Лактамні похідні як інгібітори мутантної idh1

Реферат: Пропонуються способи лікування раку, що відрізняється наявністю мутантної алелі IDH1/2, які включають введення суб'єктові, який потребує цього, сполуки, описаної у цьому документі. UA 115047 C2 (12) UA 115047 C2 UA 115047 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заява про встановлення пріоритету Дана заявка заявляє пріоритет міжнародної заявки PCT/CN2012/070601, поданої 19 січня 2012 р., яка включена у цей документ шляхом посилання у повному обсязі. Рівень техніки Ізоцитратдегідрогенази (IDH) каталізують окислювальне декарбоксилювання ізоцитрата до 2-оксоглутарата (тобто α-кетоглутарата). Ці ензими відносять до двох різних підкласів, один з яких використовує як акцептор електронів NAD (+), а інший - NADP(+). Повідомляють про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три NAD(+)-залежні ізоцитратдегідрогенази, які локалізовані в мітохондріальному матриксі, і дві NADP(+)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша, переважно, цитозольною. Кожен NADP(+)-залежний ізофермент є гомодимером. IDH1 (ізоцитратдегідрогеназа 1 (NADP+), цитозольна) також відома як IDH; IDP; IDCD; IDPC або PICD. Білком, який кодується цим геном, є NADP(+)-залежна ізоцитратдегідрогеназа, яка знаходиться в цитоплазмі і пероксисомах. Вона містить PTS-1 пероксисомальну специфічну сигнальну послідовність. Присутність цього ензима в пероксисомах передбачає ролі в регенерації NADPH у разі інтрапероксисомальних придушень, таких як перетворення 2,4діеноїл-CoA на 3-еноїл-CoA, а також у пероксисомальних реакціях, які руйнують 2-оксоглутарат, а саме альфа-гідроксилювання фітанової кислоти. Цитоплазматичний ензим відіграє значну роль у цитоплазматичному одержанні NADPH. Ген людини IDH1 відповідає за білок з 414 амінокислот. Нуклеотид і амінокислотні послідовності у разі IDH1 людини можна знайти у вигляді записів GenBank NM_005896.2 і NP_005887.2, відповідно. Нуклеотид і амінокислотні послідовності в разі IDH1 також описані у, напр., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., подана (DEC-2008) в UniProtKB; Kullmann et al., подана (JUN-1996) у бази даних EMBL/GenBank/DDBJ; і Sjoeblom et al., Science 314:268274(2006). Немутантна, напр., дикого типа, IDH1 каталізує окислювальне декарбоксилювання + + ізоцитрата в α-кетоглутарат, тим самим відновлюючи NAD (NADP ) до NADH (NADPH), напр., у прямій реакції: + + + Ізоцитрат + NAD (NADP ) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H . Було відкрито, що мутації IDH1, які присутні в деяких протиракових клітинах, призводять до нової здатності ферменту каталізувати NADPH-залежне відновлення α-кетоглутарата до R(-)-2гідроксиглутарата (2HG). Одержання 2HG, як вважають, сприяє формуванню і розвитку раку (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44). Інгібування мутантної IDH1 і її неоактивність, таким чином, є потенційним терапевтичним лікуванням раку. Таким чином, існує постійна потреба в інгібіторах мутантів IDH1, які мають альфагідроксильну неоактивність. Короткий опис винаходу Описане в цьому документі є способами лікування раку, який характеризується присутністю мутантної алелі IDH1 або IDH2. Способи включають етап введення суб'єктові, який потребує цього, сполуки формули I або фармацевтично прийнятної солі, таутомера, ізотополога або їх гідрата, де: формула I 1 R є необов'язково заміщеним карбоциклом C4-C6; 2 3 кожен R і R незалежно є вибраним з необов'язково заміщеного арила або необов'язково заміщеного гетероарила; 4 R є алкілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом, необов'язково заміщеним аралкілом або необов'язково заміщеним гетероаралкілом; цикл A є 4-6-членним неароматичним цикл, який має 0-1 додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, який відрізняється тим, що цикл A необов'язково заміщений однією або двома 5 групами R ; 5 6 6 кожний R незалежно є галогеном; -CF3; -CN; -OR ;-N(R )2; алкіл-C(O)C1-C4; галогеналкіл C16 6 C4; алкіл C1-C4, необов'язково заміщеним -OR або -N(R )2; алкіл-O-C1-C4, необов'язково 6 6 6 6 6 заміщений галогеном, -OR або -N(R )2; -SO2N(R )2; -SO2(алкіл C1-C4); карбоцикл -NR SO2R ; C36 C5, необов'язково заміщеним однією або двома групами R ; -O-(карбоцикл C3-C6, необов'язково 1 UA 115047 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщеним однією або двома групами R ); 5-6-членним гетероарилом; алкіл -C1-C4 алкіл-C(O)OC1-C4; або алкіл -C(O)O-C1-C4; або 6 кожний R незалежно є Н або алкіл C1-C3. Сполука формули I інгібує мутантну IDH1/2, особливо мутантну IDH1, яка має альфагідроксильну неоактивність. Крім того, описане в цьому документі є фармацевтичними композиціями, які містять сполуку формули I. Детальний опис винаходу Деталі будови і розташування компонентів, викладених у подальшому описі або проілюстрованих на графічних матеріалах, не призначені для обмеження. Явним чином включені інші варіанти реалізації цього винаходу і різні способи здійснення винаходу. Крім того, фразеологія і термінологія, яку використовують у цьому документі, призначена для розкриття, і не може розглядатися як обмеження. Застосування “яка включає", “яка містить", або “яка має", “вміщає у собі”, “складається з” і їх варіації у цьому документі, призначені для того, щоб охопити всі пункти, наведені далі, і їх еквіваленти, а також додаткові пункти. Визначення: Термін “галоген” або “галоїд” відноситься до будь-якого радикала фтору, хлору, брому або йоду. Термін “алкіл” відноситься до вуглеводневого ланцюга, який може бути нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкіл C1-C12 позначає, що група може містити від 1 до 12 (включно) атомів вуглецю. Термін “галогеналкіл” відноситься до алкілу, в якому один або більше атом водню заміщений на галоген, і містить алкільні фрагменти, в яких всі атоми водню заміщені на галоген (напр., перфторалкіл). Терміни “арилалкіл” або “аралкіл” відповідають алкільному фрагменту, в якому атом водню алкілу заміщений арильною групою. Арилалкіл або аралкіл містить групи, в яких більш ніж один атом водню заміщений арильною групою. Приклади “арилалкіла” або “аралкіла” містять бензил, 2-фенілетильну, 3-фенілпропільну, 9-флуоренільну, бензгідрильну і тритильну групи. Терміни “гетероарилалкіл” або “гетероаралкіл” відповідають алкільному фрагменту, в якому атом водню алкілу заміщений гетероарильною групою. Гетероарилалкіл або гетероаралкіл містить групи, в яких більше ніж один атом водню заміщені гетероарильною групою. Термін “алкілен” відноситься до двовалентного алкілу, напр. -CH2-, -CH2CH2-, і -CH2CH2CH2-. Термін “алкеніл” відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить 2-12 атомів вуглецю і який має одну або більше подвійних зв'язків. Приклади алкенільних груп містять, але без обмеження ними, алільну, пропенільну, 2бутенільну, 3-гексенільну і 3-октенільну групи. Один з вуглецевих подвійних зв'язків може, необов'язково, бути точкою приєднання алкенільного замісника. Термін “алкініл” відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить 2-12 атомів вуглецю і відрізняється тим, що має один або більше потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп містять, але без обмеження ними, етиніл, пропаргіл і 3-гексиніл. Один з атомів вуглецю потрійного зв'язку може необов'язково бути точкою приєднання алкінільного замісника. Термін “алкокси” відноситься до -O-алкільному радикалу. Термін “галогеналкокси” відноситься до алкоксильної групи, в якій один або більше атомів водню заміщені на галоген, і яка містить алкоксильні фрагменти, в яких всі атоми водню заміщені на галоген (напр., перфторалкокси). Термін “карбоцикл” відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої циклічної системи, яка не є повністю ароматичною, яка відрізняється тим, що будь-який атом циклу, здатний до заміщення, може бути заміщений на один або більше замісників. Карбоцикл може бути насичений повністю або частково. Біциклічний або трициклічний карбоцикл може містити одне (у разі біцикла) або до двох (у разі трицикла) ароматичних кілець, за умови, що щонайменше один цикл в карбоциклі є неароматичним. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу, здатний до заміщення, в карбоциклі може бути заміщений на один або більше замісників. Термін “арил” відноситься до повністю ароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої циклічної системи. Приклади арильних фрагментів є фенілом, нафтилом і антраценілом. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу в арилі може бути заміщений на один або більше замісників. Термін “циклоалкіл”, як використовується в цьому документі, відноситься до насиченої циклічної, біциклічної, трициклічної або поліциклічної вуглеводневої групи. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу може бути заміщений на один або більше замісників. Циклоалкільні групи можуть містити конденсовані кільця. Конденсовані кільця є кільцями, які мають спільний 2 UA 115047 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 атом вуглецю. Приклади циклоалкільних фрагментів містять, але без обмеження ними, циклопропіл, циклогексил, метилциклогексил, адамантил і норборніл. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу може бути заміщений на один або більше замісників. Термін "гетероцикліл" відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної циклічної структури, яка є не повністю ароматичною і містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O або S в одному або більше кільцях. Гетероцикліл може бути повністю або частково насиченим. Біциклічний або трициклічний гетероцикліл може містити одне (у разі бицикла) або до двох (у разі трицикла) ароматичних кілець, за умови, що щонайменше один цикл у гетероциклілі є неароматичним. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу, здатний до заміщення, у гетероциклілі може бути заміщений на один або більш замісників. Гетероциклільні групи містять, наприклад, тіофен, тіантрен, фуран, піран, ізобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пірол, імідазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, індолізин, ізоіндол, індол, індазол, пурин, хінолізин, ізохінолін, хінолін, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, циннолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантридин, акридин, піримідин, фенантролін, феназин, фенарсазин, фенотіазин, фуразан, феноксазин, піролідин, оксолан, тіолан, оксазол, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, такі як азетидинони і піролідинони, сультами, сультони і подібні. Термін “гетероарил” відноситься до моноциклічної, біциклічної або трициклічної циклічної системи, яка має 1-3 гетероатоми у разі моноциклічної, 1-6 гетероатомів у разі біциклічної або 1-9 гетероатомів у разі трициклічної системи, причому вказані гетероатоми незалежно вибрані з O, N або S, яка відрізняється тим, що кожен цикл у гетероарилі є повністю ароматичним. Якщо не вказане інше, будь-який атом циклу, здатний до заміщення, у гетероарилі може бути заміщений на один або більше замісників. Терміни “гетероалкіл” і “гетероаралкіл”, як використовують у цьому документі, відносяться до алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою. Гетероатоми циклу сполук, наведених у цьому документі, містять N-O, S(O) і S(O)2. Термін “заміщений” відноситься до заміщення атома водню іншим фрагментом. Типові замісники містять алкіл (напр., нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12), циклоалкіл, галогеналкіл (напр., перфторалкіл, такий як CF3), арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл, алкеніл, алкініл, циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, алкокси, галогеналкокси (напр., перфторалкокси, такий як OCF 3), галоген, гідроксі, карбокси, карбоксилат, ціано, нітро, аміно, алкіламіно, SO3H, сульфат, фосфат, метилендіокси (-O-CH2-O-, який відрізняється тим, що атоми кисню приєднані до віцинальних атомів), етилендіокси, оксо (не замісник гетероарила), тіоксo (напр., C=S) (не замісник гетероарила), іміно (алкіл, арил, аралкіл), алкіл S(O)n (де n складає 0-2), S(O)n арил (де n складає 0-2), S(O)n гетероарил (де n складає 0-2), S(O)n гетероцикліл (де n складає 0-2), амін (моно-, ді-, алкіл, циклоалкіл, аралкіл, гетероаралкіл, арил, гетероарил і їх комбінації), складний ефір (алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, арил, гетероарил), амід (моно-, ді-, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, арил, гетероарил і їх комбінації), сульфонамід (моно-, ди-, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл і їх комбінації). В одному аспекті, замісники групи незалежно є будь-яким одним окремим або будь-якою групою вищезазначених замісників. У іншому аспекті замісник може бути сам по собі заміщений будь-яким одним з вищезгаданих замісників. Термін “таутомер” відноситься до кожного з двох або декількох ізомерів сполуки (напр., сполуки, описаної в цьому документі), які існують один з одним у рівновазі і які легко взаємозамінюються за допомогою міграції атома водню або протона, яка супроводжується зміною місць одинарного зв'язку і прилеглого подвійного зв'язку. Як використовують у цьому документі, термін “підвищені рівні 2HG” позначає 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% або більше 2HG, який присутній у суб'єкта, який не несе мутантну алель IDH1 або IDH2. Термін “підвищені рівні 2HG” може відповідати кількості 2HG у клітині, у пухлині, в органі, що містить пухлину або у фізіологічній рідині. Термін “фізіологічна рідина” містить одну або більше амніотичних рідин, яка оточує плід, водянисту вологу ока, кров (напр., плазма крові), сироватку крові, спинномозкову рідину, вушну сірку, хімус, Куперову рідину, жіночий еякулят, тканинну рідину, лімфу, грудне молоко, слиз (напр., виділення з носа або мокрота), плевральну рідину, гній, слину, секрет сальних залоз, сперму, сироватки, піт, сльози, сечу, вагінальний секрет або блювоту. Як використовують в цьому документі, терміни “інгібувати” або “запобігати” містить як повне, так і часткове інгібування і запобігання. Інгібітор може інгібувати повністю або частково. Термін “лікувати” позначає зменшення, придушення, послаблення, зниження, пригноблення або стабілізацію розвитку або прогресу раку (напр., раку, що описується в цьому документі), зменшення важкості раку або покращення симптомів, пов'язаних з раком. 3 UA 115047 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Як використовують у цьому документі, кількість сполуки, ефективна у разі лікування розладу або “терапевтично ефективна кількість”, відноситься до кількості сполуки, яка є ефективною при однократному або багатократному введенні дози суб'єктові, при лікуванні клітини або при лікуванні, полегшенні, заспокоєнні або нормалізації суб'єкта з розладом окрім того, що передбачається за відсутності такого лікування. Як використовують у цьому документі, термін “суб'єкт” передбачає те, що містить людину і тварин, які не належать людському роду. Людські суб'єкти, що наводяться як приклад, містять пацієнта-людину, яка має розлад, напр., розлад, описаний у цьому документі або нормального суб'єкта. Термін “тварини, які не належать до людського роду” за цим винаходом містить всіх хребетних, напр., нессавців (таких як курчата, амфібії, рептилії) і ссавців, таких як примати, які не належать до людського роду, одомашнені та/або такі тварини, які застосовуються у сільському господарстві, напр., вівця, собака, кішка, корова, свиня, і так далі. Сполуки За умови, що сполука має формулу I або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, ізотополог або гідрат, де: формула I 1 R є необов'язково заміщеним карбоциклом C4-C6; 2 3 кожен R і R незалежно є вибраним з необов'язково заміщеного арила або необов'язково заміщеного гетероарила; 4 R є алкілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом, необов'язково заміщеним аралкілом або необов'язково заміщеним гетероаралкіл; цикл A є 4-6-членним неароматичним циклом, який має 0-1 додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, який відрізняється тим, що цикл A необов'язково заміщений однією або 5 двома групами R ; 5 6 6 кожний R незалежно є галогеном; -CF3; -CN; -OR ;-N(R )2; алкіл -C(O)C1-C4; галогеналкіл C16 6 C4; алкіл C1-C4, необов'язково заміщеним -OR або -N(R )2; алкіл -O-C1-C4, необов'язково 6 6 6 6 6 заміщеним галогеном -OR або -N(R )2; -SO2N(R )2; -SO2(алкіл C1-C4); -NR SO2R ; карбоцикл C36 C5, необов'язково заміщеним однією або двома групами R ; -O-(карбоцикл C3-C6, необов'язково 6 заміщений однією або двома групами R ); 5-6-членним гетероарилом; алкіл -C1-C4 алкіл-C(O)OC1-C4; або алкіл -C(O)O-C1-C4; або 6 кожний R незалежно є Н або алкіл C1-C3. Також за умови, що сполука має формулу I або ї фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де: формула I 1 R є необов'язково заміщеним карбоциклом C4-C6; 2 3 кожен R і R незалежно є вибраним з необов'язково заміщеного арила або необов'язково заміщеного гетероарила; 4 R є алкілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом, необов'язково заміщеним аралкілом або необов'язково заміщеним гетероаралкілом; цикл A є 4-6-членний неароматичним циклом, який має 0-1 додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, який відрізняється тим, що цикл A необов'язково заміщений однією або 5 двома групами R ; 5 6 6 кожний R незалежно є галогеном, -CF3, -CN -OR , -N(R )2, -C(O)CH3; галогеналкіл C1-C3, 6 6 алкіл C1-C3, необов'язково заміщеним –OR або -N(R )2; або 6 кожний R незалежно є Н або алкіл C1-C3. Також за умови, що сполука має формулу I або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, ізотополог або гідрат, де: 4 UA 115047 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 формула I 1 7 R є карбоцикл C4-C6, необов'язково заміщений однією-трьома групами R ; 2 3 кожен R і R незалежно є вибраним з арила або гетероарила, що відрізняється тим, що вказаний арил або гетероарил незалежно є необов'язково заміщений однією-трьома групами 7 R; 4 R є алкілом, арилом, гетероарилом, аралкілом або гетероаралкілом, який відрізняється тим, що кожен вказаний арил, гетероарил, аралкіл і гетероаралкіл незалежно необов'язково 7 заміщений однією-трьома групами R ; цикл A є 4-6-членний неароматичний циклом, який має 0-1 додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, який відрізняється тим, що цикл A необов'язково заміщений однією або 5 двома групами R ; 5 7 6 6 кожний R і R незалежно є галогеном; -CF3; -CN; -OR ;-N(R )2; алкіл -C(O)C1-C4; галогеналкіл 6 6 C1-C4; алкіл C1-C4, необов'язково заміщеним -OR або -N(R )2; алкіл -O-C1-C4, необов'язково 6 6 6 заміщеним галогеном -OR або -N(R )2; -SO2N(R )2; алкіл -SO2(C1-C4); алкіл -S(O)-C1-4, 6 6 6 -NR SO2R ; карбоцикл C3-C5, необов'язково заміщеним однією або двома групами R ; -O6 (карбоцикл C3-C6, необов'язково заміщеним однією або двома групами R ); 5-6-членний гетероарилом; алкіл -C1-C4 алкіл-C(O) O-C1-C4; або алкіл -C(O)O-C1-C4; або 6 кожний R незалежно є Н або алкіл C1-C4. Також за умови, що сполука має формулу I або її фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, ізотополог або гідрат, де: формула I 1 7 R є карбоцикл C4-C6, необов'язково заміщеним однією-трьома групами R ; 2 3 кожен R і R незалежно є вибраним з арила або гетероарила, який відрізняється тим, що вказаний арил або гетероарил є незалежно необов'язково заміщеним однією-трьома групами 7 R; 4 R є алкілом, арилом, гетероарилом, аралкілом або гетероаралкілом, який відрізняється тим, що кожен вказаний арил, гетероарил, аралкіл і гетероаралкіл незалежно необов'язково 7 заміщений однією-трьома групами R ; цикл A є 4-6-членний неароматичним циклом, який має 0-1 додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, який відрізняється тим, що цикл A необов'язково заміщений однією або 5 двома групами R ; 5 7 6 6 кожний R і R незалежно є галогеном, -CF3, -CN -OR , -N(R )2, -C(O)CH3; C1-C3 6 6 галогеналкілом, алкіл C1-C3, необов'язково заміщеним –OR або -N(R )2; або 6 кожний R незалежно є Н або алкіл C1-C3. 1 У окремому варіанті реалізації цього винаходу R є необов'язково заміщеним циклоалкіл C41 C6. В одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є циклоалкіл С4-C6, 7 необов'язково заміщеним однією-трьома групами R . У іншому аспекті цього варіанту реалізації 1 цього винаходу R є циклоалкіл С4, C5 або C6, необов'язково заміщений однією-двома групами 7 7 1 R , і R є галогеном. У іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є циклоалкіл 7 7 С4 або C6, необов'язково заміщеним однією-двома групами R , і R є галогеном. У ще одному 1 аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є , , , . 5 ; або UA 115047 C2 1 У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є 5 10 15 20 25 30 35 , , або . 2 У додатковому варіанті реалізації цього винаходу R є необов'язково заміщеним арилом. У 2 одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є арилом, необов'язково заміщеним 7 2 однією-трьома групами R . У іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є 7 7 фенілом, необов'язково заміщеним однією-двома групами R , і R є -Cl. 3 У додатковому варіанті реалізації цього винаходу R є необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним арилом і гетероарилом. В одному аспекті цього варіанту реалізації 3 цього винаходу R є необов'язково заміщений гетероарилом. У іншому аспекті цього варіанту 3 реалізації цього винаходу R є гетероарилом, необов'язково заміщеним однією-трьома групами 7 3 R . У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є піридинілом, індазолілом, 3 бензоімідазолілом, індолілом або N-метиліндолілом, де кожний R є необов'язково заміщеним 7 7 3 однією R , де R є –F. У іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є 3 необов'язково заміщеним арилом. У іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R 7 є арилом, необов'язково заміщеним однією-трьома групами R . У ще одному аспекті цього 3 7 7 варіанту реалізації цього винаходу R є фенілом, необов'язково заміщеним одній R , де R є -F. 3 У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є фенілом, необов'язково 7 7 заміщеним однією або двома R s, який відрізняється тим, що кожний R незалежно є галогеном; 6 6 -CN; -N(R )2; алкіл C1-C4, необов'язково заміщеним -OR ; алкіл -O-C1-C4, необов'язково 6 6 6 6 заміщеним галогеном або -OR ; -SO2N(R )2; -SO2(алкіл C1-C4); алкіл -S(O)-C1-4, -NR SO2R ; 6 карбоцикл C3-C5, необов'язково заміщеним одним R ; -O-(карбоцикл C3-C6); 5-членним 3 гетероарилом. У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є фенілом, 7 7 необов'язково заміщеним однією або двома групами R , який відрізняється тим, що кожний R незалежно є -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -S(O)CH3, -CN, метокси, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, трет-бутилом, циклопропілом, -C(ОН)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-циклопропілом, -1-метил-циклопропілом або піразолілом. 4 У додатковому варіанті реалізації цього винаходу R є необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним гетероарилом, необов'язково заміщеним аралкілом або необов'язково 4 заміщеним гетероаралкілом. В одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є арилом, гетероарилом, аралкілом або гетероаралкілом, де кожен вказаний арил, гетероарил, 7 аралкіл і гетероаралкіл незалежно є необов'язково заміщеним однією-трьома групами R . В 4 іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є арилом або гетероарил, причому 7 кожен арил або гетероарил необов'язково заміщений однією-трьома групами R . В іншому 4 аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу R є 6-членним арилом або 5-6-членний гетероарилом, який відрізняється тим, що вказаний арил або гетероарил необов'язково 7 заміщений однією-трьома групами R . У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього 4 винаходу R є: , 40 , , , , , , , , , , , , , або , де 4 7 7 кожен член R необов'язково заміщений однією або двома групами Rі кожний R незалежно є 6 F, Cl, метилом, CF3, CN, OMe або N(R )2. У ще одному аспекті цього варіанту реалізації цього 4 винаходу R є: 6 UA 115047 C2 , , , 5 , , , , , , , , , , , , , , , , або , де кожний 100 6 R незалежно є H, метилом, F, Cl, CF3, CN, OCH3 або N(R )2. У ще одному аспекті цього 4 варіанту реалізації цього винаходу R є: , , , , , , , , , , , , , , 100 , , , , або , де R є H, метилом, F, Cl, 6 4 CF3, CN, OCH3 або N(R )2. У ще одному додатковому варіанті реалізації цього винаходу, R є: 7 UA 115047 C2 , R 101 , , , або є H, F або метилом. У додатковому , де R варіанті реалізації , 5 , , 100 цього , , 6 є H, метилом, Cl, CF3, CN, OCH3 або N(R )2 і винаходу , цикл A є , , або , , , де , позначає приєднання циклу A до * 4 амідного фрагмента формули і позначає приєднання циклу A до R ; а кожен член циклу A 5 необов'язково заміщений однією або двома групами R . У додатковому варіанті реалізації цього винаходу, цикл A є 10 , , , , , , , , , * 15 де позначає приєднання циклу A до амідного фрагмента формули і позначає 4 приєднання циклу A до R ; а кожен член циклу A необов'язково заміщений однією або двома 5 5 групами R . У одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу кожний R незалежно є 6 6 галогеном; -OR ; алкіл -C(O)C1-C4; алкіл C1-C4, необов'язково заміщеним -OR ; карбоцикл -C36 C5, необов'язково заміщеним однією або двома групами R ; алкіл -C1-C4 алкіл-C(O)O-C1-C4; або 5 алкіл -C(O)O-C1-C4. У одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу кожний R 8 UA 115047 C2 незалежно є -OH, -F, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OCH2CH3 -C(O)O-трет-бутилом, циклопропілом, 5 метилом або -C(O)CH3. В одному аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу кожний R незалежно є метилом або -C(O)CH3. В іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу цикл A є: 5 10 , , , або У іншому аспекті цього варіанту реалізації цього винаходу цикл A є: . , , або . Також за умови, що сполука має формулу II або її фармацевтично прийнятна сіль або 1 2 3 4 гідрат, де R , R , R , цикл A і R визначені у формулі I або в будь-якому з вищезгаданих варіантів реалізації цього винаходу. формула II Також за умови, що сполука має формулу II-а або її фармацевтично прийнятна сіль або 1 4 7 гідрат, де R , R , цикл A і R визначені у формулі I або в будь-якому з вищезгаданих варіантів реалізації цього винаходу. 15 20 формула II-а Також за умови, що сполука має формулу II-a-1 або її фармацевтично прийнятна сіль або 1 4 7 гідрат, де R , R , цикл A і R визначені у формулі I або в будь-якому з вищезгаданих варіантів 10 11 11 реалізації цього винаходу, а R є СR або N, де R є -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, метокси, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, трет-бутилом, циклопропілом, -C(ОН)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-циклопропілом, -1-метил-циклопропілом або піразолілом. 9 UA 115047 C2 5 10 формула II-a-1 Також за умови, що сполука має формулу II-b або її фармацевтично прийнятна сіль або 1 4 гідрат, де R , R , і цикл A визначені у формулі I або в будь-якому з вищезгаданих варіантів 7’ 10 11 11 реалізації цього винаходу; R є Н або Cl; і R є СR або N, де R є -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, метокси, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, третбутилом, циклопропілом, -C(ОН)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-циклопропілом, -1-метилциклопропілом або піразолілом. формула II-b Також за умови, що сполука має формулу II-b-1 або її фармацевтично прийнятна сіль або 1 4 гідрат, де R , R і цикл A визначені у формулі I або в будь-якому з вищезгаданих варіантів 7’ реалізації цього винаходу і R є Н або Cl. формула II-b-1 У окремому варіанті реалізації формули II, II-а, II-a-1, II-b або II-b-1 1 R є: 15 4 , або , R є: 10 ; UA 115047 C2 , , , , , або R є H, F або метилом; цикл A є: , де R , 5 10 100 , 101 , , , 6 є H, метилом, Cl, CF3, CN, OCH3 або N(R )2 і , або . Додаткові варіанти реалізації цього винаходу, представлені тут, містять комбінації одного або конкретніших варіантів реалізації цього винаходу, описаних вище. У додатковому варіанті реалізації цього винаходу сполука формули I, що наводиться як приклад, зображена нижче у Таблиці 1. 11 UA 115047 C2 12 UA 115047 C2 13 UA 115047 C2 14 UA 115047 C2 15 UA 115047 C2 16 UA 115047 C2 17 UA 115047 C2 18 UA 115047 C2 19 UA 115047 C2 20 UA 115047 C2 21 UA 115047 C2 22 UA 115047 C2 23 UA 115047 C2 24 UA 115047 C2 25 UA 115047 C2 26 UA 115047 C2 27 UA 115047 C2 28