галогенів - йоду, брому, хлору або фтору. Дигалоїд- і полігалоїдалкільні радикали можуть мати два і більше атомів одного або різних галоїдів. Так наприклад, галоїдалкільними радикалами можуть бути фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Вираз "перфторалкіл" в контексті даного опису означає алкільний радикал, у котрого всі атоми водню заміщені на атоми фтору. Такими сполуками є, наприклад, трифторметил і пентафторетил. Термін "гідроксіалкіл", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням прямолінійні та розгалужені алкільні радикали, які мають один чи більше атомів вуглецю, серед котрих будь-який може бути заміщений на один чи більше гідроксильних радикалів. Такими радикалами є, наприклад, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Термін "алкокси", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням прямолінійні та розгалужені оксивмісні радикали, кожний з яких має алкільну 93538 38 частину із зазначеної кількості атомів вуглецю. Наприклад, C1-10 алкоксирадикалом може бути алкоксид, який має від одного до десяти атомів вуглецю, упорядкованих у прямолінійному або розгалуженому ланцюзі і приєднаних до атома кисню. Такими радикалами є, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси і трет-бутокси. Алкоксирадикали можуть бути, крім того, заміщеними одним чи більше атомами галоїдів, тобто фтором, хлором або бромом, з утворенням "галоїдалкокси"-радикалів. Такими галоїдрадикалами є, наприклад, фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторетокси, фторетокси і фторпропокси. Термін "частково або повністю насичений" в контексті даного опису має загальноприйняте в даній галузі трактування та означає компонент з прямолінійною, розгалуженою або циклічною структурою, який не має подвійних або потрійних міжатомних зв'язків (повністю насичений) або має один чи більше подвійні або потрійні міжатомні зв'язки, упорядковані таким чином, що там, де даний структурний компонент є циклічним, його цикл не є повністю ненасиченим (неароматичним). Термін "повністю ненасичений" у контексті даного опису має загальноприйняте в даній галузі трактування та означає компонент, який має подвійні або потрійні зв'язки, упорядковані таким чином, що його структура є ароматичної природи. Термін "арил", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, означає карбоциклічний ароматичний компонент, який містить одне, два або навіть три кільця, котрі можуть бути сполучені один з одним за типом конденсації. Таким чином, термін "арил" охоплює своїм значенням такі ароматичні радикали, як феніл, нафтил, інденіл, тетрагідронафтил, антраценіл та інданіл. Така "арильна" група може мати 1 чи більше замісників, таких як нижчі алкіли, гідроксил, галоїд, галоїдалкіли, нітрогрупа, ціаногрупа, алкоксигрупа, нижча алкіламіногрупа і т. п. Феніл, заміщений групою -О-СН2-О-, утворює арилбензодіоксолільний замісник. Арил в контексті даного опису означає повністю ненасичене кільце. Термін "гетероцикли" або "гетероциклічні радикали", використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням насичені, частково насичені i частково ненасичені гетероатом-вмісні кільцеві радикали, в котрих гетероатоми можуть бути вибрані серед азоту, сірки i кисню. Значенням цього терміну не охоплюються кільця, що містять -О-О-, -O-S- або S-S- частини. Такий "гетероцикл" може мати 1 чи більше замісників, таких як гідроксил, Вос, галоїд, галоїдалкіл, ціаногрупа, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, оксогрупа, нижча алкоксигрупа, аміногрупа та нижча алкіламіногрупа. Як приклади насичених гетероциклічних радикалів можна назвати насичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 4 атомів азоту (таю, як піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піролініл, піперазиніл); насичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню, і від 1 до 3 атомів азоту (такі, як морфолініл); насичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів сірки i від 1 39 до 3 атомів азоту (наприклад, тіазолідиніл). Прикладами частково насичених (або частково ненасичених) гетероциклільних радикалів можуть служити дигідротієніл, дигідропіраніл, дигідрофурил i дигідротіазоліл. Термін "гетероарильні" радикали, використовуваний відокремлено або у сполученнях з іншими термінами, охоплює своїм значенням повністю ненасичені кільцеві радикали що містять гетероатоми, де ці гетероатоми можуть бути вибрані серед азоту, сірки i кисню. Гетероарильними радикалами є, наприклад, ненасичені 5-6-членні гетеромоноциклільні групи, що містять від 1 до 4 атомів азоту, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4Н-1,2,4триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл); ненасичені 5-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять атом кисню, такі як піраніл, 2-фурил, 3фурил тощо, ненасичені 5-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять атом сірки, такі як 2-тієніл, 3-тієніл тощо; ненасичені 5-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню i від 1 до 3 атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (такі, як 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл); ненасичені 5-6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів сірки i від 1 до 3 атомів азоту, такі як тіазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2 4тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл). Терміни "гетероцикл" i "гетероарил" охполюють своїми значеннями також радикали, які ε злитими/сконденсованими з арильними радикалами, тобто: ненасичені сконденсовані гетероциклічні або гетероарильні групи, що містять від 1 до 5 атомів азоту, такі як індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніл (наприклад, тетразол[1,5-b]піридазиніл); ненасичені сконденсовані гетероциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню i від 1 до 3 атомів азоту (такі як бензоксазоліл, бензоксадіазоліл); ненасичені сконденсовані гетероциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів сірки i від 1 до 3 атомів азоту (наприклад бензотіазоліл, бензотіадіазоліл); i насичені, частково ненасичені та ненасичені сконденсовані гетероциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню або атомів сірки (такі як бензофурил, бензотієніл, 2,3дигідро-бензо[1,4]діоксиніл і дигідробензофурил). Прикладами гетероциклічних радикалів можуть служити також п'яти-десятичленні сконденсовані або несконденсовані радикали. Крім того, гетероарильними радикалами є, наприклад, хіноліл, ізохіноліл, імідазоліл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил і піразиніл. Прикладами гетероарильних радикалів є також 5- або 6-членні гетероарили, що містять один або два гетероатоми, вибрані серед сірки, азоту і кисню, такі як тієніл, фурил, піроліл, індазоліл, піразоліл, оксазоліл, триазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піперидиніл і піразиніл. Гетероарильними групами, що не містять азоту, є, наприклад, піраніл, 2-фурил, 3-фурил, 2тієніл, 3-тієніл, бензофурил, бензотієніл і т. п. 93538 40 Прикладами частково і повністю насичених гетероциклільних груп можуть служити піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піролініл, піразолідиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тіазолідиніл, дигідротієніл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксаніл, індолініл, ізоіндолініл, дигідробензотієніл, дигідробензофурил, ізохроманіл, хроманіл, 1,2-дигідрохіноліл, 1,2,3,4тетрагідроізохіноліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 2,3,4,4а,9,9а-гексагідро-1H-3-азафтореніл, 5,6,7тригідро-1,2,4-триазол[3,4-а]ізохіноліл, 3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазиніл, бензо[1,4]діоксаніл, 2,3дигідро-1H-1'-бензо[d]ізотіазол-6-іл, дигідропіраніл, дигідрофурил, дигідротіазоліл і т. п. Термін "сульфоніл", використовуваний відокремлено або у сполученні з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, означає двовалентні радикали -SO2-. Термін "карбоніл", використовуваний відокремлено або у сполученні з іншими термінами, такими як "амінокарбоніл", означає групу -(С=О)-. Термін "алкілтіо" охоплює своїм значенням радикали, що містять прямолінійний або розгалужений алкільний радикал із одного-десяти атомів вуглецю, приєднаний до двовалентного атома сірки. Прикладом "алкілтіо"-радикалів є метилтіо: CH3S-. Терміни "аміноалкіл" і "діаміноалкіл" охоплюють своїми значеннями групи, відповідно, "Nалкіламіно" і "Ν,Ν-діалкіламіно", в котрих аміногрупи є незалежно заміщеними, відповідно, одним алкільним радикалом і двома алкільними радикалами. Прикладами алкіламіно-радикалів можуть служити "нижчі алкіламіно"-радикали, які мають один або два алкільні радикали із одного-шести атомів вуглецю, приєднані до атома азоту. Підходящими алкіламінорадикалами можуть бути моноабо діалкіламіногрупи, такі як N-метиламіно, Nетиламіно, Ν,Ν-диметиламіно, Ν,Ν-діетиламіно і т. п. Термін "C1-10 алкіламіно-" означає аміногрупи, які були заміщені одним або двома алкільними радикалами, такими як N-метиламіно. Алкіламінорадикали можуть бути заміщеними, крім того, в алкільній частині радикала. Термін "арилалкіламіно-" або "аралкіламіно" означає аміногрупи, заміщені одним або двома арил-заміщеними алкільними радикалами, такі як бензиламіно. Аралкіламінорадикали можуть бути, крім того, заміщеними в арильній або алкільній частині радикала. Термін "гетероциклілалкіламіно-" означає аміногрупи, заміщені одним або двома гетероциклілзаміщеними алкільними радикалами, такі як піперидилметиламіно. Гетероциклілалкіламінорадикали можуть бути, крім того, заміщеними в гетероциклічній або алкільній частині радикала. Термін "гетероарилалкіламіно-" або "гетероаралкіламіно" означає аміно групи, заміщені одним або двома гетероарил-заміщеними алкільними радикалами, наприклад, піримідиламіно. Гетероаралкіламіно-радикали можуть бути, крім того, заміщеними в гетероарильній або алкільній частині радикала. 41 93538 Термін "ариламіно" означає аміно групи, заміщені одним або двома арильними радикалами, такими як N-феніламіно. Ариламінорадикали можуть бути, крім того, заміщеними в арильній кільцевій частині радикала. Термін "гетероариламіно" означає аміно групи, заміщені одним або двома гетероарильними радикалами, наприклад, N-тієніламіно. "Гетероариламіно"-радикали можуть бути, крім того, заміщеними в гетероарильній кільцевій частині радикала. Термін "циклоалкіл" охоплює своїм значенням насичені карбоциклічні групи. Циклоалкільними групами є, наприклад, С3-С6 кільця, тобто такі сполуки, як циклопентил, циклопропіл і циклогексил. Термін "циклоалкеніл" охоплює своїм значенням карбоциклічні групи, які мають один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець, тобто такі сполуки як "циклоалкілдієніл". Циклоалкенільними групи є, наприклад, С3-С6 кільця і в тому числі, наприклад, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл і циклогептадієніл. Використовуваний у даному описі вираз "який включає у себе" означає наявність зазначених компонентів і водночас можливість включення до їх числа інших компонентів, які ще не зазначені. Терміни "формула І", "формула II" і "формула III" передбачають охоплення ними також будь-яких субформул. Даним винаходом передбачені в тому числі процеси для виготовлення сполук згідно з формулами І і II. До сімейства сполук, що описуються формулами І-III, входять також їхні фармацевтично прийнятні солі. Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює своїм значенням солі, які зазвичай використовуються для створення солей лужних металів і шляхом приєднання вільних кислот або вільних основ. Природа таких солей не є критичною за умови, що вона є фармацевтично прийнятною. Підходящі фармацевтично прийнятні кислотні солі сполук згідно з формулами І-III можуть одержуватися із застосуванням як неорганічних, так і органічних кислот. Підходящими для цього неорганічними кислотами є, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислоти. Що стосується органічних кислот, то підходящими для даної цілі можуть бути, наприклад, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, арилаліфатичні, гетероциклічні, карбонові і сульфонові кислоті, і зокрема, мурашина, оцтова, ACN, AcCN, MeCN BSA Cs2CO3 СНСІ3 CH2CI2, DCM DIBAL DIEA, (iPr2Net) DME DMF DMAP DMSO dppa 42 адипінова, масляна, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фкмарова, піровиноградна, аспартанова, глутамінова, бензойна, антранілінова, мезилова, 4гідроксибензойна, фенілоцтова, міндальна, ембонова (памоїнова), метансульфонова, етансульфонова, етандисульфонова, бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, камфорна, камфорсульфонова, диглюконова, циклопентанпропіонова, додецилсульфонова, глюкогептанова, гліцерофосфонова, гептанова, гексанова, 2-гідроксіетансульфонова, нікотинова, 2-нафталінсульфонова, щавлева, пальмоїнова, пектинова, надсірчана, 2фенілпропіонова, пікринова, півалова, пропіонова, бурштинова, винна, тіоціанова, мезилова, ундеканова, стеаринова, альгенова, -гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і галктуронова кислоти. Підходящими фармацевтично прийнятними основними солями сполук згідно з формулами І-III можуть бути, наприклад, солі металів - алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або солі приєднання органічних основ, включаючи первинні, вторинні і третинні аміни, а також заміщені, включаючи циклічні, аміни, такі як кафеїн, аргінін, діетиламін, N-етилпіперидин, аїстидин, глюкамін, ізопропіламін, лізин, морфолін, N-етил морфолін, піперазин, піперидин, триетиламін, триметиламін. Усі розглянуті тут солі можуть бути приготовані за допомогою звичайних засобів із відповідних сполук шляхом реакцій, наприклад, відповідної кислоти або основи зі сполуками, що визначаються формулами І-III. При наявності в одній молекулі основної групи і кислотної групи сполука згідно з формулою І-III може утворювати також внутрішні солі. Загальні процеси синтезу Синтез сполук згідно з даним винаходом може здійснюватися за допомогою процесів відображених на Схемах 1-8, де замісники є такими, як визначено вище у Формулах І-III, з урахуванням винятків, зазначених нижче. Описані тут процеси синтезу є типовими і, цілком зрозуміло, не виключають їхніх варіацій або заміни іншими процесами, більш підходящими для одержання сполуки згідно з даним винаходом. Нижче дані скорочення, що використовуються в тексті даного опису. ацетонітрил альбумін бичачої сироватки карбонат цезію хлороформ дихлорметан, метиленхлорид, хлористий метилен діізобутилалюмінійгідрид діізопропілетиламін диметоксіетан диметилформамід 4-диметиламінопіридин диметилсульфоксид дифенілфосфорилазид 43 EDC Et2O EtOAc FBS г год. HBr HCl HOBt H2 H2O2 HATU HPLC IPA, IpOH K2CO3 MCPBA MgSO4 MeOH N2 NaHCO3 NaOH NaH Na2SO4 NH4CI NH4OH NMP P(f-bu)3 PBS Pd/C Pd(PPh3)4 Pd(PhCN)2CI2 Pd(OAc)2 Pd2(dba)3 PyBop RT, rt RBF rac-BINAP TBTU TEA, Et3N TFA THF 93538 44 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид діетиловий етер етилацетат фетальна бичача сироватка грам година бромистоводнева кислота соляна кислота 1-гідроксибензотриазолгідрат водень пероксид водню O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафторфосфат рідинна хроматографія високого тиску ізопропіловий спирт карбонат калію метахлорпербензойна кислота сульфат магнію метанол азот бікарбонат натрію гідроксид натрію гідрид натрію сульфат натрію хлорид амонію гідроксид амонію N-метилпіролідинон три(трет-бутил)фосфін забуферений фосфатом фізіологічний розчин паладій на вуглецю паладій(0)трифенілфосфінтетракіс паладій-диціанофеніл-дихлорид ацетат паладію біс-(дибензиліденацетон)паладій бензотриазол-1-ілокситрипіролідинфосфоній гексафторфосфат кімнатна температура круглодонна колба 2,2'-біс-(дифенілфосфін)-1,1'-бінафтил О-бензотриазол-1-іл-N,Ν,Ν',N'-тетраметилуроній тетрафторборат триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран Схема 1 Біарильна кільцева система (3), включаючи заміщені та незаміщені піридил-піридини (у котрих обидва кільця С і D є піридинами), піридилпіримідини (у котрих одним із кілець С або D є піридин, а іншим - піримідин), піридилтриазини (у котрих кільцем D є триазин), піримідилпіримідини і піримідил-триазини (у котрих кільцем D є триазин) і 5-членне D кільце-С кільця, які узагальнено звуться тут C-D кільцевою частиною сполук згідно з формулами І-III, можуть одержу ватися за допомогою процесу, узагальнено показаного на Схемі 1. У цьому процесі для синтезу сполуки (3) може застосовуватися метод зв'язування за Судзукі (Suzuki) з використанням галоїдарилу (1), де X є галоїд, тобто йодид, бромід або хлорид, та арилборинату (2) при наявності паладію, наприклад, у формі Pd(PPh3)4 і слабкої основи, такої як Na2CO3, K2CO3 або NaHCO3, у полярному розчиннику, такому як DME. LG є відомою групою, що відходить, наприклад F, Br, І 45 93538 46 або СІ. Подібним чином, синтез сполуки (3) можна проводити за допомогою інших відомих процесів зв'язування арилів з використанням, наприклад, станатів, цинкатів і міді. Так само, феніл-піридинові, фенілпіримідинові і феніл-триазинові C-D кільця сполук згідно з формулами І-III можна одержувати за допомогою методу Судзукі (Suzuki) або інших хімічних процесів металування, де арилборинатом (2) є заміщений потрібним чином фенілборинат, як показано на Схемі 1. В альтернативному варіанті аміно-заміщені піридил-піримідинові C-D кільцеві системи (8) можна синтезувати за допомогою процесу, показаного на Схемі 2. Проміжний продукт (5) одержують за допомогою, наприклад, реакції хлориду (4) хлорнікотинової кислоти з диметилмалонатом при наявності підходящої основи і МgСІ. У результаті циклізації сполуки (5) при наявності підходящої основи і формамідинацетату утворюється гідроксилзаміщена піримідил-піридинова сполука (6). Бажані аміно-R'-групи встановлюють у 3-положення 4,6-піримідинового D-кільця шляхом простої реакції сполуки (7) з первинним або вторинним аміном, який має потрібне заміщення, в умовах нагріву, але більш м'якого, ніж той, що потребується для заміщення піридилхлориду сполуки (6). Далі, сполуку (6) піддають хімічній обробці ртолуолсульфонілхлоридом або іншим подібним активаційним агентом для перетворення гідроксильної групи піримідину на підходящу групу, що відходить (LG), i заміщення її бажаним, достатньо активним нуклеофілом, включаючи аміни, сірчані i кисневі нуклеофіли. Сполука (6) може піддаватися також обробці основою достатньо сильною для відщеплення протона гідроксилу і, таким чином, алкілування гідроксильної групи з утворенням етеру, алкокси-компонента i т. п. Крім того, сполука (6) може бути перетворена на відповідний тіол за допомогою добре відомих реакцій i процесів. Цей тіол (не показаний) у подальшому може перетворюватися на на відповідні тio1 зв'язані R -групи. Далі сполуку (7) піддають взаємодії з аміаком, отримуючи продукт приєднання аміну, який можна алкілувати, ацилувати або іншим чином заміщувати потрібною групою. Відповідні процесі є добре відомими фахівцям у даній галузі й описані, наприклад, у книзі Дж. Марча 47 93538 48 th 2,4-Стереоізомер вищезгаданих піридилпіримідинів може бути одержаний також за допомогою процесу, відображеного на Схемі 3. Сполука (10) може бути одержана шляхом обробки кислотного хлориду сполуки (9а) (кільце С) з перетворенням його на відповідний метилкетон (9b) і наступної обробки останнього диметилформамід-диметилацеталем з отриманням відповідного енамінону (9с). Після цього заміщений гуанідин.НСІ піддають обробці відповідною основою, наприклад метоксидом натрію, протягом певного часу, а потім гуанідинову суміш приводять у взаємодію з енаміноном (9с), внаслідок чого утворюється піридил-піримідин (10). Цей 1 процес дозволяє вбудовувати потрібні R -групи перед замиканням кільця. Цілком зрозуміло, що при цьому повинні прийматися заходи для того, 1 щоб обмежити R -групи до такого стану, в котрому вони б не могли взаємодіяти з проміжними продуктами 9а-9с або реагувати з ними під час їх утворення, а також під час замикання кільця з утворенням сполуки (10). В альтернативному варіанті сполука (9с) може піддаватися обробці гуанідин.НСІ при наявності NaOH в ізопропанолі з утворенням відповідного 3-аміно-піримідинового D кільця (не показане, 1 1 де R є NH2). Положення R цих проміжних груп можна змінювати за допомогою методів відновного алкілування відповідними альдегідами, методів ацилування та інших добре відомих методів для встановлення бажаних груп у це положення в D-кільці сполук згідно з формулами І-ІІІ. В альтернативному варіанті 3-амінопіримідин може бути перетворений на 3-фторпіримідин за допомогою трет-бутилнітрату і HF.піридину, а після цього 1 фторид заміщений бажаною групою R , такою як NH2R, OR і SR. Останній із цих процесів може застосовуватися також для перетворення амінотриазинів на відповідні фтор-триазини. Піридил-триазинові C-D біарильні кільцеві системи можуть одержуватися так само за допомогою процесу, відображеного на Схемі 4. (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4 edition (1992)), вміст якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Схема 3 49 93538 50 Схема 4 Аналогічно описаному вище процесу, показа1 ному на Схемі 2, бажані аміно-R -групи можна встановлювати у 3-положення триазинового Dкільця шляхом обробки сполуки (15) первинним або вторинним аміном, який має бажане заміщення, під нагрівом, але менш сильним, ніж той, що потребується для заміщення піридилхлориду сполуки (15). C-D-кільцеву частину сполук згідно з формулами І-III можна приєднувати до В-кільця сполуки 17 (як показано на Схемі 5 нижче) за допомогою різноманітних процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі і описаних у цитованій вище книзі Марча (March). Підходящі для цього процеси ілюстровані нижче на Схемах 5 і 6. Схема 5 Як показано на Схемі 5, сполука (18 або 18а), 1 включаючи біарилові етери і тіоли (де L є, відповідно, О і S), може одержуватися за допомогою реакції сполуки (16) (де LG є група, що відходить, така як галоїд, на зразок хлору або брому) з нук1 леофільною фенільною сполукою (17), де L є підходящий нуклеофіл, такий як NHR або NН2 (Схема 6), ОН, SH або вуглецевий нуклеофіл, достатній для заміщення хлориду із кільця С сполуки (16). 1 1 При цьому, наприклад, феноли (L є О) і тіоли (L є S) можуть з'єднуватися з активованими арилхлоридами, утворюючи біарилові етери і тіоли (сполука 18) за допомогою слабких основ, таких як TEA, або неорганічних основ, таких як Cs2CO3, у DMSO при підвищених температурах, наприклад, в інтервалі приблизно від 70°С до 130°С. Подібним чином це перетворення може здійснюватися також в 51 NMP (N-метилпіролідиноні) при температурі 200°С Схема 6 Аніліни (сполука 17 або 17а) можуть з'єднуватися з активованими арилхлоридами (сполука 16), утворюючи біариланіліни (сполуку 18 або 18а) при використанні Pd каталізатора або NEt3TFA у підходящих умовах, для котрих може потребуватися або може не потребуватися постачання тепла. 93538 52 у мікрохвильовій печі. В альтернативному варіанті, як показано на 1 2 Схема 2, де деякі R - і/або R -групи маскують або обмежують здатність до зв'язування кільця С з кільцем В в описаному вище процесі нуклеофільного заміщення, зв'язування В-С кілець може здійснюватися від показаної на Схемі 2 проміжної сполуки (6) відповідно до Схеми 7. Схема 7 Відповідно до процесу, ілюстрованого на Схемі 7, сполука (16) спочатку вступає в реакцію з бажаним В-кільцевим нуклеофільним реагентом, після чого відбувається перетворення гідроксильної групи D-кільця на відповідний хлорид для наступного заміщення його аміном або іншою 15 бажаною групою R . Сполуки згідно з даним винаходом (формули 12 І-III), у котрих D є CR , можуть одержуватися за допомогою загального процесу, показаного на Схемі 8. Сполуки згідно з даним винаходом (Форму1 10 лав І-ІІІ), у котрих С є CR , можуть одержуватися за допомогою загального процесу, показаного на Схемі 8. 53 93538 54 Схема 8 Згідно з цим процесом продажну 2гідроксинікотинову кислоту йодують і приводять у взаємодію з тіонілхлоридом так, як описано в роботі (Elworthy et al., J. Med. Chem, 40(17):26742687 (1997)), вміст якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Йодований проміжний продукт (сполуку 22) перетворюють на відповідний піримідин (сполуку 23) так, як показано на Схемі 2 вище. Після заміщення піридилхлориду (сполуки 23) аніліном (сполука 17) з утворенням сполуки (24) Рd(0)-каталізоване з'єднування з арилборонатом при наявності слабкої основи, наприклад, карбонату або бікарбонату натрію або калію, у толуолі дає сполуку (25) -арилпіридил-піримідин. Сполука (25) може одержуватися також із відповідних станатів або цинкатів за допомогою добре відомих процесів. В альтернативному варіанті бажані групи 10 R групи можуть вбудовуватися в С-кільце за допомогою йодиду і відповідних добре відомих процесів (не показано). Можливим є також варіант, в якому потрібна арильна група вбудовується в С-кільце (сполуку 20) ще до створення D-C-кільцевої частини сполук згідно з формулами І-III. Один із таких процесів синтезу 5-арил-2-хлорпіридинів із фенілоцтових кислот описаний, наприклад, у публікації (Church et al., J. Org. Chem., 60:3750-3758 (1995)), вміст якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Нижче подані типові приклади синтезу та готування сполук згідно з формулами І-III, проміжних продуктів і вихідних структурних блоків для їх створення, включаючи типові А кільця, В кільця, АВ кільця, C-D кільця, B-C-D кільця та їхні фрагменти. Цілком зрозуміло, що описані в цих прикладах процеси є лише типовими варіантами їх здійснення і не виключають застосування інших звичайних, відомих процесів та вдосконалених їх альтернатив. Цілком зрозуміло також, що використані в цих прикладах типові сполуки служать лише ілюстративним матеріалом і не повинні розглядатися як такі, що тим чи іншим чином обмежують об'єм даного винаходу. Методи аналізу За винятком спеціальних застережень, усі HPLC-аналітичні дослідження проводилися на установці Agilent Model 1100 з колонкою Agilent Technologies Zorbax SB-C8 (5 мкм) (4,6150 мм; деталь № 883975-906) з оберненою фазою при температурі 30°С з витратою елюенту 1,50 мл/хв. Рухомою фазою служив розчинник А (Н2О/0,1% TFA) і розчинник В (AcCN/0,1% TFA) з 11 хв. градієнтом від 5% до 100% AcCN. Після градієнта йшла стадія 2 хв. повернення до 5% AcCN і 2,5 хв. відновлення рівноваги (приплив). 55 Методика LC-MS аналізу Зразки досліджували на установці Agilent model-1100 LC-MSD з колонкою Agilent Technologies XDB-C8 (3,5 мкм) з оберненою фазою (4,675 мм) при температурі 30°С. Об'ємна витрата елюенту була постійною і лежала в інтервалі приблизно від 0,75 мл/хв до 1,0 мл/хв. У рухомій фазі використовували суміш розчинника А (Н2О/0,1% НОАс) і розчинника В (AcCN/0,1% НОАс) з 9 хв. періодом для градієнта від 10% до 90% розчинника В. Після градієнта йшов 0,5 хв. період повернення до 10% розчинника В і 2,5 хв. 10% розчинника В повернення рівноваги (приплив) колонки. Методика препаративної HPLC-хроматографії Виготовлені сполуки в разі потреби (зазначено в тексті) піддавалися очистці методом HPLCхроматографії з оберненою фазою на установці Gilson, обладнаною колонкою 2050 мм, з об'ємною витратою елюенту 20 мл/хв. У рухомій фазі використовували суміш розчинника А (Н2О/0,1% TFA) і розчинника В (AcCN/0,1% TFA) з 10 хв. градієнтом від 5% до 100% розчинника В. Після градієнта йшла стадія 2 хв. повернення до 5% AcCN. Протонні ЯМР спектри 1 Якщо не зазначено іншого, то всі Н ЯМР спектри були одержані на приладі Varian series Mercury 300 МГц і на приладі Bruker 400 МГц. У поданих тут результатах ЯМР спектроскопії всі протони, що спостерігалися, виражені в одиницях мільйонних частин (млн. ч.) в напрямку зниження поля від тетраметилсилану (TMS) або іншого внутрішнього еталона у підходящому зазначеному розчиннику. Приклад 1 Синтез 2-хлор-4-(2-хлор-піридин-3іл)[1,3,5]триазину Стадія 1. Готування 2-хлорнікотинамідину 2-Хлор-3-ціанопіридин (5,0 г, 36 ммоль) розчинили в сухому EtOH (100 мл) при температурі 0°С. Через цю суміш протягом 3 год. перепускали газоподібний НСІ, після чого суміш герметично закрили і тримали в холодильнику (близько 8°С) протягом ночі. Після концентрування залишок перемішали з ацетатом амонію (5,5 г) у 100 мл ІрОН. За 12 год. величину рН суміші відрегулювали на 9 (від 4) за допомогою концентрованого розчину NH4OH і продовжили її перемішувати ще більше двох днів. Після цього суміш концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії (10:1:0,1 CH2CI2/MeOH/NH4OH). Далі продукт розтерли в порошок у гарячій суміші t-BuOMe/lpOH, видалили з нього залишковий амідний побічний продукт і в результаті отримали цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Стадія 2. Готування аміно-(2-хлорпіридин-3іл)метил ціанаміду 93538 56 2-Хлор-нікотинамідин суспендували в 10 мл ІрОН з 500 мг твердого ціанаміду і ці тверді речовини при перемішуванні розчинили шляхом додавання 5% водного розчину NaHCO3 (30 мл). Після двох днів перемішування аміно(2-хлорпіридин-3іл)метилціанамід відокремили шляхом екстрагування EtOAc-ацетатом водного розчину реакційної суміші з наступною флеш-хроматографією, використовуючи як елюент суміш 95:5:0,5 + CH2CI2/MeOH/NH4OH. MS m/z=181 [М+Н] . Розрахунок для C7H6N4CI: 181,03. Стадія 3. Готування 2-хлор-4-(2-хлорпіридин3-іл)[1,3,5]триазину Аміно-(2-хлорпіридин-3-іл)-метилціанамід (3-5 г) у твердому стані додали до перемішуваного при 0°С розчину РОСІ3 (2,3 мл, 25 ммоль) і DMF (1,9 мл, 25 ммоль) у 100 мл AcCN. Цей світлий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після цього до розчину додали толуол (40 мл), і суміш концентрували. Залишок одразу профільтрували через 200 г вставку із двоокису кремнію (завантажування в 10:1 СН2СІ2/ІрOН, елюювання сумішшю 10:14:1 гексан/t-BuOMe) і концентрували, отримавши 2-хлор-4-(2хлорпіридин-3-іл)[1,3,5]триазин у вигляді твердої + речовини білого кольору. MS m/z=227 [М+Н] . Розрахунок для C8H4CI2N4: 225,98. Приклад 2 Синтез [4-(2-хлорпіридин-3-іл)[1,3,5]триазин-2іл]-метиламіну До 2-хлор-4-(2-хлорпіридин-3іл)[1,3,5]триазину (10,0 г, 44,0 ммоль) у 55 мл метиленхлориду додали метиламін (45 мл, 88,0 ммоль) у формі 2,0 Μ розчину в THF при температурі 0°С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 год. суміш розбавили ацетоном, профільтрували через вставку із силікагелю і концентрували, отримавши цільовий продукт. MS + m/z=222 [М+Н] . Розрахунок для C9H8CIN5: 221,65. Приклад 3 Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-піримідину Стадія 1. Готування 1-(2-хлорпіридин-3-іл)-3диметиламінопропенону 1-(2-Хлорпіридин-3-іл)-етанон (21,7 г, 139 ммоль) у 46 мл Ν,Ν-диметилформаміду, диметилацеталю (42 г, 350 ммоль) гріли під сушильною трубкою при температурі 85°С протягом 1,5 год. і концентрували. Залишок очистили шляхом усмоктувально-фільтраційної хроматографії (використо 57 вуючи 150 г двоокису кремнію у лійці Бюхнера (Buchner) зі швидким збиранням фракцій та елююванням сумішшю 10:1, а потім 5:1 СН2СІ2/ІрOН), отримавши твердий продукт жовтого кольору. MS + m/z ~211 [M+H] . Розрахунок для С10Н11СlN2О: 210,66. Стадія 2. Готування 4-(2-хлорпіридин-3-іл)піримідину Був одержаний метоксид натрію (загальною кількістю 8,3 г, 360 ммоль) шляхом періодичного додавання невеликих шматків металевого натрію до 400 мл сухого метанолу в атмосфері N2 протягом 1,5 год. при кімнатній температурі, використовуючи як теплопоглинач баню із 500 мл ІрОН при кімнатній температурі.. До цього матеріалу додали формамідинацетат (42,7 г, 410 ммоль), а через десять хвилин - енамінон (30,6 г, 146 ммоль). Цю реакційну суміш перемішували протягом ночі в заповненому N2 балоні при внутрішній температурі 40°С. Через 20 год. суміш перемішували при 48°С протягом 4 год. Після цього додали ще формамідинацетату (7,0 г), і суміш перемішували протягом ночі при температурі 44°С. Оброблену таким чином суміш концентрували на роторному випарнику, відібрали в етилацетат та екстрагували насиченим водним розчином NaHCO3. Водний шар знов екстрагували EtOAc-ацетатом. Об'єднані органічні шари (1,2 л) просушили над Na2SO1 і концентрували. Залишок очистили за допомогою вакуумної фільтраційної флеш-хроматографії (300 г двоокис кремнію) у суміші гексан/EtOAc від 3:1 до 2:1, отримавши твердий продукт білого кольору. + MS m/z=192 [М+Н] . Розрахунок для C9H6CIN3: 191,62. Приклад 4 Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-Nметилпіримідин-2-аміну Стадія 1. Готування 1-(2-хлорпіридин-3-іл)-3диметиламінопропенону Зазначена в заголовку сполука була приготована відповідно до процесу, описаного у Прикладі 3, Стадія 1. Стадія 2. Готування 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-Nметилпіримідин-2-амін Металевий натрій (3,40 г, 148 ммоль) протягом 10 хвилин додали до 180 мл МеОН при кімнатній температурі і залишили перемішуватися протягом ще 30 хвилин для створення метоксиду натрію. До цього продукту додали метилгуанідин НСІ (20,0 г, 182 ммоль), утворену суміш перемішали протягом 30 хвилин, і до неї додали 1-(2-хлорпіридин-3-іл)3-диметиламінопропенон (12,0 г, 57 ммоль). Підключили конденсатор з повітряним охолодженням і суміш гріли при 50°С протягом 23 годин. Частину МеОН видалили шляхом роторного випаровування, а утворену тверду речовину відфільтрували і 93538 58 промили насиченим розчином бікарбонату натрію і водою. Після сушки був отриманий цільовий продукт у вигляді пухнастої твердої речовини білого + кольору. MS m/z=221 [М+Н] . Розрахунок для C10H9CIN4: 220,66. Приклад 5 4-(2,5-Дихлорпіридин-3-іл)-N-метилпіримідин2-амін Зазначена в заголовку сполука була приготована відповідно до процесу, аналогічного описа+ ному у Прикладі 4. MS m/z=255,257 [М+Н] ; розрахунок для C10H8CI2N4: 255,11. Приклад 6 4-(2-Хлорпіридин-3-іл)-5-фтор-Nметилпіримідин-2-амін Зазначена в заголовку сполука була приготована відповідно до процесу, аналогічного описа+ ному у Прикладі 4. MS m/z=238 [М+Н] . Розрахунок для C10H8CIFN4: 238,65. Приклад 7 Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-2(метилтіо)піримідину Реактор ємністю 5 л продули аргоном, а потім до нього помістили 4-хлор-2-метил-тіопіримідин (111 мл, 953 ммоль) і 2-хлорпіридин-3-боронову кислоту (100 г, 635 ммоль). Реактор помістили під вакуум і заповнили аргоном. Цю оперцію повторили декілька разів. Після цього до суміші додали етиленглікольдиметиловий етер (500 мл) додали, а потім - Pd(PPh3)4 (58,7 г, 50.8 ммоль). Реактор помістили під вакуум і заповнили аргоном. Цю оперцію повторили декілька разів і потім додали ще етиленглікольдиметилового етеру (1500 мл). До перемішуваної реакційної суміші додали розчин бікарбонату натрію (1М розчин, 1300 мл). Спостерігалася невелика екзотерма. Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 2,75 год., а потім поступово охолодили до 25°С. Далі суміш розбавили етилацетатом (1500 мл) та інтенсивно перемішали. Шарам суміші дали можливість розділитися і водну фазу видалили. Органічну фазу промили водою (1000 мл), сольовим розчином (1000 мл), просушили над сульфатом магнію і профільтрували. Розчинники видалили під вакуумом, отримавши сирий продукт у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Цей сирий продукт відокремили за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи суміш етанолу і дихлорметану. Цільовий продукт був отриманий у вигляді твердої речовини білого кольору і був суспендований в етилацетаті для видалення слідів домішок. Зазначена в заголовку сполука була отримана у вигляді пухнастої твердої + речовини білого кольору. MS m/z=238 [М+Н] . Розрахунок для C10H8CIN3S: 237,71. Приклад 8 59 Синтез 2-хлор-4-(2-хлорпіридин-3іл)піримідину До 2,4-дихлорпіримідину (2,00 г, 13,4 ммоль), 2-хлорпіридин-3-боронової кислоти (3,16 г, 20,1 ммоль) і Pd(PPh3)4 (1,55 г, 130 ммоль) додали DME (30,0 мл) і 1 Μ NaHCO3 (13,0 мл). Утворену суміш гріли при 90°С протягом 17 годин, а потім розбавили EtOAc-ацетатом та екстрагували насиченим розчином карбонату натрію, водою і сольовим розчином. Органічну фазу просушили над сульфатом натрію, профільтрували і концентрували. Утворену в результаті тверду речовину розтерли в порошок з етером і просушили, одержавши + цільовий продукт. MS m/z=226 [М+Н] . Розрахунок для C9H5CI2N4: 225,12. Приклад 9 Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-N-(3морфолінпропіл)піримідин-2-аміну До 2-хлор-4-(2-хлорпіридин-3-іл)піримідину (100 мг, 0,44 ммоль) і карбонату калію (122 мг, 0,88 ммоль) додали DMSO (1,0 мл) і 3морфолінпропан-1-амін (77 мг, 0,53 ммоль). Приготовану суміш гріли впродовж 15 годин при 80°С. Охолоджену реакційну суміш розбавили EtOAcацетатом та екстрагували водою. Органічний шар просушили над сульфатом натрію, профільтрували і концентрували, отримавши цільовий продукт у + вигляді жовтого масла. MS m/z=334 [М+Н] . Розрахунок для C16H20CIN5O: 333,84. Приклад 10 Синтез 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-1(триізопропілсиліл)-1Н-пірол[2,3-b]піридину Стадія 1. Готування 4-хлор-1(триізопропілсиліл)-1Н-пірол[2,3-b]піридину. Гідрид натрію (880 мг, 22 ммоль, 1,1 екв. 60% у мінеральному маслі) промили 15 мл сухих гексанів в атмосфері аргону. Гексани видалили і замінили на 40 мл THF. До суспензії гідриду натрію порціями додали 4-хлор-7-азаіндол. Суспензію 93538 60 перемішували до припинення газовиділяння. За допомогою шприца додали триізопропілхлорсилан (3 г, 20 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш помістили у попередньо нагріту масляну баню при 80°С і проводили її моніторинг за допомогою LC-MS- і TLCаналізу. Через 3 години реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Після цього суміш повільно погасили добавлянням насиченого розчину NH4CI. Утворений продукт екстрагували гексанами і Et2O. Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином, просушили над MgSO4 і концентрували. Залишок перепустили через вставку із силікагелю за допомогою гексанів, видаливши таким чином плями базової лінії. Фільтрат концентрували, одержавши 4-хлор-1-(триізопропілсиліл)1Н-пірол[2,3-b]піридин у формі в'язкого безколір1 ного масла. Н ЯМР (Varian, 300 МГц, CDCI3) млн. ч.: 8,14 (d, J=5 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=5, 0,8 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=3,5, 0,8 Гц, 1Н), 1,87 (sept, J=7,3 Гц, 3H), 1,10 (d, J=7,3 Гц, 18Н). Стадія 2. Готування 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-1(триізопропілсиліл)-1Н-пірол[2,3-b]піридину До пробірки, що герметично закривалася, помістили 4-хлор-1-(триізопропілсиліл)-1Н-пірол[2,3b]піридин (5,03 г, 16,3 ммоль, 1 екв.), 2хлорпіридин-3-боронову кислоту (4,36 г, 27,7 ммоль, 1,7 екв.), ацетат паладію (183 мг, 0,815 ммоль, 5 мол.%), 2-(дициклогексилфосфін)біфеніл (571 мг, 1,63 ммоль, 10 мол.%) і тонко здрібнений безводний K3РО4 (10,4 г, 48,9 ммоль, 3 екв.). Пробірку продули аргоном упродовж 5 хвилин. За допомогою шприца під позитивним потоком аргону додали діоксан (30 мл). Пробірку герметично закрили і створену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Після цього пробірку помістили у попередньо нагріту масляну баню при температурі 110°С і витримали в ній протягом 2 год. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Вміст пробірки профільтрували через целітну вставку за допомогою діетилового етеру. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворений продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи як елюент суміш гексан:Et2O 95:5. Отриманий цільовий продукт, 4-(2-хлорпіридин-3-іл)-1(триізопропілсиліл)-1H-пірол[2,3-b]піридин, являв 1 собою тверду речовину світло-жовтого кольору. Н ЯМР (Varian, 300 МГц, CDCI3) млн. ч.: 8,35 (d, .J=4,7 Гц, 1Н), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1Н), 7,40-7,30 (m, 2Н), 7,15 (dd, J=4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=3,6, 1,9 Гц, 1Н), 1,89 (sept, J=7,4 Гц, 3H), 1,15 (d, J=7,4 Гц, 18Н). Приклад 11 Синтез 2-хлор-2'-фтор-[3,4]біпіридинілу До 2-фтор-4-йодопіридину (9,45 г, 42,4 ммоль), 2-хлорпіридин-3-боронової кислоти (10,0 г, 63,5 ммоль), Na2CO3 (13,5 г, 127 ммоль), Pd(OAc)2 (480