4-арил-1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, способи їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Даний винахід стосується нових 4-заміщених 1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридинів, що мають нейротропну та нейрозахисну дію, способу їхнього отримання та фармацевтичних композицій, у яких вони присутні. У публікації ЕР.0 458696 описано застосування 1-(2-нафтилетил) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрагідропіридину з метою отримання медикаментів для лікування церебральних та нейронних захворювань. У публікації WO 93/11107 запропоновано піперидини та тетрагідропіридини з захисною дією при ураженнях, зумовлених гіпоксичними/ішемічними станами. У даному винаході встановлено, що деякі фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, заміщені на фенільну або піридильну групу, мають нейротропний вплив на нервову систему, подібний до дії фактора росту нерва (ФРН), і здатні поновлювати функцію клітин, які було пошкоджено або які виявляють аномалії у своїх фізіологічних функціях. Згідно з цим один з об'єктів даного винаходу стосується сполук за формулою (І): де Y являє собою -СН- або -N-; R, являє собою атом водню, атом галогену або CF3, (С3-С4)-алкіл або (С3-С6)(С1-С4)-алкокси-групу; R2 являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або CF3, (C3-C4)-алкіл або (С3-С4)-алкокси-групу; кожен з R3Ta R4 являє собою атом водню або (С1-С3)-апкіл; заміщувач X являє собою: (а) (С3-С6)-алкіл, (С3-С6)-алкокси -групу, (С3-С7)-карбоксіалкіл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(С3-С6)-алкіл, (С3С7)-карбоксіалкокси- або (С3-С7)-алкоксикарбоніл-(С3-С6)-алкокси-групу; (б) заміщувач, вибраний з групи, що включає (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкокси, (С3-С7)-циклоал кіл метил, (С3-С7)-циклоалкіламіно-групу та циклогексеніл, причому зазначені заміщувачі можуть бути заміщені атомом галогену, гідроксильною групою, (С1-С4)-алкокси, карбоксильною, (С1-С4)-алкоксикарбонільною, Миноабо моно- чи ді-(С1-С4)-алкіламіно-групою; або (в) заміщувач, вибраний з групи, що включає феніл, фенокси, феніламіно, М-(С1-С3)-алкілфеніламіно, фенілметил, фенілетил, феніл карбоніл, фенілтіо, фенілсульфоніл, фенілсульфініл та стирил, причому зазначені заміщувачі можуть бути заміщені за фенільною групою одним або кількома заміщувачами, вибраними з групи, до якої належать галоген, CF3, (С1-С4)-алкільна, (С1-С4)-алкокси-, ціано-, аміно-група, моноабо ді-(С1-С4)-алкіламіно-, (С1-С4)-ациламіно-, карбоксильна, (С1-С4)-алкоксикарбонільна, амінокарбонільна група, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільна група, аміно-(С1-С4)-алкільна, гідрокси-(С1-С4)-алкільна або галоген-(С1-С4)-алкільна група, до їхніх солей та сольватів, а також до їхніх четвертинних амонієвих солей. У даному описі терміном "(С1-С3)-алкіл" позначаються метильна, етильна, н-пропільна та ізопропільна групи. Терміном "(С1-С4)-алкіл” позначаються метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна, н-бутильна, ізобутильна, етор-бутильна та грет-бутильна групи. Під терміном "(С1-С4)-алкіл" розуміється насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, наприклад н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил і т. д. Під терміном "алкокси" слід розуміти гідроксильну групу, заміщену алкільною, алкенільною або алкінільною групою. Якщо заміщувач X являє собою фенільну групу, то використовується назва біфенільного радикала згідно з правилами номенклатури ІЮПАК, тобто, нумерація положень двох кілець є такою: а радикали, що мають таку структуру, називаються так: Я 1) біфеніл-4-іл 2) біфеніл-3-іл 3) біфеніл-2-іл Сполуки за формулою (1), у яких заміщувач X розташований у позиції 4 фенільної групи, їхні солі, особливо ті, які є фармацевтично прийнятними, їхні сольвати та їхні четвертинні амонієві солі, є особливо корисними сполуками. Одну з оптимальних груп сполук за формулою (1), у яких заміщувач X являє собою набір заміщувачів (в), складають сполуки, у яких феніл заміщено 1-3 атомами галогену, 1-3 CF3-rpynaMH, 1-3 (С1-С4)-алкільними, 1-3 (С1-С4)-алкокси-, 1-3 ціано-, 1-3 аміно-групами, 1-3 моно- або ді-(С1-С4)-алкіламіно-групами, 1-3 (С1-С4)ациламіно-групами, 1-3 карбоксильними групами, 1-3 (С1-С4)-алкоксикарбонільними, 1-3 амінокарбонільними групами, 1-3 моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільними групами, 1-3 аміно- (С1-С4)-алкільними, 1-3 гідрокси- (С1-С4)-алкільними або галоген-(С1-С4)-алкільними групами. Іншою оптимальною групою сполук за формулою (1) є сполуки, у яких заміщувач Y являє собою -СН-, а заміщувач R1 являє собою CF3. Ще одна оптимальна група включає сполуки за формулою (1), у яких заміщувач Y являє собою атом азоту, а заміщував R1 – атом хлору. Згідно з даним винаходом особливо корисними є такі сполуки: 1- [2- (4-ізобутилфеніл) пропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-[(2S)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-і ,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [(2R)-2- (4-ізобутилфеніл) пропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-ізобутилфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-трет-бутилфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-ізобутилфеніл) метилпропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-ізопропілфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3'-хлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2'-хлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4'-хлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4'-фторбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3'-трифторметилбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагі дроп і ридин; 1- [2- (4-циклогексилфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (біфеніл-4-іл) -2-етил]-4- (4-фторфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- [2- (біфеніл-4-іл) -2-метилпропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-феноксифеніл) -2-етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-бензилфеніл) -2-етилН- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-н-бутилфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (біфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- [2- (4-н-бутоксифеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-(3-етоксикарбонілпропокси) феніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- [2- (біфеніл-4-іл) етил]-4- (6-хлорпіридил-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3-хлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2',4'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3'-хлорбіфеніл-4-іл) -2-метилпропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2-фторбіфеніл-4-іл) пропіл]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-метоксибіфеніл-3-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4'-метоксибіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4'-гідроксибіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4'-етоксикарбонілбутоксибіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- [2- (біфеніл-3-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- [2- (3'-хлор-4'-фторфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (2'-трифторметилбіфеніл-4-іл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3,4-діізобутилфеніл) етил]-4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (3,4-дипропілфеніл) етил]-4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-циклогексилфеніл) етил]-4- (6-хлорпірид -2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- [2- (4-ізобутилфеніл) пропіл]-4- (6-хлорпірид -2-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин та їхні солі. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб отримання сполук за формулою (1), їхніх солей сольватів та їхніх четвертинних амонієвих солей, згідно з яким (а) арил-1,2,3,6-тетрагідропіридин за формулою (II): де Y та R, набувають визначених вище значень, реагує зі сполукою за формулою (III): де R2, Я3, R4 та X набувають визначених вище значень, a L являє собою вилучену групу, наприклад атом хлору, брому або йоду, метансульфонілокси-, паратолуолсульфонілокси- або трифторметилсульфонілоксигрупу; і (б) отриману сполуку за формулою (1) виділяють і необов'язково перетворюють на сіль, сольват або його четвертинну амонієву сіль. Реакцію проводять в органічному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним охолодженням використовуваного розчинника. Як органічний розчинник краще використовувати аліфатичні спирти, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол або н-пентанол; також можна використовувати інші розчинники, такі як гексан, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонітрил, піридин та подібні до них. Реакцію доцільно проводити у присутності основного агента, такого як карбонат лужного металу або триетиламін, особливо у разі, коли заміщувач L являє собою атом галогену. Температура реакції може варіюватися від кімнатної (приблизно 20°С) до температури кипіння зі зворотним охолодженням реакційної суміші; при цьому відповідно змінюється й час реакції. Загалом реакція завершується через 6-12 годин кип'ятіння зі зворотним охолодженням, і кінцевий продукт може бути виділений звичними способами у вигляді вільно радикальної основи або у вигляді солі, причому вільнорадикальну основу на вибір перетворюють на сіль шляхом простого солеутворення в такому органічному розчиннику, як спирт, краще - етанол або ізопропанол, ефір на зразок 1,2-диметоксіетану, етилацетат, ацетон або вуглеводень на зразок гексану. З іншого боку, сполуки за формулою (1), у яких заміщувач Y являє собою -СН-, їхні солі, сольвати або їхні четвертинні амонієві солі, можуть бути отримані способом, згідно з яким (а) сполука за формулою (IV): де R, набуває визначених вище значень, взаємодіє з функціональними похідними кислоти за формулою (V): де R2, Я3, R4 та X набувають визначених вище значень, (б) відновлюють карбонільну групу сполуки (VI): (в) дегідратують проміжний піперидинол за формулою (VII): (г) отриману сполуку за формулою (1) виділяють і на вибір перетворюють у сіль, сольват або його четвертинну амонієву сіль. Реакцію стадії (а) зручно проводити у середовищі органічного розчинника при температурі від -10°С до температури кипіння зі зворотним охолодженням. Прийнятними функціональними похідними кислоти за формулою (V), які можуть бути використані, є вільновалентна кислота [необов'язково активована, наприклад, бензотриазол-1 -ілокси-трис-(диметиламіно) фосфоній-гексафторфосфатом (ВОР)], ангідрид, змішаний ангідрид, активований ефір або галогенангідрид кислоти, краще -бромангідрид. Серед активованих ефірів найбільш оптимальним є пара-нітрофеніловий ефір, проте можуть бути використані метоксифеніловий, тритиловий, бензгідриловий та подібні до них ефіри. Температура реакції може варіюватися від -10°С до температури кипіння зі зворотним охолодженням, але загалом реакцію проводять при кімнатній температурі або при 30-50°С. Перевага може бути віддана проведенню реакції на холоді, якщо вона є екзотермічною, як у разі використання хлориду як функціональної похідної кислоти за формулою (V). Як розчинники для реакції краще використовувати такі галогеновані розчинники, як метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан, хлороформ та подібні до них, або такі спирти, як метанол чи етанол, проте можуть використовуватися інші органічні розчинники, які є сумісними з реагентами, наприклад діоксан, тетрагідрофуран або такі вуглеводні, як гексан. Реакцію доцільно проводити у присутності акцепторів протонів, таких як карбонат лужного металу або триетиламін. Стадія відновлення (б) може бути здійснена за допомогою придатних відновлюючих агентів, таких як боранові комплекси, наприклад боран/диметилсульфід, гідриду алюмінію або комплексу літійалюмінійгідриду, в інертному органічному розчиннику при температурі від 0°С до температури кипіння зі зворотним охолодженням з застосуванням звичних способів. Під "інертним органічним розчинником" розуміється розчинник, який не впливає на реакцію. Прикладами таких розчинників є прості ефіри на зразок діетилового ефіру, тетрагідрофурану, діоксану або 1,2диметоксіетану. В оптимальному варіанті втілення винаходу реакцію проводять з використанням надлишку борану/диметилсульфіду відносно вихідної сполуки (VI) при кип'ятінні зі зворотним охолодженням в інертній (на вибір) атмосфері. Відновлення звичайно завершується через кілька годин. Стадія дегідратації (в) легко здійснюється, наприклад, з використанням суміші оцтової та сірчаної кислот при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним охолодженням використовуваного розчинника. В оптимальному варіанті реакцію на стадії (в) проводять у суміші оцтової та сірчаної кислот у співвідношенні об'ємів 1/3 при нагріванні реакційної суміші при температурі близько 110°С протягом 1-3 годин. Потрібну сполуку виділяють звичними способами у вигляді вільної основи або солі. Вільна основа може бути перетворена на сіль шляхом простого солеутворення в такому органічному розчиннику, як спирт, краще в етанолі або в ізопропанолі, ефір на зразок 1,2-диметоксіетану, етилацетат, ацетон або вуглеводень на зразок гексану. Отриману сполуку за формулою (1) виділяють звичними способами і необов'язково перетворюють на кислотно-адитивну сіль або, якщо у молекулі присутня кислотна група, то амфотерна природа сполуки дозволяє виділяти солі або з кислотами, або з основами. Сполуки за формулами (VI) та (VII), які разом можуть бути представлені формулою (і): де заміщувачі R1, R2, R3, R4, X та Y набувають визначених вище значень, а фрагмент W являє собою метиленову або карбонільну групу - ключові проміжні речовини у синтезі сполук за формулою (1), є новими сполуками і складають ще один предмет даного винаходу. Якщо солі сполуки за формулою (1) отримано для введення у лікарські засоби, то використовувані кислоти та основи мають бути фармацевтично прийнятними. Якщо солі сполуки за формулою (1) отримано з іншою метою, скажімо, для поліпшення очищення продукту або проведення аналізу, то можуть використовуватися будь-які кислоти та основи. Прикладами солей з фармацевтично прийнятними основами є солі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій або магній, а також солі з органічними основами, такими як аміни, основні амінокислоти (лізин, аргінін, гістидин), трометамол, N-метилглутамін і т. ін. Прикладами солей з фармацевтично прийнятними кислотами є такі солі мінеральних кислот, як гідрохлорид, гідробромід, борат, фосфат, сульфат, гідросульфат та гідрофосфат, а також такі солі з органічними кислотами, як цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталін-2-сульфонат, пікрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, ізетіонат, a-кетоглутарат, aгліцерофосфат, глюкозил-1 -фосфат и т. ін. Вихідні аміни за формулою (II), де заміщувач Y являє собою -СН-, є описаними сполуками і можуть бути отримані методами, які застосовуються для отримання відомих сполук. Вихідні аміни за формулою (II), де заміщувач Y являє собою N, можуть бути отримані шляхом реакції відповідного 2-галогенпіридину за формулою (р): з 1,2,3,6-тетрагідропіридином за формулою (q): де Р° являє собою захисну групу, таку як бензильна група, a Z являє собою заміщувач, який дозволяє здійснювати нуклеофільне заміщення галогену у піридині. Прикладами таких заміщувачів є триалкілстанати, наприклад трибутилстанат, або реактиви Гриньяра. Потім за підходящих умов знімають захисну групу 1,2,3,6-гідропіридину. Аміни за наведеною нижче формулою (II і): де заміщувач R’1 являє собою атом галогену, CF3, (С3-С4)-алкіл або (С1-С4)-алкокси, і їхні солі є новими сполуками й складають ще один предмет даного винаходу. Сполуки за формулою (III) можуть бути отримані або відновленням кислот за формулою (V) до спирту і перетворенням гідроксильної групи на вилучену групу; або отриманням сполуки за формулою (III), де R3=R4=H, через реакцію відповідного бензолу за формулою (г): де добре відомої реакції Фриделя-Крафтса й відновленням заміщувачі R2 та X набувають визначених вище значень, з ацилгалогенідом за формулою L-CH2-CO-Hal у присутності кислоти Льюїса шляхом отриманого кетону за формулою (s): добре відомими з літератури способами. Загалом кислоти за формулою (V) є сполуками, які описано в літературі. Велику кількість цих сполук описано як протизапальні препарати, прикладами яких є гексапрофен, тетрипрофен, алкофенак, бутипрофен, мексопрофен, ібуфенак, ібупрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, фенклофенак і т. ін. Вихідні сполуки (III) и (V), де X являє собою на вибір заміщену фенільну групу, також можуть бути отримані оригінальним способом, згідно з яким реакцію Судзукі проводять у водному середовищі новим способом, який являє собою ще один предмет даного винаходу. Таким чином, згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується способу отримання біфенільних похідних шляхом реакції конденсації фенільних похідних, заміщених вилученою групою, з бензолбороновими кислотами у присутності каталізатора, сильної основи та каталізатора міжфазного переносу. Отже, даний винахід також стосується способу отримання сполук за наведеною нижче формулою (t): де бензол може бути необов'язково заміщений, а заміщувач X' являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або кількома заміщувачами, до яких належать атом галогену, CF3, (С1-С4)-алкільна, (СгС4)-алкокси-, ціано-, аміно-групи, моно- або ді- (С1-С4)-алкіламіно-, (С1-С4)-ациламіно-, карбоксильна, (С1-С4)алкоксикарбонільна, амінокарбонільна групи, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільна групи, аміно- (С1-С4)алкільна, гідрокси-(С1-С4)-алкільна або галоген- (С1-С4)-алкільна групи, і цей спосіб включає взаємодію сполуки за формулою (w): де бензол може бути необов'язково заміщений, a L' являє собою вилучену групу, яка набуває визначених для замісника L значень, з бензолбороновою кислотою за формулою Х1-В(ОН)2, де заміщувач X' набуває визначених вище значень, у водному середовищі у присутності паладієвої солі, сильної основи та каталізатора між фазного переносу. Більш конкретно, згідно з однією зі своїх оптимальних ознак, даний винахід стосується способу отримання сполук за формулою (f): де заміщувані R2, R3, R4 та X’ набувають визначених вище значень, а заміщувач G являє собою карбоксильну групу або групу L-CH2-, у якій заміщувач L являє собою визначену вище вилучену групу, і цей спосіб включає взаємодію сполуки за формулою (W): де заміщувачі R2, R3, R4, G та L1 набувають визначених вище значень, з бензолбороновою кислотою за формулою Х'-В(ОН)2, де заміщувач X' набуває визначених вище значень, у водному середовищі у присутності паладієвої солі, сильної основи та каталізатора міжфазного переносу. Оптимальними вилученими групами L' є атом брому та трифторметилсульфонілокси-група. Оптимальною паладієвою сіллю є ацетат паладію. Приклади сильних основ, які можуть використовуватися, включають такі гідроксиди або карбонати лужних металів, як гідроксид або карбонат натрію, або гідроксид або карбонат калію. Як каталізатори міжфазного переносу можуть бути використані тетраалкіламонійгалогеніди, причому найкращим з них є тетрабутиламонійбромід. Реакція добре протікає при нагріванні в інтервалі температур від 30°С до температури кипіння зі зворотним охолодженням реакційної суміші, особливо в інтервалі температур 50-80°С, краще - за температури близько 70°С. Реакція завершується швидко, звичайно через кілька годин, залежно від робочої температури. Сполуки за формулою (t’) та кислоти за формулою Х'-В(ОН)2 відомі з літератури або можуть бути отримані способами, аналогічними до тих, що застосовуються для отримання відомих сполук. Втім, до експериментальної частини даного опису включено синтетичні Приклади. Активність сполук за формулою (1) щодо нервової системи показано у дослідах in vivo з застосуванням способів, описаних у публикації ЕР-0 458696, а для оцінки відновлення функції нервових клітин проведено дослід з відновлення in vitro з застосуванням нервових клітин, виділених з розтятої септальної ділянки ембріонів щурів. Зокрема, септальну ділянку 17-18-денних ембріонів щурів видаляють у стерильних умовах під препарувальною лупою, а потім розсікають у середовищі тирозін/ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота). Клітинну суспензію поміщують у колбу з культурою в середовище DME /Ham's F12 (об.:об.) (Модифіковане способом Дульбекко середовище Ігла/поживна суміш Хема F12 - R.G. Ham, Proc. Natl. Sei., 1965, 53:288), яке містить 5% телячої сироватки та 5% кінської сироватки, і витримують при 37°С протягом 90 хвилин. Така обробка дає можливість виключення клітин, які не є нервовими клітинами. Потім нейробласти поміщують у лунки планшета для мікротитрування з розрахунку 17х104клітин/см2 у безсироваткове середовище, що містить DME/Ham's F12 з селеном (30нМ) та трансферином (1,25мкМ). Кожну лунку спочатку обробляють полі-L-лізином. Засіяні планшети поміщують у термостат (37°С, 5% СО2). Випробовувані сполуки розчинюють у ДМСО і в разі необхідності розводять культуральним середовищем. Нейробласти витримують протягом 4 днів у планшетах, які містять випробовувану сполуку або відповідний розчинник, без зміни середовища. Через 4 дні середовище замінюють на тетразолієву сіль, розчинену в культуральному середовищі (0,15мг/мл). Потім клітини витримують у термостаті при 37°C протягом 4 годин. Мітохондріальні сукцинатдегідрогенази живих клітин відновлюють до формазанового блакитного, оптичну густину якого вимірюють при 540нм після розчинення у ДМСО; зазначена густина має лінійну кореляцію з кількістю живих клітин (Manthorpe etal., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198). Розбіжності між групами, що містять випробовувані сполуки та контрольні зразки, оцінюють за допомогою статистичного аналізу з застосуванням двохвостового тесту Даннета. В зазначеному тесті сполуки за формулою (1) виявляють таку ж або більшу активність, ніж сполуки, описані у публікації ЕР-0 458696, причому ефективність деяких сполук за формулою (1) з точки зору відновлення функції нервових клітин є вдвічі вищою за ефективність сполуки А, описаної в зазначеній публікації. Завдяки такій високій нейрозахисній дії та низькій токсичності, що дозволяє застосовувати їх як ліки, сполуки за формулою (1), їхні фармацевтично прийнятні адитивні солі, сольвати та четвертинні амонійні солі можуть використовуватися для виготовлення фармацевтичних композицій, призначених для лікування та/або профілактики усіх захворювань, при яких відбувається руйнування нервових клітин. Зокрема, сполуки даного винаходу можуть використовуватися або окремо, або разом з іншими, або у комбінації з іншими активними інгредієнтами, що впливають на центральну нервову систему, наприклад селективними М1 холіноміметиками, антагоністами NMDA або ноотропіками, такими як пірацетам, особливо за таких показань: розлади пам'яті, судинна деменція, постенцефалічні розлади, постінсультні розлади, посттравматичні синдроми внаслідок черепного травматизму, захворювання, що виникають при церебральній гіпоксії, хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, субкортикальне слабоумство, таке як хорея Хантингтона та хвороба Паркінсона, слабоумство, викликане СНІДом, невропатія, що виникає при захворюванні або пошкодженні симпатичних або сенсорних клітин, захворювання мозку, такі як церебральний набряк, спинномозкові виродження та виродження рухових нейронів, наприклад боковий аміотрофічний склероз (хвороба Шарко). Згідно з іншими ознаками даний винахід стосується способу лікування вищезазначених захворювань, який полягає у призначенні пацієнтові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук даного винаходу, окремо або у суміші зі традиційними фармацевтичними носіями. Сполуки винаходу можуть вводитись перорально, парентерально, під'язиково або трансдермально. Кількість активної сполуки, яка повинна бути введена при лікуванні церебральних або нейронних захворювань за допомогою способу згідно з даним винаходом, залежить від природи й серйозності захворювання, яке необхідно лікувати, а також від ваги пацієнтів. Однак, оптимальна стандартна доза звичайно становить від 0,5 до 700мг продукту, краще - від 2 до 300мг, ще краще - від 5 до 150мг, наприклад між 5 и 50мг, а саме: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 або 50 мг. Ці стандартні дози призначатимуться раз або кілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 5 разів на день, краще - 1-3 рази на день, причому повна доза для людини варіюється від 1 до 1400мг на день, краще - від 2 до 900мг на день, наприклад від 3 до 500мг, найкраще - від 10 до 300мг на день. У фармацевтичних композиціях даного винаходу для перорального, під'язикового, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, трансдермального або ректального введення активний інгредієнт може бути введений тварині або людині для лікування вищеназваних хвороб у стандартних формах для введення або окремо, наприклад, у ліофілізованій формі, або у суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Відповідні стандартні форми включають форми для перорального застосування, такі як таблетки, що можуть бути розділюваними, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії, які можуть застосовуватися перорально, форми для під'язикового або трансбукального введення, форми для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для місцевого застосування та форми для ректального застосування. При отриманні твердих композицій у формі таблеток основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним наповнювачем, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, аравійська камедь та ін. Таблетки можуть бути вкриті сахарозою або іншою придатною речовиною; крім того, вони можуть бути оброблені таким чином, щоб пролонгувати або затримати їхню дію, або так, щоб вони безперервно вивільняли певну кількість активного інгредієнта. Препарати у формі желатинових капсул отримують шляхом змішування активного інгредієнта з розріджувачем і заповненням отриманою сумішшю твердих або м'яких желатинових капсул. Препарати у формі сиропу або еліксиру можуть містити активний інгредієнт у суміші з підсолоджуючим агентом, який в оптимальному варіанті не містить калорій, метилпарабеном або пропілпарабеном як антисептиками, добавками, що коригують смак та запах, а також придатним барвником. Порошки або гранули, що диспергуються у воді, можуть містити активний інгредієнт, змішаний з диспергуючими агентами або змочувальними агентами, або з суспендуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, а також з підсолоджуючими агентами або добавками, що коригують смак. Ректальне введення є ефективним при застосуванні свічок, які готують з використанням зв'язуючих речовин, які розтоплюються при ректальній температурі, наприклад кокосової олії або поліетиленгліколів. Парентеральне введення є ефективним при використанні водних суспензій, соляних розчинів або стерильних розчинів, або розчинів для ін'єкцій, які містять фармакологічно сумісні диспергуючі агенти та/або змочувальні агенти, наприклад пропіленгліколь або бутиленгліколь. Активні інгредієнти можуть також бути виготовлені у вигляді мікрокапсул з одним або кількома носіями або добавками, якщо в них існує необхідність. У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом активний інгредієнт може також бути присутнім у вигляді комплексу включення з циклодекстринами, простими або складними ефірами. Нижче наведено Приклади, які більш докладно ілюструють винахід, але не обмежують його. Синтез 1 2- Трифторметилбензолборонова кислота В аргоновій атмосфері змішують 1,36мл (0,01ммоль) 2-бромтрифторметилбензолу та 10мл безводного діетилового ефіру. Суміш охолоджують до 0°С, додають 7мл BuLi (1,6М розчин у гексані) і витримують при 0°С протягом 2-х годин, після чого переносять в охолоджений до -78°С розчин 3мл триізопропілборату (0,0125моль) у 15мл безводного ТГФ в азотній атмосфері. Суміш витримують при -78°С протягом 3-х годин, а потім при кімнатній температурі протягом ночі, виливають в 1 н. водний розчин соляної кислоти й екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють гексаном, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 0,7 г названої сполуки. Точка плавлення 140-143°С. Синтез 2 З-Хлорбензолборонова кислота Названу сполуку отримують способом, аналогічним до описаного у Синтезі 1, з використанням 3бромхлорбензолу замість 2-бромтрифторметилбензолу. Точка плавлення 176-178°С. Синтез 3 (2-Хлор-4-метоксифеніл) оцтова кислота 3а) 2-Хлор-4-метоксіацетофенон До суміші 9,3мл (0,13моль) ацетилхлориду та 350мл метиленхлориду при температурі 0°С додають 14,3г (0,11моль) 3-хлоранізолу й перемішують протягом 1 години. Потім при температурі 0°С додають 24г (0,18моль) хлориду алюмінію й витримують за цієї температури протягом 2 годин, після чого додають 20мл 1н. соляної кислоти та 20мл води. Фази розділяють, органічний шар промивають водою, сушать сульфатом натрію, фільтрують і упарюють розчинник в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент циклогексан-етилацетат, 8:2) і отримують названу сполуку. 3б) 4- (2-Хлор-4-метоксибензилтіокарбоніл) морфолін Суміш 5,52г (0,03моль) продукту попередньої стадії, 7,1мл морфоліну та 1,15г сірки нагрівають при температурі 130°С протягом 4 годин. До суміші додають 1 н. соляну кислоту й екстрагують етилацетатом. Фази розділяють, органічний шар сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт обробляють 2,5мл етилацетату, осад, що утворився, відфільтровують і отримують названу сполуку. Точка плавлення 100-102°С. 3в) (2-Хлор-4-метоксифеніл) оцтова кислота Суміш 6,6г продукту попередньої стадії, 35мл етанолу та розчин 3г гідроксиду натрію в 55мл води кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Реакційну масу промивають діетиловим ефіром, водний розчин підкислюють 1н. соляною кислотою й екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. Точка плавлення 115-117°С. Синтез 4 (2-Хлор-4-гідроксифеніл) оцтова кислота Розчин 1,6г (8ммоль) (2-хлор-4-метоксифеніл) оцтової кислоти, отриманої згідно зі способом Синтезу 3, у 13мл бромистоводневої кислоти (48%-ий водний розчин) кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом двох годин. Після охолодження додають гідроксид амонію до лужної реакції й суміш екстрагують метиленхлоридом. Від водної фази відганяють воду, залишок кілька разів промивають етанолом і отримують названу сполуку. Приклад 1 Хлоргідрат 1-[2-(4-ізобутилфеніл)пропіл]-4-(3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6-тетрагідропіридину 1а) Етил-2- (4-ізобутилфеніл) пропіонат Крізь розчин 50г (0,242моль) 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонової кислоти у 700мл абсолютного етанолу протягом однієї години пропускають газоподібний хлористий водень, а потім суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом двох годин. Розчинник упарюють, залишок поміщують в етилацетат, промивають розчином бікарбонату натрію, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 1б) 2-(4-ізобутилфеніл) пропіловий спирт До суспензії 9,55г літійалюмінійгідриду в 50мл діетилового ефіру при температурі 20°С додають розчин 59г (0,25моль) сполуки попередньої стадії у 450мл діетилового ефіру. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, додають розчин 60мл 95%-го етанолу в 60мл води для руйнування гідриду, що не прореагував; цей процес викликає саморозігрівання. Солі, що утворилися, відфільтровують, фільтрат упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 1в) 2- (4 -ізобутилфеніл) пропіл метансульфонат Суміш 15,5г (0,08моль) сполуки попередньої стадії, 100мл метиленхлориду та 24,2г (0,1774моль) триетиламіну охолоджують до температури 0-5°С і додають розчин 12,9г (0.1774моль) мезилхлориду у 10мл метиленхлориду. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, розчин промивають 1н. соляною кислотою, водою, водним розчином бікарбонату натрію й водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 1г) Хлоргідрат 1-[2-(4-ізобутилфеніл) пропіл]-4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 4,2мл (0,03моль) триетиламіну та 4г (0,01моль) 2-(4-ізобутилфеніл)-1-(метилсульфонілокси) пропану в 40мл ізопропанолу кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом ночі. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексанетилацетат, 8:2). Хлоргідрат продукту у вигляді олії отримують шляхом обробки розчином хлористого водню в діетиловому ефірі. Отриманий осад відфільтровують і кристалізують з ацетону. Точка плавлення 190-192°С. Приклад 2 Хлоргідрат 1- [(2S) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 2а) 1-[(2S)-2-(4-ізобутилфеніл) пропіоніл]-4 -гідроксид -(3-трифторметилфеніл) піперидин Змішують 2,06г (0,01моль) (2S) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіоновоі кислоти, 35мл метиленхлориду, 2,09г (0,015моль) триетиламіну, 2,45г (0,01моль) 4-(3-трифторметилфеніл) -4-піперидинолу та 4,42г (0,01моль) бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно) фосфоній-гексафтор-фосфату (ВОР) і отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. До суміші додають етилацетат, промивають водою, 1н. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману сиру олію очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 9:1), виділяють 3,3 г названої сполуки. Точка плавлення 123-125°С [a D20=-66,7° (c=1%, МеОН). 2б) Хлоргідрат 1- [(2S) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл] -4-гідрокси -4- (3-трифторметилфеніл) піперидину Суміш 3,0г (0,0069моль) продукту попередньої стадії та 30мл тетрагідрофурану нагрівають до температури кипіння зі зворотним охолодженням і додають розчин 2,09мл (0,02моль) боран/диметилсульфіду у 20мл тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-15°С і обережно по краплях додають 15мл метанолу. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім протягом 30 хвилин при температурі кипіння зі зворотним охолодженням. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють розведеним водою розчином аміаку. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 3,0г сирого продукту у вигляді олії. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку. Точка плавлення 250-252°С [a D20=+35,01° (c=1%, МеОН). 2в) Хлоргідрат 1-[ (2S) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл] -4- (3-трифтормєтилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину До розчину 1/3г (0,0023моль) продукту попередньої стадії у 10мл оцтової кислоти додають 3мл 96%-ої сірчаної кислоти і суміш нагрівають при 110°С протягом 2 годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають концентрований розчин гідроксиду натрію й отриману суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 1,25г сирого продукту у вигляді олії. Сирий продукт обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку, яку перекристалізовують з ацетону. Точка плавлення 223-225°С [a D20=+46,8° (c=1%, МеОН). Приклад 3 Хлоргідрат 1- [(2R) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 3а) 1- [(2R) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіоніл] -4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 2а, але з використанням (2R) -2- (4ізобутилфеніл) пропіонової кислоти. Точка плавлення 122-124°С [a D20=+68,7° (с=1%, МеОН). 3б) Хлоргідрат 1- [(2R) -2- (4 -ізобутилфеніл) пропіл] -4-гідрокси-4- (3-трифторметилфеніл) піперидину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 2б, з використанням сполуки стадії За. Точка плавлення 257-260'С. [a D20=+37,2° (c=1%, МеОН). 3в) Хлоргідрат 1- [(2R) -2- (-4-ізобутилфеніл) пропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 2в, з використанням сполуки стадії 36. Точка плавлення 224-226°С. [0tD20 = -45,6° (c=1 %, МеОН). Приклад 4 Хлоргідрат 1- [2- (4-ізобутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 4а) 1 -Бром-2- (4-ізобутилфеніл) етан Суміш 5г (0,0373моль) ізобутилбензолу, 67мл метиленхлориду та 9,86г (0,0489моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-5°С і додають 5,75г (0,0431моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при 0-5°С протягом однієї години і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отримані 4,6г (0,018моль) олії змішують з 9,7мл (0,123моль) трифтороцтової кислоти та 12,7мл (0,0792моль) триетиламіну й нагрівають при 80°С протягом 4 годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужної реакції, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриманий у вигляді олії сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан), отримують названу сполуку. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан) Rf=0,5. 4b) Хлоргідрат 1-[2- (4-ізобутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину. Суміш 2,5г (0,0095моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідридину 50мл бутанолу, 3,94г (0,0285моль) подрібненого безводного карбонату калію та 2,3г (0,0095моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію перетворюють на хлоргідрат шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2,4г названої сполуки, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 242-246°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етил ацетат 1:1) Rf=0,6. Приклад 5 Хлоргідрат 1-[2- (4-грет-бутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 5а) 1-Бром -2- (4-трет-бутилфеніл) етан Названу сполуку отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 4а, але з використанням третбутилбензолу замість ізобутилбензолу. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан) Rf=0,6. 5б) Хлоргідрат 1- [2- (4 -трет-бутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Названу сполуку отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 46, з використанням сполуки стадії 5а. Точка плавлення 261-265°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Rf=0,7. Приклад 6 Оксалат 1- [2- (4-ізобутилфеніл) -2-метилпропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 6а) 2- (4-ізобутилфеніл) -2-метилпропіонат До розчину 5г (0,00227моль) етил 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонату (Приклад 1а) у 50мл ДМФ порціями додають 1,6г (0,025моль) гідриду натрію. Через 30 хвилин додають 3,2мл (0,0375моль) метилйодиду. Суміш перемішують при кімнатній трмпературі протягом 2 годин, виливають V суміш води зі льдом, екстрагують етилацетатом, екстракт промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 5,7г олії, яку змішують з 5,7г гідроксиду калію, 35мл води та 35мл абсолютного етанолу й кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин. Етанол упарюють в умовах зниженого тиску, залишок промивають етилацетатом, водну фазу підкислюють соляною кислотою, екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку у вигляді напівтвердої олії. 6б) 1- [2- (4-ізобутилфенїл) -2-метилпропіоніл] -4-гідрокси -4- (3-трифторметилфеніл) піперидин Змішують 2,86г (0,013моль) кислоти, отриманої на попередній стадії, 45мл метиленхлориду, 2,7мл (0,0195моль) триетиламіну, 3,18г (0,013моль) 4-гідрокси -4-(3-трифторметилфеніл) піперидину та 5,74г (0,013моль) ВОР і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, 1н. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують олію, яку кристалізують з ізопропанолу й отримують 1,5г названої сполуки. Точка плавлення 158-160°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) Rf=0,4. 6в) Хлоргідрат 1-[2-(4-ізобутилфеніл)-2-метилпропіл]-4-гідрокси -4- (3-трифторметилфенїл) піперидину Суміш 2,78г (0,00622моль) продукту попередньої стадії та 30мл тетрагідрофурану нагрівають до кипіння й додають розчин 1,9мл (0,0186моль) боран/диметилсульфіду в 20мл тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-15°С, додають 15мл метанолу, перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім ЗО хвилин при температурі кипіння зі зворотним охолодженням. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок виливають у воду (15мл), додають водний концентрований розчин гідроксиду амонію до лужної реакції, суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 3г сирого продукту у вигляді олії. Отриману олію обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 1,4г названої сполуки. Точка плавлення 263-265°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) Rf=0,3 (основа). 6г) Оксалат 1-[2-(4-ізобутилфеніл)-2-метилпропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Суміш 1,2г (0,0025моль) сполуки попередньої стадії, 10мл крижаної оцтової кислоти та 3мл 96%-ої сірчаної кислоти зі зворотним охолодженням кип'ятять протягом 2 годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають 20%-ий водний розчин гідроксиду натрію до лужного показника pH, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують олію. Олію обробляють розчином щавлевої кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку. Точка плавлення 164-165°С. Приклад 7 Хлоргідрат 1-[2- (4-ізопропілфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 7а) 1 -Бром-2- (4 -ізопропілфєніл) етан Суміш 4,6г (0,030моль) кумолу, 50мл метиленхлориду та 2,86мл (0,033моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-5°С і додають 4г (0,030моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при 0-5°С протягом однієї години, а потім при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють у вакуумі. 8,5г отриманої олії змішують з 19мл (0,246моль) трифтороцтової кислоти та 24,6мл (0,154моль) триетилсилану й суміш нагрівають при 80°С протягом 4 годин. До суміші потім додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужного показника pH, суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку (10г) 7б) Хлоргідрат 1- [2- (4-ізопропілфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Суміш 3,7г (0,014моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 74мл бутанолу, 4,8г (0,035моль) подрібненого безводного карбонату калію та 4г (0,018моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію переводять у хлоргідрат шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2г названої сполуки, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 262-263°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Rf=0,7. Приклад 8 1-[2- (3'-Хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин 8а) 1-Бром-2- (3' -хлорбіфеніл-4-іл)етан Суміш 5г (0,026моль) 3-хлорбіфенілу, 50мл метиленхлориду та 6,95г (0,034моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-5°С і додають 4г (0,030моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, сушать сульфатом натрію й упарюють в умовах зниженого тиску. Отримані 7г олії змішують з 12,1мл (0,156моль) трифтороцтової кислоти та 15,8мл (0,0986моль) триетилсилану й витримують при 80°С протягом 4-х годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужного показника pH, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу промивають розчином бікарбонату натрію й сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 8б) 1-[2-(3'-Хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Суміш 2,63г (0,010моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 80мл бутанолу, 3,5г (0,025моль) подрібненого безводного карбонату калію та 2,63г продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7) Rf=0,5. Отримують 2г названої сполуки. Точка плавлення 8587°С. Приклад 9 Хлоргідрат 1- [2- (2'-хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину 9а) і-Бром-2- (2’ -хлорбіфеніл-4-іл) етан Названу сполуку у кількості 8 г отримують способом, який описано у Прикладі 8а, з використанням 5г 2хлорбіфенілу замість 3-хлорбіфенілу. 9б) Хлоргідрат 1-[2- (2' -хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Сирий 1-[2- (2'-хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметил-феніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 8б, з використанням як вихідної сполуки продукту стадії 9а. Отриманий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетатциклогексан, 2:8). Rf=0,5. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, кристалізують з ізопропанолу, виділяють 5г названої сполуки. Точка плавлення 227-230°С. Приклад 10 1-[2-(4'-Хлорбїфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин 10а) 1 -Бром-2- (4’- (4-хлорбіфеніл-4-іл) етан Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 8а, з використанням 5 г 4-хлорбіфенілу замість 3-хлорбіфенілу. 10б) 1-[2- (4’-Хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридин Названу сполуку в сирому вигляді отримують способом, який описано у Прикладі 8б, з використанням як вихідної сполуки продукту стадії 10а. Отриману сполуку очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 2:8). Rf=0,5. Отримують 4 г названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, яку кристалізують з етилацетату. Точка плавлення 146-148°С. Приклад 11 Хлоргідрат 1- [2- (4'-Фторбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 11а) 1-Бром-2- (4’-фторбіфеніл-4-іл) етан Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 8а, з використанням 4-фторбіфенілу замість 3-хлорбіфенілу. 11б) Хлоргідрат 1- [2-(4'-фтор6іфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Сирий 1- [2- (4'-фторбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 8б, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 11а. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином НСІ в ізопропанолі й кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 257-259°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Rf=0,5. Приклад 12 Хлоргідрат 1- [2- (3'-Трифторметилбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 8, з використанням, як вихідної, сполуки 3трифторметилбіфенілу замість 3-хлорбіфенілу. Точка плавлення 229-233°С. Приклад 13 Хлоргідрат 1-[2- (4-циклогексилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 13а) 1-Бром-2- (4-циклогексилфеніл) етан Названу сполуку у кількості 5,56г отримують способом, який описано у Прикладі 8а, з використанням 10г циклогексилбензолу замість 3-хлорбіфенілу. 13б) Хлоргідрат 1- [2- (4-циклогексилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6-тетрагідропіридину. Сирий 1-[2- (4-циклогексилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 8б, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 13а. її очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2,55г названої сполуки. Точка плавлення 255-260°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) Rf=0,5. Приклад 14 Оксалат 1-[2- (біфеніл-4-їл) -2-етил] -4- (4-фторфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Суміш 1г (0,0047моль) 4-(4-фторфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 20мл бутанолу, 1,6г (0,012моль) подрібненого безводного карбонату калію та 1,2г 1-бром-2-(біфеніл-4-іл) етану кип'ятять протягом 5 годин зі зворотним охолодженням. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок у вигляді олії обробляють розчином щавлевої кислоти в ацетоні й отримують названу сполуку, яку кристалізують з етанолу. Точка плавлення 211-215°С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Rf=0,6. Приклад 15 Хлоргідрат 1- [2- (біфенїл-4-іл) -2-метилпропіл] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину 15а) Етил біфеніл-4-ілацетат У 650мл абсолютного етанолу розчинюють 45г біфеніл-4-ілоцтової кислоти (0,212моль). Крізь розчин протягом 1 години пропускають газоподібний хлористий водень і кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин. Етанол упарюють, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водним розчином бікарбонату натрію, потім водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 40г названої сполуки. 15б) a, a-Диметилбіфенїл-4-ілоцтова кислота У 100мл диметилформаміду розчинюють 10,8г (0,0449моль) продукту попередньої стадії, охолоджують до 0-5°С і невеличкими порціями додають 5,04г 55%-го гідриду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, знову охолоджують до 0-5°С, додають по краплях 7,9мл метилйодиду й перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суміш виливають у воду зі льдом, екстрагують етилацетатом, екстракт промивають водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію розчинюють у розчині 12 г гідроксиду натрію в 70мл води та 70мл 95%-го етанолу, кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин, етанол упарюють в умовах зниженого тиску, водну фазу промивають етилацетатом. Водний розчин підкислюють концентрованою соляною кислотою, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 8.2 названої сполуки, яку коисталізують з 500мл 50%-го етанолу. Точка плавлення 152-157°C. 15в) 1-[2-(Біфеніл-4-іл)-2-метилпропіонїл] -4 -гідрокси-4 -(3-трифторметилфєніл) -1,2,3,6тетрагідропіперидин Змішують 3,6г (0,015моль) продукту попередньої стадії, 60мл метиленхлориду, 6,3мл (0,045моль) триетиламіну, 4,2г (0,015моль) хлоргідрату 4-(3-трифторметилфеніл)-4-піперидинолу та 6,6г (0,015моль) ВОР і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженного тиску, залишок обробляють етилацетатом, промивають водою, 1н. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують олію, яку розчинюють в етилацетаті. До розчину додають силікагель, перемішують протягом 15-ти хвилин, відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 6,3г названої сполуки. 15г) 1-[2- (Біфеніл-4-іл) -2-метилпропіл] -4-гідрокси-4- (3-трифторметилфеніл) піперидин Суміш продукту попередньої стадії та 70мл безводного тетрагідрофурану нагрівають до температури кипіння зі зворотним охолодженням й по краплях додають розчин 3,7мл (0,039моль) боран/диметилсульфіду у 45мл безводного тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-15°С і обережно додають 15мл метанолу. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 30 хвилин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 15мл води, додають водний розчин аміаку до лужної реакції. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку, яку кристалізують з 50мл метанолу. Точка плавлення 270-272°С. 15д) Хлоргідрат 1-[2- (Біфеніл-4-іл) -2-метилпропіл] -4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Змішують 1,7г (0,0035моль) продукту попередньої стадії, 14,6мл крижаної оцтової кислоти та 4,4мл 96%-ої сірчаної кислоти й кип’ятять зі зворотним охолодженням протягом 2-х годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають гідроксид натрію до лужного показника pH і отриману суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку. Точка плавлення 238240°С. Приклад 16 Хлоргідрат 1- [2- (4-феноксифеніл) -2-етил] -4- (3-трифтор-метилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 16а) 1 -Бром-2-(4-феноксифеніл) етан Суміш 3,31г (0,038моль) бромацетилброміду, 50мл метиленхлориду та 5г (0,029моль) дифенілового ефіру охолоджують до 0-5°С і додають 4,42г (0,033моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, фази розділяють, органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Із середньої фракції виділяють 3,2г 2-(4-феноксифеніл) ацетилброміду. Отриману олію змішують з 5,9мл (0,077моль) трифтороцтової кислоти та 7,7мл (0,048моль) триетилсилану й нагрівають при 80°С протягом 4 годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію та діетиловий ефір, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 7 г названої сполуки. 16б) Хлоргідрат 1 -[2- (4 -феноксифеніл)-2-етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Суміш 2,63г (0,010моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 80мл бутанолу, 3,5г (0,025моль) подрібненого безводного карбонату калію та 3,05г (0,011моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7). Виділяють продукт з Rf»0,5. Шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі отримують хлоргідрат. Точка плавлення 196-198°С. Приклад 17 Хлоргідрат 1- [2- (4-бензилфеніл) -2-етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 17а) 1-Бром-2- (4-бензилфеніл) етан Суміш 2,7г (0,030моль) бромацетилброміду, 54мл метиленхлориду та 4г (0,0238моль) дифенілметану охолоджують до 0-5°С і додають 3,7г (0,0274моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. До залишку додають діізопропіловий ефір, суміш перемішують, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 4,5г 2-(4бензилфеніл) ацетилброміду. Отриманий продукт змішують з 8мл трифтороцтової кислоти та 4,57мл (0,048моль) триетилсилану й нагрівають при 80°С протягом 4 годин. До суміші додають розчин бікарбонату натрію та діетиловий ефір, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 6,5г названої сполуки, яку очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). При цьому відокремлюють першу фракцію, яка містить названу сполуку. 17б) Хлоргідрат 1-[2-(4-бензилфеніл)-2-етил]-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридин Суміш 2,6г (0,0098моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 80мл бутанолу, 3,4г (0,0246моль) подрібненого безводного карбонату калію та 3г продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7). Виділяють 2г основи. Шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі отримують названу сполуку, яку кристалізують з ацетону. Точка плавлення 169-172°С. Приклад 18 Оксалат 1-[2- (4-н-бутилфенїл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 18а) 1 -Бром-2-(-н-бутилфеніл) етан Названу сполуку у кількості 2,5 г отримують способом, який описано у Прикладі 8а, з використанням 4,7мл (0,030моль) н-бутилбензолу замість 3-хлорбіфенілу. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан) Rf=0,4. 18б) Оксалат 1-[2-(4-н-бутилфеніл) етил]-4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Сирий 1- [2- (4-н- бутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують способом, який описано у Прикладі 8б, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 18а. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 1:1). Оксалат отримують шляхом обробки розчином щавлевої кислоти в ацетоні, кристалізують з ізопропанолу й отримують 1,18 г названої сполуки. Точка плавлення 162-165°С. Приклад 19 1-[2- (Біфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат 19а) Етил-біфеніл-4-ілацетат Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1а, з використанням біфеніл- 4 -оцтової кислоти замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонової кислоти. 19б) Біфеніл-4-ілетиловий спирт Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1б, з використанням продукту стадії 19а. Точка плавлення 75-80°С. 38 19в) 2-(Біфеніл-4-іл) етил метансульфонат Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1в, з використанням продукту стадії 196. Точка плавлення 75-77°С. 19г) 1-[2- (Біфеніл-4 -іл) етил] -4 - (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат Суміш 8,3г (0,03моль) продукту попередньої стадії, 100мл ізопропанолу, 12,8мл (0,0915моль) триетиламіну та 7,91г (0,03моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, до залишку додають 70мл етилацетату. Суміш двічі промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 1- [2- (біфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин, який кристалізують з 30мл ізопропанолу. Точка плавлення 114-116°С. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, отримують названу сполуку, яку кристалізують з 95%-го етанолу. Точка плавлення 262-263°С. Приклад 20 Хлоргідрат 1- [2- (4-н-бутоксифеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 20а) 1- [2- (4-Пдроксифеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат Суміш 5,6г (0,0211моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 7,3г (0,0528моль) карбонату калію, 112мл амілового спирту та 3,3г (0,0211моль) 4-гідроксифенетилхлориду кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 3 г названої сполуки. Точка плавлення 220-222°С. 20б) Хлоргідрат 1- [2- (4 -н- бутоксифеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6- тетрагідропіридину Суміш 1г (0,0029моль) продукту попередньої стадії у вигляді основи, 15мл ДМСО та 150мг (0,0038моль) 60%-го гідриду натрію перемішують при кімнатній температурі протягом 2-х годин. До реакційної суміші додають 0,4мл (0,0038моль) 1-бромбутану та 150мг (0,001моль) йодиду калію, перемішують ще 2 години при кімнатній температурі й виливають у суміш води зі льдом. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, отримують 500мг названої сполуки. Точка плавлення 212-214°С. Приклад 21 Хлоргідрат 1- [2- (4- (3-етоксикарбонілпропокси) феніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6тетрагідропіридину Синтез здійснюють згідно зі способом, який описано у Прикладі 20б, з використанням етил 4бромбутирату замість 1-бромбутану. Отримують названу сполуку, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 204-205°С. Елементний аналіз %С %Н %N вираховано 62,71 6,27 2,81 знайдено 62,69 6,34 2,80 Приклад 22 1- [2- (Біфеніл -4- іл) етил] -4- (6-хлорпіридин -2- іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин 22а) (1-Бензил -1,2,3,6- тетрагідропирид - 4 -ил) трибутилстанат Суміш 15,85г (0,0837моль) 1-бензил-4-піперидону в 140мл безводного диметоксіетану та 25г (0,0837моль) трисилідразину (trisilidrazine) у 140мл безводного диметоксіетану перемішують при кімнатній температурі протягом 3-х годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 420мг безводного гексану й додають 420мл безводного тетраметилетилендіаміну. Суміш охолоджують до -78°С і по краплях додають 156мл н-бутиллітію (0,25моль) (1,6М розчин у гексані). Приблизно через 30 хвилин температуру підвищують до 0°С, перемішують протягом 15 хвилин і додають 45мл (0,167моль) хлористого трибутилстанату. Через 1 годину дуже обережно додають суміш води зі льдом, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 70 г сирого продукту, який очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 95:5), отримують названу сполуку у вигляді олії. Спектр 1Н ЯМР, 8, м.д. (CDCI3): 0,84 (9Н, м, СН3), 1,19-1,58 (18Н, м, СН2-ланцюг), 2,31 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 3,02 (2Н, м), 3,56 (2Н, с, бензил метилен), 5,76 (1Н, м*), 7,14-7,18 (5Н, м, аром). *смуги сателітів 3Jцис(1H-117Sn) та 3Jцис (1H-119Sn) 22б) 1 -Бензил-4-(6-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин У 200мл безводного диметилформаміду в азотній атмосфері розчинюють 18,5г (0,04моль) продукту попередньої стадії. До отриманого розчину додають 11,8г (0,08моль) 2,6-дихлорпіридину, 0,64г Pd (II) (Ph3P)2CI 2, 4,38 (0,04моль) тетраметиламонійхлориду та 2,76 г (0,02моль) карбонату калію. Суміш нагрівають протягом 6 годин при 110°С і виливають у 100мл 5%-ої сірчаної кислоти. Суміш екстрагують діетиловим ефіром, до водної фази додають водний розчин аміаку до лужного показника pH і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексанетилацетат, 1:1) і отримують названу сполуку. Точка плавлення 100-102°С. 22в) Хлоргідрат 4-(6-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Розчин 7,0г (0,024моль) сполуки попередньої стадії у 110мл дихлоретану охолоджують до 0-5°С і додають 5,8мл (0,054моль) хлоретилхлорформіату. Суміш перемішують протягом 5 хвилин, а потім кип'ятять 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, До залишку додають метанол і суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 1 години, розчинник упарюють, залишок обробляють ізопропанолом, тверду речовину відфільтровують, отримують названу сполуку, яку кристалізують з 90%-го етанолу. Точка плавлення 305-307°С. 22г) 1-[2- (Біфеніл -4- іл) етил] -4 - (6-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Суміш 1,35г (0,0053моль) 4-(2-брометил) біфенілу, 25мл бутанолу, 1,72г (0,0125моль) подрібненого безводного карбонату калію та 1,16 г (0,005моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 6 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють 30мл діізопропілового ефіру, осад, що утворився, відфільтровують і отримують названу сполуку, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 135-136°С. Приклад 23 Хлоргідрат 1- [2-3'-дихлорбіфенїл-^іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 23а) Етил (3-хлор-4-трифторметилсульфонілфеніл) ацетат Крізь розчин 5г (27ммоль) (3-хлор-4-гідроксифеніл) оцтової кислоти в 60мл етанолу при охолодженні на льодяній бані протягом однієї години пропускають газоподібний хлористий водень, а потім суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Розчинник упарюють, залишок обробляють розчином бікарбонату натрію, суміш екстрагують етилацетатом, екстракт фільтрують, сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) і отримують етил З-хлор-4-гідроксифенілацетат. До розчину 4г (18,6ммоль) цієї сполуки в 14мл піридину при температурі 0°С протягом 1 години по краплях додають 3,36мл (20ммоль) ангідриду трифтор-метансульфокислоти. Суміш виливають на лід і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 23б) Етил (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетат Суміш 4,9г (14моль) продукту попередньої стадії, 2,45г (16ммоль) 3-хлорбензолборонової кислоти, 63мг (0,28ммоль) ацетату паладію, 4,84г (35ммоль) карбонату калію та 4,5г (14моль) тетрабутиламонійброміду в 19л води перемішують при 70°С протягом 1 години. Суміші дають охолонути й екстрагують її етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1) і отримують названу сполуку у вигляді олії. 23в) (2,3' -Дихлорбіфеніл-4 -іл) оцтова кислота Суміш продукту попередньої стадії, 1, 57г (28ммоль) гідроксиду калію та 39мл метанолу нагрівають при 80°С протягом 2 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок промивають 1н. соляною кислотою й екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт обробляють гексаном, осад білого кольору, що утворився, відфільтровують, кристалізують із суміші гексан-етилацетат і отримують 1,4г названої сполуки. Точка плавлення 92-94°С. 23г) 1-[(2,3' -Дихлорбіфеніл-4-іл) ацетил] -4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидин Суміш 1,2г (4,3ммоль) продукту попередньої стадії, 1,2г (4,3ммоль) 4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидину, 17,2мл метиленхлориду, 1,54мл (11ммоль) триетиламіну та 1,9г (4,3ммоль) ВОР перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш виливають у воду, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) і отримують названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Точка плавлення 154-155°С. 23д) 1-[2- (2,3'-Дихлорбіфеніл-4-іл) етил]-4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидин Суміш 1,6г (3,15ммоль) сполуки попередньої стадії та 17мл тетрагідрофурану нагрівають до кипіння, додають розчин 0,92мл (9,3ммоль) боран/диметилсульфіду в 12мл тетрагідрофурану й кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин. Розчин охолоджують до 0°С, додають 15мл метанолу і суміш перемішують протягом 30 хвилин при кип'ятінні зі зворотним охолодженням. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 15мл води, додають концентрований водний розчин аміаку до лужного показника pH, суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) і отримують 1,2 г названої сполуки у вигляді олії. 23е) Хлоргідрат 1-[2- (2,3'дихлорбіфеніл-4-іл) етил] -4-(3-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6- тетрагідропіридину Суміш 1,2г (2,43ммоль) продукту попередньої стадії, 12,7мл крижаної кислоти та 3мл 96%-ої сірчаної кислоти нагрівають при 100°С протягом 1 години. Суміш виливають у воду зі льдом, додають 20%-ий розчин гідроксиду натрію до лужного показника pH і отриману суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі. Отримують тверду речовину білого кольору. Точка плавлення 204-206°С. Приклад 24 Хлоргідрат 1 [2- (З-хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 24а) Етил (2-хлор-4-трифторметилсульфонілфеніл) ацетат Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23а, з використанням (2-хлор-4гідроксифеніл) оцтової кислоти, отриманої у Синтезі 4, замість (З-хлор-4-гідроксифеніл) оцтової кислоти. 24б) Етил (3-хлорбіфеніл-4-іл) ацетат Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23а та бензолборонової кислоти замість 3-хлорбензолборонової кислоти. 24в) (3-Хлорбіфеніл-4-іл) оцтова кислота Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23в, з використанням ефіру з попередньої стадії. 24г) 1- [(3-Хлорбіфеніл-4-іл) ацетил] -4-гідрокси-4- (3-трифторметилфеніл) піперидин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23г, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23в. 24д) 1- [2- (3-Хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23д, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23г. 24е) Хлоргідрат 1-[2-(3-Хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23е, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23е. Точка плавлення 227°С. Приклад 25 Хлоргідрат 1- [2- (3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 25а) 2-(3', 5' -Дихлорбіфеніл-4-іл) етанол Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, з використанням 2-(парабромфеніл)етанолу замість етил (3-хлор-4-трифторметилсульфонілфеніл) ацетату та 3,5-дихлорбензолборонової кислоти замість 3-хлорбензолборонової кислоти. 25б) 2-(3', 5'-Дихлорбіфеніл-4-іл) етил метансульфонат Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1в, з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропілового спирту. 25в) Хлоргідрат 1-[2- (3',5'-дихлорбіфеніл-4 -іл) етил] -4 -(3-трифторметилфеніл) -1,2,3',6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1г, з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 200-202°С. Приклад 26 Хлоргідрат 1- (2- (2',4'-дихлорбїфенїл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 25, з використанням 2,4дихлорбензолборонової кислоти замість 3,5-дихлорбензилборонової кислоти. Точка плавлення 204-206°С. Приклад 27 Хлоргідрат 1- [2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 27а) (2-Хлорбіфеніл-4-іл) оцтова кислота Згідно зі способом, який описано у Прикладі 23б, але з використанням бензолборонової кислоти замість 3хлорбензолборонової кислоти, отримують названу сполуку у вигляді твердої речовини, яку кристалізують з етилацетату. Точка плавлення 103-105°С. 27б) 1- [(2-Хлорбіфеніл-4-іл) ацетил] -4-гідрокси-4- (3-трифторметилфеніл) піперидин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23г, з використанням продукту попередньої стадії замість (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти. Точка плавлення 46-49°С. 27в) Хлоргідрат 1-[2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 23д та 23е, з використанням продукту попередньої стадії замість 1-[(2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетил]-4-гідрокси-4-(3-трифторметилфеніл) піперидину. Точка плавлення 210-212°С. Приклад 28 Хлоргідрат 1- [2- (3'-хлорбіфенїл-4-іл) -2-метилпропїл] -4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину 28а) Етил 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропіонат У 120мл ДМФА розчинюють 7,5г (31ммоль) етил-4-бромфенілацетату й поволі додають 2,5 гідриду натрію (60%-а дисперсія в олії). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім охолоджують до 10°С, додають 4,1мл (61ммоль) метилйодиду й суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом і екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 95:5) і отримують названу сполуку. 28б) 2-(3'-Хлорбїфеніл-4-іл)-2-метилпропіонова кислота Суміш 2,18г (8ммоль) продукту попередньої стадії, 1,38г (8,8ммоль) 3-хлорбензолборонової кислоти, 2,76г (20ммоль) бікарбонату калію, 2,58г (8ммоль) тетрабутиламонійброміду та 40мг ацетату паладію в 11мл води нагрівають при 70°С протягом 3 годин в аргоновій атмосфері. Після охолодження суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексанетилацетат, 9:1), отримують 1,85г етилового ефіру названої кислоти. Цей продукт змішують з 0,7г гідроксиду калію в 14мл метанолу й суміш нагрівають при 80°С протягом 3 годин. Розчинник упарюють і залишок виливають у воду. Суміш підкислюють 1н. розчином соляної кислоти, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману тверду речовину кристалізують із суміші гексан-етилацетат і отримують 1 г названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Точка плавлення 145-146°С. 28в) Хлоргідрат 1- [2- (3'-хлорбіфеніл-4-іл) -2-метилпропіл] -4- (3-трифтормєтилфенїл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 23г, 23д та 23е, але замість (2,3'дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти використовують сполуку попередньої стадії. Точка плавлення 215-217°С. Приклад 29 Хлоргідрат 1 - [2- (2-фторбіфенїл-4-іл) пропіл] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 23г, 23д та 23е, але використовують флубіпрофен (flubiprofen) замість (2,3’-дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти. Точка плавлення 181 -183°С (вільна основа). Точка плавлення 204-206°С (хлоргідрат). Приклад 30 Хлоргідрат 1-[2-(4-метоксибіфеніл-3-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину та 1[2-(4'-метоксибіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Змішують 11,5г (0,0652моль) 4-метоксибіфенілу, 50мл дихлоретану та 5,42г (0,625моль) бромацетилброміду. Суміш охолоджують до -10°С і додають 9,3г (0,070моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при -10°С протягом 2 годин і підкислюють 1 н. розчином соляної кислоти, розділяють дві фази й водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). Відокремлюють фракцію з Rf»0,3, яка складається з суміші Збромацетил-4-метоксибіфенілу та 4і-бромацетил-4-метоксибіфенілу у співвідношенні 75:25. Суміш 5,8г (0,019моль) вищезазначеної суміші ізомерів з 11,6мл трифтороцтової кислоти та 5,8мл триетилсилану кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 3 годин. Суміш виливають на лід, додають 1 н. розчин гідроксиду натрію до лужного показника pH і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють 160мл бутанолу і додають 5,1г (0,019моль) 4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину та 5,9г (0,0427моль) карбонату калію. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 6 годин, солі, що утворилися, відфільтровують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють етилацетатом, промивають водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Виділяють фракцію з Rf»0,5 (тонкошарова хроматографія, елюент циклогексан-етилацетат, 1:1). Продукт з дещо більшим значенням Rf, відповідає 1-[2-(4-метоксибіфеніл-3-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридинові, хлоргідрат якого отримують шляхом обробки розчином соляної кислоти в етиловому ефірі, отримують 0,9г. Точка плавлення 185-187°С (ацетон). Продукт з дещо меншим значенням Rfl який відповідає 1-[2-(4'-метоксибіфеніл-4-іл) етил] -4- (3трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридинові, виділяють з діізопропілового ефіру у вигляді твердої речовини. Точка плавлення 120-123°С. Приклад 31 Хлоргідрат 1-[2-(4'-гідроксибіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин У 3,5мл 33%-го розчину бромистоводневої кислоти в оцтовій кислоті розчинюють 0,5г (1,14ммоль) 1-[2-(4'метоксибіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, отриманого згідно з Прикладом 30, і розчин кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 3,5 годин, потім виливають на лід, до суміші додають концентрований розчин гідроксиду амонію й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Хлоргідрат отримують шляхом обробки розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі, виділяють 0,43г названої сполуки, яку кристалізують з 95%-го етанолу. Точка плавлення 248-254°С. Приклад 32 Хлоргідрат 1- [2- (4'-етоксикарбонілбутоксибіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Суміш 400мг (0,9ммоль) продукту за Прикладом 31 (вільної основи), 5мл ДМСО та 49мг 60%-го гідриду натрію витримують при кімнатній температурі протягом 2 годин і додають 46мг йодиду калію та 0,17мл (1ммоль) етил 1-бромбутирату. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають у воду й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 8:2). Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти у суміші діетиловий ефір-ізопропанол і отримують названу сполуку. Точка плавлення 242-247°С. Приклад 33 Хлоргїдрат 1- [2- (біфеніл-3-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 33а) 2-(Біфеніл-3-іл) етанол Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, але використовують 3бромфенетиловий спирт замість ефіру (3-хлор-4-трифторметилсульфонілфеніл) оцтової кислоти та бензолборонову кислоту замість 3-хлорбензолборонової кислоти. Точка плавлення 58-60°С. 33б) 2- (Біфеніл-3-іл) етил-п-толуолсульфонат Суміш 0,7г (3,5ммоль) продукту попередньої стадії та 1г (5,2ммоль) тозилхлориду у 5мл піридину перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають в 1н. розчин соляної кислоти й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають 3М розчином гідроксиду натрію, сушать сульфатом натрію і упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1, а потім 8:2) і отримують названу сполуку у вигляді олії. 33в) Хлоргідрат 1- [2- (біфеніл-3-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 191-192°С. Приклад 34 Хлоргідрат 1-[2- (3'-хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 34а) 2- (3'~Хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл) етанол Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, з використанням 2-(п-бромфеніл) етанолу замість етил (3-хлор-4-фторметилсульфонілфеніл) ацетату та З-хлор-4-фторбензолборонової кислоти замість 3-хлорбензолборонової кислоти. 34б) 2- (3'-Хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл) етил метансульфонат Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1в з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл)-пропілового спирту. 34в) Хлоргідрат 1-[2- (3'-хлор-4’ -фторбіфеніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл)-пропіл метансульфонату. Точка плавлення 218-220°С. Приклад 35 Хлоргідрат 1-[2- (2'-трифторметилбіфеніл-4-іл) етил] -4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 35а) 2- (4 -Бромфеніл) -2,2-диметоксіетан Суміш 2г (0,01моль) 4-бромацетофенону, 5,6мл триметилортоформіату, 5,6мл метанолу та 0,67г Amberlite® IR кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом З годин. Після охолодження суміш фільтрують на целіті й відфільтрований розчин упарюють і отримують 2,4 г названої сполуки у вигляді олії. 35б) 2,2-диметокси-2- (2' -трифторметилбіфеніл-4-іл) етан Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, з використанням продукту попередньої стадії замість етил (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетату та 2-трифтор-метилфенілбензолборонової кислоти замість 3-хлорбензолборонової кислоти. 35в) 4- (2-трифторметилфеніл) ацетофенон До розчину 4,6 (0,0105моль) продукту попередньої стадії у 4мл метиленхлориду додають розчин 4мл трифтороцтової кислоти у 4мл води. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають у воду й екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать, фільтрують і упарюють розчинник в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1) і отримують 1,97г названої сполуки. 35г) (а -Бром-4-(2-трифторметилфеніл) ацетофенон До розчину 1,97г (7,5ммоль) продукту попередньої стадії у 5,4мл метанолу при 0°С додають по краплях 0,38мл (7,5ммоль) брому. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин, розчинник упарюють, залишок обробляють водою й суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 2,3г названої сполуки. 35д) 1-Бром-2- (2' -трифторметилбіфеніл-4-іл) етан Змішують 1,2г (3,5ммоль) продукту попередньої стадії, 4,4мл трифтороцтової кислоти та 2,3мл триетилсилану і отриману суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 3 годин, потім виливають у суміш, що складається з концентрованого розчину гідроксиду натрію та льоду, реакційну масу екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 35е) Хлоргідрат 1- [2- (2' -трифторметилбіфєніл-4-іл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 176-178°С. Приклад 36 Оксалат 1-[2-(3, 4-діізобутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину 36а) 1,2-Діїзобутилбензол Розчин 9,4г (0,07моль) 1,2-дифтальдегіду у 30мл ТГФ додають по краплях в азотній атмосфері до 2М розчину ізопропілмагнійхлориду в ТГФ. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і виливають у насичений розчин хлориду амонію. ТГФ упарюють в умовах зниженого тиску і залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Отриманий діол розчинюють у 110мл абсолютного етанолу й додають 5мл 96%ої сірчаної кислоти та 0,67г 10%-го Pd/C. Суміш гідрують в умовах атмосферного тиску й при кімнатній температурі. Після поглинання теоретичної кількості водню (приблизно 7 годин) каталізатор відфільтровують, розчинник упарюють, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водним розчином бікарбонату й знову водою. Органічну фазу сушать, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 3,9г названої сполуки у вигляді олії. 36б) 1 -Бром-2-(3, 4-діізобутилфеніл) етан Названу сполуку отримують способом за Прикладом 4а з використанням продукту попередньої стадії замість ізобутилбензолу. 36в) Оксалат 1- [2- (3,4-діізобутилфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6 тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 4б, з використанням продукту попередньої стадії замість 1-бром-2-(4-ізобутилфеніл) етану і під час обробки отриманої основи щавлевою кислотою замість соляної кислоти. Точка плавлення 175-178 °С. Приклад 37 Оксалат 1-[2- (3,4-дипропілфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 37а) 1,2-Дипропілбензол Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 36а, з використанням 1,2дикарбоксіальдегіду замість 1,2-дифтальдегіду. 37б) 1-Бром-2- (3, 4-дипропілфеніл) етан Названу сполуку отримують способом за Прикладом 36б з використанням продукту попередньої стадії замість 1,2-діізобутилбензолу. 37в) Оксалат 1- [2- (3,4-дипропілфеніл) етил] -4- (3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 36в, з використанням продукту попередньої стадії замість 1-бром-2-(3,4-діізопропілфеніл) етану. Точка плавлення 180-182°С. Приклад 38 1-[2- (4-Циклогексилфеніл) етил] -4- (6-хлорпіридин-2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 22г, з використанням 1-бром-2-(4циклогексилфеніл) етану (отриманий способом за Прикладом 19а) замість 4-(2-брометил) біфенілу. Приклад 39 1- [2- (4 -Ізобутилфеніл) пропїл] -4- (6-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1г, з використанням 4-(6-хлорпірид-2-іл)1,2,3,6-тетрагідропіридину (отриманий способом за Прикладом 22в) замість 4-(3-трифторметилфеніл) -1,2,3,6тетрагідропіридину. Точка плавлення 185-190°С.