Інгібітори каспаз

1. Сполука, представлена формулою І: O R5 R5 R2 R6 N N X N R1 Y (19) (21) 20041210341 (22) 15.12.2004 (24) 10.10.2011 (31) 60/078,770 (32) 19.03.1998 (33) US (62) 2000105920/M, 19.03.1999 (46) 10.10.2011, Бюл.№ 19, 2011 р. (72) ВАННАМЕЙКЕР, МАРІОН, В., US, БЕМІС, ГАЙ, В., US, ЧАРІФСОН, ПОЛ, С., US, ЛАУФФЕР, ДЕВІД, ДЖ., US, МАЛЛІКЕН, МАЙКЛ, Д., US, МУРКО, МАРК, А., US, ВІЛСОН, КЕЙТ, П., US, ЯНЕТКА, ДЖЕЙМС, В., US, ДЕВІС, РОБЕРТ, ДЖ., GB, ГРІЛЛО, АННА-ЛАУРА, FR, ШІ, ЖАН, CN, ФОРСТЕР, КОРНЕЛІЯ, ДЖ., US (73) ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ІНКОРПОРЕЙТЕД, US (56) WO 9535308 A (VERTEX PHARMA) 28.12.1995 WO 9722619 A (VERTEX PHARMA) 26.06.1997 WO 9811129 A (IDUN PHARMACEUTICALS INC) 19.03.1998 KARANEWSKY D S ET AL: "Conformationally constrained inhibitors of caspase-1 (interleukin -1beta converting enzyme) and of the human CED-3 homologue caspase-3 (CPP32, APOPAIN)" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, no. 19, 6 October 1998, page 27572762 XP004139615 VILLA P ET AL: "Caspases and caspase inhibitors" TIBS TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES, vol. 22, no. 10, 1 October 1997, page 388-393 XP004091999 MULLICAN M D ET AL: "THE SYNTHESIS AND EVALUATION OF PEPTIDYL ASPARTYL 2 (13) 1 O O N H R8 (e) або , (f) 6 6 R є H чи R і Y, разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють кільце (g): 3 96113 4 8 O m O N O 13 R13 R , (g) 3 3 X є -C(R )2- чи - N(R )-; m дорівнює 0 чи 1; 1 8 8 8 8 R є Н, -C(O)R , -C(O)C(O)R , -S(O)2R , -S(O)R , 8 8 8 8 C(O)OR , -C(O)N(H)R , -S(O)2N(H)-R , S(O)N(H)-R , 8 8 8 -C(O)C(O)N(H)R , -C(O)CH=CHR , -C(O)CH2OR , 8 8 8 C(O)CH2N(H)R , -C(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, 8 8 8 S(O)N(R )2, -C(O)C(O)N(R )2, -C(O)CH2N(R )2, 8 8 8 CH2R , -СН2-алкеніл-R чи -СН2-алкініл-R ; 2 3 R є -H і кожен R незалежно є -H, амінокислотним 8 9 9 боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл-R , 2 3 чи R і один R разом із атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений -R , атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз1 ково заміщений -R ; 4 5 R є -Н і кожен R незалежно є -Н, амінокислотним 8 9 9 боковим ланцюгом, -R , -алкеніл-R чи -алкініл-R , 4 5 чи R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з: R1 N N N N N , N N , , R5 N S N N N , , O N , S N чи , де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково 10 заміщений R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, 11 необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту кільцевої системи, 1 4 5 необов'язково заміщений R , чи R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: кожен R незалежно являє собою -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, 10 необов'язково заміщений R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним 11 атомом вуглецю, необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, 1 необов'язково заміщений R ; 9 кожен R незалежно являє собою -арил, гетероарил, циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміще10 ний R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, 11 необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково за1 міщений R ; 10 кожен R незалежно являє собою -ОН, -SH, -F, Сl, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH, -СО2Н, -C(O)NH2, N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH2, -перфторалкіл, -Оалкіл, -О-арил, -О-алкіларил, -N(Н)алкіл, N(Н)арил, -N(Н)-алкіларил, -N(алкіл)2, C(O)N(H)алкіл, -С(О)N(алкіл)2, -N(Н)С(О)алкіл, N(H)C(O)N(H)алкіл, -N(H)C(O)N(алкіл)2, -S-алкіл, S-арил, -S-алкіларил, -S(О)2алкіл, -S(О)алкіл, С(О)алкіл, -CH2NH2, -СН2N(Н)алкіл чи СН2N(алкіл)2, -алкіл, -циклоалкіл, -арил, гетероарил, -гетероцикліл, -алкілциклоалкіл, алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково 11 заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким 1 атомом азоту, необов'язково заміщений R ; і 11 кожен R незалежно являє собою -ОН, -SH, -F, Сl, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH2, -СО2Н, -C(O)NH2, N(H)C(O)H, -N(H)C(O)NH2, -алкіл, -циклоалкіл, перфторалкіл, -О-алкіл, -О-арил, -О-алкіларил, N(Н)алкіл, -N(Н)арил, -N(Н)-алкіларил, -N(алкіл)2, С(О)N(Н)алкіл, -С(О)N(алкіл)2, -N(Н)С(О)алкіл, N(Н)С(О)N(Н)алкіл, -N(Н)С(О)N(алкіл)2, -S-алкіл, S-арил, -S-алкіларил, S(О)2алкіл, -S(О)алкіл, С(О)алкіл, -CH2NH2, -СН2N(Н)алкіл чи СН2N(алкіл)2; 12 R являє собою -С(О)алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)алкіларил, -С(О)алкілгетероарил, С(О)гетероцикліл чи -С(О)алкілгетероцикліл; і 13 R являє собою -Н, -алкіл, -арил, -алкіларил чи алкілгетероарил. 2. Сполука за п. 1, де Y є: O m O H V і V являє собою: СН3О, O, N ; O O, , O O , O, , 5 96113 O , O O O O , O H2N , O O 6 N O O , O , , N O, O, S O O N O, O N N O, O, N N , , N , N O O O , , N O, N O чи O. 4 5 3. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, де R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з: R1 N N , N O , , O O O , N , N , O , H O, H R8 N O N O R8 , N O, R1 N O O, O, O, N N N , , S N чи , де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково 10 4 5 заміщений R , чи R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: N N R8O N N S O N , R5 N O, S O , O N , , O , N N N N N O, . 3 3 4. Сполука за п. 3, де один R є -Н, а інший R є метил, ізопропіл, трет-бутил, -СН2Sалкіл, СН2SO2алкіл, -СН2СН2Sалкіл чи -СН2СН2SO2алкіл. 3 3 5. Сполука за п. 4, де один R є -Н, а інший R є метил. 1 8 8 6. Сполука за п. 5, де R є -C(O)R чи -C(O)C(O)R . 4 5 7. Сполука за п. 3, де R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з: 7 96113 R1 N , N N O N N N N 8 чи , O N N H O Y N H O X S , 5 і інший R являє собою Н, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним 10 атомом вуглецю, необов'язково заміщений R . 3 3 8. Сполука за п. 7, де один R є -Н, а інший R є метил, ізопропіл, трет-бутил, -СН2Sалкіл, СН2SO2алкіл, -СН2СН2Sалкіл чи -СН2СН2SO2алкіл. 3 3 9. Сполука за п. 8, де один R є -Н, а інший R є метил. 1 8 10. Сполука за п. 9, де R є -C(O)R чи 8 C(O)C(O)R . 4 5 11. Сполука за п. 3, де один R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: , 5 а інший R є Н. 3 3 12. Сполука за п. 11, де один R є -Н, а інший R є метил, ізопропіл, трет-бутил, -СН2Sалкіл, СН2SO2алкіл, -СН2СН2Sалкіл чи -СН2СН2SO2алкіл. 3 3 13. Сполука за п. 12, де один R є -Н, а інший R є метил. 1 8 14. Сполука за п. 13, де R є -C(O)R чи 8 C(O)C(O)R . 15. Сполука за п. 3, де m=0. 16. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається зі сполук 41, 45, 51, 56, 60, 64, 68, 72, 7693, 98a-z, 98aa-az, 98ba і 98bb, 110, 111, 120а і 120b: Bu-t N O O S N N R H O O N O H C6 H5 O 41, R=CH3 45, R=4-MeOPh N H HO O N H O O O O O 51 N H O , N H O O 64 , O N H O N O O N H O O 68 , O N H H2N O N O O Cl N H O O 72 , O N H H2N O N O O Cl N H O O 76 , O N H O N O O 77 O O N O N , O O , O 56, X=H, Y=MeO 60, X=Cl, Y=NH2 O N O N H O O , 9 96113 10 O O O N H N H O N O Cl O O , O O O O O H2N , N O O N O Cl 87 N O O , O N N H O N H O O O O O O N H O O N H O O , N , N N H N H O 80 O O O O N H O O 86 O N H N H O Cl 79 N O N N H O , O O N H O O 85 O N O N H O 78 N H O N N H O N H O N O O O N H O 81 O 88 O Cl Cl N H O O N H O Cl O H2N O O N N H O N , O , N H O Cl O O O 89 82 , O Cl N H O HO N H O Cl N H O 84 N H O O , O O O , , N O O O O , O O 90 83 N N H O O O N H O O O O N N H O N , O 91 N H O O 11 96113 12 O O Cl O N N H O O O N H O Cl O H2 N Cl 92 O N H O O O N N H O 98e , , O O O N N H O N O 98f , , O O N O Cl O H2N O N H O Cl O O N N H O N H O O N H Cl O 93 H2N O O O N H O N N H N O N H O O O 98g 98a , , O O O N N H O H2N O N H O Cl Cl , Cl O H2N O Cl O 98c O N N H O N H O , O O O O 98h O H2N O N H O O N O H2N 98b N H O N N H O N H 98i , O N H H2N O N , O O Cl O N H O O O 98d , O N H N O N O O Cl O N H O 98j , 13 96113 14 O O O N N H O H2N Cl N H O Cl , O N H O Cl O H2N O O H2N N H Cl O H2N O O N N H O O , O , O , O , N H O O N O Cl O O N H O N N H O O N H Cl N H N H H2N O N H , O N O O Cl 98q N H N H O O , O O N H O N H O 98w 98p O O N O O N H O Cl O , CF3 O O N H O O N H O 98v , O O N Cl O N , O 98o Cl O O , O O N H 98u 98n H2N O O O N H O N N H N H O N H O Cl O 98t O O N H O N H O Cl 98m O O 98s O N O N H O Cl 98l N H O N N H O N , O O H2N O 98r 98k N H O N H O O Cl O N N H O N H O O N O O Cl O 98x O , O N N H O O , 15 96113 16 O O F O N N H O N O N H O F Cl O O 98ag , , O F O N N H O F O N Cl O N N H O O O , O O O N H O O N H O 98ah O O O N H O , N H O O 98z O O N N H O N H O F N H O N H O O H2N O O 98y F O N N H O 98ai O 98aa , O O , N H N H O O N O O N H O Cl N H O 98ab , HO O N O O N H O O N H N H O O Cl N H O O 98ac , , O O O N H N H O N O O Cl N H N H O HO O O Cl N H N H O N O N O O N H O O 98al , O , O N H O O , O 98ae O O O N N H 98ak O O O O , O N O 98ad N H O 98aj O N O O N O O Cl 98af N H N H O H2N O O Cl O , O N N H O O 98am , 17 96113 18 O O O N N H O H2N Cl O N N H N H O N H O O O Cl O O N H O O 98au 98an , O , O N H O N N H O Cl N H O , , O N H O Cl O Cl O N O O 98av O N H O N H O Cl 98ao O O H2 N O N H O O N N H O O N N H O HO Cl O O N H O O 98aw 98ap , O , O N H H2N O N H O , O 98aq O , O O O N H Cl N H Cl O Cl Cl O O H2N Cl O N N H O O O O , N H N , O N O O 98az 98as H2 N O N H O O N H O O H2N O , N N H O N N H O O , O O N H O O H2N O 98ay 98ar N H O N N H O N O O 98ax O H2N O N H O Cl O Cl N H O H2 N O N O N N H Cl O Cl O N H O O 98ba O , O 98at O N H , N H O N O O Cl 98bb N H O Cl O , 19 96113 20 O Cl Bu-t N H O O N H O 110 , OH O , O N N H S 39, R=CH3 44, R=4-MeOPh O Cl N O R O N H O Cl N O O N O O HO O Cl O N H O O 111 N N H CO2Bu-t O і 49 , O O N N H O O N H O C6H5 O 120a=anti 120b=syn . 17. Сполука, яка вибрана з групи, що складається зі сполук 37, 38, 39, 43, 44, 49, 50, 54, 55, 58, 67, 67b, 71, 75, 96а-96с, 97а-97с, 100, 101, 106, 107 та 109: Bu-t N Fmoc N H N O N H Y , N H Y N CO2-t-Bu O S N CO2H O OEt X 55, X=H, Y-MeO O 38, R=CH3 43, R=4-MeOPh , O OEt O N H N X Bu-t R , 54, X=H, Y-MeO N O CO2Bu-t 50 S 37 O O O O N N H , O N , N H Y O CO2-t-Bu X 58, X=Cl, Y=NH2 , 21 96113 O Boc N N H 67 O N N H O CO2Bu-t O O 22 O N H O O C6H5 101 , , F O O C bz O N N H O N H O N N H O O 106 O , O O O N N H O N H O Cl 107 N N H O O O CO2Bu-t 96a, X=Cl, Y=NH2, Z=H 96b, X=Cl, Y=AcNH, Z=H 96c, X=Cl, Y=AcNH, Z=CH3O 109 , O H3 C N N H O Y CO2H X 97a, X=Cl, Y=NH2, Z=H 97b, X=Cl, Y=AcNH, Z=H 97c, X=Cl, Y=AcNH, Z=CH3O B oc O , O N N H O O 100 , , O N X Z CO2Bu-t , B oc Y O H2N O O N H N N H O 75 Z , F 71 O CO2Bu-t N H O O , CH3 H3 C CH3 O N H O N O O OH 67b 18. Фармацевтична композиція, що містить: а) сполуку за будь-яким із пп. 1-16; і b) фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи наповнювач. 19. Спосіб лікування чи профілактики захворювання, вибраного з захворювання, опосередкованого IL-1, захворювання, опосередкованого апоптозом, запального захворювання, аутоімунного захворювання, деструктивного захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційного захворювання, дегенеративного захворювання, некротичного захворювання, захворювання, обумовленого надлишковим вживанням алкоголю, захворювання, опосередковуваного вірусами, запального перитоніту, остеоартриту, панкреатиту, астми, синдрому респіраторного дистресу дорослих, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, склеродерми, хронічного тиреоїдиту, хвороби Грейвса, аутоімунного гастриту, інсулінозалежного цукрового діабету (тип І), аутоімунної геолітичної анемії, аутоімунної нейтропенії, тромбоцитопенії, хронічного активного гепатиту, 23 псевдопаралітичної міастенії, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, псоріазу, атрофічного дерматиту, реакції трансплантанта проти хазяїна, остеопорозу, лейкемій і споріднених ним захворювань, мієлодиспластичного синдрому, множинних порушень кісток, пов'язаних з мієломою, гострої мієлогенної лейкемії, хронічної мієлогенної лейкемії, метастазуючої меланоми, саркоми Капоші, множинної мієломи, сепсису, септичного шоку, шигельозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, ішемії головного мозку, ішемії міокарда, атрофії спінальних м'язів, множинного склерозу, енцефаліту, пов'язаного зі СНІДом, енцефаліту, пов'язаного з ВІЛ, старіння, облисіння, нейрологічного порушення, пов'язаного з крововиливом у мозок, виразкового коліту, травматичного ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, гепатиту-В, гепатиту-С, гепатиту-G, жовтої лихоманки, лихоманки денге чи японського енцефаліту, у хворого, який включає стадію введення зазначеному хворому сполуки відповідно до будь-якого з пп. 1-16 чи фамацевтичної композиції за п. 18. 20. Спосіб за п. 19, у якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, запальний перитоніт, септичний шок, панкреатит, травматичне ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, остеоартрит, астму, псоріаз, хворобу Альцгеймера, атрофічний дерматит, лейкемії і споріднені нимм захворювання, мієлодиспластичний синдром чи множинну мієлому. 21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-16 для виробництва ліків для лікування чи профілактики захворювання, вибраного з захворювання, опосередкованого IL-1, захворювання, опосередкованого апоптозом, запального захворювання, аутоімунного захворювання, деструктивного захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційного захворювання, дегенеративного захворювання, некротичного захворювання, захворювання, обумовленого надлишковим вживанням алкоголю, захворювання, опосередковуваного вірусами, запального перитоніту, остеоартриту, панкреатиту, астми, синдрому респіраторного дистресу дорослих, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, склеродерми, хронічного тиреоїдиту, хвороби Грейвса, аутоімунного гастриту, інсулінозалежного цукрового діабету (тип І), аутоімунної гемолітичної анемії, аутоімунної нейтропенії, тромбоцитопенії, хронічного активного гепатиту, псевдопаралітичної міастенії, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, псоріазу, атрофічного дерматиту, реакції трансплантанта проти хазяїна, остеопорозу, лейкемій і споріднених ним захворювань, мієлодиспластичного синдрому, множинних порушень кісток, пов'язаних з мієломою, гострої мієлогенної лейкемії, хронічної мієлогенної лейкемії, метастазуючої меланоми, саркоми Капоші, множинної мієломи, сепсису, септичного шоку, шигельозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, ішемії головного мозку, ішемії міокарда, атрофії спінальних м'язів, множинного склерозу, енцефаліту, пов'язаного зі СНІДом, енцефаліту, пов'язаного з ВІЛ, старіння, 96113 24 облисіння, нейрологічного порушення, пов'язаного з крововиливом у мозок, виразкового коліту, травматичного ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, гепатиту-В, гепатиту-С, гепатиту-G, жовтої лихоманки, лихоманки денге чи японського енцефаліту, у хворого. 22. Застосування фармацевтичної композиції за п. 18 для виробництва ліків для лікування чи профілактики захворювання, вибраного з захворювання, опосередкованого IL-1, захворювання, опосередкованого апоптозом, запального захворювання, аутоімунного захворювання, деструктивного захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційного захворювання, дегенеративного захворювання, некротичного захворювання, захворювання, обумовленого надлишковим вживанням алкоголю, захворювання, опосередковуваного вірусами, запального перитоніту, остеоартриту, панкреатиту, астми, синдрому респіраторного дистресу дорослих, гломерулонефриту, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, склеродерми, хронічного тиреоїдиту, хвороби Грейвса, аутоімунного гастриту, інсулінозалежного цукрового діабету (тип І), аутоімунної гемолітичної анемії, аутоімунної нейтропенії, тромбоцитопенії, хронічного активного гепатиту, псевдопаралітичної міастенії, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, псоріазу, атрофічного дерматиту, реакції трансплантанта проти хазяїна, остеопорозу, лейкемій і споріднених ним захворювань, мієлодиспластичного синдрому, множинних порушень кісток, пов'язаних з мієломою, гострої мієлогенної лейкемії, хронічної мієлогенної лейкемії, метастазуючої меланоми, саркоми Капоші, множинної мієломи, сепсису, септичного шоку, шигельозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, ішемії головного мозку, ішемії міокарда, атрофії спінальних м'язів, множинного склерозу, енцефаліту, пов'язаного зі СНІДом, енцефаліту, пов'язаного з ВІЛ, старіння, облисіння, нейрологiчного порушення, пов'язаного з крововиливом у мозок, виразкового коліту, травматичного ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, гепатиту-В, гепатиту-С, гепатиту-G, жовтої лихоманки, лихоманки денге чи японського енцефаліту, у хворого. 23. Застосування за п. 21, у якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, запальний перитоніт, септичний шок, панкреатит, травматичне ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, остеоартрит, астму, псоріаз, хворобу Альцгеймера, атрофічний дерматит, лейкемії і споріднені ним захворювання, мієлодиспластичний синдром чи множинну мієлому. 24. Застосування за п. 22, у якому захворювання являє собою ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, запальний перитоніт, септичний шок, панкреатит, травматичне ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, остеоартрит, астму, псоріаз, хворобу Альцгеймера, атрофічний дерматит, лейкемії і споріднені ним захворювання, мієлодиспластичний синдром чи множинну мієлому. 25 Цей винахід стосується нових класів сполук, які є інгібіторами каспаз, зокрема інгібіторами інтерлейкін-1-перетворюючого ферменту (ICE). Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. Зокрема, сполуки і фармацевтичні композиції цього винаходу добре придатні для гальмування активності каспази і, отже, можуть бути успішно застосовані як агенти, спрямовані проти захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1 (IL-1), апоптозом, фактором, що індукує інтерферон- (IGIF), чи інтерфероном- (IFN-), включаючи запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструктивні захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Цей винахід також стосується способів гальмування активності каспаз і зниження продукції IGIF і продукції IFN-, а також способів лікування захворювань, опосередкованих інтерлейкіном-1, апоптозом, і інтерфероном-, із застосуванням сполук і композицій цього винаходу. Цей винахід також стосується способів одержання сполук цього винаходу. Інтерлейкін-1 (IL-1) являє собою основний прозапальний і імунорегулювальний білок, що стимулює диференціювання і проліферацію фібробластів, продукування простагландинів, колагенази і фосфоліпази синовіальними клітинами і хондроцитами, дегрануляцію базофілів і еозинофілів і активацію нейтрофілів. Oppenheim J.H. et al. Immunology Today, 7, pp. 45-56 (1986). Таким чином, його залучено до патогенезу хронічних і гострих запальних і аутоімунних захворювань. Наприклад, при ревматоїдному артриті IL-1 є медіатором як симптомів запалення, так і руйнування протеогліканів хряща в уражених суглобах. Wood D. D. et al.. Arthritis Rheum. 26, 975, (1983); Pettipher E.J. et al., Proc/ Natl. Acad. Sci. USA 71, 295 (1986); Arend W.P. and Dayer J.M., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995). IL-1 є також високоефективним агентом, що викликає резорбцію кістки. Jandiski J.J., J. Oral Path 17, 145 (1988); Dewhirst F.E. et al., J. Immunol. 8, 2562 (1985). При деструктивних захворюваннях кісток, таких як остеоартрит і множинна мієлома, його по-іншому називають як "фактор, що активує остеокласти". Betaille R. et al.. Int. J. Clin. Lab. Res. 21(4), 283 (1992). При визначених порушеннях проліферації, таких як гостра мієлогенна лейкемія і множинна мієлома, IL-1 може стимулювати ріст пухлинних клітин і їхню адгезію. Ваnі M.R., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123, (1991); Vidal-Vanaclocha F., Cancer Res. 54, 2667 (1994). При цих порушеннях IL-1 також стимулює продукування інших цитокінів, таких як IL-6, що може модулювати розвиток пухлини (Tartour et al., Cancer Res. 54, p.6243 (1994)). IL-1 продукується переважно моноцитами периферичної крові у вигляді складової запальної відповіді й існує в двох окремих формах з агоністичною дією, IL-1α і IL-1. Mosely В. S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84, pp. 4572-4576 (1987); Lonnemann G. et al., Eur. J. Immunol., 19, pp. 1531-1536 (1989). 96113 26 IL-1 синтезується у вигляді біологічно неактивного попередника, pIL-1. У pIL-1 відсутня звичайна лідируюча послідовність і він не піддається дії пептидаз, що відщеплюють сигнальну послідовність. March C.J., Nature, 315, pp. 641-647 (1985). Замість цього pIL-1 розщеплюється між Asp-116 і Аlа-117 інтерлейкін-1-перетворюючим ферментом (ICE) з одержанням біологічно активного Скінцевого фрагмента, який виявляється в сироватці людини і синовіальній рідині. Sleath P.R. et al., J. Biol. Chem., 265, pp.14526-14528 (1992); Howard A.D. et al., J. Immunol., 147, pp.2964-2969 (1991). ICE являє собою цистеїнову протеазу, локалізовану, у першу чергу, у моноцитах. Вона перетворює попередник IL- у зрілу форму. Black R.A. et al., FEES Lett., 247. pp.-386-390 (1989); Kostura M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86, pp.5227-5231 (1989). Процесинг за допомогою ICE необхідний також для транспорту зрілого IL-1 через клітинну мембрану. ICE (чи каспаза-1) є членом сімейства гомологічних ферментів, називаних каспазами. Ці гомологи мають подібні послідовності в районах активних місць ферментів. Такі гомологи (каспази) включають ТХ (чи ІСЕrel-II, чи ІСН-2) (каспаза-4) (Faucheu et al., ЕМВО J., 14, p. 1914 (1995); Kamens J. et al., J. Biol. Chem., 270, p. 15250 (1995); Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)), TY (чи ICErel-II) (каспаза-5) (Nicholson et al., J. Biol. Chem., 270, p. 15870 (1995); ICH-1 (чи Nedd-2) (каспаза-2) (Wang L. et al., Cell, 78, p. 739 (1994)), MCH-2 (каспаза-6), (Fernandes-Alnemri T. et al., Cancer Res., 55, p. 2737 (1995)), CPP32 (чи YAMA, чи апопаїн) (каспаза-3) (Fernandes-Alnemri T. et al., J. Biol. Chem., 269, p.30761 (1994); Nicholson D.W. et al.. Nature, 376, p. 37 (1995)), CMH-I (чи МСН-3) (каспаза-7) (Lippke et al., J. Biol. Chem., 271(4), p. 1825-1828 (1996)); Fernandes-Alnemri T. et al.. Cancer Res., (1995)), Mch5 (каспаза-8) (Muzio M. et al., Cell 85(6), 817-827, (1996)), MCH-6 (каспаза-9) (Duan H. et al., J. Biol. Chem., 271(34), p. 16720-16724 (1996)), Mch4 (каспаза-10) (Vincenz С. et al., J. Biol. Chem., 272, p. 6578-6583 (1997); Fernandes-Ainemri T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 93, p. 7464-7469 (1996)), Ich-3 (каспаза-11) (Wang S. et al., J. Biol. Chem., 271, p. 20580-20587 (1996)), mCASP-12 (каспаза-12), (Van de Craen M. et al., FEBS Lett. 403, p. 61-69 (1997); Yuan L. and Miura M. PCT Publication WО95/00160 (1995)), ERICE (каспаза13) (Humke E.W. et al., J. Biol. Chem., 273(25) p. 15702-15707 (1998)) і MICE (каспаза-14) (Нu, S. et al., J. Biol. Chem., 273(45) p. 29648-29653 (1998)). Кожний з цих гомологів ICE, також як сам ICE, здатний індукувати апоптоз при гіперекспресії в трансфікованих клітинних лініях. Гальмування одного чи більше з цих гомологів пептидильним інгібітором ICE Tyr-Val-Ala-Asp-хлорметилкетоном веде до гальмування апоптозу у вихідних клітинах чи клітинних лініях. Lazebnik et al., Nature, 371, p. 346 (1994). Каспази, мабуть, залучені також у регуляцію програмованої клітинної смерті або апоптозу. Yuan 27 J. et al., Cell, 75, pp.641-652 (1993); Miura M. et al., Cell, 75, pp. 653-660 (1993); Nett-Fiordalisi Μ.Α. et al., J. Cell Biochem., 17Β, p. 117 (1993). Зокрема, ICE чи гомологи ICE, як вважають, пов'язані з регуляцією апоптозу при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороби Альцгеймера і Паркінсона. Marx J. and Baringa M., Science. 259, pp. 760-762 (1993); Gagliardini V. et al.. Science, 263, pp. 826-828 (1994). Терапевтичне застосування гальмування апоптозу може включати лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, паралічу, інфаркту міокарда, атрофії спинного мозку і старіння. Показано, що ICE опосередковує апоптоз (програмовану смерть клітини) у визначених типах тканин. Steller Η., Science, 267, p. 1445 (1995); Whyte M. and Evan G., Nature, 376, p. 17 (1995); Martin S.J. and Green D.R., Cell, 82, p. 349 (1995); Ainemri E.S. et al., J. Biol. Chem., 270, p. 4312 (1995); Yuan J. Curr. Opin. Cell Biol., 7, p. 211 (1995). Трансгенна миша зі зруйнованим геном ICE характеризується дефіцитом апоптозу, опосередкованого Fas (Kuida K. et al., Science 267, 2000 (1995)). Ця активність ICE відмінна від його ролі як ферменту процесингу пpo-IL-Θβ. Можливо, що у визначених типах ткані гальмування ICE може не впливати на секрецію зрілого IL-1, але може інгібувати апоптоз. Ферментативно активний ICE був описаний раніше як гетеродимер, що складається з двох субодиниць, р20 і р10 (з молекулярною вагою 20 кДа і 10 кДа, відповідно). Ці субодиниці походять із проферменту 45 кДа (р45) через 30 кДа форму за допомогою процесу активації, який є автокаталітичним. Thornberry Ν.Α. et al., Nature. 356, pp.768-774 (1992). Профермент ICE розділений на кілька функціональних доменів: продомен (р14), субодиницю р22/20, поліпептидний лінкер і субодиницю p10. Thornberry et al., вище; Casano et al., Genomics, 20, pp. 474-481 (1994). Повну довжину р45 охарактеризовано по його кДНК і амінокислотній послідовності. Патентні заявки РСТ WO 91/15577 і WO 94/00154. кДНК і амінокислотні послідовності р20 і p10 також відомі. Thornberrv et al., вище. ICE миші і щури також клоновані і секвеновані. Вони мають високу гомологію амінокислотної і нуклеотидної послідовності з ICE людини. Miller D.K. et al., Ann. N.Υ. Acad. Sci., 696, pp. 133-148 (1993); Molineaux S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 90, pp.1809-1813 (1993). Тривимірна структура ICE визначена при рентгенівській кристалографії з атомним розділенням. Wilson K.P. et al., Nature, 370, pp. 270-275 (1994). Активний фермент існує у вигляді тетрамеру з двох р20 і двох p10 субодиниць. Недавно був виявлений зв'язок ICE і інших членів сімейства ICE/CED-3 з перетворенням проIGIF у IGIF або з продукуванням IFN- in vivo (заявка РСТ PCT/US96/20843, публікація WO 97/22619, що включена тут як посилання). IGIF синтезується in vivo у вигляді білка-попередника "про-IGIF". Фактор, що індукує інтерферон-гамма (IGIF), являє собою поліпептид розміром приблизно 18 кДа, який стимулює продукування Т-клітинами 96113 28 інтерферону-гамма (IFN-). IGIF продукується активованими клітинами Купфера і макрофагами in vivo і експортується з цих клітин при стимуляції ендотоксином. Таким чином, сполука, що знижує продукування IGIF, повинна бути корисною як інгібітор такої стимуляції Т-клітин, що, у свою чергу, повинно знижувати рівні продукування IFN- цими клітинами. IFN- являє собою цитокін з імуномодулюючим впливом на різні імунні клітини. Зокрема, IFN- залучено в активацію макрофагів і відбір Th1 клітин (Belardelli F., APMIS, 103, p. 161 (1995)). IFN- виявляє свої ефекти частково за рахунок модуляції експресії генів по STAT і IRF шляхах (Schindler С. and Darnell J.E., Ann. Rev. Biochem., 64, p. 621 (1995); Taniguchi Τ., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121, p. 516 (1995)). Миші, у яких IFN- чи його рецептор відсутні, характеризуються множинними дефектами функцій імунних клітин і стійкі до ендотоксичного шоку (Huang S. et al., Science, 259, p.1742 (1993); Dalton D. et al., Science, 259, p. 1739 (1993); Car E.D. et. al., J. Exp. Med., 179, p.1437 (1994)). Разом з IL-12, IGIF, мабуть, є сильним індуктором продукування IFN- Τ-клітинами (Okamura Н. et al., Infection and Immunity, 63, p.3966 (1995); Okamura K. et al., Nature, 378, p.88 (1995); Ushio S. et al., J. Immunol., 156, p.4274 (1996)). Показано, що IFN- бере участь у розвитку патології, пов'язаної з різними запальними, інфекційними й аутоімунними порушеннями і захворюваннями. Таким чином, сполуки, здатні знижувати продукування IFN-, повинні бути корисні для пом'якшення патологій, пов'язаних з ефектами IFN-. Відповідно, композиції і способи, здатні регулювати перетворення про-IGIF у IGIF, повинні бути корисні для зниження продукування IGIF і IFN- in vitro і, таким чином, для пом'якшення шкідливих ефектів цих білків, що вносять вклад у порушення і захворювання людини. Інгібітори каспаз являють собою клас сполук, корисних для контролювання запалення й апоптозу чи обох. Описані пептидні і пептидильні інгібітори ICE (PCT патентні заявки WO 91/15577, WO 93/05071, WO 93/09135, WO 93/12076, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 95/35308, WO 96/30395, WO 96/33209 і WO 98/01133; європейські патентні заявки 503 561, 547 699, 618 223, 623 592 і 623 606; і патенти США №№ 5434248, 5710153, 5716929 і 57444-51). Такі пептидильні інгібітори ICE, як було показано, блокують продукування зрілого IL-1 у мишачій моделі запалення (дивися нижче) і пригнічують ріст клітин лейкемії in vitro (Estrov et al., Blood, 84, 380a (1994)). Однак через їх пептидну природу такі інгібітори звичайно характеризуються небажаними фармакологічними властивостями, такими як слабке проникнення в клітину і слабка клітинна активність, погана абсорбція при пероральному прийомі, нестабільність і швидкий метаболізм. Plattner J.J. and Norbeck D.W., in Drug Discovery Technologies, dark C.R. and Moos W.H., Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp. 92-126. Ці властивості перешкоджають їхньому просуванню як ефективних ліків. 29 Були також повідомлення про те, що непептидильні сполуки гальмують ICE in vitro. Патент РСТ 5552400; Dolie et al., J. Med. Chem., 39, pp. 24382440 (1996). Неясно, однак, чи мають ці сполуки придатні фармакологічні профілі для того, щоб бути терапевтично придатними. Відповідно, існує потреба в сполуках, які можуть ефективно гальмувати активність каспаз і які мають сприятливу активність in vivo, для використання їх як агентів для профілактики і лікування хронічних і гострих форм хвороб, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, а також запальних, аутоімунних захворювань, захворювань з деструкцією кісток, проліферативних, інфекційних чи дегенеративних захворювань. У цьому винаході пропонуються нові класи сполук і їхні фармацевтично прийнятні похідні, які корисні як інгібітори каспаз, зокрема як інгібітори ICE. Ці сполуки можуть бути використані самі по собі чи в сполученні з іншими терапевтичними чи профілактичними агентами, такими як антибіотики, імуномодулятори чи інші протизапальні агенти, для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Відповідно до кращого втілення, сполуки цього винаходу здатні взаємодіяти з активним сайтом каспази і гальмувати активність цього ферменту. Головною задачею цього винаходу є представлення нових класів сполук, представлених формулою І, що мають сприятливі профілі in vivo: O R5 R5 R2 R6 N N X N Y R1 R4 O ; де різні замісники описані тут. Додатковою задачею цього винаходу є представлення фармацевтичних композицій, включаючи багатокомпонентні композиції. У цьому винаході також пропонуються способи застосування й одержання сполук цього винаходу і споріднених ним сполук. Для того, щоб описаний тут винахід міг бути зрозумілий більш повно, нижче викладається докладний опис. У заявці використані наступні скорочення і визначення. Скорочення Ас2О MeCN АМС n-Bu DMF DIEA DMA EDC Et2O EtOAc Fmoc HBTU оцтовий ангідрид ацетонітрил амінометилкумарин нормальний бутил диметилформамід Ν,Ν-діізопропілетиламін Ν,Ν-диметилацетамід 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду гідрохлорид діетиловий ефір етилацетат 9-фторенілметилоксикарбоніл О-бензотриазол-1-іл-N,N,N,N'тетраметилуронію гексафторфосфат 96113 30 HOBT MeOH NMP TFA pNA 1-гідроксибензотриазолу гідрат метанол N-метилпіролідинон трифтороцтова кислота n-нітроанілін Термін "каспаза" стосується ферменту, що є членом сімейства ферментів, яке включає ICE (дивися Hara Н., Natl. Acad. Sci., 94, pp. 2007-2012 (1997)). Терміни "HBV", "HCV" і "HGV" стосуються вірусу гепатиту-В, вірусу гепатиту-С і вірусу гепатитуG, відповідно. Термін "Kі" стосується числового вимірювання ефективності сполуки в плані гальмування активності ферменту-мішені, такого як ICE. Більш низькі величини Kі відображують більш високу ефективність. Величину Kі одержують шляхом підгонки експериментально визначених величин швидкості до стандартних рівностей ферментативної кінетики (дивися Segel І.Н., Enzyme Kinetics, WileyInterscience, 1975). Термін "фактор, що індукує інтерферон гамма" чи "IGIF" стосується фактора, що здатний стимулювати ендогенне продукування IFN-. Термін "інгібітор каспази" стосується сполуки, яка здатна виявляти помітне гальмування однієї чи більше каспаз. Термін "інгібітор ICE" стосується сполуки, яка здатна виявляти помітне гальмування ICE і необов'язково однієї чи більше додаткових каспаз. Гальмування цих ферментів може бути визначене з застосуванням способів, описаних і включених тут як посилання. Фахівець-експериментатор уявляє собі, що інгібітор ферменту in vivo необов'язково є інгібітором ферменту in vitro. Наприклад, пролікова форма сполуки звичайно не виявляє чи виявляє низьку активність при аналізі in vitro. Такі пролікові форми можуть змінювати метаболічні чи інші біохімічні процеси у хворого, забезпечуючи дію інгібітору ICE in vivo. Термін "цитокін" стосується молекули, що опосередкує взаємодію між клітинами. Термін "стан" стосується будь-якого захворювання, порушення чи ефекту, що викликає шкідливі біологічні наслідки у суб'єкта. Термін "суб'єкт" стосується тварини чи однієї чи більше клітин, які походять від тваринного організму. Переважно твариною є ссавець, найбільш переважно людина. Клітини можуть бути в будьякій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, клітини, що залишаються в тканині, клітинні кластери, імморталізовані клітини, трансфіковані чи трансформовані клітини і клітини, що походять від тварини, яку було фізично чи фенотипічно змінено. Термін "хворий", використовуваний у цій заявці, стосується будь-якої тварини, переважно людині. Термін "алкіл" стосується лінійного чи розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що містить від 1 до 6 атомів. Термін "алкеніл" стосується лінійного чи розгалуженого ненасиченого вуглеводню, що містить 31 від 2 до 6 атомів і щонайменше один подвійний зв'язок. Термін "алкініл" стосується лінійного чи розгалуженого ненасиченого вуглеводню, що містить від 2 до 6 атомів і щонайменше один потрійний зв'язок. Термін "циклоалкіл" стосується моно- чи поліциклічної неароматичної вуглеводневої кільцевої системи, що необов'язково може містити ненасичені зв'язки в системі кільця. Приклади включають циклогексил, адамантил, норборніл і спіроциклопентил. Термін "арил" стосується моно- чи поліциклічної кільцевої системи, що містить 6, 10, 12 чи 14 атомів вуглецю, де щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним. Арильні групи даного винаходу є необов'язково одно- чи багатозамі11 щеними R . Приклади арильних кільцевих систем включають феніл, нафтил і тетрагідронафтил. Термін "гетероарил" стосується моно- чи поліциклічної кільцевої системи, яка містить від 1 до 15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів і в який щонайменше одне кільце кільцевої системи є ароматичним. Гетероатоми являють собою сірку, азот чи кисень. Гетероарильні групи даного винаходу є необов'язково одно- чи багатозаміщеними 11 R . Термін "гетероциклічна" стосується моно- чи поліциклічної кільцевої системи, що містить від 1 до15 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, де моно- чи поліциклічна кільцева система може необов'язково містити ненасичені зв'язки, але не є ароматичною. Гетероатоми незалежно являють собою сірку, азот чи кисень. Термін "алкіларил" стосується алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом. Термін "алкілгетероарил" стосується алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений арильним радикалом. Термін "алкіларил" стосується алкільної групи, у якій атом водню алкільної групи заміщений гетероарильним радикалом. Термін "амінокислотний боковий ланцюг" стосується будь-якої групи, приєднаної до  вуглецю природної чи синтетичної амінокислоти. Термін "замісник" стосується заміщення атома водню в сполуці групою-замісником. Термін "лінійний ланцюг" стосується ланцюга суміжних, нерозгалужених ковалентно зв'язаних атомів. Лінійний ланцюг може бути заміщеним, але ці замісники не є частиною лінійного ланцюга. У хімічних формулах дужки застосовано тут для того, щоб відзначити зв'язок у молекулах чи групах. Зокрема, дужки застосовують, щоб показати: 1) що більше ніж один атом чи група з'єднані з конкретним атомом; чи 2) точку розгалуження (тобто атом безпосередньо перед відкриттям дужки зв'язаний як з атомом чи групою в дужках, так і з атомом чи групою безпосередньо після дужки). Прикладом першого використовування є "Ν(алкіл)2", указуючи на те, що дві алкільні групи зв'язані з атомом N. Прикладом другого використовування є "-C(О)NH2", указуючи на те, що карбонільна група й аміно (NH2) група обидві зв'язані з зазначеним атомом вуглецю. "-C(О)NH2" група 96113 32 може бути представлена включаючи таку структуру: O іншими способами, NH2 . Замісники можуть бути представлені в різних формах. Ці різні форми відомі фахівцямекспериментаторам і можуть застосовуватися як взаємозамінні. Наприклад, метильний замісник фенольного кільця може бути представлений у кожній з таких форм: H H CH3 Me C H , , , . Різні форми замісників, такі як метил, застосовуються тут як взаємозамінні. Інші визначення, де це необхідно, представлено в описі. Сполуки винаходу Сполуками одного втілення А цього винаходу є сполуки, представлені формулою І: O R5 R5 R2 R6 N N X N Y R1 R4 O ; де: Υ являє собою: R7 O m H (а) O , 7 при умові, що, коли R являє собою -ОН, то Υ може також бути: O m O HO H ; 3 3 Φ є -C(R )2- чи -N(R )-; m дорівнює 0 чи 1; 1 8 8 8 R є Н, -C(O)R , -C(O)C(O)R , -S(O)2R , 8 8 8 8 S(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(H)R , -S(O)2N(H)-R , 8 8 8 S(O)N(H)-R , -С(О)С(О)N(Η)R , -C(O)CH=CHR , 8 8 8 C(O)CH2OR , -С(Ο)CH2N(Η)R , -С(О)N(R )2, 8 8 8 S(O)2N(R )2, -S(О)N(R )2, -С(О)С(О)N(R )2, 8 8 8 С(О)СH2N(R )2, -CH2R , -СH2-алкеніл-R чи -СН28 алкініл-R ; 2 3 R є -Η і кожен R незалежно є -Н, амінокисло8 9 тним боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл9 2 3 R , чи R і один R разом з атомами, до яких вони (b) 33 приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений -R , атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз1 ково заміщений -R ; 4 5 R є -Н і кожен R незалежно є -Н, амінокисло8 9 тним боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл9 4 5 R , або R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений R і атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз1 ково заміщений -R ; 6 R є -Н; 7 8 R є -ОН, -OR чи -N(H)OH; 8 кожен R незалежно являє собою -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, алкілциклоалкіл, -алкіларил, алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом 10 вуглецю, необов'язково заміщений R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 11 R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом 1 азоту, необов'язково заміщений -R ; 9 кожен R незалежно являє собою -арил, гетероарил, циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміще10 ний R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, 11 необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково за1 міщений -R ; 10 кожен R незалежно є -ОН, -SH, -F, -Сl, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, Ν(Η)С(O)NH2, -перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, O-алкіларил, -N(H)алкіл, -N(H)apил, Ν(Η)алкіларил, N(алкіл)2, -С(Ο)Ν(Η)алкіл, С(О)N(алкіл)2, -Ν(Η)С(O)алкіл, -Ν(Η)С(O)Ν(Η)алкіл, -Ν(Η)С(O)Ν(алкіл)2, -S-алкіл, -S-арил, -Sалкіларил, -S(O)2алкіл, -S(O)алкіл, -С(О)алкіл, CH2NH2, СН2N(Н)алкіл чи CH2N(алкіл)2, -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом 11 вуглецю, необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'я1 зково заміщений -R ; і 11 кожен R незалежно являє собою -ОН, -SH, F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, Ν(Η)С(О)Η, -Ν(Η)С(O)NH2, -алкіл, -циклоалкіл, перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, N(Η)алкіл, -Ν(Η)арил, -Ν(Η)-алкіларил, N(алкіл)2, С(О)Ν(Η)алкіл, -С(О)N(алкіл)2, -Ν(Η)С(О)алкіл, Ν(Η)С(O)Ν(Η)алкіл, -Ν(Η)С(Ο)Ν(алкіл)2, -S-алкіл, 96113 34 S-арил, -S-алкіларил, S(O)2aлкіл, -S(O)алкіл, С(O)алкіл, -CH2NH2, -CH2N(H)алкіл чи CH2N(алкіл)2. Β іншому варіанті втілення А: 1 8 8 8 R є Н, -C(O)R , -C(O)C(O)R , -S(O)2R , 8 8 8 8 S(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(H)R , -S(O)2N(H)-R , 8 8 8 S(O)N(Н)-R , -С(О)С(О)N(Η)R , -C(O)CH=CHR , 8 8 8 C(O)CH2ОR , -С(О)CH2N(Η)R , -C(O)N(R )2, 8 8 8 S(O)2N(R )2, -S(O)N(R )2, C(O)C(O)N(R )2, 8 8 8 С(О)CH2N(R )2, -CH2R , -СН2-алкеніл-R чи -СН28 алкініл-R ; 2 3 R є -Н і кожен R незалежно є -Н, амінокисло8 9 тним боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл9 3 R , чи кожен R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи ге2 3 тероциклічну кільцеву систему, чи R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, 10 необов'язково заміщений -R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним 11 атомом вуглецю, необов'язково заміщений -R , атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту 1 кільцевої системи, необов'язково заміщений -R ; 10 кожен R незалежно є -ОН, -SH, -F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СO2Н, -C(O)NH2, -N(H)C(O)H, Ν(Η)С(О)NH2, -перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, O-алкіларил, -Ν(Η)алкіл, -N(Н)арил, -Ν(Η)алкіларил, -Ν(алкіл)2, -С(О)Ν(Η)алкіл, C(O)N(aлкіл)2, -Ν(Η)С(О)алкіл, -Ν(Η)С(О)Оалкіл, Ν(Η)С(О)Оарил, -Ν(Η)С(О)Оалкіларил, Ν(Η)С(О)Огетероарил, Ν(Η)С(О)Оалкілгетероарил, N(Н)С(O)Оциклоалкіл, -Ν(Н)С(О)N(Н)алкіл, N(H)C(O)N(алкіл)2, -N(H)C(O)N(H)apил, Ν(Н)С(О)Ν(Η)алкіларил, -Ν(Η)С(Ο)Ν(Η)гетероарил, -Ν(Η)С(Ο)Ν(Η)алкілгетероарил, Ν(Η)С(Ο)Ν(Η)циклоалкіл, -S-алкіл, -S-арил, -Sалкіларил, -S(O)2алкіл, -S(Ο)алкіл, -С(О)алкіл, CH2NH2, -CH2N(H)алкіл чи CH2N(алкіл)2, -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом 11 вуглецю, необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'я1 зково заміщений R ; і інші замісники такі, як зазначено вище. У будь-яких зазначених вище втіленнях переважно, щоб: m дорівнював 0; 2 R являв собою -Н; 3 3 один з R являв собою -Н і інші R являли со8 9 9 бою -R , алкеніл-R чи алкініл-R ; чи 4 5 R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений R і атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз 35 96113 36 1 ково заміщений R ; де кільцева система являє собою: H3 C CH3 R1 R10 R10 , R1 S N , N , R10 R1 R10 N N , , R10 R1 N N N N N N N , , , R10 R10 O N , чи H3 C CH3 . В іншому кращому здійсненні, Φ являє собою 3 3 C(R )2 чи R являє собою амінокислотний боковий 8 9 9 ланцюг, -R , алкеніл-R чи алкініл-R . 3 Більш переважно, щоб один R являв собою 3 Н і інший R був алкілом; чи 4 5 R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій будь-який атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю кільцевої 10 системи, необов'язково заміщений R і будь-який атом водню, зв'язаний з атомом азоту кільцевої 1 системи, необов'язково заміщений R , вибирали з: R1 CH3 N S N N чи , , O , m O R8 , (c) N O R8 O O R8 m m R8O R1 . В іншому найбільш кращому здійсненні, один 3 3 R є -Н і інші R є -СН3, -С(Н)(СН3)2 чи -С(СН3)3, а 4 5 R і R являють собою зазначене безпосередньо вище. Відповідно до іншого втілення В, у цьому винаході пропонується сполука формули І, у якій Υ являє собою: O , CH3 N N N N CH3 S O N , N N , , R1 N R10 S N N . 3 R10 S чи Найбільше переважно, щоб один R являв со3 бою -Н і інший R був -С(Н)(СН3)2 чи -С(СН3)3; і 4 5 R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювали 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій будь-який атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю кільцевої 10 системи, необов'язково заміщений R і будь-який атом водню, зв'язаний з атомом азоту кільцевої 1 системи, необов'язково заміщений R , вибирали з: N N CH3 N , R10 , CH3 S N , N R10 S N N , R10 N N N N N R10 N CH3 H H O R8 , (d) OR12 , (e) чи 37 96113 38 8 O m O O H O N R8 H (f) , 6 6 при умові, що, коли R не є воднем, R і Υ разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють кільце (g): O m O N R13 O R13 (g) ; 12 R являє собою -С(О)алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)алкеніл, -С(О)алкіларил, С(О)алкілгетероарил, -С(О)гетероцикліл чи С(О)алкілгетероцикліл; 13 R являє собою -Н, -алкіл, -арил, -алкіларил чи -алкілгетероарил; і інші замісники являють собою описане вище. 8 Переважно в (с), (d), (g) чи (f), щоб R являв собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопентил, фенетил чи бензил. Кращі визначення для інших індивідуальних компонентів втілення В є тими ж, що і зазначені вище для втілення А. У кращому втіленні С цього винаходу пропонуються сполуки формули І: O R5 R5 R2 R6 N N X N Y R1 R4 O ; де Υ являє собою: R7 O m H (а) O , O m O HO H ; m дорівнює 0 чи 1; 3 X є -C(R )2-; 1 8 8 8 R є Η, -C(O)R , -C(O)C(O)R , -S(O)2R , 8 8 8 8 S(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(H)R , -S(O)2N(H)-R , 8 8 8 S(Ο)Ν(Η)-R , -С(О)С(О)Ν(Η)R , -C(O)CH=CHR , 8 8 8 C(O)CH2OR , -С(О)CH2N(Η)R , -С(O)N(R )2, 8 8 8 S(O)2N(R )2, -S(O)N(R )2, -C(O)C(O)N(R )2, (b) 8 8 С(О)CH2N(R )2, -CH2R , -CH2-алкеніл-R чи -СН28 алкініл-R ; 2 3 R є -Η і кожен R незалежно є -Н, амінокисло8 9 тним боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл9 3 R , або кожен R разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений -R , атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз1 ково заміщений -R ; 4 5 R є -Н і кожен R незалежно є -Н, амінокисло8 9 тним боковим ланцюгом, -R , алкеніл-R чи алкініл9 4 5 R , чи R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-7-членну циклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, у якій атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 10 R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язко11 во заміщений R і атом водню, зв'язаний з будьяким атомом азоту кільцевої системи, необов'яз1 ково заміщений -R ; 6 R являє собою -Н; 7 8 R являє собою -ОН, -OR , -Ν(Н)ОН або8 N(Η)S(Ο)2R ; 8 кожен R незалежно являє собою -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом 10 вуглецю, необов'язково заміщений R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, необов'язково заміщений 11 R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом 1 азоту, необов'язково заміщений R ; 9 кожен R незалежно являє собою -арил, гетероарил, циклоалкіл чи -гетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким алкільним чи циклоалкільним атомом вуглецю, необов'язково заміще10 ний R , атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом вуглецю, 11 необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'язково за1 міщений R ; 10 кожен R незалежно являє собою -ОН, -SH, F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СО2Н, -C(O)NH2, N(H)C(O)H, -Ν(Η)С(O)ΝΗ2, -перфторалкіл, -Oалкіл, -O-арил, -O-алкіларил, -Ν(Η)алкіл, N(Н)арил, -Ν(Η)-алкіларил, -Ν(алкіл)2, С(О)Ν(Η)алкіл, С(О)N(алкіл)2, -Ν(Н)С(О)алкіл, Ν(Н)С(О)Оалкіл, -Ν(Н)С(О)Оарил, Ν(Н)С(О)Оалкіларил, -N(Н)С(О)Огетероарил, Ν(Н)С(О)Оалкілгетероарил, Ν(Н)С(О)Оциклоалкіл, -Ν(Н)С(О)N(Н)алкіл, N(Н)С(O)N(алкіл)2, -N(Н)С(O)N(Н)арил, N(Н)С(О)Ν(Η)алкіларил, -Ν(Н)С(О)N(Н)гетероарил, -N(Н)С(О)N(Н)алкілгетероарил, Ν(Н)С(О)N(Н)циклоалкіл, -S-алкіл, -S-арил, -Sалкіларил, -S(O)2алкіл, -S(O)алкіл, -С(О)алкіл, CH2NH2, -CH2N(Н)алкіл чи CH2N(алкіл)2, -алкіл, циклоалкіл, -арил, -гетероарил, -гетероцикліл, 39 96113 алкілциклоалкіл, -алкіларил, -алкілгетероарил чи алкілгетероцикліл, де атом водню, зв'язаний з будь-яким арильним чи гетероарильним атомом 11 вуглецю, необов'язково заміщений R і атом водню, зв'язаний з будь-яким атомом азоту, необов'я1 зково заміщений R ; і 11 кожен R незалежно являє собою -ОН, -SH, F, -Сl, -Вr, -І, -NO2, -CN, -NH2, -СО2Н, -C(O)NH2, N(H)C(O)H, -Ν(Η)С(О)ΝΗ2, -алкіл, -циклоалкіл, перфторалкіл, -O-алкіл, -O-арил, -O-алкіларил, Ν(Η)алкіл, -N(Н)арил, -Ν(Η)-алкіларил, N(алкіл)2, С(O)Ν(Η)алкіл, С(O)Ν(алкіл)2, -Ν(Η)С(O)алкіл, Ν(Η)С(O)Ν(Η)алкіл, -Ν(Η)С(Ο)Ν(алкіл)2, -S-алкіл, S-арил, -S-алкіларил, S(O)2алкіл, -S(О)алкіл, С(O)алкіл, -СН2NН2, -CH2N(H)алкіл чи CH2N(алкіл)2; 3 3 при умові, що, якщо R являє собою -Н, інші R не є -Н. В іншому кращому здійсненні D цього винаходу пропонується сполука формули I, у якій Υ являє собою: N (d) , R10 R10 S , , R10 R10 R10 N N N N , , , R10 N R10 O R10 S N N , , , R10 R10 OR12 (e) , чи N N N , , , R10 N H O N R8 H N , 12 R являє собою -С(О)алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)алкеніл, -С(О)алкіларил, С(О)алкілгетероарил, -С(О)гетероцикліл чи С(О)алкілгетероцикліл; і інші замісники являють собою описане вище, 3 за винятком того, що обидві R групи можуть бути Н. У будь-яких інших втіленнях A-D кращими сполуками є ті, у яких: 1 8 8 R являє собою -C(O)R чи -С(O)C(O)R ; 2 3 3 R і один R обидва є -Н і інший R являє со8 бою амінокислотний боковий ланцюг, -R , алкеніл9 9 R чи алкініл-R ; або 4 5 R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему, вибрану з: R10 R10 S R10 N N , , R10 R10 R1 N ; , N , O N (CH2 )n N N O (f) , R10 N m O , R10 H O R8 (c) R10 N , O R8 H N m m O R1 R10 N N N O m R8O R10 R5 O R8 O O R8 O 40 N , , R10 R10 N N H чи . При умові, що кожна з кільцевих систем може необов'язково заміщатися однією чи більш група10 ми R . В іншому варіанті кращими сполуками здійс3 3 нень A-D є ті, у яких R є -Н і інший R є метилом, 8 8 ізопропілом, трет-бутилом, -CH2SR , -CH2SO2R , 8 8 8 CH2SO2R , -CH2CH2SR , CH2CH2SO2R . Більш кращими сполуками здійснень A-D є ті, у 4 5 яких R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: 41 96113 42 O O , , 5 і інший R є Н; чи 3 3 один R являє собою -Н і інший R є метил. В іншому варіанті більш кращими сполуками 4 5 здійснень A-D є ті, у яких R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: R10 O O N , , O O O , , , O N O , O 5 і інший R є Н. У зазначеному вище альтернативному здійс10 ненні R є переважно 4-фтор чи 4,4-дифтор. Більш кращими сполуками цього винаходу є ті, 3 у яких R є метилом; і 4 5 R і один R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: , , , O N , O , 5 і інший R є Η. В іншому варіанті найбільш кращими сполука3 4 ми здійснень A-D є ті, у яких R є метил; і R і один 5 R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільцеву систему: R10 O O , , , O O , , H N N O, , 5 і інший R є Н; і 10 R є 4-фтор чи 4,4-дифтор. Кращими сполуками здійснень (В) чи (D) є ті, у яких Υ являє собою: H R8 R8 O O N m Z N H , 8 де Ζ являє собою -OR і Ζ є: СН3О, , N O O , , O , , O O , N O, R8O S , O , O, O O , N O, O O O N O, O , R1 O N O N O , O, N O, 43 96113 O O H2 N N N O N N N O, O, S N N O, O N O , , N N N O O , N чи O . Конкретні сполуки цього винаходу включають, не обмежуючись цим, приклади 5a-5bd, 7a-7at, 9а9g, 15a-15f, 16а-16b, 17а-17е, 18a-18f, 20a-20t, 23а-23і, 24а-24е, 25a-25e, 26a-26h, 27a-27n, 28а28с, 29a-29s, 32а-32е, 34, G1, G2, 41, 42, 45, 46, 51, 52, 56, 57, 60, 61, 64, 65, 68, 69, 72, 73, 76-93, 98a-z, aa-az і ba-bb, 101, 102a, 102b, 108a-d, 110, 111, 116a-h, 120a і b, 121, 122a-v і 123a-c. Сполуки цього винаходу можуть містити один чи більше "асиметричних" атомів вуглецю і, таким чином, можуть існувати як рацемати і рацемічні суміші, одиночні енантіомери, суміші діастереомерів і індивідуальні діастереомери. Кожен стереогенний вуглець може мати конфігурацію R чи S. Хоча конкретні сполуки і скелети в цій заявці можуть бути зображені в конкретній стереохімічній конфігурації, представлені також сполуки і скелети, що мають чи протилежну стереохімію при будьякому даному хіральному центрі, чи їхні суміші, які собі можна уявити. Усі такі ізомерні форми даних сполук спеціально включені в цей винахід, також як їх фармацевтично прийнятні похідні. Термін "фармацевтично прийнятні похідні" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, ефір чи сіль такого ефіру сполуки цього винаходу чи будь-якої іншої сполуки, що при введенні реципієнту здатні давати (прямо чи посередньо) сполуку цього винаходу чи її активний метаболіт чи залишок. Фармацевтично прийнятні солі сполук цього винаходу включають, наприклад, солі фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади придатних кислот включають соляну, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, толуол-пара-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева, не будучи самі по собі фармацевтично прийнятними, можна застосовувати для одержан 44 ня солей, придатних як проміжні продукти при одержанні сполук даного винаходу і їх фармацевтично придатних кислих адитивних солей. Солі, що одержують із придатних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію і N-(С1+ 4алкіл)4 . У цьому винаході також передбачається "кватернізація" (утворення четвертинних основ) будьяких основних азотовмісних груп розкритих тут сполук. Азот основи може утворювати четвертинну основу з будь-якими агентами, відомими фахівцям у цій галузі, включаючи, наприклад, нижчі галоїдні алкіли, такі як хлористий, бромистий і йодистий метил, етил, пропіл і бутил; сірчані діалкіли, включаючи сірчаний диметил, діетил, дибутил і діаміл; галоїдні алкіли з довгим ланцюгом, такі як хлористий, бромистий і йодистий децил, лаурил, міристил і стеарил; галоїдні аралкіли, включаючи бромистий бензил і фенетил. За допомогою такого утворення четвертинних основ можуть бути отримані розчинні в воді чи в маслі продукти. При наявності багатьох замісників кожен замісник може бути включений незалежно від будьякого іншого замісника доти, поки в результаті сполучення замісників не утвориться стабільна сполука. Сполучення замісників і перемінних, які пропонуються в цьому винаході, є тільки тими, котрі ведуть до утворення стабільних сполук. Використовуваний тут термін "стабільні" стосується сполук, що мають стабільність, яка є достатньою для їхнього виробництва і введення ссавцю за допомогою способів, відомих науці. Звичайно такі сполуки стабільні при температурі 40 °С чи менше протягом щонайменше тижня при відсутності вологості чи інших хімічно активних умов. Кращі сполуки цього винаходу можуть легко надходити в кровотік хворих при пероральному введенні. Така доступність при пероральному введенні робить ці сполуки прекрасними агентами для схем перорального профілактичного і терапевтичного лікування захворювань, опосередковуваних IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати у різних рівноважних формах, що залежить від умов, які включають вибір розчинника, рН, та інших умов, відомих фахівцямекспериментаторам. Усі такі форми даних сполук спеціально включені в цей винахід. Зокрема, багато які з цих сполук, особливо ті з них, що містять у Υ альдегідні чи кетонні групи і карбоксильні групи, можуть мати геміацетальні чи гідратні форми. Наприклад, сполуки втілення А мають геміацетальну форму, коли Υ являє собою: O m O HO H . У залежності від вибору розчинника й інших умов, відомих фахівцям-експериментаторам, сполуки цього винаходу можуть також мати гідратну, ацилоксіацетальну, ацетальну чи енольну форму. 45 Наприклад, сполуки цього винаходу мають гідратні форми, коли Υ являє собою: O R8 O m O R8 H OR8 , 8 і R являє собою Н; ацилоксіацетальні форми, коли Υ являє собою: O m O R8O H , ацетальні форми, коли Υ являє собою: O R8 O m O R8 H OR8 , 8 і R відмінний від Н; і енольні форми, коли Υ являє собою: O R8 O m OR12 . Крім того, слід розуміти, що рівноважні форми сполук цього винаходу можуть включати таутомерні форми. Усі такі форми даних сполук спеціально включені в цей винахід. Сполуки формули І можуть бути синтезовані з застосуванням традиційної техніки. Ці сполуки зручно синтезувати з доступних готових вихідних матеріалів. Сполуки цього винаходу можуть бути отримані з застосуванням описаних тут способів. Фахівціекспериментатори можуть враховувати, що ці способи не є єдиними для синтезу сполук, описаних у цій заявці і заявлених у формулі винаходу. Для фахівців у цій галузі повинні бути очевидні й інші способи. Крім того, описані тут різні стадії синтезу можуть бути виконані в протилежній послідовності чи порядку для одержання описуваних сполук. Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можна модифікувати за допомогою придатних функціональних груп для збільшення вибірковості біологічних властивостей. Такі модифікації відомі науці і включають ті з них, що збільшують біологічну проникність у дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшують доступність при 96113 46 пероральному прийомі, збільшують розчинність, створюючи можливість введення за допомогою ін'єкції, змінюють метаболізм і модифікують швидкість екскреції. Крім того, сполуки можуть бути змінені до форми проліків таким чином, що бажана сполука утвориться в організмі хворого в результаті дії на пролікі метаболічних і інших біохімічних процесів. Такі пролікарські форми звичайно не виявляють чи виявляють слабку активність при тестуванні in vitro. Деякі приклади пролікарських форм включають кетальні, ацетальні, оксимні, імінні і гідразонні форми сполук, що містять кетонні чи альдегідні групи, особливо, якщо вони містяться в групі Υ сполук цього винаходу. Інші приклади пролікарських форм включають гемікетальні, геміацетальні, ацилоксикетальні, ацилоксіацетальні, кетальні, ацетальні й енольні форми, що тут описані. Композиції і способи Сполуки цього винаходу являють собою інгібітори каспаз, зокрема інгібітори ICE. Відповідно ці сполуки здатні направляти і стримувати події при захворюваннях, опосередковуваних IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, і в такий спосіб гранично знижувати активність цього білка при запальних захворюваннях, аутоімунних захворюваннях, деструктивних захворюваннях кісток, порушеннях проліферації, інфекційних захворюваннях і дегенеративних захворюваннях. Наприклад, сполуки цього винаходу гальмують перетворення попередника IL-1 у зрілу форму IL-1 за допомогою гальмування ICE. Оскільки ICE є істотним для продукування IL-1, гальмування цього ферменту ефективно блокує ініціацію IL-1опосередковуваних фізіологічних ефектів і симптомів, таких як запалення, шляхом гальмування продукції зрілого IL-1. Таким чином, за допомогою гальмування активності попередника IL-1, сполуки цього винаходу ефективно діють як інгібітори IL1. Сполуки цього винаходу гальмують також перетворення про-IGIF в активний IGIF шляхом гальмування ICE. Оскільки ICE є істотним для продукування зрілого IGIF, гальмування ICE ефективно блокує ініціацію IGIFопосередковуваних фізіологічних ефектів і симптомів шляхом гальмування продукції зрілого IGIF. IGIF у свою чергу є істотним для продукування IFN-. ICE, отже, ефективно блокує ініціацію IFN-опосередковуваних фізіологічних ефектів і симптомів шляхом гальмування продукування зрілого IGIF і, таким чином, продукування IFN-. Сполуки цього винаходу зненацька виявилися біологічно доступними при порівнянні з пептидильними інгібіторами, такими як описані, наприклад, у ЕР 618 223, ЕР 623 592, WO 93/09135, WO 93/16710, патенті США № 5434248, WO 95/35308 чи WO 96/33209. Таким чином, фармацевтичні композиції і способи цього винаходу повинні бути корисні для контролювання активності каспаз in vivo. Фармацевтичні композиції і способи цього винаходу, таким чином, повинні бути корисні для контролю рівнів IL-1, IGIF чи IFN- in vivo і для лікування чи зниження розвитку чи ефектів станів, 47 опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, включаючи захворювання, порушення чи ефекти. Фармацевтичні композиції цього винаходу включають сполуку формули І чи її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Такі композиції можуть необов'язково включати додатковий терапевтичний агент. Таким агентом може бути, але не обмежується цим, протизапальний агент, інгібітор металопротеїнази матриксу, інгібітор ліпоксигенази, антагоніст цитокінів, імунодепресант, протираковий агент, противірусний агент, цитокін, фактор росту, імуномодулятор, простагландин чи сполука, що стримує посилену проліферацію судин. Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується нетоксичного носія, який можна уводити хворому разом із сполукою цього винаходу і який не порушує його фармакологічної активності. Фармацевтично прийнятні носії, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях цього винаходу, включають, не обмежуючись цим, іонообмінники, окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфат, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, солі чи електроліти, такі як протамінсульфат, вторинний кислий фосфат натрію, кислий фосфат калію, хлористий натрій, солі цинку, колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилати, парафіни, поліетиленполіоксипропілену співполімери, ланолін і самоемульгуючі системи для доставки ліків (SEDDS), такі як токоферол, сукцинат поліетиленгліколю або інші подібні полімерні матриці для доставки. У фармацевтичних композиціях, що включають як активний компонент тільки сполуки втілень A-D, способи введення таких композицій можуть додатково включати стадію введення суб'єкту додаткового агента. Такі агенти включають, але не обмежуються цим, протизапальний агент, інгібітор металопротеїнази матриксу, інгібітор ліпоксигенази, антагоніст цитокінів, імунодепресант, протираковий агент, противірусний агент, цитокін, ростовий фактор, імуномодулятор, простагландин чи сполуку, що стримує посилену проліферацію судин. Термін "фармацевтично прийнятна кількість" стосується кількості, ефективної для лікування чи поліпшення перебігу захворювань хворого, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Термін "ефективна кількість для профілактики" стосується кількості, ефективної для профілактики чи, по суті, зменшення у хворого захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Сполуки цього винаходу можна застосовувати традиційним способом для контролювання рівнів IGIF і IFN- in vivo і для лікування захворювань чи зниження розвитку чи тяжкості ефектів, що опосередковуються IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Такі способи лікування, рівень їхніх дозувань і вимоги можуть бути вибрані фахівцями в даній галузі з доступних способів і методик. 96113 48 Наприклад, сполуки цього винаходу можна сполучити з фармацевтично прийнятним ад'ювантом для уведення хворому, що страждає від захворювання, опосередкованого IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, за допомогою фармацевтично прийнятного способу й у кількості, ефективній для зниження тяжкості цього захворювання. В іншому варіанті сполуки цього винаходу можна застосовувати в композиціях і способах для лікування чи профілактики індивідуумів від захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, протягом тривалого періоду часу. Сполуки можуть бути застосовані в таких композиціях або самі по собі, або разом з іншими сполуками цього винаходу способом, що звичайно використовується для інгібіторів ферментів у фармацевтичних композиціях. Наприклад, сполуки цього винаходу можна сполучити з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, традиційно застосовуваними у вакцинах, і вводити в профілактично ефективних кількостях для захисту індивідуумів протягом тривалого періоду часу від захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Сполуки формули І можна також уводити разом з іншими інгібіторами каспаз чи ICE для збільшення терапевтичного чи профілактичного ефекту у відношенні різних захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-. Крім того, сполуки цього винаходу можна застосовувати в сполученні або зі звичайними протизапальними агентами, або з інгібіторами металопротеїназ матриксу, інгібіторами ліпоксигенази й антагоністами цитокінів, відмінних від IL-1. Сполуки цього винаходу можна також вводити в сполученні з імуномодуляторами (наприклад, бропіриміном, антитілами проти альфаінтерферону людини, IL-2, GM-CSF (гранулоцитмакрофаг-колонієстимулюючим фактором), метіонін-енкефаліном, альфа-інтерфероном, діетилдитіокарбаматом, фактором некрозу пухлин, налтрексоном і ЕРО (еритропоетином), із простагландинами чи з противірусними агентами (наприклад, 3ТС, полісульфатованими полісахаридами, ганкловіром, рибавірином, ацикловіром, альфа-інтерфероном, триметотрексатом і фанцикловіром) чи проліками цих або споріднених ним сполук для запобігання чи боротьби із симптомами захворювання, опосередкованого IL-1, такими як запалення. Коли сполуки цього винаходу вводять у сполученні з іншими агентами, вони можуть уводитися хворому послідовно чи спільно. В іншому варіанті фармацевтичні чи профілактичні композиції відповідно до цього винаходу включають сполучення сполуки формули І і іншого терапевтичного чи профілактичного агента. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити перорально, парентерально, за допомогою інгаляції спрею, місцево, ректально, інтраназально, защічно, вагінально чи через імплантований резервуар. Заявники віддають перевагу пероральному введенню. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть містити будь-які традиційні, нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти чи наповнювачі. У деяких випад 49 ках рН складу може бути доведено фармацевтично прийнятними кислотами, основами чи буферами для збільшення стабільності сполуки в складі чи її форми для доставки. Застосовуваний тут термін парентеральний спосіб включає підшкірний, внутрішньошкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобний, внутрішньосиновіальний, внутрішньогруднинний, внутрішньотекальний, внутрішньоосередковий і внутрішньочерепний спосіб введення чи інфузії. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад у вигляді стерильної водної чи масляної суспензії. Ця суспензія може бути складена у відповідності зі способами, відомими в науці, з застосуванням придатних диспергуючих чи зволожуючих агентів (таких як, наприклад, твін 80) і суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином чи суспензією для ін'єкцій у нетоксичному придатному для парентерального введення розріджувачі чи розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед придатних носіїв і розчинників, які можна застосовувати, знаходяться манітол, вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлористого натрію. Крім того, як середовище для розчинення чи суспендування звичайно застосовують стерильні, нелеткі масла. Для цих цілей може бути застосована будь-яке слабколетке масло, включаючи синтетичні моночи дигліцериди. Для препаратів для ін'єкцій придатні жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, також як фармацевтично прийнятні олії, такі як маслинова олія чи касторова олія, особливо в їх поліоксіетилованих варіантах. Ці масляні розчини чи суспензії можуть також містити розчинник чи диспергуючий агент у вигляді спирту з довгим ланцюгом, такий як описаний у Pharmacopeia Helvetica, чи подібний спирт. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити в будь-якій прийнятній для перорального уведення формі дозування, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, а також водні суспензії і розчини. У випадку таблеток для перорального вживання звичайно застосовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул зручні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли перорально уводять водні суспензії і розчини, а також пропіленгліколь, активний інгредієнт сполучають з емульгуючими і суспендуючими агентами. Якщо це бажано, можуть бути додані визначені підсолоджувачі і/або віддушки, і/або підфарбовувачі. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна також вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Ці композиції можуть бути отримані шляхом змішування сполуки цього винаходу з придатним, неподразливим наповнювачем, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням активних компонентів. Такі матеріали включають, але не 96113 50 обмежуються цим, масло какао, віск і поліетиленгліколі. Місцеве введення фармацевтичних композицій цього винаходу особливо корисно, коли бажане лікування охоплює зони чи органи, цілком готові для місцевого нанесення. Для місцевого нанесення на шкіру фармацевтична композиція повинна бути складена у вигляді придатної мазі, що містить активні компоненти, суспендовані чи розчинені в носії. Носії для місцевого введення сполук цього винаходу включають, але не обмежуються цим, неорганічне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, сполуки поліоксіетиленполіоксипропілену, емульгуючий віск і воду. В іншому варіанті фармацевтична композиція може бути складена у вигляді придатного лосьйону чи крему, які містять активну сполуку, суспендовану або розчинену в носії. Придатні носії включають, але не обмежуються цим, неорганічне масло, моностеарат сорбітану, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть також наноситися місцево в нижні відділи кишкового тракту за допомогою складу для ректального супозиторія чи в придатному складі для клізми. У цей винахід включені також діючі місцево трансдермальні пластири. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити за допомогою інтраназального аерозолю чи інгаляції. Такі композиції одержують відповідно до методів, добре відомих при готуванні фармацевтичних складів, і вони можуть бути приготовлені у вигляді сольових розчинів із застосуванням бензилового спирту чи інших придатних консервантів, прискорювачів абсорбції для збільшення біологічної доступності фторвуглеців і/або інших солюбілізуючих чи диспергуючих агентів, відомих науці. При монотерапії застосовні рівні доз між приблизно 0,01 і приблизно 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно між приблизно 0,5 і приблизно 75 мг/кг ваги тіла на день і найбільш переважно між приблизно 1 і приблизно 50 мг/кг ваги тіла на день активного інгредієнта сполуки для профілактики і лікування захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, включаючи запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструктивні захворювання кісток, порушення проліферації, інфекційні захворювання, дегенеративні захворювання, некротичні захворювання, запальний перитоніт, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму, синдром респіраторного дистресу дорослих, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, псевдопаралітичну міастенію, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, псоріаз, атрофічний дерматит, реакцію трансплантанта проти хазяїна, остеопороз, множинні порушення кісток, пов'язані з мієломою, лейкемії і споріднені ним захворювання, мієлодиспластичний 51 синдром, гостру мієлогенну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію, метастазуючу меланому, саркому Капоші, множинну мієлому, сепсис, септичний шок, шигельоз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ішемію головного мозку, ішемію міокарда, атрофію спінальних м'язів, множинний склероз, енцефаліт, пов'язаний зі СНІДом, енцефаліт, пов'язаний із ВІЛ, старіння, облисіння, нейрологічні порушення, пов'язані з крововиливом у мозок, виразковий коліт, інфекційний гепатит, діабет молодих, плоский лишай, гострий дерматоміозит, екзему, первинний цироз, увеїт, хворобу Бехчета, атрофічне захворювання шкіри, аплазію бездомішкових червоних клітин, апластичну анемію, аміотрофічний латеральний склероз, нефротиний синдром і системні захворювання з ефектами, локалізованими в печінці чи інших органах, що мають запальний чи атрофічний компонент, обумовлений надлишковим уживанням алкоголю чи вірусами, такими як HBV, HCV, HGV, вірус жовтої лихоманки, вірус лихоманки денге і вірус японського енцефаліту. Звичайно фармацевтичні композиції цього винаходу повинні уводитися від приблизно 1 до 5 разів на день або інакше у вигляді постійної інфузії. Таке введення може застосовуватися як хронічна чи гостра терапія. Кількість активного інгредієнта, яку необхідно сполучати з матеріалами носія для одержання одиниці лікарської форми, повинна варіюватися в залежності від суб'єкта, що піддається лікуванню, і від конкретного способу введення. Звичайний препарат повинний містити від приблизно 5 % до приблизно 95 % активної сполуки (вага/вага). Переважно, щоб такі препарати містили від приблизно 20 % до приблизно 80 % активної сполуки. Коли композиції цього винаходу включають сполучення сполуки формули І і одного чи більше додаткових терапевтичних чи профілактичних агентів, як сполука, так і додатковий агент повинні бути представлені на рівні доз між приблизно 10 % і 80 % дози, яку звичайно уводять в режимі монотерапії. Для поліпшення стану хворого, якщо необхідно, може бути введена підтримуюча доза сполуки, композиції чи комбінації цього винаходу. Отже, дозування чи частота введення, чи обидва параметри можуть бути знижені в залежності від тяжкості симптомів до рівня, при якому зберігається поліпшений стан, при полегшенні симптомів до бажаного рівня лікування повинно бути припинене. Хворі можуть, однак, вимагати переривчастого лікування протягом тривалого часу у відношенні будь-яких рецидивів чи симптомів захворювання. Як можуть оцінити фахівці в цій галузі, можуть вимагатися менші чи більш великі дози, ніж зазначені вище. Конкретне дозування і схеми введення для будь-якого конкретного хворого повинні залежати від різних факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час уведення, швидкість екскреції, сполучення ліків, тяжкість і перебіг захворювання, схильність хворого до захворювання і думка лікуючого фахівця. 96113 52 Захворювання, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, порушення проліферації, інфекційні захворювання і дегенеративні захворювання. Захворювання, опосередковувані апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають дегенеративні захворювання. Запальні захворювання, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму і синдром респіраторного дистресу дорослих. Переважними запальними захворюваннями є остеоартрит чи гострий панкреатит. Аутоімунні захворювання, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, хронічний активний гепатит, псевдопаралітичну міастенію, множинний склероз, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, псоріаз, атрофічний дерматит і реакцію трансплантанта проти хазяїна. Переважним для лікування аутоімунним захворюванням є ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, псоріаз чи атрофічний дерматит. Деструктивні порушення кісток, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, остеопороз і множинні порушення кісток, пов'язані з мієломою. Порушення проліферації, опосередковувані IL1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, лейкемії і споріднені ним захворювання, такі як мієлодиспластичий синдром, гостра мієлогенна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, метастазуюча меланома, саркома Капоші і множинна мієлома. Інфекційні захворювання, опосередковувані IL1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, сепсис, септичний шок і шигельоз. Дегенеративні чи некротичні захворювання, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ішемію головного мозку й ішемію міокарда. Переважним для лікування дегенеративним захворюванням є хвороба Альцгеймера. Дегенеративні захворювання, опосередковувані IL-1 чи апоптозом, які можна лікувати чи яким можна запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, ішемію 53 головного мозку, ішемію міокарда, атрофію спінальних м'язів, множинний склероз, енцефаліт, пов'язаний зі СНІДом, енцефаліт, пов'язаний із ВІЛ, старіння, облисіння і нейрологічні порушення, пов'язані з крововиливом у мозок. За допомогою сполук цього винаходу можна лікувати чи запобігати іншим захворюванням, що мають запальний чи апоптотичний компонент. Такі захворювання можуть бути системними хворобами чи захворюваннями, зосередженими в печінці або інших органах, і вони можуть бути викликані, наприклад, надлишковим надходженням спирту з їжею чи вірусами, такими як HBV, HCV, HGV, вірус жовтої лихоманки, вірус лихоманки денге і вірус японського енцефаліту. Захворювання, опосередковувані IGIF чи INF, які можна лікувати чи яким можна запобігати за допомогою сполук цього винаходу, включають, але не обмежуються цим, запальні, інфекційні, аутоімунні, проліферативні, нейродегенеративні і некротичні стани. Запальні захворювання, опосередковувані IGIF чи INF-, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, остеоартрит, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, ішемію головного мозку, ішемію міокарда і синдром респіраторного дистресу дорослих. Переважним для лікування запальним захворюванням є ревматоїдний артрит, виразковий коліт, хвороба Крона, гепатит чи синдром респіраторного дистресу дорослих. Інфекційні захворювання, опосередковувані IGIF чи INF-, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, інфекційний гепатит, сепсис, септичний шок і шигельоз. Аутоімунні захворювання, опосередковувані IGIF чи INF-, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають, але не обмежуються цим, гломерулонефрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), діабет молодих, аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, псевдопаралітичну міастенію, множинний склероз, псоріаз, плоский лишай, реакцію трансплантанта проти хазяїна, гострий дерматоміозит, екзему, первинний цироз, гепатит, увеїт, хворобу Бехчета, атрофічне захворювання шкіри, аплазію бездомішкових червоних клітин, апластичну анемію, аміотрофічний латеральний склероз і нефротичний синдром. Переважно аутоімунним захворюванням є гломерулонефрит, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), діабет молодих, псоріаз, реакція трансплантанта проти хазяїна чи гепатит. Більш переважні захворювання, які можна лікувати чи яким можна запобігати, включають ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, запальний перитоніт, септичний шок, панкреатит, травматичне ушкодження мозку, відторгнення трансплантованих органів, остеоартрит, астму, псорі 96113 54 аз, хворобу Альцгеймера, атрофічний дерматит чи лейкемії і споріднені ним захворювання, такі як мієлодиспластичний синдром чи множинна мієлома. Відповідно, в одному втіленні цього винаходу пропонується спосіб лікування чи профілактики захворювань, опосередкованих IL-1 чи апоптозом, у суб'єкта, що включає стадію введення цьому суб'єкту будь-якої сполуки, фармацевтичної композиції чи комбінації, описаних тут, і фармацевтично прийнятного носія. В іншому втіленні цього винаходу пропонується спосіб зниження продукування IGIF у суб'єкта, що включає стадію введення цьому суб'єкту будьякої сполуки, фармацевтичної композиції чи комбінації, описаних тут, і фармацевтично прийнятного носія. У ще одному втіленні цього винаходу пропонується спосіб зниження продукування IFN- у суб'єкта, що включає стадію введення цьому суб'єкту будь-якої сполуки, фармацевтичної композиції чи комбінації, описаних тут, і фармацевтично прийнятного носія. Хоча цей винахід сфокусовано на застосуванні розкритих тут сполук для профілактики і лікування захворювань, опосередкованих IL-1, апоптозом, IGIF чи IFN-, сполуки цього винаходу можуть також служити як агенти гальмування активності інших цистеїнових протеаз. Сполуки цього винаходу корисні також як комерційні реагенти, що ефективно зв'язуються з каспазами чи іншими цистеїновими протеазами, включаючи, але не обмежуючись цим, ICE. Як комерційні реагенти сполуки цього винаходу і їхні похідні можуть бути корисні для гальмування протеолізу пептидів-мішеней в біологічних чи клітинних тестах для ICE чи гомологів ICE, чи можна створити їх похідну для зв'язування зі стабільною смолою як привитий субстрат для застосування при афінній хроматографії. Ці й інші застосування, що характеризують комерційні інгібітори цистеїнових протеаз, повинні бути очевидні фахівцям у цій галузі. Наступні приклади представлено для того, щоб цей винахід був більш повно зрозумілим. Ці приклади представлено тільки як ілюстрація і вони не повинні розглядатися як такі, що яким-небудь чином обмежують обсяг винаходу. ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИ Умови аналітичної ВЕРХ: Колонка: С-18, розмір частинок: 5 мкм, розмір пор: 100 Å, розмір колонки: 4,6×150 мм, розчинник А: 0,1 % TFA/1 % MeCN/98,9 % вода, розчинник В: 0,1 % TFA/99,9 % MeCN, градієнт: від А до В протягом 20 хв. при швидкості течії 1 мл/хв. Колонка: Суаnо, розмір частинок: 5 мкм, розмір пор: 100 Å, розмір колонки: 4,6х150 мм, розчинник А: 0,1 % TFA/1 % MeCN/98,9 % вода, розчинник В: 0,1 % TFA/99,9 % MeCN, 55 градієнт: А/В = 99 %/від 1 % до 50 % протягом 20 хв. при швидкості течії 1 мл/хв. Mac-спектрометричний аналіз у сполученні з ВЕРХ Мас-спектрометричний аналіз: усі дані масспектрометрії одержували, використовуючи потрійний квадрупольний мас-спектрометр Micromass Quattro II (Beverly, ΜΑ), обладнаний джерелом іонізації у вигляді електроспрею з перехресними пучками. Мас-спектрометр з'єднували із системою ВЕРХ виробництва Hewlett-Packard (HP1100). Автоматичний пробовідбірник для системи являв собою маніпулятор для рідини Gilson 215 (Middleton, WI). Робота всього устаткування контролювалася пакетом програм MassLynx, отриманим від Micromass. Mac-спектрометричний аналіз проводили за допомогою рідинної хроматографії-МС для визначення чистоти й одночасного підтвердження молекулярної ваги. У тих прикладах, коли чистота зразка була визначена іншим способом, замість повного хроматографічного аналізу застосовували аналіз упорскування струменя (FIA). В усіх випадках одержували спектри як позитивних, так і негативних іонів. Умови одержання мас-спектра: для всіх експериментів конфігурація мас-спектрометра включала електорспрей із протиелектродом перехресних пучків. Для зниження потоку з ВЕРХ до 40 % від вихідного застосовували розподільник потоку. На вході встановлювали температуру 140 °С і потік сушильного газу установлювали для доведення сигналу до максимуму. Розділення масспектрометра доводили до 0,65 а.о.м. (атомних одиниць маси) FWHM і дані одержували способом простого підсумовування. У способі для позитив 96113 56 них іонів установлювали конусну напругу 25 В, капілярна напруга була 3,8 кВ. У способі для негативних іонів установлювали конусну напругу 25 В, а капілярна напруга була 3,5 кВ. У способах як для позитивних, так і для негативних іонів час для одержання повного спектра складав 1 сек. з часом переключення між скануваннями 0,25 сек. Діапазон маси, сканованої для молекул з передбачуваною молекулярною вагою менше ніж 350 а.о.м., складав 70-500 m/z, у той час як для молекул з передбачуваною молекулярною вагою більше ніж 350 а.о.м. скановане відношення маси до заряду складало 200-1000 m/z. Умови хроматографування: рідинну хроматографію проводили з застосуванням колонки YMC AQ С18 (150×3 мм із частинками 5 мкм і розміром пор 120 Å). Для всіх аналізів для утворення градієнта елюції MeCN з 0,2 % мурашиною кислотою змішували з водою з 0,2 % мурашиною кислотою. Градієнтний профіль складався первісно з 15 % MeCN:води і кількість MeCN збільшували лінійно протягом 10 хвилин до 90 %. Цю концентрацію підтримували постійною протягом 2 хвилин перед поверненням до вихідних умов. Протягом всього аналізу швидкість потоку складала 0,9 мл/хв. Умови упорскування струменя: для одержання даних FIA застосовували суміш 1:1 води до MeCN (для обох з додаванням 0,2 % мурашиної кислоти). Швидкість потоку складала 0,3 мл/хв. 1 1 Н-ЯМР: усі Н-ЯМР спектри одержували застосовуючи ЯМР-спектрометр Bruker Instruments AMX-500 у даних розчинниках. СПОСОБИ СИНТЕЗУ Загальна процедура одержання сполук формули І, втілення С (схеми І-VI) Процедура для одержання аналогів 5a-5bd 57 96113 58 Схема І CO2Bu-t Fmoc Стадія 1 я H N H N NH H2 N Fmoc Смола OH 1 O N Стадія 2 я O OH Стадія 3 я N N H LR 2 Fmoc Fmoc H N N H O CO2Bu-t CO2Bu-t O O Fmoc CO2Bu-t O H N H Fmoc N 4 LR N OH CO2Bu-t H N H N LR 3 O Стадія 4 я R1-CO2H NH LR= R1 N H N CO2 H O O N H H O N H H N Смола O O 5 У схемах I-VIII варіабельний LR стосується лінкера смоли і визначений як показано вище в схемі І. Стадія 1: порцію 6,7 г (завантажування 0,8 ммоль/г, 5,36 ммоль) смоли солянокислої солі 4метилбензгідриламіну (схема І) промивали DMF (3×50 мл), 10 % DIEA/DMF (3×50 мл) і Νметилпіролідиноном (ΝΜΡ) (3×50 мл). До суспензії відмитої смоли в 25 мл ΝΜΡ додавали послідовно сполуку 1 (1,1 екв., 3,5 г, 5,90 ммоль) DIEA (3,33 екв., 3,1 мл, 17,70 ммоль), 1гідроксибензотриазолу гідрат (HOBt) (1,1 екв., 797 мг, 5,90 ммоль) і О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν,Ν'тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU) (1/1 екв., 2,24 г, 5,90 ммоль). Сполуку 1 одержували відповідно до літературної процедури Murphy А. М. et al., J. Am. Chem. Soc., 114, pp. 3156-3157 (1992). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, застосовуючи шарнірний шейкер. Результуючу суміш фільтрували і смолу промивали DMF, потім обробляли 12 мл 20 % розчину оцтового ангідриду в DMF протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували і смолу промивали послідовно DMF (2×50 мл), СН3ОН (50 мл), 1:1 DMF/СН2Сl2 (2×50 мл), СН3ОН (50 мл) і СН2Сl2 (3×50 мл). Після висушування під вакуумом одержували 9,0 г смоли 2 (завантажування 0,48 ммоль/г). Стадія 2: до 4,5 г смоли 2 (0,48 ммоль/г, 2,16 ммоль) додавали 25 мл 20 % розчину піперидину в DMF. Суспензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу потім промивали послідовно DMF (2×40 мл), СН3ОН (40 мл), СН2Сl2 (2×40 мл), СН3ОН (40 мл) і ΝΜΡ (40 мл). До супензії смоли в 40 мл ΝΜΡ додавали послідовно 2,92 г N-Fmoс-проліну (4 екв., 8,64 ммоль), 3,0 мл DIEA (8 екв., 17,28 59 96113 ммоль), 1,17 г HOBt (4 екв., 8,64 ммоль) і 3,27 г HBTU (4 екв., 8,64 ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом 3 годин. Смолу потім промивали послідовно DMF (2×40 мл), СН3ОН (40 мл), 1:1 DMF/CH2Cl2 (2×40 мл), СН3ОН (40 мл) і СН2Сl2 (3×40 мл) і швидко сушили під вакуумом для одержання смоли 3. Стадія 3: суспензію смоли 3 у 25 мл 20 % розчину піперидину в DMF перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хв. Суспензію сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Смолу промивали послідовно DMF (2×40 мл), СН3ОН (40 мл), СН2Сl2 (2×40 мл), СН3ОН (40 мл) і ΝΜΡ (2×40 мл). До суспензії смоли в 40 мл ΝΜΡ додавали послідовно 2,93 г N-Fmoc-валіну (4 екв., 8,64 ммоль), 3,0 мл DIEA (8 екв., 17,28 ммоль), 1,17 г HOBt (4 екв., 8,64 ммоль) і 3,27 г HBTU (4 екв., 8,64 ммоль). Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом 3 годин. Смолу потім промивали послідовно DMF (2×40 мл), СН3ОН (40 мл), 1:1 DMF/СН2Сl2 (2×40 мл), СН3ОН (40 мл) і СН2Сl2 (3×40 мл) і сушили під вакуумом для одержання смоли 4 (0,45 ммоль/г). Стадія 4: до 0,05 ммоль порції смоли 4 додавали 2 мл 20 % розчину піперидину в DMF. Су 60 спензію перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і сушили. Процедуру повторювали протягом 20 хвилин. Отриману смолу промивали послідовно DMF (3×5 мл), СН3ОН (5 мл) і ΝΜΡ (3×5 мл). Потім додавали бажану карбонову кислоту (4 екв., 02 ммоль), з наступним додаванням 0,8 мл 0,25 Μ розчину HOBt у ΝΜΡ, 0,14 мл DIEA (8 екв., 0,4 ммоль) і 0,8 мл 0,25 Μ розчину HBTU у ΝΜΡ. Суміш перемішували обертанням при кімнатній температурі протягом ночі і сушили. Цю процедуру приєднання повторювали протягом ночі і сушили. Смолу промивали послідовно DMF (2×5 мл), СН3ОН (5 мл), 1:1 DMF/СН2Сl2 (2×5 мл), СН3ОН (5 мл) і СН2Сl2 (3×5 мл) і сушили під вакуумом. Потім до смоли додавали 2 мл порцію 95 % розчину TFA у воді. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і фільтрували. Фільтрат випарювали і залишок переносили в ацетонітрил-воду й очищали препаративною ВЕРХ для одержання сполук 5a-5bd. Вихід продукту, умови аналітичної ВЕРХ, час утримання ВЕРХ, чистота продуктів, і дані масспектрометрії, отримані для прикладів 5a-5bd, 7a7at, 9a-9g, 15a-15f, 16a-16b, 17а-17е, 18a-18f, 20a20t, 23a-23i, 24a-24e, 25a-25e, 26a-26h, 27a-27n, 28a-28c, 29a-29s, 32a-32e, представлено в таблиці 1, якщо не відзначено інакше. Таблиця 1 Фізичні властивості для окремих прикладів Пр. Вихід (мг) 5а 5b 5с 5d 5е 5f 5g 5h 5і 5j 5k 5l 5m 5n 5ο 5p 5q 5r 5s 1,0 1,0 4,0 1,5 1,0 0,6 6,4 15,6 6,6 5,1 10,7 6,6 6,8 1,9 3,8 6,8 2,2 3,8 4,3 5t 5,9 5u 3,1 5v 1,0 ВЕРХ градієнт/ час (хв.) 5-45 %/10' 5-45 %/10' 5-45 %/10' 5-45 %/10' 5-45 %/10' 5-45 %/10' 10-60 %/10' 10-60 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-0 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-90 %/10' 5 %-60 %/9' 60 %-90 %/2' 5 %-60 %/9' 60 %-90 %/2' 5 %-60 %/9' 60 %-90 %/2' 4,66 6,86 5,98 6,82 5,52 4,28 8,57 4,51 9,34 10,04 8,64 8,72 7,89 6,46 7,04 11,62 9,72 7,27 6,46 Чистота (%) 92 85 85 95 95 93 97 99 90 95 85 85 85 85 85 95 90 85 90 Мас-спектр (М+Н чи M+Na) 475,2 457,2 469,2 467,5 418,2 434,2 504,7 (+Na) 459,2 506,1 506,1 520,1 540,1 502,0 494,1 506,1 576,0 508,1 462,1 470,1 10,27 90 486,2 9,09 80 522,1 11,63 85 502,2 RT (хв.)