Алкіламінозаміщені диціанопіридини та їх проліки у формі естерів амінокислот

Реферат: Заявка стосується нових 6-алкіламінозаміщених диціанопіридинів, їх проліків у формі естерів амінокислот, способу їх одержання, їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, переважно для лікування та/або профілактики серцевосудинних захворювань. UA 104613 C2 (12) UA 104613 C2 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявка стосується нових 6-алкіламінозаміщених диціанопіридинів, їх проліків у формі естерів амінокислот, способу їх одержання, їх застосування для лікування та/або профілактики захворювань, а також їх застосування для виготовлення лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, переважно для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. Аденозин, нуклеозид пурину, присутній в усіх клітинах і вивільняється під дією численних фізіологічних і патофізіологічних стимулів. Аденозин утворюється всередині клітин при розкладі аденозин-5'-монофосфату (AMP) та S-аденозилгомоцистеїну як проміжний продукт, проте, може вивільнятися з клітини, і в цьому випадку внаслідок приєднання до специфічних рецепторів виконує функції гормоноподібної речовини або медіатора. У нормоксичних умовах концентрація вільного аденозину в позаклітинному просторі дуже низька. Проте, позаклітинна концентрація аденозину загрозливо зростає в уражених органах в умовах ішемії або гіпоксії. Наприклад, відомо, що аденозин пригнічує агрегацію тромбоцитів і стимулює кровопостачання коронарних судин серця. Крім цього, він впливає також на кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень, на викид медіаторів і на диференціацію лімфоцитів. Аденозин в адипоцитах спроможний пригнічувати ліполіз, отже, зменшувати концентрацію вільних жирних кислот і тригліцеридів у крові. Ця дія аденозину спрямована на збільшення кількості кисню в уражених органах чи обмеження метаболізму цих органів, щоб таким чином в умовах ішемії або гіпоксії забезпечити узгодження метаболізму органів із кровопостачанням цих органів. Дія аденозину передається специфічними рецепторами. На разі відомі підтипи A1, A2a, A2b та A3. "Селективними лігандами аденозинових рецепторів" згідно з винаходом називають такі речовини, які селективно приєднуються до одного чи кількох підтипів аденозинових рецепторів і при цьому або копіюють дію аденозину (агоністи аденозину), або блокують його дію (антагоністи аденозину). Дії цих рецепторів аденозину на внутрішньоклітинному рівні сприяють нейромедіатори cAMP. У разі приєднання аденозину до A2a- або A2b-рецепторів внаслідок активації мембранної аденілатциклази відбувається збільшення вмісту внутрішньоклітинного нейромедіатора cAMP, в той час як приєднання аденозину до A1- або A3-рецепторів унаслідок інгібування аденілатциклази спричиняє зменшення вмісту внутрішньоклітинного нейромедіатора cAMP. У серцево-судинній системі основними наслідками активації аденозинових рецепторів є: брадикардія, негативна інотропія та захист серця від ішемії (попереднє кондиціювання, "preconditioning") за допомогою A1-рецепторів, розширення судин за допомогою A2a- та A2bрецепторів, а також інгібування фібробластів і проліферація клітин гладкої мускулатури за допомогою A2b-рецепторів. У разі приєднання A1-агоністів (приєднання переважно через Gi-білок) при цьому спостерігають зменшення вмісту внутрішньоклітинного cAMP (переважно після прямої попередньої стимуляції продукування аденілатциклази форсколіном). Відповідно приєднання A2a- та A2b-агоністів (приєднання переважно через Gs-білок) веде до збільшення, а A2a- та A2b-антагоністів – до зменшення вмісту cAMP у клітинах. У випадку зв'язування з A2рецепторами пряма попередня стимуляція продукування аденілатциклази форсколіном виявляється неефективною. Активація A1-рецепторів специфічними A1-агоністами у людини веде до залежного від частоти зниження частоти серцевих скорочень, не справляючи впливу на кров'яний тиск. Таким чином, селективні A1-агоністи можуть бути придатними, зокрема, для лікування стенокардії (Angina pectoris) та мерехтіння передсердь. Кардіопротективна дія A1-рецепторів у серці може бути використана, зокрема, шляхом активації цих A1-рецепторів специфічними A1-агоністами, для лікування і захисту органу при гострому інфаркті міокарда, гострому коронарному синдромі, серцевій недостатності, операціях шунтування, дослідженнях серця за допомогою катетера і трансплантаціях органу. Активація A2b-рецепторів аденозином або специфічними A2b-агоністами внаслідок розширення судин спричиняє зниження кров'яного тиску. Зменшення кров'яного тиску супроводжується рефлекторним підйомом частоти серцевих скорочень. Підйом частоти серцевих скорочень може бути зменшений шляхом активації A1-рецепторів специфічними A1агоністами. Таким чином, результатом комбінованої дії селективних A1/A2b-агоністів на судинну систему і частоту серцевих скорочень є системне зниження кров'яного тиску без відповідного зростання частоти серцевих скорочень. Подвійні A1/A2b-агоністи з таким фармакологічним профілем можуть бути застосовані для лікування, наприклад, гіпертонії у людей. Активація A1- та A2b-рецепторів в адипоцитах спричиняє інгібування ліполізу. Отже, 1 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 селективна чи комбінована дія A1- та A1/A2b-агоністів на ліпідний обмін спричиняє зменшення вмісту вільних жирних кислот і тригліцеридів. Зменшення вмісту ліпідів, у свою чергу, спричиняє у пацієнтів із метаболічним синдромом і діабетиків зменшення резистентності до інсуліну та покращання симптоматики. Описана вище селективність рецепторів може бути визначена залежно від дії речовин в клітинних лініях, експримація яких відбувається після стабільної трансфекції відповідними кДНК даних підтипів рецепторів (див. з цього приводу публікацію M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), стор. 10764-10770, розкриття якої в повному обсязі включене до цієї заявки відповідним посиланням). Дія речовин у таких клітинних лініях може бути визначена шляхом вимірювання біохімічних параметрів внутрішньоклітинного нейромедіатора cAMP (см. з цього приводу публікацію K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), стор. 1-9, розкриття якої в повному обсязі включене до цієї заявки відповідним посиланням). Відомі з рівня техніки як "специфічні для аденозинових рецепторів" ліганди переважно є похідними речовинами на основі природного аденозину [S.-A. Poulsen та R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), стор. 619-641]. Проте, недоліком цих відомих із рівня техніки лігандів аденозинових рецепторів є те, що їх дія насправді не є специфічною для цих рецепторів, виявляється слабкішою, ніж дія природного аденозину; в разі перорального застосування їх дія є дуже слабкою, або виникають небажані побічні ефекти для центральної нервової системи (ЦНС) (A. K. Dhalla et al, Curr. Topics у Med. Chem. 2003, 3, 369-385; [E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 19011910]. Тому їх застосовують переважно лише для експериментальних цілей. Сполуки цього типу, які перебувають на етапі клінічних досліджень, досі були придатними лише для застосування шляхом внутрішньовенного введення. Проліками є похідні активної речовини, які in vivo зазнають одно- або багатостадійної біотрансформації ферментного та/або хімічного типу, перед тим як відбувається вивільнення самої активної речовини. Залишок проліків, як правило, використовують для покращання профілю властивостйе покладеногї в основу активної речовини [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. При цьому для досягнення оптимального профілю дії розробку залишку проліків, так само як цільовий механізм вивільнення, слід дуже точно узгоджувати із конкретною активною речовиною, показаннями, місцем дії та способом уведення. Велику кількість ліків вводять в формі проліків, які відрізняються від покладеної в основу активної речовини вищою біодоступністю, досягнутою, наприклад, завдяки покращанню фізико-хімічного профілю, а саме розчинності, активних або пасивних абсорбційних властивостей, або специфічного для конкретної тканини розподілу. З великого переліку літератури стосовно проліків слід навести такі приклади: H. Bundgaard (ред.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985. Огляд похідних проліків на основі естерів карбонових кислот та можливі властивості таких сполук наведений, наприклад, у публікації K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003). Крім цього, відомі проліки на основі дипептидів ацикловіру для лікування герпетичних інфекцій (B. S. Anand et al., Curr. Eye Res. 26, № 3-4, 151-163 (2003)), які активізують олігопептидний транспортер на рогівці, щоб підвищити біодоступність ацикловіру в оці. У публікаціях WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2009/100827, WO 2009/015776 та WO 2009/112155 описані заміщені різним чином 3,5диціано-6-амінопіридини як ліганди аденозинових рецепторів для лікування серцево-судинних захворювань. У публікаціях WO 2009/015811 та WO 2009/015812 описані проліки 3,5-диціано-6амінопіридинів на основі естерів амінокислот. Задачею винаходу було розроблення нових сполук, діючих як потенційні і селективні агоністи A1-рецептора аденозину або як селективні подвійні агоністи A1- та A2b-рецепторів, що мають аналогічні або покращані фізико-хімічні та/або фармако-кінетичні властивості, а також кращий терапевтичний та/або фармакологічний профіль дії, і як такі придатні для лікування та/або профілактики захворювань, зокрема для лікування та/або профілактики серцевосудинних захворювань, а також ідентифікація придатних проліків на основі естерів амінокислот нових сполук, які відрізняються кращою розчинністю у воді, фізіологічних середовищах та органічних розчинниках та/або кращою біодоступністю у разі перорального введення і водночас після введення забезпечують контрольоване вивільнення активної речовини в організмі 2 UA 104613 C2 пацієнта. Крім цього, покращання можливості внутрішньовенного введення дозволяє розширити спектр терапевтичного застосування цієї активної речовини. Предметом винаходу є сполуки формули (I) O 3 R O CN NC R 1 N R 5 10 15 20 25 N S S 2 N Cl (I), в якій 1 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 2 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C4)-алкеніл, (C2-C4)-алкініл або (C3-C7)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, трифторметокси, (C 1-C4)-алкокси, (C3-C7)-циклоалкіл, (C3-C7)-циклоалкокси, (C1-C4)-алкілсульфаніл або (C1-C4)-алкілсульфоніл, та причому (C2-C4)-алкеніл та (C2-C4)-алкініл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, трифторметокси та (C1-C4)-алкокси, та причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, трифторметокси та (C1-C4)-алкокси, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-членний гетероцикл, що може містити додатковий гетероатом, вибраний із ряду, що включає N, O та S, причому 4-7-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, оксо, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, трифторметокси та (C1-C4)-алкокси, 3 R означає водень або групу формули 3 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає (C2-C6)-алкандіїл, 2 L означає (C2-C6)-алкандіїл, 4 R означає водень або бічну групу природної α-амінокислоти або її гомологів чи ізомерів, 5 R означає водень або метил, 6 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 7 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 6 7 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, причому 5- або 6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає (C 1-C4)-алкіл, аміно, гідрокси та (C1-C4)-алкокси, або 7 4 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове або піперидинове кільце, 8 R означає водень або бічну групу природної α-амінокислоти або її гомологів чи ізомерів, 9 R означає водень або метил, 10 R означає водень або метил, 11 R означає водень або бічну групу природної α-амінокислоти або її гомологів чи ізомерів, 12 R означає водень або метил, 13 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 14 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 13 14 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, причому 5- або 6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає (C 1-C4)-алкіл, аміно, гідрокси та (C1-C4)-алкокси, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове або піперидинове кільце, 15 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 16 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 15 16 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, причому 5- або 6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає (C1-C4)-алкіл, аміно, гідрокси та (C1-C4)-алкокси, 4 UA 104613 C2 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, 18 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, або 17 18 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, причому 5- або 6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає (C 1-C4)-алкіл, аміно, гідрокси та (C1-C4)-алкокси, 19 R означає водень або метил, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів та сольвати N-оксидів та солей. Відповідними винаходові сполуками є сполуки формули (I) та їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів і сольвати солей та N-оксидів, охоплені формулою (I) сполуки наведених далі формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (I), далі наведені як приклади виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо охоплені формулою (I), наведені далі сполуки вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Відповідні винаходові сполуки залежно від їх структури можуть перебувати в стереоізомерних формах (енантіомери, діастереомери). Тому винахід охоплює енантіомери або діастереомери та їх відповідні суміші. З таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів відомим способом можуть бути виділені однотипні стереоізомерні компоненти. Оскільки відповідні винаходові сполуки можуть перебувати в таутомерних формах, винахід охоплює всі таутомерні форми. Переважними в рамках винаходу солями є фізіологічно прийнятні солі відповідних винаходові сполук. Охоплені також солі, які самі не придатні для фармацевтичного застосування, проте, наприклад, можуть бути застосовані для відокремлення або очищення відповідних винаходові сполук. Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етан-сульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової, та бензойної кислот. Фізіологічно прийнятними солями відповідних винаходові сполук є також солі звичайних основ, такі як, наприклад і переважно, солі лужних металів (наприклад натрієві та калієві солі), солі лужноземельних металів (наприклад солі кальцію та магнію) та солі амонію, похідні від аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, наприклад і переважно, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін та N-метил-піперидин. Сольватами в рамках винаходу називають такі форми відповідних винаходові сполук, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс в результаті координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Переважними в рамках винаходу сольватами є гідрати. Окрім цього, винахід охоплює також проліки відповідних винаходові сполук. Поняття "проліки" при цьому означає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними чи неактивними, проте під час перебування в організмі перетворюються на відповідні винаходові сполуки (наприклад в результаті метаболічних або гідролітичних процесів). У рамках винаходу замісники, якщо не визначено інше, мають наведені далі значення: Алкіл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 чи від 1 до 4 атомів водню. Переважним є лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, 1-етилпропіл, н-пентил та нгексил. Алкеніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкенільний залишок, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю та подвійний зв'язок. Наприклад і переважно слід назвати: вініл, аліл, ізопропеніл та н-бут-2-ен-1-іл. Алкініл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкінільний залишок, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю та потрійний зв'язок. Наприклад і переважно слід назвати: етиніл, н-проп-1-ін-1-іл, н-проп-2-ін-1-іл, н-бут-2-ін-1-іл та н-бут-3-ін-1-іл. Алкандіїл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений двовалентний алкільний залишок, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метилен, етан-1,1-діїл, етан-1,2-діїл, пропан-1,1-діїл, пропан-1,2-діїл, пропан-2,2-діїл, пропан-1,3-діїл, 5 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутан-1,4-діїл, бутан-1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-2,3-діїл або бутан-3,4-діїл. Циклоалкіл в рамках винаходу означає моноциклічний, насичений карбоцикл, що містить від 3 до 7 чи від 5 до 6 кільцевих атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Алкокси в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкокси-залишок, що містить від 1 до 6 чи від 1 до 4, чи від 2 до 4 атомів вуглецю. Переважним є лінійний або розгалужений алкокси-залишок, що містить від 1 до 4 чи від 2 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, третбутокси, н-пентокси та нгексокси. Циклоалкокси в рамках винаходу означає моноциклічний, насичений карбоцикл, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, який приєднаний через атом кисню. Наприклад і переважно слід назвати: циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси та циклогептилокси. Алкілсульфаніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, який приєднаний через сульфанільну групу. Наприклад і переважно слід назвати: метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропіл-сульфаніл, ізопропілсульфаніл, н-бутилсульфаніл та третбутилсульфаніл. Алкілсульфоніл в рамках винаходу означає лінійний або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, який приєднаний через сульфонільну групу. Наприклад і переважно слід назвати: метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропіл-сульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл та третбутилсульфоніл. Гетероцикл в рамках винаходу означає насичений гетероцикл, вміщуючий у цілому від 4 до 7 кільцевих атомів, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних із-поміж N, O та/або S, та який приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Наприклад: азетидиніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл та азепаніл. переважними є азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл та морфолініл. Особливо переважними є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл та морфолініл. 3 Бічна група α-амінокислоти у визначенні R охоплює як бічні групи природних α-амінокислот, так і бічні групи гомологів та ізомерів цих α-амінокислот. α-амінокислота при цьому може перебувати як у L-, так і у D-конфігурації, а також в формі суміші L- та D-форм. Прикладами бічних груп є: метил (аланін), пропан-2-іл (валін), пропан-1-іл (норвалін), 2-метилпропан-1-іл (лейцин), 1-метилпропан-1-іл (ізолейцин), бутан-1-іл (норлейцин), третбутил (2третбутилгліцин), феніл (2-фенілгліцин), бензил (фенілаланін), п-гідроксибензил (тирозин), індол-3-ілметил (триптофан), імідазол-4-ілметил (гістидин), гідроксиметил (серин), 2гідроксіетил (гомосерин), 1-гідроксіетил (треонін), меркаптометил (цистеїн), метилтіометил (Sметилцистеїн), 2-меркаптоетил (гомоцистеїн), 2-метилтіоетил (метіонін), карбамоїлметил (аспарагін), 2-карбамоїлетил (глутамін), карбоксиметил (аспарагінова кислота), 2-карбоксіетил (глутамінова кислота), 4-амінобутан-1-іл (лізин), 4-аміно-3-гідроксибутан-1-іл (гідроксилізин), 3амінопропан-1-іл (орнітин), 2-аміноетил (2,4-діаміномасляна кислота), амінометил (2,3діамінопропіонова кислота), 3-гуанідинопропан-1-іл (аргінін), 3-уреїдопропан-1-іл (цитрулін). 3 Переважними бічними групами α-амінокислот у визначенні R є метил (аланін), пропан-2-іл (валін), 2-метилпропан-1-іл (лейцин), бензил (фенілаланін), імідазол-4-іл-метил (гістидин), гідроксиметил (серин), 1-гідроксіетил (треонін), 4-амінобутан-1-іл (лізин), 3-амінопропан-1-іл (орнітин), 2-аміноетил (2,4-діаміномасляна кислота), амінометил (2,3-діамінопропіонова кислота), 3-гуанідинопропан-1-іл (аргінін). Переважною є відповідна L-конфігурація. Oксо-група в рамках винаходу означає атом кисню, який приєднаний до атома вуглецю подвійним зв'язком. Якщо залишки у відповідних винаходові сполуках заміщені, ці залишки, якщо не визначено інше, можуть бути одно- або багаторазово заміщеними. У рамках винаходу значення всіх залишків, які використовують кілька разів, не залежать один від одного. Переважним є заміщення одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками. Цілком переважним є заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками. Переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає (C1-C6)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, трифторметокси та (C1-C3)-алкокси, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний 6 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 гетероцикл, який може містити інший гетероатом, вибраний із ряду, що включає N, O та S, причому 4-6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, трифторметокси, метокси та етокси, 3 R означає водень або групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 2 L означає етан-1,2-діїл або пропан-1,3-діїл, 4 R означає водень, метил, 2-метилпропан-1-іл, гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 4-амінобутан1-іл або 3-амінопропан-1-іл, 5 R означає водень, 6 R означає водень або метил, 7 R означає водень або метил, або 7 4 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 8 R означає водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл або 1гідроксіетил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил, 1-метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 3амінопропан-1-іл, 2-аміноетил, амінометил або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень або метил, 14 R означає водень або метил, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень або метил, 16 R означає водень або метил, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень або метил, 19 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати, та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає (C1-C3)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, причому (C1-C3)-алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, метокси, етокси, циклопропіл та циклобутил, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, який може містити інший гетероатом, вибраний із ряду, що включає N, O та S, 7 UA 104613 C2 причому 4-6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, метил, етил, метокси та етокси, 3 R означає водень або групу формули 5 10 15 20 25 30 35 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 2 L означає етан-1,2-діїл, 4 R означає метил або 3-амінопропан-1-іл, 5 R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 8 R означає метил або 2-метилпропан-1-іл, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил, 1-метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 3амінопропан-1-іл, 2-аміноетил, амінометил або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, 17 R означає водень, 18 R означає водень, 19 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне та піперидинільне кільця можуть бути заміщені замісником метокси, 3 R означає групу формули причому # означає місце приєднання до атома кисню, 8 UA 104613 C2 2 L означає етан-1,2-діїл, 4 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл, 4-амінобутан-1-іл або 3-гуанідинопропан-1іл, 5 10 15 20 25 30 35 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, L1 означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил або ізобутил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 3амінопропан-1-іл, 2-аміноетил, амінометил, імідазол-4-ілметил або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне та піперидинільне кільця можуть бути заміщені замісником метокси, 3 R означає групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил або ізобутил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл, 4-амінобутан-1-іл або 3-гуанідино-пропан-1 40 45 іл, 50 5 R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 17 R означає водень, та 18 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне та піперидинільне кільця можуть бути заміщені замісником метокси, 3 R означає групу формули 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 9 UA 104613 C2 15 R означає водень, 16 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 3 R означає групу формули 5 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил або ізобутил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл, 4-амінобутан-1-іл або 3-гуанідинопропан-1 10 15 20 25 30 35 40 45 іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає (C1-C3)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, причому (C1-C3)-алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, метокси, етокси, циклопропіл та циклобутил, 3 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає метил, етил або н-пропіл, причому метил, етил та н-пропіл можуть бути заміщені одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил та метокси, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне та піперидинільне кільця можуть бути заміщені замісником метокси, 3 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає (C1-C3)-алкіл, циклопропіл або циклобутил, причому (C1-C3)-алкіл можуть бути заміщені одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, метокси, етокси, циклопропіл та циклобутил, 3 R означає групу формули , 50 10 UA 104613 C2 причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил або ізобутил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл, 4-амінобутан-1-іл або 3-гуанідинопропан-1 5 іл, 10 15 20 25 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, метил, етил, метокси та етокси, та 3 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, 3 R означає групу формули R # 35 40 R 9 R O R 13 N N O 30 8 10 R 11 R R 14 12 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 8 R означає метил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил або 1-метилпропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. 3 Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій R означає водень, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів та сольвати N-оксидів і солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає водень або групу формули , 45 50 причому # означає місце приєднання до атома кисню, 2 L означає етан-1,2-діїл, 4 R означає метил або 3-амінопропан-1-іл, 5 R означає водень, 6 R означає водень, 7 R означає водень, 11 UA 104613 C2 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R означає водень, 18 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає водень або групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 2 L означає етан-1,2-діїл або пропан-1,3-діїл, 4 R означає водень, метил, 2-метилпропан-1-іл, гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 4-амінобутан1-іл або 3-амінопропан-1-іл, 5 R означає водень, 6 R означає водень або метил, 7 R означає водень або метил, або 7 4 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає водень або групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 2 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає водень, метил, пропан-2-іл, 1-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-1-іл або 1гідроксіетил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил, 1-метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, 3амінопропан-1-іл, 2-аміноетил, амінометил або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень або метил, 14 R означає водень або метил, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень або метил, 16 R означає водень або метил, 17 R означає водень або метил, 18 R означає водень або метил, 19 R означає водень або метил, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає водень або групу формули 12 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 2 L означає етан-1,2-діїл або пропан-1,3-діїл, 8 R означає метил або 2-метилпропан-1-іл, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил, 1-метилпропан-1-іл, імідазол-4-ілметил, 4-амінобутан-1-іл, амінопропан-1-іл, 2-аміноетил, амінометил або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, 17 R означає водень, 18 R означає водень, 19 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає водень або групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 2 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає метил, 1-метилпропан-1-іл, 4-амінобутан-1-іл або 3-амінопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 13 3 UA 104613 C2 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R означає водень, 17 R означає водень, 18 R означає водень, 19 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає водень, метил або етил, 2 R означає (C1-C3)-алкіл, причому (C1-C3)-алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, метокси, етокси, циклопропіл та циклобутил, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, що може містити інший гетероатом, вибраний із ряду, що включає N, O та S, причому 4-6-членний гетероцикл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, метил, етил, метокси та етокси, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 R означає етил, 2 R означає етил, або 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, який може містити інший гетероатом, вибраний із ряду, що включає N, O та S, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає групу формули , причому # означає місце приєднання до атома кисню, 1 L означає етан-1,2-діїл, 8 R означає метил або ізобутил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 11 R означає водень, метил, 1-метилпропан-1-іл або 3-гуанідинопропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, або 14 11 R разом із R та атомами, до яких вони приєднані, утворює піролідинове кільце, 15 R означає водень, 16 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 3 R означає групу формули R # R 9 R O R 13 N N O 50 8 10 R причому # означає місце приєднання до атома кисню, 8 R означає метил, 9 R означає водень, 10 R означає водень, 14 11 R R 14 12 , UA 104613 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає метил або 1-метилпропан-1-іл, 12 R означає водень, 13 R означає водень, 14 R означає водень, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, причому азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, метил, етил, метокси та етокси, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Переважними в рамках винаходу є також сполуки формули (I), в якій 1 2 R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільне кільце, причому піролідинільне кільце може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, метил, етил, метокси та етокси, а також їх солі, сольвати та сольвати солей. Особливо переважними в рамках винаходу є такі сполуки: 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(піролідин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(метиламіно)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-6-(етиламіно)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-6-(диметиламіно)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-6-[етил(метил)аміно]-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-6-(діетиламіно)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(ізопропіламіно)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-азетидин-1-іл-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}тіо)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(циклопропіламіно)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(циклобутиламіно)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[(3,3,3трифторпропіл)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(пропіламіно)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(піперидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[(3метилбутил)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-(азепан-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-(4метилпіперидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6(морфолін-4-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[(2,2-дифторетил)(метил)аміно]-4-[4 15 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2-гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6[метил(пропіл)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[(2метоксіетил)(метил)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[(2метоксіетил)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[(2-етоксіетил)аміно]-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-(4метоксипіперидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[(3R)-3-етоксипіролідин-1-іл]-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[4(трифторметил)піперидин-1-іл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-(3метоксіазетидин-1-іл)піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6-[(2,2,2трифторетил)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[(2-фторетил)аміно]-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[(2,2-дифторетил)аміно]-4-[4-(2гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-4-[4-(2-гідроксіетокси)феніл]-6[метил(2,2,2-трифторетил)аміно]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-6-[етил(2,2,2-трифторетил)-аміно]-4-[4(2-гідроксіетокси)феніл]піридин-3,5-дикарбонітрил, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-ета-аланіл-L-аланінат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6(пропіламіно)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(метиламіно)піридин4-іл]фенокси}етил-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-лізил-L-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(метиламіно)піридин4-іл]фенокси}етил-L-лізил-L-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-лізил-бета-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-L-аланінат-гідрохлорид. 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанoпіридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-L-лізил-L-аланінат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6(пропіламіно)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-орнітинат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-L-орнітинат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-іл)-6-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5 16 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 диціанопіридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6(пропіламіно)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(метиламіно)піридин4-іл]фенокси}етил-L-орнітинат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-бета-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6(пропіламіно)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-лізил-L-аланінат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6(пропіламіно)піридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланіл-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(метиламіно)піридин4-іл]фенокси}етил-бета-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(метиламіно)піридин4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-орнітил-L-аланінат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-орнітинат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланіл-L-аланінат-трифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланіл-L-аланінат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-проліл-L-аланінат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-ізолейцил-L-аланінат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-N-[(2S)-2,4-діамінобутаноїл]-L-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-гістидил-L-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аргініл-L-аланінат-дигідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-3-аміно-L-аланіл-L-аланінат-бістрифторацетат, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-L-аланіл-L-лейцинат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-бета-аланіл-L-лейцинат-гідрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфеніл)-1,3-тіазол-4-іл]метил}сульфаніл)-3,5-диціан-6-(піролідин-1іл)піридин-4-іл]фенокси}етил-гліцил-L-лейцинат-гідрохлорид, а також їх N-оксиди, солі, сольвати, солі N-оксидів та сольвати N-оксидів і солей. Іншим предметом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходові сполук формули (I), 3 в якій R означає водень, який відрізняється тим, що сполуки формули (II) OH O CN NC H 2N N S S N Cl (II) спочатку із застосуванням хлориду міді (II) та ізоамілнітриту в придатному до застосування 17 UA 104613 C2 розчиннику перетворюють на сполуку формули (III) OH O CN NC Cl N S S Cl N (III), яку після цього в інертному розчиннику необов'язково в присутності придатної до застосування основи із застосуванням сполуки формули (IV) R 1 N 5 R 1 H 2 (IV), 2 в якій R та R мають наведені вище значення, перетворюють на сполуку формули (I-A) OH O CN NC R 1 N R S S 2 N Cl (I-A), в якій R та R мають наведені вище значення, після чого в разі необхідності відокремлюють наявні захисні групи та одержані в результаті сполуки формули (I) в разі необхідності із застосуванням відповідних (i) розчинників та/або (ii) основ чи кислот переводять в їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Описаний вище спосіб може бути пояснений за допомогою наведеної далі схеми 1 реакції: 1 10 N 2 18 UA 104613 C2 Схема 1 OH O OH O CH3 O NC N O CH3 CN NC CN Cu(II)Cl2 H 2N N S N Cl Cl N N S S Cl S H3C NH THF H3C OH O NC H 3C H 3C 5 10 15 20 25 30 35 N CN N S N Cl S Придатними розчинниками для здійснення реакції (III) + (IV) є всі органічні розчинники, які інертні в умовах реакції. До таких розчинників належать кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, ациклічні та циклічні етери, такі як діетиловий етер, метил-третбутиловий етер, 1,2диметоксиетан, тетрагідрофуран та діоксан, естери, такі як етиловий естер оцтової кислоти або бутиловий естер оцтової кислоти, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан та циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан і хлорбензол, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпіролідинон (N-МП), ацетонітрил або піридин. Також можуть бути застосовані суміші вищенаведених розчинників. Переважно застосовують тетрагідрофуран і диметилформамід. Придатними до застосування у цьому перетворенні основами є звичайні неорганічні або органічні основи. До цих основ належать переважно карбонати лужних металів, такі як карбонати літію, натрію, калію або цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропіламін, піридин, 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ) або 1,5-діазабіцикло[4,3,0]нон-5-ен (ДБН), а також фосфазенові основи (так звані "основи Швезингера" (Schwesinger)), такі як, наприклад, P 2-t-Bu або P4-t-Bu. Переважними є карбонат цезію, триетиламін та діізопропілетиламін. Реакцію (III) + (IV) у загальному випадку здійснюють в діапазоні температур від -78 °C до +140 °C, переважно від -20 °C до +100 °C, в разі необхідності в мікрохвильовій печі. Перетворення може бути здійснене під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад у діапазоні від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку перетворення здійснюють під нормальним тиском. Стадію (II)  (III) способу в загальному випадку здійснюють при молярному співвідношенні від 2 до 12 моль хлориду міді(II) та від 2 до 12 моль ізоамілнітриту відносно 1 моль сполуки формули (II-A). Розчинниками, придатними до застосування на цій стадії способу, є всі органічні розчинники, які інертні в умовах реакції. До таких розчинників належать ациклічні та циклічні етери, такі як діетиловий етер і тетрагідрофуран, естери, такі як етиловий естер оцтової кислоти або бутиловий естер оцтової кислоти, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан та циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлорметан і хлорбензол, або інші розчинники, такі як диметилформамід, ацетонітрил або піридин. Також можуть бути застосовані суміші вищенаведених розчинників. Переважно застосовують ацетонітрил і диметилформамід. Реакцію в загальному випадку здійснюють в діапазоні температур від -78 °C до +180 °C, 19 UA 104613 C2 5 10 15 переважно від +20 °C до +100 °C, насамперед від +20 °C до +60 °C, в разі необхідності в мікрохвильовій печі. Перетворення може бути здійснене під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад у діапазоні від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку перетворення здійснюють під нормальним тиском. Сполука формули (II) може бути одержана, як описано в публікації WO 03/053441 для прикладу 6. Сполуки формули (IV) є комерційно доступними, відомі з літератури або можуть бути одержані описаними в літературі методами. Іншим предметом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходові сполук формули (I), в якій 3 R означає групу формули , 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 причому L , L , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, який відрізняється тим, що [A] сполуку формули (I-A) OH O CN NC R 1 N R N S S 2 Cl N (I-A), в якій R та R мають наведені вище значення, в інертному розчиннику в присутності конденсувального засобу спочатку із застосуванням карбонової кислоти формули (V) або (VI) 1 20 2 , 2 4 5 в якій L , R та R мають наведені вище значення, та 6A 7A 17A 18A 6 7 17 18 R , R , R та R мають наведені для R , R , R та R значення або означають захисну аміногрупу, як, наприклад, третбутоксикарбоніл, 20 UA 104613 C2 піддають конденсуванню, одержуючи сполуку формули (VII) або (VIII) 5 , 2 1 2 4 5 6A 7A 17A 18A в яких L , R , R , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, після чого в разі необхідності відокремлюють наявні захисні групи, одержуючи сполуку формули (I-B) або (I-C) 21 UA 104613 C2 2 5 10 1 2 4 5 6 7 17 18 в яких L , R , R , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, або [B] сполуку формули (I-A) в інертному розчиннику в присутності конденсувального засобу спочатку із застосуванням карбонової кислоти формули (IX), (X), (XI) або (XII) , 1 2 8 9 10 11 12 19 в яких L , L , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, та 13A 14A 15A 16A 13 14 15 16 R , R , R та R мають значення, наведені для R , R , R та R , або означають захисну аміногрупу, наприклад третбутоксикарбоніл, піддають конденсуванню, одержуючи сполуки формули (XIII), (XIV), (XV) або (XVI) R 8 R O R O 13A N 10 R 11 R R 14A 12 CN NC 1 N R R O N O R 9 N 2 S S N 22 Cl (XIII), UA 104613 C2 R 8 R O O L R 1 N 15A R 16A 10 CN NC 1 N R R O N O R 9 N S S 2 Cl N (XIV), або R O L O O 2 R O 1 N R 1 5 2 1 2 1 N R 16A 19 CN NC R L N 15A N S S 2 Cl N 8 9 10 11 12 13A 14A 15A 16A (XVI), 19 та R мають наведені вище в яких L , L , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R значення, після чого в разі необхідності відокремлюють наявні захисні групи, одержуючи сполуку формул (I-D), (I-E), (I-F) або (I-G) 23 UA 104613 C2 R 8 R O R O 1 N N N 10 R 11 R R 14 12 S S 2 Cl N R 8 9 R R O L N O 1 N 15 R 16 10 CN NC 1 N R (I-D), R O O R 13 CN NC R R O N O R 9 N S S 2 Cl N (I-E), або 24 UA 104613 C2 R O L O O 2 R O 1 N R 1 N R 16 19 CN NC R L N 15 N S S 2 Cl N (I-G), 1 5 2 1 2 8 9 10 11 12 13 14 15 в яких L , L , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R значення, або [C] від сполуки формули (VII-1) або (VIII-1), 16 та R 19 мають наведені вище або L O O 2 R O 1 N R 17 CN NC R R N 18A N S 2 S Cl N (VIII-1), 2 10 1 2 4 5 7 17 в яких L , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, та 6A 18A R та R означають захисну аміногрупу, наприклад третбутоксикарбоніл, відокремлюють захисну аміногрупу стандартними методами, одержуючи сполуку формули (I-B-1) або (I-C-1) 25 UA 104613 C2 L O O 2 R O 1 N R 5 10 15 20 25 17 CN NC R NH N 2 S S Cl N (I-C-1), 2 1 2 4 5 7 17 в якій L , R , R , R , R , R та R мають наведені вище значення, та піддають її конденсуванню в інертному розчиннику в присутності конденсувального засобу спочатку із застосуванням карбонової кислоти формул (XVII) або (XVIII) , 1 11 12 в яких L , R та R мають наведені вище значення, та 13A 14A 15A 16A 13 14 15 16 R , R , R та R мають наведені для R , R , R та R значення, або означають захисну аміногрупу, наприклад третбутоксикарбоніл, одержуючи сполуки формули (XIII), (XIV), (XV) або (XVI), після чого знову в разі необхідності відокремлюють наявні захисні групи, одержуючи в результаті сполуки (I-D), (I-E), (I-F) або (I-G), і одержані в результаті сполуки формули (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) та (I-G) необов'язково із застосуванням відповідних (i) розчинників та/або (ii) основ чи кислот перетворюють на їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Таким чином, перетворення (I-A)  (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) чи (I-G) здійснюють або шляхом безпосереднього ацилювання із застосуванням захищеної відповідним чином дипептидної похідної речовини (варіант [B] способу) або шляхом послідовного приєднання окремих, в разі необхідності відповідним чином захищених компонентів амінокислот (варіант [C] способу). Реакції конденсування (утворення естерів чи амідів) при цьому здійснюють відомими методами хімії пептидів [див., наприклад, публікацію M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, видавництво Springer, Берлін, 1993; H.-D. Jakubke та H. Jeschkeit, Aminosäuren, Peptide, Proteine, видавництво Chemie, Вайнхайм, 1982]. Інертними розчинниками для здійснення реакції конденсування є, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, третбутил-метиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколя або диметиловий етер діетиленгліколя, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, 26 UA 104613 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексан, циклогексан або нафтові фракції, галогеновуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або інші розчинники, такі як ацетон, етилацетат, піридин, диметилсульфоксид, диметилформамід, N, N'диметилпропіленкарбамід (ДМПК), N-метилпіролідон (N-МП) або ацетонітрил. Також можуть бути застосовані суміші наведених розчинників. Переважно застосовують дихлорметан, диметилформамід або суміші цих обох розчинників. Придатними конденсувальними засобами для здійснення цієї реакції сполучення є, наприклад, карбодііміди, такі як N, N'-діетил-, N, N'-діпропіл-, N, N'-діізопропіл-, N, N'дициклогексилкарбодіімід (DCC) або N-(3-диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодіімідгідрохлорид (EDC), похідні фосгену, такі як N, N'-карбонілдіімідазол (CDI), 1,2-оксазоли, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазол-3-сульфат або 2-третбутил-5-метилізоксазолперхлорaт, ациламінові сполуки, такі як 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або ізобутилхлорформіат, ангідрид пропанфосфонової кислоти, діетиловий естер ціанофосфонової кислоти, біс-(2-oксo-3-оксазолідиніл)-фосфорилхлорид, бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфоній-гексафторoфосфат, бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфоній-гексафторoфосфат (PyBOP), O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'тетраметилурон-тетрафторoборат (TBTU), O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронгексафторoфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2H)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилурон-тетрафторoборат (TPTU), O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилурон-гексафторoфосфат (HATU) або O-(1H-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилурон-тетрафторoборат (TCTU), в разі необхідності в комбінації з іншими допоміжними речовинами, такими як 1-гідроксибензотриазол (HOBt) або N-гідроксисукцинімід (HOSu), а також як основи карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію або калію, або органічні амінооснови, такі як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, N, N-діізопропілетиламін або 4-N, Nдиметиламінопіридин. Для одержання естерів застосовують переважно N-(3диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодіімід-гідрохлорид (EDC) у комбінації з 4-N, Nдиметиламінопіридином. Для одержання амідів застосовують переважно N-(3-диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодіімід-гідрохлорид (EDC) в комбінації з 1-гідроксибензотриазолом (HOBt) або N-гідроксисукцинімідом (HOSu) і в разі необхідності основу, таку як N, N-діізопропілетиламін. Реакції конденсування здійснюють у загальному випадку в діапазоні температур від 0 °C до +60 °C, переважно від +10 °C до +30 °C. Реакції можуть бути здійснені під нормальним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад від 0,5 до 5 бар). У загальному випадку реакції здійснюють під нормальним тиском. Сполуки формули (I) при застосуванні описаного вище способу можна одержувати також безпосередньо в формі солей. У разі необхідності ці солі можуть бути переведені у відповідні вільні основи чи кислоти шляхом обробки основою чи кислотою в інертному розчиннику, хроматографічними методами або за допомогою іонообмінних смол. Інші солі відповідних винаходові сполук у разі необхідності можуть бути одержані також шляхом обміну протиіонів ® методом іоннообмінної хроматографії, наприклад, за допомогою смол марки Amberlite . Необов'язково наявні в сполуках формул (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) та (XVIII) чи в 4 6 7 13 14 15 16 17 18 залишках R , R , R , R , R , R , R , R та/або R функціональні групи – зокрема аміно-, гуанідино-, гідрокси-, меркапто- та карбоксильні групи  в процесі здійснення описаних вище послідовностей реакцій, якщо це є доцільним або необхідним, можуть перебувати також у тимчасово захищеній формі. Введення та видалення таких захисних груп при цьому здійснюють звичайними методами, відомими з хімії пептидів [див., наприклад, публікацію T.W. Greene та P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Уайлі, Нью-Йорк, 1999; M. Bodanszky та A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, видавництво Springer, Берлін, 1984]. Як захисні аміно- та гуанідино-групи застосовують переважно третбутоксикарбоніл (Boc) або бензилоксикарбоніл (Z). Як захисну групу для гідроксильних або карбоксильних функціональних груп застосовують переважно третбутил або бензил. Відокремлення цих захисних груп здійснюють звичайними методами, переважно шляхом здійснення реакції із застосуванням сильної кислоти, такої як хлорводнева, бромводнева або трифтороцтова кислота, в інертному розчиннику, такому як діоксан, діетиловий етер, дихлорметан або оцтова кислота; в разі необхідності відокремлення може бути здійснене також без застосування додаткового інертного розчинника. У випадку застосування бензилу та бензилоксикарбонілу як захисної групи вони можуть бути видалені також шляхом гідрогенолізу в присутності паладієвого каталізатора. Відокремлення вищенаведених захисних груп у разі необхідності може бути здійснене синхронно шляхом здійснення реакції в одному реакторі або шляхом здійснення реакції окремими стадіями. 27 UA 104613 C2 5 10 Для одержання певних стехіометричних солей та видалення залишків розчинника відповідні винаходові сполуки можуть бути суспендовані в органічних розчинниках при кімнатній температурі. Переважним є перемішування протягом кількох діб при кімнатній температурі в ізопропанoлі або діетиловому етері. Особливо переважним є перемішування протягом 7 діб при кімнатній температурі в ізопропанoлі. Потім відповідні винаходові сполуки відфільтровують і висушують. Сполуки формул (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XVII) та (XVIII) комерційно доступні або відомі з літератури, або можуть бути одержані звичайними методами, описаними в літературі. Сполуки формул (VII), (VII-1), (VIII), (VIII-1), (XIII), (XIV), (XV) та (XVI) нові і тому також є предметом винаходу, причому замісники мають наведені вище значення. Одержання відповідних винаходові сполук може бути пояснене наведеними далі схемами синтезу: Схема 2 15 28