Сполуки азабіцикло[3.2.0]гепт-3-илу, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить (варіанти)

Реферат: Сполуки формули (І): W N ALK O , (І) в якій: • ALK являє собою алкіленовий ланцюг, N R N або R' O • W являє собою групу в якій R і R' є такими, як визначено в описі. Лікарські засоби. O R' W N ALK O R , UA 106721 C2 (12) UA 106721 C2 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід стосується нових сполук азабіцикло[3.2.0]гепт-3-илу, способу їх одержання і фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки за даним винаходом є особливо цінними з фармакологічної точки зору через їх взаємодію з центральними гістаміновими системами in vivo. Старіння населення завдяки збільшеній очікуваній тривалості життя при народженні призвело разом до зростання частоти виникнення асоційованих з віком нейропатологій і особливо хвороби Альцгеймера. Основні клінічні прояви церебрального старіння і, особливо, асоційованих з віком нейропатологій являють собою розлади у пам'яті та когнітивних функціях, що може призвести до недоумства. Що стосується центральної нервової системи, нещодавні нейрофармакологічні дослідження показали, що гістамін, через центральні гістамінергічні системи, відіграє роль нейротрансмітера або нейромодулятора у фізіологічних або фізіопатологічних ситуаціях (Pell and Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Таким чином, було показано, що гістамін відіграє роль у різноманітних фізіологічних і поведінкових процесах, таких як терморегуляція, нейроендокринна регуляція, циркадний ритм, каталептичні стани, рухомість, агресивність, поведінка під час прийому їжі, функції навчання і запам'ятовування, а також синаптична пластичність (Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Дослідження, проведені на тваринах, показали, що зростання в ендогенних екстрасинаптичних рівнях гістаміну робить можливим сприяння станам неспання, процесам навчання та запам'ятовування, регулювати приймання їжі (Brown et al., Prog. Neurobiol, 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). В результаті, потенційні терапевтичні показання для сполук, здатних сприяти збільшенню обороту або вивільнення гістаміну центрально, являють собою лікування когнітивних розладів, асоційованих з церебральним старінням, з гострими і хронічними нейродегенеративними захворюваннями і з шизофренією, а також лікування розладів настрою, синдрому Туретта (Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), шизофренії, розладів сну, розладів ритму сон-неспання і синдрому гіперактивності дефіциту уваги. До того ж, дослідження показали, що ін'єкція гістаміну на рівні центральних гіпоталамічних ядер, залучених в регулювання відчуття насичення, зменшує годування у щурів. Крім того, гіпофункціонування гістамінергічної передачі було продемонстроване на генетично товстих щурах (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). В результаті, розлади поведінки під час прийому їжі і ожиріння є також потенційними терапевтичними показаннями для сполук за даним винаходом. Даний винахід стосується нових азабіциклічних сполук, які відрізняються від сполук, зазначених в Заявці WO 2005/089747, присутністю 3-азабіцикло[3.2.0]гептанової кільцевої системи. Несподівано, ця структурна відмінність від сполук Заявки WO 2005/089747 забезпечує сполукам даного винаходу не тільки відмітні прокогнітивні властивості, але також потужні властивості щодо пробудження, антиседативні, антигіпнотичні і анксіолітичні властивості. На нейрологічному рівні це поєднання активностей відкриває можливість не тільки для нових видів лікування когнітивних розладів, асоційованих з церебральним старінням, нейродегенеративними захворюваннями або черепними травмами, але також для лікування психоповедінкових розладів, асоційованих з такими патологіями, як розлади сну, апатія та/або депресивні стани. Фармакологічний профіль сполук за даним винаходом, крім того, дає можливість передбачити нові види лікування у психіатричній галузі, наприклад, для синдрому Туретта, шизофренії, розладів настрою або розладів сну. Більш конкретно, даний винахід стосується сполук формули (І): W N 50 ALK O , (І) в якій: • ALK являє собою алкіленовий ланцюг, N R N або O 55 R' R R' O • W являє собою групу , в якій R і R' являють собою, кожний незалежно один від одного, атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміщену однією або більше групами, які вибирають з галогену, гідрокси і алкокси, 1 UA 106721 C2 5 10 15 20 розуміється, що: - термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений бівалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, в якій алкільний ланцюг, який є лінійним або розгалуженим, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т. д. Сполуки формули (І), яким віддають перевагу, являють собою ті, в яких група W розміщена у параположенні. ALK переважно являє собою лінійний бівалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, такий як етиленова, пропіленова або бутиленова група, ще більш переважно пропіленова група. Окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), в якій N R O R' W являє собою групу . Інше окреме втілення даного винаходу стосується сполук формули (І), в якій W являє собою N 25 30 35 R R' O групу . Переважно, R і R' являють собою, кожний незалежно один від одного, атом водню, метильну групу або етильну групу, ці групи необов'язково заміщені метоксигрупою. Більш конкретно, W являє собою групу -CO-NH-СН3, -CO-N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 або -NH-CO-CH2-OCH3. Ще більш переважними є сполуки мезоконфігурації. Навіть ще більш переважно, винахід стосується сполук формули (І), які являють собою: - 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензамід, - N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)ацетамід, - 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}-N,N-диметилбензамід, - N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)-N-метилацетамід і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою перевага віддається, більш конкретно, гідрохлоридам, оксалатам і цитратам. Винахід стосується також способу одержання сполук формули (І), в якому як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): W OH 40 , (II) в якій W є таким же, як і визначено для формули (І), зі сполукою формули (II) конденсують, в основному середовищі, сполуку формули (III): Br—ALK—Сl, (III) в якій ALK є таким же, як і визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (IV): W O 45 ALK Cl , (IV) в якій W і ALK є такими ж, як визначено тут вище, з якою конденсують сполуку формули (V): 2 UA 106721 C2 NH , (V) для одержання сполуки формули (І), як визначено тут вище: W N 5 10 ALK O , (І) яку можуть очищувати відповідно до звичайної методики розділення, перетворювати, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділювати, коли прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення. Сполуки формул (II), (III) і (V) є або комерційно доступними або можуть бути одержані кваліфікованим в даній галузі фахівцем за допомогою звичайних хімічних реакцій, розкритих у літературі. Альтернативно, сполуки формули (VI): O N 15 OH ALK O , (VI) в якій група ALK є такою ж, як визначено тут вище, можуть бути застосовані як проміжні сполуки синтезу для сполук формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І), в якій W являє собою групу -CONRR', шляхом зв'язування з аміном формули NHRR', в якій R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). Схожим чином, сполуки формули (VII): O N 20 Cl ALK O , (VII) в якій група ALK є такою ж, як визначено тут вище, можуть бути застосовані як проміжні сполуки синтезу для сполук формули (І/а), окремого випадку сполук формули (І), в якій W являє собою групу -CONRR', шляхом зв'язування з аміном формули NHRR', в якій R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). Крім того, сполуки формули (І/а), окремий випадок сполук формули (І), в якій W являє собою групу -CONRR', також можуть бути одержані шляхом конденсування аміну NHRR', де R і R' є такими ж, як визначено для формули (І), використовуючи сполуки формули (VIII): O N 25 30 ALK O OR'' , (VIII) де група ALK є такою ж, як визначено тут вище, і R" являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або бензильну групу, сполуки формули (VIII) одержують за допомогою відповідної карбонової кислоти (VI) або ацилхлориду (VII), як показано тут вище. Нарешті, також можливо одержати сполуки формули (І/а) шляхом гідролізування сполук формули (IX): N N 35 ALK O , (IX) в якій група ALK є такою ж, як визначено тут вище. Фармакологічне дослідженнясполук формули (І) показало, що вони мають прокогнітивні властивості через покращення процесів запам'ятовування і навчання, а також пробуджувальні, антиседативні, антигіпнотичні і анксіолітичні властивості. 3 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На нейрологічному рівні сполуки за даним винаходом можуть бути корисними у лікуванні когнітивних розладів, пов'язаних з церебральним старінням або нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, деменція з тільцями Леві, лобне або підкоркове недоумство, фронтотемпоральна деменція, судинна деменція, хвороба Хантінгтона і розсіяний склероз, у нових видах лікування когнітивних розладів, пов'язаних з черепними травмами, а також у лікуванні психоповедінкових розладів, пов'язаних з такими патологіями, як розлади сну, апатія і тривожно-депресивні стани. Розлади сну, асоційовані з хворобою Альцгеймера і хворобою Паркінсона, такі як надлишкова денна сонливість, особливо, являють собою цільові захворювання. Окрім того, моторні розлади, пов'язані з хворобою Паркінсона, можуть також лікуватись за допомогою сполук за даним винаходом. На психіатричному рівні, ці сполуки можуть бути корисними у лікуванні розладів настрою і, більш конкретно, у лікуванні тривожно-депресивних станів, синдрому Туретта, шизофренії і когнітивних розладів, пов'язаних з цим, болю, а також у лікуванні розладів сну, розладів ритму сон-неспання і синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD). Серед розладів сну особливо можуть бути згадані нарколепсія і апное уві сні. Розлади сну, такі як гіперсомнія, що виникає при синдромі обструкційного апное під час сну або при синдромі дефіциту уваги з гіперактивністю, а також денна сонливість також являють собою цільові захворювання. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом вагове співвідношення активного інгредієнта (вага активного інгредієнта по відношенню до загальної ваги композиції) складає від 1 до 50 %. Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу можуть бути згадані, більш конкретно, ті, які прийнятні для орального, парентерального, назального, під- або черезшкірного, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, пакетики, капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і придатні для пиття або ін'єкцій ампули. Корисне дозування змінюється в залежності від статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного призначення і будь-якого пов'язаного лікування і знаходиться в діапазоні від 0,05 до 500 мг на 24 години для лікування за схемою від 1 до 3 введень на день. Поєднання сполуки формули (І) із L-ДОФА і, ще більш конкретно, поєднання 4-{3-[(1R,5S)-3азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду або його адитивної солі із фармацевтично прийнятною кислотою або основою із L-ДОФА також складає невід'ємну частину даного винаходу. Поєднання такого типу можуть бути використані у лікуванні когнітивних і моторних розладів при хворобі Паркінсона. Наступні Приклади ілюструють винахід і не обмежують його жодним чином. Структури сполук, описаних у Прикладах, були підтверджені відповідно до звичайних спектрофотометричних методик (інфрачервоний, ЯМР, мас-спектрометрія і т. д.). До відома, всі сполуки, зазначені нижче, мають стереохімію мезотипу. Приклад 1, етап синтезу А: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид Стадія 1: 4-(3-хлорпропокси)бензамід Суміш, яка складається з 0,004 моль 4-гідроксибензаміду, 0,004 моль 1-бром-3-хлорпропану і 0,006 моль карбонату цезію в 10 мл ацетонітрилу, нагрівають зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Стадія 2: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензамід 0,004 моль (1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гептану, синтез якого розкритий у публікації J. Med. Chem. 1967, 10, 621-623, і 0,002 моль йодиду натрію додають до реакційної суміші зі Стадії 1 при температурі навколишнього середовища. Нагрівання зі зворотним холодильником потім продовжують протягом 16 годин. Осад відфільтровують і промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують досуха. Залишок додають в дихлорметан. Одержаний розчин екстрагують розчином гідроксиду натрію і потім водою, перед тим висушуючи над сульфатом магнію і концентруючи досуха. Залишок очищують за допомогою методики препаративної хроматографії на колонці Lichroprep RP-18. + Мас-спектр: [М+Н] теоретичний m/z = 275,1760; експериментальний m/z = 275,1773. Стадія 3: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид 4 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Продукт, одержаний на Стадії 2, розчиняють у 10 мл етанолу, до якого додають 2 мл 2N ефірного НСl-розчину. Кристалізований продукт відфільтровують, промивають етанолом і висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 61,83 7,46 9,01 11,41 Знайдено 61,33 7,37 8,85 11,50 Приклад 1, етап В: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид Стадія 1: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензонітрил Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на 4-гідроксибензонітрил. Стадія 2: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид Сполуку, одержану на вищезазначеній Стадії (2,2 г), розчиняють у 90 мл етанолу і нагрівають зі зворотним холодильником у присутності 5,1 г КОН протягом 18 годин. Суміш виливають у 90 мл води і потім концентрують до половини об'єму у вакуумі. Одержану тверду речовину відфільтровують, промивають ізопропіловим ефіром і потім висушують. Гідрохлорид готують відповідно до методики одержання Стадії 3 Прикладу 1, етап синтезу А. Елементний мікроаналіз: %С %Н % N % Сl Підраховано 61,83 7,46 9,01 11,41 Знайдено 61,69 7,39 8,77 11,47 Приклад 1, етап С: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид Стадія 1: метил-4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензоат Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на метил-4-гідроксибензоат. Стадія 2: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензойна кислота Суміш 3,5 г сполуки Стадії 1, 12,7 мл 2N розчину гідроксиду натрію і 8 мл метанолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом однієї години. До реакційної суміші, охолодженої в льодяній бані, додають 12,7 мл 2N НСl. Осад промивають водою і висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 69,79 7,69 5,09 Знайдено 69,67 7,73 5,44 Стадія 3: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензоїлхлориду гідрохлорид Суміш 1,8 г продукту, розкритого на Стадії 2, і 20 мл тіонілхлориду нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і співвипаровують двічі з толуолом. Твердий залишок гомогенізують в етиловому ефірі, відфільтровують і висушують у вакуумі. Стадія 4: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид 4 мл 2N амонійного метанолу додають краплями до розчину 1 г продукту, розкритого на Стадії 3, в дихлорметані при 0 °С. Суміш потім перемішують протягом 1 години при температурі навколишнього середовища і промивають 2N розчином гідроксиду натрію і потім водою. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і концентрують. Залишкове масло розчиняють у 10 мл етанолу, до якого додають 2 мл 2N ефірного розчину НСl. Одержаний таким чином продукт відфільтровують, промивають етанолом і висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 61,83 7,46 9,01 11,41 Знайдено 61,57 7,40 8,71 11,53 Приклад 2: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензамід Експериментальна методика є такою ж, як і на Стадіях 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 70,04 8,08 10,21 Знайдено 69,24 7,58 9,76 Приклад 3: 4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]етокси}бензамід 5 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 1-бром-3-хлорпропану на Стадії 1 на 1-бром-2-хлоретан. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 69,21 7,74 10,76 Знайдено 69,00 7,72 10,58 Приклад 4: 4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 1-бром-3-хлорпропану на Стадії 1 на 1-бром-4-хлорбутан. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 70,80 8,39 9,71 Знайдено 69,18 8,28 9,37 Приклад 5: N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикпо[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)ацетамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 70,80 8,39 9,71 Знайдено 70,54 8,35 10,22 Приклад 6: N-(4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]етокси}феніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на N-(4-гідроксифеніл)ацетамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 70,04 8,08 10,21 Знайдено 69,44 7,96 9,96 Приклад 7: N-(4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}феніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 4, але із заміною 4гідроксибензаміду на N-(4-гідроксифеніл)ацетамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 71,49 8,67 9,26 Знайдено 71,02 8,58 8,93 Приклад 8: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}-N,N-диметилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на 4-гідрокси-N,N-диметилбензамід. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 63,80 8,03 8,27 10,46 Знайдено 63,29 7,95 8,19 10,50 Приклад 9: 4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ил]етокси}-N,N-диметилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N,N-диметилбензамід. Одержану таким чином сполуку перетворюють у сіль відповідно до методики Стадії 3 Прикладу 1, етап синтезу А. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 62,86 7,76 8,62 10,91 10,91 Знайдено 62,54 7,66 8,40 10,66 10,67 Приклад 10: 4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}-N,N-диметилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 4, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N,N-диметилбензамід. Потім 2 мл 2N хлористоводневої кислоти додають до сполуки, одержаної таким чином, у 10 мл етанолу. Одержаний продукт відфільтровують, промивають етиловим ефіром і висушують у вакуумі. 6 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 64,67 8,28 7,94 10,05 Знайдено 64,39 7,76 7,94 10,62 Приклад 11: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}-N,N-діетилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на 4-гідрокси-N,N-діетилбензамід. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 65,47 8,52 7,63 9,66 9,66 Знайдено 64,66 8,25 7,59 10,56 10,13 Приклад 12: 4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]етокси}-N,N-діетилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N,N-діетилбензамід. Одержану таким чином сполуку перетворюють у сіль відповідно до методики Стадії 3 Прикладу 1, етап синтезу А. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 64,67 8,28 7,94 10,05 Знайдено 64,57 7,91 8,03 9,65 Приклад 13: 4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}-N,N-діетилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 4, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N,N-діетилбензамід. Потім 2 мл 2N хлористоводневої кислоти додають до сполуки, одержаної таким чином, у 10 мл етанолу. Одержаний продукт відфільтровують, промивають етиловим ефіром і висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: %С % Н % N % Сl Підраховано 66,21 8,73 7,35 9,31 Знайдено 67,41 8,34 7,67 12,01 Приклад 14: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}-N-метилбензаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на 4-гідрокси-N-метилбензамід. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 62,86 7,76 8,62 10,91 10,91 Знайдено 62,57 7,68 8,61 11,10 10,99 Приклад 15: 4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ил]етокси}-N-метилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N-метилбензамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 70,04 8,08 10,21 Знайдено 69,66 7,98 10,12 Приклад 16: 4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}-N-метилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 4, але із заміною 4гідроксибензаміду на 4-гідрокси-N-метилбензамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 71,49 8,67 9,26 Знайдено 70,99 8,47 8,40 Приклад 17: N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)-N-метилацетаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)-N-метилацетамід. 7 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 63,80 8,03 8,27 10,46 10,46 Знайдено 64,07 7,97 7,88 10,16 10,30 Приклад 18: N-(4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ил]етокси}феніл)-N-метилацетаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на N-(4-гідроксифеніл)-N-метилацетамід. Одержану таким чином сполуку перетворюють у сіль відповідно до методики Стадії 3 Прикладу 1, етап синтезу А. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 62,86 7,76 8,62 10,91 10,91 Знайдено 62,14 7,86 8,06 11,32 10,73 Приклад 19: N-(4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}феніл)-N-метилацетаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 13, але із заміною 4гідрокси-N,N-діетилбензаміду на N-(4-гідроксифеніл)-N-метилацетамід. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 64,67 8,28 7,94 10,05 10,05 Знайдено 64,25 7,79 7,89 10,47 10,14 Приклад 20: N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)-2-метоксіацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А, але із заміною 4-гідроксибензаміду на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)-2-метоксіацетамід. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 67,90 8,23 8,80 Знайдено 67,88 8,22 8,97 Приклад 21: N-(4-{2-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]етокси}феніл)-2-метоксіацетаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, але із заміною 4гідроксибензаміду на N-(4-гідроксифеніл)-2-метоксіацетамід. Потім 2 мл 2N хлористоводневої кислоти додають до сполуки, одержаної таким чином, у 10 мл етанолу. Одержаний продукт відфільтровують, промивають етиловим ефіром і потім висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 59,91 7,39 8,22 10,40 10,40 Знайдено 59,76 7,44 8,12 10,66 10,36 Приклад 22: N-(4-{4-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]бутокси}феніл)-2-метоксіацетаміду гідрохлорид Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 13, але із заміною 4гідрокси-N,N-діетилбензаміду на N-(4-гідроксифеніл)-2-метоксіацетамід. Елементний мікроаналіз: % С % Н % N % Сl % Сl Підраховано 61,86 7,92 7,59 9,61 9,61 Знайдено 61,61 7,83 7,42 9,80 9,41 Приклад 23: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Стадій 1 і 2 Прикладу 1, етап синтезу А. Потім 0,32 г щавлевої кислоти додають до 0,38 г одержаної таким чином сполуки у 6 мл етанолу. Одержаний продукт відфільтровують, промивають етиловим ефіром і потім висушують у вакуумі. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 59,33 6,64 7,69 Знайдено 58,99 6,61 7,49 Приклад 24: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду цитрат Один еквівалент сполуки Прикладу 1, етап синтезу А, Стадія 2, у присутності 1,2 еквівалента моногідрату лимонної кислоти, розчиняють у воді для того, щоб одержати вказаний у заголовку продукт. 8 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Підраховано 56,65 6,48 6,01 Знайдено 56,49 6,60 5,99 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ т ПРИКЛАД А: церебральні рівні N -метилгістаміну у миші NMRI Метою цього дослідження, яке було проведене відповідно до способу Taylor et al. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), є оцінити ex vivo активність сполук за даним винаходом як антагоністів центральних гістамінових рецепторів типу Н 3. Цю активність виявляють за т допомогою вимірювання центральних рівнів N -метилгістаміну, що являє собою головний метаболіт гістаміну, після орального введення сполук, які досліджують. Зростання у т церебральних концентраціях N -метилгістаміну вказує на зростання в обороті гістаміну шляхом блокування центральних гістамінових рецепторів типу Н3. NMRI мишей (18-20 г) обробляють оральним шляхом сполуками за даним винаходом або їх носієм (20 мл/кг). Через одну годину після фармакологічного лікування тварин умертвляють; їх мозок виділяють, заморожують у рідкому азоті, зважують і гомогенізують в 0,1N НСlO 4 при 4 °С. Гомогенізовані продукти центрифугують (15000 д, 17 хв., 4 °С). Супернатанти відновлюють і розділяють на аліквоти. Аліквоти заморожують у рідкому азоті і зберігають при -80 °С до аналізу. т Визначення церебральних рівнів N -метилгістаміну проводять шляхом капілярного т електрофорезу. Тканинні рівні N -метилгістаміну виражають в мкг/г свіжого мозку. Порівняння т церебральних рівнів N -метилгістаміну між тваринами, обробленими носієм (контроль), і тваринами, обробленими сполуками за даним винаходом, проводять шляхом однофакторного дисперсійного аналізу з наступним, якщо необхідно, додатковим аналізом (тест Дунетта). Результати показують, що при дозуванні 3 мг/кг перорально сполуки за даним винаходом т здатні сприяти зростанню ендогенних церебральних концентрацій N -метилгістаміну. т Відповідним чином, сполуки Прикладів 1, 5, 8 і 17 збільшують церебральні концентрації N метилгістаміну більше, ніж на 100 %. ПРИКЛАД В: електроенцефалографічні записи на свідомих щурах Wistar Дорослим самцям щурів Wistar постійно імплантують електроди, які розміщують над фронтальною і тім'яною корою. Кортикальну електроенцефалограму (ЕЕГ) реєструють у щурів, яких вміщують в клітки в шумоізольованій кімнаті. Сполуки і носії дають у довільному порядку внутрішньоочеревинно о 10:00 ранку в ті ж дні з проміжком мінімум у 3 дні між кожним введенням, дозволяючи кожному щуру самому себе контролювати. Абсолютну потужність повільних дельта-хвиль (1-4 Гц), що переважає протягом повільнохвильового сну і зникає під час неспання і швидкого сну, усереднюють протягом послідовних періодів у 30 хв. Протягом 30 хв. високі і низькі значення потужності повільних дельта-хвиль являють собою свідчення пробудження і сну, відповідно. Результати показують, що сполуки за даним винаходом збільшують кортикальне пробудження (зниження активності дельта-хвиль) у щурів. Як приклад, сполука Прикладу 1, введена при дозуванні 3 мг/кг внутрішньоочеревинно, викликає значне зниження потужності повільних дельта-хвиль за 120 хвилин, що є ознакою кортикальної стимуляції і пробудження. ПРИКЛАД С: реакція щура Wistar на барбітал Метою даного дослідження є визначити антиседативні, пробуджувальні та/або антигіпнотичні властивості сполук за даним винаходом. Щурів вміщують в індивідуальні клітки та ін'єктують барбіталом (170 мг/кг внутрішньоочеревинно). Тривалість сну потім вимірюють протягом 4 годин після ін'єкції барбіталу, основуючись на втраті рефлексу випрямлення. Сполуки за даним винаходом або їх носії вводять оральним шляхом за 30 хвилин до введення барбіталу. Результати демонструють, що сполуки за даним винаходом мають потужні антиседативні, антигіпнотичні і/або пробуджувальні властивості. Наприклад, при дозуванні 10 мг/кг перорально, сполука Прикладу 1 зменшує тривалість сну, викликаного барбіталом, на 81 %. ПРИКЛАД D: тест на розпізнавання об'єктів на щурі Sprague-Dawley Тест на розпізнавання об'єктів на щурі Sprague-Dawley (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) ґрунтується на мимовільній дослідницькій активності тварини і має характеристики епізодичної пам'яті у людини. Цей тест на запам'ятовування є чутливим до старіння (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) і до холінергічних дисфункцій (Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283) і ґрунтується на відмінностях в дослідженні двох об'єктів фактично подібної форми - один добре знайомий, інший - новий. Перед тестом тварин привчають до оточення (огородження без 9 UA 106721 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 об'єкта). Протягом першого сеансу щурів вміщують (3 хвилини) в огородження, в якому є 2 однакових об'єкти. Тривалість дослідження вимірюють для кожного об'єкта. Протягом другого сеансу (3 хвилини), через 24 години, один з двох об'єктів замінюють новим об'єктом. Тривалість дослідження вимірюють для кожного об'єкта. Критерій оцінки являє собою різницю, дельта, яка виражається в секундах, між часом дослідження нового об'єкта і добре знайомого об'єкта протягом другого сеансу. Контрольні тварини, заздалегідь оброблені носієм оральним шляхом за 60 хвилин перед кожним сеансом, досліджують добре знайомий об'єкт і новий об'єкт однаковим чином, що вказує на те, що об'єкт, представлений раніше, був забутий. Тварини, оброблені сполукою, яка сприяє процесу запам'ятовування, переважно досліджують новий об'єкт, що вказує на те, що об'єкт, представлений раніше, було запам'ятовано. Наприклад, результати, які одержують для Прикладу 1 за даним винаходом, показують різницю, дельта, порядку 8 сек., для дозування 3 мг/кг пероральним шляхом, що вказує на те, що сполуки за даним винаходом суттєво покращують процес запам'ятовування, навіть при дуже низьких дозуваннях. ПРИКЛАД Е: тест соціального розпізнавання на щурі Wistar Початково описане в 1982 році (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006) дослідження на соціальне розпізнавання згодом було запропоноване різними авторами (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) для вивчення мнемокогнітивних впливів нових сполук. Дослідження ґрунтується на природному вираженні нюхової пам'яті щура і його природній тенденції забувати і дозволяє оцінити запам'ятовування шляхом розпізнавання молодої однорідної тварини дорослим щуром. Молодого щура (21 день), взятого випадковим чином, вміщують на 5 хвилин в клітку, в якій мешкає дорослий щур. За допомогою відеоприладу експериментатор спостерігає поведінку соціального розпізнавання дорослого щура і вимірює його повну тривалість. Молодого щура потім виймають з клітки дорослого щура і вміщують у власну клітку, до другого введення. Дорослому щуру потім дають сполуку, що досліджується, внутрішньоочеревинним шляхом і, через 2 години, знову вводять у присутність (5 хвилин) молодого щура. Поведінку соціального розпізнавання потім знову спостерігають і вимірюють його тривалість. Критерієм оцінки є різниця (Т2-Т1), яка виражається в секундах, між часом "розпізнавання" двох зустрічей. Результати, які одержують для Прикладу 1, показують різницю (Т2-Т1), яка складає 24 сек. і 36 сек. для дозувань 1 і 3 мг/кг внутрішньоочеревинно, відповідно, що вказує на те, що сполуки за даним винаходом дуже суттєво покращують процес запам'ятовування, навіть при дуже низьких дозуваннях. ПРИКЛАД F: тест підвішування за хвіст на миші NMRI Тест підвішування за хвіст на миші (Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11) дає можливість визначити психофармакологічні властивості сполук. Мишей NMRI підвішують за хвіст за допомогою липкої плівки на гаку на 6 хвилин: час іммобільності вимірюють автоматично за допомогою сенсорів руху. Тварин обробляють внутрішньоочеревинно сполуками за даним винаходом або їх носіями за 24 години 30 хвилин до того, як їх підвішують. Результати показують, що сполука Прикладу 1, введена при дозуванні 10 мг/кг внутрішньоочеревинно, викликає зменшення часу іммобільності на 119 %. Цей результат підтверджує, що сполуки за даним винаходом мають анксіолітичні властивості. ПРИКЛАД G: внутрішньомозковий мікродіаліз смугастого тіла свідомого щура Внутрішньомозковий мікродіаліз у свідомого щура дає можливість оцінити вплив сполуки на вивільнення нейротрансмітерів, таких як дофамін, у позаклітинний простір мозкових структур, особливо смугастого тіла. Ця методика складається з двох етапів: етап оперативного втручання (стереотаксична імплантація провідної канюлі, яку проводять на тварині під анестезією) і етап мікродіалізу, який проводять на свідомій тварині (колекція зразків позаклітинної мозкової рідини). Самців щурів штаму Wistar (280-320 г) анестезують і вміщують у стереотаксичний прилад. Провідну канюлю імплантують у смугасте тіло тварин відповідно до наступних стереотаксичних координат: antero-posteriority = -1 мм, laterality = +2,8 мм, depth = -3 мм, відносно брегми, відповідно до атласу Paxinos and Watson (1996). Через один тиждень після операції пробу мікродіалізу (СМА11, довжина 4 мм, Phymep) вводять у провідну канюлю. Тварин вміщують в експериментальні клітки і впускний отвір для введення проби під'єднують до насоса, який безперервно заливає штучну спинномозкову рідину (швидкість потоку 1 мкл/хв.). Після періоду сенсибілізації тривалістю 2 години починають збирати мікродіалізати. Зразки збирають при існуючих умовах (4 зразки) і потім після внутрішньоочеревинного введення сполуки (6 зразків після обробки). 10 UA 106721 C2 5 Зовнішньоклітинні рівні дофаміну оцінюють у кожному мікродіалізаті, використовуючи методику рідинної хроматографії разом з електрохімічним детектуванням. Значення виражають як середнє ± SEM по відношенню до значень при існуючих умовах (посилальне значення 100 %). Результати показують, що сполука Прикладу 1 за даним винаходом здатна суттєво підвищувати ендогенні церебральні концентрації дофаміну на 123 % (у порівнянні зі значеннями при існуючих умовах) при дозуванні 10 мг/кг внутрішньоочеревинно. ПРИКЛАД Н: фармацевтичні композиції Приготування складу для 1000 таблеток, кожна з яких містить 100 мг активного інгредієнта: сполука Прикладу 1 100 г гідроксипропілцелюлоза 20 г полівінілпіролідон 20 г пшеничний крохмаль 150 г лактоза 900 г стеарат магнію 30 г. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І): W N 15 ALK O , (І) в якій: • ALK являє собою алкіленовий ланцюг, N R N або O 20 25 30 R R' R' O • W являє собою групу , в якій R і R' являють собою, кожний незалежно один від одного, атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміщену однією або більше групами, які вибирають з галогену, гідрокси і алкокси, розуміється, що: - термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений бівалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, в якій алкільний ланцюг, який є лінійним або розгалуженим, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій група W розміщена у параположенні. 3. Сполука формули (І) за п. 1, в якій ALK являє собою лінійний бівалентний радикал, який містить від 2 до 4 атомів вуглецю, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполука формули (І) за п. 1, в якій ALK являє собою пропіленову групу, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. N 35 O R' 5. Сполука формули (І) за п. 1, в якій W являє собою групу , її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. N 40 45 R R R' O 6. Сполука формули (І) за п. 1, в якій W являє собою групу , її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R і R' являють собою, кожний незалежно один від одного, атом водню, метильну групу або етильну групу, ці групи необов'язково заміщені метоксигрупою, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполука формули (І) за п. 1, в якій W являє собою групу -CO-NH2, -CO-NH-СН3, -CO-N(CH3)2, CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 або -NH-CO-CH2-OCH3, її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполука формули (І) за п. 1, яка вибрана з групи: 11 UA 106721 C2 5 10 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензамід, N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)ацетамід, 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}-N,N-диметилбензамід, N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}феніл)-N-метилацетамід, і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Сполука формули (І) за п. 1, яка вибрана з групи: 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду гідрохлорид, N-(4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду оксалат, 4-{3-[(1R,5S)-3-азабіцикло[3.2.0]гепт-3-ил]пропокси}бензаміду цитрат. 11. Спосіб одержання сполук формули (І), вказаних у п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): W OH 15 , (II) в якій W є таким же, як і визначено в п. 1, яку конденсують зі сполукою формули (IІI), в основному середовищі: Br—ALK—Сl, (III) в якій ALK є таким же, як і визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IV): W O ALK Cl , (IV) в якій W і ALK є такими ж, як визначено тут вище, з якою конденсують сполуку формули (V): NH 20 , (V) з одержанням сполуки формули (І), як визначено тут вище: W N 25 ALK O , (І) яку можуть очищувати відповідно до звичайної методики розділення, перетворювати, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділювати, коли прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення. 12. Сполука наступної формули (VI): O N 30 OH ALK O , (VI) в якій група ALK є такою ж, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки синтезу для сполуки формули (І/а), окремого випадку сполуки формули (І), вказаної у п. 1, в якій W являє собою групу -CONRR', при тому, що R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). 13. Сполука наступної формули (VII): O N 35 ALK O Cl , (VII) в якій група ALK є такою ж, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки синтезу для сполуки формули (І/а), окремого випадку сполуки формули (І), вказаної у п. 1, в якій W являє собою групу -CONRR', при тому, що R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). 14. Сполука наступної формули (VIII): 12 UA 106721 C2 O N 5 ALK O OR'' , (VIII) в якій група ALK є такою ж, як визначено у п. 1, і R" являє собою лінійну або розгалужену (С 1С6)алкільну групу або бензильну групу, для застосування як проміжної сполуки синтезу для сполуки формули (І/а), окремого випадку сполуки формули (І), вказаної у п. 1, в якій W являє собою групу -CONRR', при тому, що R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). 15. Сполука наступної формули (IX): N N 10 15 20 25 30 35 ALK O , (IX) в якій група ALK є такою ж, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки синтезу для сполуки формули (І/а), окремого випадку сполуки формули (І), вказаної у п. 1, в якій W являє собою групу -CONRR', при тому, що R і R' є такими ж, як визначено для формули (І). 16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт одну сполуку формули (І), вказану у будь-якому з пп. 1-10, або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. 17. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у лікуванні когнітивних розладів і психоповедінкових розладів, пов'язаних з церебральним старінням, нейродегенеративними захворюваннями або краніальною травмою. 18. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування у лікуванні когнітивних розладів і психоповедінкових розладів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, деменцією з тільцями Леві, лобним або підкорковим недоумством, фронтотемпоральною деменцією, судинною деменцією, хворобою Хантінгтона і розсіяним склерозом. 19. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування у лікуванні психоповедінкових розладів, таких як розлади сну, апатія і тривожно-депресивні стани. 20. Фармацевтична композиція за п. 19 для застосування у лікуванні розладів сну, пов'язаних з хворобою Альцгеймера і хворобою Паркінсона. 21. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у лікуванні моторних розладів, пов'язаних з хворобою Паркінсона. 22. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у лікуванні розладів настрою, тривожно-депресивних станів, синдрому Туретта, шизофренії і когнітивних розладів, пов'язаних з цим, болю, а також у лікуванні розладів сну, розладів ритму сон-неспання і синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. 23. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у лікуванні розладів сну, таких як нарколепсія, гіперсомнія, що виникає при синдромі обструкційного апное під час сну або при синдромі дефіциту уваги з гіперактивністю, а також денна сонливість. 24. Комбінація сполуки формули (І), вказаної у будь-якому з пп. 1-10, з L-ДОФА. 25. Комбінація за п. 24 для застосування у лікуванні когнітивних і моторних розладів при хворобі Паркінсона. 40 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13