Похідні піримідину й способи інгібування сигнального шляху jak

Реферат: Даний винахід описує сполуки формули І, композиції, які містять такі сполуки, а також способи застосування сполук і композицій в лікуванні станів, під час яких модуляція сигнального шляху JAK або інгібування JAK-кіназ, особливо JAK2 і JAK3, є терапевтично корисними. UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА РОДИННІ ЗАЯВКИ Дана заявка претендує на пріоритет попередніх заявок США №61/241 630, подана 11 вересня 2009 р. та №61/147 059, подана 23 січня 2009 р., зміст яких цілком включено сюди для будь-яких цілей як посилання. Галузь техніки Даний винахід представляє хімічні сполуки й способи їхнього використання в модулюванні сигнального шляху JAK, інгібуванні однієї або декількох JAK-кіназ, а також у лікуванні станів, при яких модулювання сигнального шляху JAK або інгібування JAK-кіназ, зокрема, JAK3, терапевтично виправдано. Рівень техніки Янус(JAnus)-кінази (або JAK) є сімейством цитоплазматичних білків тирозинкіназ, що включає JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. Кожна з JAK-кіназ вибірково діє на рецептори певних цитокінів, при цьому окремі цитокіни або сигнальні шляхи можуть впливати на декількох JAKкіназ. Дослідження вказують на те, що JAK3 зв'язується зі звичайними гамма-ланцюгами (γc) різних рецепторів цитокінів. Зокрема, JAK3 вибірково зв'язується з рецепторами і є частиною сигнального шляху цитокінів для ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-15 і ІЛ-21. JAK1-кіназа взаємодіє, крім усього іншого, з рецепторами цитокінів ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9 і ІЛ-21, у той час як JAK 2-кіназа взаємодіє, крім усього іншого, з рецепторами ІЛ-9 і ФНО-α. При зв'язуванні певних цитокінів зі своїми рецепторами (наприклад, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-15 і ІЛ-21), відбувається олігомеризація рецепторів, що, у свою чергу, призводить до утворення наближених цитоплазматичних кінцевих сегментів зв'язаних JAK-кіназ, що полегшує трансфосфорилювання залишків тирозину на JAKкіназі. Таке трансфосфорилювання призводить до активації JAK-кінази. Фосфорильовані JAK-кінази зв'язують цілий ряд білків-переносників сигналу й активаторів транскрипції (STAT (ПСАТ)). Такі ПСАТ (STAT) білки, що є ДНК-єднальними білками, які активуються фосфорилюванням залишків тирозину, діють в якості сигнальних молекул й факторів транскрипції й, зрештою, зв'язуються зі специфічними ДНК-послідовностями, що присутні у промоторах генів, чутливих до цитокінів (Leonard і соавт., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888). Сигнальний шлях JAK/STAT задіяний в опосередкуванні багатьох патологічних імунних відповідей, наприклад, алергій, астми, аутоімунних захворювань, наприклад, відторгнення трансплантата (аллотрансплантата), ревматоїдного артриту, аміотрофічного бокового склерозу й розсіяного склерозу, а також солідних і гематологічних новоутворень, включаючи лейкемію й лімфоми. Огляд фармацевтичної значимості сигнального шляху JAK/STAT представлений Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 і Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656. Зокрема, JAK3 задіяна в цілому ряді біологічних процесів. Наприклад, було показано, що проліферація й виживаність тучних клітин миші, індукована ІЛ-4 та ІЛ-9, залежала від сигнального шляху JAK3- і гамма-ланцюга (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). Відіграючи критичну роль у дегрануляції тучних клітин, опосередкованої рецептором IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), інгібування JAK 3-кінази, як уже було доведено, запобігає реакції гіперчутливості I типу, включаючи анафілаксію (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Також було показано, що інгібування JAK3 призводить до імунної супрессії відторгнення аллотрансплантата (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:32683270). Кінази, зокрема, JAK3-кінази, які задіяні в механізмі, що спостерігається на ранніх і пізніх стадіях ревматоїдного артриту (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901); спадкоємного аміотрофічного бокового склерозу (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); лейкемії (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); грибоподібного мікозу, форми T-клітинної лімфоми (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); та аномального росту клітин (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115). JAK-кінази, включаючи JAK3, у великій кількості експресують первинними лейкемічними клітинами у дітей з гострим лімфобластним лейкозом, найбільше розповсюдженою формою рака у дітей, при цьому дослідження встановили взаємозв'язок між активацією STAT у певних клітинах із сигналами, що регулюють апоптоз (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; and Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8). Також відомо, що такі кінази відіграють важливу роль у диференціації лімфоцитів, їхньому функціонуванні й виживанні. Зокрема, JAK3 відіграє істотну роль у функціонуванні лімфоцитів, макрофагів і тучних клітин. Беручи до уваги важливість JAK-кіназ, зокрема, JAK3, сполуки, що модулюють сигнальний шлях JAK, включаючи вибіркові сигнальні шляхи JAK3, можуть використовуватися для лікування захворювань або станів, що передбачають порушення функції лімфоцитів, макрофагів або тучних клітин (Kudlacz 1 UA 106975 C2 5 10 15 et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Стани, при яких залучення сигнального шляху JAK або модуляції JAK-кіназ, зокрема, JAK3, передбачає бути терапевтично корисним, включають лейкемію, лімфому, відторгнення трансплантата (наприклад, відторгнення трансплантованих острівцевих клітин підшлункової залози, відторгнення трансплантатів кісткового мозку (наприклад, реакція трансплантат проти хазяїна)), аутоімунні захворювання (наприклад, діабет) і запалення (наприклад, астма, алергійні реакції). Стани, які можуть виграти від інгібування JAK3, більш докладно обговорюються нижче. Беручи до уваги численні стани, для яких передбачається успішне використання лікування шляхом модуляції сигнального шляху JAK, відразу стає очевидним, що нові сполуки, що модулюють сигнальні шляхи JAK, і способи використання таких сполук повинні забезпечити значні терапевтичні переваги для цілого ряду пацієнтів. Справжній винахід описує нові сполуки 2, 4-піримідиндіаміна для використання в лікуванні станів, при яких використання сигнального шляху JAK або інгібування JAK-кіназ, зокрема, JAK3, терапевтично корисно. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ В одному варіанті втілення винаходу представлені сполуки, проліки й способи використання таких сполук і проліків у лікуванні станів, при яких модулювання сигнального шляху JAK або інгібування JAK-кіназ, зокрема, JAK2, JAK3 або обох кіназ, виявиться терапевтично корисним. Один варіант втілення винаходу описує сполуки формули, його сіль або фармацевтичну композицію, що включають наступну сполуку: 20 I 25 30 35 40 45 50 55 Де: 1 X і Y представлені O, S, S(O), SO2 або NR ; 1 кожний R незалежним чином представлений H, і може бути заміщений C 1-6алкілом, C(O)-C150 6алкілом, CO2- C1- 6алкілом або R ; 50 9 10 9 кожний R представлений -C(R )2-A-R , де A представлений O або S; кожний R незалежним чином представлений H, і може бути заміщений C 1-6алкілом, заміщений C69 10арилом або заміщений C7- 16арилалкілом; або навпаки, два R , разом з вуглецем, до якого вони приєднуються, утворюють заміщену в деяких випадках C3-8циклоалкільну групу або 10 a 11 11 гетероаліцикліл з 3-8 членів; R представлений R або -P(O)(OR )2; кожний R незалежним a 11 чином представлений R або моновалентною катіонною групою; або два R , разом з атомами, 11 до яких вони приєднані, утворюють циклофосфатну групу з 4-8 членів, або два R разом являють собою бівалентну катіонну групу; кільце A представлене C6-10арилом або гетероарилом з 5- 10 членів; 2 e b e кожний R незалежним чином представлений H, R , R , R заміщені одним або декількома a b e a такими ж або іншими R і/або R , -OR заміщений одним або декількома такими ж або іншими R b e a b e і/або R , -SR заміщений одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -C(O)R a b a e e заміщений одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -N(R )R , де R заміщений a b e одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -S(O)2R заміщений одним або a b a e e декількома такими ж або іншими R і/або R , -N(R )- S(O)2R , де R заміщений одним або a b a c a b a b декількома такими ж або іншими R і/або R , -B(OR )2, -B(N(R )2)2, -(C(R )2)m-R , -O-(C(R )2)m-R , a b b a a a b b b -S-(C(R )2)m-R , -O-(C(R )2)m-R , -N(R )-(C(R )2)m-R , -O-(CH2)m-CH((CH2)mR )R , a a b a a a b a b -C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , -O-(C(R )2)m-C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , -N((C(R )2)mR )2, a a a b a a a b -S-(C(R )2)m-C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , -N(R )-C(O)-N(R )-(C(R )2)m-R , a a a b a a a a b -N(R )-C(O)-(C(R )2)m-C(R )(R )2 чи -N(R )-(C(R )2)m-C(O)-N(R )-(C(R )2)m-R ; a кожний R незалежним чином представлений H, дейтерієм, C1- 6алкілом, C3-8циклоалкілом, C4-11циклоалкілалкілом, C6- 10арилом, C7- 16арилалкілом, гетероалкілом з 2- 6 членів, гетероаліциклілом з 3- 10 членів, гетероаліциклоалкілом з 4-11 членів, гетероарилом з 5- 15 членів або гетероарилалкілом з 6-16 членів; b a a a кожний R представлений незалежним чином =O, -OR , -O-(C(R )2)m-OR , галогенC1a a a c 3алкілоксі, =S, -SR , =NR , =NOR , -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, a a a c c a a a =N2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -SO3R , -S(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OS(O)R , -OS(O)2R , -OSO3R , c a a c a c a c -OS(O)2N(R )2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -C(NR )-N(R )2, -C(NOH)-R , -C(NOH)-N(R )2, 2 UA 106975 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a c c a c a -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)N(R )2, -OC(NH)-N(R )2, -OC(NR )-N(R )2, -N(R )-S(O)2H, a a a a a c a a c -[N(R )C(O)]nR , -[N(R )C(O)]nOR , -[N(R )C(O)]nN(R )2 чи -[N(R )C(NR )]n-N(R )2; c a c кожний R незалежним чином представлений R або, навпаки, два R утримуються разом атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюючи гетероаліцикліл з 3-10 членів або гетероарил з 5-10 членів, що може в деяких випадках включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів і який може бути опційно заміщений однією або декількома a d однаковими або різними R і/або R групами; d a a a кожний R представлений =O, -OR , галогенC1-3алкілоксилом, C1-6алкілом, =S, -SR , =NR , a a a a =NOR , -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , -S(O2)R , a a a a a a a a a -SO3R , -S(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OS(O)R , -OS(O)2R , -OSO3R , -OS(O)2N(R )2, -C(O)R , -CO2R , a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -C(NR )N(R )2, -C(NOH)R , -C(NOH)N(R )2, -OCO2R , -OC(O)N(R )2, -OC(NR )N(R )2, a a a a a a -[N(R )C(O)]nR , -(C(R )2)n-OR , -N(R )-S(O)2R , -C(O)-C1-6галогеналкілом, -S(O)2C1a a a a a a -OC(O)R , -O(C(R )2)m-OR , -S(C(R )2)m-OR , -N(R )C1-6галогеналкілом, 6галогеналкілом, a a a a a a a a a a a P(O)(OR )2, -N(R )-(C(R )2)m-OR , -[N(R )C(O)]nOR , -[N(R )C(O)]nN(R )2, -[N(R )C(NR )]nN(R )2 чи a d -N(R )C(O)C1-6галогеналкілом; два R , здобуті разом з атомом або атомами, до яких вони приєднані, комбінуються з утворенням частково або повністю насиченого моно- або дициклічного кільця з 3-10 членів, що може в деяких випадках включати один або декілька a гетероатомів і в деяких випадках бути заміщеним одним або декількома R ; e кожний R представлений незалежним чином C1- 6алкілом, C3-8циклоалкілом, C4циклоалкілалкілом, C6- 10арилом, C7- 16арилалкілом, гетероалкілом з 2- 6 членів, 11 гетероаліциклілом з 3- 10 членів, гетероаліциклоалкілом з 4-11 членів, гетероарилом з 5- 15 членів або гетероарилалкілом з 6-16 членів; p представлено 0, 1, 2, 3 або 4; кожне m представлено 1, 2 або 3; кожне n представлено 0, 1, 2 або 3; 2 дві групи R , здобуті разом з атомом або атомами, до яких вони приєднані, комбінуються з утворенням частково або повністю насиченого моно- або дициклічного кільця з 4-10 членів, що, у деяких випадках, може включати один або декілька гетероатомів і може бути в деяких a b випадках заміщеними один або декількома R і/або R ; 1 2 2 Z і Z незалежним чином представлені CH, CR або N; 3 50 R представлений H, у деяких випадках заміщений C1-6алкілом або R ; 4 50 R представлений H, у деяких випадках заміщений C1-6алкілом або R ; і 5 R представлений галогеном, -CN, у деяких випадках заміщений C1- 6алкілом, алкінілом, a a a гідроксигрупою, у деяких випадках заміщений C1- 6алкоксі, нітро-, -N(R )2, -C(O)N(R )2, -CO2R a або -C(O)R групами. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб інгібування активності JAK-кінази, включаючи контакт JAK-кінази з ефективною кількістю сполуки, достатньою для інгібування активності JAK-кінази, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. В одному варіанті втілення винаходу контакт здійснюється in vitro, в іншому варіанті втілення винаходу контакт здійснюється in vivo. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб лікування опосередкованого Tклітинами аутоімунного захворювання, що включає введення пацієнтові, що страждає від подібного аутоімунного захворювання, кількості сполуки, ефективної для лікування аутоімунного захворювання, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб лікування відторгнення аллотрансплантата в реципієнта трансплантата, включаючи введення пацієнтові-реципієнтові трансплантата кількості сполуки, ефективної для запобігання відторгнення, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. У такому контексті введення може включати контакт трансплантуючого органа із сполукою або фармацевтичною композицією, описаної в даній заявці на винахід, перед трансплантацією й/або разом із введенням трансплантата реципієнтові. Ще один варіант втілення винаходу являє собою спосіб лікування реакції гіперчутливості IV типу, включаючи введення пацієнтові кількості сполуки, ефективної для запобігання або лікування реакції гіперчутливості, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб лікування очного захворювання або розладу, включаючи введення пацієнтові кількості сполуки, ефективної для запобігання або лікування очного захворювання або розладу, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб інгібування каскаду сигнальної 3 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 трансдукції, у якому JAK3-кіназа відіграє певну роль, включаючи контакт клітини, яка експресує рецептор, задіяний у такому сигнальному каскаді, із сполукою, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. Інший варіант втілення винаходу являє собою спосіб лікування захворювання, опосередкованого JAK-кіназою, включаючи введення пацієнтові кількості сполуки, ефективної для запобігання або лікування опосередкованого JAK-кіназою захворювання, при цьому сполука відповідає формулі I, як це описано в даній заявці на винахід. Інший варіант втілення винаходу описує фармацевтичну композицію, включаючи сполуки формули I, як це описано в даній заявці на винахід. Метод лікування, що використовує сполуки 2,4-піримідиндіаміна й фармацевтичні композиції, описані в даній заявці на винахід, може застосовуватися як монотерапія або в сполученні, або як додаткова терапія до імуносупресуючої терапії. Інший варіант втілення винаходу описує набір, що включає сполуку формули I, як це описано в даній заявці на винахід, його проліки або фармацевтичну композицію, включення описаної сполуки, упакування й інструкцію з використання. Інший варіант втілення винаходу описує одиницю дозованої композиції, що включає сполуку формули I, як це описано в даній заявці на винахід, його проліки або фармацевтичну композицію, включаючи описану сполуку формули I. Інші варіанти втілення винаходу включають способи використання сполуки для скринінгу інших засобів, які використовуються для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих JAK-кіназою. Нижче приводиться більш докладний опис представлених й інших варіантів втілення винаходу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Огляд У винаході описані сполуки формули I, а також композиції й способи використання таких сполук у лікуванні станів, при яких модулювання сигнального шляху JAK або інгібування JAKкіназ, зокрема, JAK3, є терапевтично корисним. Також описані композиції, способи використання як агентів для скринінгу й інші способи використання. Терміни Як це використовується в даному тексті, представлені нижче слова й фрази будуть мати викладені нижче значення, за винятком тих випадків, коли контекст, у якому вони використовуються, буде припускати інше значення або буде чітко зазначено, що слова або фрази мають інше значення. Символ « » позначає одинарний зв'язок, символ « » позначає подвійний зв'язок, і символ « » позначає потрійний зв'язок. Символ « » відноситься до групи, приєднаною подвійним зв'язком і яка займає крайнє положення з наявністю подвійного зв'язку, до якого приєднується символ; тобто геометрія E- або Z- з подвійним зв'язком є неоднозначною, припускаючи включення обох ізомерів. Коли група зображується вилученою від своєї вихідної формули, символ « » буде використовуватися на кінці зв'язку, що був теоретично розщеплений для відділення групи від її вихідної структурної формули. Коли зображуються або описуються хімічні структури, якщо інше не зазначено, передбачається, що всі атоми вуглецю мають заміни в положенні атомів водню для підтвердження валентності 4. Наприклад, у структурі лівої сторони (див. нижче) передбачається наявність дев'яти атомів водню. Дев'ять атомів водню зображені на структурі з правої сторони. Іноді окремий атом у структурі описується в текстовій формі як такий, що має водень, або заміщені атоми водню (чітко зазначені атоми водню), наприклад, -CH2CH2- . Фахівець у даній галузі науки буде розуміти, що зазначені вище описові методи звичайні в хімічній науці, забезпечуючи стислість і простоту опису складних структур. 50 55 При даному застосуванні деякі кільцеві структури зображуються в загальному виді й будуть описані текстом. Наприклад, у представленій нижче схемі якщо кільце А використовується для опису фенілу, таке кільце А містить не більше чотирьох атомів водню (при цьому R не є H). 4 UA 106975 C2 Якщо група R на кільці зображується «плаваючою» у системі кільця, як, наприклад, у групі: 5 10 то, якщо інше не зазначено, елемент R, що заміщає, може розташовуватися на будь-якому атомі злитої двохциклічної системи кільця, за винятком атома, що несе зв'язок із символом « » і утворює стабільну структуру. У представленому прикладі група R може розташовуватися на будь-якому атомі в кільці з 5 або 6 членів системи індольного кільця. Якщо зображується більше однієї подібної «плаваючої» групи, як, наприклад, у наступній формулі: або , або 15 20 де існує дві групи, зокрема, R і зв'язок, що вказує на приєднання до вихідної структури, то якщо інше не зазначено, «плаваючі» групи можуть розташовуватися в будь-якого атома системи кільця, знову дозволяючи припустити, що кожна заміна зображеного, підозрюваного або чітко вираженого водню в системі кільця й хімічно стійкої сполуки буде утворена подібною домовленістю. Якщо група R на кільці зображується існуючою в системі кільця, що містить насичені атоми вуглеводу, як, наприклад, у формулі: 25 30 де y може становити більше одиниці, дозволяючи припустити заміну зазначеного, передбачуваного або чітко вираженого атома водню в кільці, то, отже, якщо інше не зазначено, два R можуть розташовуватися на тому самому атомі вуглецю. Простий приклад, коли R представлений метильною групою; вуглець зазначеного кільця («кільцевий» вуглець) може містити приєднаний діметил. Ще в одному прикладі два R на тому самому атомі вуглецю можуть утворювати кільце, створюючи, таким чином, спіроциклічну кільцеву структуру (яка включає «спіроциклічну» групу). При використанні попереднього приклада виходить, що два R утворюють, наприклад, піперидинове кільце в спіроциклічній структурі разом із циклогексаном, як це представлено, наприклад, наступною формулою: 35 40 45 «Алкіл» у своєму самому широкому сенсі включає лінійні, розгалужені або циклічні структури вуглеводневих сполук і їхні комбінації. Алкільні групи можуть бути повністю насичені або включати одну або кілька ненасичених одиниць, але не включати ароматичне кільце. Як правило, алкільні групи визначаються по підрядковому індексу, представленому у вигляді цілого числа або діапазону цілих чисел. Наприклад, «C8алкіл» включає n-октил, ізо-октил, 3-октинил, циклогексенілетил, циклогексиленетил і т.п., при цьому підрядковий індекс «8» позначає, що всі групи, які обумовлені даним терміном, мають фіксовану кількість атомів вуглецю, рівну восьми. В іншому прикладі термін «C1-6алкіл» відноситься до алкільних груп, що мають від одного до 5 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шести атомів вуглецю й, залежно від насиченості, розгалуження й/або кілець, необхідну кількість атомів водню. Приклади C1-6алкільних груп включать метил, етил, вінил, пропіл, ізопропіл, бутил, s-бутил, t-бутил, ізобутил, ізобутенил, пентил, пентиніл, гексил, циклогексил, гексеніл и т.п. Коли алкільний залишок зі специфічною кількістю атомів вуглецю вказується загалом, повинні враховуватися всі геометричні ізомери, що мають таке ж число атомів вуглецю. Наприклад, «пропіл» або «C3алкіл» може включати n-пропіл, c-пропіл, пропеніл, пропиніл і ізопропіл. Циклоалкіл є підгрупою алкілів і включає циклічні групи вуглеводнів, що містять від трьох до тринадцяти атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають cпропіл, c-бутив, c-пентил, норборнил, норборненил, c-гексенил, адамантил і т.п. Як уже було зазначено, алкіл відноситься до залишків алканилів, алкенилів і алкінилів (і їхніх комбінацій) і включає, наприклад, циклогексилметил, вінил, алліл, ізофеніл і т.п. Алкіл з певним числом атомів вуглецю може бути названий з використанням більше специфічного, але все ще загальної назви щодо геометричного зв'язку, наприклад, «C3- 6циклоалкіл» означає тільки циклоалкіли, що мають 3-6 атомів вуглецю. Якщо інше не зазначено, алкільні групи, самостійно або в частині іншої групи, наприклад, -C(O)алкіл, містять від одного до двадцяти атомів вуглецю, представляючи у вигляді C1- 20алкілу. На прикладі «-C(O)алкілу», де не зазначене граничне число атомів вуглецю, карбонільний зв'язок -C(O)алкілу не включається при підрахунку атомів вуглецю, тобто "алкіл" зазначений у цілому. Але якщо зазначено певне граничне число атомів вуглецю, наприклад, у терміну «C 1- 20алкіл, що містить у деяких випадках заміни», де такі заміни включають «окислювання», вуглець будь-якого карбонільного зв'язку, утворений подібною «окисною» заміною, включається при підрахунку атомів вуглецю, тобто такі атоми вуглецю є частиною оригінального обмежувального числа атомів вуглецю. Однак, при поверненні до «C1- 20алкілу, що містить у деяких випадках заміну», якщо така заміна включає групи з фіксованим числом атомів вуглецю, наприклад, -CH2CO2H, два атоми вуглецю в такій групі не включають в обмежувальне число атомів вуглецю C 1-20алкіла. При зазначенні числа атомів вуглецю на початку терміна, що складається із двох термінів, обмежувальна кількість атомів вуглецю розуміється як включене в обидва терміни. Наприклад, для терміна «C7- 14арилалкіл», при підрахунку атомів вуглецю враховуються обидва терміни «арил» і «алкіл» (у цьому випадку максимум 14 атомів), однак додаткові групи заміщення не включаються при підрахунку кількості атомів доти, поки вони не будуть задіювати атом вуглецю із групи атомів, що використовують для підрахунку загальної кількості атомів вуглецю, як у прикладі з «окисною» групою вище. Подібним чином, коли приводиться обмежена кількість атомів вуглецю, наприклад, «гетероарилалкіл з 6-14 членів», при підрахунку обмеженої кількості атомів вуглецю враховуються обидва терміни «гетероарил» і «алкіл», при цьому додаткові групи заміщення не включаються при підрахунку кількості атомів доти, якщо вони не відносяться до атома вуглецю, що використовують при підрахунку кількості атомів. В іншому прикладі «C4- 10циклоалкілалкіл» позначає циклоалкіл, пов'язаний з первинною структурою за допомогою алкілена, алкілидена або алкілідина; у даному прикладі група обмежується 10 атомами вуглецю, включаючи атоми субодиниць алкілена, алкілідена або алкілідина. Як інший приклад: "алкільна" ділянка, наприклад, «C7- 14арилалкіла», повинен включати алкілен, алкіліден або алкілідин, якщо не зазначене інше, як, наприклад, у термінах «C 7- 14арилалкілен» або «C610арил-CH2CH2-». «Алкілен» відноситься до прямого, розгалуженого й циклічного (і їхніх комбінацій) бівалентного радикала, що складається винятково з атомів вуглецю й водню, без ненасичених зв'язків, з 1-10 атомами вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, n-бутилен і т.п. Алкілен подібний до алкілу, відноситься до тих же самих залишок, що й алкіл, але має дві ділянки приєднання й, зокрема, повністю насичений. Приклади алкілена включають етилен (-CH2CH2-), пропілен (- CH2CH2CH2-), діметилпропілен (-CH2C(CH3)2CH2-), циклогексан-1, 4-дііл і т.п. «Алкіліден» відноситься до прямого, розгалуженого й циклічного (і їхніх комбінацій) ненасиченого бівалентного радикала, що складається винятково з атомів вуглецю й водню, з 210 атомів вуглецю, наприклад, етиліден, пропіліден, n-бутиліден і т.п. Алкіліден подібний до алкілу, відноситься до тих же самих залишок, що й алкіл, але має дві ділянки приєднання й, зокрема, як мінімум один ненасичений подвійний зв'язок. Приклади алкіліденів включають віниліден (- CH=CH-), циклогексилвіниліден (- CH=C(C6H13)- ), циклогексен-1, 4-дііл і т.п. «Алкілідин» відноситься до прямого, розгалуженого й циклічного (і їхніх комбінацій) ненасиченого бівалентного радикала, що складається винятково з атомів вуглецю й водню, з 210 атомів вуглецю, наприклад, пропілід-2-інил, бутілід-1-інил і т.п. Алкілідин подібний до алкілу, відноситься до тих же самих залишок, що й алкіл, але має дві ділянки приєднання й, зокрема, як мінімум один ненасичений потрійний зв'язок. Кожен із зазначених вище радикалів («алкілени», «алкілідени» і «алкілідини»), при введенні 6 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 будь-якої групи, що заміщає, може містити групи заміни в алкільних залишках, що містять самі по собі ненасичені зв'язки. Наприклад, 2-(2-фенілетиніл-бут-3-еніл)-нафтален (назва згідно IUPAC) містить радикал n-бутілід-3-інил з вінільною групою в положенні 2 радикала. Таким чином, комбінації алкілів і утримуючих вуглець заміщень обмежені 30 атомами вуглецю. «Алкоксі» відноситься до групи -O-алкіл, де алкіл відповідає представленому вище визначенню. Алкоксі включає, наприклад, метооксі, етоксі, n-пропоксі, ізопропоксі, n-бутоксі, tбутоксі, sec-бутоксі, n-пентоксі, циклогексилоксі, циклопропілметилоксі й т.п. «Галогеналкілоксі» відноситься до групи -O-алкіл, де алкіл відповідає зазначеному вище визначенню, і, крім того, містить заміну одним або двома атомами галогенів. Наприклад, група «галогенC1-3алкілоксі» включає -OCF3, -OCF2H, -OCHF2, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2CH2I, -OC(CH3)2Br, -OCH2Cl і т.п. «Ацил» відноситься до груп -C(O)H, -C(O)алкіл, -C(O)арил і -C(O)гетероцикліл. «α-амінокислоти» відносяться до представлених в природі й на ринку α-амінокислотам і їхнім оптичним ізомерам. Типові природні й представлені на ринку α-амінокислоти включають гліцин, аланін, серин, гомосерин, треонін, валін, норвалін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, лізин, омітин, гістидин, аргінин, цистеїн, гомоцистеїн, метіонін, фенілаланін, гомофенілаланін, фенілгліцин, орто-тірозин, мета-тірозин, пара-тірозин, триптофан, глутамін, аспарагін, пролін и гідроксипролін. «Бічний ланцюг α-амінокислоти» відноситься до радикала, що перебуває на α-атомі вуглецю α-амінокислоти (відповідно до представленого вище визначення), наприклад, водню (для гліцину), метилу (для аланіну), бензилу (для фенілаланіну) і т.д. «Аміно» відноситься до групи -NH2. «Амід» відноситься до групи -C(O)NH2 або -N(H)ацилу. «Арил» (іноді зазначений як «Ar») відноситься до моновалентної ароматичної карбоциклічної групи, що складається, якщо не зазначене інше, з 6-15 атомів вуглецю, що утворюють одне кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил); такі конденсовані кільця можуть бути ароматичними або неароматичними (наприклад, 2-бензооксазолінон, 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-7-іл, 9,10-дигідрофенантренил, інданил, тетралінил, флуоренил і т.п.), а ділянка приєднання включає атом ароматичної структури арильної групи, при цьому ароматична структура в ділянці приєднання містить тільки атоми вуглецю ароматичного кільця. Якщо будь-яка ділянка ароматичного кільця містить гетероатом, група є гетероарильною і не є арильною. Арильні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними. «Арілен» відноситься до арилу, що має як мінімум дві приєднаних до нього групи. Наприклад, «пропілен » відноситься до бівалентного радикала фенільного кільця. Таким чином, фенілен може містити більше двох приєднаних груп, але визначається по мінімум двом приєднаним групам (крім водню). «Алкіларил» відноситься до залишку, у якому арильний радикал приєднаний до вихідної структури за допомогою наступних радикалів: алкілен, алкіліден або алкілідин. Приклади включають бензил, фенілетил, фенілвінил, фенілалліл і т.п. Коли зазначене «заміщення в деяких випадках», це означає, що в деяких випадках можуть бути заміщені відповідні атоми в групах алкілена, алкілідена або алкілідина алкіларильної групи. Наприклад, «C7-11арилалкіл» відноситься до арилалкілу, обмеженому одинадцятьма атомами вуглецю, наприклад, феніленетил, фенілвінил, фенілпентил і нафтилметил є прикладами «C 7-11арилалкільної» групи. «Арилоксі» відноситься до групи -O-арил, де арил визначається відповідно до представленого тут визначення, включаючи, наприклад, феноксі, нафтоксі й т.п. групи. «Карбоксил», «карбокси» або «карбоксилат» відноситься до -CO2H або його солям. «Ефір карбонової кислоти» або «ефір» відноситься до групи -CO2алкілу, -CO2арила або -CO2гетероцикліла. «Карбонат» відноситься до групи -OCO2алкілу, -OCO2арила або -OCO2гетероцикліла. «Карбамат» відноситься до групи -OC(O)NH2, -N(H)карбоксилу або -N(H)ефіру карбонової кислоти. «Ціано» або «нітрильний» відноситься до групи -CN. «Форміл» відноситься до специфічної ацильної групи -C(O)H. «Гало-» або «галоген» відноситься до фтор-, хлор-, бром- і йод-групам. «Галогеналкіл» або «галогенарил» відноситься в цілому до арильних і алкільних радикалів, які містять один або кілька заміщених атомів галогенів. Наприклад, «дігалогенарил», «дігалогеналкіл», «тригалогенарил» і т.п. відносяться до арильних і алкільних радикалів із заміщенням декількома атомами галогенів, але не обов'язково тим самим галогенам; таким чином, 4-хлор-3-фторфеніл входить у дігалогенарильну групу. «Гетероалкіл» відноситься до алкілу, у якому один або декілька, але не всі атоми вуглецю 7 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщені гетероатомом. Гетероалкільна група має лінійну або розгалужену геометрію. Наприклад, «гетероалкіл з 2-6 членів» представлений групою, що може містити не більше 5 атомів вуглецю, тому що як мінімум один з максимум 6 атомів повинен бути представлений гетероатомом, при цьому група лінійна або розгалужена. Крім того, з метою даного винаходу, гетероалкільна група завжди починається з атома вуглецю, однак, незважаючи на те, що гетероалкіл може містити один або декілька гетероатомів, місце приєднання до вихідної молекули не є гетероатомом. Гетероалкільна група з 2-6 членів включає, наприклад, -CH2XCH3, -CH2CH2XCH3, -CH2CH2XCH2CH3, -C(CH2)2XCH2CH3 і т.п., де X представлений O, NH, NC16алкілом і S(O)0-2. «Пергало» як модифікатор позначає, що група, модифікована таким чином, що всі присутні атоми водню заміщені атомами галогенів. Прикладом може служити «пергалоалкіл». Пергалоалкіли включають -CF3, -CF2CF3, перхлоретил і т.п. «Гідрокси» або «гідроксил» відноситься до групи -OH. «Гетероатом» відноситься до O, S, N або P. «Гетероцикліл» у самому широкому змісті включає системи з ароматичним і неароматичним кільцем, і, більш специфічно, відноситься до стійкого радикала-кільцю з 13-15 членів, що включає атоми вуглецю й 1-5 гетероатомів. З метою даного винаходу, гетероциклічний радикал може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, що може включати об'єднані або з'єднані містками кільця, а також спіроциклічні системи; атоми азоту, фосфору, вуглецю або міді в гетероциклічному радикалі можуть бути в деяких випадках окислені до різних окисних станів. Як окремий приклад: група -S(O)0-2- відноситься до -S(сульфід), -S(O)- (сульфоксид) і -SO2- (сульфон) зв'язкам. Для зручності азот, зокрема, але не винятково, азот, включений в ароматичне кільце, призначений для включення відповідних Nоксидних форм, хоча це й не очевидно виражено в даному конкретному прикладі. Таким чином, для сполуки, що містить, наприклад, піридилове кільце, наявність відповідного піридил-N-оксиду означає можливість включення в описані в даній заявці на винахід сполуки. Крім того, включені в кільце атоми азоту можуть бути в деяких випадках представлені в четвертинній формі. «Гетероцикл» включає гетероарил і гетероцикліл, тому гетероциклічне кільце може бути частково або повністю насичено, або бути ароматичним. Таким чином, термін «гетероциклоалкіл» включає гетероаліциклоалкіли й гетероарилалкіли. Приклади гетероциклічних радикалів включають (але не обмежуються) наступні: азетидінил, акридінил, бензодіоксоліл, бензодіоксанил, безофуранил, карбазоліл, циннолінил, діоксоланил, індолізиніл, нафтирідиніл, пергідроазепінил, феназінил, фенотіазінил, феноксазінил, фталазінил, птеридінил, пурінил, хіназолінил, хіноксалінил, хінолінил, ізохінолінил, тетразоїл, тетрагідроізохінолінил, піперидінил, піперазінил, 2-оксопіперазінил, 2-оксопіперидінил, 2оксопірролідінил, 2-оксоазепінил, азепінил, пірроліл, 4-піперідонил, пірролідінил, піразоліл, піразолідінил, імідазоліл, імідазолінил, імідазолідінил, дигідропіридінил, тетрагідропіридінил, піридінил, піразінил, піримідінил, піридазінил, оксазоліл, оксазолінил, оксазолідінил, тріазоліл, ізоксазоліл, ізоксазолідінил, морфолінил, тіазоліл, тіазолінил, тіазолідінил, ізотіазоліл, хінуклідінил, ізотіазолідінил, індоліл, ізоіндоліл, індолінил, ізоіндолінил, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, бензопіранил, бензотіазоліл, бензооксазоліл, фурил, діазобіциклогептан, діазапан, діазепін, тетрагідрофурил, тетрагідропіранил, тіенил, бензотіеліїл, тіаморфолінил, тіаморфолінила сульфоксид, тіаморфоліинила сульфон, діоксафосфоланил та оксадіазоліл. «Гетероарил» відноситься до ароматичної групи з 1-10 включеними в кільце атомами вуглецю й 1-4 включеними в кільце гетероатомами. Гетероарильні групи мають у своєму складі як мінімум одне ароматичне кільце, при цьому вони можуть бути повністю або частково ненасиченими. Якщо в будь-якому ароматичному кільці групи є гетероатом, тоді група є гетероарилом, навіть, наприклад, якщо інше кільце в групі не містить гетероатомів. Наприклад, 2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он-7-іл, індоліл та бензимідазоліл є «гетероарилами». Гетероарильні групи можуть мати одне кільце (наприклад, піридінил, імідазоліл або фурил) або кілька конденсованих кілець (наприклад, індолізінил, хінолінил, бензомідазоліл, бензотієнил), і такі конденсовані кільця можуть бути ароматичними/неароматичними й/або містити гетероатом, а ділянка приєднання до вихідної молекули представлена атомом ароматичного кільця гетероарильної групи. В одному варіанті втілення винаходу атоми азоту й/або атоми сірки, включені в кільце гетероарильної групи, можуть бути в деяких випадках окислені для утворення N-оксиду (N→O), сульфінила чи сульфонила. Сполуки, описані в даній заявці на винахід і ті, що містять фосфор, включений або не включений у гетероцикл, включають окислені форми фосфору. Гетероарильні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або тетрациклічними. 8 UA 106975 C2 5 10 15 «Гетероарилоксі» відноситься до -O-гетероарилу. «Гетероарилен» у цілому відноситься до будь-якому гетероарилу, що має як мінімум дві приєднані до нього групи. Наприклад, «піриділен» відноситься до бівалентного радикала піриділового кільця. Таким чином, піриділен може містити більше двох приєднаних груп, але визначається по мінімум двом приєднаним групам (крім водню). «Гетероаліциклічний» відноситься до неароматичного гетероциклічного радикала. Гетероаліциклічний радикал може містити ненасичені зв'язки, але не бути ароматичним. Як уже було зазначено, арили й гетероарили приєднуються до вихідної структури за допомогою ароматичного кільця. Таким чином, наприклад, 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-4-іл є гетероаліциклічним, в той час як 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-7-іл є арилом. В іншому прикладі, 2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он-4-іл є гетероаліциклічним, в той час як 2H-піридо[3,2b][1,4]оксазин-3(4H)-он-7-іл є гетероарилом. «Гетероциклоалкіл» відноситься до гетероциклічної групи, приєднаної до вихідної молекули за допомогою, наприклад, лінкера-алкілена, наприклад, (тетрагідрофуран-3-іл)метил- або (піридин-4-іл)метил. або 20 25 30 35 40 45 50 55 . «Гетероциклоксі» відноситься до -O-гетероциклілу. «Нітро» відноситься до групи -NO2. «Оксо» відноситься до радикала, у якому атом кисню приєднаний подвійним зв'язком. «Окси» відноситься до радикала -O· (який також позначається як O), який є радикалом з одинарним зв’язком приєднання кисню. Наприклад, оксиди азоту представлені атомами азоту які несуть окси-радикал. Якщо вказується, що група й несуча нею структура приєднана до двох партнерів, це указує на бівалентний радикал, наприклад, -OCH2-, при цьому розуміється, що кожний із двох партнерів може бути пов'язаний з окремою групою на одному кінці, а інший партнер повинен бути обов'язково пов'язаний з іншого кінця двохвалентної групи, якщо не зазначене інше чітким чином. Інакше кажучи, двовалентні радикали не повинні втлумачуватися як обмежені щодо зазначеної орієнтації, наприклад, «-OCH2-» позначає не тільки групу «-OCH2-», зображену на малюнку, але також і «- CH2O-». «У деяких випадках» або «опціонно» позначає, що описане надалі явище або обставина може виникнути/не виникнути, і опис включає приклади, коли згадане явище або обставина виникає, а також приклади, коли вони не виникають. Фахівець у даній області наук зрозуміє, що повинні враховуватися будь-які придатні синтетичні сполуки щодо будь-якої описаної молекули, що містить один або кілька опціонних заступників. «Заміщений у деяких випадках (опціонно)» відноситься до всіх наступних модифікацій, які включені у термін, наприклад, у термін «заміщений у деяких випадках арил1-8алкіл» у деяких випадках може опціонно представляти фрагмент «C1-8алкіл» і «арильний» фрагмент арил1-8алкільної групи. Крім того, наприклад, заміщений у деяких випадках алкіл включає в деяких випадках заміщені циклоалкільні групи. Термін «заміщений» при його використанні для модифікації окремої групи або радикала, позначає, що один або кілька атомів водню зазначеної групи або радикала незалежно один від іншого заміщені тим самим або різними групами, що заміщають (див. нижче). Таким чином, коли група вказується як «заміщена в деяких випадках», дане визначення означає, що групи заміщені одним або декількома радикалами (див. нижче). Групи, що заміщують, для заміщення одного або декількох атомів водню (будь-які два атоми 70 70 водню на одному атомі вуглецю можуть бути заміщені =O, =NR , =N-OR , =N2 або =S)при 60 насичених атомах вуглецю в зазначеній групі або радикалі представлені наступними: R , 70 70 80 70 галоген, =O, -OR , -SR , -N(R )2, пергалоалкіл, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R , – + 70 70 – + 70 – + – 2+ 70 – -SO3 M , -SO3R , -OSO2R , -OSO3 M , -OSO3R , -P(O)(O )2(M )2, -P(O)(O )2M , -P(O)(OR )O + 70 70 70 70 70 – + 70 70 80 M , -P(O)(OR ) 2, -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -CO2 M , -CO2R , -C(S)OR , -C(O)N(R )2, 70 80 70 70 - + 70 70 70 70 -C(NR )(R )2, -OC(O)R , -OC(S)R , -OCO2 M , -OCO2R , -OC(S)OR , -NR C(O)R , 70 70 70 – + 70 70 70 70 70 80 70 70 70 -NR C(S)R , -NR CO2 M , -NR CO2R , -NR C(S)OR , -NR C(O)N(R )2, -NR C(NR )R і 70 70 80 60 -NR C(NR )N(R )2, де R представлений C1-6алкілом, гетероциклілом з 3-10 членів, 70 гетероцикліл1-6алкілом з 3-10 членів, C6-10арилом або C6-10арил1-6алкілом; при цьому кожний R 60 80 70 80' незалежним чином H і R , кожний R незалежним чином R або навпаки, два R , здобуті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероаліцикліл з 3-10 членів, що у деяких випадках може включати 1-4 однакових або різних додаткових гетероатомів, обраних з 9 UA 106975 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 O, N і S, при цьому N у деяких випадках може містити H або C 1-C3алкільні заміщення; кожний M + є протилежно зарядженим іоном з одинарним позитивним зарядом. Кожний M представлений + + + незалежним чином, наприклад, іоном лужного металу, наприклад, K , Na , Li , іоном амонію, + 60 2+ 2+ 2+ наприклад N(R )4 або іоном лужноземельного металу, наприклад, [Ca ]0.5, [Mg ]0.5 або [Ba ]0.5 (підрядковий індекс «0,5» позначає, що один із протилежно заряджених іонів для подібного двовалентного іона лужноземельного металу може бути представлений в іонізованій формі сполуки даного винаходу, а інший типовий протилежно заряджений іон, наприклад, іон хлору, або дві іонізовані сполуки можуть служити як протилежно заряджений іон для таких іонів двовалентних лужноземельних металів, або двічі іонізовані сполуки можуть служити як протилежно заряджений іон для подібних двовалентних іонів лужноземельних металів). Як 80 окремий приклад: вказується, що -N(R )2 включає -NH2, -NH- алкіл, -NH пірролідин-3-іл, Nпірролідінил, N-піперазінил, 4N-метил-піперазин-1-іл, N-морфолінил і т.п. Групи, що заміщують, для заміщення атомів водню при атомах вуглецю з ненасиченими зв'язками в групах, що містять ненасичені атоми вуглецю, представлені, якщо не зазначене 60 - + 70 70 – + 80 інше, наступними: -R , галоген, -O M , -OR , -SR , -S M , -N(R )2, пергалоалкіл, -CN, -OCN, 70 – + 70 70 – + 70 -2 + -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R , -SO3 M , -SO3R , -OSO2R , -OSO3 M , -OSO3R , -PO3 (M )2, -2 2+ 70 – + 70 70 70 70 70 – + 70 -PO3 M , -P(O)(OR )O M , -P(O)(OR )2, -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -CO2 M , -CO2R , 70 80 80 70 80 70 70 – + 70 -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )N(R )2, -OC(O)R , -OC(S)R , -OCO2 M , -OCO2R , 70 70 70 70 70 70 – + 70 70 70 70 -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , -NR CO2R , -NR C(S)OR , 70 80 70 70 70 70 70 80 60 70 80 + -NR C(O)N(R )2, -NR C(NR )R і -NR C(NR )N(R )2, де R , R , R і M представлені у відповідності с зазначеними вище визначеннями за умови, що у випадку із заміщеним алкеном - + 70 70 – + або алкіном, групи, що заміщують, не представлені -O M , -OR , -SR або -S M . Групи, що заміщують, для заміщення атомів водню на атомах азоту в групах, що містять 60 - + 70 подібні атоми азоту, представлені наступними (якщо не зазначене інше): -R , -O M , -OR , 70 - + 80 70 - + 70 70 -SR , -S M , -N(R )2, пергалоалкіл, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R , -SO3 M , -SO3R , -OS(O)2R , - + 70 2+ 2- 2+ 70 - + 70 70 70 -OSO3 M , -OSO3R , -PO3 (M )2, -PO3 M , -P(O)(OR )O M , -P(O)(OR )(OR ), -C(O)R , 70 70 70 70 70 80 80 70 80 80 70 70 -C(S)R , -C(NR )R , -CO2R , -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 -OCO2R , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2R , -NR C(S)OR , 70 80 70 70 70 70 70 80 60 70 80 + -NR C(O)N(R )2, -NR C(NR )R і -NR C(NR )N(R )2, де R , R , R і M представлені відповідно до зазначених вище визначенням. В одному варіанті втілення винаходу, група із заміною може містити 1, 2, 3 або 4 заміни, 1, 2 або 3 заміни, 1 або 2 заміни, або 1 заміну. Мається на увазі, що до справжнього винаходу не включаються сполуки, у всіх заміщених групах яких утримуються полімери, що виникли при визначенні заступників подальшими заступниками щодо себе (наприклад, заміщений арил має заміщену арильну групу як заступник, що сама по собі заміщена заміщеною арильною групою, остання надалі заміщена заміщеною арильною групою й т.д.). У такому випадку, коли допускається безліч замін, максимальна кількість подібних ітерацій замін становить три. «Сульфонамід» відноситься до групи -SO2NH2, -N(H)SO2H, -N(H)SO2алкілу, -N(H)SO2арилу або -N(H)SO2гетероциклілу. «Сульфонил» відноситься до групи -SO2H, -SO2алкілу, -SO2арилу або -SO2гетероциклілу. «Сульфанил» відноситься до групи -SH, -S-алкілу, -S-арилу або -S--гетероциклілу. «Сульфінил» відноситься до групи -S(O)H, -S(O)алкілу, -S(O)арилу або -S(O)гетероциклілу. «Придатна група, що заміщує» визначається відповідно до традиційного значення для фахівця в даній області наук; така група приєднана до вуглецю, і при реакції утвориться новий зв'язок, вуглець втрачає групу при утворенні нового зв'язку. Типовим прикладом придатної 3 групи, що заміщує, є реакція нуклеофільного заміщення, наприклад, на sp -гібридізованому вуглеці (SN2 або SN1), наприклад, група, що заміщує, представлена галідом, тобто бромідом, речовина, що реагує повинна бути представлена бромістим бензилом. Інший типовий приклад подібної реакції представлений реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення (SNAr). Іншим прикладом є реакція включення (наприклад, перехідного металу) у зв'язок між партнером реакції з ароматичним кільцем, що несе групу, що заміщує, з наступним відбудовним зв'язуванням. «Придатна група, що заміщує» не обмежується подібними обмеженнями механізмів реакції. Приклади придатних груп, що заміщуються, включають галогени, у деяких випадках заміщені арильні або алкільні сульфонати, фосфонати, азіди й -S(O)0-2R, при цьому R може бути в деяких випадках представлений заміщеним алкілом, у деяких випадках заміщеним арилом або в деяких випадках заміщеним гетероарилом. Фахівець із органічного синтезу зможе з легкістю визначити придатні групи, що заміщують для проведення реакції. «Стереоізомер» і «стереоізомери» відносяться до сполук, які мають той самий порядок приєднання атомів, але різне розташування атомів у просторі. Стереоізомери включають цис 10 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс ізомери, E і Z ізомери, енантеомери й деастереомери. Сполуки даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або декілька асиметричних центрів, і, отже, можуть містити енантіомери, діастереомери й інші стереоізомеричні форми, які можуть бути визначені (у поняттях стереохімії) як (R)- або (S)- , або в якості (D)- або (L)- для амінокислот. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також їхні рацемати й оптично чисті форми. Оптичні активні (+) і (-), (R)- і (S)- , або (D)- і (L)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів, хіральних реагентів або за допомогою стандартних методів, наприклад утворенням діастереоізомеричних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, методом кристалізації; утворенням діастереоізомеричних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізації; селективної реакції одного енантіомера з енантіомерспецифічним реагентом, наприклад, ферментативним окислюванням або відновленням з наступним поділом модифікованих і немодифікованих енантіомерів; газо-рідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному субстраті (кремній), зі зв'язуванням хірального ліганду або в присутності хірального розчинника. Якщо необхідний енантіомер конвертується в іншу хімічну молекулу з використанням однієї з описаних вище процедур поділу, можуть знадобитися додаткові дії для виділення необхідної форми енантіомера. З іншого боку, специфічний енантіомер може бути синтезований шляхом асиметричного синтезу з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або шляхом конвертації енантіомера в інший енантіомер методом асиметричної трансформації. У суміші енантіомерів, що містить велику кількість окремого енантіомера, основний енантіомер може бути надалі збагачений (із супутньою втратою у виході) шляхом рекристалізації. Якщо описані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо інше не зазначено, мається на увазі, що сполуки включають E і Z геометричні ізомери. «Таутомер» відноситься до альтернативних форм молекули, які відрізняються тільки по електронному зв'язуванню атомів і/або розташуванню протонів, наприклад, енол-кето й іміненамін таутомери, або ж таутомеричним формам гетероарильних груп, що містять кільцеве розташування атомів -N=C(H)-NH-, наприклад, піразоли, імідазоли, бензимідазоли, триазоли й тетразоли. Фахівець у даній області визнає, що в даному винаході можливі й передбачені наявність інших таутомеричних форм розташування атомів у кільці. У поняттях даного винаходу, термін «пара» відноситься до розташування заступника на фенільному радикалі або 6-членному гетероарильному кільці щодо іншого заступника в кільці; така відносна позиція заступника представлена положеннями 1,4. Тобто, починаючи від одного заступника, приєднаного до першого атома 6-членного кільця, і вважаючи атоми, включаючи перший атом, інший заступник розташовується на 4 атомі 6-членного кільця; при цьому відносна орієнтація заступників в 6-членному кільці позначається як «пара». Наприклад, зображена нижче сполука L має метильну групу в положенні «пари» відносно N2 піримідиндіаміну; сполука M також має метильну групу в положенні «пари». «Пацієнт» або «об'єкт дослідження» відноситься до ссавців і інших тварин, зокрема, людині. Таким чином, способи застосування відносяться як до лікування людини, так і в області ветеринарії. В одному варіанті втілення винаходу пацієнт або учасник представлений ссавцем. В іншому варіанті втілення винаходу пацієнт або учасник представлений людиною. «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до фармацевтично прийнятних солей сполук, які були отримані з використанням цілого ряду органічних і неорганічних протилежно заряджених іонів, добре відомих науці, і включають, наприклад, тільки натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламмоній і т.п.; при цьому молекула має основну функціональність, містить солі органічних або неорганічних кислот, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат і т.п. Фармацевтично прийнятні солі, отримані при приєднанні кислоти, представлені солями, які мають біологічну ефективність вільних основ поряд зі змістом кислотних партнерів, що не є біологічно небажаними, наприклад, неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, ортофосфорна кислота й т.п., а також органічні кислоти, такі як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова 11 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, виноградна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, p-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота й т.п. Фармацевтично прийнятні солі, отримані при приєднанні основи, включають солі-похідні неорганічних підстав, наприклад, натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію й т.п. Типові солі представлені солями амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються, наступне: солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклоаміни й основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметіламіноетанол, 2-диетіламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістідин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пуріні, піперазин, піперідин, N-етилпіперидин, поліамінові смоли й т.п. Типові органічні основи представлені ізопропіламіном, діетіламіном, етаноламіном, триметіламіном, дициклогексіламіном, холіном і кофеїном. (Див., наприклад, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 (включено в даний документ за допомогою посилання)). «Фармацевтично ефективна кількість» і «терапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості сполуки, достатній для лікування зазначеного розладу або захворювання, або одного або декількох симптомів і/або для запобігання виникнення захворювання або розлади. Кількість сполуки, що становить «терапевтично ефективну кількість», буде варіювати залежно від сполуки, стану захворювання і його ваги, віку пацієнта, що піддається лікуванню, і т.п. Терапевтично ефективна кількість може визначатися фахівцем у даній області наук стандартними способами. «Проліки» відносяться до сполук, які трансформовані в умовах in vivo для одержання вихідної сполуки, наприклад, шляхом гідролізу в шлунку або ферментативної конверсії в крові. Типові приклади включають, але не обмежуються, ефіри й амідні форми сполуки, активна форма якого містить молекулу карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних ефірів сполук даного винаходу включають, але не обмежуються, алкілові ефіри (наприклад, з 16 атомами вуглецю), при цьому алкільна група має прямий або розгалужений ланцюг. Прийнятні ефіри також включають циклоалкільні ефіри й арилалкільні ефіри, такі як бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук даного винаходу включають, але не обмежуються, первинні аміди, вторинні й третинні алкіламіди (наприклад, з 1-6 атомами вуглецю). Аміди й ефіри сполук даного винаходу можуть бути отримані з використанням стандартних методів. Докладне обговорення проліків представлене в T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Том 14 A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 (включено в даний документ для будь-яких цілей за допомогою посилання). «Метаболіт» відноситься до розщепленого або кінцевого продукту сполуки або його солі в результаті метаболізму або біотрансформації в організмі тварини або людини, наприклад, шляхом біотрансформації в більш полярну молекулу методом окислювання, відновлення або гідролізу, або утворення кон’югата (див. Goodman and Gilman, “The Pharmacological Basis of th Therapeutics” 8 Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 (включено в справжній документ за допомогою посилання)). Метаболіт описаної тут сполуки або його солі може сам по собі бути біологічно активною сполукою в організмі. У той час як описані тут проліки повинні відповідати критерію утворення біологічно активної вихідної сполуки в умовах in vivo, «метаболіт» включає сполуки, які не передбачені для проліків й включає всі сполуки, утворені в умовах in vivo при введенні сполуки винаходу із зазначеною біологічною активністю. Один аспект винаходу описує сполуки 2, 4-піримідиндіаміну, що є специфічним метаболітом описаної тут сполуки. Наприклад, біологічно активний метаболіт виявляється по щасливому збігу обставин, що не передбачається ні для яких проліків per se. Інакше кажучи, біологічно активні сполуки по визначенню утворюються в результаті практичних способів застосування винаходу, представлених і описаних у даній заявці. «Сільват» відноситься до комплексу, утвореному шляхом комбінації молекул розчинника з молекулами або іонами речовини, що розчиняється. Розчинник може бути органічною сполукою, неорганічною сполукою або їхньою сумішшю. Деякі приклади розчинників включають, але не обмежуються, метанол, N, N-діметилформамід, тетрагідрофуран, діметилсульфоксид і воду. Описані тут сполуки можуть існувати в несільватированій і сільватированій формах разом з розчинниками, що є або не є фармацевтично прийнятними, наприклад, водою, етанолом і т.п. Сільватовані форми представлених тут сполук розглядаються й описуються винаходом як мінімум у загальних термінах. 12 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «Лікування» у контексті даного винаходу охоплює лікування захворювання або стану в ссавця, переважної людини, що має даний стан або захворювання, і включає наступне: (i) профілактика виникнення захворювання або стану у ссавця, особливо у ссавця, який має схильність до стану, але воно ще не діагностовано; (ii) інгібування захворювання або стану, наприклад, купіруванням або вповільненням його розвитку; (iii) ослаблення захворювання або стану, наприклад, викликане зниженням захворювання або стану, або їхніх симптомів; (iv) стабілізація захворювання або стану. Як це використовується в даній заявці на винахід, терміни «захворювання» і «стан» можуть застосовуватися взаємозамінним чином або можуть відрізнятися в наявності збудника стану або нездужання (із ще не з'ясованою етіологією), що, отже, не може вважатися захворюванням, а тільки небажаним станом або синдромом, при цьому лікарі можуть визначити тільки окремі симптоми. Подібним чином розуміється, що представлені вище визначення не включають недозволені заміни (наприклад, метил, заміщений 5-фтор групами). Такі неприпустимі заміни можуть бути легко виявлені фахівцем у даній області. Сполуки й композиції У даній заявці описані нові сполуки 2, 4-пірипідиндпіаміна, проліків сполуки, способи одержання сполуки й способи використання таких сполук у лікуванні станів, при яких використання сигнального шляху JAK або моделювання, включаючи інгібування JAK кіназ, зокрема, JAK3, терапевтично виправдане. Такі стани включають, але не обмежуються, лейкемію, лімфому, відторгнення трансплантата (наприклад, відторгнення острівкового трансплантата підшлункової залози, відторгнення трансплантата серця, відторгнення трансплантата нирок, відторгнення трансплантата печінки, відторгнення трансплантата легені), трансплантацію кісткового мозку (наприклад, захворювання трансплантат проти хазяїна), аутоімунні захворювання (наприклад, діабет) і запалення (наприклад, астма, алергійні реакції, зорові розлади). Беручи до уваги тяжкість й превалювання таких захворювань і станів, необхідна наявність нових способів лікування. Сполуки Описані тут сполуки і їхні солі представлені, як правило, піримідин-2, 4-діаміном, який заміщений в 5 положенні різними групами; заміщеному в 2-му положенні різними й у деяких випадках заміщеними ароматичними групами; і заміщеному в 4-ому положенні наступними: амінобензо[d]оксазол-2(3H)-он, 1H-бензо[d]імідазол-2(3H)-он, бензо[d]тіазол-2(3H)-он, бензо[d][1,3]дитіол-2-он, бензо[d][1,3]оксатіол-2-он, бензо[d][1,3]діоксол-2-он, [1,3]оксатіоло [4,5b]піридин-2-он, тіазоло[5,4-b]піридин-2(1H)-он, оксазоло[5,4-b]піридин-2(1H)-он, [1,3]оксатіоло [5,4-b]піридин-2-он, тіазоло [4,5-b]піридин-2(3H)-он, оксазоло[4,5-b]піридин-2(3H)-он, [1,3]діоксоло[4,5-b]піридин-2-он, [1,3]дітіоло[4,5-b]піридин-2-он, 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)он, [1,3]оксатіоло[4,5-b]піразин-2-он, тіазоло[5,4-b]піразин-2(3H)-он, оксазоло[5,4-b]піразин2(3H)-он, [1,3]діоксоло[4,5-b]піразин-2-он, [1,3]дітіоло[4,5-b]піразин-2-он та 1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; кожна сполука в деяких випадках має одну або кілька заміщених груп, включаючи молекули проліків, як це описано в даній заявці на винахід. Крім описаних вище груп, N2- і N 4-аміни піримідиндіамінової системи також можуть у деяких випадках містити заміщення алкільних груп і/або груп проліків. Зокрема, типові описані сполуки представлені щодо формули I: I Де: 1 X і Y представлені O, S, S(O), SO2 або NR ; 1 кожний R незалежним чином представлений H, і може бути заміщений C 1-6алкілом, C(O)-C150 6алкілом, CO2- C1- 6алкілом або R ; 50 9 10 9 кожний R представлений -C(R )2-A-R , де A представлений O або S; кожний R незалежним чином представлений H, і може бути заміщений C 1-6алкілом, заміщений C69 10арилом або заміщений C7- 16арилалкілом; або навпаки, два R , разом з вуглецем, до якого 13 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вони приєднуються, утворюють опціонно заміщену C3-8циклоалкільну групу або гетероаліцикліл 10 a 11 11 з 3-8 членів; R представлений R або -P(O)(OR )2; кожний R незалежним чином a 11 представлений R або моновалентною катіонною групою; або два R , разом з атомами, до яких 11 вони приєднані, утворюють циклофосфатну групу з 4-8 членів, або два R разом являють собою бівалентну катіонну групу; кільце A представлене C6-10арилом або гетероарилом з 5- 10 членів; 2 e b e кожний R незалежним чином представлений H, R , R , R заміщені одним або декількома a b e a такими ж або іншими R і/або R , -OR заміщений одним або декількома такими ж або іншими R b e a b e і/або R , -SR заміщений одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -C(O)R a b a e e заміщений одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -N(R )R , де R заміщений a b e одним або декількома такими ж або іншими R і/або R , -S(O)2R заміщений одним або a b a e e декількома такими ж або іншими R і/або R , -N(R )- S(O)2R , де R заміщений одним або b a c a b a b a b декількома такими ж або R , -B(OR )2, -B(N(R )2)2, -(C(R )2)m-R , -O-(C(R )2)m-R , -S-(C(R )2)m-R , b a a a b b b a a b -O-(C(R )2)m-R , -N(R )-(C(R )2)m-R , -O-(CH2)m-CH((CH2)mR )R , -C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , a a a b a b a a a b -O-(C(R )2)m-C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , -N((C(R )2)mR )2, -S-(C(R )2)m-C(O)N(R )-(C(R )2)m-R , a a a b a a a b -N(R )-C(O)-N(R )-(C(R )2)m-R , -N(R )-C(O)-(C(R )2)m-C(R )(R )2 or a a a a b -N(R )-(C(R )2)m-C(O)-N(R )-(C(R )2)m-R ; a кожний R незалежним чином представлений H, дейтерієм, C1- 6алкілом, C3-8циклоалкілом, C4-11циклоалкілалкілом, C6- 10арилом, C7- 16арилалкілом, гетероалкілом з 2- 6 членів, гетероалициклилом з 3- 10 членів, гетероалициклоалкілом з 4-11 членів, гетероарилом з 5- 15 членів або гетероарилалкілом з 6-16 членів; b a a a кожний R незалежним чином представлений =O, -OR , -O-(C(R )2)m-OR , галогенC1a a a c 3алкілоксилом, =S, -SR , =NR , =NOR , -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, a a a c c a a -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -SO3R , -S(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OS(O)R , -OS(O)2R , a c a a c a c a -OSO3R , -OS(O)2N(R )2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -C(NR )-N(R )2, -C(NOH)-R , -C(NOH)c a a c c a c a N(R )2, -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)N(R )2, -OC(NH)-N(R )2, -OC(NR )-N(R )2, -N(R )-S(O)2H, a a a a a c a a c -[N(R )C(O)]nR , -[N(R )C(O)]nOR , -[N(R )C(O)]nN(R )2 або -[N(R )C(NR )]n-N(R )2; c a c кожний R представлений незалежним чином R , або, навпаки, два R утримуються разом атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюючи гетероаліцикліл з 3-10 членів або гетероарил з 5-10 членів, що може опціонно включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів і який може бути опціонно заміщений однією або декількома однаковими або a d різними R і/або R групами; d a a a кожний R представлений =O, -OR , галогенC1-3алкілокси, C1-6алкілом, =S, -SR , =NR , a a a a =NOR , -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , -S(O2)R , a a a a a a a a a -SO3R , -S(O)N(R )2, -S(O)2N(R )2, -OS(O)R , -OS(O)2R , -OSO3R , -OS(O)2N(R )2, -C(O)R , -CO2R , a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -C(NR )N(R )2, -C(NOH)R , -C(NOH)N(R )2, -OCO2R , -OC(O)N(R )2, -OC(NR )N(R )2, a a a a a a -[N(R )C(O)]nR , -(C(R )2)n-OR , -N(R )-S(O)2R , -C(O)-C1-6галогеналкілом, -S(O)2C1a a a a a a -OC(O)R , -O(C(R )2)m-OR , -S(C(R )2)m-OR , -N(R )C1-6галогеналкілом, 6галогеналкілом, a a a a a a a a a a a P(O)(OR )2, -N(R )-(C(R )2)m-OR , -[N(R )C(O)]nOR , -[N(R )C(O)]nN(R )2, -[N(R )C(NR )]nN(R )2 або a d -N(R )C(O)C1-6галогеналкілом; два R , здобуті разом з атомом або атомами, до яких вони приєднані, комбінуються з утворенням частково або повністю насиченого моно- або дициклічного кільця з 3-10 членів, що може опціонно включати один або декілька гетероатомів і a опціонно бути заміщеним одним або декількома R ; a кожний R представлений незалежним чином C1-6алкілом, C3-8циклоалкілом, C4C6-10арилом, C7-16арилалкілом, гетероалкілом з 2-6 членів, 11циклоалкілалкілом, гетероаліциклілом з 3-10 членів, гетероаліциклоалкілом з 4-11 членів, гетероарилом з 5-15 членів або гетероарилалкілом з 6-16 членів; p представлено 0, 1, 2, 3 або 4; кожне m представлено 1, 2 або 3; кожне n представлено 0, 1, 2 або 3; 2 дві групи R , здобуті разом з атомом або атомами, до яких вони приєднані, комбінуються з утворенням частково або повністю насиченого моно- або дициклічного кільця з 4-10 членів, що, у деяких випадках, може включати один або декілька гетероатомів і може бути в деяких a b випадках заміщено одним або декількома R і/або R ; 1 2 2 Z і Z представлені незалежним чином CH, CR або N; 3 50 R представлений H, у деяких випадках заміщений C1-6алкілом або R ; 4 50 R представлений H, у деяких випадках заміщений C1-6алкілом або R ; і 5 R представлений галогеном, -CN, у деяких випадках заміщений C1- 6алкілом, алкінилом, a a a гідроксигрупою, у деяких випадках заміщеною C1-6алкоксі, нітро-, -N(R )2, -C(O)N(R )2, -CO2R a або -C(O)R групами. 14 UA 106975 C2 5 10 15 20 В одному варіанті втілення винаходу сполуки структурної формули I є сполуками, у яких кільце A є фенілом або піриділом, заміщеним однією або декількома групами. В одному варіанті втілення винаходу кільце А представлене фенілом з як мінімум одною групою в положенні пара відносно N4 піримідиндіаміну. В іншому варіанті втілення винаходу кільце А представлене піридилом з як мінімум одною групою в положенні пара відносно N4 піримідиндіаміну. У більше специфічному варіанті втілення винаходу кільце А представлене піридин-3-ілом (де N4 піримідиндіаміну перебуває в положенні 3-іл) з як мінімум одною групою в положенні пара відносно N4 піримідиндіаміну. В іншому більше специфічному варіанті втілення винаходу кільце А представлене піридин-2-ілом (де N4 піримідиндіаміну перебуває в положенні 2-іл) з як мінімум одною групою в положенні пара відносно N4 піримідиндіаміну. В інших варіантах втілення винаходу групи в положенні мета можуть заміщати або доповнювати групи в положенні пара в зазначені вище варіантах втілення винаходу. У всіх представлених вище варіантах втілення винаходу групи в положеннях пара й/або мета можуть включати азот, наприклад, заміщений у деяких випадках амін, що прямо приєднується до кільця А, або, у деяких варіантах втілення винаходу, зв'язується з кільцем А через алкілен. Такі заміщені в деяких випадках аміни c включають аміни, обумовлені по -N(R )2 щодо формули I. У специфічному варіанті втілення винаходу заміщений у деяких випадках амін приєднується до кільця А за допомогою C 16алкілена. У більш специфічних варіантах втілення винаходу заміщений у деяких випадках амін c приєднується до кільця А за допомогою C1- 3алкілена й амін -N(R )2 відносно формули I само по c собі заміщається групою -N(R )2. Як уже було зазначено, певні описані тут сполуки мають структурну формулу I, при цьому 2 кільце А представлене фенілом із заміщеними однією або декількома R групами. Таким чином, в одному варіанті втілення винаходу описані сполуки мають формулу IA: 25 IA 30 35 40 45 50 де змінні представлені відповідно до опису для формули I, і крім того: X і Y незалежним 1 1 чином представлені O або NR ; кожний R представлений H, у деяких випадках заміщений C150 2a 2b 2c 2d 2 5 і R незалежним чином представлені R ; і R 6алкілом або R ; кожний R , R , R представлений галогеном, -CN, із заміщенням у деяких випадках C1- 6алкілом, нітрогрупою, a a a a -N(R )2, -C(O)N(R )2, -CO2R або -C(O)R . Один варіант втілення винаходу представлений сполукою зі структурною формулою IA, де X 1 і Y незалежним чином представлені NR . У В більше специфічному варіанті втілення винаходу X і Y незалежним чином представлені NH або NC1- 6алкілом. У ще більш специфічному варіанті втілення винаходу X і Y незалежним чином представлені NH або NCH 3. В одному варіанті 5 втілення винаходу, де X і Y визначаються більш специфічно відповідно до зазначеного, R 1 представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений C-H, C-гало або C, заміщеним у 2 деяких випадках C1-6алкілом; і Z представлений CH. У більше специфічному варіанті втілення 2c 2d 5 винаходу R і R представлені H; і R представлений F або CH3. У ще більш специфічному 2a 2b варіанті втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1a a c c a 6алкілом-OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , a a c a a a a 2a 2b -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R або -[N(R )C(O)]nR ; і кожний R і R не є H. В 2a 2b c іншому варіанті втілення винаходу кожний R і R представлений незалежним чином H, -N(R )2, c a a a c a a галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2 або –N(R )-S(O)2R . В 2a іншому специфічному варіанті втілення винаходу кожний R представлений H, галогеном або 2b c a a ціаногрупою; кожний R представлений галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , a c a a 2a -CO2R , -C(O)N(R )2 або –N(R )-S(O)2R . В іншому специфічному варіанті втілення винаходу R c a a a c представлений галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2 або a a 2b -N(R )-S(O)2R ; і R представлений H, галогеном або ціаногрупою. В іншому варіанті втілення винаходу описана сполука у відповідності зі структурною 1 формулою IA, при цьому один X і Y представлені O, а другі представлені NR . У специфічному варіанті втілення винаходу, сполука представлене відповідно до формули IA1 або ІА2: 15 UA 106975 C2 2d 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5 1 де R представлений H; R представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений 2 CH, C-гало або C, у деяких випадках заміщеним C1-6алкілом; і Z представлений CH. Інший варіант втілення винаходу представлений сполукою зі структурними формулами IA1 5 або IA2, де R представлений F або CH3. У більше специфічному варіанті втілення винаходу 2a 2b 2c a a c кожний R , R і R незалежним чином представлений C1-6алкілом, -OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, c a a a c галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, a b a a a a -(C(R )2)m-R , -N(R )-S(O)2R або -[N(R )C(O)]nR . В іншому більше специфічному варіанті 2a 2b 2c a втілення винаходу R , R і R незалежним чином представлені C1-6алкілом, -OR , -OCF3, 2a 2b галогеном, -CF3 або -CN. В одному варіанті втілення винаходу R представлений CH3; R 2c 2a представлений галогеном; і R представлений CH3. В іншому варіанті втілення винаходу R 2b 2c представлений CH3; R представлений CH3; і R представлений галогеном. В іншому варіанті 2a 2b 2c втілення винаходу R представлений CH3; R представлений CH3; і R представлений CH3. У 2a 2b більше специфічному варіанті втілення винаходу R представлений CH3; R представлений 2c 5 CH3; і R представлений CH3, R представлений CH3. В іншому варіанті втілення винаходу описується сполуки зі структурною формулою IA1, де 5 3 2a 2b 2c R представлений CH , кожний R , R і R незалежним чином представлений C1-6алкілом, a a c c галоген1-6алкілом, -OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, галогену, --OCF2H, -OCH2F, -CN, -S(O)2N(R )2, a a a c a b a a a a -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -(C(R )2)m-R , -N(R )-S(O)2R або -[N(R )C(O)]nR . В 2a 2b 2c іншому більше специфічному варіанті втілення винаходу R , R і R представлені незалежним a чином C1-6алкілом, -OR , -OCF3, галогеном, -CF3 або -CN. В одному варіанті втілення винаходу 2a 2b 2c R представлений CH3; R представлений галогеном; і R представлений CH3. В іншому 2a 2b 2c варіанті втілення винаходу R представлений CH3; R представлений CH3; і R представлений 2a 2b 2c галогеном. В іншому варіанті втілення винаходу кожний R , R і R представлений незалежним чином C1-6алкілом або галоген1-6алкілом. В іншому варіанті втілення винаходу 2a 2b 2c кожний R , R і R представлений незалежним чином C1-6алкілом. У більше специфічному 2a 2b 2c варіанті втілення винаходу R представлений CH3; R представлений CH3; і R представлений CH3. Інший варіант втілення винаходу представлений сполуками зі структурними формулами IA1 2b 5 або IA2, де R представлений H; R представлений F або CH3. У ще більш специфічному 2a 2c варіанті втілення винаходу кожний R і R представлений незалежним чином H, C1-6алкілом, a a c c a -OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , a a c a a a c a a 2a 2c -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R , -C(R )2-N(R )2 або -[N(R )C(O)]nR ; і кожний R і R 2a 2c не є H. В іншому варіанті втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений a a c H, C1-6алкілом, -OR , -OCF3, галогеном, -CF3, -C(R )2-N(R )2 або -CN. В іншому варіанті втілення 2a 2c винаходу R представлений - CF3 або CH3; і R представлений галогеном або -CH3. В іншому 2a a 2c варіанті втілення винаходу R представлений H, -CH3, -CF3, -OR або -OCF3; і R a c представлений -C(R )2- N(R )2. Інший варіант втілення винаходу представлений сполуками зі структурними формулами IA1 2c 5 або IA2, де R представлений H; R представлений F або CH3. В одному специфічному варіанті 2a 2b a втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1-6алкилом, -OR , a c c a a -OCF2H, -OCH2F, -OCF3, -SR , -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , a c a a a c a a 2a 2b -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R , -C(R )2-N(R )2 або -[N(R )C(O)]nR ; і кожний R і R не є H. В 2a 2b a іншому варіанті виконання винаходу кожний R і R представлений H, C1-6алкілом, -OR , -OCF3, c a c 2b галогеном, -N(R )2, -CF3, -C(R )2-N(R )2 або -CN. В іншому варіанті втілення винаходу R 2a представлений - CF3 або -CH3; і R представлений галогеном або -CH3. В іншому варіанті 2a a 2b c втілення винаходу R представлений H, -CH3, -CF3, -OR або -OCF3; і R представлений -N(R )2 a c 2a c або -C(R )2- N(R )2. У ще одному варіанті втілення винаходу R представлений -N(R )2 або a c 2b a -C(R )2- N(R )2; і R представлений H, -CH3, -CF3, -OR або -OCF3. Ще один варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою IA1 або IA2, 2c 2d 5 2a 2b де R і R представлені H, і R представлений F або CH3; R і R утримуються разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням частково або повністю насиченого 16 UA 106975 C2 5 моно- або біциклічного кільця з 4-10 членів, що у деяких випадках може містити один або a декілька гетероатомів і у деяких випадках включати заміщення одним або декількома R і/або b R . В одному варіанті втілення винаходу це представлено 5-членним кільцем, а в більше специфічному варіанті втілення винаходу 5-членне кільце представлене циклопентаном, пірролідином, імідазолідином, 1, 3-діоксоланом, оксазолідином або тетрагідрофураном; у a b деяких випадках можуть бути включені один або декілька R і/або R , що заміщують. У специфічному варіанті втілення винаходу 5-членне кільце представлене пірролідином, а в ще більш специфічних варіантах втілення винаходу сполуки мають структурну формулу, що відповідає формулі IA3: 10 IA3 b 15 20 25 30 35 40 45 де R представлений OH, C1-6алкілом, -CO2C1-6алкілом, -C(O)C1- 6алкілом або -S(O)2C12a 2b і R утримуються разом з атомами вуглецю, 6алкілом. В іншому варіанті втілення винаходу R до яких вони приєднані, з утворенням частково або повністю насиченого моноциклічного кільця з 6, 7 або 8 членів, що, у деяких випадках, може включати один або декілька гетероатомів, і a b може бути в деяких випадках заміщено одним або декількома R і/або R . В одному варіанті втілення винаходу у випадку 6-членного кільця таке кільце представлене циклогексаном, морфоліном, піперидином, діоксаном, оксатіазинаном або піперазином, і в деяких випадках a b може містити один або декілька R і/або R , що заміщують. В іншому варіанті втілення винаходу у випадку 7-членного кільця таке кільце представлене циклопентаном, циклогептеном, азепаном, тетрагідроазепіном або діазепаном, і в деяких випадках може містити один або a b декілька заміщають R і/або R . В іншому варіанті втілення винаходу у випадку 8-членного кільця таке кільце представлене циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагідроазоцином, діазоканом або гексагідродіазоцином, і в деяких випадках може містити один або декілька a b 2a заміщають R і/або R . Для кожного із представлених вище варіантів втілення винаходу, де R і 2b R утримуються разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворяться 5-, 6-, 7- або 8членні частково або повністю насичені моноциклічні кільця, і існує більше специфічний варіант a b a втілення винаходу, у якому є присутнім 0, 1, 2 або 3 R і R , і R представлений C1-6алкілом; b a a c кожний R незалежним чином представлений =O, -OR , галогенC1-3алкілоксилом, -SR , -N(R )2, c a a a c a a галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R або a c b -C(R )2-N(R )2. Наприклад, в одному варіанті втілення винаходу існує як мінімум один R , a представлений =O; і в деяких випадках може бути присутнім R , що у деяких випадках може бути заміщений C1-6алкілом. Окремі приклади сполук відповідно до формули IA3, включають (не обмежуючись) такі сполуки, як IV-2, IV-10, IV-14 - IV-16, IV-18 - IV-34 і IV-50 (див. Таблицю IV). Деякі варіанти втілення винаходу включають сполуки, у яких кільце А представлене іншим радикалом, крім фенілу. У специфічному варіанті втілення винаходу кільце А представлене піридином або піридазином. Як показано у формулі I і щодо такого варіанта втілення винаходу, піридин або піридазин можуть мати декілька регіохімічних конфігурацій і ділянок приєднання до вихідної молекули. Один варіант втілення винаходу сполук зі структурною формулою I описує сполуки відповідно до формули IB: IB 1 50 2 де змінні визначаються таким же самим чином, що й змінні для формули I; крім того: Q і Q 2 1 2 представленінезалежним чином N або CR , за умови, що як мінімум один Q і Q представлені 1 1 N; X і Y представлені незалежним чином O або NR ; кожний R представлений незалежним 50 чином H, у деяких випадках може бути заміщений C 1-6алкілом або R ; p представлений 0, 1, 2 5 або 3; і R представлений галогеном, -CN, у деяких випадках заміщений C1- 6алкілом, нітро, a a a a -N(R )2, -C(O)N(R )2, -CO2R або -C(O)R . 17 UA 106975 C2 Один варіант втілення винаходу, що описує сполуки зі структурною формулою IB, представлений сполукою зі структурною формулою IB1 або IB2: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2a 2b 2c 2d 2 де кожний R , R , R і R (якщо присутні) представлені незалежним чином R . Один варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою IB1 або IB2, де X і 1 Y представлені незалежним чином як NR . У більше специфічному варіанті втілення винаходу X і Y представлені незалежним чином NH або NC1- 6алкілом. У ще більш специфічному варіанті втілення винаходу X і Y представлені незалежним чином NH або NCH 3. В одному варіанті 5 втілення винаходу, де X і Y визначені відповідно до представленого вище інформацією; R 1 представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений CH, C-гало або C, у деяких 2 випадках заміщеним C1-6алкілом; і Z представлений CH. В іншому варіанті втілення винаходу 2a 2d 5 R і R представлені H; і R представлений F або CH3. В іншому варіанті втілення винаходу 2b 2c a a кожний R і R незалежним чином представлений H, C1-6алкілом, -OR , -OCH2F, -OCF3, -SR , c c a a a c -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, a a a c a a 2b 2c -N(R )-S(O)2R , -C(R )2-N(R )2 або -[N(R )C(O)]nR ; і кожний R і R не є H. В іншому подібному 2b 2c варіанті втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1-6алкіла, c c a a a c a c -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -C(R )2-N(R )2 a a 2b або -N(R )-S(O)2R . В іншому варіанті втілення винаходу R представлений H, галогеном, -CF3, 2c c c a c a c -CN або -CH3; и представлений -N(R )2, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)N(R )2 або -C(R )2- N(R )2. Інший варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою IB1 або IB2, де X 1 5 і Y представлені як O і Y ,представлений як NR . В одному варіанті втілення винаходу R 1 представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений CH, C-Гало або C, у деяких 2 випадках заміщеним C1-6алкілом; і Z представлений CH. В іншому варіанті втілення винаходу 2a 2d 5 R і R представлені H; і R представлений F або CH3. У ще більш специфічному варіанті 2b 2c a втілення винаходу кожний R і R представлений незалежним чином H, C1-6алкілом, -OR , a c c a a OCF3, -SR , -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , a c a a a c a a 2b 2c -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R , -C(R )2- N(R )2 або -[N(R )C(O)]nR ; і один з R і R не є H. В 2b 2c іншому варіанті втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1c c a a a c 6алкілом, -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, a c a a 2b -C(R )2- N(R )2 або -N(R )-S(O)2R . У більше специфічному варіанті втілення винаходу R 2c c c представлений H, галогеном, -CF3, -CN або -CH3; і R представлений -N(R )2, -S(O)2N(R )2, a c a c 2b -S(O)2R , -C(O)N(R )2 або -C(R )2- N(R )2. В іншому варіанті втілення винаходу R 2c c a c представлений H, галогеном, -CF3, -CN або -CH3; і R представлений -N(R )2 або -C(R )2- N(R )2. Інший варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою IB1 або IB2, де X 1 1 представлений O; Y представлений NR ; Z представлений CH, C-гало або C, у деяких випадках 2 2a 2d 5 заміщений C1-6алкілом; Z представлений CH; R і R представлені H; і R представлений F 2b 2c або CH3, R і R утримуються разом з атомами вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 4-10-членного частково або повністю насиченого моно- або біциклічного кільця, що у деяких випадках може містити один або декілька гетероатомів і в деяких випадках може включати a b заміщення одним або декількома R і/або R . В одному варіанті втілення винаходу кільце представлене 5-, 6-, 7- або 8-членним частково або повністю насиченим моноциклічним a b кільцем, що у деяких випадках може містити заміщення одним або декількома R і/або R . В одному варіанті втілення винаходу 5-, 6-, 7- або 8-членне частково або повністю насичене моноциклічне кільце представлене циклопентаном, пірролідином, імідазолідином, 1,3діоксоланом, оксазолідином, тетрагідрофураном, циклогексаном, морфоліном, піперідином, діоксаном, оксатіазинаном, піперазином, циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагідроазепіном, діазепаном, циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагідроазоцином, діазоканом або гексагідродіазоцином; у деяких випадках може містити заміщення одним або a b 2b декількома R і/або R . Для кожного із представлених вище варіантів втілення винаходу, де R і 2c R утримуються разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-, 6-, 7- або 8 18 UA 106975 C2 5 10 членні частково або повністю насичені моноциклічні кільця. Існують більш специфічні варіанти a b a втілення винаходу, у яких є присутнім 0, 1, 2 або 3 R і R , і R представлений C1-6алкілом; b a a c кожний R незалежним чином представлений =O, -OR , галогенC1-3алкілоксилом, -SR , -N(R )2, c a a a c a a галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R або a c b -C(R )2-N(R )2. Наприклад, в одному варіанті втілення винаходу присутній як мінімум один R , a представлений =O; у деяких варіантах втілення винаходу R у деяких випадках може бути заміщений C1-6алкілом. У такому варіанті втілення винаходи описуються такі сполуки, як IV-45, IV-46 і IV-47 (див. Таблицю IV). Інший варіант втілення винаходу, що описує сполуки зі структурною формулою IB, представлений сполукою зі структурною формулою IB3: IB3 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2a 2b 2c 2 де кожний R , R та R представлені незалежним чином R . Один варіант втілення винаходу описує сполуку зі структурною формулою IB3, де X 1 5 представлений як O і Y, представлений як NR . В одному варіанті втілення винаходу R 1 представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений CH, C-гало або C, у деяких 2 випадках заміщеним C1-6алкілом; і Z представлений CH. В іншому варіанті втілення винаходу 2a 5 R представлений H; і R представлений F або CH3. У ще більш специфічному варіанті втілення 2b 2c a a винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1-6алкілом, -OR , -OCF3, -SR , c c a a a -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , c a a a c a a 2b 2c -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R , -C(R )2-N(R )2 або -[N(R )C(O)]nR ; і один з R і R не є H. В іншому 2b 2c варіанті втілення винаходу кожний R і R незалежним чином представлений H, C1-6алкілом, c c a a a c a c -N(R )2, галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -C(R )2-N(R )2 a a 2b або -N(R )-S(O)2R . У більше специфічному варіанті втілення винаходу R представлений H, 2c c c a c галогеном, -CF3, -CN або -CH3; і R представлений -N(R )2, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)N(R )2 a c 2b або -C(R )2- N(R )2. В іншому варіанті втілення винаходу R представлений H, галогеном, -CF3, 2c c a c -CN або -CH3; і R представлений -N(R )2 або -C(R )2- N(R )2. Інший варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою IB3, де X 1 1 представлений O; Y представлений NR ; Z представлений CH, C-гало або C, у деяких випадках 2 2c 2d 5 заміщений C1-6алкілом; Z представлений CH; R і R представлені H; і R представлений F або 2b 2c CH3, R і R утримуються разом з атомами вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 10членного частково або повністю насиченого моно- або біциклічного кільця, що у деяких випадках може містити один або декілька гетероатомів і в деяких випадках може включати a b заміщення одним або декількома R і/або R . В одному варіанті втілення винаходу кільце представлене 5-, 6-, 7- або 8-членним частково або повністю насиченим моноциклічним a b кільцем, що у деяких випадках може містити заміщення одним або декількома R і/або R . В одному варіанті втілення винаходу 5-, 6-, 7- або 8-членне частково або повністю насичене моноциклічне кільце представлене циклопентаном, пірролідином, імідазолідином, 1,3діоксоланом, оксазолідином, тетрагідрофураном, циклогексаном, морфоліном, піперидином, діоксаном, оксатіазинаном, піперазином, циклогептаном, циклогептеном, азепаном, тетрагідроазепіном, діазепаном, циклооктаном, циклооктеном, азоканом, гексагідроазоцином, діазоканом або гексагідродіазоцином; у деяких випадках може містити заміщення одним або a b 2b декількома R і/або R . Для кожного із представлених вище варіантів втілення винаходу, де R і 2c R утримуються разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворять 5-, 6-, 7- або 8членні частково або повністю насичені моноциклічні кільця, існує більше специфічний варіант a b a втілення винаходу, у якому є присутнім 0, 1, 2 або 3 R і R , і R представлений C1-6алкілом; b a a c кожний R представлений незалежним чином =O, -OR , галоген1-3алкілоксилом, -SR , -N(R )2, c a a a c a a галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R або a c -C(R )2- N(R )2. Інший варіант втілення винаходу описує сполуки зі структурною формулою I, де кільце A представлене індазолом, бензоксазолом, піразолопіридином або ізоксозолопіридином; X 1 5 1 представлений O; Y представлений NR ; R представлений галогеном або C1-6алкілом; Z 2 представлений CH, C-гало або C, заміщений у деяких випадках C1- 6алкілом; Z представлений 19 UA 106975 C2 2 5 a a c CH; і кожний R незалежним чином представлений H, C1-6алкілом, -OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, c a a a c галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, a a a a -N(R )-S(O)2R або -[N(R )C(O)]nR . Інший варіант втілення винаходу, що описує сполуки зі структурною формулою I, представлений сполукою зі структурною формулою II: II 10 15 20 2 де змінні визначаються таким же самим чином, що й змінні для формули I; крім того: два R утримуються разом з утворенням кільця B; кільце B, разом із двома атомами фенільного кільця, до яких воно приєднано, утворить 5-, 6- або 7-членне кільце, що у деяких випадках може c a включати 1, 2 або 3 гетероатома, обраних незалежним чином з N(R ), O і S; R представлений b a a c C1-6алкілом; і кожний R незалежним чином =O, -OR , галогенC1-3алкілоксилом, -SR , -N(R )2, c a a a c a a галогеном, -CF3, -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -N(R )-S(O)2R або a c 1 -C(R )2-N(R )2. В одному більше специфічному варіанті втілення винаходу Z представлений CH, C-гало або C, у деяких випадках заміщеним C1-6алкілом. З метою допомоги для подальшого опису кільця B, приклади кільця B включають наступне (незалежно від наявності ненасиченого зв'язку між двома атомами фенільного кільця й з метою спрощення номенклатури): циклопентан, пірролідин, імідазолідин, 1,3-діоксолан, оксазолідин, тетрагідрофуран, циклогексан, морфолін, піперидин, діоксан, оксатіазинан, піперазин, циклогептан, циклогептен, азепан, тетрагідроазепін, діазепан, циклооктан, циклооктен, азокан, гексагідроазоцин, діазокан або гексагідродіазоцин. Наприклад, якщо кільце B представлене циклогексаном, тоді сполука буде мати будову відповідно до формули IIa: 25 IIa 30 Інший приклад: якщо кільце B представлене циклогептеном, тоді сполука буде мати будову відповідно до формул IIb, IIc, IId або IIe: IIb 35 IIc 20 UA 106975 C2 IId IIe 5 2d Інший варіант втілення винаходу описує сполуку з формулою IА1, де R представлений H; 1 R представлений галогеном або C1-6алкілом; Z представлений CH, C-гало або C, заміщений у 2 2a 2b 2c деяких випадках C1-6алкілом; Z представлений CH; і кожний R , R і R представлений a a c незалежним чином C1-6алкілом, -OR , -OCF3, -SR , -N(R )2, галогеном, -OCF2H, -OCH2F, -CF3, c a a a c a b a a -CN, -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -(C(R )2)m-R , -N(R )-S(O)2R або a a 2a 2b 2c c c -[N(R )C(O)]nR , за умови, що один з R , R і R представлений -N(R )2, -C(O)N(R )2 або a b 5 -(C(R )2)m- R . У більше специфічному варіанті втілення винаходу R представлений F або CH3. 2a 2b 2c c В іншому варіанті втілення винаходу один з R , R і R представлений -N(R )2. В іншому 2a 2b 2c a b варіанті втілення винаходу один з R , R і R представлений -(C(R )2)m- R . У більше 5 специфічному варіанті втілення винаходу R представлений F або CH3. У більше специфічному 2a 2b 2c c варіанті втілення винаходу один R , R і R представлений -N(R )2, тобто: 5 10 15 , , , 20 , , , , , , , , , , , , або , ; 25 у деяких випадках може бути присутнім одна або декілька однакових або різних груп, що 2a 2b 2c заміщають Ra і/або Rb. У більш специфічному варіанті втілення винаходу один з R , R і R a b a c представлений -(C(R )2)m- R , і, зокрема, -C(R )2- N(R )2. У ще більш специфічному варіанті 2a 2b 2c a c втілення винаходу один R , R і R представлений -C(R )2- N(R )2 , тобто.: , , , , 21 , , UA 106975 C2 , , , або 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , , , , , , , , ; у деяких випадках може бути присутнім одна або декілька однакових або різних груп, що заміщають Ra і/або Rb. 2 В одному варіанті втілення винаходу як мінімум одна група R представлена групою, що підвищує розчинність, тобто групою, що має гідрофільні властивості, достатні для поліпшення або підвищення водорозчинності сполуки, у якому вона втримується, у порівнянні з аналогічною сполукою, що не включає таку групу. Гідрофільна природа може бути досягнута, наприклад, шляхом включення функціональних груп, що мають властивість іонізації при умовах використання, з утворенням заряджених молекул (наприклад, карбонові кислоти, сульфонні кислоти й солі, фосфорні кислоти й солі, аміни й т.д.), а також шляхом включення груп з незмінним зарядом (наприклад, четвертинні амонієві групи) і/або гетероатомів або a b a b b a гетероатомних груп. Наприклад, -O-(C(R )2)m-R , -S-(C(R )2)m-R , -O-(C(R )2)m-R , a a b b b a a b a b -N(R )-(C(R )2)m-R , -O-(CH2)m-CH((CH2)mR )R , -C(O)N(R )-(C(R )2)m-R та -N((C(R )2)mR )2. b b Більше специфічні приклади включають -O- C1-6алкілен- R , -S- C1-6алкілен- R , -O- C1-6алкіленa a a b R , де R представлений гетероциклічним радикалом, -N(R )- C1-6алкілен- R , -O- C1- 6алкіленb b a b a b CH((CH2)1-2R )R , -C(O)N(R )- C1-6алкілен- R і -N((C(R )2)1-3R )2. Більш специфічні приклади b b a a включають -O-C1-4алкілен-R , -S-C1-4алкілен-R , -O-C1-4алкілен-R , де R представлений a b b b гетероциклічним радикалом, -N(R )- C1-4алкілен- R , -O- C1- 4алкілен- CH((CH2)1-2R )R , a b a b -C(O)N(R )- C1-4алкілен- R і -N((C(R )2)1-3R )2. В іншому специфічному прикладі, відповідно до представленої вище формули для груп, що підвищують розчинність у воді, такі групи представлені амінокислотою, пов'язаною з молекулою за допомогою азоту амінокислоти. У більше специфічному прикладі, група, що підвищує розчинність у воді, представлена α1 амінокислотою або її похідними, приєднаними до вихідного кільця, наприклад, кільцю A і/або Z 2 a b b або Z , за допомогою азоту α-амінокислоти, наприклад, -N(H)C(R )2- R , де R представлений a c -CO2R або -C(O)N(R )2. В іншому специфічному варіанті втілення винаходу група, що підвищує розчинність у воді, представлена наступними: морфолін, піперідинил, N-C1-6алкіл піперідинил, піперазинил, N-C1-6алкіл піперазинил, пірролідинил, N-C1-6алкіл пірролідинил, діазепінил, N-C16алкіл азепінил, гомопіперазінил, N-C1-6алкіл гомопіперазінил, імідазоїл і т.п. В іншому прикладі група, що підвищує розчинність у воді, представлена одним із зазначених вище кілець, приєднаних до вихідної молекули за допомогою алкілена, алкілідена або алкілідина в якості лінкеру. У більше специфічному варіанті втілення винаходу група, що підвищує розчинність у воді, представлена одним із зазначених вище кілець, приєднаних до вихідної молекули за допомогою C1-6алкілена, де один або два атоми вуглецю алкілена незалежним чином заміщені одним O, S або NH, але не в місці з'єднання двох зазначених вище гетероатомів лінкеру. Інші групи, що підвищують розчинність у воді, широко відомі й включають, наприклад, такі гідрофільні групи, як алкіли й гетероаліцикліли, заміщені одним або декількома амінами, спирт, карбонову кислоту, фосфорну кислоту, сульфоксид, вуглевод, цукровий спирт, амінокислоту, тіол, поліол, ефір, тіоефір і четвертинні амонійні солі. Для кожного із зазначених вище варіантів втілення винаходу, що описують сполуки зі структурними формулами I, IA, IA1, IA2, IA3, IB, IB1, IB2, IB3 і II, існує інший варіант втілення 1 50 50 11 11 винаходу, де R представлений H або R ; R представлений -CH2OP(O)(OR )2; і кожний R a 11 представлений незалежним чином R або моновалентною катіонною групою; або два R , разом 11 з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 8-членну циклічну фосфатну групу, або два R разом представляють бівалентну катіонну групу. Крім того, для кожного з таких варіантів 11 втілення винаходу існує більше специфічний варіант втілення винаходу, де кожний R незалежним чином представлений H, t-бутилом або фармацевтично прийнятним катіоном, + + + + наприклад, HOCH2CH2N(CH3)3 , Na , Li або K . Як уже було зазначено, сполуки 2, 4-піримідиндіаміну й проліків, а також їхньої солі можуть 22 UA 106975 C2 5 10 15 20 25 30 35 бути представлені у вигляді гідратів, сільватів і N-оксидів, що добре відомі в даній області наук. Один варіант втілення винаходу представлений фармацевтично прийнятною сіллю сполуки з формулою I. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути утворені з використанням стандартних способів, наприклад, при реакції вільної основи з одним або декількома еквівалентами відповідної кислоти в розчиннику або середовищі, у якій така сіль нерозчинна, або в розчиннику, наприклад, воді, при цьому продукт реакції віддаляється за допомогою вакууму, висушуванням сублімацією або обміном аніонами існуючої солі з іншим аніоном на придатній іонообмінній смолі. Даний винахід включає сільвати сполук 2, 4піримідиндіаміну, а також їхні солі й гідрати, наприклад, гідратірований форміат. В іншому варіанті втілення винаходи описуються сполуки, представлені в Таблицях I-IV, або стереоізомер, таутомер, проліки, сільват або їх фармацевтично прийнятна сіль. Багато описаних тут сполук було представлено у вихідній формі й у формі солі (як мінімум). Деякі специфічні солі, отримані відповідно до їх позначення в Таблицях I - IV, включають сіль кальцію: сполуки I-517; монохолінову сіль: сполуки I-414; біс-холінову сіль: сполуки I-531; форміат: сполуки I-7 - I-10, I-43, I-46, I-47, I-49, I-50, I-51, I-53, I-54, I-56, I-127, I-128, I-132, I-134, I-137, I138, I-140, I-153 - I-158, I-165 - I-169, I-172 - I-190, I-201 - I-239, I-241, I-271, I-272, I-423, I-433, I438 - I-442, I-445, I-446, I-455 - I-457, I-460, I-463 - I-468, I-470, I-473, I-486, I-487, I-494, I-498, I-499 - I-504, I-513 - I-515, I-518, I-519, I-527, I-530, II-4, II-5, II-6, II-8, II-9, II-11, II-12, II-42, II-43, II-48, II49, II-53, II-55 - II-70, II-78, II-79, II-151, III-12, III-14, IV-3, IV-10, IV-11, IV-14, IV-17, IV-18, IV-19, IV21, IV-31, IV-32 та IV-60 - I-62; диформіат: сполуки II-3, II-46, II-47, II-51, II-52 і II-54; монотрифлорацетат: сполуки I-11 - I-16, I-27, I-28, I-30 - I-32, I-34 - I-38, I-52, I-55, I-57 - I-95, I-104 - I-109, I-115, I-129, I-130, I-131, I-135, I-136, I-141, I-142, I-145, I-149, I-159, I-160 - I-164, I-171, I191, I-192, I-193, I-195 - I-200, I-242 - I-254, I-256 - I-262, I-264 - I-269, I-273, I-274, I-403, I-404, I419 - I-422, I-427 - I-432, I-447 - I-449, I-452 - I-454, I-458, I-469, I-474 - I-477, I-488 - I-492, I-507, I508, I-520, I-521, I-529, I-535, II-7, IV-12, IV-13, IV-15, IV-16, IV-22 - IV-30, IV-33, IV-34, IV-51, IV-52, IV-53, IV-54, IV-59 і IV-64; діфторацетат: сполуки I-120 - I-123, I-255, I-263, I-270, I-426, I-459, II17, II-19, II-38, II-45, II-71, II-74, II-76, II-77, II-87, II-93, II-100, II-101, II-102, II-150 і IV-20 сіль бензол-сульфонової кислоти: сполуки I-393; сіль p-толуолсульфонової кислоти: сполуки I-409; сіль сірчаної кислоти: сполуки I-411; сіль хлористоводневої кислоти: сполуки I-133 і I-412; дигідрохлорид: сполуки II-44; динатрієву сіль: сполуки I-33, I-358, I-407, I-451, I-528, I-536 і I-538; магнієву сіль: сполуки I-526; мезилатну сіль: сполуки I-410; і мононатрієву сіль: сполуки I-413, I436 і I-437. Як це буде оцінено фахівцем у даній області наук, представлені формули включають іншої солі, крім описаних. Подібним чином, фахівець у даній області наук зрозуміє, що представлені тут формули включають і сільвати, наприклад, гідрати. Таблиця I 1 5 Сполука I-1 I-2 I-3 I-4 X O O O O Y NH NH NH NH Z CH CH CH CH I-5 O NH CH CH3 I-6 O NH I-7 I-8 I-9 O O O N-(n-пропіл) N-(n-пропіл) N-(ізопропіл) R CH3 CH3 CH3 CH3 2a R C(O)H C(O)NH2 H H 2b 2c 2d R H H H H R H H H H CH3 H H CH CH3 F H H CH CH3 CH CH3 CH CH3 S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 S(O)2CH3 H H H H H H 23 R H H C(O)NH2 C(O)H H H H UA 106975 C2 Таблиця I I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 O NH NH NH O O O O O O O O NH NH O O O O NH NH N-(ізопропіл) NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH I-30 O NH I-31 O I-32 NH I-33 I-34 I-35 I-36 I-37 I-38 I-39 I-40 I-41 I-42 I-43 I-44 I-45 I-46 I-47 I-48 I-49 I-50 I-51 I-52 I-53 I-54 I-55 I-56 I-57 H H S(O)2NH2 S(O)2NH2 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H S(O)2CH3 CH3 H H CN H CN H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH CH3 H H H NH CH F H H H NH CH F H H H CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 F F F F F F F CH3 F CH3 CH3 CH3 F CH3 F CH3 CH3 F F H H S(O)2NH2 H H N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H H N(H)S(O)2CH3 H CN H H H H N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H O NCH2OP(O)(OH)2 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 O NH O NH O NH O NH NH O NCH3 O NH NH NH NH O NH O NH NH NH O NH O NH NCH3 O CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH3 CH3 CH3 F CH3 CH3 CH3 CH3 F F F F CH3 F CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 N(H)S(O)2CH3 S(O)2NH2 H H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H S(O)2CH3 H S(O)2NH2 S(O)2N(H)-t-Bu CN H CN H S(O)2CH3 S(O)2NH2 H S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2Me N(H)S(O)2CH3 H CN H морфолін-4-ил морфолін-4-ил морфолін-4-ил морфолін-4-ил H H H H N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 S(O)2NH2 24 UA 106975 C2 Таблиця I I-58 I-59 I-60 I-61 I-62 I-63 I-64 I-65 I-66 I-67 I-68 I-69 I-70 I-71 I-72 I-73 I-74 I-75 I-76 I-77 I-78 I-79 I-80 I-81 I-82 I-83 I-84 I-85 I-86 I-87 I-88 I-89 I-90 I-91 I-92 I-93 I-94 I-95 I-96 I-97 I-98 I-99 I-100 I-101 I-102 I-103 I-104 I-105 I-106 I-107 I-108 I-109 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 O O O O O O NCH3 NCH3 O O O O O O O O NCH3 O O NCH3 O O NCH3 O O NCH3 O O NCH3 O NCH3 NH NH NH NH NH NH NH NH O O O O O O O O O O O O O NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 O O NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NCH3 NH NCH3 O NH NCH3 O NH NCH3 O NH NCH3 O NH NCH3 O NH O O O O O O O O O NH NH NH NH I-110 O NH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH F F F F F CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 F F F F F F CH3 CH3 CH3 F F F CH3 CH3 CH3 F F F CH3 CH3 CH3 F F CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 F CH3 F CH CH3 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H H H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 H H H H H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 N(H)S(O)2CH3 OCF3 OCF3 H H CF3 25 S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 S(O)2NH2 S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 F F F F F F N(CH3)S(O)2CH3 N(CH3)S(O)2CH3 N(CH3)S(O)2CH3 N(CH3)S(O)2CH3 N(CH3)S(O)2CH3 H S(O)2NH2 H S(O)2CH3 H N(H)S(O)2CH3 CH3 F H H OCF3 OCF3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H UA 106975 C2 Таблиця I I-111 O NH CH CH3 H H H I-112 I-113 O O NH NH CH CH3 CH CH3 H S(O)2N(H)-t-Bu S(O)2N(H)-t-Bu CH3 H H H H I-114 O NH CH CH3 H H H I-115 I-116 I-117 I-118 I-119 O O O O O NH NH NH NH NH CH CH CH CH CH OCH3 OCH3 S(O)2CF3 H OCH3 OCH3 H H H OCH3 H H H H H I-120 O NH CH CH3 CH3 H H I-121 O NH CH CH3 H H H I-122 O NH CH CH3 CH3 H H I-123 O NH CH CH3 H H H I-124 I-125 I-126 O O O NH NH NH CH CH3 CH CH3 CH CH3 морфолін-4-іл H H H H H H H H I-127 O NH CH CH3 H H H I-128 O NH CH CH3 H H H I-129 I-130 I-131 I-132 I-133 O O O O O NH NH NH NH NH CH CH CH CH CH H H H H H H H H H H I-134 O NH CH CH3 H H H I-135 I-136 I-137 O O O NH NH NH CH CH3 CH CH3 CH CH3 H пірролідин-1-іл H H H H H H H F CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 OCF2H H S(O)2CF3 OCH3 H C(O)CH3 CN H H 26 OCF3 CO2CH3 CO2H C(O)CH3 H CH3 C(O)N(CH3)2 C(O)N(H)CH3 C(O)N(H)Ph C(O)NH2 C(O)N(H)CH2CH3 UA 106975 C2 Таблиця I I-138 O NH CH CH3 H H H I-139 O NH CH CH3 H H H I-140 O NH CH CH3 H H H I-141 O NH CH CH3 Cl H H I-142 O NH CH CH3 H H H I-143 O NH CH CH3 H H H I-144 O NH CH CH3 H H H I-145 O CH CH3 H C(O)NH2 H H I-146 O CH CH3 H C(O)NH2 H H I-147 I-148 O O NC(O)CH2CH3 NCH2OP(O)(O-tBu)2 NCH2OP(O)(OH)2 NCH2OP(O)(ONa)2 CH CH3 CH CH3 H H C(O)NH2 C(O)NH2 H H H H I-149 O NH CH CH3 H H H I-150 O NCH2OP(O)(OH)2 CH CH3 H H H I-151 O NCH2OP(O)(ONa)2 CH CH3 H H H I-152 O NCH2OP(O)(O-tBu)2 CH CH3 H H H I-153 I-154 I-155 O O O NH NH NH CH CH3 CH CH3 CH CH3 CF3 CF3 CF3 Cl CH3 SCH3 H H H H H H I-156 O NH CH CH3 C(O)NH2 H H I-157 O NH CH CH3 H H H I-158 I-159 I-160 I-161 O O O O NH NH NH NH CH CH CH CH H CO2CH3 CF3 OCF3 H H H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CF3 CH3 H CF3 27 C(O)NH2 H UA 106975 C2 Таблиця I I-162 I-163 I-164 I-165 I-166 I-167 I-168 I-169 I-170 I-171 I-172 I-173 I-174 I-175 I-176 I-177 I-178 I-179 I-180 I-181 I-182 I-183 I-184 I-185 I-186 I-187 I-188 I-189 O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 I-190 O NH CH CH3 I-191 O NH I-192 O I-193 I-194 I-195 I-196 I-197 I-198 I-199 I-200 CF3 H H H H H H CF3 H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl F CN H CF3 H H H H H H H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H H H H H CH3 H H CH CH3 Cl H H NH CH CH3 H H H O O O O O O O O NH NH NH NH NH NH NH NH CH CH CH CH CH CH CH CH H H H H H H CH3 OCH3 F H H H H H H F I-201 O NH CH CH3 H H H I-202 O NH CH CH3 H H H I-203 O NH CH CH3 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 F OCF3 CF3 CF3 CH3 Cl CF3 CF3 CH3 CH3 H Cl H Br CH3 CF3 CH3 CF3 OCF3 OCH3 OCH2CH3 OCH3 Cl Br Cl Cl CF3 Br OCH3 Cl H H H Cl F H 28 H F CH3 OCH2CH2OCH3 ізопропіл CF3 OCH2CH3 H CO2H C(O)N(H)CH2CH3 Cl H H H Cl N(H)C(O)CH3 CH3 OCH2-циклогексил Cl Cl Cl F H H H H Br H F OCH2CH3 OCH2-циклобутил OCH2-ізопропіл OCH2CH2-ізопропіл CF3 H F