Спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2н)-фталазинонів

Даний винахід стосується способу одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів. 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинони, насамперед 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон, є цінними проміжними продуктами, які утворюються при одержанні похідних фталазину, що мають властивості, які представляють великий інтерес для фармакології, такі, наприклад, як інгібування ангіогенезу (WO 98/35958), інгібування цГМФ-фосфодіестерази (ЕР 0722936) і інгібувальну запалення і знижувальну кров'яний тиск дію (DE OS 2021195), і які тим самим відкривають нові можливості з терапії різних захворювань, насамперед для лікування раку і хвороб серця. Так, наприклад, 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон одержують за відомим на сьогоднішній день методом, заснованим на здійсненні реакції між ангідридом фталевої кислоти і 4-метилпіридином при приблизно 200°С і на наступній взаємодії одержаного продукту конденсації (g-пірофталону) з надлишком гідразину при 130°С (DE-AS 1061788). До недоліків цього методу належать низький вихід (менше 50%) і низька якість продукту і насамперед дуже висока температура, необхідна для здійснення реакції конденсації, що надзвичайно затрудняє здійснення цього методу в промисловому масштабі. В іншому варіанті 4-(4-піридилметил)-1(2Н)-фталазинон можна одержувати шля хом конденсації фталіду з 4-піридинальдегідом у присутності метилату натрію і наступною взаємодією між одержаним 2(4(1Н)-піридиніліден)-4,5,6,7-тетрагідроінден-1,3-діоном і використовуваним у великому надлишку (16екв.) гідразином при 130°С (WO 98/35958). Вихід продукту після здійснення цих двох стадій складає приблизно 40% від теоретичного. Серйозні проблеми при здійсненні цього методу пов'язані з необхідністю використовува ти великий надлишок канцерогенного гідразину і здійснювати реакцію при температурі, яка перевищує температуру його розкладання (приблизно 120°С). Одночасно при переробці і виділенні продукту практично не вдається дотримувати дуже низькі гранично допустимі норми вмісту гідразину в повітрі (ГДК, гранично допустима концентрація, складає 0,008част./млн) або в стічних водах. З заявки WO 99/32456 відома реакція, яку, однак, проводять із приблизно 100-кратним надлишком гідразину і при температурі, близькій до температури розкладання гідразину (приблизно 120°С). Тому здійснення цього способу в промисловому масштабі пов'язано з великими проблемами. Крім того, вихід продукту при цьому порівняно низький. З ура хуванням вищевикладеного в основу винаходу була покладена задача розробити простий у здійсненні спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)-фталазинонів, насамперед 4-(4піридилметил)-1(2Н)-фталазинону, який дозволив би уникнути технічних і те хнологічних проблем (реакція при 200°С), а також проблем, пов'язаних з технікою безпеки (нагрівання гідразину до 130°С) і охороною навколишнього середовища (великий надлишок гідразину), що притаманні відомим способам. Запропонований у винаході спосіб дозволяє усун ути відомі недоліки. Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є спосіб одержання 4-(гетероарилметил)галоген-1(2Н)фталазинонів загальної формули І де R1 означає фтор, хлор, бром або водень, а Аr означає піридин, піразин або піримідин, який відрізняється тим, що заміщені солі фталідил-3-трифенілфосфонію загальної формули II де R1 означає фтор, хлор, бром або водень, піддають взаємодії з альдегідами загальної формули III де Аr означає піридин, піразин або піримідин, у присутності основи і потім проводять реакцію з гідратом гідразину при необхідності в кислих умовах. Залишок R1, за умови, що він представляє собою галоген, може знаходитися в будь-якому положенні фенільного кільця в піназиноновій системі, тобто в положенні 1, 2, 3 або 4. Як придатні для цієї мети залишки Аr можна назвати піридин, піримідин або піразин. Придатними для вказаної мети альдегідами є, наприклад, 2-, 3- або 4-піридинальдегід, 2-метил-4-піридинальдегід, 3-метил-4-піридинальдегід, 4піримідинальдегід, 5-піримідинальдегід, 3-піразинальдегід або 4-піразинальдегід. Таким чином, цільовий продукт можна одержувати, наприклад, взаємодією солі фталідил-3трифєнілфосфонію з 4-піридинальдегідом у присутності основи (основна допоміжна речовина), наступною реакцією з гідратом гідразину і кислотною обробкою реакційної суміші. Поставлена у винаході задача вирішується, зокрема, за допомогою способу, який передбачає взаємодію солей фталідил-3трифенілфосфонію з 4-піридинальдегідом, здійснювану у відповідному розчиннику в присутності основи (основна допоміжна речовина), наступну реакцію з 1-1,1екв. гідрату гідразину і подальшуобробку реакційної суміші 0,1-0,3екв. ангідриду оцтової кислоти. Для виділення продукту реакційну суміш змішують з водним розчином кислоти, відганяють розчинник, відфільтровують трифенілфосфін, який випав в осад, і фільтрат підлуговують. При цьому відбувається осадження цільового продукту, який після фільтрації і сушіння одержують з високим ступенем чистоти і високим виходом (95-98% від теоретичного). Як розчинники, які використовують при здійсненні реакції, придатні органічні розчинники, такі, наприклад, як тетрагідрофуран, диметоксіетан, метанол, етанол або диметилформамід. Як основи застосовують органічні основи, такі як аміни, наприклад триетиламін, етилдіізопропіламін, або неорганічні основи, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат магнію або їх гідроксиди. Тривалість реакції перетворення солей фталідил-3-трифенілфосфонію складає 1год при 40°С, а реакції взаємодії з гідразином - від 7 до 14год при температурі в інтервалі від 50 до 70°С. Застосовувані як едукти солі фталідил-3-трифенілфосфонію (броміди і хлориди) можна легко одержувати за відомими з літератури методами (J. Organometallic Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164). До переваг запропонованого у винаході способу на відміну від способів, відомих з рівня техніки, належать більш м'які умови здійснення реакції, істотно більш високий вихід цільового продукту (понад 90%) і насамперед застосування стехіометричних кількостей гідразину. При цьому реакції протікають до повного завершення й у замкнутій системі, у результаті чого перед переробкою гідразин у реакційній суміші практично відсутній (реакція, здійснювана за так званим методом здійснення реакцій в одному реакційному апараті). Тим самим виключається небезпека роботи з цією канцерогенною речовиною. Приклад 1 Одержання 4-(4-піридилметил)-фталазинону 500г хлориду фталідил-3-трифенілфосфонію (1,160моля) суспендують у 2250мл тетрагідрофурану (ТГФ). Потім при 5°С додають 110,7мл 4-піридинальдегіду (124,2г, 1,160моля), після чого до білої суспензії порціями додають 161,7мл триетиламіну (117,4г, 1,160моля). Після закінчення процесу додавання триетиламіну реакційну суміш протягом 1год перемішують при 40°С, після чого змішують з 62,0мл гідрату гідразину (63,9г, 1,276моля) і перемішують протягом 8год при 70°С. Після цього до суміші додають 32,7мл ангідриду оцтової кислоти (35,5г, 0,348моля) і продовжують перемішувати протягом 2,5год при 20°С. Потім реакційну суміш спочатку змішують з 1500мл води, а потім з 367мл 4Μ розчину сірчаної кислоти. Потім з цієї суміші під вакуумом відганяють приблизно 2500мл суміші ΤГΦ/вода. Одержану суспензію фільтрують через скляну фриту. Фільтрат змішують з 50%-ним розчином гідроксиду натрію до досягнення рН розчину 8,0 (приблизно 185мл). Продукт, який випав в осад, відфільтровують, промивають 450мл води і сушать при 60°С. Таким шляхом одержують 264,2г (96% від теорії) твердої речовини із трохи жовтуватим забарвленням. tпл: 193-194°С, МС(ЕІ): (М+Н)+ 242. Інші похідні одержують аналогічно.