Інгібітори пептиддеформілази

Реферат: Даний винахід стосується похідних {2-(алкіл)-3-[2-(5-фтор-4-піримідиніл)гідразино]-3оксопропіл}гідроксиформаміду, композиції, що їх містять, застосування таких сполук для інгібування активності бактеріальної пептиддеформілази (ПДФ) і при лікуванні бактеріальних інфекцій. Конкретно, даний винахід стосується сполуки Формули (І), де R1, R2 і R3 визначені в даному документі, і її фармацевтично прийнятних солей. Сполуки відповідно до цього винаходу є інгібіторами бактеріальної пептиддеформілази і можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій. UA 108596 C2 (12) UA 108596 C2 F N R3 N N R2 O H O N H N R1 H OH (І) UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки, до якої належить винахід Дійсний винахід відноситься до певних сполук {2-(алкіл)-3-[2-(5-фтор-4піримідиніл)гідразино]-3-оксопропіл}гідроксиформаміду, композицій, що містять їх, застосування таких сполук для інгібування активності бактеріальної пептиддеформілази (ПДФ) і при лікувавнні бактеріальних інфекцій. Передумови створення винаходу Синтез білка у бактерій починається з N-формілметіоніл-тРНК (f-Met-тРНКi) і, як наслідок, усі знову синтезовані поліпептиди містять N-формілметіонінову кінцеву ділянку (f-Met-pp) (Схема I). Пептиддеформілаза (ПДФ) є металоферментом, який видаляє N-формільну групу поліпептидів у міру їх появи з рибосоми протягом процесу елонгації [Adams, J. M. (1968) J. Mol. Biol. 33, 571589; Livingston, D. M. and Leder, P. (1969) Biochemistry 8, 435-443; Ball, L. A. and Kaesberg, P. (1973) J. Mol. Biol. 79, 531-537]. У залежності від природи їх другої амінокислоти, поліпептиди піддаються подальшому процесингу метіонінамінопептидазою (МАП) з утворенням зрілого білка. Деформілування відіграє незамінну роль у дозріванні білка, оскільки МАП, фермент, суттєвий для росту бактерій, не може гідролізувати N-блоковані пептиди. Схема I. Роль ПДФ у синтезі білка ПДФ широко поширена в бактеріях, причому в бактеріальних геномах, секвенованих у даний час, присутній щонайменше один pdf-ген. ПДФ не відіграє роль в еукаріотичному цитоплазматичному синтезі білка, у якому Nформілування не бере участь, але білки ПДФ, що кодуються в ядрі, які містять сигнал локалізації в хлоропластах/мітохондріях, були ідентифіковані в паразитах, рослинах і ссавцях, включаючи людей. ПДФ є суттєвою в органелах рослин і паразитів, оскільки їх геноми кодують ряд білків, для активності яких потрібно деформілування, але існують дані, що дозволяють припустити, що у тварин цього немає. Фактично, дослідження людської мітохондріальної ПДФ показали, що вона значно менш активна, ніж її бактеріальний аналог. Крім того, інгібітори ПДФ, активні проти людського ферменту ПДФ in vitro, не впливають на ріст нормальних людських ліній клітин [Nguyen, K. T., Hu, X., Colton, C, Chakrabarti, R., Zhu, M. X. and Pei, D. (2003) Biochemistry 42, 9952-9958]. Таким чином, інгібітори ПДФ являють собою перспективний новий клас антибактеріальних засобів з новим механізмом дії, що охоплює широкий спектр патогенів. Інгібітори ПДФ уже були описані в даній галузі техніки. Були подані патентні заявки на похідні гідразин-3-оксопропілгідроксиформаміду наступної формули, див. WO 03/101442 і WO2006/055663. Зокрема, були початі спроби одержувати сполуки, що інгібують активність ПДФ, і в даній галузі техніки був розкритий цілий ряд таких сполук. Проте, продовжує залишатися потреба в таких інгібіторах ПДФ, які можна застосовувати для лікування бактеріальних інфекцій. Суть винаходу Дійсний винахід спрямований на певні похідні {2-(алкіл)-3-[2-(5-фтор-4піримідиніл)гідразино]-3-оксопропіл}гідроксиформаміду, композиції, що містять їх, застосування таких сполук для інгібування активності бактеріальної пептиддеформілази (ПДФ) і для лікування бактеріальних інфекцій. Конкретно, дійсний винахід спрямований на сполуки Формули (I): 1 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де R1, R2 і R3 визначені нижче, і на їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки згідно із дійсним винаходом являють собою інгібітори бактеріальної пептиддеформілази і можуть бути корисні для лікування бактеріальних інфекцій. Короткий опис креслень Фігура 1 надає ФТ-ІЧ-спектр поліморфної Форми 1 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-1 оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в см , вісь у представляє поглинання. Фігура 2 надає ФТ-ІЧ-спектр поліморфної Форми 2 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-1 оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в см , вісь у представляє поглинання. Фігура 3 надає ФТ-раманівський спектр поліморфної Форми 1 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-1 піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в см , вісь у представляє інтенсивність. Фігура 4 надає ФТ-раманівський спектр поліморфної Форми 2 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-1 піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в см , вісь у представляє інтенсивність. Фігура 5 надає ФТ-раманівський спектр поліморфної Форми 3 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-1 піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в см , вісь у представляє інтенсивність. Фігура 6 надає порошкову рентгенограму поліморфної Форми 1 [(2R)-2-(Циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в градусах 2 тета, вісь у представляє інтенсивність. Фігура 7 надає порошкову рентгенограму поліморфної Форми 2 [(2R)-2-(циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в градусах 2 тета, вісь у представляє інтенсивність. Фігура 8 надає порошкову рентгенограму поліморфної Форми 3 [(2R)-2-(циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х дана в градусах 2 тета, вісь у представляє інтенсивність. Фігура 9 надає термограму диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) поліморфної Форми 1 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє тепловий потік (Ват/грам). Пік теплового потоку при 132 °C відповідає екзотермічному твердофазному перетворенню Форми 1 у Форму 3. Фігура 10 надає термограму диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) поліморфної Форми 2 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє тепловий потік (Ват/грам). Фігура 11 надає термограму диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК) поліморфної Форми 3 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє тепловий потік (Ват/грам). Фігура 12 надає запис термогравіметричного аналізу (ТГА) поліморфної Форми 1 [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє зміну маси (у відсотках). Фігура 13 надає запис термогравіметричного аналізу (ТГА) поліморфної Форми 2 [(2R)-2(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-22 UA 108596 C2 5 10 метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє зміну маси (у відсотках). Фігура 14 надає запис термогравіметричного аналізу (ТГА) поліморфної Форми 3 [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Вісь х представляє температуру (°С), вісь у представляє зміну маси (у відсотках). Докладний опис винаходу В описі дійсного винаходу хімічні елементи позначені відповідно до періодичної таблиці елементів. Абревіатури і символи, використані в дійсному документі, узгоджуються із загальною практикою застосування таких абревіатур і символів фахівцями в хімії і біології. Конкретно, у прикладах і скрізь у тексті дійсного опису можуть бути використані наступні абревіатури: г (грами); мг (міліграми); кг (кілограми); мкг (мікрограми); л (літри); мл (мілілітри); мкл (мікролітри); psi (фунти на квадратний дюйм); M (молярний); мМ (мілімолярний); мкМ (мікромолярний); нМ (наномолярний); пМ (пікомолярний); нм (нанометри); мм (міліметри); wt (вага, маса); н (нормальний); CFU (KУO) (колонієутворюючі одиниці); в/в (внутрішньовенний); Гц (Герц); МГц (мегагерц); моль (молі); ммоль (мілімоль); КТ (кімнатна температура); хв (хвилини); год. (години); т.кип. (точка кипіння); ТШХ (тонкошарова хроматографія); Tr (час утримування); ЗФ (звернена фаза); MeOH (метанол); i-PrOH (ізопропанол); TEA (триетиламін); TFA (трифтороцтова кислота); TFAA (трифтороцтовий ангідрид); THF (тетрагідрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (етилацетат); DME (1,2-диметоксіетан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлоретан); DMF (N, N-диметилформамід); DMPU (N, N'-диметилпропіленсечовина); CDI (1,1-карбонілдіімідазол); IBCF (ізобутилхлорформіат); AcOH (оцтова кислота); HOAt (1-гідрокси-7-азабензотриазол); THP (тетрагідропіран); NMM (N-метилморфолін); Pd/C (паладій на вугіллі); MTBE (трет-бутилметиловий простий ефір); HOBT (1-гідроксибензотриазол); mCPBA (мета-хлорпербензойна кислота; EDC гідрохлорид (1-[3-диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодііміду); Boc (трет-бутилоксикарбоніл); FMOC (9-флуоренілметоксикарбоніл); DCC (дициклогексилкарбодіімід); CBZ (бензилоксикарбоніл); Ac (ацетил); атм (атмосфера); TMSE (2-(триметилсиліл)етил); TMS (триметилсиліл); TIPS (триізопропілсиліл); TBS (трет-бутилдиметилсиліл); DMAP (4-диметиламінопіридин); БСА (бичачий сироватковий альбумін) NAD (нікотинамідаденіндинуклеотид); ВЕРХ ((високоефективна) рідинна хроматографія); РХ/МС (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія); BOP (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфіновий хлорид); TBAF (фторид тетра-н-бутиламонію); HBTU (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-іл-N, N,N',N'-тетраметилуронію). HEPES (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота); DPPA (дифенілфосфорилазид); LAH (алюмогідрид літію); fHNO3 (димляча HNO3); NaOMe (метоксид натрію); EDTA (етилендіамінтетраоцтова кислота); TMEDA (N, N,N',N'-тетраметил-1,2-етандіамін); NBS (N-бромсукцинімід); DIPEA (діізопропілетиламін); dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен); і NIS (N-йодсукцинімід). 3 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Усі посилання на ефір відносяться до діетилового простого ефіру, а посилання на розчин солі відносяться до насиченого водного розчину NaCl. Терміни і визначення "Алкілом" називають одновалентний насичений вуглеводневий ланцюг, що має зазначене число атомів вуглецю, які є його членами. Наприклад, C1-C7-алкілом називають алкільну групу, що має від 1 до 7 атомів вуглецю, що є її членами. Алкільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Алкільні групи можуть бути прямими або розгалуженими. Репрезентативні розгалужені алкільні групи мають одну, дві або три гілки. Алкіл включає метил, етил, пропіл (н-пропіл та ізопропіл), бутил (нбутил, ізобутил і трет-бутил), пентил (н-пентил, ізопентил і неопентил) і гексил. "Алкенілом" називають ненасичений вуглеводневий ланцюг, що має зазначене число атомів вуглецю, які є його членами, і має один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків у ланцюзі. Наприклад, C2-C6-алкенілом називають алкенільну групу, що має від 2 до 6 вуглецевих атомів, які є її членами. У визначених варіантах здійснення алкенільні групи мають один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у ланцюзі. В інших варіантах здійснення алкенільні групи мають більше одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку в ланцюзі. Алкенільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Алкенільні групи можуть бути прямими або розгалуженими. Репрезентативні розгалужені алкенільні групи мають одну, дві або три гілки. Алкеніл включає етиленіл, пропеніл, бутеніл, пентеніл і гексеніл. "Алкоксигрупою" називають алкільний фрагмент, приєднаний через кисневий місток (тобто О-C1-C6-алкільну групу, де позначення С1-С6 визначено в дійсному документі). Приклади таких груп включають метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу, пентоксигрупу і гексоксигрупу. "Алкінілом" називають ненасичений вуглеводневий ланцюг, що має зазначене число атомів вуглецю, що є його членами, і має один або більш вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків у ланцюзі. Наприклад, C2-C6-алкінілом називають алкінільну групу, що має від 2 до 6 атомів, що є її членами. У визначених варіантах здійснення алкінільні групи мають один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок у ланцюзі. В інших варіантах здійснення алкінільні групи мають більше одного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку в ланцюзі. Пояснення: ненасичені вуглеводневі ланцюги, що мають один або більше вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків у ланцюзі й один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків у ланцюзі називають алкінільними групами. Алкінільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Репрезентативні розгалужені алкінільні групи мають одну, дві або три гілки. Алкініл включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл і гексиніл. "Арилом" називають ароматичну вуглеводневу кільцеву систему. Арильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або біциклічні кільцеві системи. Моноциклічною арильною кільцевою системою називають феніл. До біциклічних арильних кілець відносяться нафтил і такі кільця, де феніл конденсований з циклоалкільним або циклоалкенільним кільцем, що має 5, 6 або 7 вуглецевих атомів, що є його членами. Арильні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. "Циклоалкілом" називають насичене вуглеводневе кільце, що має зазначене число вуглецевих атомів, що є його членами. Циклоалкільні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи. Наприклад, C3-C6-циклоалкілом називають циклоалкільну групу, що має від 3 до 6 атомів, що є її членами. Циклоалкільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. "Циклоалкенілом" називають ненасичене вуглеводневе кільце, що має зазначене число атомів вуглецю, що є його членами, і має вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. Наприклад, C3-C6-циклоалкенілом називають циклоалкенільну групу, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, що є її членами. У визначених варіантах здійснення циклоалкенільні групи мають один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. В інших варіантах здійснення циклоалкенільні групи мають більше одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку в кільці. Циклоалкенільні кільця не є ароматичними. Циклоалкенільні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи. Циклоалкенільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Циклоалкеніл включає циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, цилкогексеніл і циклогександієніл. "Енантіомерний надлишок", або "ее", являє собою надлишок одного енантіомера в порівнянні з іншим енантіомером, виражений у відсотках. У результаті, у рацемічній суміші енантіомерний надлишок дорівнює нулеві (0 % ее), оскільки обидва енантіомери представлені в рівних кількостях. Однак у тому випадку, якщо один енантіомер був би збагачений так, що він 4 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складав би 95 % продукту, енантіомерний надлишок дорівнював би 90 % ее (кількість збагаченого енантіомера, 95 %, мінус кількість іншого енантіомера, 5 %). "Енантіомерно збагаченими" називають продукти, енантіомерний надлишок яких більше нуля. Наприклад, енантіомерно збагаченими називають продукти, енантіомерний надлишок яких складає більш 50 % ее, більш 75 % ее або більш 90 % ее. "Енантіомерно чистими" називаються продукти, енантіомерний надлишок яких складає 99 % або більше. "Галогеном" називають радикали галогенів фтору, хлору, брому і йоду. "Галоїдним алкілом" називають алкільну групу, де щонайменше один атом водню, приєднаний до атома, що є її членом, в алкільній групі заміщений галогеном. Число галогенових замісників включає, але не обмежується ними, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісників. Галоїдний алкіл включає монофторметил, дифтроретил і трифторметил. "Гетероарилом" називають ароматичне кільце, що містить від 1 до 5, підходящим чином, від 1 до 4, більш підходящим чином, від 1 до 2, гетероатомів як членів кільця. Гетероарильні групи, що містять більше одного гетероатома, можуть містити різні гетероатоми. Гетероарильні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Гетероарильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або конденсовані кільцеві системи. Моноциклічні гетероарильні кільця мають від 5 до 6 атомів, що є їх членами. Біциклічні гетероарильні кільця мають від 8 до 10 атомів, що є їх членами. Біциклічні гетероарильні кільця включають такі кільця, у яких з'єднані первинне гетероарильне і вторинне моноциклічне циклоалкільне, циклоалкенільне, гетероциклоалкільне, арильне або гетероарильне кільце, утворюючи конденсовану біциклічну кільцеву систему. Гетероарил включає, серед іншого, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, фуразаніл, тієніл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, тіазиніл, тетразиніл, тетразоліл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, індазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, птеридиніл, цинолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотієніл, фуропіридиніл, нафтиридиніл, піразолопіридил, піразолопіримідиніл, 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідиніл і 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридиніл. "Гетероатомом" називають атом азоту, сірки або кисню. "Гетероциклоалкілом"називають насичене або ненасичене кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів як атомів, що є членами в кільці. Гетероциклоалкільні кільця не є ароматичними. Гетероциклоалкільні групи, що містять більше одного гетероатома, можуть містити різні гетероатоми. Гетероциклоалкільні групи можуть бути, необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, як визначено в дійсному документі. Гетероциклоалкільні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або конденсовані, спіро- або місточкові, біциклічні кільцеві системи. Моноциклічні гетероциклоалкільні кільця мають від 4 до 7 атомів, що є їх членами. Біциклічні гетероциклоалкільні кільця мають від 7 до 11 атомів, що є їх членами. У визначених варіантах здійснення гетероциклоалкіл є насиченим. В інших варіантах здійснення гетероциклоалкіл є ненасиченим, але і не ароматичним. Гетероциклоалкіл включає, серед іншого, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, піраніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, 1-піразолідиніл, азепініл, 1,3діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-дитіаніл, азетидиніл, ізоксазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексил, азабіцикло[3,2,1]октил, азабіцикло[3.3.1]ноніл, азабіцикло[4.3.0]ноніл, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептаніл, октагідропіроло[1,2-a]піразиніл, октагідропіразино[2,1c][1,4]оксазиніл, оксабіцикло[2.2.1]гептил, гексагідро-1H-азепініл, 2,3,4,7-тетрагідро-1H-азепініл, тетрагідро-5H-[1,3]діоксоло[4,5-c]піроліл, тетрагідро-1H-фуро[3,4-c]пірол-(3H)-іл, гексагідропіроло[1,2-a]піразин-(1H)-іл, октагідропіразино[1,2-a]азепін-(1H)-іл, гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-(1H)-іл, гексагідропіроло[3,4-c]пірол-(1H)-іл, 10-окса-42,6 азатрицикло[5.2.1.0 ]децил, октагідро-1(2H)-хіноксалініл; октагідро-1H-циклопента[b]піразиніл, гексагідрофуро[3,4-b]піразин-(2H)-іл, октагідро-6H-піроло[3,4-b]піридиніл, 4,7діазаспіро[2.5]октил і 5-азаспіро[2.4]гептил. "Атоми, які є членами", являють собою атом або атоми, що утворюють ланцюг або кільце. Там, де в ланцюзі або в кільці присутнє більш одного атома, що є членом, кожен атом, що є членом, ковалентно зв'язаний із сусіднім атомом, що є членом, у ланцюзі або кільці. Атоми, що утворюють групу замісника на ланцюзі або кільці, не є атомами, що є членами в ланцюзі або кільці. Термін "необов'язково заміщений" указує, що група, така як алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або гетероарил, може бути незаміщеною або ця група може бути заміщеною одним або більш замісниками, як визначено в дійсному документі. 5 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "Фармацевтично прийнятними" називають ті сполуки, матеріали, композиції і дозовані форми, що, відповідно до здорового медичного змісту, підходять для застосування в контакті з тканинами людини або тварин без зайвої токсичності, подразнення або інших проблем або ускладнень, відповідно до розумного співвідношення користі і ризику. Термін "заміщений", що відноситься до деякої групи, указує, що один або більш атомів водню, приєднаних до атома, що є членом у цій групі, замінений замісником, обраним із групи визначених замісників. Варто розуміти, що термін "заміщений" неявно має на увазі, що таке заміщення узгоджується з припустимою валентністю атома, що заміщається, і замісника і що результатом заміщення є стабільна сполука (тобто така, яка не перетерплює спонтанної трансформації, такої як гідроліз, перегрупування, циклізація або елімінування, і яка є досить міцною для того, щоб перенести виділення з реакційної суміші). Коли стверджують, що деяка група може містити один або більш замісників, це означає, що можливо заміщення одного або більш (якщо це припустимо) з атомів, що є членами в групі. Крім того, атом, що є єдиним членом у групі, може бути заміщеним більш ніж одним замісником — настільки, наскільки це узгоджується з припустимою валентністю даного атома. Підходящі замісники визначені в дійсному документі для кожної групи, що заміщається або що потенційно заміщається. Термін "сульфаніл" відноситься до алкільного фрагмента, приєднаного через сірчаний місток (тобто -S-C1-C6-алкільну групу, де C1-C6-алкіл є таким, як визначено в дійсному документі). Приклади сульфанільних груп включають тіометил і тіоетил. Сполуки Дійсний винахід спрямований на сполуки відповідно до Формули I: де R1 обраний із групи, що складається з C2-C7-алкілу і -(CH2)n-C3-C6-циклоалкілу; R2 обраний із групи, що складається з C1-C3-алкілу; циклопропілу; C1-C3-алкоксигрупи; C1C3-галогеналкілу; C1-C3-сульфанілу; 5-членного гетероарилу; 5-членного гетероциклоалкілу; галогену; гідроксиметилу; і -NRaRb; R3 обраний із групи, що складається з -NR4R5; галогену; фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; R4 обраний із групи, що складається з H; С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома R7-групами; C1-C6-алкоксигрупи; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6групами; гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; R5 обраний з H; С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома R7-групами; C1C6-алкоксигрупи; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; або R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену однією-трьома R6-групами; кожен R6 незалежно обраний із групи, що складається з С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R7-групами; гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; -C(О)NRaRb; C(О)Rc; -C(О)ORc; гетероциклоалкілу; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією NRaRb або піролідинілом; оксогрупи; ціаногрупи; -NRaRb; фенілу; гетероарилу; і галогену; кожен R7 незалежно обраний із групи, що складається з гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; галогену; фенілу; ціаногрупи; -NRaRb; -C(О)NRaRb; -C(О)Rc; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією гідроксигрупою, гетероциклоалкілом або –NRaRb-групою; гетероциклоалкілу; і гетероарилу, необов'язково заміщеного одним метилом, -NRaRb або гідроксигрупою; кожен Ra незалежно обраний із групи, що складається з H і C1-C3-алкілу, необов'язково заміщеного однією гідроксигрупою, метоксигрупою або диметиламіном; кожен Rb незалежно обраний із групи, що складається з H і C1-C3-алкілу; 6 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен Rс незалежно обраний із групи, що складається з C1-C3-алкілу, необов'язково заміщеного однією метоксигрупою; фенілом; гетероциклоалкілом; і гетероарилом; і n являє собою ціле число від 0 до 2. Сполуки відповідно до Формули I можуть містити один або більш асиметричних центрів (також називаних хіральними центрами) і можуть тому існувати як індивідуальні енантіомери, діастереомери або інші стереоізомерні форми або як їх суміші. Хіральні центри, такі як хіральні вуглецеві атоми, можуть також бути присутніми у заміснику, такому як алкільна група. У Формулі I або в будь-якій хімічній структурі, проілюстрованій в дійсному документі, не зазначено, де в них є присутнім стереохімія хірального центра, оскільки ця структура призначена для охоплення всіх індивідуальних стереоізомерів і всіх їх сумішей. Так, сполуки відповідно до Формули I, які містять один або більше хіральних центрів, можна застосовувати у вигляді рацемічних сумішей, діастереомерних сумішей, енантіомерно збагачених сумішей, діастереомерно збагачених сумішей або у вигляді енантіомерно і діастереомерно чистих індивідуальних стереоізомерів. Індивідуальні стереоізомери сполуки відповідно до Формули I, які містять один або більш асиметричних центрів, можна розділяти способами, відомими фахівцям у даній галузі. Наприклад, таке розділення може бути виконане (1) за допомогою утворення діастереоізомерних солей, комплексів або інших похідних; (2) за допомогою вибіркової реакції зі стереомерно специфічним реагентом, наприклад, за допомогою ферментативного окислювання або відновлення; або (3) за допомогою газорідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад на хіральній підкладці, такій як кремнезем зі зв'язаним хіральним лігандом, або в присутності хірального розчинника. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що там, де бажаний стереоізомер перетворюють у діастереомерну сіль, комплекс або похідне, необхідна наступна стадія для вивільнення бажаної форми. Альтернативно, специфічні стереоізомери можуть бути синтезовані за допомогою асиметричного синтезу з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або за допомогою перетворення одного енантіомера в іншій за допомогою асиметричної трансформації. Сполуки відповідно до Формули I можуть також містити подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії. У Формулі I або в будь-який іншій хімічній структурі, проілюстрованій в дійсному документі, не зазначено, де конкретно є присутньою геометрична асиметрія, оскільки структура повинна охоплювати геометричний транс-ізомер (Е), геометричний цис-ізомер (Z) і всі їх суміші. Подібним чином, у Формулі I включені і всі таутомерні форми, незалежно від того, чи існують такі таутомери в рівновазі або переважно у вигляді однієї форми. У визначених варіантах здійснення сполуки відповідно до Формули I можуть містити кислотну функціональну групу. У визначених інших варіантах здійснення сполуки відповідно до Формули I можуть містити основну функціональну групу. Так, кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що можна одержувати солі сполуки відповідно до Формули I. Дійсно, у визначених варіантах здійснення дійсного винаходу солі сполуки відповідно до Формули I можуть бути більш кращими, ніж відповідні вільна основа або вільна кислота, оскільки, наприклад, такі солі можуть надавати молекулі велику стабільність або розчинність, тим самим полегшуючи виготовлення дозованої форми. Відповідно до цього, дійсний винахід також спрямований на фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до Формули I. Огляд підходящих солей див. у Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Солі кислот: Підходящі кислотно-адитивні солі утворюють з кислот, які утворюють нетоксичні солі і прикладами яких є гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, нітрат, фосфат, гідрофосфат, ацетат, малеат, малат, фумарат, малонат, лактат, тартрат, цитрат, форміат, глюконат, сукцинат, піруват, оксалат, оксалоацетат, трифторацетат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфонова сіль, етансульфонова сіль, п-толуолсульфонова сіль та ізетіонат. Солі основ: Фармацевтично прийнятні солі основ включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, і солі органічних основ, включаючи солі первинних, вторинних і третинних амінів, таких як ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін і N-метил-D-глюкамін. Термін "фармацевтично прийнятні солі", використовуваний у дійсному документі, відноситься до солей, що зберігають бажану біологічну активність сполуки, що є предметом дійсного винаходу, і виявляють мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Ці фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані in situ при кінцевому виділенні й очищенні даної сполуки або за допомогою окремої реакції очищеної сполуки у вигляді її вільної кислоти або вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно. Термін "сполуки згідно із дійсним винаходом", використаний у дійсному документі, означає як сполуки відповідно до Формули I, так і їх солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі. Термін "сполука згідно із дійсним винаходом", що також з'являється в дійсному документі, 7 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься як до сполуки відповідно до Формули I, так і до її солей, включаючи фармацевтично прийнятні солі. Сполуки згідно із дійсним винаходом можуть існувати у твердій або рідкій формі. У твердому стані сполуки згідно із дійсним винаходом можуть існувати в кристалічній або некристалічній формі або у вигляді їх суміші. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що для сполук згідно із дійсним винаходом, що знаходяться в кристалічній формі, можуть бути утворені фармацевтично прийнятні сольвати, у яких молекули розчинника є включеними в кристалічну решітку при кристалізації. Сольвати можуть містити неводні розчинники, такі як етанол, ізопропанол, DMSO, оцтова кислота, етаноламін і етилацетат, або вони можуть містити воду як розчинник, що включений у кристалічну решітку. Сольвати, у яких розчинником, включеним у кристалічну решітку, є вода, звичайно називають "гідратами". До гідратів відносяться стехіометричні гідрати, а також композиції, що містять перемінні кількості води. Дійсний винахід включає всі такі сольвати. Крім того, кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що визначені сполуки згідно із дійсним винаходом, які існують у кристалічній формі, включаючи їх різні сольвати, можуть демонструвати поліморфізм (тобто здатність з'являтися в різних кристалічних структурах). Ці різні кристалічні форми звичайно відомі як "поліморфи". Дійсний винахід включає всі такі поліморфи. Поліморфи мають той самий хімічний склад, але розрізняються упакуванням, геометричним розташуванням і іншими характерними властивостями кристалічного твердого стану. Тому поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі як зовнішня форма, щільність, твердість, деформованість,стабільність і розчинність. Поліморфи звичайно демонструють різні точки плавлення, ІЧ-спектри і порошкові рентгенограми, які можна застосовувати для ідентифікації. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що різні поліморфи можна робити, наприклад, за допомогою зміни або регулювання умов реакції або реагентів, застосовуваних для одержання сполуки, або за допомогою різних процедур виділення й очищення. Наприклад, зміни температури, тиску або розчинника можуть у результаті приводити до поліморфів. Крім того, за певних умов один поліморф може спонтанно перетворюватися в інший поліморф. В одному варіанті здійснення дійсного винаходу R1 являє собою -(CH2)n-C3-C6-циклоалкіл. Підходящим чином, R1 являє собою -(CH2)n-C3-C6-циклоалкіл, де n дорівнює 1. Підходящим чином, R1 являє собою -CH2-циклопентил. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R2 являє собою C1-C3-алкіл; C1-C3алкоксигрупу; C1-C3-галогеналкіл; C1-C3-сульфаніл; або галоген. Підходящим чином, R2 являє собою метил; етил; тіометил; тіоетил; фторметил; дифторметил; 1-фторметил; хлор; циклопропіл; або метоксигрупу. Підходящим чином, R2 являє собою метил; етил; тіометил; або хлор. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R3 являє собою -NR4R5; C1-C6алкоксигрупу; або гетероарил, необов'язково заміщений однією-трьома R6-групами. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 являє собою С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або двома R7-групами; або C3-C6-циклоалкіл, необов'язково заміщений однією-трьома R6-групами; і R5 являє собою H, С1-С6-алкіл або C1-C6-алкоксигрупу. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R4 являє собою циклопропіл; циклобутил; циклопентил; тетрагідро-2H-піраніл; 2-оксогексагідро-1H-азепініл; 2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1Hазепініл; 5-фторпіридиніл; або С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією з наступних R7груп, обраних із групи, що складається з гідроксилу; метоксигрупи; ціаногрупи; -C(О)NRaRb; C(О)Rc; морфолінілу; піридинілу; 1,3-тіазолілу; 2-аміно-1,3-тіазолілу; тієнілу; фуранілу; фенілу; і 1-гідрокси-1H-імідазолілу; і R5 являє собою H; C1-C3-алкіл; циклопропіл; або піперазиніл, необов'язково заміщений однією R6-групою. В іншому варіанті здійснення R4 являє собою метил; етил, необов'язково заміщений одним замісником, обраним із групи, що складається з гідроксилу, метоксигрупи і -NRaRb; пропілу; ізопропілу; циклопропілу; циклобутилу; і циклопентилу. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R5 обраний із групи, що складається з H; С1-С6-алкілу; C1-C6-алкоксигрупи; і C3-C6-циклоалкілу. Підходящим чином, R5 являє собою H; метил; або метоксигрупу. Підходящим чином, R5 являє собою H; C1-C3-алкіл; циклопропіл; або піперазиніл, необов'язково заміщений однією R6-групою. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5, разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену однією-трьома R6-групами. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл; піролідиніл; піперазиніл; морфолініл; 2,5-дигідро-1H-піроліл; гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-(1H)-іл; ізоксазолідиніл; 8 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексагідропіроло[1,2-a]піразин-(1H)-іл; або 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, кожний з яких може бути, необов'язково заміщеним однією-трьома R6-групами. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють 1-піперидиніл; 4-тіоморфолініл; 1-піразолідиніл; тетрагідро-5H-[1,3]діоксоло[4,5-c]піроліл; тетрагідро-1H-фуро[3,4-c]пірол-(3H)-іл; гексагідропіроло[3,4-c]пірол-(1H)-іл; гексагідропіроло[1,2-a]піразин-(1H)-іл; гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-(1H)-іл; гексагідрофуро[3,4-b]піразин-(2H)-іл; октагідро-2Hпіридо[1,2-a]піразиніл; октагідропіразино[1,2-a]азепін-(1H)-іл; октагідропіразино[2,1c][1,4]оксазиніл; октагідро-1H-циклопента[b]піразиніл; октагідро-1(2H)-хіноксалініл; октагідро-6Hпіроло[3,4-b]піридиніл; 3-азабіцикло[3.1.0]гексил; 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил; 4,72,6 діазаспіро[2.5]октил; 5-азаспіро[2.4]гептил; або 10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.0 ]децил. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, необов'язково заміщений однією або двома R6-групами, кожною незалежно обраною з групи, що складається з метилу; етилу; фтору; метоксигрупи; гідроксилу; гідроксиметилу; циклопропілу; диметиламіногрупи; етилметиламіногрупи; -CH2диметиламіногрупи; морфолінілу; піролідинілу; -CH2-піролідинілу; і піридинілу. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл, необов'язково заміщений однією-трьома R6-групами, кожною незалежно обраною з групи, що складається з метилу; метоксигрупи; -CH2-метоксигрупи; гідроксилу; гідроксиметилу; гідроксіетилу; диметиламіногрупи; етилметиламіногрупи; -CH2диметиламіногрупи; -CH2-піролідинілу; -CH2-морфолінілу; піридинілу; 2-(диметиламіно)-1,1диметилетилу; фторметилу; -CH2-2-гідроксіетилметиламіногрупи; -CH2-2метоксиетиламіногрупи; ціаногрупи; -C(О)N(CH3)2; 1-(диметиламіно)циклопропілу; -CH2етилметиламіногрупи; -CH2-діетиламіногрупи; -C(О)N(CH2CH3)2; -CH2-піперидинілу; -CH2ізопропілметиламіногрупи; -CH2-пропілметиламіногрупи; -NHCOOCH3; -CH2-3H2,6 [1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл; і (цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.0 ]дец-4-ілу. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворять піперазиніл необов'язково заміщений однією-трьома R6-групами, кожної незалежно обраної з групи, що складається з метилу; етилу; ізопропілу; гідроксиметилу; гідроксіетилу; -CH2-O-CH3; і -COOCH3. Підходящим чином, R3 являє собою -NR4R5, де R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють (9aS)-октагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазиніл. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R6 являє собою C1-C3-алкіл, необов'язково заміщений однією-трьома R7-групами; гідроксигрупу; C1-C3-алкоксигрупу; -C(О)NRaRb; або NRaRb. Підходящим чином, R6 являє собою метил; етил; ізопропіл; метоксигрупу; гідроксил; діетиламіногрупу; або N, N-диметилацетамідогрупу. В іншому варіанті здійснення R6 являє собою гетероарил. Підходящим чином, R6 являє собою 6-членний гетероарил. Підходящим чином, R6 являє собою піридиніл. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R7 являє собою C1-C3-алкоксигрупу; гідроксил; або -NRaRb. Підходящим чином, R7 являє собою метоксигрупу. В іншому варіанті здійснення R7 являє собою гетероциклоалкіл. Підходящим чином, R7 являє собою 6-членний гетероциклоалкіл. Підходящим чином, R7 являє собою морфолініл. В іншому варіанті здійснення R7 являє собою гетероарил. Підходящим чином, R7 являє собою піридиніл; 1,3-тіазоліл; тієніл; фураніл; імідазоліл; 1H-бензамідазоліл; 3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл або 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-іл. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу обидва Ra і Rb являють собою метил. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу Rс являє собою гетероциклоалкіл. Підходящим чином, Rс являє собою піролідиніл. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку відповідно до Формули (I), де: R1 обраний із групи, що складається з C2-C7-алкілу і -(CH2)n-C3-C6-циклоалкілу; R2 обраний із групи, що складається з C1-C3-алкілу; циклопропілу; C1-C3-алкоксигрупи; C1C3-галогеналкілу; C1-C3-сульфанілу; 5-членного гетероарилу; 5-членного гетероциклоалкілу; галогену; гідроксиметилу; і -NRaRb; R3 обраний із групи, що складається з -NR4R5; галогену; фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; R4 обраний із групи, що складається з H; С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома R7-групами; C1-C6-алкоксигрупи; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6групами; гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; 9 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R5 обраний із групи, що складається з H; С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома R7-групами; C1-C6-алкоксигрупи; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6групами; гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; або R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену однією-трьома R6-групами; кожен R6 незалежно обраний із групи, що складається з С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R7-групами; гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; -C(О)NRaRb; C(О)Rc; гетероциклоалкілу; C3-C6-циклоалкілу; оксогрупи; ціаногрупи; -NRaRb; фенілу; гетероарилу; і галогену; кожен R7 незалежно обраний із групи, що складається з гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; галогену; фенілу; ціаногрупи; -NRaRb; -C(О)NRaRb; -C(О)Rc; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщений однією гідроксигрупою, гетероциклоалкілом або –NRaRb-групою; гетероциклоалкілу; і гетероарилу; кожен Ra незалежно обраний із групи, що складається з H і C1-C3-алкілу; кожен Rb незалежно обраний із групи, що складається з H і C1-C3-алкілу; кожен Rс незалежно обраний із групи, що складається з C1-C3-алкілу; фенілу; гетероциклоалкілу; і гетероарилу; і n являє собою ціле число від 0 до 2. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку відповідно до Формули (I), де: R1 являє собою -CH2-циклопентил; R2 обраний із групи, що складається з метилу; етилу; тіометилу; тіоетилу; фторметилу; дифторметилу; 1-фторметилу; хлору; циклопропілу; або метоксигрупи; R3 являє собою -NR4R5; R4 обраний із групи, що складається з H; C1-C3-алкілу; циклопропілу; і піперазинілу, необов'язково заміщеного однією R6-групою; R5 обраний із групи, що складається з H; С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією або двома R7-групами; C1-C6-алкоксигрупи; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6групами; гетероарилу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; і фенілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R6-групами; або R4 і R5 разом з N-атомом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену однією-трьома R6-групами; кожен R6 незалежно обраний із групи, що складається з С1-С6-алкілу, необов'язково заміщеного однією-трьома R7-групами; гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; -C(О)NRaRb; C(О)Rc; C(О)ORc; гетероциклоалкілу; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією NRaRb або піролідинілом; оксогрупи; ціаногрупи; -NRaRb; фенілу; гетероарилу; і галогену; кожен R7 незалежно обраний із групи, що складається з гідроксигрупи; C1-C3-алкоксигрупи; галогену; фенілу; ціаногрупи; -NRaRb; -C(О)NRaRb; -C(О)Rc; C3-C6-циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією гідроксигрупою, гетероциклоалкілом або -NRaRb-групою; гетероциклоалкілу; і гетероарилу, необов'язково заміщеного одним метилом, -NRaRb або гідроксигрупою; кожен Ra незалежно обраний з H і C1-C3-алкілу, необов'язково заміщеного однією гідроксигрупою, метоксигрупою або диметиламіном; кожен Rb незалежно обраний з H і C1-C3-алкілу; і кожен Rс незалежно обраний з C1-C3-алкілу, необов'язково заміщеного однією метоксигрупою; фенілу; гетероциклоалкілу; і гетероарилу. Конкретні приклади сполук згідно із дійсним винаходом включають наступні: ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-піролідиніл)-4-піримідиніл]гідразино}3-оксопропіл)гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(1-азетидиніл)-2-етил-5-фтор-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(1-азетидиніл)-5-фтор-2-(метилтіо)-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(1-азетидиніл)-5-фтор-2-метил-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)3-оксопропіл]гідроксиформамід; 10 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-морфолініл)-4-піримідиніл]гідразино}3-оксопропіл)гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(метилокси)аміно]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл)-5-фтор-2-метил-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1,3-тіазолідин-3-іл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[3-(метилокси)-1-азетидиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3R)-3-(метилокси)-1-піролідиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3S)-3-(метилокси)-1-піролідиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1-метилетил)аміно]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; {(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(метилокси)етил]аміно}-4піримідиніл)гідразино]-3-оксопропіл}гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[етил(метил)аміно]-5-фтор-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(2S)-2-(гідроксиметил)-1-піролідиніл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(Циклобутиламіно)-5-фтор-2-метил-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(Циклопентиламіно)-5-фтор-2-метил-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(3R)-3-(гідроксиметил)-1-піролідиніл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(3S)-3-(гідроксиметил)-1-піролідиніл]-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-етил-5-фтор-6-(4-метил-1-піперазиніл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-етил-5-фтор-6-(2-ізоксазолідиніл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3R)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл]-2-етил-5-фтор-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3S)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл]-2-етил-5-фтор-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-етил-5-фтор-6-[(3S)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-етил-5-фтор-6-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропіламіно)-2-етил-5-фтор-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-етил-6-(4-етил-1-піперазиніл)-5-фтор-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-етил-5-фтор-6-[4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-етил-5-фтор-6-(метиламіно)-4-піримідиніл]гідразино}3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-етил-6-(етиламіно)-5-фтор-4-піримідиніл]гідразино}-3оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-етил-5-фтор-6-[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; 1-(6-{2-[(2R)-3-циклопентил-2-{[форміл(гідрокси)аміно]метил}пропаноїл]гідразино}-2-етил-5фтор-4-піримідиніл)-N, N-диметил-L-пролінамід; N-{(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{[2-(диметиламіно)етил](метил)аміно}-2-етил-5-фтор4-піримідиніл)гідразино]-3-оксопропіл}-N-гідроксиформамід; 11 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-диметил-1-піперазиніл]-2-етил-5-фтор-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; N-[(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-диметил-1-піперазиніл]-2-етил-5-фтор-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]-N-гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-піперазиніл)-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(етиламіно)-5-фтор-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(метиламіно)-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3S)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламіно)-5-фтор-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтіо)-6-(пропіламіно)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-{[2-(метилокси)етил]аміно}-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; 1-[6-[2-((2R)-3-циклопентил-2-{[форміл(гідрокси)аміно]метил}пропаноїл)гідразино]-5-фтор-2(метилтіо)-4-піримідиніл]-N, N-диметил-L-пролінамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3R)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл]-5-фтор-2(метилтіо)-4-піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-етил-1-піперазиніл)-5-фтор-2-(метилтіо)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-морфолініл)-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[6-(1-азетидиніл)-2-хлор-5-фтор-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[2-хлор-6-(4-етил-1-піперазиніл)-5-фтор-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-гідроксіетил)(метил)аміно]-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-(метилокси)-1-азетидиніл]-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6-{метил[2-(метилокси)етил]аміно}-4-піримідиніл)гідразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(8a)-гексагідропіроло[1,2-a]піразин-2(1H)-іл]-4піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1S, 4S)-5-метил-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-іл]-4піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; 1-{6-хлор-2-[2-((2R)-3-циклопентил-2-{[форміл(гідрокси)аміно]метил}пропаноїл)гідразино]-5фтор-4-піримідиніл}-N, N-диметил-L-пролінамід; [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(пропіламіно)-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(3S)-3,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(3R)-3,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2S)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; і [(2R)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-4піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або їх сіль. Один варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку, що є [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамідом або його сіллю. 12 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку, що є [(2R)-3-(2-{2-хлор-6[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамідом або його сіллю. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку, що є [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамідом або його сіллю. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку, що є [(2R)-3-{2-[2-хлор-5фтор-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамідом або його сіллю. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою сполуку, що є ((2R)-2(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамідом або його сіллю. Одержання сполук Сполуки відповідно до Формули I одержують, застосовуючи традиційні методики органічного синтезу. Підходящі шляхи синтезу описані нижче в наступних загальних реакційних схемах. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що якщо деякий замісник, описаний у дійсному документі, несумісний з методами синтезу, описаними в дійсному документі, то цей замісник можна захищати підходящою захисною групою, стійкою в реакційних умовах. Захисну групу можна видаляти в підходящий момент реакційної послідовності, надаючи бажану проміжну сполуку або сполуку, що є метою синтезу. Підходящі захисні групи і способи введення захисту і зняття захисту різних замісників, виконувані з використанням таких підходящих захисних груп, добре відомі фахівцям у даній галузі; відповідні приклади можна знайти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). У деяких випадках замісник можна підбирати спеціально, так щоб він виявився реакційноздатним у застосовуваних умовах реакції. У цих обставинах реакційні умови перетворять обраний замісник в інший замісник, що або корисний як проміжна сполука, або бажаний як замісник у кінцевій сполуці синтезу. Схема 1 30 35 40 45 Як показано на Схемі 1, сполуку (11) можна одержувати по реакції відповідного хлорангідриду кислоти (2) з хіральним агентом, таким як (S)-(-)-4-бензил-2-оксазолідинон (хіральний оксазолідинон Еванса), у присутності основи, такої як н-бутиллітій, для одержання хіральної проміжної сполуки (3). Обробка сполуки (3) основою, такою як діізопропілетиламін, у присутності хелатуючого агента, такого як тетрахлорид титану, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним додаванням електрофілу, такого як бензилоксиметилхлорид, надає сполуку (4). Перетворення сполуки (4) у відповідну гідроксикислоту (7) може бути досягнуте за допомогою послідовності, що включає окисне розщеплення хірального оксазолідинону з використанням, наприклад, H2O2 і гідроксиду літію, до відповідної проміжної сполуки (5) з наступним гідрогенолізом для одержання проміжної сполуки (7). Сполуку (3) можна також перетворювати в проміжну сполуку (7) в альтернативній двустадійній процедурі. Для цього перетворення (3) можна обробляти основою, такою як діізопропілетиламін, у присутності хелатуючого агента, такого як тетрахлорид титану, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним додаванням триоксану або підходящого альтернативного еквівалента формальдегіду для одержання сполуки (6), яку потім піддають окисному розщепленню 13 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 хірального оксазолідинону з використанням, наприклад, Н 2О2 і гідроксида літію до відповідної кислоти (7). Конденсація кислоти (7) з бензилоксіаміном у присутності конденсуючих агентів, таких як EDC і DMAP, дає амід (8). Останній може бути циклізований до азетидин-2-ону (9) в умовах реакції Міцунобу. Гідроліз азетидин-2-ону (9) з використанням, наприклад, гідроксиду літію в підходящому розчиннику дає відповідну кислоту (10). Перетворення сполуки (10) у продукт (11) може бути досягнуте з використанням відповідного формілуючого агента, такого як мурашина кислота/оцтовий ангідрид або метилформіат, без розчинника або у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Схема 2 Як показано на Схемі 2, захищену ТНР проміжну сполуку (15) можна одержувати гідруванням азетидин-2-ону (9), застосовуючи каталізатор, такий як 10 % Pd/C, у відповідному розчиннику, такому як етанол, для одержання сполуки (12). Обробка сполуки (12) дигідропіраном у присутності кислотного каталізатора, такого як толуолсульфонат піридинію, у відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид, надає ТНР-захищений азетидин-2-он (13). Гідроліз азетидин-2-ону (13) із застосуванням, наприклад, гідроксиду літію в підходящому розчиннику дає відповідну кислоту (14). Перетворення сполуки (14) у продукт (15) може бути досягнуте із застосуванням підходящого формілуючого агента, такого як мурашина кислота з оцтовим ангідридом або метилформіат, без розчинників або у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Перетворення сполуки (14) у продукт (15) може бути також здійснене із застосуванням 5-метил-2-тіоксо-[1,3,4]тіадіазол-3-карбальдегіду (Yаzаwa, Hisatoyo; Goto, Shunsuke; Tetrahedron Lett. 26; 31; 1985; 3703-3706) як формілуючого агента у відповідному розчиннику, такому як ацетон. Проміжну сполуку (15) можна також одержувати відповідно до літературних процедур [Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan; PCT Int. Appl. (2006), WO 2006 127576 A2]. Схема 3 30 35 40 Як показано на Схемі 3, конденсація хіральної кислоти (11 або 15) з піримідинілгідразином (16, R2 = алкіл, галоген, H), з використанням умов, таких як EDC-HOAt-NMM, дає гідразид (17 або 18). Кінцеве зняття захисту (гідрогеноліз із застосуванням каталізатора, такого як 10 % Pd/C, у відповідному розчиннику, такому як етанол, якщо Р являє собою Bn; обробка 80 %-ною оцтовою кислотою у воді при кімнатній температурі або 40 °C, якщо Р являє собою ТНР) дає бажану кінцеву сполуку (1), де R2 = алкіл, галоген, H. Фахівці в даній галузі можуть одержувати гідразини загальної структури (16) відповідно до літературних методик. Наступні нижче приклади конкретних структур гідразинів (16) і методик синтезу, застосовуваних для їхнього одержання, є чисто ілюстративними і не передбачають обмеження обсягу дійсного винаходу. Гідразини (24), де R2 являє собою алкіл і R3 являє собою аміногрупу (R4R5N), можна одержувати з підходящих попередників, як показано на Схемі 4. Схема 4 14 UA 108596 C2 5 10 Як показано на Схемі 4, гідразин (24), коли R2 являє собою водень або алкіл, можна одержувати конденсацією комерційно доступного фтормалонату (19) і підходящого амідину (20) в основних умовах, що дає піримідинон (21). Амідини (20) є комерційно доступними або ж фахівці в даній галузі можуть їх одержувати відповідно до літературних методик. Обробка піримідинону (21) POCl3 дає дихлорпіримідин (22). Обробка дихлорпіримідину (22) бажаним аміном R4R5NH при кімнатній температурі у відповідному розчиннику, такому як метанол або DMSO, з наступною подальшою обробкою моногідратом гідразину у відповідному розчиннику, такому як DMSO, звичайно з нагріванням, дає потім бажаний продукт (24), де R2 являє собою водень або алкіл. Гідразини Формули (30) [(16), у якій R2 = хлор] можна одержувати як показано на Схемах 5 або 6. Схема 5 15 20 25 Конденсація комерційно доступного фтормалонату (19) і сечовини в основних умовах надає піримідинон (25). Обробка піримідинону (25) POCl3 надає трихлорпіримідин (26). Обробка трихлорпіримідину (26) Boc-захищеним гідразином і діізопропілетиламіном при кімнатній температурі у відповідному розчиннику, такому як THF, надає проміжну сполуку (27). Подальша обробка ди-трет-бутилдикарбонатом у присутності діізопропілетиламіну і DMAP у відповідному розчиннику, такому як метиленхлорид, надає потім бажаний три-Вос-захищений продукт (28). Обробка (28) аміном R4R5NH, у підходящому розчиннику, такому як DMF, надає піримідин (29), і зняття захисту (29) у кислих умовах з наступною обробкою основою надає бажані гідразини (30). Альтернативно, гідразини Формули (30) можна одержувати так, як показано на Схемі 6. Схема 6 15 UA 108596 C2 5 Обробка трихлорпіримідину (26) бажаним аміном R4R5NH при кімнатній температурі у відповідному розчиннику, такому як DMSO, з наступною подальшою обробкою моногідратом гідразину і нагріванням, надає бажаний продукт (30), а також регіоізомерний продукт (32). Два регіоізомери звичайно можна розділяти хроматографічно, наприклад, за допомогою ВЕРХ. Кінцеві сполуки (1), де R2 являє собою тіометил або метоксигрупу, можна одержувати так, як показано на Схемі 7. 10 15 20 25 Конденсація комерційно доступного фтормалонату (19) і O-напівсульфату метилізосечовини або напівсульфату S-метилізотіосечовини в основних умовах надає піримідинон (33), у якому R2 являє собою метоксигрупу або тіометил, відповідно. Обробка піримідинону (33) POCl 3 надає дихлорпіримідин (34). Обробка дихлорпіримідину (34) моногідратом гідразину у відповідному розчиннику, такому як метанол, надає піримідинілгідразин (35), який потім конденсують з кислотою (11) або (15), застосовуючи умови, такі як EDC-HOAt-NMM, для надання проміжної сполуки (36). Додавання R4R5NH до проміжної сполуки (36) надає O-Bn-захищений або O-THPзахищений продукт (37). Кінцеве зняття захисту, проведене або за допомогою гідрогенолізу із застосуванням каталізатора, такого як 10 % Pd/C, у відповідному розчиннику, такому як етанол, якщо P являє собою Bn; або за допомогою обробки 80 %-ною оцтовою кислотою у воді при кімнатній температурі або 40 °C, якщо P являє собою THP, дає кінцеві бажані сполуки (1), коли R2 представляє собою метоксигрупу або тіометил, відповідно. Аміни R4R5NH можуть бути придбаними з доступних комерційних джерел, отриманими фахівцем у даній галузі за літературними методиками або одержаними так, як розкрито в прикладах, приведених у дійсному документі. Способи застосування Сполуки згідно із дійсним винаходом є інгібіторами мікробіальної пептиддеформілази (ПДФ) і тому вони здатні запобігати бактеріальному росту. Ці сполуки потенційно корисні при лікуванні 16 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інфекційних захворювань, де основна патологія є (щонайменше частково) обумовленою (тобто викликаною) різноманітними прокаріотичними організмами. Приклади цього включають, але не обмежуються ними, грампозитивні і грамнегативні аеробні й анаеробні бактерії з родів Streptococcus, наприклад, S. pneumoniae і S. pyogenes, Staphylococcus, наприклад, S. aureus, S. epidermidis і S. saprophyticus, Moraxella, наприклад, M. catarrhalis, Haemophilus, наприклад, H. influenzae, Neisseria, Mycoplasma, наприклад, M. pneumoniae, Legionella, наприклад, L. pneumophila, Chlamydia, наприклад, C. pneumoniae, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium і Peptostreptococcus. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Streptococcus, більш підходящим чином, S. pneumoniae або S. pyogenes. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Staphylococcus, більш підходящим чином, S. aureus, S. epidermidis або S. saprophyticus. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Moraxella, більш підходящим чином, M. catarrhalis. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Haemophilus, більш підходящим чином, H. influenzae. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Neisseria. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Mycoplasma, більш підходящим чином, M. pneumoniae. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Legionella, більш підходящим чином, L. pneumophila. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Chlamydia, більш підходящим чином, C. pneumoniae. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Bacteroides. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Clostridium. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Fusobacterium. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Propionibacterium. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних Peptostreptococcus. Сполуки згідно із дійсним винаходом можуть також бути корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій, викликаних бактеріями, резистентними до антибіотиків із класів βлактамів, хінолонів, макролідів, кетолідів, глікопептидів і оксазолідинонів. Такі лікарськорезистентні бактеріальні інфекції включають, але не обмежуються ними, S. pneumoniae, резистентний до пеніциліну, макролідів або левофлоксацину; S. aureus, резистентний до метициліну або макролідів і проміжно резистентний до ванкоміцину; S. epidermidis, резистентний до метициліну; і S. aureus, резистентний до оксазолідинону. Сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування бактеріальних інфекцій у ссавців, конкретно, у людей. Такі інфекції включають, але не обмежуються ними, інфекції вуха, синусит, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, інфекції статевих органів, інфекції шкіри і м'яких тканин і бактеріальний ендокардит. Сполуки згідно із дійсним винаходом можуть також бути корисними для попередження бактеріальної інфекції, такої як бактеріальна інфекція, обумовлена медичними або стоматологічними процедурами в ссавців, конкретно, у людей. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування інфекцій вуха. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування синуситу. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. 17 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування інфекцій статевих органів. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування інфекцій шкіри і м'яких тканин. Підходящим чином, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути корисними для лікування бактеріального ендокардиту. Способи лікування згідно із дійсним винаходом, конкретно, способи лікування інфекційних захворювань, включаючи бактеріальні інфекції, включають введення ефективної кількості сполуки відповідно до Формули I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. Один варіант здійснення дійсного винаходу надає спосіб лікування бактеріальної інфекції в людей, що включає введення [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3оксопропіл]гідроксиформаміду або його фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує цього. Інший варіант здійснення дійсного винаходу надає спосіб лікування бактеріальної інфекції в людей, що включає введення [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду або його фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує цього. Інший варіант здійснення дійсного винаходу надає спосіб лікування бактеріальної інфекції в людей, що включає введення [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-диметил-1піперазиніл]-5-фтор-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду або його фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує цього. Інший варіант здійснення дійсного винаходу надає спосіб лікування бактеріальної інфекції в людей, що включає введення [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду або його фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує цього. Інший варіант здійснення дійсного винаходу надає спосіб лікування бактеріальної інфекції в людей, що включає введення ((2R)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформаміду або його фармацевтично прийнятної солі людині, що потребує цього. Термін "інфекційне захворювання", використовуваний у дійсному документі, відноситься до будь-якого захворювання, що характеризується наявністю мікробної інфекції, такої як бактеріальна інфекція. Термін "лікувати", використовуваний у дійсному документі, у посиланні на деякий патологічний стан означає: (1) поліпшувати або попереджати цей стан або одне або більше з біологічних проявів цього стану, (2) перешкоджати (а) одній або більше стадіям у біологічному каскаді, що веде до патологічного стану або є відповідальним за нього, або (b) одному або більше біологічним проявам патологічного стану, (3) полегшувати один або більше із симптомів або ефектів, пов'язаних з патологічним станом, або (4) сповільнювати розвиток патологічного стану або одного або більше з біологічних проявів патологічного стану. Як зазначено вище, "лікування" деякого патологічного стану включає попередження цього стану. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що "попередження" не є абсолютним терміном. У медицині "попередження" розуміють як профілактичне введення лікарського засобу для істотного зниження імовірності або важкості патологічного стану або його біологічного прояву або для затримки появи такого стану або його біологічного прояву. Термін "ефективна кількість", використовуваний у дійсному документі, у посиланні на деяку сполуку згідно із дійсним винаходом означає кількість цієї сполуки, достатню для лікування патологічного стану в пацієнта, але досить малу для того, щоб уникати серйозних побічних ефектів (при розумному співвідношенні користі і ризику), відповідно до медичного здорового глузду. Ефективна кількість сполуки буде варіювати в залежності від вибору конкретної сполуки (наприклад, з урахуванням сили дії, ефективності і періоду напівжиття цієї сполуки); обраного шляху введення; патологічного стану, що піддається лікуванню; важкості патологічного стану, що піддається лікуванню; віку, росту, маси тіла і фізичного стану пацієнта, що піддається лікуванню; медичного анамнезу в пацієнта, що піддається лікуванню; тривалості лікування; природи поєднаної терапії; бажаного терапевтичного ефекту; і т.п., і звичайно вона може бути визначена кваліфікованим фахівцем. Термін "пацієнт", використовуваний у дійсному документі, відноситься до людини або іншого ссавця. Сполуки згідно із дійсним винаходом можна вводити підходящим шляхом введення, включаючи як системне введення, так і місцеве введення. Системне введення включає 18 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пероральне введення, парентеральне введення, трансдермальне введення, ректальне введення і введення за допомогою інгаляції. Парентеральне введення відноситься до шляху введення, відмінному від ентерального, трансдермального або інгаляційного, і здійснюваного за допомогою ін'єкції або уливання. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію або уливання. Інгаляцією називають введення в легені пацієнта, здійснюване як через рот, так і через носові ходи. Місцеве введення включає нанесення на шкіру, а також внутрішньоочне, інтравагінальне або інтраназальне введення. Сполуки згідно із дійсним винаходом можна вводити однократно або відповідно до режиму дозування, при якому ряд доз вводять через різні інтервали часу протягом даного періоду часу. Наприклад, дози можна вводити один, два, три або чотири рази в день. Дози можна вводити доти, поки не буде досягнутий бажаний терапевтичний ефект, або невиразно довго для підтримки бажаного терапевтичного ефекту. Підходящі режими дозування для сполуки згідно із дійсним винаходом залежать від фармакокінетичних властивостей сполуки, таких як абсорбція, розподіл і період напівжиття, що може визначити кваліфікований фахівець. Крім того, підходящі режими дозування, включаючи тривалість таких режимів для сполуки згідно із дійсним винаходом, залежать від стану, що піддається лікуванню, важкості стану, що піддається лікуванню, віку і фізичного стану пацієнта, що піддається лікуванню, медичного анамнезу пацієнта, що піддається лікуванню, природи поєднаної терапії, бажаного терапевтичного ефекту і т.п. факторів, що входять у сферу компетенції і досвіду кваліфікованого фахівця. Крім того, такому кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що для адаптації до даної індивідуальної реакції пацієнта на режим дозування або в зв'язку з тим, що індивідуальні потреби пацієнта міняються згодом, можуть знадобитися відповідні погоджені зміни підходящих режимів дозування. Типові денні дози можуть варіювати в залежності від вибору конкретного шляху введення. Типові денні дози для перорального введення людині з масою тіла, приблизно рівної 70 кг, могли б знаходитися в діапазоні від 50 мг до 3 г, підходящим чином, від 100 мг до 2 г сполуки згідно із дійсним винаходом в день. Крім того, сполуки згідно із дійсним винаходом можна вводити у вигляді проліків. Термін "проліки" сполуки згідно із дійсним винаходом, використовуваний у дійсному документі, відноситься до функціонального похідного сполуки, що, після введення пацієнтові, згодом вивільняє сполуку згідно із дійсним винаходом in vivo. Введення сполуки згідно із дійсним винаходом у вигляді проліків може дати можливість кваліфікованому фахівцеві робити одну або більше з наступних дій: (а) змінювати момент появи даної сполуки in vivo; (b) змінювати тривалість дії даної сполуки in vivo; (с) змінювати транспорт або розподіл даної сполуки in vivo; (d) змінювати розчинність даної сполуки in vivo; і (e) переборювати побічний ефект або інші труднощі, характерні для даної сполуки. Типові функціональні похідні, застосовувані для виготовлення проліків, включають такі модифікації сполуки, що in vivo відщеплюються хімічними або ферментативними способами. Такі модифікації, що включають одержання фосфатів, амідів, складних ефірів, складних тіоефірів, карбонатів і карбаматів, добре відомі фахівцям у даній галузі. Дійсний винахід також надає сполуку згідно із дійсним винаходом для застосування в медичній терапії, зокрема, при бактеріальних інфекціях. Таким чином, у наступному аспекті дійсний винахід спрямований на застосування сполуки відповідно до Формули I або її фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для лікування бактеріальних інфекцій. Як зазначено вище, сполуки відповідно до Формули I є інгібіторами ПДФ і можуть бути корисними для лікування бактеріальних інфекцій. Біологічну активність сполуки відповідно до Формули I можна визначати, застосовуючи підходящі методики аналізу, такі як вимірювання інгібування ферментативної активності ПДФ і оцінка здатності сполук інгібувати бактеріальний ріст in vitro або в моделях з інфекцією у тварин. Визначені Приклади згідно із дійсним винаходом володіють більшою антибактеріальною активністю in vitro (MIC і/або MIC90) і/або кращою ефективністю in vivo, ніж приклади з WO 03/101442. Ці приклади включають, але не обмежуються ними, наступні сполуки: [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1Н)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід; [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід, і 19 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ((2R)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід. Визначення IC50 для ПДФ Ферментативну активність ПДФ вимірювали, застосовуючи сполучений тест із форміатдегідрогеназою (ФДГ) [Lazennec and Meinnel (1997) Anal. Biochem. 244, 180-182]. Як тільки ПДФ вивільняє форміат з метіоніну, його окисляє ФДГ, тим самим відновлюючи одну молекулу NAD до NADH, у результаті чого збільшується поглинання при 340 нм. Реакцію запускали додаванням ПДФ у мікротитрувальні планшети, що містили всі інші реакційні компоненти, і проводили безперервний моніторинг протягом 20 хв при 25 °C. Кінцевий реакційний склад для тесту ПДФ Staphylococcus aureus (SaPDF) був наступним: 50 мМ фосфату калію, pН 7,6, 5 одиниць/мл ФДГ, 7 мМ NAD, 5 % DMSO, 1 нМ SaPDF і 2,9 мМ форміл-Met-AlaSer у загальному обсязі 50 мкл. Серійні розведення інгібіторів проводили в DMSO. Реагенти і формат тесту були такими ж і для ПДФ Haemophilus influenzae, за винятком того, що кінцева концентрація форміл-Met-Ala-Ser складала 6 мМ. При визначенні ПДФ Streptococcus pneumoniae реакційні умови були схожими, але застосовували 30 пМ ферменту, 2 мМ NAD і 4 мМ форміл-Met-Ala-Ser. Зміни концентрацій форміл-Met-Ala-Ser відбивають розходження в значеннях KM для субстрату, отриманих з різними ізоферментами ПДФ. Значення IC50 S визначали апроксимацією рівнянням: % інгібування = 100/1+(IC50/[I]) , де s являє собою фактор нахилу, I являє собою концентрацію інгібітору і IC50 являє собою таку концентрацію сполуки, що викликає 50 % інгібування. Результати Сполуки прикладів 1-281 інгібують активність ПДФ S. aureus, H. influenzae і S. pneumoniae зі значеннями IC50 ≤ 100 нМ. Визначення антимікробної активності Цільноклітинну антимікробну активність визначали мікророзведенням бульйону, застосовуючи методологію, рекомендовану Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, колись NCCLS) (NCCLS-документ М7-А6 від "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard Sixth Edition", 2003). Сполуки випробували в серійних дворазових розведеннях у діапазоні від 64 до 0,06 мкг/мл. У даному тесті оцінювали набір з 12 штамів. Цей набір складався з наступних лабораторних штамів: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae Ery2, Escherichia coli 7623 (AcrABEFD+) і Escherichia coli 120 (AcrAB-). Мінімальну інгібуючу концентрацію (MIC) визначали як найменшу концентрацію сполуки, що інгібувала видимий ріст. Визначення кінцевої точки MIC проводили за допомогою дзеркального рідера. Результати Кожна зі сполук Прикладів 1-281 має мінімальну інгібуючу концентрацію (MIC) ≤ 4 мкг/мл проти щонайменше одного з організмів, перерахованих вище. Щонайменше для одного штаму кожного організму з перерахованих вище щонайменше одна сполука з Прикладів мала MIC ≤ 4 мкг/мл, за винятком Enterococcus faecalis I і Enterococcus faecalis 7, для яких більшість сполук Прикладів мали значення MIC ≥ 16 мкг/мл. Дані антимікробної активності (значення MIC у мкг/мл) для конкретних сполук Прикладів дані в Таблиці 2. 45 Таблиця 2 Організм S. aureus Oxford S. aureus WCUH29 E. faecalis I E. faecalis 7 H. influenzae Q1 H. influenzae NEMC1 M. catarrhalis 1502 S. pneumoniae 1629 S. pneumoniae N1387 S. pneumoniae ERY2 E. coli 7623 AcrABEFD+ Приклад 24* Приклад 63* Приклад 109 Приклад 172 Приклад 275 мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл 2 1 2 1, 2 2, 4 0,375 0,5 0,5 0,5 0,5, 1 48 16 64, >64 16 32, 64 32 64 >64 8, 64 16, 64 0,5 0,25 0,5 1, 2 0,5, 1 1 0,5 1 1, 2 1 0,375 0,125 0,25 ≤0,06, 0,125 0,25 0,75 0,5 0,5 0,5 1 0,5 0,25 0,25 0,125 0,5 0,375 0,25 0,25 0,125-0,25 0,5 16 4 8 4, 16 4, 16 20 UA 108596 C2 Таблиця 2 Організм E. coli 120 AcrABКількість повторних аналізів усього набору з 12 штамів Приклад 24* Приклад 63* Приклад 109 Приклад 172 Приклад 275 мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл 0,1875 0,25 ≤0,06, 0,125 0,125-0,5 ≤0,06, 0,5 6 13 2 2 2 * значення MIC виражені як середнє всіх отриманих результатів 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Моделі інфекцій у тварин Усі процедури проводили відповідно до протоколів, схвалених Комітетом з нагляду за утримуванням тварин і їх використанням Інституту GSK; ці процедури відповідали стандартам American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) of the United States Department of Health і Human Services і всім місцевим і федеральним законам про утримування тварин або були навіть більш суворими. Модель інфекції дихальних шляхів у щурів (RTI) з H. influenzae або S. pneumoniae. У цій моделі анестезованих щурів (самці Sprague Dawley [Cr1:CD (SD] 100 г) (Charles River) 6 інфікували за допомогою інтрабронхіальної інстиляції 2-3×10 бактеріальних КУО (колонієутворюючих одиниць) на щура в 100 мкл агару прямо в легені [G. Smith (1991) Lab Animals, vol 25, 46-49]. Тваринам (n=6 на групу) вводили дози з різними кількостями сполуки (дворазові розведення в діапазоні від 37,5 до 300 мг/кг) за допомогою перорального шлункового зонда двічі в день протягом 4 днів, починаючи через 1 годину після інфікування. Контрольним тваринам вводили дози з розріджувачем по тій самій схемі. Щурів піддавали евтаназії через 96 год. після інфікування й асептично видаляли легені, які гомогенізували в 1 мл стерильного фізіологічного розчину в гомогенізаторі Stomacher. Для підрахунку числа життєздатних бактерій виконували десятикратні серійні розведення в стерильному фізіологічному розчині. Було показано, що ця модель інфекції легень у щурів здатна пророкувати ефективність у людини при позалікарняній пневмонії (САР), викликаній S. pneumoniae [Hoover J. L, C. Mininger, R. Page, R. Straub, S. Rittenhouse and D. Payne. (2007). Abstract A-17. Proceedings of the 47th ICAAC, Chicago, Illinois]. Модель інфекції шкіри і м'яких тканин з абсцесом у паху в миші, обумовленої S. aureus (SSTI). У цій моделі анестезованих мишей (самці CD1, 20 г) (Charles River) інфікували S. aureus 6 у напівтвердому агарі (1×10 КУО на мишу) підшкірно в пахову ділянку (Jarvest, R.L., Berge, J.M., Berry, V., Boyd, H.F., Brown, M.J., Elder, J.S., Forrest, A.K., Fosberry, A.P., Gentry, D.R., Hibbs, M.J., Jaworski, D.D., O'Hanlon, P.J., Pope, A.J., Rittenhouse, S. Sheppard, R.J., Slater-Radosti, C. and Worby, A. (2002) J. Med Chem., 45, 1959-1962). Тваринам (n=6 на групу) вводили дози з різними кількостями сполуки (2-кратні розведення в діапазоні від 37,5 до 300 мг/кг) за допомогою перорального шлункового зонда двічі в день, починаючи через 1 год. після інфікування. Контрольним тваринам вводили дози з розріджувачем по тій самій схемі. Мишей піддавали евтаназії через 96 год. після інфікування й асептично видаляли і гомогенізували абсцеси. Для підрахунку числа життєздатних бактерій виконували десятикратні розведення в стерильному фізіологічному розчині. Результати Деякі зі сполук Прикладів, описаних у дійсному документі, демонстрували пероральну ефективність в одній або більше з вищевказаних моделей інфекції у тварин, зменшуючи число бактерій, виділюваних з легень і абсцесів, у порівнянні з тваринами, що не піддавалися лікуванню, більш ніж на три порядки величини (≥3 log10 КУО/мл). Композиції Сполуки згідно із дійсним винаходом звичайно, але не обов'язково, будуть виготовляти у вигляді фармацевтичних композицій до введення пацієнтові. Відповідно до цього, в іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно із дійсним винаходом й один або більше з фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом можна одержувати і розфасовувати в недозованій формі, а ефективну кількість сполуки згідно із дійсним винаходом можна відбирати і потім давати пацієнтові, як це роблять з порошками і сиропами. Альтернативно, фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом можна одержувати і розфасовувати в одиничній дозованій формі, де кожна фізично окрема одиниця містить безпечну й ефективну кількість сполуки згідно із дійсним винаходом. Фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом, одержані в одиничній дозованій формі, звичайно містять від 25 мг до 1,5 г, підходщим чином, від 100 до 500 мг, сполуки згідно із дійсним винаходом. 21 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом звичайно містять одну сполуку згідно із дійсним винаходом. Однак, у визначених варіантах здійснення, фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом можуть містити більше однієї сполуки згідно із дійсним винаходом. Наприклад, у визначених варіантах здійснення фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом можуть містити дві сполуки згідно із дійсним винаходом. Крім того, фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом можуть, необов'язково додатково містити одну або більше додаткових фармацевтично активних сполук. Термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт", використовуваний у дійсному документі, означає фармацевтично прийнятні матеріал, композицію або середовище, що, наприклад, беруть участь у наданні форми і консистенції фармацевтичній композиції. Кожен ексципієнт, коли його змішують, повинний бути сумісним з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, – щоб уникнути таких взаємодій, які істотно знизили б ефективність сполуки згідно із дійсним винаходом, коли її вводять пацієнтові, і таких взаємодій, результатом яких були б фармацевтичні композиції, що не є фармацевтично прийнятними. Крім того, кожен ексципієнт, щоб бути фармацевтично прийнятним, звичайно, повинний бути досить високо очищеним. Сполука згідно із дійсним винаходом і фармацевтично прийнятний ексципієнт або ексципієнти звичайно будуть виготовляти у вигляді дозованої форми, пристосованої для введення пацієнтові за допомогою бажаного шляху введення. Наприклад, дозовані форми включають форми, пристосовані (1) для перорального введення, такі як таблетки, капсули, таблетки у вигляді капсул, пігулки, коржі, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії, пастилки й облатки; (2) для парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії і порошки для реконструкції; (3) для трансдермального введення, такі як трансдермальні пластирі; (4) для ректального введення, такі як супозиторії; (5) для інгаляції, такі як сухі порошки, аерозолі, суспензії і розчини; і (6) для місцевого введення, такі як креми, мазі, лосьйони, розчини, пасти, спреї, піни і гелі. Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти будуть різними в залежності від вибору конкретної дозованої форми. Крім того, для конкретної функції, виконуваної в композиції, можуть бути обрані підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти. Наприклад, визначені фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані внаслідок їх здатності полегшувати виробництво однорідних дозованих форм. Визначені фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані внаслідок їх здатності полегшувати перенесення або транспорт сполуки або сполук згідно із дійсним винаходом, уже введених пацієнтові, з одного органу або частини тіла в інший орган або іншу частину тіла. Визначені фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані внаслідок того, що вони допомагають пацієнтові дотримуватися режиму лікування. Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти включають наступні типи ексципієнтів: розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні, дезінтегранти, лубриканти, гліданти, гранулювальні засоби, засоби для покриттів, зволожувачі, розчинники, співрозчинники, суспендувальні засоби, емульгатори, підсолоджувачі, віддушки, засоби, що маскують запах і/або смак, барвники, засоби, що запобігають спіканню, гігроскопічні засоби, хелатуючі агенти, пластифікатори, засоби, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхневоактивні речовини і буферні речовини. Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що визначені фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть виконувати більше однієї функції і можуть виконувати альтернативні функції в залежності від того, яка кількість ексципієнта є присутньою у рецептурі і які інші інгредієнти присутні в рецептурі. Кваліфіковані фахівці мають знання і кваліфікацію в даній галузі, що дають їм можливість вибирати підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти в підходящій кількості для застосування в дійсному винаході. Крім того, мається ряд джерел, доступних кваліфікованому фахівцеві, що описують фармацевтично прийнятні ексципієнти і можуть бути корисними при виборі підходящих фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Приклади включають Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing corporation The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) і The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Фармацевтичні композиції згідно із дійсним винаходом одержують, застосовуючи техніку і способи, відомі фахівцям у даній галузі. Деякі зі способів, звичайно застосовуваних у даній галузі, описані в Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). В одному аспекті дійсний винахід спрямований на тверду пероральну дозовану форму, таку як таблетка або капсула, що містять безпечну й ефективну кількість сполуки згідно із дійсним винаходом і розріджувач або наповнювач. Підходящі розріджувачі і наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, маніт, сорбіт, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і пептизований крохмаль), целюлозу і її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і двоосновний фосфат кальцію. Пероральна 22 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тверда дозована форма може також містити сполучне. Підходящі сполучні включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і пептизований крохмаль), желатин, камедь акації, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову смолу, повідон і целюлозу і її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Крім того, пероральна тверда дозована форма може містити дезінтегрант. Підходящі дезінтегранти включають кросповідон, крохмальний гліколат натрію, кроскармелозу, альгінову кислоту і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Крім того, пероральна тверда дозована форма може містити лубрикант. Підходящі лубриканти включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію і тальк. Там, де це доречно, препарати дозованих одиниць для перорального введення можуть бути мікроінкапсульованими. Можна також виготовляти композицію для продовження або підтримки постійного вивільнення, наприклад, за допомогою нанесення покриття або включення частинок матеріалу в полімери, віск або т.п. Сполуки згідно із дійсним винаходом можна також зв'язувати з розчинними полімерами, застосовуваними як носії спрямованого транспорту лікарських засобів. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксипропілметакриламід-фенол, полігідроксіетиласпартамід-фенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений пальмітоїловими залишками. Крім того, сполуки згідно із дійсним винаходом можуть бути зв'язані з полімерами з класу біодеградованих полімерів, корисних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, з полімером молочної кислоти, полімером епсилонкапролактону, полімером гідроксимасляної кислоти, полімерними складними ортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрилатами і поперечно-зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів. В іншому аспекті, дійсний винахід спрямований на рідку пероральну дозовану форму. Рідини для перорального введення, такі як розчини, сиропи й еліксири, можна одержувати у формі дозованих одиниць, так що дане їх число містить визначену кількість сполуки згідно із дійсним винаходом. Сиропи можна одержувати за допомогою розчинення сполуки згідно із дійсним винаходом у водному розчині, що містить підходящу віддушку, а еліксири одержують із застосуванням нетоксичних спиртових наповнювачів. Суспензії можна одержувати за допомогою диспергування сполуки згідно із дійсним винаходом в нетоксичних наповнювачах. Можна також додавати солюбілізатори і емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти і поліоксіетиленові прості ефіри сорбіту, консерванти, віддушки, такі як олія м'яти перцевої, або природні підсолоджувачі або сахарин або інші штучні підсолоджувачі і т.п. В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на парентеральне введення. Фармацевтичні композиції, пристосовані для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні ін'єкційні розчини, що можуть містити антиоксиданти, буферні засоби, бактеріостатики і розчинні речовини, що роблять препарат ізотоничним із кров'ю передбачуваного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні засоби і загусники. Композиції можуть бути представлені в контейнерах для однієї дози або множинних доз, наприклад, у запаяних ампулах і герметично закритих флаконах і можуть зберігатися у вигляді препарату, висушеного із замороженого стану (ліофілізованого),що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини і суспензії для ін'єкцій, що готуються ex tempore, можна одержувати зі стерильних порошків, гранул і таблеток. В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Підходящим чином, [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1Н)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути приготовлені у вигляді препарату для перорального введення, підходящим чином, у рідкій або таблетованій формі або для парентерального введення. В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Підходящим чином, [(2R)-3-(2-{2-хлор-6-[(2R)-2,4диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-4-піримідиніл}гідразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід, або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути приготовлені у вигляді препарату для перорального введення, підходящим чином, у рідкій або таблетованій формі або для парентерального введення. 23 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-2-метил-4піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Підходящим чином, [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6[(2R)-2,4-диметил-1-піперазиніл]-5-фтор-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути приготовлені у вигляді препарату для перорального введення, підходящим чином, у рідкій або таблетованій формі або для парентерального введення. В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Підходящим чином, [(2R)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропіл]гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути приготовлені у вигляді препарату для перорального введення, підходящим чином, у рідкій або таблетованій формі або для парентерального введення. В іншому аспекті дійсний винахід спрямований на фармацевтичну композицію, що містить ((2R)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4піримідиніл]гідразино}-3-оксопропіл)гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт підходящим чином, ((2R)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-діазаспіро[2.5]окт-7-іл)-4-піримідиніл]гідразино}-3оксопропіл)гідроксиформамід або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути приготовлені у вигляді препарату для перорального введення, підходящим чином, у рідкій або таблетованій формі або для парентерального введення. Поліморфні форми Було знайдено, що існують 3 охарактеризовані і відтворені поліморфні твердофазні форми [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду. Ці три форми являють собою Форму 1, Форму 2 і Форму 3. Форма 1 являє собою кристалічну форму, яку можна одержувати із суспензії [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду в простих ефірах, ацетатах, кетонах, довголанцюгових спиртах та інших системах розчинників (наприклад, у нітрометані, ацетонітрилі, 2-бутаноні, метилацетаті, етилацетаті, діетиловому ефірі, гептані, диметилкарбонаті, трет-бутилетиловому ефірі, 1-метокси-2-пропанолі, 2-метоксиетиловому ефірі, хлороформі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, толуолі, циклогексані і циклогексаноні). Аналітично спостерігали сольватовану форму для [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3оксопропіл]гідроксиформаміду в етилацетаті. Десольватація етилацетатного сольвату, результатом якої є Форма 1, може бути здійснена за допомогою вакуумного фільтрування. Форма 2 являє собою кристалічну форму, яку можна одержувати із суспензії [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду у воді. Форма 3 являє собою кристалічну форму, яку можна одержувати із суспензії [(2R)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду в системі нижчих спиртових розчинників, таких як метанол, 1-пропанол і 1-бутанол. Щоб уникнути утворення Форми 2 ці спирти повинні містити дуже мало води або повинні бути абсолютно дегідратованими, хоча точний граничний вміст води не було встановлено. Нагрівання Форми 1 вище 132 °C (але не вище ~185 °C, що привело б до розкладання сполуки) викликає екзотермічне твердофазне перетворення Форми 1 у Форму 3. Дійсний винахід надає Форму 1, Форму 2 або Форму 3 [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3оксопропіл]гідроксиформаміду у власне кажучи чистій формі. Крім того, дійсний винахід надає суміші [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин8(1H)-іл]-2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду, що містять дві або більше з Форми 1, Форми 2 і Форми 3. В одному варіанті здійснення суміш може включати як Форму 1, так і Форму 2. Композиція може містити від 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 або більше ніж приблизно 99 % Форми 1 або Форми 2. В іншому варіанті здійснення суміш може містити як Форму 2, так і Форму 3. Композиція може містити від 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 або більше ніж 24 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 приблизно 99 % Форми 2 або Форми 3. В іншому варіанті здійснення суміш може містити як Форму 1, так і Форму 3. В іншому варіанті здійснення суміш може містити 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 або більше ніж приблизно 99 % Форми 1 або Форми 3. В одному варіанті здійснення дійсного винаходу композиція може містити від 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 або більше ніж приблизно 99 % індивідуальної поліморфної форми, будь то Форма 1, Форма 2 або Форма 3. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну Форму 1, Форму 2 або Форму 3 у власне кажучи чистій кристалічній формі. Як відомо, кристалічний стан сполуки може бути описаний декількома кристалографічними параметрами: розмірами одиничної комірки, просторовими групами і положеннями атомів у сполуці відносно початку координат їх одиничної комірки. Ці параметри експериментально визначають рентгено-структурним аналізом кристалів. Сполука може утворювати більше одного типу кристалів. Ці різні кристалічні форми називають поліморфами. Форму 1, Форму 2 і Форму 3 можна розрізняти за допомогою рентгенівської порошкової дифрактографії (XRPD) цих форм у твердому стані, як показано в дійсному документі на Фігурах 6-8 для Форм 1-3, відповідно. Для допомоги в диференціації твердофазних форм можна також застосовувати дані ФТ-ІЧ-спектроскопії, ФТ-раманівської спектроскопії, диференціальної сканувальної калориметрії (DSC) і термогравіметричного аналізу (TGA), як показано й описано в дійсному документі. Характерні положення піків на порошковій рентгенограмі повідомляли для поліморфів у термінах кутових положень (два тета) із припустимою варіабельністю, звичайно порядку ±0,1°2тета. Загальна картина або положення більшості піків можуть також зрушуватися приблизно на ± 0,1° унаслідок розходжень у калібруванні, встановлюваних параметрів і інших варіацій від інструмента до інструмента і від оператора до оператора. Дані XRPD, описані в дійсному документі, одержували за допомогою дифракційної системи Bruker AXS PXRD General Area Detector, застосовуючи методики, описані в дійсному документі. Характеристичні кути XRPD і міжплощинної відстані d приведені нижче в Таблиці 1. Тому поліморфна Форма 1 може бути охарактеризована будь-яким одним, будь-якими двома, будь-якими трьома, будь-якими чотирма або будь-якими п'ятьма або більше з піків кута 2-тета. Тому поліморфна Форма 2 може бути охарактеризована будь-яким одним, будь-якими двома, будь-якими трьома, будь-якими чотирма або будь-якими п'ятьма або більше з піків кута 2-тета. Тому поліморфна Форма 3 може бути охарактеризована будь-яким одним, будь-якими двома, будь-якими трьома, будь-якими чотирма або будь-якими п'ятьма або більше з піків кута 2-тета. Аналогічну характеризацію по будь-якому одному, будь-яким двом, будь-яким трьом, будьяким чотирьом або будь-яким п'ятьом або більше значенням можна застосовувати для міжплощинної відстані d, вираженої в Ангстремах, як показано нижче в Таблиці 1. Таблиця 1 2θ 4,1 6,1 6,9 8,1 9,5 11,2 12,9 13,8 15,6 18,3 45 Форма 1 d-інтервал/Å 21,8 14,5 12,8 10,9 9,3 7,9 6,9 6,4 5,7 4,8 2θ 7,8 9,5 12,3 13,2 15,6 18,3 19,0 20,6 21,4 26,7 Форма 2 d-інтервал/Å 11,3 9,3 7,2 6,7 5,7 4,8 4,7 4,3 4,1 3,3 2θ 6,1 7,5 8,2 9,1 12,0 12,8 13,4 16,0 23,3 27,6 Форма 3 d-інтервал/Å 14,5 11,7 10,8 9,7 7,4 6,9 6,6 5,6 3,8 3,2 ФТ-ІЧ-спектр твердих форм записували з використанням системи Thermo Magna MidIR, застосовуючи методики, описані в дійсному документі. Ґрунтуючись на особливостях застосовуваних конкретних спектрометрів і методик підготовки зразків, використовуваних оператором-аналітиком, можна чекати невеликих варіацій піків, що спостерігаються. Для 25 UA 108596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 положення кожного з піків, зазначених нижче, дана деяка межа погрішності визначення. Ця -1 межа погрішності визначення положення піка складає приблизно ± 1 см . -1 -1 -1 -1 ІЧ-піки Форми 1 спостерігали при: 1035±1 см , 1059±1 см , 1114±1 см , 1155±1 см , 1173±1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 см , 1347±1 см , 1416±1 см , 1443±1 см , 1603±1 см і 1656±1 см . Підходящим чином, Форма 1 демонструє ці характеристичні піки в групах, що складаються з будь-якого одного, будь-яких двох, будь-яких трьох, будь-яких чотирьох або будь-яких п'яти піків або їх більшого числа. -1 -1 -1 -1 ІЧ-піки Форми 2 спостерігали при: 1036±1 см , 1114±1 см , 1152±1 см , 1172±1 см , 1310±1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 см , 1414±1 см , 1441±1 см , 1570±1 см , 1601±1 см і 1662±1 см . Підходящим чином, Форма 2 демонструє ці характеристичні піки в групах, що складаються з будь-якого одного, будь-яких двох, будь-яких трьох, будь-яких чотирьох або будь-яких п'яти піків або їх більшого числа. ІЧ-дані для Форм 1 і 2 проілюстровані на Фігурах 1 і 2, відповідно. ФТ-раманівський спектр твердих форм записували з використанням спектрометра Thermo FT-Raman System 960, застосовуючи методики, описані в дійсному документі. Ґрунтуючись на особливостях застосовуваних конкретних спектрометрів і методик підготовки зразків, використовуваних оператором-аналітиком, можна чекати невеликих варіацій піків, що спостерігаються. Для положення кожного з піків, зазначених нижче, дана деяка межа погрішності визначення. Ця межа погрішності визначення положення піка складає приблизно ± 1 -1 см . -1 -1 -1 -1 Раманівські піки Форми 1 спостерігали при: 506±1 см , 760±1 см , 796±1 см , 884±1 см , -1 -1 -1 -1 -1 -1 1180±1 см , 1305±1 см , 1449±1 см , 1606±1 см , 1674±1 см і 2935±1 см . Підходящим чином, Форма 1 демонструє ці характеристичні піки в групах, що складаються з будь-якого одного, будь-яких двох, будь-яких трьох, будь-яких чотирьох або будь-яких п'яти піків або їх більшого числа. -1 -1 -1 -1 Раманівські піки Форми 2 спостерігали при: 273±1 см , 483±1 см , 507±1 см , 764±1 см , -1 -1 -1 -1 -1 -1 847±1 см , 1179±1 см , 1228±1 см , 1446±1 см , 1673±1 см і 2932±1 см . Підходящим чином, Форма 2 демонструє ці характеристичні піки в групах, що складаються з будь-якого одного, будь-яких двох, будь-яких трьох, будь-яких чотирьох або будь-яких п'яти піків або їх більшого числа. -1 -1 -1 -1 Раманівські піки Форми 3 спостерігали при: 273±1 см , 506±1 см , 766±1 см , 797±1 см , -1 -1 -1 -1 -1 -1 1176±1 см , 1228±1 см , 1302±1 см , 1446±1 см , 1672±1 см і 2934±1 см . Підходящим чином, Форма 3 демонструє ці характеристичні піки в групах, що складаються з будь-якого одного, будь-яких двох, будь-яких трьох, будь-яких чотирьох або будь-яких п'яти піків або їх більшого числа. Раманівські дані для Форм 1-3 проілюстровані на Фігурах 3-5, відповідно. DSC-термограму досліджуваних форм одержували з використанням Т-інструментів Thermal Analysis System, Model DSC Q100, застосовуючи методики, описані в дійсному документі. Дані проілюстровані в дійсному документі у вигляді Фігур 9-11 для Форм 1-3, відповідно. Форми 1, 2 і 3 мали початок плавлення, обмірюваний за допомогою DSC, приблизно при 187 °C, 185 °C і 190 °C, відповідно. Для Форми 1 (Фігура 9) спостерігали плавлення при 132 °C, що відповідає екзотермічному твердофазному формоперетворенню Форми 1 у Форму 3. Термогравіметричний опис досліджуваних форм одержували з використанням Тінструментів Thermal Analysis System, Model TGA Q500, застосовуючи методики, описані в дійсному документі. Дані проілюстровані в дійсному документі у вигляді Фігур 12-14 для Форм 13, відповідно. Один варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 1, власне кажучи так, як показано на порошковій рентгенограмі Фігури 6, ФТ-ІЧ-спектрі Фігури 1, ФТ-раманівському спектрі Фігури 3, DSC-термограмі Фігури 9 і даних TGA Фігури 12. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну Форму 1, що характеризується рентгенограмою, що містить піки, виражені в одиницях кутів два тета, де рентгенограма включає піки при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° і 18,3±0,1°. Підходящим чином, Форму 1 характеризує рентгенограма, що включає піки при 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1° і 15,6±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 1, [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду, де зазначену поліморфну Форму характеризує рентгенограма, що включає піки, виражені в одиницях кутів 2 тета, де: a. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°; або b. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1° і 6,1±0,1°; або c. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1° і 6,9±0,1°; або d. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1° і 8,1±0,1°; або 26 UA 108596 C2 e. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1° і 9,5±0,1°; або 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1° і 11,2±0,1°; або g. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1° і 12,9±0,1°; або h. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1° і 13,8±0,1°; або i. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1° і 15,6±0,1°; або j. зазначена рентгенограма включає пік при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° і 18,3±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить Форму 1 і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 2, власне кажучи так, як показано на рентгенограмі Фігури 7, ФТ-ІЧ-спектрі Фігури 2, ФТраманівському спектрі Фігури 4, DSC-термограмі Фігури 10 і даних TGA Фігури 13. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну Форму 2, що характеризується рентгенограмою, що містить піки, виражені в одиницях кутів два тета, де дана рентгенограма включає піки при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° і 26,7±0,1°. Підходящим чином, Форму 2 характеризує рентгенограма, що включає піки при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1° і 19,0±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 2, [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду, де зазначену поліморфну Форму характеризує рентгенограма, що включає піки, виражені в одиницях кутів 2 тета, де: a. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°; або b. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1° і 9,5±0,1°; або c. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1° і 12,3±0,1°; або d. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1° і 13,2±0,1°; або e. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1° і 15,6±0,1°; або f. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1° і 18,3±0,1°; або g. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1° і 19,0±0,1°; або h. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, і 20,6±0,1°; або i. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1° і 21,4±0,1°; або j. зазначена рентгенограма включає пік при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° і 26,7±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить Форму 2 і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 3, суттєво так, як показано на рентгенограмі Фігури 8, ФТ-раманівському спектрі Фігури 5, DSCтермограмі Фігури 11 і даних TGA Фігури 14. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну Форму 3, що характеризується рентгенограмою, що містить піки, виражені в одиницях кутів два тета, де дана рентгенограма включає піки при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° і 27,6±0,1°. Підходящим чином, Форму 3 характеризує рентгенограма, що включає піки при 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1° і 16,0±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою поліморфну форму, Форму 3, [(2R)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9aS)-гексагідропіразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-іл]2-метил-4-піримідиніл}гідразино)-3-оксопропіл]гідроксиформаміду, де зазначену поліморфну Форму характеризує рентгенограма, що включає піки, виражені в одиницях кутів 2 тета, де: a. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°; або b. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1° і 7,5±0,1°; або c. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1° і 8,2±0,1°; або d. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1° і 9,1±0,1°; або 27 UA 108596 C2 e. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1° і 12,0±0,1°; або 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 f. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1° і 12,8±0,1°; або g. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1° і 13,4±0,1°; або h. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, і 16,0±0,1°; або i. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1° і 23,3±0,1°; або j. зазначена рентгенограма включає пік при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° і 27,6±0,1°. Інший варіант здійснення дійсного винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить Форму 3 і фармацевтично прийнятний ексципієнт. ПРИКЛАДИ Наступні приклади ілюструють дійсний винахід. Ці приклади не призначені для обмеження обсягу дійсного винаходу, вони лише надають керівництво кваліфікованому фахівцю з процедур одержання і застосування сполук і композицій і з способів згідно із дійсним винаходом. Хоча в дійсному документі описані конкретні варіанти здійснення дійсного винаходу, кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що в ньому можна зробити різноманітні зміни і модифікації, не виходячи із суті й обсягу дійсного винаходу. Символи й умовні позначки, використані в дійсному документі для застосування в цих процесах, схемах і прикладах, відповідають символам і умовним позначкам, застосовуваним у сучасній науковій літературі, наприклад, у Journal of the American Chemical Society або в Journal of Biological Chemistry. Стандартні однобуквені або трибуквені абревіатури звичайно застосовували для позначення амінокислотних залишків, для яких припускали стан у Lконфігурації, якщо не зазначено інше. Якщо не зазначено інше, усі вихідні матеріали одержували від комерційних постачальників і застосовували без подальшого очищення. Усі посилання на "ефір" варто розуміти як посилання на діетиловий ефір; термін "розчин солі" відноситься до насиченого водного розчину NaCl. Якщо не зазначено інше, усі температури виражені в°С (градусах Цельсія). Усі реакції проводили в інертній атмосфері при кімнатній температурі, якщо не зазначено інше, і всі розчинники були вищої доступної чистоти, якщо не зазначено інше. 1 Спектри H ЯМР (нижче в даному документі позначувані також як "ЯМР") записували на інструменті VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400, Brucker AVANCE-400, General Electric QE-300 або спектрометрі Bruker AM 400. Хімічні зрушення виражені в мільйонних частках (м.д., δ одиниць). Константи взаємодії дані в герцах (Гц). Картини розщеплення описують ефективну мультиплетність, вони позначені як с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), квінт. (квінтет), м (мультиплет), шир. (широкий). Мас-спектри одержували в системі РХ-МС відкритого доступу із застосуванням іонізації електророзпилюванням. Умови РХ: протягом 3 хв градієнт від 10 % до 80 % CH3CN (0,018 % TFA) з наступним витримуванням протягом 1,25 хв і повторним урівноважуванням протягом 0,5 хв; детектування по МС, УФ при 214 нм і детектором світлорозсіювання (ELS). Колонка: 2,1×50 мм Zorbax SB-C8. Для препаративної (преп) ВЕРХ; приблизно 100 мг кінцевих продуктів ін'єкували в 1000 мкл MeOH, DMSO або DMF на колонку SunFire Prep C18 OBD, 5 мкм, 30×75 мм при 35 мл/хв із 10хвилинним градієнтом від 5 % CH3CN до 95 % CH3CN у H2О, потім 1,9 хв із 90 % CH3CN у H2О. Флеш-хроматографію проводили на колонці Merck Silica gel 60 (230-400 меш), колонці з нормальною фазою Teledyne Isco Combiflash Companion, одноразових флеш-колонках RediSep. Проміжна сполука A (2R)-3-циклопентил-2-({форміл[(фенілметил)окси]аміно}метил)пропанова кислота 55 Частина A: (4S)-Бензил-3-(3-циклопентилпропаноїл)оксазолідин-2-он 28