Застосування людського хоріонічного гонадотропіну та лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників

1. Застосування людського хоріонічного гонадотропіну (hCG) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для застосування у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтів-людей, яка передбачає застосування FSH або його аналога, для сприяння імплантації та/або зменшення частоти викиднів, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати не пізніше восьмого дня після початку лікування гормоном FSH і з дозою 25-1000 МОд hCG на добу. 2. Застосування за п. 1, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати з третього по восьмий день після початку лікування гормоном FSH. 3. Застосування за п. 1 або 2, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається починати на сьомий або восьмий день після початку лікування гормоном FSH. 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається із дозою 50-100 МОд hCG на добу. 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому введення згаданого лікарського засобу передбачається здійснювати разовою ударною дозою. 6. Застосування за п. 5, причому передбачається введення разової ударної дози на сьомий або ЛЮТЕЇНІЗУЮЧОГО UA 1 ТА (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 82052 4 18. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, після початку лікування гормоном FSH і з дозою причому hLH є рекомбінантним hLH. 125-7000 МОд hLH на добу. 19. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, 24. Застосування за п. 23, причому введення причому hLH є сечовим hLH. згаданого лікарського засобу передбачається 20. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, здійснювати відповідно до схеми за будь-яким з причому застосовують аналог hLH. пп. 2, 3, 7-10. 21. Застосування за будь-яким із пп. 18-20, 25. Застосування за п. 23, причому введення причому застосовують аналог FSH, яким є FSHзгаданого лікарського засобу передбачається CTP, інгібітор ароматази або кломіфену цитрат. здійснювати відповідно до схеми за будь-яким з 22. Застосування за будь-яким із пп. 15-17, пп. 2, З, 7-10, а вік пацієнтів становить причому hCG відповідає визначенню, наведеному щонайменше 35 років. у будь-якому з пп. 11-13. 26. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, 23. Застосування людського лютеїнізуючого причому hLH є рекомбінантним hLH. гормону (hLH) або його аналога для виготовлення 27. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, лікарського засобу для застосування у поєднанні з причому hLH є сечовим hLH. регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у 28. Застосування за будь-яким із пп. 23-25, пацієнтів-людей, яка передбачає застосування причому застосовують аналог hLH. FSH або його аналога, для сприяння імплантації 29. Застосування за будь-яким із пп. 23-28, та/або зменшенню частоти викиднів, причому причому застосовують аналог FSH, яким є FSHвведення згаданого лікарського засобу CTP, інгібітор ароматази або кломіфену цитрат. передбачається починати не пізніше восьмого дня Цей винахід має відношення до галузі in vivo та in vitro допоміжних методик репродукції (ART), зокрема, регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН), із застосуванням гонадотропінів. Лікування безпліддя із застосуванням допоміжних методик репродукції (ART), наприклад, in vitro запліднення (FVF) або IVF у поєднанні з інтрацитоплазматичним введенням сперми (IVF/ICSI) та трансплантацією ембріонів (ЕТ), потребує здійснення регульованої гіперстимуляції яєчника (СОН) для збільшення кількості ооцитів [1]. Стандартні режими [2] СОН включають фазу регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, впродовж якої секреція ендогенного лютеїнізуючого гормону (LH) пригнічується шляхом введення агоніста гонадотропінвивільнюючого гормону (GnRH) з подальшою стимулювальною фазою, під час якої розвиток фолікулів (фолікулогенез) індукується щоденним введенням фолікулостимулювального гормону (FSH), як правило, у дозі приблизно 150МОд на добу. Застосовуватись можуть також інші молекули, які мають активність FSH. За альтернативним варіантом стимулювання розпочинають після спонтанної або індукованої менструації із запобіганням явища викиду LH шляхом введення антагоніста GnRH, як правило, із започаткуванням приблизно на 6 день або 7 день введення FSH. У разі процедур суперовуляції для ART, бажаною метою є розвиток численних фолікулів. У разі утворення щонайменше 3 фолікулів >16мм (одного 18мм), вводять одноразову ударну дозу hCG (людського хоріонічного гонадотропіну) (5-10000МОд) для запуску механізму овуляції. Виділення ооцитів здійснюють через 36-38год після ін'єкції hCG. Головною причиною застосування агоністів або антагоністів GnRH у цьому контексті є запобігання несвоєчасного викиду LH, який може викликати передчасну овуляцію та лютеїнізацію фолікулів [3]. Режими застосування агоністів GnRH стають загальноприйнятою нормою у клінічній практиці. Було встановлено, що тривалі режими (тобто режими, які розпочинають у середині фази лютеїнізації циклу, з передуванням індукції овуляції або перед тим) пов'язуються із легшим включенням пацієнтів до графіка застосування відповідних препаратів, більшим виходом фолікулів та кращими загальними клінічними результатами [4]. Застосування антагоністів GnRH є відносно новим у клініці, сподіваються, однак, що це забезпечить одержання подібних же благотворних результатів із додатковою перевагою, яка полягає у коротшій схемі лікування. Наслідком тривалого введення агоністів GnRH або антагоністів GnRH є глибоке пригнічення ендогенного LH. Ця ситуація, хоча і є сумісною з розвитком фолікулів, не імітує природного циклу. У разі природного циклу, рівні LH повільно збільшуються впродовж декількох днів перед великим піком у середині циклу. Декілька груп досліджували роль LH та хоріонічного гонадотропіну (CG) у процесі індукції овуляції та ART. Добре відомим і загальновизнаним у цій галузі є те, що методики або способи індукції овуляції (ОІ) відрізняються від способів СОН, хоча обидва можуть залучати введення FSH. Хіль'єр (НШіег) та інші показали, що для фолікулогенезу достатніми є дуже низькі рівні LH [5]. Еспозіто (Esposito) та інші досліджували роль ендогенного LH у циклах ART, стимульованих rFSH (рекомбінантний фолікулостимулювальний гормон). Вони дійшли висновку, що рівні естрадіолу у фолікулярній рідині, вихід ооцитів та запліднення поліпшуються у тому разі, коли сироваткові концентрації LH перевищують 0,51,0МОд/л [6]. У [WO 00/67778] (Applied Research Systems) розкривають застосування LH впродовж 5 82052 6 стимулювальної фази для індукування частоти ранніх викиднів, зокрема, у поєднанні з фолікулогенезу при індукуванні овуляції, зокрема, СОН. для стимулювання розвитку одного основного Метою цього винаходу є надання поліпшеного фолікула. способу введення гонадотропінів для СОН, який European Recombinant Human LH Study Group забезпечує поліпшені показники імплантації та повідомляє про те, що введення rhLH зниження частоти викиднів. (рекомбінантного людського лютеїнізуючого Додатковою метою цього винаходу є надання гормону) (75МОд на добу та 225МОд на добу) для способу підвищення частоти настання вагітності, підтримки rhFSH-індукованого розвитку фолікулів у наприклад, шляхом поліпшення показників жінок з гіпогеніталізмом, обумовленим імплантації та/або зниження частоти викиднів у гіпогонадотропним синдромом, збільшує кількість пацієнтів, які не піддаються СОН, наприклад, у та розмір фолікулів [7], порівняно із контрольною пацієнтів з природним овуляторним циклом або у групою, яка одержувала лише rhFSH. пацієнтів, що піддаються індукції овуляції. Філікорі та інші досліджували роль низьких доз За першим аспектом, цей винахід пропонує hCG, як замінника LH, при регульованій застосування людського хоріонічного гіперстимуляції яєчників [Філікорі (Filicori) та інші, гонадотропіну (hCG) або його аналога для J. Clin. Endocrin. Metab., 84, 1999, 2659-2663]. виготовлення лікарського засобу для Введення hCG (50МОд hCG на добу) розпочинали стимулювання імплантації та/або зменшення одночасно із введенням FSH і продовжували на частоти викиднів ембріонів у пацієнта-людини, де щоденній основі доти, доки ударною дозою hCG згаданий лікарський засіб вводять перед не запускали механізм овуляції. Кількість овуляцією або запуском механізму овуляції. невеликих (14мм) фолікулів була порівнянною між групою, застосування людського хоріонічного що одержувала hCG, та контрольною групою, що гонадотропіну (hCG) або його аналога для одержувала лише FSH, однак сумарна доза FSH стимулювання імплантації та/або зменшення та тривалість стимуляції за допомогою FSH у частоти викиднів ембріонів у пацієнта-людини, де групі, що піддавалась обробці hCG, були згаданий hCG або його аналог вводять перед зменшені. овуляцією або запуском механізму овуляції. Мессіні (Messinis) та інші повідомляють про За третім аспектом, цей винахід пропонує індукцію овуляції у ановуляторних жінок (група застосування людського хоріонічного WHO І) із застосуванням режиму з введенням гонадотропіну (hCG) або його аналога для добових доз hMG (людський клімактеричний виготовлення лікарського засобу для застосування гонадотропін) (по 75МОд FSH та LH) впродовж у поєднанні із регульованою гіперстимуляцією стимулювальної фази та одноразових або яєчників (СОН) у пацієнтів-людей із застосуванням численних доз hCG впродовж лютеальної фази. FSH або його аналога для сприяння Було встановлено, що частота настання вагітності імплантуванню та/або зменшенню частоти значно зростала у пацієнтів, що одержували викиднів, де згаданий лікарський засіб повинен численні дози hCG впродовж лютеальної фази, вводитись із започаткуванням не пізніше десятого порівнянно із контрольною групою, яка дня після започаткування введення FSH. одержувала лише разову дозу hCG, що За четвертим аспектом, цей винахід пропонує індукувала/запускала механізм овуляції [8]. застосування людського хоріонічного Відповідний розвиток фолікулів є, звичайно, гонадотропіну (hCG) або його аналога у поєднанні суттєвим для успішного застосування способів із регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) ART. Спостерігаються, однак, деякі випадки, коли у пацієнтів-людей із застосуванням FSH або його овуляція і запліднення відбуваються, але аналога для сприяння імплантуванню та/або невідповідна імплантація ембріона запобігає зменшенню частоти викиднів, де hCG або його настанню вагітності. У інших випадках, аналог повинен вводитись із започаткуванням не мимовільний аборт (викидень) відбувається пізніше десятого дня після започаткування впродовж першого триместру. Обидві ці проблеми введення FSH. можуть пов'язуватись зі станом ендометрія, який є За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує дуже чутливим до гормональних рівнів. Таким фармацевтичну композицію для застосування з чином, можна бачити, що навіть після того, як метою сприяння імплантуванню ембріона та/або фолікул розвинувся, відбулась овуляція та зменшення частоти викиднів, факультативно та за запліднення, немає гарантії успішного настання варіантом, якому віддають перевагу, у поєднанні із вагітності і часто виникають проблеми з СОН, доза якої містить 25-1000МОд hCG або його імплантацією та раннім викиднем. аналога. У деяких пацієнтів, як видається, можна За шостим аспектом, цей винахід пропонує подолати тенденцію до аборту або невдалого застосування людського лютеїнізуючого гормону імплантування, однак, це потребує здійснення (hLH) або його аналога для виготовлення повторних циклів ART із подальшими негативними лікарського засобу для застосування у поєднанні із психологічними та фізіологічними наслідками для регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнта. У інших пацієнтів ці проблеми є по суті пацієнтів-людей із застосуванням FSH або його постійним каменем спотикання для настання аналога для сприяння імплантуванню та/або вагітності. зменшенню частоти викиднів, де згаданий Таким чином, вкрай бажаними є способи лікарський засіб повинен вводитись із підвищення показників імплантації та зниження започаткуванням не пізніше десятого дня після 7 82052 8 започаткування введення FSH, за варіантом, чи LH або його аналога, де згадані hCG або LH чи якому віддається перевага, між третім та десятим їхні аналоги вводяться перед овуляцією або днем після започаткування введення FSH. запуском механізму овуляції. За сьомим аспектом, цей винахід пропонує За додатковим аспектом, цей винахід застосування людського лютеїнізуючого гормону пропонує набір для застосування при СОН, який (hLH) або його аналога у поєднанні із містить 12 або більше, за варіантом, якому регульованою гіперстимуляцією яєчників (СОН) у віддають перевагу, 14 або більше добових доз пацієнтів-людей із застосуванням FSH або його FSH, за варіантом, якому віддають перевагу, аналога для сприяння імплантуванню та/або приблизно 75-200МОд на добу, за варіантом, зменшенню частоти викиднів, де LH повинен якому віддають більшу перевагу, приблизно вводитись із започаткуванням не пізніше десятого 150МОд FSH на добу, та від 4 до 8, від 5 до 8 або дня після започаткування введення FSH, за від 6 до 8 добових доз hCG, наприклад 4, 5, 6, 7 варіантом, якому віддається перевага, між третім або 8 добових доз hCG, за варіантом, якому та десятим днем після започаткування введення віддають перевагу, приблизно 25-1000МОд hCG FSH. на добу, за варіантом, якому віддають більшу За додатковим аспектом, цей винахід перевагу, приблизно 50-100МОд hCG на добу. пропонує застосування LH або його аналога для За додатковим аспектом, цей винахід виготовлення лікарського засобу для пропонує набір для стимулювання імплантації стимулювання імплантації та/або зменшення ембріона та/або зниження частоти викиднів, де частоти викиднів ембріона у пацієнта-людини, де згаданий набір має в своєму складі від 4 до 8, від 5 згаданий лікарський засіб вводять перед до 8 або від 6 до 8 добових доз hCG, наприклад 4, овуляцією або запуском механізму овуляції. 5, 6, 7 або 8 добових доз hCG, які дорівнюють За ще одним додатковим аспектом, цей приблизно 25-1000МОд hCG на добу, за винахід пропонує застосування LH або його варіантом, якому віддають більшу перевагу, аналога для стимулювання імплантації та/або приблизно 50-100МОд hCG на добу. Такі набори зменшення частоти викиднів ембріона у пацієнтаможуть застосовуватись або можуть не людини, де згаданий LH або його аналог вводять застосовуватись у поєднанні з СОН. перед овуляцією або запуском механізму овуляції. За варіантом, якому віддають перевагу, За додатковим аспектом, цей винахід набори та фармацевтичні композиції за цим пропонує фармацевтичну композицію для винаходом призначаються для застосування у застосування з метою сприяння імплантуванню способах та варіантах застосування за цим ембріона та/або зменшення частоти викиднів, винаходом. факультативно та за варіантом, якому віддають Людський хоріонічний гонадотропін (hCG) перевагу, у поєднанні із СОН, доза якої містить являє собою гетеродимерний глікозилований 150-1000МОд LH або його аналога. пептидний гормон, який продукується плацентою Додатковий аспект цього винаходу пропонує під час вагітності. Він з'являється у сироватці hCG або його аналог чи LH або його аналог для невдовзі після запліднення, і його дія полягає у застосування у поєднанні із регульованою збереженні жовтого тіла після зменшення секреції гіперстимуляцією яєчників (СОН) у пацієнтівLH, підтримці постійної секреції естрогенів та людей із застосуванням FSH або його аналога для прогестерону і запобіганні менструації. Оскільки у сприяння імплантуванню та/або зменшенню значних рівнях він є присутнім лише у вагітних частоти викиднів, де hCG або його аналог чи LH жінок, гадають, що значної ролі у природному або його аналог повинен вводитись із овуляторному циклі він не відіграє. Відомо, що започаткуванням не пізніше десятого дня після рецептори LH/hCG існують у гонадах, матці, започаткування введення FSH. маточних труба х, плаценті та у клітинах За альтернативним варіантом втілення, цей ендометрія і біометрія [9]. HCG має найдовший винахід пропонує hCG або його аналог чи LH або період напіввиведення серед гонадотропінів [10]. його аналог для стимулювання імплантації та/або Винахідники несподівано відкрили, що зменшення частоти викиднів у пацієнта-людини, введення hCG або його аналога у низьких дозах де згадані hCG або LH чи їхні аналоги повинні під час стимулювальної фази циклів ART має вводитись перед овуляцією або запуском благотворний вплив на частоту настання механізму овуляції. вагітності, наприклад, шляхом сприяння або За ще іншим додатковим аспектом, цей підвищення частоти імплантації та/або зменшення винахід пропонує спосіб стимулювання імплантації частоти викиднів. Згаданий вираз "низькі дози" та/або зменшення частоти викиднів у пацієнта, де означає дози менші за дози, що традиційно згаданий спосіб застосовують у поєднанні із застосовуються на конкретному пацієнті для регульованою гіперстимуляцією яєчників із запуску механізму дозрівання фолікула, тобто застосуванням FSH або його аналога, де згаданий кінцевого визрівання фолікула безпосередньо спосіб включає введення пацієнту hCG або його перед овуляцією ("доза запуску механізму аналога чи LH або його аналога, де згадане дозрівання фолікула (або овуляції)"). Доза запуску введення розпочинається не пізніше десятого дня механізму дозрівання фолікула/овуляції hCG (як після започаткування введення FSH. правило, у межах 5000-10000МОд hCG) буде Цей винахід пропонує також спосіб змінюватись у залежності від пацієнта. стимулювання імплантації та/або зменшення Як видно з обговорення вищенаведених частоти викиднів у пацієнта, де згаданий спосіб стандартних режимів СОН, на введення цієї включає введення пацієнту hCG або його аналога "високої дози" або дози запуску механізму овуляції 9 82052 10 hCG у цій галузі часто посилаються як на стадію дози" hCG. У разі застосування аналога hCG, запуску механізму кінцевого дозрівання фолікула, вводитись повинен еквівалент цих доз hCG. стадію дозрівання ооцита або стадію Як вказувалось вище, пропонуються також стимулювання овуляції. Така стадія стимулювання фармацевтичні композиції або набори, які можуть овуляції або запуску механізму овуляції чи стадія включати такі дози hCG (або дози LH, як дозрівання ооцита, що включає введення високої описується у цьому описі) для застосування у дози hCG, здійснюється, однак, лише після способах та варіантах застосування за цим досягнення відповідного розвитку фолікула винаходом. впродовж стимулювальної фази режиму СОН, За аспектами цього винаходу, у разі тобтофази, що включає введення FSH або його застосування hCG (або його аналога) у поєднанні аналога для індукування фолікулогенезу. Головна з СОН із застосуванням FSH або його аналога, різниця між способами та варіантами введення hCG (або аналога) повинно застосування цього винаходу і відомими розпочинатись не пізніше десятого дня після режимами полягає у тому, що hCG вводять під час започаткування введення FSH, за варіантом, стимулювальної фази, тобто перед досягненням якому віддається більша перевага, не пізніше фолікулом відповідного рівня розвитку та перед дев'ятого дня після започаткування введення FSH. відбуттям овуляції або запуском механізму Введення hCG, за варіантом, якому віддається овуляції, і він вводиться у дозах, нижчих за ті, що перевага, повинно розпочинатись через індукують дозрівання ооцитів та стимулювання щонайменше 3 дні після започаткування введення овуляції, тобто у дозах, нижчих за дозу запуску FSH, наприклад, між третім та десятим днями механізму овуляції. Такі режими забезпечують після започаткування введення FSH, за варіантом, одержання вражаючих переваг з точки зору якому віддають більшу перевагу, через імплантації та викиднів. Так, за цим винаходом, щонайменше 5 днів або 6 днів після низькі дози hCG вводяться у поєднанні із започаткування введення FSH. За варіантом, режимами СОН впродовж стимулювальної фази якому віддають особливу перевагу, введення hCG перед досягненням фолікулами відповідного рівня повинно започатковуватись на або приблизно на розвитку та перед введенням кінцевої високої дози сьомий або восьмий день після започаткування hCG для запуску механізму овуляції з метою введення FSH. Таким чином, hCG вводять запуску механізму дозрівання ооцитів та овуляції. впродовж фолікулярної фази, і часові точки, за За аспектами цього винаходу, коли пацієнти варіантом, якому віддається перевагу, для не піддаються СОН, низькі дози hCG також введення hCG припадають на або приблизно на вводяться впродовж фази фолікулогенезу та середину фолікулярної стадії циклу, тобто перед досягненням фолікулами відповідного рівня введення hCG розпочинають щонайменше через 5 розвитку. Знову ж таки, ці дози hCG є меншими за днів, 6 днів, 7 днів або 8 днів після започаткування дозу запуску механізму овуляції. Як зазначено введення FSH. вище, такі пацієнти можуть мати природний Введення hCG за цим винаходом може овуляторний цикл і у цьому разі потреби у здійснюватись разовою ударною дозою. У цьому можливому введенні дози hCG, що запускає разі воно, за варіантом, якому віддається механізм овуляції, не виникне. Однак деякі перевага, повинно відбуватись на або приблизно пацієнти, що не піддаються СОН, які можуть на сьомий або восьмий день після започаткування лікуватись шляхом введення низьких доз hCG у введення FSH, і доза, за варіантом, якому відповідності до способів за цим винаходом, віддається перевага, повинна становити 100можуть не мати природного овуляторного циклу 1000МОд hCG, за варіантом, якому віддається (наприклад, пацієнти, що піддаються OI), і у цьому більша перевага, 100-500МОд hCG або 150разі введення дози hCG, що запускає механізм 600МОд hCG, та за варіантом, якому віддається овуляції, може здійснюватись після того як, за особлива перевага, приблизно 250МОд hCG. припущенням, фолікули досягли відповідного Перевага введення разовою ударною дозою рівня розвитку. полягає у зручності як для лікаря, так і для Як згадувалось вище, цей винахід пропонує пацієнта. також введення LH замість hCG за способами та За альтернативним варіантом, введення hCG варіантами застосування за цим винаходом. за цим винаходом може здійснюватись на Введення LH також здійснюється впродовж фаз щоденній основі до запуску механізму дозрівання циклу та розвитку фолікулів, як описано для hCG. фолікулів або індукування/запуску механізму У разі застосування hCG за аспектами цього овуляції за допомогою стандартної ударної дози винаходу, опис яких наведено, доза повинна бути hCG. Для щоденного введення доза повинна бути у межах 25-4000МОд hCG на добу, за варіантом, у межах 25-4000МОд hCG на добу, за варіантом, якому віддають перевагу, 25-1000МОд hCG на якому віддається перевага, 25-1000МОд hCG на добу, за варіантом, якому віддають більшу добу, за варіантом, якому віддається більша перевагу, 30-1000МОд або 30-500МОд hCG на перевага, 30-1000МОд або 30-500МОд hCG на добу та за варіантом, якому віддають особливу добу, та за варіантом, якому віддається особлива перевагу, 50-100МОд, або 75-125МОд, або 75перевага, 50-100МОд або 75-125МОд hCG на 100МОд hCG на добу, або від 75МОд чи 100МОд добу, або 75-100МОд, або від 75МОд чи 100МОд до 500МОд, або від 75МОд чи 100МОд до до 500МОд, або від 75МОд чи 100МОд до 1000МОд на добу. Такі дози є меншими від дози 1000МОд hCG на добу. Було встановлено, що запуску механізму овуляції і, як описано вище, на особливо ефективною є схема щоденного них у цьому описі також посилаються, як на "низькі приймання лікарського засобу, яка розпочинається 11 82052 12 на 7 день після започаткування введення FSH і у введення численних доз, слід звертати увагу на якій застосовують 50-100МОд hCG на добу. Можна те, щоб накопичення не привело до виникнення також вводити hCG з меншою частотою, небажано високих рівнів. Перевага віддається наприклад, через два, три або чотири дні, за тому, щоб сироваткові рівні hCG значно не варіантом, якому віддається перевага, через два перевищували 50МОд/л, за варіантом, якому дні, до запуску механізму овуляції. У таких схемах віддається перевага, не перевищували 25МОд/л і можуть застосовуватись дози, вказані вище, хоча за варіантом, якому віддається найбільша перевага віддається дозі у 50-200МОд hCG. перевага, не перевищували приблизно 10МОд/л З вищенаведеного обговорення стає перед введенням ударної дози, що індукує зрозумілим, що введення hCG (або LH), що овуляцію. Якщо рівні hCG значно перевищують застосовується за цим винаходом, розпочинають зазначений рівень, наслідком, ймовірно, буде перед відбуттям овуляції або до того, як передчасна лютеїнізація. Фармакокінетика запускається механізм овуляції, наприклад, за внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій ударної допомогою дози hCG, що запускає механізм дози hCG повідомлялась Маннертс (Mannaerts) та овуляції, і продовжують доти, доки не відбудеться іншими [11]. овуляція або доки не запуститься механізм За аспектами цього винаходу, де FSH (або овуляції. Під час здійснення усіх режимів за цим аналог) застосовують у поєднанні зі способами винаходом, введення hCG (або LH) може, у разі або режимами СОН, відповідні дози та схеми потреби, продовжуватись після овуляції, якщо введення будуть очевидними для фахівця у цій гадають, що це може бути благотворним для галузі і можуть застосовуватись будь-яка пацієнта. відповідна доза та схема введення. Наприклад, Часова точка, у якій механізм овуляції може FSH може вводитись щоденно у дозі, що дорівнює бути запущеним шляхом введення "дози запуску або приблизно дорівнює від 75МОд до 250МОд механізму овуляції/дозрівання фолікула" hCG, або від 75МОд до 200МОд на добу, за варіантом, буде добре відомою фахівцю у режимах ART і якому віддається перевага, у дозі, що дорівнює може бути відповідним чином визначеною. або приблизно дорівнює від 150МОд до 200МОд Взагалі, механізм овуляції запускають тоді, коли на добу, за варіантом, якому віддається найбільша рівень розвитку фолікула вважають адекватним перевага, у дозі, що дорівнює або приблизно для режиму того типу, який застосовується. Рівень дорівнює 150МОд на добу. У деяких пацієнтів, що розвитку фолікула, як правило, визначають демонструють знижену реакцію на FSH, бажаним шляхом вимірювання розміру фолікулів може бути застосування доз до 600МОд на добу. (наприклад, за допомогою ультразвуку) та Типовою схемою є така: пацієнт розпочинає зі сироваткового рівня естрадіолу (Е2) пацієнта. 150МОд FSH на добу. Через 3-4 дні здійснюють Якщо застосовується режим СОН, тоді, оскільки ультразвукове обстеження для оцінки фолікулів, метою цих способів є розвиток численних що розвиваються. У разі відповідного рівня фолікулів для одержання підвищеної кількості розвитку фолікулів, доза 150МОд FSH на добу зрілих фолікулів/ооцитів, які, як правило, може залишатись незмінною. У разі невідповідного запліднюють in vitro і знову імплантують пацієнту, розвитку фолікулів, доза може підвищуватись до часова точка запуску механізму овуляції, ймовірно, 225МОд, 300МОд, 375МОд, 450МОд, 525МОд або буде дещо іншою, аніж у разі застосування режиму 600МОд FSH на добу. За варіантом, якому індукції овуляції, метою якого є продукування віддається перевага, введення FSH продовжують одного, або щонайбільше двох зрілих фолікулів, до введення дози hCG, що запускає механізм овуляція яких відбувається та які запліднюють in овуляції. У ідеальному випадку, сукупна доза FSH vi vo. Наприклад, у варіантах втілення, які не повинна перевищувати 6000МОд на цикл. включають режими СОН, механізм овуляції може Згадані терміни "поліпшені показники", запускатись 5000-10000МОд hCG, наприклад, "стимулювати", "сприяти", "підвищена частота" 10000МОд hCG, коли виявляють щонайменше два тощо, які застосовують у цьому описі у зв'язку із впливом на імплантацію або вагітність, означають фолікули діаметром ³18мм та досягається будь-яке визначене поліпшення або підвищення сироватковий рівень естрадіолу у 300пг/мл. частоти випадків імплантації або настання Альтернативно, за варіантами втілення, які вагітності у окремого пацієнта або групи пацієнтів, включають режими СОН, механізм овуляції може що лікувались за цим винаходом, наприклад, у бути запущеним тоді, коли середній діаметр найбільшого фолікула досягає рівня щонайменше разі порівняння з рівнем або частотою випадків імплантації або настання вагітності у одного або 18мм, існує щонайменше два інші фолікули декількох пацієнтів, які лікуванню не піддавались, середнього діаметра ³16мм (наприклад, існує або у разі порівняння з рівнем або частотою щонайменше 3 фолікули ³16мм і один із них є випадків імплантації або настання вагітності у того ³18мм) і рівень естрадіолу (Е2) знаходиться у самого пацієнта, що спостерігались у більш ранній межах прийнятного діапазону для кількості часовій точці (наприклад, порівняння з "вихідним" існуючих фолікулів (приблизно 150пг/мл/зрілий рівнем). Наприклад, у варіантах втілення, де hCG фолікул). Для ОІ (індукція овуляції), доза hCG або LH застосовують у поєднанні з СОН, доречним запуску механізму овуляції може вводитись у разі порівнянням є порівняння пацієнтів, яких лікували існування щонайменше одного фолікула ³17мм (і у відповідності до цих варіантів втілення, з вона може не вводитись у разі існування більше групами пацієнтів, які піддавались традиційній трьох фолікулів ³15мм). СОН або тим самим пацієнтом, що піддавався hCG має порівняно довгий період традиційній СОН. За варіантом, якому віддається напіввиведення з організму. З цієї причини, у разі 13 82052 14 перевага, поліпшення або зростання буде варіантом, якому віддається перевага, на або статистично значущим, за варіантом, якому приблизно на шостий, сьомий або восьмий день віддається перевага, зі значенням ймовірності після менструації. Може бути введена разова