Похідні піперидину, що мають активність по відношенню до ccr5 (хемокінового рецептора 5)

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 88303 9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для виготовлення лікарського засобу для застосування в терапії хворобливих станів, опосередкованих CCR5 (хемокіновий рецептор 5). 10. Спосіб одержання сполуки за п. 1, згідно з яким: вводять сполуку формули (II): 4 12. Спосіб одержання сполуки за п. 1, згідно з яким: здійснюють відновлювальне амінування сполуки формули (IV): R1 N H N R3 R3 R2 N O O (IV) сполукою формули (V): O R2 N R5 R4 HN , (II) де R2, R3, R4 і R5 визначено вище, у реакцію, залежно від сполуки формули (І) винаходу, яку бажано отримати, з: і) кислотою формули R1CO2H у присутності придатного для цього сполучного агента і у присутності придатної для цього основи у придатному для цього розчиннику, при кімнатній температурі; або іі) кислотним хлоридом формули R1C(O)Cl або сульфонілхлоридом формули R1S(O)2Cl у присутності придатної для цього основи і у придатному для цього розчиннику, при кімнатній температурі. 11. Спосіб одержання сполуки за п. 1, згідно з яким: здійснюють з'єднання сполуки формули (III): N R4 R5 (V) у присутності NаВН(ОАс)3 (де Ac - С(О)СН3) і оцтової кислоти, у придатному для цього розчиннику при кімнатній температурі. 13. Спосіб одержання сполуки за п. 1, згідно з яким: здійснюють алкілування сполуки формули (V) сполукою формули (VII): R1 N R3 R1 R2 N 1 R3 N R2 1 2 3 4 H N R4 , (III) де R , R , R і R визначено вище, з: і) кислотою формули R5CO2H у присутності придатного для цього сполучного агента і у присутності придатної для цього основи у придатному для цього розчиннику, при кімнатній температурі; або іі) кислотним хлоридом формули R5C(O)Cl у присутності придатної для цього основи і у придатному для цього розчиннику, при кімнатній температурі. Винахід стосується фармацевтично активних гетероциклічних похідних, способів приготування таких похідних, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і застосування таких похідних як активних терапевтичних агентів. Фармацевтично активні похідні піперидину описано у WO 03/042205. Фармацевтичні препарати мають добре засвоюватись, і сполуки винаходу мають кращі рівні біозасвоюваності і вищу селек 2 3 LG , (VII) де R , R і R визначено вище, a LG є відщеплюваною групою, у присутності придатної для цього основи у придатному для цього розчиннику, при кімнатній температурі. 14. Фармацевтична композиція, що має активність по відношенню до CCR5 (хемокіновий рецептор 5), яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятні ад'ювант, розріджувач або носій. 15. Спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого CCR5, згідно з яким вводять пацієнту, що потребує такого лікування, ефективну кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. тивність (наприклад, знижену мускаринові активність), ніж сполуки, описані y WO 03/042205. Хемокіни є хемотактичними цитокінами, що вивільняються різними клітинами для залучення макрофагів, Т-клітин, еозинофілів, базофілів і нейтрофілів до місць запалення, і також грають важливу роль у визріванні клітин імунної системи. Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включа 5 ючи астму і алергічні хвороби, а також такі аутоімунні патології, як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Ці малі створені секрецією молекули утворюють зростаючу надродину протеїнів масою 8-14кДа, яка характеризується чотирицистеїновою консервативною структурою. Хемокінна надродина може бути розділена на дві головні групи з характерною структурною будовою: родини Cys-X-Cys (С-Х-С, або a) і Cys-Cys (С-С, або β). Їх відрізняють за єдиною амінокислотною вставкою між NHпроксимальною парою цистеїнових залишків і подібністю послідовності. С-Х-С хемокіни включають декілька потужних хемоатрактантів і активаторів нейтрофілів, наприклад, інтерлейкін-8 (IL-8) і пептид 2, що активує нейтрофіл 2 (ΝΑΡ-2). С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейтрофілів, як хемотаксичні моноцитові протеїни 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), RANTES (Регульовані при Активуванні, Нормальні Т-експресовані і Секреторні), еотаксин і макрофагові запальні протеїни 1a і 1β (ΜΙΡ-1a і ΜΙΡ-1β) макрофага. Дослідження показали, що медіаторами дії хемокінінів є підродини приєднаних через Gпротеїн рецепторів, серед яких є рецептори, позначені CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 і CXCR4. Ці рецептори є хорошими об'єктами для створення ліків, оскільки агент, що модулює ці рецептори, може бути використаний для лікування згаданих вище розладів і захворювань. Рецептор CCR5 експресується на Тлімфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах, мікроглії і інших клітинах. Вони виявляють і реагують на деякі хемокіни, головним чином, RANTES, макрофагові запальні протеїни (МІР) МІР-1a і ΜΙΡ-1β і моноцитні хемоатрактантні протеїни-2 (МСР-2). Це призводить до мобілізації клітин імунної системи до місць патології. При багатьох хворобах саме клітини, що експресують CCR5, вносять внесок, прямо або непрямо, у пошкодження тканини. Отже, інгібування мобілізації цих клітин є сприятливим при багатьох хворобах. CCR5 є також співрецептором для ВІЛ-1 і інших вірусів, дозволяючи цим вірусам проникати у клітини. Блокування рецептора антагоністом CCR5 або інтерналізація рецептора агоністом CCR5 захищає клітини від вірусної інфекції. Винахід стосується сполуки формули (І): де R1 - S(O)2R6, S(O)2NR10R11, C(O)R7 або C(O)NHR7; R2 3,5-дифлуорфеніл, 3трифлуорметилфеніл або 3-флуор-5-хлорфеніл; R3 - гідроген або С1-4алкіл; R4 - гідроген, метил, етил, аліл або цикпопропіл; 88303 6 R5 - феніл(С1-2)алкіл або феніл(С1-2алкіл)NН; де фенільні кільця, як варіант, заміщені галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-4алкілом, С1-4алкокси, S(О)k(С1-4алкіл), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(С1-4алкіл), NH2, NН(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкіл), С(О)N(С1-4алкіл)2, NНС(О)(С1-4алкіл), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), С(О)(С14алкіл), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або OCF3; k дорівнює 0,1 або 2; R6 - С1-6алкіл {як варіант, заміщений С1алкокси, фенілом {як варіант, заміщеним галоге4 ном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(О)(С1-4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, (С14алкілом, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)}], С3-7циклоалкілом, тетрагідропіранілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алюл)С(О)NН, S(O)2NH2, С14алкілтіо, S(О)(С1-4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(О)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)}; R7 - гідроген, С1-4алкіл [як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором), С1-4алкокси, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(О)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(O)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1С3-7циклоалкілом, тетрагідропіранілом, 4алкіл)}], фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14апкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)МН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(О)(С1-4алкіл) або S(О)2(С14алкіл)}; R8 і R9 є незалежно гідрогеном або С14алкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть утворювати 5- або 6-членне кільце, як варіант, заміщене С1-4алкілом, С(О)Н або С(О)(С14алкіл); R10 і R11 є незалежно гідрогеном або С14алкілом, або можуть з'єднуватись, утворюючи 5або 6-членне кільце, як варіант, заміщене С14алкілом або фенілом (де фенільне кільце, як варіант, заміщене галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-4алкілом, С1-4алкокси, S(O)m С1-4алкілом, S(O)2NH2, S(О)2NН(С1-4алкіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2, NHS(O)2(С1-4алкіл), NH2, NH(С1-4алкіл), N(С14алкіл)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкіл), NНС(О)(С1-4алкіл), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), С(О)(С14алкіл), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або OCF3); або її фармацевтично прийнятної солі. Деякі сполуки винаходу можуть існувати в різних ізомерних формах (наприклад, як енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери або таутоме 7 ри). Винахід включає всі такі ізомери і їх суміші в усіх пропорціях. Придатні солі включають кислотоадитивні солі, наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, ацетати, фумарати, малеати, сукцинати, тартрати, цитрати, оксалати, метансульфонат або ртолуолсульфонат. Сполуки винаходу можуть існувати як сольвати (наприклад, гідрати), і винахід включає всі такі сольвати. Алкільні групи і компоненти є лінійними або розгалуженими ланцюгами, прикладами є метил (Me), етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, втор-бутил або трет-бутил. Як абревіатуру метилу іноді використовують Me. Флуоралкіл включає, наприклад, 1-6, зокрема, 1-3, атоми флуору і містить, наприклад, групу CF3. Флуоралкілом є, наприклад, CHF2, CH2F, CF3 або CH2CF3. Циклоалкілом є, наприклад, циклопропіл, циклопентил або циклогексил. Феніл(С1-2алкіл)алкілом є, наприклад, бензил, 1-(феніл)ет-1-іл або 1-(феніл)ет-2-іл. Феніл(С1-2алкіл)NН є, наприклад, бензиламіно. Гетероарил є ароматичним 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, злите з одним або більше іншими кільцями і містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка включає нітроген, оксиген і сульфур; або його N-оксид, S-оксид або S-діоксид. Гетероарилом є, наприклад, фурил, тієніл (тіофеніл), піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, бензо[b]фурил (бензфурил), бенз[b]тієніл (бензтіеніл або бензтіофеніл), індазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, імідазопіридиніл (наприклад, імідазо[1,2а]піридиніл), тієно[3,2-b]піридин-6-іл, 1,2,3-бензоксадіазоліл (бензо[1,2,3]тіадіазоліл), 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензофуразан (2,1,3бензоксадіазоліл), хіноксалініл, піразолопіридин (наприклад, 1Н-піразоло[3,4-b]піридиніл), хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (наприклад, [1,6]нафтиридиніл або [1,8]нафтиридиніл), бензотіазиніл або дибензотіофеніл (дибензотієніл); або їх N-оксид, або S-оксид, або S-діоксид. Гетероарилом є, наприклад, піридил, піримідиніл, індоліл або бензімідазоліл. Коли R8 і R9 разом з атомом нітрогену або оксигену з'єднуються, утворюючи 5- або 6-членне кільце, таким кільцем є, наприклад, піперазинільне або морфолінільне кільце. Коли R10 і R11 з'єднуються, утворюючи 5- або 6-членне кільце, таким кільцем є, наприклад, піперинільне кільце. Згідно з одним з аспектів, у сполуці згідно з винаходом R6 є С1-6алкілом (наприклад, С14алкілом, зокрема, метилом) або С3-7циклоалкілом (наприклад, циклогексилом). Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку, в якій R1 - S(O)2R6, де R6 визначено вище (наприклад, R6 є С1-4алкілом). Наприклад, R1 є S(O)2CH3. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає сполуку, в якій R2 - 3,5-дифлуорфеніл. 88303 8 Згідно з подальшим аспектом, винахід включає сполуку, в якій R3 - гідроген. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку, в якій R4 - етил або циклопропіл. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (І), де R4 - етил. Згідно з одним з аспектів, винахід включає сполуку, в якій R5 - феніл(С1-2)алкіл (наприклад, бензил) або феніл(С1-2алкіл)NН (наприклад, бензиламіно); де фенільні кільця заміщені (наприклад, у пара-позиції) S(О)2(С1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3). Згідно з ще одним аспектом, винахід включає сполуку, в якій R5 - бензил, де фенільне кільце заміщене у пара-позиції S(О)2(С1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3). В іншому аспекті винахід включає фармацевтично прийнятну сіль сполуки винаходу, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат сполуки винаходу (наприклад, фумарат або сукцинат). Карбон, помічений Λ у формулі (І): є завжди хіральним і має, наприклад, абсолютну R-конфігурацію. Отже, в іншому аспекті винахід включає сполуку, яка має абсолютну Rконфігурацію при карбоні, поміченому Λ. У ще одному аспекті винахід включає фармацевтично прийнятну сіль сполуки винаходу, яка має абсолютну R-конфігурацію при карбоні, поміченому Λ. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку формули (Іа): де R1, R2 і R4 визначено вище, а X є СН2 або NHCH2. Згідно з іншим аспектом, винахід включає фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (Іа), де R1, R2 і R4 визначено вище, а X є СН2 або NHCH2. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку формули (І), яка має абсолютну Rконфігурацію при карбоні, поміченому Λ, де: R1 - S(O)2R6 [де R6 визначено вище (наприклад, R6 - C1-4алкіл, зокрема метил)]; R2 - 3,5-дифлуорфеніл; R3 - гідроген; R4 - етил або циклопропіл [наприклад, R4 етил]; R5 - феніл(C1-2)алкіл або феніл(C1-2алкіл)NН, де фенільне кільце заміщене (наприклад, у парапозиції) S(О)2(C1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3) [зокрема, R5 - бензил, в якому фенільне кільце заміщене у пара-позиції S(О)2(C1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3)]; 9 88303 або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) [наприклад, її гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або ртолуолсульфонат (наприклад, фумарат або сукцинат)]. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Іа), яка має абсолютну R-конфігурацію при карбоні, поміченому Λ, і в якій: R1 - S(O)2R6 [де R6 визначено вище (наприклад, R6 - C1-4алкіл, зокрема, метил)]; R2 - 3,5-дифлуорфеніл; R4 - етил або циклопропіл [наприклад, R4 етил]; X - СН2 або NHCH2 [наприклад, X - СН2]; або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (Іа) [наприклад, її гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р 10 толуолсульфонат (наприклад, фумарат або сукцинат)]. В іншому аспекті винахід включає такі сполуки: N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]ацетамід; сукцинат N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-N-етил-2-[4(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду; фумарат N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-N-етил-2-[4(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду; або N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[3-(метилсульфоніл)феніл]ацетамід. Сполуки у табл.І ілюструють винахід. Таблиця І містить сполуки формули (Іа). Таблиця І Сполука 1 2 3 4 5 6 Стереохімія R R R R R R R1 метансульфоніл метансульфоніл метансульфоніл метансульфоніл метансульфоніл метансульфоніл Згідно з іншим аспектом, винахід включає кожну з сполук, перелічених у табл.І. Сполуки винаходу можуть бути приготовлені з застосуванням або з модифікуванням препаративних методологій (див. методи, схеми або приклади у WO 03/042205. Сполуку винаходу можна приготувати введенням сполуки формули (II): де R2, R3, R4 і R5 визначено вище, у реакцію, залежно від сполуки винаходу, яку бажано отримати, з: a) кислотою формули R1CO2H у присутності придатного сполучаючого агента (наприклад, РуВrOР [гексафлуорфосфат бром-трис-піролідинфосфонію] або HATU [гексафлуорфосфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію]) у присутності придатної для цього основи (наприклад, три(C1-6алкіл)аміну, зокрема, діізопропілетиламіну) у придатному для цього розчиннику (наприклад, N-метилпіролідиноні R2 3,5-дифлуорфеніл 3,5-дифлуорфеніл 3-СF3-феніл 3,5-дифлуорфеніл 3-флуор-5хлорфеніл 3-флуорфеніл R4 етил етил етил циклопропіл етил етил X CH2 NHCH2 СН2 СН2 СН2 СН2 або хлорованому розчинник, наприклад, ДХМ), при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С); або b) кислотним хлоридом формули R1C(O)CI або сульфонілхлоридом формули R1S(O)2CI, у присутності придатної для цього основи (наприклад, три(C1-6алкіл)аміну, зокрема, триетиламіну або діізопропілетиламіну) у придатному для цього розчиннику (наприклад, хлорованому розчиннику, зокрема, ДХМ), при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С). В іншому варіанті сполуку винаходу можна приготувати з'єднанням сполуки формули (III): де R1, R2, R3 і R4 визначено вище, з a) кислотою формули R5CO2H у присутності придатного для цього сполучаючого агента (наприклад, РуВrOР або HATU) у присутності придатної для цього основи (наприклад, три(C16алкіл)аміну, зокрема, діізопропілетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, Nметилпіролідиноні або хлорованому розчиннику, 11 зокрема, ДХМ), при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С); або, b) кислотним хлоридом формули R5C(O)CI у присутності придатної для цього основи (наприклад, три(C1-6алкіл)аміну, зокрема, триетиламіну або діізопропілетиламіну) у придатному для цього розчиннику (наприклад, хлорованому розчиннику, зокрема, ДХМ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С). Сполуку винаходу можна приготувати відновлювальним амінуванням сполуки формули (IV): сполукою формули (V): у присутності NaBH(OAc)3 (де Ас - С(О)СН3) і оцтової кислоти, у придатному для цього розчиннику (наприклад, C1-6аліфатичному спирті, зокрема, етанолі), при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С). Сполуку формули (V) можна приготувати видаленням захисної групи (PG) з сполуки формули (VI), де PG є, наприклад, бензилоксилкарбонілом або бензилом. Видалення може бути здійснене гідрогенуванням (наприклад, гідрогеном, у присутності паладію на карбоні як каталізатора); якщо PG - трет-бутилоксикарбоніл, видалення може бути здійснене обробкою кислотою (наприклад, гідрохлорною або трифлуороцтовою). Сполуку винаходу можна також приготувати алкілуванням сполуки формули (V) сполукою формули (VII): де R1, R2 і R3 визначено вище, a LG - відщеплювана група (наприклад, галогенід, мезилат, тозилат або трифлат); у присутності придатної для цього основи (наприклад, карбонату калію або третинного аміну (наприклад, основи Гуніга або триетиламіну)) у придатному для цього розчиннику (наприклад, ацетонітрилі або ТГФ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С). Сполуки формули (VII) можуть бути приготовлені відомими методами або звичайною адаптацією описаних у літературі методів. Придатні для описаних процедур захисні групи і детальний опис додання і видалення таких груп можна знайти у "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999), Green and Wuts. 88303 12 Вихідні матеріали для цих процесів можуть бути придбані або виготовлені методами, описаними у літературі або їх модифікаціями, або згідно описом WO 03/042205. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає способи приготування сполук формули (І) або (Іа). Деякі з інтермедіатів, використаних у них, є новими і входять в об'єм винаходу. Сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути використані у лікуванні: 1. респіраторний тракт: обструктивних хвороб дихальних шляхів, включаючи: астму, в тому числі бронхіальну, алергічну, внутрішню, зовнішню, викликану вправами або медикаментами (наприклад, аспірином і NSAID) і пилову астму, як переміжну, такі постійну, різного рівня важкості, і інші причини надчутливості дихальних шляхів; хронічну обструктивну легеневу хворобу (ХОЛХ); бронхіт, включаючи інфекційний і еозинофільний бронхіт; емфізему; бронхоектазію; цистозний фіброз; саркоїдоз; фермерську легеню і споріднені хвороби; пульмоніт з надчутливістю; фіброз легенів, включаючи криптогенний фіброзний альвеоліт, ідіоматичні проміжні пневмонії, ускладнену фіброзом антинеопластичну терапію і хронічну інфекцію, включаючи туберкульоз і аспергільйозні інфекції; ускладнення трансплантації легенів; васкуліт і тромбозні розлади легеневих судин і легеневу гіпертонію; протикашлеву активність, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного з запальними і секреторними станами дихальних шляхів, і латрогенного кашлю; гострий і хронічний риніт, включаючи медикаментозний і вазомоторний риніт; тривалий і сезонний алергічний риніт, включаючи сінну лихоманку; носовий поліпоз; гостру вірусну інфекцію, включаючи звичайну застуду, і інфекції, викликані респіраторним синситіальним вірусом, грип, коронавірус (включаючи SARS) і аденовірус; 2. кістки і суглоби: артритиди, пов'язані з остеоартритом/остеоартрозом, як первинними, так і вторинними, наприклад, уродженою дисплазією стегон; шийний і поперековий спондиліт і болі у спині і шиї; ревматоїдний артрит і хворобу Стила; серонегативні спонділо-артропатії, включаючи анкілозний спондиліт, псоріазний артрит, реактивний артрит і недиференційовану спондартропатію; септичний артрит і інші інфекційні артропатії і кісткові розлади, наприклад, туберкульоз, включаючи хворобу Потта і синдром Понсе; гострий і хронічний сольовий сину віт, включаючи уратну подагру, хворобу відкладення пірофосфату кальцію, і хворобу зв'язок, викликану апатитом кальцію, бурсальне і синовіальне запалення; хворобу Бесета; первинний і вторинний синдром Шегрена; системний склероз і обмежену склеродерму; системний еритематоз, змішана і недиференційована хвороби з'єднувальної тканини; запальні міопатії, включаючи дерматоміозити і поліміозити; polimalgia rheumatica; юнацький артрит, включаючи ідіопатичні запальні артритиди з будь-яким суглобним розподіленням і пов'язані з ними синдроми, і ревматичну лихоманку з її системними ускладненнями; васкулітиди, включаючи артрит гігантських клітин, артерит Такаясу, синдром Хурга-Штрауса, нодозний поліартерит, мікроскопічний поліартерит, 13 і васкулітиди, пов'язані з вірусною інфекцією, реакції надчутливості, кріоглобуліни і парапротеїни; біль у нижній частині спини; родинну середземноморську лихоманку, синдром Макла-Веллса, і родинну ірландську лихоманку, хворобу Кукучі; медикаментозні аталгії, тендонітиди і міопатії; 3. біль і переродження з'єднувальної тканини при м'язоскелетних розладах, викликаних травмою [наприклад, спортивною] або хворобою: артритидом (наприклад, ревматоїдним артритом, остеоартритом, подагрою або сольовою антропатіею), іншою хворобою суглобів (наприклад, дегенерацією міжхребцевих дисків або скронево-щелепного зчленування), хворобою переродження кісток (наприклад, остеопорозом, хворобою Паже або остеонекрозом), поліхондрит, склеродерму, змішаний розлад з'єднувальної тканини, спонділоартропатії або хворобу періодонту (наприклад, періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози і затримані реакції надчутливості; фіто- і фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский лишай, склерозно-атропічний лишай, гангрену піодерми, саркоїд шкіри, дискоїдну застійну себорею, пемфігус, пемфігоїд, бульйозний епідермоліз, кропивницю, ангіодерму, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еозинофіли, гніздову плешивість, чоловіче облисіння, синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, багатоформну еритему; целюліт, як інфекційний, так і неінфекційний; панікуліт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри і інші диспластичні ураження; медикаментозні розлади, включаючи фіксовану медикаментозну висипку; 5. очі: блефарит; кон'юнктивіт, включаючи тривалий і весінній алергічний кон'юнктивіт, ірит; передній і задній увеїт; хороїдит; аутоімунні; дегенеративні або запальні розлади сітчатки; офтальміт, включаючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусну, грибкову і бактеріальну; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, періодонтит; езофагіт, включаючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу Крона, коліт, включаючи виразковий коліт, проктит, анальне свербіння; черевну хворобу, синдром подразнення кишечнику і харчові алергії з позачеревною дією (наприклад, мігрень, риніт або екзему); 7. абдомінальні хвороби: гепатит, включаючи аутоімунний, алкогольний і вірусний; фіброз і цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий і хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, включаючи внутрішньотканевий і гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, включаючи гострий і хронічний (внутрішньотканевий) цистит і виразку Гуннера; гострий і хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит і сальпінгіт; вульво-вагініт; хворобу Пейроні; ерекційну дисфункцію (чоловічу і жіночу); 9. відторгнення алотрансплантату: гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці, або після трансфузії крові; або хронічну хворобу несприяття трансплантату; 88303 14 10. ЦНС: хворобу Альцгеймера і інші слабоумства, включаючи БКЯ і nvБКЯ; амілоїдоз; множинний склероз і інші демієлінаційні синдроми; церебральний атеросклероз і васкуліт; скроневий артерит; бульбоспинальний параліч; гострий і хронічний біль (гострий, переривчастий або постійний, центрального або периферійного походження), включаючи вісцеральний біль, головний біль, мігрень, тригемінальну невралгію, атиповий лицевий біль, біль у суглобах і кістках, біль ракового пухлино-інвазійного походження, синдроми невропатичного болю, включаючи діабетичні, постгерпетичні і пов'язані з ВІЛ нейропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення у центральній і периферійній нервових системах, викликані злоякісними, інфекційними або аутоімунними процесами; 11. інші аутоімунні і алергічні розлади, включаючи тироїдит Хашімото, хворобу Грейвза, хворобу Аддисона, цукровий діабет, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фасцит, гіпер-lgE синдром, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади з запальним або імунологічним компонентом; включаючи СНІД, лепру, синдром Сезарі і паранепластичні синдроми; 13. серцево судинні розлади: атеросклероз з ураженням коронарного і периферійного кровообігу, перикардит; міокардит, запальні і аутоімунні кардіопатії, включаючи міокардіальний саркоїд; ішемічні реперфузійні травми; ендокардит, вальвуліт і аортит, включаючи інфекційні (наприклад, сифілітичні); васкулітиди; розлади проксимальних і периферійних вен, включаючи флебіт і тромбоз, а також глибокий тромбоз вен і варикозні вени; 14. онкологія: лікування звичайних раків, включаючи рак простати, грудей, легенів, яєчників, підшлункової залози, кишечнику і прямої кишки, шлунку, шкіри і пухлини мозку і злоякісності, що уражають кістковий мозок (включаючи лейкемм) і лімфопрофілеративні системи, наприклад, лімфому і лімфому Ходжкіна; включаючи профілактику і лікування метастазів і рецидивів раку і паранеопластичних синдромів; або 15. шлунково-кишковий тракт: черевну хворобу, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, невизначений коліт, розлад подразненого кишечнику, незапальна діарея, харчові алергії з позачеревною дією, наприклад, мігрень, риніт і екзему; у теплокровних тварин, включаючи, людину. Сполуки мають фармацевтичну активність, зокрема, як модулятори (наприклад, агоністи, часткові агоністи, зворотні агоністи або антагоністи) активності рецептора хемокіну (наприклад, CCR5), і можуть бути використані у лікуванні аутоімунних, запальних, проліферативних або гіперпроліферативних хвороб, або імунологічно опоседкованих хвороб (включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і СНІД). Сполуки винаходу мають цінність як інгібітори вторгнення вірусів (наприклад, СНІД) в організм і тому можуть бути використані для профілактики і лікування вірусних інфекцій (наприклад, ВІЛ) і профілактики і/або лікування СНІД. 15 Згідно з одним з втілень, винахід включає сполуку формули (І) або (Іа), або їх фармацевтично прийнятні солі для використання у способі лікування теплокровних тварин (наприклад, людини) терапією (включаючи профілактику). Відповідно, винахід включає спосіб модуляції активності рецептора хемокіну (наприклад, активності рецептора CCR5) у теплокровних тварин, включаючи людину, що потребують такого лікування, який включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає застосування сполуки формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятних солей як медикаментів, наприклад, для лікування відторгнення трансплантату, респіраторної хвороби, псоріазу або ревматоїдного артриту. Респіраторною хворобою є, наприклад, ХОЛХ, астма {наприклад, бронхіальна, алергічна, внутрішня, зовнішня або пилова, зокрема хронічна або застаріла астма (наприклад, пізня астма або надчутливість дихальних шляхів)} або риніт {гострий, алергічний, атрофічний або хронічний, включаючи сирний риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, висушуючий риніт або медикаментозний риніт; мембранний риніт, включаючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт, або золотушний риніт; сезонний риніт, включаючи сінну лихоманку або вазомоторний риніт}; і, зокрема, астму або риніт. В іншому аспекті винахід включає застосування сполуки формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятних солей у виготовленні медикаменту призначеного для використання у терапії (наприклад, для модуляції активності рецептора хемокіну (наприклад, активності рецептора CCR5 (наприклад, ревматоїдного артриту)) у теплокровних тварин, зокрема, людини). Винахід також включає сполуку формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятних солей для використання як медикаменту, наприклад, для лікування ревматоїдного артриту. В іншому аспекті винахід включає застосування сполуки формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятних солей у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у терапії (наприклад, для модуляції активності рецептора хемокіну (наприклад, активності рецептора CCR5 (наприклад, ревматоїдного артриту)) у теплокровних тварин, зокрема, людини). Крім того, винахід включає застосування сполуки формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятних солей у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування респіраторний тракт: обструктивних хвороб дихальних шляхів, включаючи: астму, в тому числі бронхіальну, алергічну, внутрішню, зовнішню, викликану вправами або ліками (наприклад, аспірином і NSAID) і пилову астму, як переміжну, такі постійну, різного рівня важкості, і інші причини надчутливості дихальних шляхів; хронічну обструктивну легеневу хворобу (ХОЛХ); бронхіт, включаючи інфекційний і еозинофільний бронхіт; емфізему; бронхоектазію; цистозний фіброз; саркоїдоз; фермерську легеню і споріднені хвороби; пульмоніт з надчутливістю; 88303 16 фіброз легенів, включаючи криптогенний фіброзний альвеоліт, ідіоматичні проміжні пневмонії, ускладнену фіброзом антинеопластичну терапію і хронічну інфекцію, включаючи туберкульоз і аспергільйозні інфекції; ускладнення трансплантації легенів; васкуліт і тромбозні розлади легеневих судин і легеневу гіпертонію; протикашлеву активність, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного з запальними і секреторними станами дихальних шляхів, і латрогенного кашлю; гострий і хронічний риніт, включаючи медикаментозний і вазомоторний риніт; тривалий і сезонний алергічний риніт, включаючи сінну лихоманку; носовий поліпоз; гостру вірусну інфекцію, включаючи звичайну застуду, і інфекції, викликані респіраторним синситіаль-ним вірусом, грип, коронавірус (включаючи SARS) і аденовірус; 2. кістки і суглоби: артритиди, пов'язані з остеоартритом/остеоартрозом, як первинними, так і вторинними, наприклад, уродженою дисплазією стегон; шийний і поперековий спондиліт і болі у спині і шиї; ревматоїдний артрит і хворобу Стила; серонегативні спонділоартропатії, включаючи анкілозний спондиліт, псоріазний артрит, реактивний артрит і недиференційовану спондартропатію; септичний артрит і інші інфекційні артропатії і кісткові розлади, наприклад, туберкульоз, включаючи хворобу Потта і синдром Понсе; гострий і хронічний сольовий синувіт, включаючи уратну подагру, хворобу відкладення пірофосфату кальцію, і хворобу зв'язок, викликану апатитом кальцію, бурсальне і синовіальне запалення; хворобу Бесета; первинний і вторинний синдром Шегрена; системний склероз і обмежену склеродерму; системний еритематоз, змішану і недиференційовану хвороби з'єднувальної тканини; запальні міопатії, включаючи дерматоміозити і поліміозити; polimalgia rheumatica; юнацький артрит, включаючи ідіопатичні запальні артритиди з будь-яким суглобним розподіленням і пов'язані з ними синдроми, і ревматичну лихоманку з її системними ускладненнями; васкулітиди, включаючи артрит гігантських клітин, артерит Такаясу, синдром Хурга-Штрауса, нодозний поліартерит, мікроскопічний поліартерит, і васкулітиди, пов'язані з вірусною інфекцією, реакції надчутливості, кріоглобуліни і парапротеїни; біль у нижній частині спини; родинну середземноморську лихоманку, синдром Макла-Веллса, і родинну ірландську лихоманку, хворобу Кукучі; медикаментозні аталгії, тендонітиди і міопатії; 3. біль і переродження з'єднувальної тканини при м'язоскелетних розладах, викликаних травмою [наприклад, спортивною] або хворобою: артритидом (наприклад, ревматоїдним артритом, остеоартритом, подагрою або сольовою антропатією), іншою хворобою суглобів (наприклад, дегенерацією міжхребцевих дисків або скронево-щелепного зчленування), хворобою переродження кісток (наприклад, остеопорозом, хворобою Паже або остеонекрозом), поліхондрит, склеродерму, змішаний розлад з'єднувальної тканини, спонділоартропатії або хворобу періодонту (наприклад, періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атонічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози і 17 затримані реакції надчутливості; фіто- і фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский лишай, склерозно-атропічний лишай, гангрену піодерми, саркоїд шкіри, дискоїдну застійну себорею, пемфігус, пемфігоїд, бульйозний епідермоліз, кропивницю, ангіодерму, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірні еозинофіли', гніздову плешивість, чоловіче облисіння, синдром Світа, синдром Вебера-Христіана, багатоформна еритема; целюліт, як інфекційний, так і неінфекційний; панікуліт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри і інші диспластичні ураження; медикаментозні розлади, включаючи фіксовану медикаментозну висипку; 5. очі: блефарит; кон'юнктивіт, включаючи тривалий і весінній алергічний кон'юнктивіт; ірит; передній і задній увеїт; хороїдит; аутоімунні; дегенеративні або запальні розлади сітчатки; офтальміт, включаючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусну, грибкову і бактеріальну; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, періодонтит; езофагіт, включаючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу Крона, коліт, включаючи виразковий коліт, проктит, анальний зуд; черевна хвороба, синдром подразнення кишечнику і харчові алергії з позачеревною дією (наприклад, мігрень, риніт або екзема); 7. абдомінальні хвороби: гепатит, включаючи аутоімунний, алкогольний і вірусний; фіброз і цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий і хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, включаючи внутрішньотканевий і гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, включаючи гострий і хронічний (внутрішньотканевий) цистит і виразку Гуннера; гострий і хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит і сальпінгіт; вульво-вагініт; хворобу Пейроні; ерекційну дисфункцію (чоловічу і жіночу); 9. відторгнення алотрансплантату: гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці, або після трансфузії крові; або хронічну хворобу несприяття трансплантату; 10. ЦНС: хворобу Альцгеймера і інші слабоумства, включаючи БКЯ і nvБКЯ; амілоїдоз; множинний склероз і інші демієлінаційні синдроми; церебральний атеросклероз і васкуліт; скроневий артерит; бульбоспинальний параліч; гострий і хронічний біль (гострий, переривчастий або постійний, центрального або периферійного походження), включаючи вісцеральний біль, головний біль, мігрень, тригемінальну невралгію, атиповий лицевий біль, біль у суглобах і кістках, біль ракового пухлино інвазійного походження, синдроми невропатичного болю, включаючи діабетичні, постгерпетичні і пов'язані з ВІЛ нейропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення у центральній і периферійній нервових системах, викликані злоякісними, інфекційними або аутоімунними процесами; 11. інші аутоімунні і алергічні розлади, включаючи тироїдит Хашімото, хворобу Грейвза, хворобу Аддисона, цукровий діабет, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фас 88303 18 цит, гіпер-lgE синдром, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади з запальним або імунологічним компонентом; включаючи СНІД, лепру, синдром Сезарі і паранепластичні синдроми; 13. серцево судинні розлади: атеросклероз з ураженням коронарного і периферійного кровообігу, перикардит; міокардит, запальні і аутоімунні кардіопатії, включаючи міокардіальний саркоїд; ішемічні реперфузійні травми; ендокардит, вальвуліт і аортит, включаючи інфекційні (наприклад, сифілітичні); васкулітиди; розлади проксимальних і периферійних вен, включаючи флебіт і тромбоз, а також глибокий тромбоз вен і варикозні вени; 14. онкологія: лікування звичайних раків, включаючи рак простати, грудей, легенів, яєчників, підшлункової залози, кишечнику і прямої кишки, шлунку, шкіри і пухлини мозку і злоякісності, що уражають кістковий мозок (включаючи лейкемії) і лімфопрофілеративні системи, наприклад, лімфому і лімфому Ходжкіна; включаючи профілактику і лікування метастазів і рецидиві раку і паранеопластичних синдромів; або 15. шлунково-кишковий тракт: черевну хворобу, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хворобу Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, невизначений коліт, розлад подразненого кишечнику, незапальна діарея, харчові алергії з позачеревною дією, наприклад, мігрень, риніт і екзему; у теплокровних тварин, включаючи, людину. Згідно з іншим аспектом, винахід також включає застосування сполуки формули (І) або (Іа), або їх фармацевтично прийнятних солей у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування: (1) респіраторний тракт: обструктивних хвороб дихальних шляхів, включаючи: ХОЛХ (зокрема, незворотну), астму, в тому числі бронхіальну, алергічну, внутрішню, зовнішню або пилову астму, зокрема, хронічну або застарілу (наприклад, пізню астму або надчутливість дихальних шляхів; бронхіту (наприклад, еозинофільного); гострого, алергічного, атрофічного або хронічного, включаючи сирний риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, висушуючий риніт або медикаментозний риніт; мембранного риніту, включаючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт, або золотушний риніт; сезонного риніту, включаючи сінну лихоманку або вазомоторний риніт; саркоїдозу, фермерської легені і споріднених хвороб; носового поліпозу, фіброїдної легені або ідіоматичної внутрішньотканевої пневмонії; (2) (кістки і суглоби) артритів, включаючи ревматичні, інфекційні, аутоімунні, серонегативні спондилоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит або хворобу Рейтера), хворобу Бесета, синдром Шегрена або системний склероз; (3) (шкіра і очі) псоріазу, атопічного дерматиту, контактного дерматиту або інших екзематозних дермітидів, себорейного дерматиту, плоского лишаю, пемфігусу, бульйонного пемфігусу, бульйонного епідермолізу, уртикарії, ангіодерми, васкулітидних еритем, шкірних еозинофілій, увеїту, гніздової плешивості або весіннього кон'юнктивіту; 19 (4) (шлунково-кишковий тракт) черевної хвороби, проктиту, еозинофільного гастроентериту, мастоцитозу, хвороби Крона, виразкового коліту, хвороби подразненого кишечнику або харчових алергій з позачеревною дією (наприклад, мігрені, риніту або екземи); (5) (відторгнення трансплантату) гострого і хронічного, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хронічного несприяття трансплантату організмом; і/або (6) (інші тканини або хвороби) хвороби Альцгеймера, множинного склерозу, атеросклерозу, СНІД, розладів, пов'язаних з туберкульозом шкіри (наприклад, застійної себореї або системного туберкульозу шкіри), еритематозу, тироїдиту Хашімото, бульбоспинального параліча, діабету типу І, нефротичного синдрому, eosinophilia fascitis, гіперlgE синдрому, лепри (наприклад, лепроматозної лепри), перидонтапьної хвороби, синдрому Сезарі, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури або розладів менструального циклу; у теплокровних тварин, зокрема, людини. Винахід, крім того, включає спосіб лікування опосередкованих хемокіном хворобливих станів (наприклад, станів опосередкованих CCR5) у теплокровних тварин, зокрема, людини, який включає введення тварині, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або (Іа), або їх фармацевтично прийнятних солей. Для використання сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтичному лікуванні теплокровних тварин, зокрема, людини, наприклад, для модуляції активності рецептора хемокіну (наприклад, рецептора CCR5), зазначеному інгредієнту звичайно надають форми фармацевтичної композиції згідно з стандартною фармацевтичною практикою. Отже, згідно з подальшим аспектом, винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятні солі (активний інгредієнт) і фармацевтично прийнятні ад'ювант, розріджувач або носій. Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб приготування зазначеної композиції, який включає змішування активного інгредієнта з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення пацієнту фармацевтична композиція містить від 0,05 до 99%, наприклад, від 0,05 до 80%w, зокрема, від 0,10 до 70%w (наприклад, від 0,10 до 50%) (за масою) активного інгредієнта, відносно повної маси композиції. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити пацієнту стандартним методом згідно з хворобливим станом, що підлягає лікуванню, наприклад, локально (зокрема, у легені і/або дихальні шляхи, або у шкіру), перорально, ректально або парентерально. З цією метою сполукам згідно з винаходом може бути надана форма, відома у галузі, наприклад, форма аерозолю, сухого порошку, таблеток, капсул, сиропів, порошків, гранул, водних або масляних розчинів або суспензій, (ліпідних) емульсій, дисперсних порошків, супози 88303 20 торіїв, мазей, кремів, крапель і стерильних водних або масляних розчинів або суспензій для ін'єкцій. Придатною фармацевтичною композицією згідно з винаходом є композиція, придатна для перорального введення пацієнту в одиночній дозованій формі, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, що містить від 0,1мг і 1г активного інгредієнта. В іншому аспекті фармацевтичну композицію згідно з винаходом винаходу можна вводити внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово. Кожний пацієнт може отримувати, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово дозу від 0,01мг/кг до 100мг/кг сполуки винаходу, наприклад, у межах від 0,1мг/кг до 20мг/кг 1-4 рази на день. Внутрішньовенні, підшкірні або внутрішньом'язові дози можна вводити болюсною ін'єкцією. В іншому варіанті внутрішньовенну дозу можна вводити безперервною інфузією протягом певного періоду часу. В іншому варіанті пацієнт отримує денну пероральну дозу композиції, приблизно еквівалентну денній парентеральній дозі, 1-4 рази на день. Далі наведено приклади типових фармацевтичних дозованих форм, що містять сполуку формули (І) або (Іа) або їх фармацевтично прийнятні солі (Сполука X), для терапевтичного або профілактичного застосування для людей: (а) Таблетка 1 Сполука X Лактоза згідно з Ph.Eur. Кроскармелозний натрій Полівінілпіролідон Стеарат магнію мг/таблетка 100 179 12,0 6 3,0 (b) Таблетка II Сполука X Лактоза згідно з Ph.Eur. Кроскармелозний натрій Полівінілпіролідон Стеарат магнію мг/таблетка 50 229 12,0 6 3,0 (с) Таблетка III Сполука X Лактоза згідно з Ph.Eur. Кроскармелозний натрій Полівінілпіролідон Стеарат магнію мг/таблетка 1,0 92 4,0 2,0 1,0 (d) Капсула Сполука X Лактоза згідно з Ph.Eur. Кроскармелозний натрій Полівінілпіролідон Стеарат магнію мг/таблетка 10 389 100 1,0 3,0 (е) Ін'єкція Сполука X (50мт/мл) 5,0% (за масою) 21 Ізотонічний водний розчин 88303 до 100% Як допоміжні агенти при створенні рецептур можуть бути використані буфери, фармацевтично прийнятні співрозчинники, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліцерол або етанол, або комплексоутворюючі агенти, наприклад, гідроксипропіл-β-циклодекстрин. Зазначені вище рецептури можуть бути створені за звичайними добре відомими процедурами. Таблетки (а)-(с) можуть мати ентеричне покриття, нанесене звичайними засобами, наприклад, виготовлене з ацетатфталатної целюлози. Винахід також стосується комбінованої терапії, в якій сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію або рецептуру, що містять сполуку винаходу, вводять пацієнту одночасно або у певній послідовності, або як об'єднаний препарат, що містить інші терапевтичні агенти, для лікування одного або більше зазначених вище станів. Зокрема, для лікування запальних хвороб, наприклад (але без обмеження), ревматоїдного артриту, остеоартриту, астми, алергічного риніту, ХОЛХ, псоріазу і запальних хвороб кишечнику, сполуки винаходу можуть бути об'єднані з агентами, переліченими нижче. Нестероїдні антизапальні агенти (NЗAID), включаючи неселекгивні інгібітори циклооксигенази СОХ-1/СОХ-2 з локальним або системним застосуванням (наприклад, піроксикам, дикпофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, наприклад, мефенамову кислоту, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (наприклад, метоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб і еторикоксиб); нітрооксидні донори - інгібітори цикло-оксигенази (CINOD); глюкокортикостероїди (з локальним, пероральним, внутрішньом'язо-вим, внуирішньовенним або внутрішньосуглобним введенням); метотрексат; лефуномід; гід-роксихлорохін; dпеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; анальгетики; діацереїн; внутрішньосуглобні терапії, наприклад, похідні гіалуронової кислоти; і живильні добавки, наприклад, глюкозамін. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агоністом або антагоністом функції цитокіну (включаючи агенти, що діють на сигнальні шляхи цитокіну, наприклад, модулятори системи SOCS), включаючи альфа-, бета- і гамма-інтерферони; інсуліноподібний фактор росту типу І (IGF-1); інтерлейкіни (IL), включаючи IL1-17, і антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, наприклад, анакінру; інгібітори альфа-фактора некрозу пухлини (TNFa), наприклад, анти-TNF моноклональні антитіла (наприклад, інфіксимаб; адалімумаб і CDP-870) і антагоністи рецептора TNF, включаючи молекули імуноглобуліну (наприклад, етанерцент) і низькомолекулярних агентів, наприклад, пентоксифулін. 22 Крім того, винахід стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з В-лімфоцитами, спрямованими на моноклональне антитіло (наприклад, CD20 (ритуксимаб), MRAalLI6R і Т-лімфоцитами, CTLA4-lg, HuMax ІІ-15). Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з модулятором функції рецептора хемокіну, наприклад, антагоністом CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для родини С-Х-С) і CX3CR1 для родини С-Х3-С. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором матричної металопротеази (ММР), наприклад, стромелізинами, колагеназами і желатиназами, а також агреканазами; наприклад, колагеназою-1 (ММР-1), колагеназою-2 (ММР-8), колагеназою-3 (ММР-13), стромелізином-1 (ММР3), стромелізином-2 (ММР-10) і стромелізином-3 (ММР-11), ММР-9 і ММР-12, включаючи, наприклад, доксициклін. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, інгібітором 5ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом протеїну активації 5-ліпоксигенази (FLAP), наприклад, зілейтоном, АВТ-761, фенлейтоном, тепоксаліном, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-заміщений)тіофен-2-алкілсульфонамідом, 2,6-ди-третбутилфенолгідразонами, метокситетрагідропіраном, наприклад, Zeneca ZD-2138, SB-210661, заміщеною піридинілом 2-ціанонафталіновою сполукою, наприклад, L-739,010; 2-ціанохіноліновою сполукою, наприклад, L-746,530; індольною або хінольною сполукою, наприклад, МК-591, МК-886 або BAY x 1005. Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з антагоністом рецептора лейкотрієну (LT)B4, LTC4, LTD4 або LTE, вибраного з групи, яку складають фенотіазин-3-он, наприклад, L-651,392; амідинова сполука, наприклад, CGS-25019c; бензоксаламін, наприклад, онтазоласт; бензолкарбоксімідамід, наприклад, BIIL 264/260; або, наприклад, зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлу-каст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715А) або BAY x 7195. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором фосфодіестерази (PDE), наприклад, метилксантаніном, включаючи теофілін і амінофілін, з селективним інгібітором ізоензиму PDE, включаючи інгібітор PDE4, інгібітор ізоформи PDE4D або інгібітор PDE5. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з антагоністом рецептора гістаміну типу І, наприклад, цетиризином, лоратадином, дезлоратадином, фекзофенадином, акривастином, терфенадіном, астемізолом, азеластином, левокабастином, хлорфініраміном, прометазином, 23 циклізином або мізоластином для перорального, локального або парентерального введення. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором протонного насосу (наприклад, омепразолом) і антагоністом рецептора гістаміну типу 2. Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з антагоністом рецептора гістаміну типу 4. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агоністом адренорецептора альфа-1/альфа-1 (судинозвужуючий симпатоміметичний агент), наприклад, пропілгекседрином, фенілефрином, фенілпропанол-аміном, псевдоефедрином, нафазолінгідрохлоридом, оксиметазолін-гідрохлоридом, тетрагідрозолін-гідрохлоридом, ксилометазолнгідрохлоридом або етилнорепіфедрингідрохлоридом. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з антихолінергічним агентом, включаючи, мускариновий рецептор (М1, М2 і М3), наприклад, атропін, гіосцин, глюкопіролат, іпраторіумбромід, тіотропіумбромід, оксит-ропіумбромід, пірензепін або телензепін. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агоністом бета-адренорецептора (включаючи бета-рецептор субтипів 1-4), наприклад, ізопротеренолом, сальбутамолом, формотеролом, сальметеролом, тербуталіном, орципреналіном, бітолтерол-мезилатом або пірбутеролом, або їх хіральним енантіомером. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з хромосом, наприклад, громоглікатом або недокромілом натрію. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з глюкокортикоїдом, наприклад, флунікозидом, триамцинолонацетонідом, беклометазондипропіонатом, будесонідом, флутиказонпропіонатом або мометазонфуроатом. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агентом, що модулює нуклеарний рецептор гормону, наприклад, PPAR. Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з імуноглобуліном (Іг) або препаратом Іg або антагоністом або антитілом, що модулюють функцію Іg, наприклад, анти-ІgЕ (зокрема, омалізумабом). Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з іншими системними або локально діючими антизапальними агентами, наприклад, талідомідом або його похідними, ретиноїдом, дитранолом або кальципатріолом. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з комбінаціями аміносаліцилатів і сульфапіридину, наприклад, сульфазалазином, мезалази 88303 24 ном, бальзальазидом і ользалазином; і імуномодуляторними агентами, наприклад, тіопуринами і кортикостероїдами, наприклад, будесонідом. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з антибактеріальним агентом, наприклад, похідними пеніциліну, тетрацикліном, макролідом, беталактамом, флуорхінолоном, метронідазолом, інгаляційним аміноглікозидом; антивірусним агентом, включаючи ацикловір, фамцикловір, валецикловір, гапцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір і озельтамавір; інгібітором протеази, наприклад, індинавіром, нельфінавіром, ритонавіром і заксинавіром; нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, наприклад, диданозином, ламівудином, ставудином, зальцитабіном або зидовудином, або ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, наприклад, невірапіном або ефавіренцем. Винахід стосується, крім того, комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з серцево-судинним агентом, наприклад, блокером каналу кальцію, блокером бетаадренорецептора, інгібітором ензиму перетворення ангіотензину (АСЕ), антагоністом рецептора ангіотензину-2; ліпідознижуючим агентом, наприклад, статином або фібратом; модулятором морфологи клітин крові, наприклад, пентоксифуліном; тромболітиком або антикоагулянтом, наприклад, інгібітором агрегації тромбоцитів. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агентом ЦНС, наприклад, антидепресантом (наприклад, сертраліном), антипаркінсоновими ліками (наприклад, депренілом, L-дофа, ропініролом, праміпексолом, інгібітором МАОВ, наприклад, селегіном і разагілином, інгібітором соmР, наприклад, тасмаром, інгібітором А-2, інгібітором повторного поглинання допаміну, антагоністом NMDA, агоністом нікотину, агоністом допаміну або інгібітором синтази нейтронного нітрооксиду), або антиальцгеймеровими ліками, наприклад, доноперезилом, ривастигміном, такрином, інгібітором СОХ2, пропернтофіліном або метрифонатом. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з агентом лікування гострого або хронічного болю, наприклад, анальгетиком центральної або периферійної дії (наприклад, опіоїдом або його похідною), карбамазепіном, фенілоїном, вальпроатом натрію, амітриптиліном або іншими антидепресантами, парацетамолом або нестероїдним антизапальним агентом. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з локальним анестетиком для парентерального або локального введення (включаючи інгаляцію), наприклад, лігнокаїном або його похідною. Сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль, може бути також застосована у комбінації з антиостеопорознм агентом, включаючи, гормональні агенти, наприклад, ралоксифен або біфосфонат, наприклад, алендронат. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з: 25 (і) інгібітором триптази; (іі) антагоністом фактора активації тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібітором ензиму конверсії інтерлейкіну (ICE); (iv) інгібітором IMPDH; (ν) інгібітором молекули адгезії, включаючи антагоніст VLA-4; (vi) катепсином; (vii) інгібітором кінази MAP; (vii) інгібітором кінази, наприклад, інгібітором тирозинової кінази (наприклад, Btk, Itk, Jak3 або MAP, зокрема, мезилатом гефітинібу або іматинібу), інгібітором серин/теонінової кінази (наприклад, інгібітором кінази МАР, наприклад, р38, JNK, протеїнової ейнази А, В або С, або ІКК) або кінази, пов'язаної з регуляцією клітинного циклу (наприклад, цилінозалежної кінази); (viii) інгібітором гідрогенази фосфату глюкози-6; (іх) антагоністом рецептора кінін-B.sub1.-і B.sub2.; (x) антиподагричним агентом, наприклад, колхіцином; (хі) інгібітором оксидази ксантину, наприклад, алопуринолом; (хіі) урикосуричним агентом, наприклад, пробеніцидом, сульфінпіразоном або бензбромароном; (хііі) стимулятором секреції гормону росту; (xiv) трансформуючим фактором росту (TGFp); (xv) тромбоцитним фактором росту (PDGF); (xvi) фібробластним фактором росту, наприклад, базовим фібробластним фактором росту (bFGF); (xvii) фактором стимуляції колонії гранулоцитних макрофагів (GMCSF); (xviii) капсаїциновим кремом; (хіх) антагоністом рецептора тахикініну NK.sub1 і NK.sub3., вибраним з групи, яку складають NKP-608C; SB233412 (тальнетант) і D-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з групи, яку складають UT-77 і ZD-0892, (ххі) інгібіторами ензиму конверсії TNFa (ТАСЕ); (ххіі) інгібітором індукованої синтази нітрооксиду (iNOS); (xxiii) антагоністом молекули рецепторно-гомологічного хемоатрактанту, експресованої на клітинах ТН2 (CRTH2); (xxiv) інгібітором Р38; (xxv) агентом модуляції функції рецепторів типу Толл (TLR), (xxvi) агентом модуляції активності пуринергічних рецепторів, наприклад, Р2Х7; або (xxvii) інгібітором активації фактора транскрипції, наприклад, NFkB, API, або STATS. Сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль, може також бути застосована у комбінації з існуючими терапевтичними агентами лікування раку, причому придатні для цього агенти включають такі препарати: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки або їх комбінації, які використовуються у медичній онкології, наприклад, алкілувальний агент (зокрема, цис-пратин, карборплатин, цикпофосфамід, нітроген на гірчиця, мельфалан, хлорамбуцил, бісульфан або нітрозомоче-вина); антиметаболіти (наприклад, антифолат, зокрема, флуорпіримідин, 5-флуорурацил або тегатур, ральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, гідроксимочевина, гемцитабін або паклітаксель); антипухлинний антибіотик (наприклад, антрацикпін, зокрема, адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин або мітрааміцин); антимітотичний агент (наприклад, алкалоїд мирта, зокрема, вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорельбін, або таксоїд наприклад, таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, зокрема, етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан або камптотецин); 88303 26 (іі) цитостатичні агенти, наприклад, антиестроген (наприклад, тамоксифен, тороміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), знижувач дії рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант), антиандроген (наприклад, бікалютамід, флютамід, нілутамід або ацетат ципротерону), антагоніст або агоніст LHRH (наприклад, гозорелін, лейпротелін або бузерелін), прогестоген (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітор ароматази (наприклад, анастрозол, тетрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5a-редуктази, наприклад, фінастерид; (ііі) агент пригнічення інвазії ракових клітин (наприклад, інгібітор металопротеїнази, зокрема, маримастат або інгібітор функції рецептора активатора плазміногену урокінази); (iv) інгібітор функції фактора росту, наприклад,: фактора росту антитіл (наприклад, антиеrbb2-антитільний трастуцимаб або анти-еrbb1антитільний цетуксимаб [С225]), інгібітор трансферази фарнезилу, інгібітор тирозинової кінази або інгібітор серин/теонінової кінази, інгібітор родини епідермальних факторів росту (наприклад, інгібітор родини EGFR тирозинової кінази, зокрема, N(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) або 6-акриламіно-N-(3-хлор4-флуорфеніл)-7(3-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), інгібітор родини тромбоцитних факторів росту або інгібітор родини гепатоцитних факторів росту; (ν) антиангіогенні агенти, наприклад, такий, що пригнічує дію васкулярно-ендотеліального фактора росту (наприклад, антитіло для фактора росту васкулярно-ендотеліальних клітин - бевацизумаб, див. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 або WO 98/13354), або сполуки, що діють через інші механізми (наприклад, ліномід, інгібітор функції інтегрину aνβ3 або ангіостатин); (vi) пошкоджуючий судини агент, наприклад, комбретастатин А4, або сполука, описана у WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 або WO 02/08213; (vii) агенти антисенсибілізуючої терапії, наприклад, спрямовані на один з об'єктів, перелічених вище, наприклад, ISIS 2503, анти-расний антисенсибілізатор; (viii) агенти, що застосовуються у генній терапії, наприклад, у методі заміни аберантних генів, наприклад, аберант р53 або аберант BRCA1 або BRCA2, GDEPT (спрямований на ген ензим лікування проліками), наприклад, з застосуванням деамінази цитозину, тимідинової кінази або ензиму бактеріальної нітроредуктази, і у методі підвищення толерантності пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, наприклад, мультипрепаративна терапія для підвищення резистентності; (іх) агенти, що використовуються в імунотерапії, наприклад, методи ex-vivo і in-vivo підвищення імуногенності клітин пухлини у пацієнта, наприклад, трансфекцією цитокінами наприклад, інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції гранулоцитно-макрофагової колонії, зниження анергії Т-клітин, використання трансфектованих імунних клітин наприклад, трансфектова 27 них цитокіном дендритних клітин, застосування трансфектованих цитокіном клітинних ліній пухлини і використання анти-ідіотипічних антитіл; або (х) сполуки, які можуть бути використані у лікуванні СНІД і/або ВІЛ-інфекції, наприклад: агенти, що відвертають або пригнічують вірусний протеїн gр120, який взаємодіє з хазяйськими клітинами CD4 {наприклад, розчинними CD4 (рекомбінанти); антитілами для CD4 (або модифікованими/рекомбінантними антитілами), наприклад, PRO542; антитіло для групи 120 (або модифіковане/рекомбінантне антитіло); або інші агенти, що впливають на зв'язування групи 120 з CD4, наприклад, BMS806}; агент, що відвертає зв'язування з рецептором хемокіну, відмінного від CCR5, який використовується вірусом ВІЛ {наприклад, агоніст CXCR4 або антагоніст або антитіло для CXCR4}; сполука, яка впливає на злиття оболонки вірусу ВІЛ і клітинної мембрани {наприклад, антитіло проти групи 41; енфувіртид (Т-20) або Т-1249}; інгібітор DC-SIGN (CD209) {наприклад, антитіло для DC-SIGN або інгібітор зв'язування DC-SIGN}; інгібітор нуклеозид/нуклеотидного аналога зворотної транскриптази {наприклад, зидовудин (AZT), невірапін, диданозин (ddl), зальцитабін (ddC), ставудин (d4T), ламівудин (ЗТС), абакавір, адефовір або генофовір (наприклад, як вільна основа або дізопрок-силфумарат)}; інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази {наприклад, невірапін, делавірдин або ефавіренц}; інгібітор протеази {наприклад, ритонавір, індинавір, заксинавір (наприклад, як вільна основа або мезилатна сіль), нельфінавір (наприклад, як вільна основа або мезилатна сіль), ампренавір, лопінавір або атазанавір (наприклад, як вільна основа або сульфатна сіль)}; інгібітор рибонуклеотидної редуктази {наприклад, гідроксимочевина}; або антиретровірусні агенти {наприклад, емтрицитабін}. Винахід ілюструють наведені нижче не обмежуючі Приклади, в яких, якщо не зазначено інше: (і) температури дано у °С; процедури проводять при кімнатній або зовнішній температурі, тобто при 8-25°С; (іі) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника проводять на роторному випаровувачі під зниженим тиском (600-4000Па; 4,5-30мм Η г) при температурі ванни до 60°С; (ііі) хроматографія, якщо не зазначено, означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводять на силікагелевих пластинах; колонка "Bond Elut" є колонкою, що містить 10г або 20г кремнезему з частками розміром 40мкм, розміщеного у 60 мілілітровому одноразовому шприці і підтриманого пористим диском, від Varian, Harbor City, California, USA під назвою "Mega Bond Elut SI". "Isolute™ SCX column" є колонкою з відкритим кінцем, яка містить бензолсульфонову кислоту від International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. "ArgonautTM PS-tris-amino scavenger resin" означає трис-(2-аміноетил)амінполістирольну смолу від Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA. 88303 28 (iv) взагалі проходження реакції контролюють за допомогою ТШХ; часи реакції наведено лише для ілюстрації; (ν) вихід, якщо він наведений, слугує лише для ілюстрації, і не буде таким же, якщо реакцію повторити; якщо потрібно мати більше матеріалу, приготування повторюють; (vi) дані 1Н ЯМР - у формі дельта-значень для головних діагностичних протонів, у частках на млн. (1/млн.) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, при 300МГц з використанням пердейтерійного ДМСО (CD3SOCD3) як розчинника, якщо не зазначено інше; константи сполучення (J) наведені у Гц; (vii) хімічні символи мають звичайні значення; використовуються одиниці і символи СІ; (viii) відношення розчинників дано у % за об'ємом; (іх) мас-спектрографію (МС) проводять з електронами енергією 70еВ у режимі хімічної іонізації (АРСІ) з застосуванням прямої дії на зразок; якщо іонізацію проводять електро-розпилюванням (ES) і наведено значення m/z, реєструються лише іони, що вказують вихідну масу, і якщо не зазначено інше, маса іону наведена як маса позитивного іону - (М+Н)+; (х) характеризація РХМС проводиться з застосуванням пари насосів Gilson 306 з відбирачем зразків Gilson 233 XL і мас-спектрометром Waters ZMD4000. РХ проводять з застосуванням водосиметричної колонки 4,6x50 С18 з частками розміром 5мкм. Елюенти: А, вода з 0,05% мурашиної кислоти і В, ацетонітрил 0,05% мурашиної кислоти. Градієнт елюенту здійснюється від 95% до 95% В за 6 хвил. Якщо іонізацію проводять електророзпилюванням (ES) і наведено значення m/z, реєструються лише іони, що вказують вихідну масу, і якщо не зазначено інше, маса іону наведена як маса позитивного іону - (М+Н)+; (хі) абревіатури: ДМФ N,N-диметилформамід; точка плавл. точка плавлення ТМЕДА N,N,N'N'-тетраметилетилендіамін; ТГФ тетрагідрофуран. Приклад 1 Цей Приклад ілюструє приготування N-(1{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду (Сполука 1 у табл.І) Триацетоксиборгідрид натрію (2,5г) додають до розчину (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаналу (1,98г) і N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-N-піперидин 29 4-ілацетаміду (1,94г) у ДХМ (100мл), і суміш перемішують 2год., потім промивають 2М NaOH (2x100мл) і сушать. Органіку виливають на картридж 50g SCX2 і елююють метанолом (6x50мл) і 1М метанольним амонієм (7x50мл). Об'єднані метанол-амонієві змивки випарюють до сухості, отримуючи названу сполуку у вигляді білої піни, вихід 2,6г. ЯМР (CDCI3): 1,2-2,1 (m, 19Н), 2,3-2,7 (m, 3Н), 2,75 (s, 3Н), 2,8-2,9 (m, 2Н), 3,0 (s, 3Н), 3,3 (q, 2Н), 3,7-3,9 (m, 4Н), 6,65 (m, 3Н), 7,4 (m, 2Н), 7,9 (d, 2H). Приклад 2 Цей Приклад ілюструє приготування сукцинатної солі N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду. Гарячий розчин бурштинової кислоти (59мг) в етанолі (3мл) додають до гарячого розчину N-(1{(ЗR)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-N-етил-2-[4(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду (640мг) в етанолі (16мл), і суміш залишають охолонути. Через 24год. суміш перетирають шпателем і залишають перемішуватись на 24год. Тверду речовину фільтрують і сушать, точка плавл. 175-175,5°С. Цю тверду речовину рекристалізують з етанолу (14мл), отримуючи названу сполуку, точка плавл. 177177,5°С. Приклад 3 Цей Приклад ілюструє приготування фумаратної солі N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду. Гарячий розчин фумарової кислот (55мг) у метанолі (3мл) додають до гарячого розчину N-(1{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-N-етил-2-[4(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду (300мг) у метанолі (4мл) і суміш залишають охолонути. Далі суміш охолоджують у льодяній ванні і залишають відстоятись у рефрижераторі на 14год. Тверду речовину фільтрують і сушать при 60°С у вакуумі протягом 2год. Точка плавл. 164-166,5°С. Приклад 4 Цей Приклад ілюструє приготування N-(1{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-N-етил-2-[3-(метилсульфоніл)феніл]ацетаміду. 3-(метилсульфоніл)фенілоцтову кислоту (96мг) розчиняють у ДХМ (5мл) і додають карбонілдіімідазол (73мг). Реакційну суміш перемішують 88303 30 при кімнатній температурі 3год. і додають N-(1{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-N-етиламін (200мг) у ДХМ (5мл), після чого залишають відстоятись при кімнатній температурі на 72год. Додають PS ізоціанатну смолу (1мм/г) (0,5г) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 2год., потім фільтрують і випарюють. Залишок очищають колонною хроматографією з елюентом етилацетат20%метанолу/етилацетат, отримуючи названу сполуку у вигляді піни (105мг). ЯМР CDCI3: 1,0-2,1 (m, 21Н), 2,3-2,6 (m, 3Н), 2,65 (β, 3Н), 2,9 (s, 3Н), 3,3 (m, 2H), 3,65 (d, 1Н), 3,7 (m, 2Н), 3,75 (d, 1Н), 6,6 (m, 3Н), 7,5 (m, 2H), 7,75 (m, 2H). Метод А Приготування (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-пропаналу Операція 1. Приготування (2E)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]акрилоїлхлориду. Оксалілхлорид (5,1г) додають до розчину (2E)3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-акрилової кислоти (9,4г) у ДХМ з 2-3 краплями ДМФ, і суміш перемішують при кімнатній температурі 1,5год. Реакційну суміш випарюють до сухості і залишок використовують безпосередньо у наступній операції. Операція 2. Приготування (4R,5S)-1,5диметил-3-{(2E)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин4-іл]проп-2-еноїл}-4-фенілімідазолідин-2-ону. Біс(триметилсиліл)амід літію (8мл 1Μ розчину у ТГФ) додають краплями до суспензії (4R,5S)-1,5диметил-4-феніл-2-імідазолідинону (1,52г) у ТГФ (20мл) під аргоном при -10°С. Реакційну суміш перемішують при -10°С протягом 10хвил., залишають нагрітись до 0°С і витримують при цій температурі 10хвил., і потім охолоджують до -10°С. Краплями додають розчин кислотного хлориду (2г, розчинені у 10мл ДХМ) приготовленого операцією 1, реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і промивають водою (100 мл). Водний екстракт екстрагують етилацетатом (3x50мл) і етилацетатні екстракти сушать і залишок пропускають через колонку 90g Biotage, елююючи розчинником з градієнтом (50% етилаце 31 тат/ізогексан - 70% етилацетат/ізогексан). Вихід 1,89г. LC-MS МН+ 406, ЯМР (CDCI3): 0,8 (d, 3Н), 1,5-1,6 (m, 3Н), 1,9 (m, 2Н), 2,3 (m, 1Н), 2,7 (m, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 2,8 (s, 3Н), 3,75 (m, 2Н), 3,9 (m, 1Н), 5,3 (d, 1Н), 6,85 (d-d, 1Н), 7,1 (d, 1Н), 7,2-7,35 (m, 3Н), 7,45 (d, 1Н). Операція 3. Приготування (4S,5R)-1-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаноїл}-3,4-диметил-5фенілімідазолідин-2-ону. Операція А ТМЕДА (11,6г) додають до суспензії йодиду міді (19,4г) у ТГФ (240мл) під аргоном, і суміш перемішують 45хвил., потім охолоджують до -70°С. Протягом 10хвил. додають розчин броміду 3,5дифлуорфенілмагнію у ТГФ (201,1мл 0,5М розчину у ТГФ), і суміш перемішують при -70°С протягом 30хвил. Операція В Ди-n-бутилбортрифлат (100,7мл 1М розчину у ДХМ) додають до суспензії (4R,5S)-1,5-диметил-3{(2Е)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]проп-2еноїл}-4-фенілімідазолідин-2-ону (20,41г) [Операція 2] у ТГФ при -40°С і перемішують 10хвил. Суміш охолоджують до -70°С і канюлею додають до суспензії купрату, приготовленої операцією А. Реакційну суміш перемішують -70°С 1год. і залишають нагрітись до кімнатної температури, потім додають насичений розчин хлориду амонію (200мл). ТГФ випарюють і додають етилацетат (200мл). Через суміш протягом 1 год. пропускають повітря, етилацетатний шар збирають і водну частину екстрагують етилацетатом (2x100мл). Об'єднані етилацетатні екстракти промивають насиченим розчином хлориду амонію (2x100мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі, елююючи розчинником з градієнтом: від етилаце-тат-ізогексан (1:1) до чистого етилацетату, і отримують названу сполук як тверду речовину, вихід 25г, ЯМР (CDCI3) 0,78 (d, 3Н), 1,2-1,6 (m, 6Н), 1,9 (m, 1Н), 2,4-2,65 (m, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 2,85 (s, 3Н), 3-3,2 (m, 2Н), 3,7-3,9 (m, 4Н), 5,2 (d, 1Н), 6,6 (m, 3Н), 6,85 (m, 2Н), 7,2 (m, 3Н). Операція 4. Приготування (3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропан-1-олу Боргідрид літію (48мл 2М розчину у ТГФ) додають до розчину (4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4 88303 32 іл]пропаноїл}-3,4-диметил-5-феніл-імідазолідин-2ону (25г) у ТГФ (200мл) і суміш гріють при 70°С 3год., потім залишають охолонути до кімнатної температури і перемішують 16 год. Обережно додають етанол (20мл) і реакційну суміш підкислюють до рН 4 доданням 2М НСІ. ТГФ випарюють і залишок розчиняють у ДХМ (100мл), потім промивають водою (100мл) і сушать. Розчинник видаляють і продукт очищають хроматографією на колонці Biotage 65 з елюентом 1:1 суміш етил ацетат/ізогексан. Вихід 13г, ЯМР (CDCI3): 1,2-1,8 (m, 5H), 1,95-2,2 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 3Н), 2,75 (s, 3Н), 3,3-3,6 (m, 2Н), 3,7-3,9 (m, 2Н), 6,65 (m, 3Н). Операція 5. Приготування зазначеної сполуки. Перйодинан Дес.-Мартина (5,09г) додають до розчину (R)-3-(N-метансульфонілпіперидин-4-іл)-3(3,5-дифлуорфеніл)пропанолу (4,0г) у ДХМ (100мл) і суміш перемішують 1,5год., потім промивають 2М NaOH (2x100мл) і сушать. Розчин зазначеної сполуки у ДХМ використовують у подальших реакціях. Метод В N-етил-2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-Nпіперидин-4-ілацетамід Операція 1. Приготування 1-фенілметил-4етиламінопіперидин-дигідрохлориду До розчину 1-фенілметил-4-піперидону (25,0г, 132ммоль) у ТГФ (250мп) додають етиламінгідрохлорид (12,0г, 147моль) і метанол (50мл), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 10хвил. Додають порціями триацетоксиборгідрид натрію (40г, 189ммоль), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 1год. Додають 2М розчин гідроксиду натрію (250мл), і отриману суміш екстрагують діетилетером. Органічні екстракти сушать (К2СО3) і випарюють, отримуючи 1-фенілметил-4етиламінопіперидин у вигляді масла, яке розчиняють в етанолі (500мл) і додають концентровану гідрохлорну кислоту (20мл). Отримані кристали збирають, промивають діетилетером і сушать Вихід (38г); ЯМР: (CDCI3): 1,10 (t, 3Н), 1,40 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,65 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,50 (β, 2Η), 3,75 (m, 1Н), 7,2-7,4 (m, 5Н); MS: 219 (МН+). Операція 2. Приготування N-(1бензилпіперидин-4-іл)-N-етил-2-[4(метилсульфоніл)-феніл]ацетаміду До розчину 1-фенілметил-4етиламінопіперидин-дигідрохлориду (32,0г, 33 88303 110ммоль)у ДХМ (500мл) додають N,N-діізопропіл етил амін (60мл) з перемішуванням для забезпечення повного розчинення. Додають 4метансульфонілфенілоцтову кислоту (25,0г, 117ммоль), 4-диметиламінопіридин (2,0г) і дициклогексилкарбодіімід (25,0г, 121ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі 20 год. Осад видаляють фільтрацією і отриманий розчин промивають послідовно 2N водною НСІ, водою і 1N водним NaOH, сушать (MgSO4) і випарюють. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (елюент: 10% МеОН/етилацетат), отримуючи бажану сполуку (35г, 76%); ЯМР: 1,00 і 1,14 (t, 3H), 1,45 і 1,70 (m, 2Н), 1,95 (br m, 2Н), 2,80 (br m, 2Н), 3,18 (s, 3H), 3,20 і 3,33 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,80 і 3,87 (s, 2Н), 3,70 і 4,10 (m, 1Н), 7,2-7,3 (m, 5Н), 7,48 (m, 2Н), 7,82 (m, 2Н); MS: 415 (МН+). Операція 3. Приготування названої сполуки До розчину N-(1-бензилпіперидин-4-іл)-N-етил2-[4-(метилсульфоніл)феніл]-ацетаміду (34г, 82ммоль) в етанолі (600мл) додають формат амонію (40г). Суміш очищають аргоном і додають 30% Pd на карбоні (4,2г). Отриману суміш перемішують під зворотним холодильником 4год., потім залишають охолонути і фільтрують через діатомову землю. Фільтрат випарюють, отримуючи густе масло, яке після відстоювання твердіє. Вихід 24,9г, 94%; ЯМР: 1,02 і 1,15 (t, ЗН), 1,4-1,6 (br m, 4Н), 2,45 (m, 2Н), 2,93 (br m, 2Н), 3,18 (s, 3H), 3,20 і 3,32 (q, 2Н), 3,72 і 4,18 (m, 1Н), 3,80 і 3,87 (s, 2Н), 7,50 (m, 2Н), 7,85 (m, 2Н); MS: 325 (МН+). Приклад 5 Здатність сполуки пригнічувати зв'язування RANTES оцінювали аналізом in vitro на зв'язування радіоліганду. Мембрани, приготовлені з клітин яєчника китайського хом'яка, екс-пресували рекомбінантний рецептор CCR5 людини. Ці мембрани інкубували з 0,1нМ йодинованим RANTES і сцинтиляційними гранулами при різних концентраціях сполуки винаходу у 96-коміркових планшетах. Кількість йодинованого RANTES, зв'язаного з рецеп Комп’ютерна верстка А. Рябко 34 тором, визначали відліком сцинтиляцій. Були побудовані порівняльні криві для сполук і була обчислена концентрація сполуки, при якій витіснялось 50% зв'язаного йодинованого RANTES (IК50). Сполуки формули (І) з ІК50 нижче 50мкМ входять в об'єм винаходу. Приклад 6 Здатність сполук пригнічувати зв'язування МІР-1a оцінювали аналізом in vitro на зв'язування радіоліганда. Мембрани, приготовлені з клітин яєчника китайського хом'яка, експресували рекомбінантний рецептор CCR5 людини. Ці мембрани інкубували з 0,1нМ йодинованим МІР-1a, сцинтиляційними гранулами при різних концентраціях сполук винаходу у 96-коміркових планшетах. Кількість йодинованого МІР-1a, зв'язаного з рецептором, визначали відліком сцинтиляцій. Були побудовані порівняльні криві для сполук і була обчислена концентрація сполуки, при якій витіснялось 50% зв'язаного йодинованого MIP-1a RANTES (ІК50). Сполуки формули (І) з ІК50 нижче 50мкМ входять в об'єм винаходу. Результати цих тестів для деяких сполук винаходу наведено у табл.II як значення Ріс50, тобто негативний log (з основою 10) ІС50, і, таким чином IK50=1мкМ (тобто 1x10-6М) дає Ріс50=6. Для сполук, тестованих декілька разів, наведені дані є усередненими по усіх результатах. Таблиця II № сполуки 1 2 3 4 5 6 Підписне № таблиці I I I І І І Ріс50 9,5 9,3 8,45 8,8 9,4 9 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601