Агоніст глюкокортикоїдного рецептора, що містить 2,2,4-триметил-6-феніл-1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу

Реферат: Винахід стосується агоністів глюкокортикоїдного рецептора, які містять сполуку, представлену формулою (1), якою є похідна 2,2,4-триметил-6-феніл-1,2-дигідрохіноліну або сіль цієї сполуки, 1 та нових фармакологічних ефектів агоністів глюкокортикоїдного рецептора. У формулі (1) R 2 8 9 2 група формули (2а), (3а), (4а) або (5а); R - -(CO)-R , -(CO)O-R тощо; група R -O- є замісником 3 4 5 6 7 при положенні 4 або 5 бензольного циклу A; R - нижча алкільна група; R , R , R або R - атом 8 9 галогену, нижча алкільна група, яка може мати замісник, тощо; m, n, р або q - 0, 1 тощо; R , R тощо - нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, тощо, R 2 O 5 6 4 A 3 R 1 1 2 R 3 O N H , (1) (R 6)p O (R 4)m O O , (2a) , (4a) (R 7)q O (R5)n N H S O , (3a) R 2 (5a). O 5 6 4 A 3 R 1 1 2 R 3 O N H , (1) UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Цей винахід стосується агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що містить 2,2,4-триметил6-феніл-1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу і які є прийнятними для застосування як фармацевтичні препарати. Агоністи глюкокортикоїдного рецептора за цим винаходом є прийнятними для застосування як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань або імунних захворювань, особливо як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань очей або дерматиту. Рівень техніки Глюкокортикоїдний рецептор являє собою ліганд-активований внутрішньоклітинний фактор транскрипції з молекулярною масою 94 кДа, який є членом суперродини ядерних рецепторів. Відомо, що цей рецептор, завдяки його транскрипційній регуляторній дії, впливає на регуляцію метаболізму вуглеводів, білків, жирів тощо, супресію імунних чи запальних реакцій, активацію діяльності центральної нервової системи, регуляцію серцево-судинної системи, а також на базальний та стресовий гомеостаз тощо (SOUGOU RINSYOU, 54(7), 1951-2076 (2005), JP-A2002-193955). Такі препарати, які зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором, діють як агоніст глюкокортикоїдного рецептора чи антагоніст глюкокортикоїдного рецептора. Однак ці дії є зовсім різними, і прояв дії, що спричиняється лікарськими засобами, зумовлюється незначною відмінністю їхніх хімічних структур. Як типові агоністи глюкокортикоїдного рецептора, відомі такі синтезовані у живому організмі агоністи глюкокортикоїдного рецептора як гідрокортизон і кортикостерон, та синтетичні агоністи глюкокортикоїдного рецептора, такі як дексаметазон, преднізон і преднізолон (JP-A-2002193955). Завдяки стероїдній структурі ці агоністи глюкокортикоїдного рецептора зазвичай називають стероїдами та застосовують при лікуванні різноманітних захворювань. Однак у деяких випадках ці стероїди при застосуванні спричиняють побічні ефекти, такі як стероїдна виразка шлунка, стероїдна пурпура, стероїдний панкреатит, стероїдний діабет, стероїдна катаракта, стероїдна глаукома (IGAKU DAIJITEN, NANZANDO, The 17th edition, 10381040). Отже, для запобігання таким побічним ефектам, очікується створення такого лікарського засобу, який не матиме стероїдної структури. З іншого боку, сполуки, які мають 1,2-дигідрохінолінову структуру, описані як модулятори глюкокортикоїдного рецептора у WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716 тощо. Діапазон сполук, описаних у WO 2004/018429, JP-T-10-0510840, WO 2006/019716, є дуже широким, і вони мають різноманітні хімічні структури, і серед таких сполук описані сполуки з 1,2дигідрохіноліновою структурою. Однак із цих заявок точно невідомо, сполука з якою хімічною структурою діє як агоніст глюкокортикоїдного рецептора, тобто чи діють 2,2,4-триметил-6-феніл1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу, як агоніст глюкокортикоїдного рецептора. Опис винаходу Проблеми для вирішення Дуже цікаво виявити нову фармакологічну дію 2,2,4-триметил-6-феніл-1,2дигідрохінолінових похідних, які мають заміщену оксигрупу. Засоби вирішення проблем Автори цього винаходу провели дослідження для виявлення нової фармакологічної дії 2,2,4триметил-6-феніл-1,2-дигідрохінолінових похідних, які мають заміщену оксигрупу, і в результаті цих досліджень виявили, що 2,2,4-триметил-6-феніл-1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу, демонструють чудову агоністичну активність щодо глюкокортикоїдного рецептора, і є прийнятними для застосування як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань. До того ж 2,4-триметил-6-феніл-1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу, виявили чудову інгібуючу дію (пригнічувальну дію на судинну гіперпроникність, пригнічувальну дію на хороїдальну васкуляризацію, дію, яка спричиняє поліпшення симптомів при захворюваннях рогівки, відповідно) на моделях запальних захворювань очей (модель хороїдальної неоваскуляризації (CNV) на пацюках або модель захворювань рогівки на пацюках) при застосуванні у вигляді очних крапель. Більш того, ці похідні також продемонстрували чудовий ефект зниження судинної гіперпроникності на мишачій моделі атопічного дерматиту, і було встановлено, що ці похідні є прийнятними, зокрема, для застосування як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань очей або дерматиту, і в такому разі мета винаходу досягнута. Словосполучення "2,2,4-триметил-6-феніл-1,2-дигідрохінолінові похідні, які мають заміщену оксигрупу" у цьому винаході означає сполуки, представлені формулою (1), солі цих сполук (які 1 UA 102101 C2 5 нижче згадуються як "сполука за цим винаходом"), агоніст глюкокортикоїдного рецептора, який містить сполуку за цим винаходом, та медичну композицію, яка містить принаймні агоніст глюкокортикоїдного рецептора як активний інгредієнт за цим винаходом, за варіантом, якому віддається перевага, засіб для профілактики або лікування, що містить принаймні агоніст глюкокортикоїдного рецептора як активний інгредієнт для лікування запальних захворювань, за варіантом, якому віддається більша перевага, засіб для профілактики або лікування, що містить принаймні агоніст глюкокортикоїдного рецептора як активний інгредієнт для лікування запальних захворювань очей або дерматиту. R2 O 5 4 R1 6 A 3 1 （１） 2 R3 O N H 10 1 [R – група формули (2a), (3a), (4a) або (5a); 4 (R )m (２ａ) (R6)p O O O (R7)q 5 (R )n (３ａ) O N H 15 20 25 30 35 40 2 (４ａ) (５ａ) S O 8 9 10 11 12 13 R – -(CO)-R , -(CO)O-R , -(SO)-R , -(SO2) -R або -(CO)NR R ; 2 група R -O- є замісником при положенні 4 або 5 бензольного циклу A; 3 R – нижча алкільна група; 4 5 6 7 R , R , R або R – атом галогену, нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, нижча алкінільна група, нижча алкоксигрупа, нітрогрупа або формільна група; m, n, p або q – 0, 1 або 2; 4 5 6 7 у випадку, якщо m, n, p або q – 2, то кожен з R , R , R або R може бути однаковим з іншими або відрізнятися від них; 8 9 10 11 R , R , R або R – нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, нижча циклоалкільна група, арильна група, яка може мати замісник, або гетероциклічна група, яка може мати замісник; 12 13 R та R можуть бути однаковими або різними та являти собою атом водню, нижчу алкільну групу, яка може мати замісник, арильну групу, яка може мати замісник, або гетероциклічну групу. Ці визначення будуть вживатися далі у цьому описі.] Нижче визначення термінів та словосполучень (атоми, групи тощо), вжиті у цій заявці, будуть описані більш детально. Крім того, необхідні обмеження та, зокрема, необхідні обмеження кожного визначення, вводять, якщо згадані визначення термінів та словосполучень вживаються як визначення інших термінів та висловів. Термін "атом галогену" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Термін "нижча алкільна група" означає нерозгалужений ланцюг або розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 атома до 8 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атома до 6 атомів. До конкретних прикладів таких груп належать метил, етил, н-пропіл, нбутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил та ізопентил тощо. Термін "нижча алкенільна група" означає нерозгалужений ланцюг або розгалужену алкенільну групу, яка містить від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 2 атомів до 6 атомів. До конкретних прикладів таких груп належать вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл та 2-метил-2 2 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутеніл тощо. Термін "нижча алкінільна група" означає нерозгалужений ланцюг або розгалужену алкінільну групу, яка містить від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 2 атомів до 6 атомів. До конкретних прикладів таких груп належать етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, ізобутиніл та ізопентиніл тощо. Термін "нижча циклоалкільна група" означає циклоалкільну групу, яка містить від 3 атомів до 10 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 3 атомів до 8 атомів. До конкретних прикладів таких груп належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононаніл та циклодеканіл. Термін "арильна група" означає залишок, утворений видаленням одного атома водню з моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи або біциклічного чи трициклічного конденсованого поліциклічного ароматичного вуглеводню, який містить від 6 атомів до 14 атомів вуглецю. До конкретних прикладів таких груп належать феніл, нафтил, антрил та фенантрил тощо, за варіантом, якому віддається особлива перевага, феніл. Термін "гетероциклічна система" означає насичену або ненасичену моноциклічну гетероциклічну систему, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома кисню та атома сірки (за варіантом, якому віддається перевага, систему, яка містить один або два гетероатоми в циклі, та насичену або ненасичену моноциклічну 5- або 6-членну гетероциклічну систему, яка містить від 3 атомів до 5 атомів вуглецю), або біциклічну чи трициклічну конденсовану поліциклічну гетероциклічну систему (за варіантом, якому віддається перевага, систему, яка містить один або два гетероатоми в циклі, та біциклічну чи трициклічну конденсовану поліциклічну гетероциклічну систему, яка містить від 7 атомів до 13 атомів вуглецю). До конкретних прикладів "насиченої моноциклічної гетероциклічної системи" належать піролідин, піразолідин, імідазолідин, триазолідин, піперидин, гексагідропіридазин, гексагідропіримідин, піперазин, гомопіперидин та гомопіперазин тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту, тетрагідрофуран та тетрагідропіран тощо, які містять в циклі принаймні атом кисню, тетрагідротіофен та тетрагідротіопіран тощо, які містять в циклі принаймні атом сірки, оксазолідин, ізоксазолідин та морфолін тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту та атом кисню, та тіазолідин, ізотіазолідин та тіоморфолін системи тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту та атом сірки. Крім того, така насичена моноциклічна гетероциклічна система може бути конденсована з бензольним або подібним циклом з утворенням біциклічної або трициклічної конденсованої поліциклічної гетероциклічної системи, такої як дигідроіндол, дигідроіндазол, дигідробензимідазол, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, тетрагідроцинолін, тетрагідрофталазин, тетрагідрохіназолін, тетрагідрохіноксалін, дигідробензофуран, дигідроізобензофуран, хроман, ізохроман, дигідробензотіофен, дигідроізобензотіофен, тіохроман, ізотіохроман, дигідробензоксазол, дигідробензізоксазол, дигідробензоксазин, дигідробензотіазол, дигідробензізотіазол, дигідробензотіазин, ксантен, 4a-карбазол або перимідин тощо. До конкретних прикладів "ненасичених моноциклічних гетероциклічних систем" належать дигідропірол, пірол, дигідропіразол, піразол, дигідроімідазол, імідазол, дигідротриазол, триазол, тетрагідропіридин, дигідропіридин, піридин, тетрагідропіридазин, дигідропіридазин, піридазин, тетрагідропіримідин, дигідропіримідин, піримідин, тетрагідропіразин, дигідропіразин та піразин тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту, дигідрофуран, фуран, дигідропіран та піран тощо, які містять в циклі принаймні атом кисню, дигідротіофен, тіофен, дигідротіопіран та тіопіран тощо, які містять в циклі принаймні атом сірки, дигідрооксазол, оксазол, дигідроізоксазол, ізоксазол, дигідрооксазин та оксазин тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту та атом кисню, дигідротіазол, тіазол, дигідроізотіазол, ізотіазол, дигідротіазин та тіазин тощо, які містять в циклі принаймні атом азоту та атом сірки. Крім того, така ненасичена моноциклічна гетероциклічна система може бути конденсована з бензольним або подібним циклом з утворенням біциклічної або трициклічної конденсованої поліциклічної гетероциклічної системи, такої як індол, індазол, бензимідазол, бензотриазол, дигідрохінолін, хінолін, дигідроізохінолін, ізохінолін, фенантридин, дигідроцинолін, цинолін, дигідрофталазин, фталазин, дигідрохіназолін, хіназолін, дигідрохіноксалін, хіноксалін, бензофуран, ізобензофуран, хромен, ізохромен, бензотіофен, ізобензотіофен, тіохромен, ізотіохромен, бензоксазол, бензізоксазол, бензоксазин, бензотіазол, бензізотіазол, бензотіазин, феноксантин, карбазол, β-карболін, фенантридин, акридин, фенантролін, феназин, фенотіазин або феноксазин тощо. Серед згаданих вище "гетероциклічних систем" перевага віддається піперидину, морфоліну, 3 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імідазолу, піридину, фурану, тіофену, оксазолу або тіазолу. Термін "гетероциклічна група" означає залишок, утворений видаленням атома водню з гетероциклічної системи, згаданої вище. Термін "нижча алкоксигрупа" означає групу, утворену шляхом заміни атома водню гідроксигрупи нижчою алкільною групою. До конкретних прикладів таких груп належать метокси, етокси-, н-пропокси-, н-бутокси-, н-пентокси-, н-гексилокси-, н-гептилокси-, н-октилокси-, ізопропокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси- та ізопентоксигрупа тощо. Термін "нижча алкілтіогрупа" означає групу, утворену шляхом заміни атома водню меркаптогрупи нижчою алкільною групою. До конкретних прикладів таких груп належать метилтіо-, етилтіо-, н-пропілтіо-, н-бутилтіо-, н-пентилтіо-, н-гексилтіо-, н-гептилтіо-, н-октилтіо-, ізопропілтіо-, ізобутилтіо-, втор-бутилтіо-, трет-бутилтіо- та ізопентилтіогрупа тощо. Термін "нижча алкілкарбонільна група" означає групу, утворену шляхом заміни атома водню формільної групи нижчою алкільною групою. До конкретних прикладів таких груп належать метилкарбонільна, етилкарбонільна, н-пропілкарбонільна, н-бутилкарбонільна, нпентилкарбонільна, н-гексилкарбонільна, н-гептилкарбонільна, н-октилкарбонільна, ізопропілкарбонільна, ізобутилкарбонільна, втор-бутилкарбонільна, трет-бутилкарбонільна та ізопентилкарбонільна групи тощо. Термін "нижча алкоксикарбонільна група" означає групу, утворену шляхом заміни атома водню формільної групи нижчою алкоксигрупою. До конкретних прикладів таких груп належать метоксикарбонільна, етоксикарбонільна, н-пропоксикарбонільна, н-бутоксикарбонільна, нпентоксикарбонільна, н-гексилоксикарбонільна, н-гептилоксикарбонільна, ноктилоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, ізобутоксикарбонільна, вторбутоксикарбонільна, трет-бутоксикарбонільна та ізопентоксикарбонільна групи тощо. Термін "нижча алкілкарбонілоксигрупа" означає групу, утворену шляхом заміни атома водню гідроксигрупи нижчою алкілкарбонільною групою. До конкретних прикладів таких груп належать метилкарбонілокси-, етилкарбонілокси-, н-пропілкарбонілокси-, н-бутилкарбонілокси-, нпентилкарбонілокси-, н-гексилкарбонілокси-, н-гептилкарбонілокси-, н-октилкарбонілокси-, ізопропілкарбонілокси-, ізобутилкарбонілокси-, втор-бутилкарбонілокси-, третбутилкарбонілокси- та ізопентилкарбонілоксигрупа тощо. Термін "нижча алкільна група, яка може мати замісник", означає "нижчу алкільну групу", яка 1 може мати один або декілька замісників, вибраних із наведеної нижче групи α , за варіантом якому віддається перевага, – один або декілька замісників, вибраних із наведеної нижче групи 2 α. 1 [Група α ] Атом галогену, нижча циклоалкільна група, арильна група, гетероциклічна група, нижча a b алкоксигрупа та -NR R . 2 [Група α ] a b Атом галогену, арильна група, гетероциклічна група, нижча алкоксигрупа та група -NR R . Термін "арильна група, яка може мати замісник" та/або "гетероциклічна група, яка може мати замісник" означає "арильну групу" та/або "гетероциклічну групу", яка може мати один або 1 декілька замісників, вибраних із наведеної нижче групи β , за варіантом якому віддається 2 перевага, – один або декілька замісників, вибраних із наведеної нижче групи β . 1 [Група β ] Атом галогену, нижча алкільна група, гідроксигрупа, нижча алкоксигрупа, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, формільна група, нижча алкілкарбонільна група, карбоксигрупа, нижча алкоксикарбонільна група, нижча алкілкарбонілоксигрупа, нітрогрупа та ціаногрупа. 2 [Група β ] Атом галогену, нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижча алкілкарбонільна група, нижча алкоксикарбонільна група, нижча алкілкарбонілоксигрупа, нітрогрупа та ціаногрупа. a b a b R та R в наведеній вище групі "-NR R " можуть бути однаковими або різними та означають 1 замісник, вибраний з наведеної нижче групи γ , за варіантом, якому віддається перевага, – з 2 наведеної нижче групи γ . 1 [Група γ ] Атом водню, нижча алкільна група та нижча алкоксикарбонільна група. 2 [Група γ ] Атом водню та нижча алкільна група. Термін "декілька груп" у вживаному у цьому винаході значенні означає, що ці групи можуть бути однаковими або різними та замінювати 2 або декілька атомів, але не більше, ніж кількість груп, яка може бути введена у положення, придатне (придатні) для заміщення, та кількість цих 4 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 груп за варіантом, якому віддається перевага, становить 2 або 3, та за варіантом, якому віддається особлива перевага, становить 2. Крім того, у цьому винаході терміни "атом водню" та "атом галогену" також охоплюються значенням терміну "група". Термін "агоніст глюкокортикоїдного рецептора" у вживаному у цьому винаході значенні означає агоніст, який виявляє повну агоністичну дію або часткову агоністичну дію шляхом зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором. Термін "засіб для профілактики або лікування" у вживаному у цьому винаході значенні означає лікарські засоби для профілактики та/або лікування захворювань. Не існує, зокрема, ніякого обмеження щодо медичного застосування "агоніста глюкокортикоїдного рецептора" за цим винаходом, доки захворювання є таким, для якого агоніст глюкокортикоїдного рецептора є ефективним засобом для профілактики або лікування, та як правило його можливо застосовувати до всіх захворювань, які можна лікувати глюкокортикостероїдами. До таких захворювань належать, наприклад, ендокринні захворювання, такі як хронічна адренокортикальна недостатність (первинна, вторинна, гіпофізарна, ятрогенна), гостра адренокортикальна недостатність (адренальний криз), адреногенітальний синдром, підгострий тиреоїдит, тиреотоксикоз [тиреотоксичний криз], злоякісний екзофтальм, спричинений захворюванням щитовидної залози, ізольована недостатність АКТГ, ідіопатична гіпоглікемія; колагенози, такі як червоний вовчак (системний та хронічний дискоїдний), системний ангіїт (в тому числі синдром запалення аорти, нодозний поліартеріїт, поліартеріїт, гранульоматоз Вегенера), множинний міозит (дерматоміозит), склеродермія; захворювання нирок, такі як нефроз, нефротичний синдром; захворювання серця, такі як застійна серцева недостатність; алергічні захворювання, такі як бронхіальна астма, астматичний бронхіт (в тому числі дитячий астматичний бронхіт), алергія та отруєння, спричинені лікарськими засобами або іншими хімічними речовинами (в тому числі медикаментозний дерматит, токсикодермія), сироваткова хвороба; захворювання крові, такі як пурпура (тромбоцитопенічна та нетромбоцитопенічна), апластична анемія, лейкоз (в тому числі гострий лейкоз, гостра інверсія хронічного мієлоїдного лейкозу, хронічний лімфолейкоз, гемодермія), гемолітична анемія, гранулоцитопенія; захворювання травної системи, такі як неспецифічний виразковий коліт, регіонарний ентерит, поліпшення самопочування у разі гектичних станів під час серйозних захворювань (в тому числі раку та спру); захворювання печінки, такі як фульмінантний гепатит, холестатична форма гострого гепатиту (із застоєм жовчі), хронічний гепатит, цироз; легеневі захворювання, такі як саркоїдоз, дифузна інтерстиціальна пневмонія (в тому числі пневмофіброз, радіаційний пневмоніт); серйозне інфекційне захворювання; туберкульозні захворювання, такі як туберкульоз легенів, туберкульозний менінгіт, туберкульозний плеврит, туберкульозний перитоніт, туберкульозний перикардит; захворювання нервової системи, такі як енцефаломієліт (в тому числі енцефаліт, мієліт), периферичний неврит (в тому числі синдром Гійєна-Барре), міотонія, важка псевдопаралітична міастенія, розсіяний склероз (в тому числі нейрооптикомієліт), ревматична хорея, параліч лицевого нерва, запалення павутинної оболонки спинного мозку; злоякісні пухлини, такі як злоякісна лімфома (лімфосаркоматоз, ретикулосаркоматоз, хвороба Ходжкіна, первинний ретикульоз шкіри, грибоподібний мікоз) та подібні захворювання (близькоспоріднені захворювання), гранулематозне запалення з утворенням ацидофільних тілець, рецидивуюче метастазування раку молочної залози; симптоми з боку травної системи (нудота, блювання) у разі введення протипухлинного засобу (такого як цисплатин); хірургічні захворювання, такі як резекція надниркової залози, хірургічне втручання з приводу адренокортикальної гіперфункції, набряк легень після хірургічного втручання, трансплантація органа або тканини, інтоксикація отрутою гадюк або комах (у тому числі серйозний укус), підвищення температури тіла невизначеної природи; акушерські та гінекологічні захворювання, такі як наприклад, запобігання утворення спайок після операції на яйцепроводі; урологічні захворювання, такі як рак простати, пріапізм; оториноларингологічні захворювання, такі як гострий або хронічний мірингіт, ексудативний мірингіт, трубний стеноз, хвороба або синдром Меньєра (ендолімфатична водянка), гостра перцептивна глухота, вазомоторний риніт, алергічний риніт, поліноз (сінна гарячка), прогресуюча злоякісна гранульома, фарингіт, набряк гортані, подальше лікування після отоларингологічної хірургічної операції, дизосмія, гострий або хронічний (повторний) сіаладеніт; хірургічні стоматологічні захворювання, такі як хронічний стоматит, глосит; ревматичні захворювання, такі як ревматичний напад (в тому числі ревматичний кардит), ревматична поліміалгія, анкілозуючий спондилоартрит (анкілозуючий спондиліт); запальні захворювання тощо. Термін "запальне захворювання" не має особливого обмеження при вживанні у описі цього 5 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу, доки це є захворювання із запаленням. До запальних захворювань належать, наприклад, такі захворювання як запальне захворювання кісток та суглобів, запальне захворювання очей, астма, бронхіт, риніт, дерматит, запальне захворювання кишечника тощо, за варіантом, якому віддається перевага, запальне захворювання кісток та суглобів, запальне захворювання очей та дерматит. Термін "запальне захворювання кісток та суглобів" також не має особливого обмеження, доки це є захворювання суглобів із запаленням. До таких запальних захворювань належать, наприклад, ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит (в тому числі хвороба Стілла-Шоффара), остеоартрит, остеопороз, спондилоартрит тощо, за варіантом, якому віддається перевага, – ревматоїдний артрит або остеоартрит. Термін "запальне захворювання очей" не має особливого обмеження, доки це є захворювання очей із запаленням. До запальних захворювань очей належать, наприклад, запальні захворювання переднього сегмента очного яблука, кератит, кератокон'юнктивіт, кон'юнктивіт, блефарит, синдром сухого ока (який також називають "ксерофтальмією"), алергічний кон'юнктивіт, передній увеїт, запалення переднього сегмента очного яблука після операції та запалення, спричинене відторгненням органічного трансплантата ока тощо, за варіантом, якому віддається перевага, синдром сухого ока (який також називають "ксерофтальмією") та алергічний кон'юнктивіт. Прикладом запальних захворювань заднього сегмента очного яблука є вікова дегенерація жовтої плями (рання вікова дегенерація жовтої плями, суха форма вікової дегенерації жовтої плями та/або волога форма вікової дегенерації жовтої плями), діабетична ретинопатія, діабетичний макулярний набряк, неоваскулярна макулопатія, спазматична епімакулярна мембрана, проліферативна вітреоретинопатія, пігментне виродження сітківки, обструкція центральної вени сітківки, обструкція центральної артерії сітківки, оклюзія гілки вени сітківки, оклюзія гілки артерії сітківки, запалення або виродження, спричинене відшаруванням та ураженням сітківки, запалення заднього сегмента очного яблука після операції, ретиніт, увеїт, склерит, ретробульбарний неврит тощо, за варіантом, якому віддається перевага, вікова дегенерація жовтої плями (рання вікова дегенерація жовтої плями, суха форма вікової дегенерації жовтої плями та/або волога форма вікової дегенерації жовтої плями), діабетична ретинопатія, діабетичний макулярний набряк, неоваскулярна макулопатія, спазматична епімакулярна мембрана, проліферативна вітреоретинопатія, пігментне виродження сітківки, обструкція центральної вени сітківки, обструкція центральної артерії сітківки, оклюзія гілки вени сітківки, оклюзія гілки артерії сітківки, запалення або виродження, спричинене відшаруванням та ураженням сітківки, ретиніт тощо, за варіантом, якому віддається особлива перевага, вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія та діабетичний макулярний набряк. Крім того, термін "дерматит" при вживанні у описі цього винаходу не має особливого обмеження, доки це є захворювання шкіри із запаленням. До дерматитів належать, наприклад, екзема/дерматит i гостра екзема, підгостра екзема, хронічна екзема, контактний дерматит, монетоподібна екзема, аутоалергічний дерматит, атопічний дерматит, справжня дитяча екзема, простий хронічний бородавчастний лишай (лишай Відаля), інші нейродерматити, себорейний дерматит, кератодермія, прогресуючий долонно-підошовний кератоз, інші дерматити пальців рук, аногенітальна екзема, екзема/дерматит зовнішнього вуха або зовнішнього слухового проходу, екзема, дерматит тощо довкола присінка та крил носа, пруриго (в тому числі дитяча папульозна кропивниця, дитяча почесуха, хронічна кропивна гарячка), кропивниця, псоріаз та парапсоріаз (звичайний псоріаз (тяжка форма), артропатичний псоріаз, псоріатична еритродермія, пустульозний псоріаз, акродерматит, герпетиформне імпетиго, синдром Рейтера), пустульозне долонно-підошовне висипання, червоний плоский лишай, доброякісна еритема (багатоформна ексудативна еритема, вузликова еритема), анафілактична пурпура (алергічна, хвороба Шенлейна-Геноха), хвороба Вебера-Крістіана, окулокутанний синдром (ерозивний плюриорифіціальний ектодерматоз, синдром Стівенса-Джонсона, дерматостоматит, синдром Фукса, хвороба Бехчета, гостра виразка вульви (Чапіна-Ліпшютца), хвороба (синдром) Рейно, кругова алопеція, пухирчатка (звичайна пухирчатка, ексфоліативна пухирчатка, синдром Сеніра-Ашера, вегетуюча пухирчатка), герпетиформний дерматит Дюринга (в тому числі пемфігоїд, пруриго вагітних), спадковий бульозний епідермоліз, оперізувальний лишай, еритродермія (в тому числі червоний волосяний пітиріаз), вузлуватий розсіяний саркоїд лицевої ділянки, алергічний ангіїт та споріднені захворювання (у тому числі гострий ліхеноїдний та варіоліформний пітиріаз), виразкова хронічна піодермія, склерема новонароджених тощо, за варіантом, якому віддається перевага, екзема/дерматит, пруриго, кропивниця, псоріаз та парапсоріаз або атопічний дерматит, за варіантом, якому віддається особлива перевага, атопічний дерматит. 6 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 Термін "імунне захворювання", за цим описом, не має особливого обмеження, доки це захворювання є пов'язаним з імунною системою, зокрема, до імунних захворювань належить, наприклад, "аутоімунне захворювання". Термін "сіль" сполуки за цим винаходом не має особливого обмеження, окрім того, що це повинна бути фармацевтично прийнятна сіль. До прикладів солей належать солі з неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо; солі з органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, виннокам'яна кислота, адипінова кислота, глюконова кислота, глюкогептонова кислота, глюкуронова кислота, терефталева кислота, метансульфонова кислота, молочна кислота, гіпурова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, ізетіонова кислота, лактобіонова кислота, олеїнова кислота, памова кислота, полігалактуронова кислота, стеаринова кислота, дубильна кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, складний ефір лаурилсульфату, метилсульфат, нафталінсульфонова кислота, сульфосаліцилова кислота тощо; четвертинні амонієві солі з метилбромідом, метилйодидом тощо; солі з іоном галогену, таким як іон брому, іон хлору, іон йоду тощо; солі з лужним металом, таким як літій, натрій, калій тощо; солі з лужноземельним металом, таким як кальцій, магній тощо; солі з металом, таким як залізо, цинк тощо; солі з амонієм; солі з органічним аміном, таким як триетилендіамін, 2-аміноетанол, 2,2-імінобіс(етанол), 1-деокси-1-(метиламіно)2-D-сорбіт, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, прокаїн, N, N-біс(фенілметил)-1,2етандіамін тощо. У тому випадку, коли сполуки за цим винаходом мають геометричні ізомери або оптичні ізомери, ці ізомери також охоплюються обсягом цього винаходу. Крім того, сполука за цим винаходом може утворювати гідрат або сольват. У тому випадку, коли сполука за цим винаходом має таутомери, вони також охоплюються обсягом цього винаходу. У тому випадку, коли сполука за цим винаходом є поліморфною та має поліморфну групу (поліморфну систему), ця поліморфна сполука та поліморфна група (поліморфна система) також охоплюються обсягом цього винаходу. У цьому описі термін "поліморфна група (поліморфна система)" означає кожну кристалічну форму згаданої поліморфної групи на кожному з етапів одержання, кристалізації та зберігання тощо і усього процесу у цілому, на яких кристалічна форма змінюється залежно від умов та режимів (до згаданих режимів належить також технологія виготовлення лікарського засобу). (A) До прикладів запропонованої сполуки належать сполуки, в яких відповідні групи є групами, які відповідають нижченаведеному визначенню, та їхні солі, причому запропонована сполука та її солі представлені загальною формулою (1). R2 O 5 4 R1 6 A 3 1 （１） 2 R3 40 O N H 1 (A1) R – група формули (2a), (3a), (4a) або (5a); та/або (R4)m (２ａ) (R6)p O O O (R7)q 5 (R )n N H (４ａ) (３ａ) O (５ａ) S O 7 UA 102101 C2 2 5 10 15 20 8 9 10 11 (R4)m (R6)p O (２ａ) O (R )n 35 40 45 50 (４ａ) (R7)q O (３ａ) N H 30 13 O 5 25 12 (A2) R – -(CO)-R , -(CO)O-R , -(SO)-R , -(SO2)-R або -(CO)NR R ; та/або 2 (A3) група R -O- є замісником при положенні 4 або 5 бензольного циклу A; та/або 3 (A4) R – нижча алкільна група; та/або 4 5 6 7 (A5) R , R , R або R – атом галогену, нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, нижча алкінільна група, нижча алкоксигрупа, нітрогрупа або формільна група; та/або (A6) m, n, p або q – 0, 1 або 2; та/або 4 5 6 7 (A7) у випадку, якщо m, n, p або q – 2, то кожен з R , R , R або R може бути однаковим з іншими або відрізнятися від них; та/або 8 9 10 11 (A8) R , R , R або R – нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, нижча циклоалкільна група, арильна група, яка може мати замісник, або гетероциклічна група, яка може мати замісник; та/або 12 13 (A9) R та R можуть бути однаковими або різними та являти собою атом водню, нижчу алкільну групу, яка може мати замісник, арильну групу, яка може мати замісник, або гетероциклічну групу. Тобто до прикладів сполук, представлених загальною формулою (1), та її солей належать сполуки, які містять одну або комбінацію з двох або більше груп, вибраних з наведених вище (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8) та (A9), та їхні солі. (B) До прикладів запропонованої сполуки, яким віддається перевага, належать сполуки, в яких відповідні групи є групами, які відповідають нижченаведеному визначенню, та їхні солі, причому запропонована сполука та її солі представлені загальною формулою (1). 1 (B1) R – група формули (2a), (3a), (4a) або (5a); та/або (５ａ) S O 2 8 9 10 11 12 13 (B2) R – -(CO)-R , -(CO)O-R , -(SO)-R , -(SO2) -R або -(CO)NR R ; та/або 2 (B3) група R -O- є замісником при положенні 4 або 5 бензольного циклу A; та/або 3 (B4) R – нижча алкільна група; та/або 4 (B5) R – атом галогену, нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або нітрогрупа; та/або 5 (B6) R – атом галогену, нижча алкільна група або нижча алкоксигрупа; та/або 6 (B7) R – атом галогену, нижча алкільна група або нижча алкоксигрупа; та/або 7 (B8) R – атом галогену або нижча алкільна група; та/або (B9) m, n або p – 1 або 2; та/або 4 5 6 (B10) у випадку, якщо m, n або p – 2, то кожен з R , R або R може бути однаковим з іншими або відрізнятися від них; та/або (B11) q – 1; та/або 8 (B12) R – нижча алкільна група, яка може мати замісник, нижча алкенільна група, нижча циклоалкільна група, арильна група, яка може мати замісник, або гетероциклічна група, яка може мати замісник; та/або 9 (B13) R – нижча алкільна група, яка може мати замісник або арильна група, яка може мати замісник; та/або 10 11 (B14) R або R – нижча алкільна група, яка може мати замісник або нижча циклоалкільна група; та/або 12 13 (B15) R та R можуть бути однаковими або різними та являти собою атом водню, нижчу алкільну групу, яка може мати замісник, арильну групу, яка може мати замісник, або гетероциклічну групу. Тобто до прикладів сполук, представлених загальною формулою (1), та її солей належать сполуки, які містять одну або комбінацію з двох або більше груп, вибраних з наведених вище (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14) та (B15), та їхні солі. 8 UA 102101 C2 1 (C) До прикладів R в запропонованій сполуці, яким віддається перевага, належать сполуки, 1 в яких R – група формули (2a-1), (2a-2), (2a-3), (3a-1), (3a-2), (4a-1), (4a-2), (4a-3), (5a-1) або (5a2), (２ａ-１) O F F O NO2 (４ａ-２) O O O (２ａ-３) O (４ａ-３) O NO2 O (３ａ-１) N H (４ａ-１) O (２ａ-２) O O O (５ａ-１) S F O O (３ａ-２) 5 Br O N H S (５ａ-２) O 1 1 до прикладів R , яким віддається більша перевага, належать сполуки, в яких R – група формули (2a-1), (2a-2), (2a-3), (3a-1), (3a-2), (4a-2) або (5a-1). 10 (２ａ-１) O (３ａ-１) N H F F O (２ａ-２) O NO2 O (３ａ-２) N H O (４ａ-２) (２ａ-３) O O NO2 O S O 9 (５ａ-１) UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполукам, які відповідають цим умовам (C) та наведеним вище умовам (A) та/або (B), та їхнім солям віддається особлива перевага. 2 (D) До прикладів R в запропонованій сполуці, яким віддається перевага, належать сполуки, 2 8 11 12 13 в яких R – -(CO)-R , -(SO2)-R або -(CO)NR R , до прикладів, яким віддається більша 2 8 11 перевага, належать сполуки, в яких R – -(CO)-R або -(SO2)-R , й, крім того, до прикладів, яким 2 8 віддається більша перевага, належать сполуки, в яких R – -(CO)-R . Сполукам, які відповідають цим умовам (D) та наведеним вище умовам (A) та/або (B), та їхнім солям віддається особлива перевага. 3 (E) До прикладів R в запропонованій сполуці, яким віддається перевага, належать сполуки, 3 в яких R – метильна група. Сполукам, які відповідають цим умовам (E) та наведеним вище умовам (A) та/або (B), та їхнім солям віддається особлива перевага. 2 (F) До прикладів положень заміщення групи R -O- в запропонованій сполуці, яким віддається 2 перевага, належать випадки, в яких група R -O- є замісником при положенні 4 бензольного циклу A. Сполукам, які відповідають цим умовам (F) та наведеним вище умовам (A) та/або (B), та їхнім солям віддається особлива перевага. (G) До конкретних прикладів запропонованої сполуки, яким віддається перевага, належать наведені нижче сполуки та їхні солі. 6-[4-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксибензоїлокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-хлорбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-бутирилокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тіофен-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-ізобутирилокси-2-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-фенілацетоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[5-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-5-пропіонілоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-5-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(фуран-3-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(піридин-4-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-Ацетоксибензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилтіобензоїлокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тіазол-4-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-фторбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(5-метилфуран-2-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метоксикарбонілбензоїлокси)феніл] 10 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(6-метилпіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-трет-бутилкарбонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-хлорпіридин-4-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[4-(3-фторпіридин-4-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(2-метил-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(2-метокси-5-нітрофеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(тіофен-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метилпіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-бензоїлокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 6-[4-(фуран-3-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(2-метоксифеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-хлорбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-хлорбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін, 6-[4-(2-фторбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 5-(2-метоксифеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(піридин-4-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(2-метоксифеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(тіофен-2-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[4-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(3-метоксикарбонілбензоїлокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(4-фторбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метилтіобензоїлокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-ілкарбонілокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метоксипіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(піридин-4-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(2-метилпіридин-3ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(2-метоксипіридин-3ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(6-метилпіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(4-метилбензоїлоксиметил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метоксибензоїлокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил) 11 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-хлорбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(4-хлорбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-бензоїлокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метилбензоїлокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-фторбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(тіофен-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(фуран-3-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метилтіобензоїлокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метилпіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(тіазол-4-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(піридин-4-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(4-метоксибензоїлоксиметил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-бромтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-6-[2-метокси-4-(піридин-3-ілкарбонілокси)феніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-бромтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-6-[4-(фуран-2-ілкарбонілокси)-2-метоксифеніл]2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-ізопропілкарбонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(2-ацетоксибензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-метоксипіридин-3-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(4-фторбензоїлокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(2-нітробензоїлокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(3-метилфуран-2-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-пропілсульфонілоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-етилсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-ізопропілсульфонілокси-2-метоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-бутилсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 6-(4-циклопропілсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метокси-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-етилсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метил-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 6-(2-метокси-4-пропілсульфонілоксифеніл)-5-(2-метил-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-циклопропілсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4 12 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(2-метоксифеніламінометил)-6-(2-метокси-4-пропілсульфонілоксифеніл)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 6-(2-метокси-4-метилсульфонілоксифеніл)-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-(2-метокси-4-пропілсульфонілоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(3,3,3-трифторпропілсульфонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(2-метокси-4-пропілсульфонілоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-ізопропілсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-циклопентилсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-етилсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-циклопропілсульфонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-диметиламінокарбонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-[N-(2-диметиламіноетил)-N-етиламінокарбонілокси]-2-метоксифеніл]-5-(5-фтор-2метилфеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(морфолін-4-ілкарбонілокси)феніл]-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[4-(4-хлорфеніламінокарбонілокси)-2-метоксифеніл]-5-(5-метилтіофен-2ілкарбонілоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін, 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-[2-метокси-4-(морфолін-4-ілкарбонілокси)феніл]-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-диметиламінокарбонілокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метил-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-[2-метокси-4-(морфолін-4-ілкарбонілокси)феніл]-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін, 6-(4-диметиламінокарбонілокси-2-метоксифеніл)-5-(5-метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін. Запропонована сполука може бути синтезована за наведеними нижче методиками. Окремі конкретні методики одержання докладно розкриті в розділі "Приклади одержання" в Прикладах. Ці приклади призначені для того, щоб зробити цей винахід більш ясно зрозумілим, та не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. На наведених нижче схемах синтезу hal – атом галогену, та fmoc – 9-флуоренілметоксикарбонільна група. 2 8 Запропонована сполука (I)-(a) (сполука, в якій R – -(CO)-R в загальній формулі (1)), 2 9 запропонована сполука (I)-(b) (сполука, в якій R – -(CO)O-R в загальній формулі (1)), 2 11 запропонована сполука (I)-(c) (сполука, в якій R – -(SO2)-R в загальній формулі (1)), 2 12 13 запропонована сполука (I)-(d) (сполука, в якій R – -(CO)NR R в загальній формулі (1)), може бути синтезована за схемою синтезу 1. Тобто сполука (I)-(a), (I)-(b), (I)-(c) та (I)-(d) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (II) з відповідним галогенангідридом (III), (IV), (V) та (VI) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, піридин, тетрагідрофуран (нижче позначений як THF), N, N-диметилформамід (нижче позначений як DMF) у присутності основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін (нижче позначений як DIEA) при температурі від 0C до 100C протягом періоду часу від 10 хв до 2 діб. 13 UA 102101 C2 8 R 8 R O CO hal 1 R O (Ⅲ) O 3 R N H (Ⅰ)－（a） 9 R 9 R OCO O O hal 1 R O (Ⅳ) O 3 HO R 1 R N H (Ⅰ)－（b） 3 R 11 O N H R 11 R (Ⅱ) SO2 hal O (Ⅴ) S O 1 R O O 3 R N H (Ⅰ)－（c） 13 R 12 12 R R 13 N N CO hal R (Ⅵ) O 1 R O 3 R O N H (Ⅰ)－（d） 5 10 Схема синтезу 1 2 8 Запропонована сполука (I)-(a) (сполука, в якій R – -(CO)-R в загальній формулі (1)) може також бути синтезована за схемою синтезу 2. Тобто сполука (I)-(a) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (II) з відповідною карбоновою кислотою (VII) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, DMF, у присутності основи, такої як триетиламін, DIEA, та конденсаційного реагента, такого як N, N'-дициклогексилкарбодіімід, гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N'-тетраметилуронію, при температурі від 0C до кімнатної температури протягом періоду часу від 30 хв до 3 діб. 14 UA 102101 C2 8 R HO 3 R 8 1 R R O O COOH (Ⅶ) 1 R O O 3 R N H (Ⅰ)－（a） (Ⅱ) 5 10 N H Схема синтезу 2 2 12 13 Запропонована сполука (I)-(d) (сполука, в якій R – -(CO)NR R в загальній формулі (1)) може також бути синтезована за схемою синтезу 3. Тобто сполука (I)-(d) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (II) з 1,1'-карбонілдіімідазолом (нижче позначеним як CDI) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, THF, в присутності каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 50C протягом періоду часу від 30 хв до 12 год., з подальшим введенням в реакцію з відповідним аміном (VIII) при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100C протягом періоду часу від 30 хв до 5 год. 13 HO R N 12 R 1 R ＣＤＩ O 1 R O 3 R 12 O R N H 13 20 3 R (Ⅷ) (Ⅱ) 15 NH R Схема синтезу 3 2 12 13 13 Запропонована сполука (I)-(e) (сполука, в якій R – -(CO)NR R , R – атом водню в загальній формулі (1)) може бути синтезована за схемою синтезу 4. Тобто сполука (I)-(e) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (II) з відповідним ізоціанатом (IX) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, THF, DMF, у присутності основи, такої як триетиламін, DIEA, при температурі від 0C до кімнатної температури протягом періоду часу від 30 хв до 1 доби. 12 HO 3 R 8 1 R R O NCO (Ⅸ) H N O 1 R O 3 R N H O N H (Ⅰ)－（e） (Ⅱ) 30 N H (Ⅰ)－（d） R 25 O Схема синтезу 4 1 Запропонована сполука (I)-(f) (сполука, в якій R – (3a) в загальній формулі (1)) може також 2 бути синтезована за схемою синтезу 5. Тобто після введення R в сполуку (X) за схемою синтезу 1-4, запропонована сполука (I)-(f) може бути одержана шляхом обробки в органічному розчиннику, такому як DMF, метилендихлорид, у присутності основи, такої як піперидин, при температурі від 0C до 50C протягом періоду часу від 5 хв до 24 год. 15 UA 102101 C2 5 10 15 Схема синтезу 5 1 1 Сполука (II)-(a) (сполуки, в яких R – (2a) в сполуці (II)), сполука (II)-(b) (сполуки, в яких R – 1 (3a) в сполуці (II)), сполука (II)-(c) (сполуки, в яких R – (4a) в сполуці (II)) та сполука (II)-(d) 1 (сполуки, в яких R – (5a) в сполуці (II)) можуть бути синтезовані за схемою синтезу 6. Тобто сполуки (XII) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки (XI) з метансульфонілхлоридом в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, DMF, у присутності основи, такої як триетиламін, DIEA, при температурі від 0C до кімнатної температури протягом періоду часу від 30 хв до 3 діб. Сполука (XVII)-(a) – (XVII)-(d) може бути одержана шляхом проведення реакції одержаної сполуки (XII) з відповідним фенолом (XIII), аніліном (XIV), бензойною кислотою (XV) або тіофенкарбоновою кислотою (XVI) в органічному розчиннику, такому як DMF, метилендихлорид, у присутності основи, такої як карбонат калію, DIEA, гідрид натрію, при температурі від 50C до 100C протягом періоду часу від 1 год. до 2 діб. Сполука (II)-(a) – (II)-(d) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XVII)-(a) – (XVII)-(d) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, 1,4-діоксан, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота, трифтороцтова кислота при температурі від 0C до кімнатної температури протягом періоду часу від 1 год. до 2 діб. 4 (R )m 4 (R )m 4 OH O (R )m O HO O (XIII） O O 3 3 R O OH R O O N H 3 N H R O (XVII)－（a） N H (Ⅱ)－（a） 5 (R )n (XI) 5 NH2 5 (R )n O (XIV） O (R )n HO NH NH O O Cl 3 R O 3 N H R (XVII)－（b） 3 R O N H O N H (Ⅱ)－（b） 6 (R )p O 6 (XII) OH (XV） O O 3 (R )q O O 3 N H R N H (Ⅱ)－（c） 7 7 (R )q S OH O (XVII)－（c） 7 (R )p O HO O R 6 (R )p O O O O O (XVI） 3 R 20 (R )q O S HO O O N H (XVII)－（d） 3 R S O O N H (Ⅱ)－（d） Схема синтезу 6 1 1 Сполука (II)-(a) (сполуки, в яких R – (2a) в сполуці (II)), сполука (II)-(c) (сполуки, в яких R – 16 UA 102101 C2 1 5 10 (4a) в сполуці (II)) та сполука (II)-(d) (сполуки, в яких R – (5a) в сполуці (II)) можуть також бути синтезовані за схемою синтезу 7. Тобто сполуки (XVII)-(a), (XVII)-(c) та (XVII)-(d) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки (XI) з відповідним фенолом (XIII), бензойною кислотою (XV) або тіофенкарбоновою кислотою (XVI) в органічному розчиннику, такому як бензол, THF, в присутності фосфіну, такого як трифенілфосфін, трибутилфосфін, та реагенту, такого як діетилазодикарбоксилат, діізопропілазодикарбоксилат, 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидин, при кімнатній температурі протягом періоду часу від 1 год. до 2 діб. Сполука (II)-(a), (II)-(c) та (II)-(d) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XVII)-(a), (XVII)-(c) та (XVII)-(d) в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, 1,4-діоксан, в присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота, трифтороцтова кислота при температурі від 0C до кімнатної температури протягом періоду часу від 1 год. до 2 діб. 4 (R )m 4 (R )m 4 OH (R )m O (XIII） HO O O 3 R O O 3 N H R O (XVII)－（a） N H (Ⅱ)－（a） 6 (R )p O 6 O OH O 3 R OH O (XV） O N H O 3 N H (Ⅱ)－（c） 7 7 (R )q S OH O O O (XVI） 3 R (R )q O S HO O O N H (XVII)－（d） 15 O R (XVII)－（c） 7 (R )q O O 3 N H (R )p O HO O R (XI) 6 (R )p O O 3 R S O O N H (Ⅱ)－（d） Схема синтезу 7 Сполука (X) може бути синтезована за схемою синтезу 8. Тобто сполука (X) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки (II)-(b) з 9-флуоренілметоксикарбонілхлоридом у розчиннику, такому як 1,4-діоксан або вода, у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, при температурі від 0C до 50C протягом періоду часу від 1 год. до 24 год. 20 5 5 (R )n HO NH 3 R O N H (R )n HO N Fmoc 3 R O (Ⅱ)－（b） 25 30 N H (Ⅹ) Схема синтезу 8 Сполука (XI) може бути синтезована за схемою синтезу 9. Тобто сполука (XX) може бути одержана шляхом проведення реакції боронової кислоти (XVIII) з галогенідом або трифлатом (XIX) у розчиннику, такому як DMF, етанол, толуол, вода, у присутності основи, такої як карбонат цезію, карбонат натрію, фосфат калію, та каталізатора, такого як дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), при температурі від 50C до 120C протягом періоду часу від 12 год. до 2 діб. Сполука (XXI) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XX) у розчиннику, такому як метилендихлорид, THF, в присутності кислоти, такої як трибромід бору, хлорид водню, при температурі від -78C до кімнатної температури протягом періоду часу від 1 год. до 1 доби. Сполука (XXII) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XXI) у атмосфері водню в органічному 17 UA 102101 C2 5 10 розчиннику, такому як метанол, етанол, 1,4-діоксан, THF, в присутності каталізатора, такого як паладій на деревному вугіллі, діоксид платини при кімнатній температурі протягом періоду часу від 2 год. до 2 діб. Сполука (XXIII) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XXII) в ацетоні в присутності йоду при температурі від 80C до 130C протягом періоду часу від 24 год. до 5 діб. Сполука (XXIV) може бути одержана шляхом проведення реакції одержаної сполуки (XXIII) із хлордиметиловим ефіром в органічному розчиннику, такому як метилендихлорид, DMF, у присутності основи, такої як карбонат калію, триетиламін, DIEA. Сполука (XXV) може бути одержана шляхом обробки раніше одержаної сполуки (XXIV) в органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, THF, в присутності відновлювального реагента, такого як алюмогідрид літію при температурі від 0C до 50C протягом періоду часу від 1 год. до 1 доби. Сполука (XI) може бути одержана шляхом проведення реакції одержаної сполуки (XXV) з відповідним галогенідом (XXVI) в органічному розчиннику, такому як DMF, етанол, у присутності основи, такої як карбонат калію, DIEA, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100C протягом періоду часу від 1 год. до 24 год. 15 + B(OH)2 O O O O hal or CF3 SO 3 O O NO2 (XVIII) O (XIX) HO O O HO O O NO2 (XXI) O O OH 3 R hal (XXVI) 40 O 3 R N H OH O N H (XI) (XXV) 35 O (XXIV) O O OH 30 O N H (XXIII) (XXII) 25 O N H NH2 20 O NO2 (XX) O HO O Схема синтезу 9 Опис із докладним роз'ясненням цієї процедури буде наведено в розділі "Фармакологічне випробування" в Прикладах, що наводяться нижче. Спочатку, з метою дослідження активності зв'язування запропонованої сполуки з глюкагоновим рецептором (нижче позначеним як "GR"), методом поляризації флуоресценції здійснили аналіз конкурентного зв'язування рецептора із застосуванням набору для проведення аналізу конкурентного зв'язування GR (виготовлений компанією Invitrogen, номер за каталогом P2816). Як результат, запропонована сполука продемонструвала коефіцієнт зв'язування з GR більший ніж 64 %. Потім, з метою визначення дії запропонованої сполуки як агоніста GR, було досліджено пригнічувальний ефект на продукування IL-6 лінією епітеліальних клітин людської рогівки, стимульованою ліпополісахаридом (нижче позначеним як "LPS"). Як результат, запропонована сполука продемонструвала надзвичайно добру пригнічувальну дію на продукування IL-6, тобто запропонована сполука чинить агоністичну дію на GR і є прийнятною як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань. Крім того, для визначення можливості застосування запропонованої сполуки як засобу для лікування запальних захворювань переднього сегмента очного яблука шляхом введення очних крапель, були досліджені пригнічувальна дія на витікання барвника на мишачій моделі алергічного кон'юнктивіту та дія, яка спричиняє поліпшення симптомів при захворюванні рогівки, на пацючій моделі захворювання рогівки. Як результат, запропонована сполука продемонструвала пригнічувальну дію на судинну гіперпроникність та дію, яка спричиняє поліпшення симптомів при захворюванні рогівки. Тобто запропонована сполука є прийнятною як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань переднього сегмента очного яблука, зокрема, як засіб для профілактики або лікування алергічного кон'юнктивіту та синдрому сухого ока (який також називають "ксерофтальмією"). Більш того, для визначення можливості застосування запропонованої сполуки як засобу для 18 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 профілактики або лікування запальних захворювань заднього сегмента очного яблука, була досліджена пригнічувальна дія на неоваскуляризацію судинної оболонки ока на пацючій моделі неоваскуляризації судинної оболонки ока шляхом введення очних крапель. Як результат, запропонована сполука продемонструвала пригнічувальну дію на неоваскуляризацію. Тобто запропонована сполука є прийнятною як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань заднього сегмента очного яблука, зокрема, як засіб для профілактики та лікування захворювань сітківки, таких як вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія. Крім того, для визначення можливості застосування запропонованої сполуки як засобу для профілактики або лікування дерматиту, була досліджена пригнічувальна дія на судинну гіперпроникність на мишачій моделі атопічного дерматиту шляхом місцевої інстиляції. Як результат, запропонована сполука також продемонструвала пригнічувальну дію на судинну гіперпроникність на цій моделі. Тобто запропонована сполука є прийнятною для застосування як засіб для профілактики та лікування дерматиту, зокрема, як засіб для профілактики та лікування атопічного дерматиту. Як результат вищезгаданих фармацевтичних випробувань, запропонована сполука є прийнятною як агоніст GR, як фармацевтична композиція, яка містить щонайменше один з агоністів GR як активний інгредієнт, як засіб для профілактики або лікування запальних або імунних захворювань, який містить щонайменше один з агоністів GR як активний інгредієнт, як засіб для профілактики або лікування запальних захворювань очей або дерматиту, який містить щонайменше один з агоністів GR як активний інгредієнт, тощо. Запропоновану сполуку можна вводити як пероральним, так і парентеральним шляхом. До прикладів лікарських форм належать таблетка, капсула, гранула, порошок, лікарська форма для ін'єкції, очні краплі, супозиторій, підшкірний абсорбційний препарат, мазь, аерозоль (в тому числі аерозоль для інгаляції) тощо, і такі препарати можуть бути одержані традиційними способами. Наприклад, лікарські форми для перорального застосування, такі як таблетка, капсула, гранула або порошок, можуть бути одержані шляхом факультативного додавання необхідної кількості допоміжної речовини, такої як лактоза, маніт, крохмаль, кристалічна целюлоза, легкий кремнієвий ангідрид, карбонат кальцію або гідрофосфат кальцію; змащувальної речовини, такої як стеаринова кислота, стеарат магнію або тальк; в'яжучої речовини, такої як крохмаль, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або полівінілпіролідон; розпушувальної речовини, такої як карбоксиметилцелюлоза, низькозаміщена гідроксипропілметилцелюлоза або цитрат кальцію; покривної речовини, такої як гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол або кремнійорганічна смола; стабілізатора, такого як етил-п-гідроксибензоат або бензиловий спирт; коригенту, такого як підсолоджувач, підкислювач або ароматизатор, тощо. Парентеральні препарати, такі як розчин для ін'єкції або очні краплі, можуть бути одержані шляхом факультативного додавання необхідної кількості засобу для регулювання тонічності, такого як хлорид натрію, концентрований гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, хлорид калію, сорбіт або маніт; буфера, такого як фосфат натрію, гідрофосфат натрію, ацетат натрію, лимонна кислота, льодяна оцтова кислота або трометамол; поверхнево-активної речовини, такої як полісорбат 80, поліокси 40 стеарат або поліоксіетиленгідрогенована рицинова олія 60; стабілізатора, такого як цитрат натрію або едетат натрію; консерванта, такого як хлорид бензалконію, парабен, хлорид бензотонію, складний ефір п-гідроксибензоату, бензоат натрію або хлорбутанол; засобу для регулювання pH, такого як хлористоводнева кислота, лимонна кислота, фосфорна кислота, льодяна оцтова кислота, гідроксид натрію, карбонат натрію або гідрокарбонат натрію; заспокійливого засобу, такого як бензиловий спирт, тощо. Доза запропонованої сполуки може бути відповідним чином вибрана у залежності від симптомів, віку, лікарської форми тощо. Наприклад, у разі лікарські форми для перорального застосування, вона може бути введена у кількості, як правило, від 0,01 мг до 1000 мг, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 мг до 100 мг на добу однією або кількома меншими дозами. Окрім того, у разі очних крапель, препарат, що містить запропоновану сполуку з концентрацією, як правило, від 0,0001 % (у відношенні маси до об'єму) до 10 % (у відношенні маси до об'єму), за варіантом, якому віддається перевага, від 0,01 % (у відношенні маси до об'єму) до 5 % (у відношенні маси до об'єму) може бути введеним однією або кількома меншими дозами. Переваги винаходу Цей винахід пропонує агоністи глюкокортикоїдного рецептора, що містять запропоновану сполуку, які є корисними як лікарський засіб, фармацевтичну композицію, яка містить як активний інгредієнт щонайменше один з агоністів глюкокортикоїдного рецептора, засіб для профілактики або лікування запального захворювання, який містить як активний інгредієнт 19 UA 102101 C2 5 10 15 20 25 30 35 щонайменше один з агоністів глюкокортикоїдного рецептора, та засіб для профілактики або лікування запальних захворювань очей або дерматиту, який містить як активний інгредієнт щонайменше один з агоністів глюкокортикоїдного рецептора. Зокрема, агоністи глюкокортикоїдного рецептора за цим винаходом є прийнятними для профілактики запальних захворювань очей або дерматиту, та прийнятними як засіб для профілактики або лікування запального захворювання переднього сегмента ока, такого як кератит, кератокон'юнктивіт, кон'юнктивіт, блефарит, синдром сухого ока (який також називають "ксерофтальмією"), алергічний кон'юнктивіт, передній увеїт, запалення переднього сегмента ока після операції та запалення, спричинене відторгненням органічного трансплантату ока; запальне захворювання заднього сегмента ока, таке як вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, діабетичний макулярний набряк, неоваскулярна макулопатія, спазматична епімакулярна мембрана, проліферативна вітреоретинопатія, пігментне виродження сітківки, обструкція центральної вени сітківки, обструкція центральної артерії сітківки, оклюзія гілки вени сітківки, оклюзія гілки артерії сітківки, запалення або виродження, спричинене відшаруванням та ураженням сітківки, ретиніт, увеїт, склерит, ретробульбарний неврит; та/або дерматит, такий як екзема/дерматит, пруриго, кропивниця, псоріаз та парапсоріаз, атопічний дерматит. Спосіб здійснення винаходу Нижче буде наведено опис прикладів одержання запропонованої сполуки, прикладів одержання лікарських форм та результатів фармакологічного випробування. Однак опис цих прикладів наведено з метою кращого розуміння цього винаходу, і вони не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. [Приклади одержання] Довідковий приклад 1 5-гідроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 1-1) Метил-2-(2,4-диметоксифеніл)-5-нітробензоат (Вихідна сполука № 1-1-(1)) Суміш 2,4-диметоксифенілборонової кислоти (25,0 г, 137 ммоль), метил-2-бром-5нітробензоату (35,7 г, 137 ммоль), карбонату цезію (89,4 г, 274 ммоль) та дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II) (4,81 г, 6,85 ммоль) суспендували у N, N-диметилформаміді (450 мл), після чого перемішували у атмосфері аргону при 80C протягом ночі. Після охолодження до суміші додавали етилацетат (200 мл), діетиловий ефір (400 мл) та воду (1000 мл), після чого розділяли шари. Водний шар екстрагували сумішшю розчинників – етилацетату (150 мл) та діетилового ефіру (150 мл) (двічі). Органічні шари об'єднували, та послідовно промивали водою (500 мл, тричі) та насиченим розсолом (500 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку у вигляді коричневого масла (кількісний вихід). O O O 40 45 1 O NO2 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,5 Гц, 1H) 3-гідрокси-8-нітробензо[c]хромен-6-он (Вихідна сполука № 1-1-(2)) Розчин метил-2-(2,4-диметоксифеніл)-5-нітробензоату (Вихідна сполука № 1-1-(1), 43,5 г, 137 ммоль) у безводному метилендихлориді (250 мл) охолоджували до -78C, до суміші додавали краплями трибромід бору (96,2 г, 384 ммоль), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш охолоджували до -50C, та додавали до суміші метанол (300 мл). Осад відфільтровували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (18,0 г) у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 51 %). HO O O 1 NO2 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,50 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,60 (dd, J=8,9 Гц, 2,4 Гц, 1H), 8,82 (d, J=2,4 Гц, 1H), 10,75 (s, 1H) 20 UA 102101 C2 5 10 8-аміно-3-гідроксибензо[c]хромен-6-он (Вихідна сполука № 1-1-(3)) 3-гідрокси-8-нітробензо[c]хромен-6-он (Вихідна сполука № 1-1-(2), 52,01 г, 202 ммоль) розчиняли у метанолі (150 мл) та N, N-диметилформаміді (600 мл), до суміші додавали 10 % паладій на деревному вугіллі (5,00 г), після чого реакційну суміш перемішували у атмосфері 2 водню (3 кгс/см =29,4 Па) при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього нерозчинні матеріали відфільтровували, метанол видаляли під зниженим тиском. До залишку додавали воду (2 л). Твердий осад відфільтровували, та сушили при 90C під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (44,02 г) у вигляді світло-жовтої твердої сполуки. O HO O 1 NH2 15 20 25 8-гідрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигідро-6-окса-1-азакризен-5-он (Вихідна сполука № 1-1-(4)) У трубці, здатній витримувати високий тиск, 8-аміно-3-гідроксибензо[c]хромен-6-он (Вихідна сполука № 1-1-(3), 40,0 г, 176 ммоль) розчиняли в ацетоні (440 мл) та N-метилпіролідоні (240 мл), до суміші додавали йод (17,9 г, 70,5 ммоль), трубку, здатну витримувати високий тиск, запаювали, після чого реакційну суміш перемішували при 110C протягом 3 діб. Після охолодження ацетон видаляли під зниженим тиском. До одержаного залишку додавали етилацетат (700 мл), гексан (150 мл) та 1 % водний розчин тіосульфату натрію (700 мл), та суміш розділяли. Водний шар екстрагували сумішшю розчинників – етилацетату (250 мл) та гексану (50 мл) (тричі). Органічні шари об'єднували, та послідовно промивали водою (500 мл, тричі) та насиченим розсолом (500 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. До одержаного залишку додавали хлороформ (150 мл), та нерозчинні матеріали відфільтровували. Після цього фільтрат концентрували, одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (26,0 г) у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 48 %). O HO O 1 H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,23 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 5,48 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,37 (td, J=9,7 Гц, 7,6 Гц, 1H), 7,95 (ddd, J=9,7 Гц, 5,2 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Гц, 1H) N H 30 35 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,02 (s, 2H), 7,17 (dd, J=8,5 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (ddd, J=9,3 Гц, 5,4 Гц, 2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,5 Гц, 1H) 8-метоксиметокси-2,2,4-триметил-1,2-дигідро-6-окса-1-азакризен-5-он (Вихідна сполука № 11-(5)) Суміш 8-гідрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигідро-6-окса-1-азакризен-5-ону (Вихідна сполука № 11-(4), 1,00 г, 3,25 ммоль), хлордиметилового ефіру (420 мл, 5,53 ммоль) та карбонату калію (1,35 г, 9,77 ммоль) суспендували у безводному N, N-диметилформаміді (15 мл), та перемішували при 50C протягом ночі. Після охолодження до суміші додавали етилацетат (100 мл) та діетиловий ефір (100 мл). Одержану суміш послідовно промивали водою (150 мл, 100 мл) та насиченим розсолом (100 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (747 мг) у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 66 %). 40 O O O O 1 N H H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,22 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (d, J=9,3 Гц, 1H) 21 UA 102101 C2 5 10 6-(2-гідрокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-гідроксиметил-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 1-1-(6)) Алюмогідрид літію (167 мг, 4,40 ммоль) суспендували у безводному тетрагідрофурані (3 мл). Розчин 8-метоксиметокси-2,2,4-триметил-1,2-дигідро-6-окса-1-азакризен-5-ону (Вихідна сполука № 1-1-(5), 744,1 мг, 2,12 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (10 мл) додавали краплями при 0C, реакційну суміш перемішували при цій самій температурі протягом 30 хв. До реакційної суміші послідовно додавали етилацетат (2 мл) та воду (1 мл), після чого до суміші додавали етилацетат (150 мл). Додавали 1н водний розчин HCl (6 мл), суміш послідовно промивали водою (100 мл, двічі) та насиченим розсолом (50 мл), після чого сушили безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (750,6 мг) у вигляді світло-жовтого аморфного продукту (кількісний вихід). O O OH 15 20 25 1 OH N H H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,26 (dd, J=11,0 Гц, 6,6 Гц, 1H), 4,33 (t, J=6,6 Гц, 1H), 4,44 (dd, J=11,0 Гц, 6,6 Гц, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,49 (dd, J=8,4 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,56 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,4 Гц, 1H), 9,23 (s, 1H) 5-гідроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 1-1) Суміш 6-(2-гідрокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-гідроксиметил-2,2,4-триметил-1,2дигідрохіноліну (Вихідна сполука № 1-1-(6), 746,1 мг, 2,10 ммоль), метилйодиду (131 мл, 2,10 ммоль) та карбонату калію (582 мг, 4,21 ммоль) суспендували у безводному N, Nдиметилформаміді (10 мл), та перемішували при 50C протягом 1 год. Після охолодження суміш розводили етилацетатом (50 мл) та діетиловим ефіром (50 мл). Суміш послідовно промивали водою (100 мл, двічі) та насиченим розсолом (50 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (513,2 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини (вихід 66 %). O O OH O N H 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,14 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,45 (d, J=12,2 Гц, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,61-6,64 (m, 2H), 6,66 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H) Використовуючи прийнятні сполуки наведену нижче Вихідну сполуку № 1-2 одержали способом, аналогічним до способу одержання Вихідної сполуки № 1-1. 30 5-гідроксиметил-6-(2-метокси-5метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 1-2) O O OH O 35 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,15 (dd, J=12,2 Гц, 4,7 Гц, 1H), 4,38 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,47 (dd, J=12,2 Гц, 4,7 Гц, 1H), 5,11 (d, J=6,5 Гц, 1H), 5,13 (d, J=6,5 Гц, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,53 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,85 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H) N H Довідковий приклад 2 5-хлорметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 2) 5-гідроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін 22 UA 102101 C2 5 (Вихідна сполука № 1-1, 1,02 г, 2,76 ммоль) розчиняли у безводному метилендихлориді (10 мл), після чого послідовно додавали триетиламін (0,490 мл, 3,52 ммоль) та метансульфонілхлорид (231 мл, 2,98 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. До реакційної суміші додавали хлороформ (50 мл) та воду (50 мл), та розділяли шари. Органічний шар промивали насиченим розсолом (50 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (515 мг) у вигляді оранжевого аморфного продукту (вихід 49 %). O O 1 Cl O N H H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,40 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,80 (d, J=11,7 Гц, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,01 (br s, 1H), 6,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=8,3 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1H) 10 15 20 Довідковий приклад 3 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-1) 5-гідроксиметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 1-1, 511,7 мг, 1,39 ммоль), 5-фтор-2-метилфенол (182 мл, 1,67 ммоль), трин-бутилфосфін (521 мл, 2,09 ммоль), та 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидин (526 мг, 2,08 ммоль) розчиняли у безводному бензолі (8 мл), після чого суміш перемішували у атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 1 год. До реакційної суміші додавали гексан (15 мл), та нерозчинні матеріали відфільтровували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, та одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (411,4 мг) у вигляді безбарвного аморфного продукту (вихід 62 %). F 1 O O O O 25 N H H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,14 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,45 (d, J=12,2 Гц, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,61-6,64 (m, 2H), 6,66 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H) Перелічені нижче Вихідні сполуки (№ 3-2 – № 3-9) одержали способом, аналогічним до способу одержання Вихідної сполуки № 3-1, застосовуючи Вихідну сполуку ¹ 1-1 або Вихідну сполуку 1-2. 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2метокси-5-метоксиметоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-2) F O O O O 1 H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,05 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,62 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,02 (d, J=6,7 Гц, 1H), 5,06 (d, J=6,7 Гц, 1H), 5,10 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,35 (dd, J=11,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,52 (td, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,86 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=8,9 Гц, 2,7 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H) N H 30 23 UA 102101 C2 6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-(2метил-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-3) O2 N O O O O O2 N O O O O O O O O O O S O O H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,67 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,25 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,4 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,64 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,9 Гц, 2,7 Гц, 1H) 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,97 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,20 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,58 (dd, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,71 (d, J=7,9 Гц, 2H) N H 6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-(5метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-6) O 1 N H 6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-(4метилбензоїлоксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-5) O H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,87 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,79 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,31 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,70 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1H) N H 6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-(2метокси-5-нітрофеноксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-4) O 1 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,90 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,16 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,59 (dd, J=8,3 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=3,7 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,47 (d, J=3,7 Гц, 1H) N H 24 UA 102101 C2 5-(3-фторбензоїлоксиметил)-6-(2-метокси4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-7) 1 O O O F O O N H 5-(5-бромтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-6(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-8) O O O S Br O O O O O O O 5 10 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ1,12 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,97 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,20 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,59 (dd, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=4,0 Гц, 1H) N H 5-(4-метоксибензоїлоксиметил)-6-(2метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-9) O H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,05 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,25 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,59 (dd, J=8,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,66 (dt, J=7,6 Гц, 1,4 Гц, 1H) 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,95 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,18 (d, J=12,9 Гц, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 6,59 (dd, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,66 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,9 Гц, 2H),7,04 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,9 Гц, 2H) N H Довідковий приклад 4 6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-5-(2-метоксифеніламінометил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 4-1) Суміш 5-хлорметил-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохіноліну (Вихідна сполука № 2, 262 мг, 0,675 ммоль), 2-метоксіаніліну (84 мл, 0,74 ммоль) та карбонату калію (151 мг, 1,09 ммоль) суспендували у безводному N, Nдиметилформаміді (4 мл), та одержану суспензію перемішували при 80C протягом ночі. Після охолодження до реакційної суміші додавали етилацетат (20 мл) та воду (20 мл), й розділяли шари. Органічний шар промивали насиченим розсолом (20 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (196 мг) у вигляді жовтого аморфного продукту (вихід 61 %). 15 25 UA 102101 C2 1 O O O NH O N H H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,84 (dd, J=12,1 Гц, 3,3 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=12,1 Гц, 6,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=6,5 Гц, 3,3 Гц, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,36 (dd, J=7,8 Гц, 1,4 Гц, 1H), 6,50 (td, J=7,8 Гц, 1,4 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=8,3 Гц, 1,9 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,61 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,67 (td, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,3 Гц, 1H) Наведену нижче Вихідну сполуку № 4-2 одержали способом, аналогічним до способу одержання Вихідної сполуки № 4-1, із застосуванням Вихідної сполуки № 2. 5-(5-фтор-2-метилфеніламінометил)-6-(2метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 4-2) F O O NH O N H 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,09 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,93 (dd, J=13,2 Гц, 5,0 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=13,2 Гц, 4,3 Гц, 1H), 4,17-4,19 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,05 (dd, J=12,2 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,20 (td, J=8,5 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,5 Гц, 2,6 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Гц, 1H) 5 10 15 Довідковий приклад 5 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-1) 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(2-метокси-4-метоксиметоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 3-1, 424 мг, 0,888 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (5 мл), до суміші додавали розчин 4н HCl у 1,4-діоксані (666 мкл), після чого суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили етилацетатом (150 мл). Потім суміш послідовно промивали водою (100 мл, двічі) та насиченим розсолом (50 мл), сушили безводним сульфатом магнію, після чого розчинник видаляли під зниженим тиском. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи вказану в заголовку вихідну сполуку (241,7 мг) у вигляді безбарвної твердої речовини (вихід 63 %). F HO O O 20 1 N H H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,00 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,63 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,08 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,29 (dd, J=11,5 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,36 (dd, J=8,1 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,50 (td, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 9,46 (s, 1H) Перелічені нижче Вихідні сполуки (№ 5-2 – № 5-11) одержали способом, аналогічним до способу одержання Вихідної сполуки № 5-1, застосовуючи будь-яку сполуку з-проміж Вихідних сполук № 3-2 – № 3-9 та № 4-1 – № 4-2. 26 UA 102101 C2 5-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-6-(5гідрокси-2-метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-2) F OH O O 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,02 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,65 (d, J=12,2 Гц, 1H), 5,10 (d, J=12,2 Гц, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,33 (dd, J=11,5 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,51 (td, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=8,8 Гц, 2,9 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 8,93 (s, 1H) N H 6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метил-5нітрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-3) O2 N HO O O O2 N O HO O O 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,67 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,24 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,28 (dd, J=8,3 Гц, 2,2 Гц, 1H), 6,40 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=9,2 Гц, 2,8 Гц, 1H), 9,40 (s, 1H) N H 6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-5-(4метилбензоїлоксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-5) O O O H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,85 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,79 (d, J=12,5 Гц, 1H), 5,30 (d, J=12,5 Гц, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,40 (dd, J=8,2 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,3 Гц, 2,3 Гц, 1H), 9,50 (s, 1H) N H 6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-5-(2-метокси5-нітрофеноксиметил)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-4) HO 1 1 H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,96 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,19 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,31 (dd, J=8,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,1 Гц, 2H), 9,42 (s, 1H) N H 27 UA 102101 C2 6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-5-(5метилтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-2,2,4триметил-1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-6) O HO S O O 1 H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,89 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,15 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,31 (dd, J=8,1 Гц, 2,1 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=3,7 Гц, 1,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J=3,7 Гц, 1H), 9,43 (s, 1H) N H 5-(3-фторбензоїлоксиметил)-6-(4-гідрокси-2метоксифеніл)-2,2,4-триметил-1,2дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-7) 1 O HO F O O H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,03 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,23 (d, J=12,8 Гц, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,32 (dd, J=8,1 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,66-7,67 (m, 1H), 9,43 (s, 1H) N H 5-(5-бромтіофен-2-ілкарбонілоксиметил)-6(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука ¹ 5-8) O HO S Br O O O O O O H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,95 (d, J=12,6 Гц, 1H), 5,18 (d, J=12,6 Гц, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,32 (dd, J=8,1 Гц, 2,3 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,33 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=4,0 Гц, 1H), 9,44 (s, 1H) N H 6-(4-гідрокси-2-метоксифеніл)-5-(4метоксибензоїлоксиметил)-2,2,4-триметил1,2-дигідрохінолін (Вихідна сполука № 5-9) HO 1 1 H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,94 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,16 (d, J=12,7 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,31 (dd, J=8,0 Гц, 2,2 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (dt, J=9,2 Гц, 2,2 Гц, 2H), 7,78 (dt, J=9,2 Гц, 2,2 Гц, 2H), 9,41 (s, 1H) N H 28