Композиція, що містить селективні інгібітори вірусних або бактеріальних нейромінідаз та способи лікування

1 Композиція, яка містить сполуку формули (І) або (II) ІНГІБІТОРИ ВІРУСНИХ АБО БАКТЕРІАЛЬНИХ U1 є Н а б о Х і \ Л / 6 , Ji та Jia незалежно являють собою R-i, Вг, СІ, F, І, CN, NO 2 або N 3 , J2Ta J 2 a незалежно являють собою Н або Ri, R1 незалежно являє собою Н або алкіл, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю, R2 незалежно являє собою R3 або R4, де кожний R4 незалежно є заміщений від 0 до 3 групами R3, R3 незалежно являє собою F, СІ, Br, I, -CN, N3, NO 2 , -OR 6 a , -OR1, -N(Ri) 2 , -N(Ri)(R 6 a ), -N(R 6a )2, -SR1, -SR 6a , - S f o ) ^ , S(O) 2 Ri, -S(O)ORi, -S(O)OR 6 a , -S(O) 2 ORi, -S(O) 2 OR 6 a , -C(O)ORi, C(O)R 6 c , -C(O)OR 6 a , О 00 -OCCOJRL - ( ) C 12 CON R)l C(O)N(R ) , - ( C 6 )C C )) CN Rb N R , i2 -C(NCR6b))CNCRi)CR6b)), - ( C 1C C 6 ) ) CN R N R 2l ) b C(N(R ))(N(R ) ), 6b G J 1 2a 6b де Аі є -C(Ji)=, -N= a6o-N(O)=, A 2 є -C(Ji) 2 -, -N(Ji), або -O-, 2 6b 2 -, -S(O) 2 d є N 3 , -CN, -OH, -OR 6 a , -NO 2 або -(CRiRi)miW 2 l Ті є -NR1W3, гетероцикл або у сукупності із Ui чи Gi формує групу, що має структуру -N(R1)CCNCR6b))CNCR6b)2), -N(R 6 b)C(N(R 6 b ))(N(R 6 b ) 2 ), = 0 , =S, = N ( R i ) a 6 o = N ( R 6 b ) , R4 незалежно являє собою алкіл із вмістом атомів вуглецю від 1 до 12, алкеніл із вмістом атомів від 2 до 12 або алкініл із вмістом атомів вуглецю від 2 (О ю 56128 4 R2oa являє собою Н або ацил, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, Rs незалежно являє собою R4, де кожний R4 є заміщений від 0 до 3 групами R3, Y являє собою О, S, Н або NH, від 0 до 2 YR20a є Н, Rsa незалежно являє собою алкілен із вмістом а також атомів вуглецю від 1 до 12, алкенілен із вмістом Y-залишки, розташовані один за одним, в групі Ui є ідентичними або різними, і якщо Y являє собою атомів вуглецю від 2 до 12 або алкінілен із 2-12 Н, тоді R2oa являє собою ковалентний зв'язок, атомами вуглецю, будь-який з цих згаданих також за умови, якщо Gi являє собою N3, то Ui не алкілену, алкенілену або алкінілену є заміщений являє собою -СН2ОСН2Рп, також фармацевтичне від 0 до 3 групами R3, прийнятні солі та сольвати згаданих сполук, а R6a незалежно являє собою Н або групу, що також солі, сольвати, розчинені енантюмери та здатна утворювати простий або складний ефір, очищені діастереомери цих сполук R6b незалежно являє собою Н, захисну групу для або (IV) аміногрупи або радикал карбоксил-вміщуючої 2 Сполука формули сполуки, R6c незалежно являє собою Н або радикал U аміновмісної сполуки, Wi являє собою групу, що містить кислотний водень, захищену кислотну групу або являє собою R6c-aMifl групи, що містить кислотний водень, W 2 являє собою групу, що містить основний гетероатом чи захищений основний гетероатом або являє собою R6b-aMifl основного гетероатома, (Ж) \Л/з являє собою W4 або Ws, W4 являє собою R5 або -C(O)R5, -C(O)W5, -SO2R5 або -SO2W5, ДЄ Е і ЯВЛЯЄ СОбОЮ - ( C R - | R i ) i W i , W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, при G1 являє собою N3, -CN, -OH, -OR6a, -NO2 або цьомуWs незалежно заміщений від 0 доЗ групами (CR 1 R 1 ) m1 W 2l Ті являє собою -NR1W3, гетероцикл, де він є W 6 являє собою -R5, -W5, -R5aW5, -C(O)OR6a, моноциклом, що має від 3 до 7 членів, від 2 до 6 C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2, атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів, обраних -C(NR6b)(NR6b)2), -C(NR6b)(N(H)(R6b)), з групи N, О, Р та S або біциклом, що має від 7 до C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2 або -C(O)R2, 10 членів, від 4 до 9 атомів вуглецю та від 1 до З X1 являє собою ХІМІЧНИЙ зв'язок, -О-, -N(H)-, гетероатомів, обраних з групи N, О, Р та S або N(W6)-, -N(OH)-, разом із Ui або d утворює групу, що має -N(0W6)-, -N(NH2)-, -N(N(H)(W6))-, -N(N(W6)2)-, структуру N(H)N(W6)-, -S-, -SO- або -SO2-, кожне m i незалежно є цілим числом від 0 до 2, за умови, однак, що не включено такі сполуки, де Аі являє собою -СН= або -N-, та А2 являє собою СН2-, Еі являє собою СООН, Р(О)(ОН)2, SOOH, SO3H аботетразол, d являє собою CN, N(H)R20, N3, SR20, OR20, гуанідин, -N(H)CN де U1 є Н або -XiW6, N-R 2 0 > NR?n -SO2R5 або SO2W5, W5 - це карбоцикл або гетероцикл, в яких Ws є незалежно заміщеним від 0 до 3 групами R2, W 6 є -R 5 , W5> -R5aW5, - C(O)OR6a, -C(0)R6c, C(O)N(R6b)2, -C(NR6b)(N(R6b)2), -C(NR6b)(N(H)(R6b)), C(N(H)(N(R6b)2), -C(S)N(R6b)2 або -C(O)R2, X1 - це зв'язок, -O-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, N(OW6)-, -N(NH2)-, -N(N(H)(W6))-, -N(N(W6)2)-, N(H)N(W6)-, -S-, -SO- або -SO2-, і кожний ml є незалежно цілим числом від 0 до 2, і солі, сольвати, розчинені енантюмери й очищені діастереомери Інший варіант реалізації винаходу стосується сполук, що мають таку формулу (III) Де Еі e - ( C R i R i ) m 1 W i , G1 є N3, -CN, -ОН, ORF -NO? або (CRiRi)m1W2, Ті є -NR1W3, гетероцикл або взятий разом з Ui або Gi для того, щоб утворити групу, що має таку структуру Ui e H a 6 o - X i W 6 , Л та Л а можуть бути Ri, Br, СІ, F, I, CN, NO2 або N3, J2 та J2a можуть бути Н або Ri R1 є незалежно Н або алкіл, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, R2 є незалежно R3 або R4, де кожній R4 є незалежно заміщений від 0 до З групами R3, R3 є незалежно F, СІ, Br, I, rCN, N3, -NO2, -C(NCR6b)CNCRi)2), C(NCR6b)CNCRi)CR6b)), -C(NCR1)CNR6b)2)l NN(Ri)C(N(Ri))(NRi)2), -N(R6b)CCNCR1))CNCR6b)2)lN(R1)CCNCR6b))CNCR6b)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2), =0, =S, N(RO або =N(R6b), R4 є незалежно алкіл, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, алкеніл, що має від 2 до 12 атомів вуглецю або алкініл, що має від 2 до 12 атомів вуглецю, Rs є незалежно R4, де кожний R4, заміщений від 0 до 3 групами R3, R5a є незалежно алкілен, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, алкенілен, що має від 2 до 12 атомів вуглецю або алкінілен, що має від 2 до 12 атомів вуглецю, який заміщений від 0 до 3 групами Rs, R6a є незалежно Н або група, що утворює простий або складний ефір, R6b є незалежно Н або група для блокування аміногрупи або залишку карбоксилмісткої сполуки, R6c є незалежно Н або залишок амшмісткої сполуки, Wi - це група, яка містить кислотний водень, блокована кислотна група або амід R60 група, до складу якої входить кислотний водень, W 2 - це група, до складу якої входить основний гетероатом або блокований основний гетероатом, або амід R6b основного гетероатому, W3eW4a6oW5, W4 є W 5 або -C(O)R5, -C(0)W5, -SO2R5 або SO2W5, W5 - це карбоцикл або гетероцикл, в яких Ws є незалежно заміщеним від 0 до 3 групами R2, W 6 є -R5, W5, -R5aW5, - C(O)OR6a, -C(O)R6c, C(O)N(R6b)2, -C(NR6b)(N(R6b)2), -C(S)N(R6b)2 або -C(O)R2, X, є зв'язок, -0-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, N(0W6)-, -N(NH2)-, -N(N(H)(W6))-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6)-, -S-, SO- або -S0 2 -, і кожний ml є незалежно цілим числом від 0 до 2, і солі, сольвати, розчинені енантюмери й очищені діастереомери вищезазначеного Інший варіант реалізації винаходу стосується сполук, що мають таку формулу -N(Ri)(R 6 d ), -N(R6d)2, -SR,, -SR 6a , S(O) 2 Ri, -S(O)ORi, -S(O)OR 6 a , -S(O) 2 ORi, -S(O) 2 OR 6a , -C(O)ORi, -C(O)R 6 c , C(O)OR 6 a , -OC(O)Ri, -C(O)NCR 1 ) 2l CCNR0CNCR02), -C(O)NCR6b)CRi), -C(O)N(R 6 b ) 2 -C(N(R6b)(N(R6b)2), ТУМ G I ДЄ 23 56128 Ei e-(CO 2 Ri), Gi є -NH 2 , -N(H)(R 5 )a6o-N(H)(C(N(H))(NH 2 )), Ті e-N(H)(C(O)CH 3 , Ui є -OR 60 , Ri є Н або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів вуглецю, a R60 є розгалуженим алкілом з 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів вуглецю, і солі, сольвати, розчинені енантюмери й очищені діастереомери вищезазначеного Інший варіант реалізації винаходу стосується сполук, що мають такі формули (IW) або (VIII) 24 N(R1)CCNCR6b))CNCRi)2), -N(R1)CCNCR1))CNCR6b)2)lN(R6b)C(N(R 6 b))(N(Ri)(R 6 b))i -N(R6b)CCNCR1))CNCR6b)2)lN(R1)CCNCR6b))CNCR6b)2), -N(R 6 b )C(N(R 6 b ))(N(R 6 b ) 2 ), = 0 , =S, N(R0 або =N(R 6 b), R4 є незалежно алкіл, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, алкеніл, що має від 2 до 12 атомів вуглецю або алкініл, що має від 2 до 12 атомів вуглецю, Rs є незалежно R4, де кожний R4 заміщений від 0 до 3 групами R3, R5a є незалежно алкілен, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, алкенілен, що має від 2 до 12 атомів вуглецю або алкінілен, що має від 2 до 12 атомів вуглецю, який заміщений від 0 до 3 групами R3, (VII) (VIII) Де Ei e-(CRAmlW,, d є N 3 , -CN, -OH, OR 6 a , -N0 2 або -(СРДіплШ ,, Ті є -NR A s, гетероцикл або взятий разом з Ui або Gi для того, щоб утворити групу, що має таку структуру У ; Ui є Н або -XiW 6 , Л та Л а є незалежно Ri Br, СІ, F, I, CN, N O 2 або N3, J2 та J2a можуть бути Н або Ri R1 є незалежно Н або алкіл, що має від 1 до 12 атомів вуглецю, R2 є незалежно R3 або R4, де кожній R4 є незалежно заміщений від 0 до 3 групами R3, R3 є незалежно F, СІ, Br, I, -CN, N3, -NO 2 , OR 6 a , -OR! - N f R i h -N(Ri)(R 6 d ), -N(R6d)2, -SR1, -SR 6a , -S(O)R!, S(O) 2 Ri,, -S(O)ORi, -S(O)OR 6 a , -S(O) 2 ORi, -S(O) 2 OR 6 a , -C(O)ORi, -C(O)R 6 c , C(O)OR 6 a , -OC(O)Ri, -0C6Ci -( ) () CNRbR C Nb () ) , O R ) 2 6 -NCbNR CC6R6 (6NCb RCiC) C2 ))R,i ) , CCC C2 - ( ( ) ( ) NR)NR) C RN , (-NR b) N ( R Cb) 6) ( 1 b b 6 6 2 R6a є незалежно Н або група, що утворює простий або складний ефір, R6b є незалежно Н або група для блокування аміногрупи або залишку карбоксил місткої сполуки, R6c є незалежно Н або залишок амшмісткої сполуки, W i - це група, яка містить кислотний водень, блокована кислотна група або амід R6C група, до складу якої входить кислотний водень, W 2 - це група, до складу якої входить основний гетероатом або блокований основний гетероатом, або амід R6b основного гетероатому, W3eW4a6oW5, W 4 є W 5 або -C(O)R 5 , -C(0)W 5 , -SO 2 R 5 або SO 2 W 5 , W5 є карбоцикл або гетероцикл, в яких Ws є незалежно заміщеним від 0 до 3 групами R2, W 6 є -R5, W 6 l -R 5a W 5 , - C(O)OR 6 a , -C(O)R 6 c , C(O)N(R 6 b ) 2 , -C(NR 6 b )(N(R 6 b ) 2 ), -C(NR 6 b )(N(H)(R 6 b )), C(N(H)(N(R 6 b ) 2 ), -C(S)N(R 6 b ) 2 або -C(O)R 2 , X1 є зв'язок, -O-, -N(H)-, -N(W 6 )-, -N(OH)-, N(0W 6 )-, -N(NH 2 )-, -N(N(H)(W 6 ))-, -N(N(W 6 ) 2 )-, N(H)N(W 6 )-, -S-, -SO- або -SO 2 -, і кожний m l є незалежно цілим числом від 0 до 2, однак, за умов, що є виключними, сполуки, в яких U, є Н або -СН 2 СН(ОН)СН 2 (ОН), і солі, сольвати, розчинені енантюмери й очищені діастереомери вищезазначеного В іншому варіанті реалізації винаходу забезпечується сполука або композиція винаходу, яка в подальшому містить в собі придатний, з точки зору фармацевтики, носій При іншому варіанті реалізації винаходу активність нейромінідази інгібується за методом, який включає стадію обробки зразка, що викликає підозру стосовно вмісту нейромінідази, сполукою або композицією, що становить предмет винаходу Інший варіант реалізації винаходу забезпечує метод інгібування активності нейромінідази, який включає стадію контактування зразка, що викликає 25 56128 підозру стосовно вмісту неиромшідази, з композицією, що становить предмет винаходу Іншим варіантом реалізації цього винаходу є метод лікування або профілактики вірусів, зокрема, вірусної інфекції грипу у носія, який полягає у введенні до носія шляхом, ВІДМІННИМ від звичайного введення в дихальні шляхи, ефективної, з точки зору лікування, дози антивірусної активної сполуки, опис якої подано в WO 91 / 16320, WO 92 / 06691 або патент США (US) 5,360,817 При інших варіантах реалізації забезпечуються нові методи синтезу сполук цього винаходу При одному з таких варіантів реалізації, подається метод для використання сполуки формули 281, при якому метод полягає в обробці сполуки 281 сполукою формули R5-X1 з метою утворення сполуки 281 1 / 26 274 ; в обробці сполуки 274 алкоголятам металу й алканолом (спиртом) з метою утворити сполуку формули . 4 275 14 з в обробці сполуки 275 галогенідом сульфонової кислоти й аміном для того, щоб утворити сполуку такої формули 281 C O Н 281.1 Де Хі та R5 є такими, як описано вище, R51 - це кислотна стійка група, яка блокує карбонову кислоту, і R54 - це азиридинова активнодіюча група При ІНШІЙ реалізації, подається метод використання сполуки такої формули 276 в обробці сполуки 276 агентом для зневоднення з наступною обробкою кислотою й алканолом для того, щоб утворити сполуку такої формули CO2R 5 1 6 ОН со,н но Хінна кислота де метод полягає в обробці Хінної кислоти гемшальним диалкоксиалканом або гемшальними циклоалканом (нафтеном) та кислотою для того, щоб утворити сполуку такої формули 272 Де Rso - це група, яка блокує 1,2 дюл, R51 - це кислотна стійка група, яка блокує карбонову кислоту, і R52 - це група для активації гідроксильної групи Короткий опис фігур На Фіг 1 і 2 зображено рівні артеріального кисневого насичення (SaCb) інфікованих грипом-А мишей, лікування яких проводили, змінюючи і р дози GG167 (4-гуанідино-2,4-дидеокси-2,3-депдро 28 27 56128 М-ацетилнейроамінова кислота), відомої менш ніж 50 молярних ВІДСОТКІВ блокованих груп є противірусної сполуки (Фіг 1) та сполуки 203 цього деблокованими в імітаторі кишкового або винаходу (Фіг 2) 50,10, 2 та 0 5 mpk (мг/кг/день) шлункового соку при інкубації протягом 1 години Тест сполук і контрольного фізіологічного розчину при 37°С Такі сполуки є придатними для зображено, ВІДПОВІДНО, квадратами, затушованими використання при такому варіанті реалізації кругами, трикутниками, ромбами й винаходу Зазначимо, що просто через те, що незатушованими кругами На всіх Фігурах *Р_ ) OCHj OCH, OCH, # - хіральним центром є ( R ), (S) або рацемат Інші складні ефіри, що придатні для використання в цьому винаході, описано в ЕР 632,048 До R6a також належать "ПОДВІЙНІ складні ефіри", які утворюють передфункцюнальні групи, такі як о Гідроксильні групи сполук цього винаходу, за бажанням, можуть бути замінені однією з груп III, -СН2-О-С(О)-СН3, -CH2-SCOCHI3, -СН2OCON(CH3)2 або алкіл -або арил-ацилоксиалкіл 45 46 56128 1994), які занесені до списку посилань в цьому документі повністю Зокрема Глава 1, Protecting Groups (Захисні групи або групи для блокування) (ЗВ'ЯЗаНІ 3 КИСНеМ КИСЛОТНОЇ Групи), ДЄ R37I R38 - ЦЄ Огляд, сторінки 1-20, Глава 2, Hydroxyl Protecting алкільна, арильна або алкіларильна група (дивись Groups, (Гідроксильні захисні групи), сторінки 21патент США 4,968,788) Часто R37 і R38 являють 49, Глава 3, Diol Protecting Groups, (Дюлові захисні собою об'ємні групи, такі як розгалужений алкіл, групи), сторінки 95-117, Глава 4, Carboxyl орто-заміщений арил, мета-заміщений арил або Protecting Groups, (Карбоксильні захисні групи), комбінації цих груп, включаючи нормальні, сторінки 118-154, Глава 5, Carbonyl Protecting вторинні, ізо-та третинний алкіли, що складаються Groups, (Карбонільні захисні групи), сторінки 155з 1-6 атомів вуглецю Прикладом є 184 Для карбонової кислоти R6a, фосфонової півалоілоксиметильна група Ці групи, зокрема, кислоти, фосфонату сульфонової кислоти та інших використовуються з передлікарськими груп для блокування кислот Wi дивіться Greene, як препаратами для орального прийому Прикладами наведено нижче Прикладом таких груп, але що не таких корисних R6a груп є групи виключає ІНШІ, є складно-ефірні, амідні, пдразидні алкілацилоксиметильні ефіри та їх ПОХІДНІ, й подібні їм групи -СН(СН2СН2ОСНз)ОС(О)С(СНз)з, В деяких варіантах реалізації блокована кислотна група R6a - це складний ефір кислотної групи й R6a - це залишок функціональності, що містить гідроксил В інших варіантах реалізації аміносполука R6C використовується з метою блокування кислотної функціональної групи Залишки ВІДПОВІДНИХ функціональностей (функціональних груп), які містять гідроксил або -СН2ОС(О)С10Н15,-СН2ОС(О)С(СН3)з, амін, наведено вище або описано в WO 95/07920 -СН(СН2ОСНз)ОС(О)С(СН3)з, Особливо цікавими є залишки амінокислот, ефірів СН(СН(СНз)2)ОС(О)С(СН3)з, амінокислот, поліпептидів або спиртів Опис -СН2ОС(О)СН2СН(СН3)2, -СН2ОС(О)СбНіі, типових залишків амінокислоти, поліпептиду й СН2ОС(О)С6Н5, карбоксил-етерифікованої амінокислоти подається -СН2ОС(О)СюНі5, -СН2ОССН2СН 3, на сторінках 11-18 і у відповідному тексті WO СН2ОС(О)СН(СН3)2, 95/07920, групи L1 і L2 У WO 95/07920 точно -СН2ОС(О)С(СН3)з та -СН2ОС(О)СН2С6Н5 вказується на амідати фосфонових кислот, але включно слід розуміти, що такі амідати утворюються будьПри отриманні передлікарських речовин, якою кислотною групою з наведених в цьому складний ефір, який звичайно вибирають, являє документі й залишків амінокислот, які наведено у собою ефір, що до цього використовували для WO 95/07920 антибіотичних перелікарських речовин групи, які мають структуру W 5 )O((CO)R 3 7 ) або -CH(Ri або -CH(Ri або W 5 )((CO)OR 3 8 ) Як було зазначено, за бажанням групи R6a, R6c і R6b використовуються з метою запобігання побічних реакцій з блокованою групою під час синтезу, таким чином, вони функціонують як групи для блокування (БЛК) в процесі синтезу Переважно, рішення стосовно того, які групи блокувати, коли це робити, а також стосовно природи БЛК, будуть залежати від хімізму реакції, яку потрібно блокувати (тобто кислотні, основні, окислювальні або ІНШІ умови) та від запланованого напрямку синтезу БЛК групи необов'язково є однаковими і, головним чином, не є однаковими, якщо у сполуці декілька груп заміщені БЛК Головним чином, БЛК будуть використовуватисьдля блокування карбоксильних, гідроксильних та аміногруп Порядок деблокування з метою отримання вільних груп залежить від запланованого напрямку синтезу й з врахуванням умов проведення реакції, та може проводитись в будь-якому порядку, який визначається синтетиком ОПИС ДУЖЄ ВеЛИКОЇ КІЛЬКОСТІ Груп R6a, ЯКІ блокують гідрокси, й груп R6c, які утворюють амід, та ВІДПОВІДНИХ ХІМІЧНИХ реакцій відщеплення наведено в "Protective Groups in Organic Chemistry (Захисні групи в органічній хімії)", Theodora W Greene(John Wiley & Sons, Inc , New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene") Дивіться також Kociensk, Philip J , "Protective Groups (Захисні групи)" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, Типові складні ефіри для блокування кислотної функціональності Wi також описано в WO 95/07920, й знову слід розуміти, що такі самі ефіри можуть бути утворені кислими групами, які наведені тут, як і у випадку фосфонату в публікації '920 Типові ефірні групи визначені принаймні на сторінках 89-93 в WO 95/07920 (при R31 і R35), в таблиці на сторінці 105 та на сторінках 21-23 (як R) Особливо цікавими є ефіри незаміщеного арилу, такі як феніл або арилалкіл, бензил або гідрокси-, гало-, алкокси-, карбокси- та/або алкілефірсарбоксизаміщений арил або алкіларил, особливо феніл, орто-етоксифеніл або С1-С4 алкілефіркарбоксифеніл (алкілефіри С1-С4 саліцилату (ефір саліцилової кислоти)) Блоковані кислотні групи Wi, особливо при використанні складних ефірів або амідів, які наведено в WO 95/07920, є корисними як передлікарськи речовини для орального введення Однак, необов'язково, щоб кислотна група Wi була заблокованою для того, щоб сполуки цього винаходу були ефективні при прийомі оральним шляхом Коли сполуки винаходу, які мають заблоковані групи, зокрема амідати амінокислоти або заміщені або незаміщені ефіри арилу, приймаються системно або орально, вони здатні до гідролітичного відщеплення in vivo з утворенням вільної кислоти Один або більше кислотних гідроксилів є заблокованими Коли заблокованим є більш, ніж 48 47 56128 один кислотний гідроксил, тоді застосовується Сіль мурашиної кислоти, Бензоілформіат, Ацетат, така сама або відмінна група, що блокує, тобто Хлорацетат, Дихлорацетат, Три хлорацетат, ефіри можуть бути різними або однаковими, або Трифторацетат, Метокс и ацетат, може бути використана суміш амідату й ефіру Трифеніл мето кс и ацетат, Феноксиацетат, рХлорфеноксиацетат, р-полі-Фенілацетат, 3До типових груп R6a, які блокують гідрокси і Фенілпропюнат, 4-Оксопентаноат (Левулінате), опис яких подається в Greene (сторшки14-118), 4,4-(Етиленедитю)пентаноат, Півалоат, належать Ефіри (Метилові), Заміщені Метилові Ефіри (Метоксиметиловий, Метилтюметиловий, tАдамантоат, Кротонат, 4-Метоксикротонат, Бутилтюметиловий, Бензоат, р-Фенілбензоат, 2,4,6-Триметилбензоат (Мезютат)), Карбонати, (Метиловий, 9(Фенілдиметилсиліл)метоксиметиловий, Флуореніл метиловий, Етиловий, 2,2,2Бензилоксиметиловий, р-МетоксиТрихлоетиловий, 2-(Триметилсиліл)етиловий, 2бензилоксиметиловий, (4(Фенілсульфоніл)етиловий, 2-(ТрифенілМетоксифенокси)метиловий, Гваяколметиловий, tБутоксиметиловий, 4-Пентенілоксиметиловий, фосфоню)етиловий, Ізобутиловий, ВІНІЛОВИЙ, Силоксиметиловий, 2-Метоксиетоксиметиловий, АЛІЛОВИЙ, р-Нітрофеніловий, Бензиловий, р2,2,2-Трихлоретоксиметиловий, Біс (2 - хлоретокси Метоксибензиловий, 3,4-Диметоксибензиловий, о) метиловий, 2-(Триметилсиліл ) етоксиметиловий, Нітро-бензиловий, р-Нітробензиловий, S-Бензил Тетрапдропіраніловий, 3Тюкарбонат, 4-Етокси-1-нафтіловий, Метил Дитюкарбонат), Групи з підсиленним розривом (2Бромтетрапдропіраніловий, Йодбензоат, 4-Азидобутират, 4-Нітро-4Тетрапдроптюпіраніловий, 1-Метоксиметилпентаноат, о-(Дибромметил)бензоат, 2циклогексиловий, 4Формилбензенсульфонате, 2-(МеМетокситетрапдроптюпіраніловий, S S-Диоксидо, 1 -[(2-Хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4тилтюметокси)етил Карбонате, 4їловий, 35,1,4-Дюксан-2-іловий, Тетра(Метилтюметокси)бутират, 2-(Метилпдрофураніловий, Тетрапдротюфураніловий, тюметокиметил)бензоат), Різноманітні Ефіри (2,62,3,За,4,5,6,7,7а-Октапдро-7,8,8-триметил-4,7Дихлор-4-метилфенксиац, 2,6-Дихлор-4-(1,1,3,3метанобензофуран-2-іловий)), Заміщені Етилові тетра метил бутил) феноксиацетат, 2,4-Біс( 1,1 Ефіри (1-Етоксиетиловий, 1-(2диметил пропіл} феноксиацетат, ХлородифенілХлоретокси)етиловий, Метил-1-метоксиетиловий, ацетат, Ізобутират, Моносукционат, (Е)-2-Метил-21 -Метил-1 -бензилоксиетиловий, 1 -Метил-1 бутеноат (Тиглоат), о-(Метоксискарбоніл)бензоат, р-полі-Бензоат, а-Нафтоат, Нітрат, Алкіл N,N,N',N'бензилокси-2-фторетиловий,2,2,2-ТрихлоретиТетраметилфосфордіамідат, N-Фенілкарбамат, ловий, 2-Триметилсилілетиловий, 2Борат, Диметилфосфшотюіл, 2,4(Фенілселеніл)етиловий, t-Бутиловий, Аліловий, рХлорфеніловий, р-Метоксифеніловий, 2,4Динітрофенілсульфенат), і Сульфонати (Сульфат, Динітрофеніловий, Бензиловий), Заміщені Метан сул ьфонат (Мезилат), Бензил сул ьфонат, Бензилові Ефіри (р-Метоксибензиловий, 3,4Тосульфат) Диметоксибензиловий, о-Нітробензиловий, рБільш ТИПОВО, КОЛИ ДО блокувальних гідрокси Нітробензиловий, р-Гало- бензиловий, 2,6груп R6a належать заміщені метилові ефіри, Дихлорбензиловий, р-Ціанбензиловий, рзаміщені бензилові ефіри, СИЛІЛОВІ ефіри та ефіри, Фенілбензиловий, 2- та 4-ПІКОЛІЛОВИЙ, З-Метил-2до яких належать ефіри сулфонової кислоти, ПІКОЛІЛ N-Оксидо, Дифеніл метиловий, р,р'найбільш типово - триалкілсилілові ефіри, Динітробензпдриловий, 5-Дибензосубериловий, тозилати й ацетати Трифенілметиловий, а-Нафтилдифенілметиловий, Опис типових блокувальних 1,2-дюл груп р-метоксифенілдифеніл метиловий, Ди(р(головним чином, таких, де дві ОН групи беруться разом з блокувальною властивістю R6a) подано в метоксифеніл)феніл метиловий, Три(рGreene на сторінках 118-142 До таких груп метоксифеніл)метиловий, 4-(4'належать ЦИКЛІЧНІ ацеталі й кеталі (Метилен, Бромфенацилокси)фенілдифеніл метиловий, Етиліден, i-t-Бутилетиліден, 1-Фенілетиліден, (44,4',4"-Трис(4,5-дихлорфталімідоМетоксифеніл)етиліден, 2,2,2-Трихлоретиліден, феніл)метиловий, 4,4',4"Ацетонід (Ізопропіліден), Циклопентиліден, Трис(левулшоілфеніл)метиловий, 4,4',4"-Трис Циклогксиліден, Бензиліден, р-Метоксибензиліден, (бензоілоксифеніл)метиловий, 3-(Імідазол-12,-4-Диметоксибензиліден, 3,4 ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл) метиловий, 1,1Біс(4-метоксифеніл)-Г-піреніл метиловий, 9Диметоксибензиліден, 2-Нітробензиліден), Антриловий, 9-(9-Феніл)ксантеніловий, 9-(9-ФенілЦИКЛІЧНІ Орто Ефіри (Метоксиметилен, 10-оксо)антриловий, 1,3-Бензодитіолан-2-іловий, Етоксиметилен, Диметоксиметилен, 1Бензоізотіазоліловий, 5,5-Диоксидо), СИЛІЛОВІ Метоксиетиліден, 1-Етоксиетиліден, 1,2Ефіри (Триметилсиліловий, Триетилсиліловий, Диметоксиетиліден, а-Метоксибензиліден, похідна Триїзопропілсиліловий, 1-г\І,г\І-Диметиламш)етил їдену, похідна a-N,NДиметилізопропілсиліловий, Диметиламш)бензил їдену, 2Диетилізопропілсиліловий, Оксациклопентиліден), ПОХІДНІ Силілу (Ди-tбутилсиліленова група, 1,3-(1,1,3,3Диметилтексілсиліловий, іБутилдиметилсиліловий, tТетраїзопропілдисилоксаніліден) і Тетра-tбутоксидисилоксан-1,3-диліден), ЦИКЛІЧНІ Бутилдифенілсиліловий, Трибензілсиліловий, Трир-ксилілсиліловий, Трифенілсиліловий, Карбонати, ЦИКЛІЧНІ Борати, Етил Борат і Феніл Борат Дифеніл метилсиліловий, ґБутилметоксифенілсиліловий), Ефіри (Форміат 49 До більш типових блокувальних 1,2-дюл груп належать групи, наведені в Таблиці В, до найбільш типових належать епоксидні, ацетонідні, ЦИКЛІЧНІ кеталі й арил ацеталі Таблиця В V r t Л O 0 в яких R є алкілом Сі-Сє R6b - це Н, група для блокування аміногрупи або залишку сполуки, яка містить карбоксил, зокрема Н, -C(0)R4, амінокислота, поліпептид або група, яка не блокує -C(O)R4, амінокислоту або поліпептид Групи R6b, які утворюють амід, закладаються , наприклад, в групи d Коли R6b являє собою амінокислоту або поліпептид, тоді вона має структуру Ri5NHCH(Ri6)C(O)-, де Ris - це Н, амінокислота або залишок поліпептиду або Rs і R6 визначаються нижче R-іб - це низькомолекулярний алкіл або низькомолекулярний алкіл (С-і-Сє), заміщений аміногрупою, карбоксилом, амід ною групою, ефіром карбонової кислоти, гідроксилом, арилом Сє-С7, гуанідинілом, імідазолілом, індол їлом, сульфід рилом, сульфоксидом, та/або алкіл фосфатом R-іо також береться разом з амінокислотою а N з метою утворення залишку проліну (R-іо = -(СН2)з-) Однак, R-ю, як правило, представляє собою бічну групу існуючих природних амінокислот таких, як Н, -СНз, СН(СНз) 2 , - СН 2 СН(СНз) 2 , - СНСНз-СНз-СНз, СН 2 С 6 Н 5 , -CH2CH2-S-CH3, -СН 2 ОН, СН(ОН)-СН 3 , CH 2 -SH, -СН 2 С 6 Н 4 ОН, -CH 2 CO-NH 2 , -СН 2 СН 2 -СОNH 2 , -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 -COOH, -(CH 2 ) 4 -NH 2 і (CH 2 ) 3 -NH-C(NH 2 )-NH 2 R10 включає також 1-гуанідинпроп-З-іл, бензил, 4-пдроксибензил, імідазол-4-іл, шдол-3-іл, метоксифеніл і етоксифеніл Групи R6b являють собою переважно залишки карбонових кислот, але підходить й будь-яка з типових блокувальних груп, опис яких подано в Greene на сторінках 315-385 До таких груп належать Карбомати (метил і етил, 9флуореніл метил, 9(2-сульфо)флуореніл метил, 9(2,7-дибром)флуореніл метил, 2,7-ди-І-бутил-[9(10,10-д иоксо-10,10,10,10-тетрапд ротюксантил) ]метил, 4-метоксифенацил), Заміщені Етили (2,2,2трихлоретил, 2-триметилсилілетил,2-фенілетил, 1 -(1 -адамантил)-1 -метилетил, 1,1 -диметил-2галоетил, 1,1-диметил-2,2-диброетиЛ( 1,1диметил-2,2,2-трихлоретил, 1-метил-1-(4біфеніл)етил, 1-(3,5-ди-бутилфенил)-1-метилетил, 2-(2'та 4'-піридил)етил, 2-(N,Nдициклогексілкарбоксаамід)етил, t-адамантил, ВІНІЛ, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4нітроцінаміл, 8-ХІНОЛІЛ, N-пдроксипіперидиніл, алкілдитю, бензил, (р-метоксибензил, рнітробензил, р-бромбензил, р-хлорбензил, 2,4дихлорбензил, 4-метилсульфшілбензил, 9 50 56128 антрилметил, дифеніл метил), Групи з додатковим зв'язком (Assisted Cleavage) (2-метилтюетил, 2метилсульфонілетил, 2-(толуолсульфоніл)етил, [2(1,3-дитіаніл)]метил, 4-метилтюфеніл, 2,4диметилтюфеніл, 2-фосфонюетил, 2трифенілфосфонюїзопропіл, 1,1-диметил-2ціанетил, m-xopo-p-ацилоксибензил, р(дипдроксиборил)бензил, 5-бензиоксазолілметил, 2-(трифторметил)-6-хромоніл метил), Групи, які здатні до фоторозщеплення, (т-нітрофеніл, 3,5диметоксибензил, о-нітробензил, 3,4-диметокси-бнітробензил, феніл (о-нітрофеніл)метил), ПОХІДНІ груп типу сечовиних (фенотіазиніл-(Ю)-карбоніл, N'-p-толуолсульфоніламшокарбоніл, N'феніламшотюкарбоніл), Різноманітні карбонати (tаміл, S-бензил тюкарбамат, р-ціанбензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропіл метил, р-дециклоксибензил, диїзопропілметил, 2,2-диметоксикарбоніл ВІНІЛ, О(М.М-диметилкарбоксамід)бензил, 1,1-диметил-3-(М,М-диметилкарбоксамід)пропіл, 1,1диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2фуранілметил, 2-йодетил, ізобутил, ІЗОНІКОТИНІЛ, р(-р'метоксифенілазо)бензил, 1-метил циклобутил, 1 -метил циклогексил, І-метил-1 циклоппропілметил, 1-метил-1-(3,5диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(рфенілазофеніл)етил, 1 -метил-1 -фенілетил, 1метил-1-(4-піриділ)етил,феніл, р(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-1:-бутилфеніл, 4(триетиламоній)бензил, 2,4,6-триметилбензил), Аміди (N-форміл, N-ацетил, N-хороацетил, Nтрихороацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, 3-фенілпропюніл, N-ПІКОЛІНОІЛ, N -3 піридилкарбоксамід, N-бензоіл фенілаланін, Nбензоїл, N-p-фенілбензоіл), Аміди З додатковим зв'язком (Assisted Cleavage) (N-oнітрофенілацетил, N-o-нітрофеноксиацетил, Nацетоацетил, Nдитюбензилоксикарбоніламін)ацетил, N-3-(pпдроксифеніл)пропюніл, N-3-(oпдроксифеніл)пропюніл, Ы-2-метил-2-(офенілазофенокси)пропюніл, N-4-хлорбутурил, N-3метил-3-нітробутурил, N-o-нітроцинамоіл, Nацетил метіонін, N-o-нітробензоіл, N-o(бензоілоксиметил)бензоіл, 4,5-дифеніл-Зоксазолш-2-он), ПОХІДНІ ЦИКЛІЧНОГО іміду (N фталімід, N-дитіасукционіл, 2,3, Nдифенілмалеоїл, М-2,5,-диметилпіроліл, N -1,1,4,4тетраметилдисиліллазациклопентан аддукт, 5заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5триазациклогексан-2-он, 1-заміщений 3,5-динітро4-піридоніл), Аміни N-Алкілу і N-Арилу N-метил, Nаліл, М-[2-(тримеілсиліл)етокси]метил, N-3ацетоксипропіл, г\І-(1-ізопропіл-4-нггро-2-оксо-3піролш-3-іл, Солі четвертичого аммонію, -бензил, І\І-ди(4метоксифеніл)метил, N-5-дибензосуберидл, N-трифеніл метил, N-(4метоксифеніл)дифенілметил, N-9-фенілфлуреніл, М-2,7-дихлор-9-флуреніл метилен, N-ферроценіл метил, N-2-пісоліламш N-оксид), ПОХІДНІ Іміну (N1,1-диметилтюметилен,бензил іден, N-pметоксибеніліден, N-дифеніл метилен, N-[(2піридил)меситил]метилен, N,N-i3onpomnifleH, N-pнітробензиліден, N-саліцилліден, N-(5-xnop-2 52 51 56128 гід роксифеніл)феніл метилен, N-циклогексиліден), відокремленим від атому вуглецю однієї ПОХІДНІ Енаміну (ІЧ-(5,5-диметил-3-оксо-1карбоксильної групи єдиним заміщеним або циклогексеніл)), ПОХІДНІ N-Металу (ПОХІДНІ Nнезаміщеним альфа атомом вуглецю Особливо борану, ПОХІДНІ N-дифенілборановоі кислоти, Nцікавими є гідрофобні залишки, такі як [феніл(пентакарбонілхроміумабо амінокислоти моно- або ди-алкілу або арилу, тангстен)]карбеніл, хелати N-МІДІ або N-цинку), циклоалкіламшокислоти та їм подібні Ці залишки ПОХІДНІ N-N (N-нітро, N-нітрозо, N-оксид), ПОХІДНІ роблять внесок у проникність клітини, збільшуючи М-Р(дифенілфосфшіл, N-дифенілтіщфосфініл, Nкоефіцієнт поділу вихідних лікарських речовин дифенілтюфосфшіл, N-диалкіл фосфорил, NЗвичайно, залишок не містить сульфід рил або дибензил фосфорил, N-дифеніл фосфорил), гуанідшо замісник Залишки амінокислот ПОХІДНІ N-SI, ПОХІДНІ N-S, ПОХІДНІ N-Сульфенілу природного походження - це залишки кислот, які (N-бензенсульфеніл, N-o-нітробензенсульфеніл, можна легко виділити з рослин, тварин або М-2,4-динітробензенсульфеніл, Nмікробів, особливо в складі протеїнів Найчастіше такі, природного походження, залишки будуть пентахлорбензенсульфеніл, N-2-Hrrpo-4складатися, головним чином, з поліпептидів метоксибензенсулфеніл, NТаким амінокислотами є аланін, валін, лейцин, трифенілметилсульфеніл, N-3ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, нітропіридинсульфеніл), і ПОХІДНІ N-сульфонілу (Nгістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, р-толуолсульфоніл, N-бензенсульфоніл, N-2,3,6аспаргін, глутамш і пдроксипролін Коли R6b і R6c триметил-4-метоксибензенсульфоніл, N-2,4,6являють собою прості залишки амінокислот або триметоксибензенсульфоніл, ^2,6-диметил-4поліпептидів, то вони звичайно є заміщеними в R3, метоксибензенсульфоніл пе нта м етил бе нзен сул ьф \Л/б, W i та /або W2, але частіше тільки в Wi та \Л/г оніл, ^2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензенЦі кон'югати утворюються завдяки формуванню сульфоніл, N-4-метсжсибензенсульфоніл, 2,4,6амід ного зв'язку між карбоксильною групою триметилбензенсульфоніл, N-2,4,6-flHMeTOKCH-4амінокислоти (або С-кінцевої амінокислоти метилбензенсульфоніл, N-2,2,5,7,8поліпептиду, наприклад) і W i Таким самим чином пентаметилхромаан-6-сульфоніл, Nкон'югати утворються між W i і аміногрупою метансульфоніл, N-p-триметилсиліетансульфоніл, амінокислоти або поліпептиду Звичайно, тільки N-9aнтpaцeнcyльфoнlл, N-4(4,8одне з положень групи у ВИХІДНІЙ молекулі є диметоксинафтил метил) бензенсульфоніл, Nамідованим амінокислотою, як описано в цьому бензилсульфоніл, N-трифторметилсульфоніл, Nдокументі, хоча в рамках цього винаходу, є фенацилсульфоніл) можливість ввести амінокислоти в більше, ніж До більш типових блокованих аміногруп одне дозволене положення Звичайно, належать карбамати й аміди, до найбільш карбоксильна група Wi амідується амінокислотою типових -NHC(O)Ri або -N=C RiN(Ri) 2 - Іншою Головним чином, з вихідними функціональностями блокувальною групою, яка також корисна, як зв'язані а-аміно- або а-карбоксильна група передлікарська речовина в G положенні, зокрема амінокислоти або кінцева аміно- або карбоксильна для аміногрупи або NH(Rs), є група поліпептиду, тобто карбоксильні або аміногрупи в бічному ланцюгу амінокислоти о звичайно не використовуються для того, щоб утворити амід ний зв'язок з вихідною сполукою (хоча ці групи можуть бути потрібними для блокування в процесі синтезу кон'югатів, як буде описано нижче) Л Наприклад, дивіться Alrxander, J , та ІНШІ,, J Med Chem 1996, 39, 480-486 R6c є Н або залишком аміномісткої сполуки, зокрема амінокислоти, поліпептиду, блокувальної групи, NHSO2R4, NHC(O)R4, -N(R4), NH2 або -NH(R4)H, завдяки чому, наприклад, групи карбонової або фосфонової кислоти реагують з аміном для того, щоб утворити амід, як в -C(O)R6C, - P(O)(R60)2 або P(J)(0H)(R6c) Взагалі, R6C має структуру Ri7C(O)CH(Ri6)NH-, де RIT - це ОН, OR6a, OR5, амінокислота або залишок поліпептиду Амінокислоти ЯВЛЯЮТЬ собою сполуки з низькою молекулярною масою, на порядок меншою ніж, приблизно МВ1000, які містять, принаймні, хоч одну зміно- або ІМІНО групу й, принаймні, одну карбоксильну групу Звичайно, амінокислоти повинні знаходитись в природі, тобто можуть бути знайдені в біологічних матеріалах, таких як бактерії або ІНШІ мікроби, рослини, тварини або люди Придатними, звичайно, є альфа амінокислоти, тобто сполуки, які характеризуються одним атомом азоту аміно- або іміногрупи, Що стосується бічних карбоксил містких ланцюгів амінокислот або поліпептидів, то слід розуміти, що, за бажанням, карбоксильні групи буде заблоковано, наприклад R6a, етерифікованою Rs або амідованою R6C Так само аміно-бічні ланцюги R-іб, за бажанням, будуть блокованими R6b або заміщеними Rs Такі складно-ефірні або амідні зв'язки з аміноабо карбоксильними групами бічного ланцюга, подібно до зв'язків ефірів або амідів з вихідною молекулою, за бажанням, можуть бути здатними гідролізуватись in vivo або in vitro за умов, певної кислотності (рН10) У протилежному випадку вони є переважно стійкими (стабільними) в шлунково-кишковому тракті людини, але гідролізуються під дією ферментів в крові або у внутрішньоклітинному середовищі Амідати ефірів, амінокислот або поліпептидів також є корисними як проміжні ХІМІЧНІ сполуки для приготування вихідної молекули, що містить ВІЛЬНІ зміно- або карбоксильні групи Наприклад, вільна кислота або основа вихідної сполуки легко 54 53 56128 утворюється з складних ефірів або амінокислоти, амшодиїзоамюцтова кислота, азбо кон'югатів поліпептиду цього винаходу завдяки метиласпарагинова кислота, а-метил глутамшова звичайним процедурам гідролізу кислота, 1 -амшоциклопропан-1 -карбонова Коли залишок змінокислоти містить один або кислота, ізолейцин, алоізолейцин, трет-лейцин, рбільше хіральних центрів, то може бути метилтриптофан і а-аміно-р-феніл пропюнова використано будь-що з D, L, мезо-, трео- або кислота, еритро (як належить) рацематів, скалематів або р-фенілсериніл, сумішей з них Вззгзлі, якщо проміжні ХІМІЧНІ Аліфатичні а амшо-р-пдрокси кислоти такі, як речовини не є утвореними внзслідок дії ферментів серин, р-пдроксилейцин, р-пдроксинорлейцин, р(як було б у випздку, де зміди використовуються як пдроксинорвалш і а-амшо- р -пдроксистеаринова ХІМІЧНІ проміжні речовини для вільних кислот збо кислота, вільних ЗМІДІВ), то корисними є D ізомери 3 іншого а-Амшо, а-, у-, 5- або s-пдрокси кислоти, такі як боку, L ізомери є більш універсзльними через те, гомосерин, у-пдроксинорвалш, 5-пдроксинорвалш, що можуть бути здзтними пдролізувзтись як і залишки є-пдроксинорлейцину, канавш і каналш, внзслідок дії неферментів, тзк і під дією s-пдроксиорнітин, ферментів, і більш ефективно трзнспортуються 2-гексосамшові кислоти, такі як Dзмінокислотними збо дипептид ними глукосамшова кислота або D-галактосамшова транспортними системами в шлунково-кишковому кислота, тракті а-Амшо-р-тюлі, такі як пеніциламін, рПрикладами ВІДПОВІДНИХ амінокислот, залишки тюлнорвалш або р-тюлбутирин, яких представлені F 6 і R6c, є такі амінокислоти ?b Інші залишки амінокислот, які містять сірку, Гліцин, цистеїн, гомоцестеш, р-фенілметюнш, метіонін, SАмінополікарбонові кислоти, тобто аліл-І_-цистеш сульфоксид, 2-тіол гістидин, аспарагінова кислота, р-пдроксиаспарапнова цистатюнш і тіол ефіри цистеїну або тіол ефіри кисота, глутамшова кислота, р-пдроксиглутамшова гомоцестешу, включно, кислота, р-метиласпарагшова кислота, рФенілаланін, триптофан і а-амшокислоти із метил глутамшова кислота, р,рзаміщеним кільцем, такі як феніл-або диметиласпарапнова кислота, уциклогексиламшокислоти, а-амшофенілоцтова кислота, ос-амшоциклогексилоцтова кислота та апдроксиглутамінова кислота, р,уамшо-р-циклогексилпропюнова кислота, аналоги й дипдроксиглутамінова кислота, рПОХІДНІ фенілаланіну, які містять арил, фенілглутамшова кислота, у-метиленглутамшова низькомолекулярний алкіл, гідрокси, гуанідино, кислота, 3-амшоадипшова кислота, 2оксиакілефір, нітро, сірку або гало-заміщений амшоадипшова кислота, 2-амшокоркова кислота і феніл (наприклад, тирозин, метилтирозин і о-хлор2-амшосебацинова кислота, р-хлор, 3,4-хлор, о-, т - або р-метил-, 2,4,6Аміди амінокислот, такі як глутамш і аспарагін, триметил-, 2-етокси-бнітро-, 2-пдрокси-5-нітро- й Поліаміноабо полюсновні-монокарбонові р-нітрофенілаланш), фурил-, ТІЄНІЛ-, піриділ-, кислоти такі, як, аргінін, лізин, р-амшоаланш, упіримідиніл-, пуриніл- або нафтілаланши, і аналоги амшобутирин, орнітин, цитрулін, гомоаргшш, й ПОХІДНІ триптофану кшуренш, 3гомоцитрулш, пдроксилізин, алопдроксилізин і пдроксикшуренш, 2-пдрокситриптофан і 4диамшомасляна кислота, карбокситрптофан, включно, Інші залишки основних амінокислот такі, як а,а' а-Амшо заміщені амінокислоти - саркозин (Nдиамшянтарна кислота, а,а' диамшоглутарова метилгліцин), N-бензилГЛІЦИН, N-метилаланш, Nкислота, а,а-диамшадипшова кислота, а,а' бензилаланш, N-метилфенілапанш, Nдиамшопімелшова кислота, а,а'-диамш-рбензилфенілаланш, N-метилвалін і N-фенілаланш, пдроксипімелшова кислота, а,а'-диамшокоркова включно, і а-Гідрокси й заміщені а-пдрокси (пробкова) кислота, а,а -диамшазелашова кислота амінокислоти - серин, треонш, алотреонш, і а,а'-диамшосебацинова кислота, фосфосерин і фосфотреонш Імшокислоти, такі як пролін, пдроксипролш, Поліпептиди являють собою полімери алопдроксипролш, у-метил пролін, піпеколова амінокислот, в яких карбоксильна група одного кислота, 5-пдроксипіпеколова кислота і азетидин мономеру амінокислоти зв'язана амідним зв'язком 2-карбонова кислота, з зміно- або імшогрупою наступного мономеру Моно- або ди-алкіл (звичайно розгалужений амінокислоти До поліпептидів належать Ci-Cs або нормальний) амінокислоти, такі як дипептиди, поліпептиди низької молекулярної аланін, валін, лейцин, аліл гліцин, бутирин, маси (приблизно MB 1500-5000) та протеїни норвалш, норлейцин, гептилш, а-метилсерин, аПротеїни можуть містити 3, 5, 10, 50, 75, 100 або амш-а-метил-у-пдроксивалеріанова кислота, абільше залишків і, ВІДПОВІДНО представляють амш- а-метил-5-пдроксивалеріанова кислота, асобою, значною мірою, гомологічну ПОСЛІДОВНІСТЬ амш-а-метил-є-пдроксикапронова кислота, апротеїнів людин, тварин, рослин й мікробів До них ізовалш, а-метил глутамшова кислота, аналежать ферменти (наприклад, пероксидаза амшізомасляна кислота, а-амшодиетилоцтова водню), а також імуногени, такі як KLH, антитіла кислота, а-амшодиїзопропілоцтова кислота, аабо протеїни будь-якого типу, імунний відгук проти амшоди-п-пропілоцтова кислота, аякого ви бажаєте підвищити Природа та амшодиїзобутилоцтова кислота, а-амшоди-підентичність поліпептидів можуть широко бутилоцтова кислота, а-амшоетилізопропілоцтова варіюватись кислота, а-амшо-п-пропілоцтова кислота, а 56 55 56128 Амідати поліпептидів є корисними як імуногени LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, при вирощувані антитіл або проти поліпептидів KR, KN, KD, КС, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, (якщо він не є імуногенним в тварині, в яку він KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, вводитися), або проти епітопів на залишках ME, MQ, MG, MH, Ml, ML, MK, MM, MF, MP, MS, сполуки цього винаходу MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, Антитіла, які здатні зв'язуватись з вихідною PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, непептидною сполукою, використовують для PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, виділення вихідної сполуки з сумішей, наприклад, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, при діагностиці або виробництві вихідної сполуки SW, SY, SV, ТА, TR, TN, TD, ТС, ТЕ, TQ, TG, TH, Кон'югати вихідної сполуки й поліпептиду взагалі є ТІ, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, більш імуногенними, ніж поліпептиди в близьких WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, гомологічних тваринах, й через це роблять WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, поліпептиди більш імуногенними для допоміжного YD, TC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, зростання антитіл Таким чином, поліпептиди або YS, YT, YW, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, протеїни необов'язково можуть бути імуногенними VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VYTa W в тварині, яка звичайно використовується для вирощування антитіл, наприклад, кролик, миша, Залишки трипептиду так само є корисними, як кінь або щур, але кінцевий продукт кон'югату R6b або R6c Коли \N, представляє собою мусить бути імуногенним принаймні в одній з таких фосфонат, ПОСЛІДОВНІСТЬ -Х4-про-Х5- (де Х4 - це тварин Поліпептиди є місцем розщеплення будь-який залишок амінокислоти, а Х5 - залишок пептодолітичного ферменту в пептидному зв'язку амінокислоти, карбоксил складного ефіру проліну між першим та другим залишками, суміжними з або водень) буде розщеплюватись під дією кислотним гетероатомом Такі місця розщеплення люмінал карбоксипептидази з утворенням Х4 з фланкировані ферментними структурами вільним карбоксилом, який, в свою чергу, як розпізнавання, наприклад, певний послідовний очікується, автокаталізує розщеплення ряд залишків, розпізнаних пептодолітичним фосфоноамідатного зв'язку Карбоксильна група ферментом Х5, за бажанням, етерифікується бензилом Пептодолітичні ферменти для розщеплення Зразки дипептиду або трипептиду можуть бути кон'югатів поліпептиду цього винаходу добре вибраними на основі відомих транспортних ВІДОМІ, і, зокрема, до них належать властивостей та/або на основі сприйнятливості до карбоксипептидази Карбоксипептидази пептідаз, що може впливати на перенос до кишкової слизової оболонки або до інших типів розщеплюють поліпептиди завдяки видаленню Склітин Дипептиди та трипептиди, які не містять акінцевих залишків і в багатьох випадках є аміногрупу, є транспортним субстратом для специфічними для конкретних С-кінцевих пептидного транспортера, який знайдено в послідовностей Такі ферменти та їх субстрати ворсистій області мембран клітин слизової взагалі добре ВІДОМІ Наприклад, дипептид (маючи оболонки кишечнику (Bai, J Р F, "Pharm певну пару залишків і вільний кінцевий карбоксил), Res "9 969-978 (1992)) Таким чином, зв'язаний ковалентним зв'язком через його транспортний компонент пептидів може бути аміногрупу з атомом фосфору або вуглецю використано для покращання біологічної сполуки, що наводиться в цьому документі В активності амідатних сполук Ди - або трипептиди, варіанті реалізації, в якому Wi представляє собою маючи одну або більше амінокислот в D фосфонат, очікується, що цей пептид буде конфігурації, є також сумісними з пептид ним розщепленим ВІДПОВІДНИМ пептодолітичним транспортом й можуть бути застосовані в ферментом, залишаючи карбоксил залишок амідатних сполуках цього винаходу Амінокислоти проксимальної амінокислоти для в D конфігурації можуть бути використані для автокаталітичного розщеплення зменшення рівня сприйнятливості ди- або фосфоноамідітного зв'язку трипептидів до гідролізу завдяки протеазам, які Придатними дипептид ними групами ( властиві ЩІТКОВІЙ області, таким, як позначені окремим літерним кодом) є амінопептидаза М(ЕСЗ 4 112) До того ж, ди- або АА, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, трипептиди, навпаки, вибираються на основі їх AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, відносного опору гідролізу під дією протеаз, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, знайдених в просвіті кишечника Наприклад, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, трипептиди або поліпептиди, які не містять асп та NG, NH, Nl NL NK, NM, NF, NP, NS, NT NW, NY NV, /або глу, є поганими субстратами для DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, Dl, DL, DK, амінопептидази А (ЕСЗ 4,11,7), ди- або DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, трипептиди, які не мають залишків амінокислоти CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, (леу, тир, фе, вал, трп), є поганими субстратами CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, ЕЕ, EQ, EG, для ендопептидази 24 11 (EC 3 4 24 11), і пептиди, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, які не мають залишку про в напівкінцевому QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, положенні у вільних кінцевих гідроксилах Подібні QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, міркування можна провести стосовно вибору GD, GC, GE, GQ, GG, GH, Gl, GL, GK, GM, GF, GP, пептидів, вони базуються або на опорі, або на GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, сприйнятливості до гідролізу під дією цитохолу, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, реналу, печінкової, сивороткової або іншої HV, IA, IR, IN, ID, 1С, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IM, IF, IP, пептідази Такі погано розщеплені амідати IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LDL LC, LE, LQ, LG, 57 56128 58 поліпептиду є імуногенами, або є корисними для добре відомих методів, таких, наприклад, як зв'язування з протеїнами для того, щоб розділення діастереомерних солей, сформованих приготувати імуногени оптичними активними допоміжними домішками, Другий варіант реалізації винаходу стосується наприклад, кислотами або лугами, з наступним композицій, які мають такі формули (VII) або (VIII) зворотним перетворенням в активну оптичну речовину В більшості випадків бажаний оптичний ізомер синтезують за допомогою стереоспецифічних реакцій, починаючи з ВІДПОВІДНОГО стереоізомеру бажаного початкового матеріалу Ілюстрація стереохімії сполук цього винаходу наводиться нижче в Таблиці С Таблиця С (VII) формула (1) (VIII) в яких Е-і, G-і, Т-і, U-i, J-i, Jia, J 2 та J 2 a є такими, як визначено вище, за виключенням Т-і, що являє собою -NR1W3, гетероцикл або є взятим разом з d з метою утворення групи, що має структуру їй El Jib а |і а а и І * И а „ І $ а |і а а Iі а Ті а а ь а 1 * а 0. а а 1 і а Si аї ї Формула ( І ) і Хі - це зв'язок, -О-, -N(H)-, N(R5)-, -S-, -SO- або SO2- та за умов, однак, що виключено сполуки, в яких Ui є Н або -СН2СН(ОН)СН2(ОН), І солі, сольвати, розчинені енантюмери й очищені діастереомери цього Кожна з формула (І) -(VI) типового або звичайного (нормального) варіанту реалізації, детальний розгляд яких наведено вище, є також типовим варіантом реалізації формул (VII) або (VIII) Синтез ряду сполук, що мають формулу (VII) або (VIII), в яких Ui є Н, -СН2СН(ОН)СН2(ОН), подається в роботі Nishimura Y , та ІНШІ, Antibiotics, 1993, 46(2), 300, 46(12), 1983, і Nat Prod- Leil 1992, 1(1), 39 Приєднання груп Ui цього винаходу відбувається так, як описано в цьому документі Стереоізомери Сполуки винаходу являють собою збагачені або розчинені оптичні ізомери з деякими або всіма асиметричними атомами Наприклад, хіральні центри, які видно на малюнках, це - хіральні ізомери або рацемічні суміші Як рацемічні, так і діастереомерні суміші, а також індивідуальні оптичні ізомери, які виділяються або синтезуються, значною мірою, вільними від їх енантіомерних або діастереомерних партнерів, всі знаходяться в межах винаходу Рацемічні суміші розділяються на індивідуальні, значною мірою чисті з оптичної точки зору ізомери, за допомогою Ні Ла Jib а а а |і ft І і і і і а і а а а [і а а а і і і а І* і і 1 а а 12 а а |і а Ті Gi а а а а а а [ 5 а і і а |3 а а а а |і і $ Д а а а І [і Ui і і І і і а а а і і а а а а « |і а |і а і і а Іі й а [і а і а ї і і І і Сполуки винаходу можуть існувати також, в певному випадку, як таутомерні ізомери Наприклад, ене-амшові таутомери можуть існувати в системах імідазолу, гуанідину, амідину й тетразолу, і всі можливі їх таутомерні форми знаходяться в межах винаходу Ілюстрації перелічених сполук Як приклад, який не виключає інше, сполуки варіанту реалізації названі нижче в табличному форматі (Таблиця 6) Взагалі, кожна сполука зображена як заміщене ядро, в якому цикл позначений великими літерами, а кожний замісник позначений послідовно маленькими літерами або цифрами Таблиці 1 або 2 описують ядро, яке 56128 59 принципово відрізняється положенням ненасиченості кільця й природою замісників кільця Кожному ядру призначається, в алфавітній ПОСЛІДОВНОСТІ, позначення з Таблиць 1 і 2, і це позначення стоїть першим в імені кожної сполуки В такий же спосіб, в Таблицях 2a-av, За-b, 4а-с і 5a-d наведено перелік вибраних замісників Qi, Q2, Q3 і Q4 з позначенням літерами або цифрами Таким чином, кожна пойменована сполука буде зображена великою літерою, яка вказує на ядро в Таблиці 1а-Ь, з наступним цифрою, яка вказує A замісник Q маленькою літерою, що вказує замісник Q2, цифрою, що вказує замісник СЬ, і маленькою літерою, що вказує замісник Q4 Таким чином структура 8, схема 1, репрезентується, як А 49 а 41 Слід розуміти, що Qi - Q4 не репрезентують групи або атоми, а просто являють собою зв'язність позначень Таблиця1а 60 Таблиця 2а H-Q, 2 1 а, 0 Н,С 11 10 НО HjC' О H3C-Q, ^ О О н3с 15 14 16 он 1 3 н3с Q, он 17 4 NH2 ОН Q3 Оз н HgC-^-^Qi 22 23 Таблиця 20 І о НдС C ,0 L ОН 25 26 О Q он К ОН 29 Оз N ми у Н3С и, НО ЗО 34 33 НзС'' 0 28 32 H,N О О' 2? ОН О Оз Оз 20 НО ОН Е 21 Ч Оі H3C NH2 3 5 36 NH, H,C НзС-^О, s зв 37 Таблиця 1Ь H 2 N-V< 0 І 42 41 J НзС' NH, 45 Q4-N. 1 9 18 'о, NH2O H 3 C-4^Q, 46 3 S 0 NH2 40 0 a H2fJ-^^Q, 43 44 0 М.Г: 0 0 ЛДО] НО