N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти)

1 Ы-[4-(гетероарилметил)фен1л]гетероариламіни формули (І) R3 R2 С—Het (I) їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічні ізомерні форми, де 1 R - водень, гідрокси, Сі б алкіл або арил, 2 R - водень, Сі 12 алкіл, С37 циклоалкіл, С28 алкеніл, арил, піролідиніл, заміщений за необхідності Сі 4 алкілом або Сі 4 алюлоксикарбонілом, або Сі 12 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з С37 циклоалкілу, гідрокси, С-м алкілокси, ціано, аміно, моно- та ДІ(С-І-4 алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил Сі-4 алкіламіно, (Сі-4 алкіл)(арил Сі 4 алюл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідності Сі 4 алкілом, морфолінілом, перпдроазепінілом, карбоксилом, С-м алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- та ді(С-і-4 алкіл)амінокарбонілом, арилом, арилокси та арилтю, R3 - це водень, Сі б алкіл, арил або Сі б алкіл, заміщений арилом, Het - це ненасичений гетероцикл, вибраний із ІМІдазолілу, триазолілу, тетразолілу та піридинілу, кожен з ненасичених гетероциклів може за необхідності бути заміщений аміном, меркапто, Сі & алкілом, Сі-еалкілтю або арилом, - це ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолінш, ІЗОХІНОЛІНШ, пуринш, фталазиніл, цинолініл, хіназолініл та хіноксалініл, кожен з ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідності бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі б алкілу, гідрокси Сі-б алкілу, гало Сі є алкілу, Сі б алкілокси, Сі є алкілтю, формілу, карбоксилу, моно- або ді(Сі б алкіл)аміно, Сі є алюлоксикарбонілу або арилу, або CM є радикалом формули О R 7 (b) (О а кожен X незалежно є NR , О, S, S(=O) або S(=O)2, де R8 є воднем, С-і є алкілом, арилом або арил Сі 6 алкілом, R4 та R5 кожен незалежно є воднем, гідрокси, гало, ціано, нітро, аміно, Сі 6 алкілом, гідрокси Сі 6 алкілом, гало Сі б алкілом, Сі б алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ді(Сі-е апкіп)аміно, С 1 6 алкілоксикарбонілом або арилом, 7 R6, a=CRy-CRa=CRa-CRR є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2), -N=CRy-CR9=CRa-CRa=N-CR9=CRy(b-3), (b-4), -CRa=CRa-N=CRa-CRa=CRa-CRy=N(b-5), -CRy=N-N=CRy(b-6) -CRy=N-CRy=N(b-7), -CRa=CRa-N=N(b-8), -N=N-CRy=CRy(b-9), со ю y a 53649 піперазинілу, заміщеного за необхідності С-м алкілом, та арилокси, 3 R - це водень та С1-6 алкіл, Het - це імідазоліл, заміщений за необхідності Сі-6 алкілом, піридиніл або триазоліл; -N=CR -N=CR (b-10), a a -N=CR -CR =N(b-11), a -CR =N-N=N(b-12), a -N=CR -N=N(b-13), a -N=N-CR =N(Ь-14)або y -N=N-N=CR (b-15), де кожен R незалежно є воднем, гідрокси, гало, нітро, аміно, С-і-6 алкілом, гідрокси С-і-6 алкілом, гало Сі б алкілом, Сі-6 алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ді(Сі-б алкіл)аміно, Сі-б алкілоксикарбонілом або арилом, та арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома чи трьома замісниками, вибраними з гідрокси, гало, ціано, аміно, моно- або ді(Сі-б алкіл)аміно, С-і-6 алкілу, гало С-і-6 алкілу, гідрокси С-|.6 алкілу, Сі-е алкілокси, формілу, карбоксилу та С-і-є алюлоксикарбонілу, або два суміжних атоми вуглецю у фенілі можуть бути заміщені єдиним двовалентним радикалом з формулою С-і-12 алкандилу чи гало Сі_і2 алканднлу 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 є воднем, С-і-6 алкілом або арилом, R2 є воднем, Сі-12 алкілом, Сз-7 циклоалкілом, Сг-8 алкенілом, арилом, або С1-12 алкілом, заміщеним одним чи двома замісниками, вибраними з Сз-7 циклоалкілу, гідрокси, С-м алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(Сі-4 алюл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил Сі-4 алкіламшо, (С-м алюл)(арил С-м алкіл)аміно, піролщинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, перпдроазепінілу, карбоксилу, Сі 4 алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- та ді(Сі-4 алкіл)амінокарбонілу, арилу, арилокси та арилтю, A \> - це 2-піридиніл, заміщений за необхідності гідрокси Сі б алкілом, формілом або алкілоксикарбонілом, 2-хіноксалініл, 1-ІЗОХІНОЛІНІЛ 2-ХІНОЛІНІЛ, 3-піридазиніл, заміщений за необхід ності Сі-6 алкілом, пуриніл, 2-піразиніл, 1 фталазиніл, 4-хіназолініл, заміщений за необхід ності арилом, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, замі щений за необхідності Сі_6 алкілтю, або А \ х — - це радикал формули (а) або (Ь), де X є NH, О або S, R4 та R5 кожен незалежно є воднем, гідрокси, нітро, ціано, аміно, Сі-б алкілом або арилом, R6, R7 є двовалентним радикалом формул (Ь-1), (Ь-2) або (Ь-10), де кожен R9 незалежно є воднем, Сі є алкілом, гідрокси, гало, аміно, гало С-|.6 алкілом або Сі. 6 алкілокси 4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Het це 1-імідазоліл, заміщений за необхідності Сі-6 алкілом або арилом, 2-імідазоліл, заміщений за необхідності С-і-6 алкілом, 5-імідазоліл, заміщений за необхідності Сі-б алкілом, 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4-триазол-1-іл 5 Сполука за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що є ненасиченим моно- або біциклічним гетероциклом, вибраним з групи, що включає 2піридиніл, 3-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 2-піразиніл, 2-ХІНОЛІНІЛ, 1-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 3-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 1-фталазиніл, 3-цинолініл, 2хіназолініл, 4-хіназолініл та 2-хіноксалініл, кожен з ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідності бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі-є алкілу, гідрокси С 1е алкілу, гало С-|.6 алкілу, Сі. 6 алкілокси, формілу, карбоксилу, моно- або ді(Сі-б алкіл)аміно, Сі-є алкілоксикарбонілу або арилу, або є радикалом формули (а) або (Ь), де R4 та R5 кожен незалежно є воднем, гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі-б алкілом, гідрокси Сі-6 алкілом, гало С-і-6 алкілом, С-і-6 алкілокси, формілом, карбоксилом, моно- або ДІ(С-І-6 алкіл)аміно, С-і-є алкілоксикарбонілом або арилом З Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 це водень, гідрокси, Сі-б алкіл, R2 - це водень, С-і-12 алкіл, Сз-7 циклоалкіл; піролідиніл, заміщений за необхідності С-м алкілом або Сі-4 алкілоксикарбонілом, арил або С1-12 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з гідрокси, С-і-4 алкілокси, моно- та ді(Сі-4 алкіл)аміно, (Сі_4 алкіл)(арил С-м алкіл)аміно, С-м алкілоксикарбонілу, морфолінілу, піперидинілу, є радикалом формули (Ь), де X відповідає О або S, та R6, R7 є двовалентним радикалом формули (Ь-1) 6 Сполука за будь-яким з пп 1-5, яка 2 відрізняється тим, що R - це С-і-12 алкіл, Сз-7 циклоалкіл, арил або Смг алкіл, заміщений моно- або ді(Сі-4 алкіл)аміно, Сі-4 алкілоксикарбонілом або арилокси 7 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що вона є сполукою М-[4-[2-етил-1-(1Н-імщазол-1-іл)бутил]феніл]-2бензотіазоламін, Ы-[4-[2-етил-1 -(1 Н-1,2,4-триазол-1 -іл)бутил]феніл]2-бензоксазоламін, Ы-[4-[2-етил-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутил]феніл]2-бензотіазоламін, ІЧ-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-етил-1-(1Н-імідазол-1-іл)бутил]феніл]-2бензоксазоламін, М-[4-[2-етил-1 -(1 Н-імідазол-1 -іл)бутил]феніл]-6метокси-2-бензотіазол ам і н, |\|-[4-[2-(диметиламіно)-1 -(1 Н-імідазол-1 -іл)-2метилпропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-(диметиламіно)-2-метил-1-(1 Н-1,2,4триазол-1-іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, І\І-[4-[циклогексил(1 Н-імідазол-1 -іл)метил]феніл]-2 бензотіазоламін, И-[4-[циклогексил(1 Н-1,2,4-триазол-1іл)метил]феніл]-2-бензотіазоламін, Гі N-оксидом, стереохімічно ізомерною формою або фармацевтично прийнятною сіллю приєднання 8 Композиція, ЩО включає активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовують терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, визначеної за будь-яким з пп 1-7 9 Спосіб одержання композиції за п 8, у якому фармацевтично прийнятний носій ретельно змішується з терапевтично ефективною КІЛЬКІСТЮ сполуки, який відрізняється тим, що як терапевтично ефективну кількість сполуки використовують сполуку за будь-яким з пп 1-7 10 Спосіб одержання сполуки формули (І) за п 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (II) R3 R2 С— де R1-R3 та 53649 форм 14 Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, що характеризується N алкілуванням проміжної сполуки формули (IV) (П) 1 визначені згідно з п 1, і W є ВІДПОВІДНОЮ групою, що відщеплюється, з Het-H (III) або її функціональною похідною, де Het визначена згідно з п 1, у інертному щодо реакцій розчиннику та в присутності прийнятної основи і, за необхідності, у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або функціональної похідної будь-якого із вказаних реагентів 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R2 є L-C-M2 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С-і-4 алкіл О"М+, де М + є прийнятним металічним юном, у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки форму2 ли (І), де R є Сі^алкілокси С-мг алкілом 12 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний R приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з Р2-замісником подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є заміщеним за необхідності С-мг алкілом 13. Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних R3 R2 Н—N 1 С—Het (IV) 3 де R -R та Het визначені згідно з п. 1, з проміжною сполукою формули (V), 1 —W 2 (V) визначається згідно з п 1, і W є ВІДПОВІДНОЮ групою, що відщеплюється, у інертному щодо реакцій розчиннику 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R2 є І_-Сі-12 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з Сі-4 алкіл О"М+, де М + є прийнятним металічним юном, у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є С-і-4алкілокси С-мг алкілом 16 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний R2 приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з R2-3aMicHHKOM подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є заміщеним за необхідності С-мг алкілом 17 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних форм 18 Спосіб одержання сполуки формули (І-а-І) за п 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (VI) S H2N—С R3 R2 С—Het (VI) де R1-R3Ta Het визначені згідно з п 1, з проміжною сполукою формули (VII) або з функціональною похідною 53649 О W—CH-C 4 R 4 (VII) 5 3 де R та R визначені згідно з п 1, і W є ВІДПОВІДНОЮ групою, що відщеплюється, у інертному щодо реакцій розчиннику і, за необхідності, у присутності кислоти, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-а-І) 2 3 4 R R R R 5 />—N N — С —Het (І-а-І) 1 R 19 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R2 є L-Ci 12 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, що відщеплюється, з С-і-4 алкіл О М+, де М + є прийнятним металічним юном, у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є С-малюлокси Сі -іг алкілом 20 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний R2 приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з R2-3aMicHHKOM подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є заміщеним за необхідності С-і-12 алкілом 21 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних форм 22 Спосіб одержання сполуки формули (І-b-l) за п 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (VIII) R2 23 Спосіб за п 22, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної 2 сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R є І_-Сі-12 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, + + що відщеплюється, з Сі 4 алкіл О М , де М є прийнятним металічним юном, у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки форму2 ли (І), де R є Сі-4алкілокси С1-12 алкілом 24 Спосіб за п 22, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де вказаний R2 приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з R2-3aMicHHKOM подвійним зв'язком, з використанням придатного відновлюючого агента у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І), де R2 є заміщеним за необхідності Сі-12 алкілом 25 Спосіб за п 22, який відрізняється тим, що додатково включає перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою засобів трансформації функціональних груп, або перетворенням сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєднання у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержання їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних форм 26 Спосіб одержання сполуки формули (І-а-2) за п 1, що характеризується реакцією проміжної сполуки формули (VIII) R2 о v_/ R 1 С—Het (УПІ) 1 2 де R , R та Het визначені згідно з п 1, з проміжною сполукою формули (ІХ-2) NH, NC—CH—R5 S=C С—Het (VIII) IN (IX-2) де R5 визначено згідно з п 1, у інертному щодо реакцій розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-а-2) де R1, R2 та Het визначені згідно з п 1, з проміжною сполукою формули (ІХ-1) (ІХ-1) де R6, R7 визначені згідно з п. 1, у інертному щодо реакції розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-Ь-І) 27 Спосіб за п 26, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R2 є І_-Сі-12 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, 10 53649 + + що відщеплюється, з С1-4 алкіл О М , де М є примули (І-Ь-І) йнятним металічним юном, у прийнятному розчиннику, з утворенням у такий спосіб сполуки форму2 ли (І), де R є С-малюлокси Сі \г алкілом 28 Спосіб за п 26, який відрізняється тим, що сполуку за п 1 одержують відновленням проміжної сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де 2 вказаний R приєднано до атома вуглецю, що зв'язаний з ^-замісником подвійним зв'язком, з вико31 Спосіб за п ЗО, який відрізняється тим, що ристанням придатного відновлюючого агента у сполуку за п 1 одержують реакцією проміжної прийнятному розчиннику, з утворенням у такий 2 сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де R 2 спосіб сполуки формули (І), де R є заміщеним за є І_-Сі 1 алкілом, a L відповідає прийнятній групі, 2 необхідності Сі 1 алкілом 2 + + що відщеплюється, з Сі 4 алкіл О М , де М є при29 Спосіб за п 26, який відрізняється тим, що йнятним металічним юном, у прийнятному розчиндодатково включає перетворення сполук формули нику, з утворенням у такий спосіб сполуки форму(І) одна в одну за допомогою засобів трансформали (І), де R2 є Сі 4алкілокси Сі 1 алкілом 2 ції функціональних груп, або перетворенням спо32 Спосіб за п ЗО який відрізняється тим, що лук формули (І) у терапевтично активну нетоксичсполуку за п 1 одержують відновленням проміжної ну кислу сіль приєднання шляхом обробки сполуки, що відповідає сполуці формули (І), де кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну вказаний R2 приєднано до атома вуглецю, що зв'яосновну сіль приєднання шляхом обробки оснозаний з R2-3aMicHHKOM подвійним зв'язком, з виковою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєдристанням придатного відновлюючого агента у нання у вільну основу шляхом обробки лугом, або прийнятному розчиннику, з утворенням у такий перетворення основної солі приєднання у вільну спосіб сполуки формули (І), де R2 є заміщеним за кислоту шляхом обробки кислотою, або одержаннеобхідності Сі 1 алкілом 2 ня їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних 33 Спосіб за п ЗО, який відрізняється тим, що форм додатково включає перетворення сполук формули 30 Спосіб одержання сполуки формули (І-b-l) за п (І) одна в одну за допомогою засобів трансформа1, що характеризується реакцією проміжної сполуції функціональних груп, або перетворенням споки формули (X) лук формули (І) у терапевтично активну нетоксич2 R ну кислу сіль приєднання шляхом обробки C 1 4 alkyl— кислотою, чи у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки осноС—Het (X) \\ // вою, чи навпаки, перетворення кислої солі приєдC M alkyl— 1 нання у вільну основу шляхом обробки лугом, або R перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою, або одержан1 2 де R , R та Het визначені згідно з п 1, з проміжня їх стереохімічно ізомерних форм чи N-оксидних ною сполукою формули (ІХ-1) у інертному щодо форм реакції розчиннику та в присутності прийнятної основи, з утворенням у такій спосіб сполуки фор Даний винахід стосується N-[4-(reTepoapnnметил)феніл]-гетероариламінів, їх N-оксидів та солей приєднання, крім того, він стосується способів їх одержання та композицій на їх основі Сполуки даного винаходу є сильнодіючими інгібіторами метаболізму ретинойової кислоти, і тому наведено опис їх використання як ЛІКІВ У Європейському патенті ЕР-А-0,260,744, опублікованому 23 березня 1988 р , показано, що (1Німідазол-1-ілметил)- заміщені бензімідазоли є інгібіторами утворення андрогену з стероїдів Сгі інгібіторами біосинтезу тромбоксану Аг та мають також здатність підсилювати виведення сечової кислоти У Європейському патенті ЕР-А-0,371,559, опублікованому 6 червня 1990 р , показано, що вказані бензімідазоли та аналогічні бензотріазоли є сильнодіючими супресорами елімінації з плазми ендогенно або екзогенно призначеної ретинойової кислоти Ретинойова кислота (РК) є ключовою молеку лою у регулюванні росту та диференціації епітеліальних тканин Проте, РК дуже швидко метаболізується рядом ферментативних реакцій, що призводить до її дезактивації Інгібування РКметаболізму призводить до підвищення рівнів РК у плазмі та тканині Тому сполуки з такою інгібуючою дією, яка також називається ретинойово міметичною активністю, мають можливе застосування як терапевтичні та/або -, профілактичні засоби у галузі дерматології та онкології Нові сполуки даного винаходу мають ретинойово міметичну активність і, більш того, виявляють незначні побічні ендокринологічні ефекти або їх повну відсутність Даний винахід стосується сполук формули 11 53649 (I) їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання та їх стереохімічне ізомерних форм, де 1 R являє собою водень, гідрокси, С-і-6 алкіл або арил, R являє собою водень, См2 алкіл; Сз-7 циклоалкіл, Сг-8 алкеніл, арил, піролідиніл, заміщений за необхідністю С-і-4 алкілом або Сі-4 алкілоксикарбонілом, або Сі-12 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними із Сз-7 циклоалкілу, гідрокси, Сі-4 алкілокси, ціано, аміно, моно- та ді(Сі.д алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С-і-4 алкіламіно, (С-і-4 алкіл)(арил С-м алкіл)аміно, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідністю Сі-4 алкілом, морфолінілом, перпдроазепінілом, карбоксилом, Сі-4 алюлоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- та ді(Сі-4 алкіл )амінокарбонілом, арилом, арилокси та арилтю, R3 являє собою водень, Сі-є алкіл, арил або Сі є алкіл, заміщений арилом, Het являє собою ненасичений гетероцикл, вибраний із імідазолілу, триазолілу, тетразолілу та піридинілу, кожен із вказаних ненасичених гетероциклів може за необхідністю бути заміщений аміном, меркапто, С-і-6 алкілом, Сі-є аклкілтю або арилом, являє собою ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний із групи, що включає піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хіНОЛІНІЛ, ІЗОХІНОЛІНІЛ, пуриніл, фталазиніл, цинолініл, хіназолініл та хіноксалініл, кожен із вказанаих ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідністю бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, С-і-6 алкілу, гідрокси С-і-є алкілу, гало Сі-6 алкілу, Сі-6 алкілокси, С-і-6 алкілтю, формілу, карбоксилу, моно- або ді(Сі-б алкіл)амшо, d-є алкілоксикарбонілу або арилу, або являє собою радикал формули (а) Де fb) кожен X незалежно являє собою N R , О, S, S(=O) або S(=O)2, де R 8 являє собою водень, Сі-є алкіл, арил або арил С і є алкіл, - 12 4 5 R та R кожен незалежно являють водень, гідрокси, гало, ціано, нітро, аміно, Сі-є алкіл, гідрокси С-і-6 алкіл, гало Сі-6 алкіл, Сі-6 алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(Сі-є алкіл )аміно, Сі-є алкілоксикарбоніл або арил, 6 7 -R -R - являє собою двовалентний радикал формули 9 9 9 9 -CR =CR -CR =CR (b-1), 9 9 9 -N=CR -CR =CR (b-2); 9 9 9 -CR =N-CR =CR (b-3), 9 9 9 -CR =CR -N-CR 9 9 9 -CR =CR -CR =N(); 9 9 -CR =N-N=CR (b-6), 9 9 -CR =N-CR =N(b-7), 9 9 -CR =CR -N=N(b-8), 9 9 -N=N-CR =CR (b-9), 9 -N=CR -N=CR9(b-10), -N=CR9-CR9=N(b-11), -CR9=N-N=N(b-12), -N=CR9-N=N(b-13), -N=N-CR9=N(b-14), _N=N-N=CR9(b-15), де кожен R9 незалежно являє водень, гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі-6 алкіл, гідрокси Сі-6 алкіл, гало Сі-6 алкіл, Сі-є алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(Сі-е алкіл)аміно, Сі-є алкілоксикарбоніл або арил, та арил являє собою феніл або феніл, заміщений на один, два чи три замісники, вибрані з гідрокси, гало, ціано, аміно, моно- або ді(С-і-б алкіл)аміно, Сі-є алкілу, гало С-і-є алкілу, гідрокси Сі-є алкілу, , С-і-6 алкілокси, формілу, карбоксилу та Сі-6 алкілоксикарбонілу, або два суміжних атоми вуглецю у вказаному фенілі можуть бути заміщені єдиним двовалентним радикалом з формулою С-мг алкандилу чи гало С-мг алкандмлу Як це використано у попередніх визначеннях та надалі, гало є загальним терміном, що відповідає фтору, хлору, брому та йоду, під С3-7 циклоалкілом мається на думці циклопропіл, циклобутил, циклопентіл, циклогексил та циклогептил, Сгв алкеніл визначає вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок і мають від 2 до 8 атомів вуглецю, такі, наприклад, як етеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2пентеніл, 3-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 3гексеніл, 3-гептеніл, 2-октеніл та подібні, С-м алкіл визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі, наприклад, як метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилетил та подібні, Сі-6 алкіл включає Сі-4 алкіл та його вищі гомологи з 5 або 6 атомами вуглецю, такі, наприклад, як пентил, 2-метилбутіл, гексил, 2-метилпентил і подібні, С-мг алкіл включає С-і-б алкіл та його вищі гомологи, що містять від 7 до 12 атомів вуглецю, такі, наприклад, як гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, 2метилгексил, 3-етилоктил і подібні, С-мг алкандил відповідає двовалентим насиченим вуглеводневим радикалам з прямим та розгалуженим ланцюгами, що мають від 1 до 12 атомів вуглецю, такі, наприклад, як 1,1-метандил, 1,2-етандил, 1,3пропандіїл, 1,4-бутандпл, 1,5-пентандпл, 1,6гександмл, 1,2-пропандпл, 2,3-бутандил, 1,7гептандпл, 1,8-отандил, 1,9-нонандмл, 1,10 13 декандил, 1,11-ундекандил, 1,12-додекандііл, 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-днл та подібні, гало Сі-є алкіл визначається як полігалозаміщений Сі-є алкіл, зокрема, Сі б алкіл, заміщений 1-6 атомами галогену, особливо, дифтор- або трифторметил, гало Сі 12 алкандил визначається як полігалозаміщений Сі 12 алкандил, зокрема, Сі 12 апкандіїл, заміщений 1-12 атомами галогену, триазоліл включає 1,2,4-триазоліл та 1,3,4-триазоліл, тетразоліл включає 1 Н-тетразоліл та 2Н-тетразоліл Ненасичена гетероарильна група, якій відпові 53649 14 цемічної суміші усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, вищезазначені суміші містять усі діастереомери та енантюмери базової молекулярної структури Вважається, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) та суміші таких форм охоплюються формулою (І) Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки, мова про які йтиме далі, мають щонайменше один стереогенний центр у своїй структурі Цей стереогенний центр може бути присутнім у R та S конфігураціях, вказані R та S позначення викорис дає Het, може бути приєднана ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ до залишку молекули формули (І) через будь-який кільцевий вуглець або гетероатом Так, наприклад, коли гетероарильна група являє собою імідазоліл, це може бути 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл та 5-імщазоліл, коли вона є триазолілом, це може бути 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,4-триазол-1ілта 1,3,4-триазол-2-іл Під фармацевтично прийнятними солями приєднання, які згадані вище, мається на думці, що вони включають терапевтично активні нетоксичні основну та кислу форми солей приєднання, які можуть утворювати сполуки формули (І) Кисла сіль приєднання сполуки формули (І), що існує у ВІЛЬНІЙ формі як основа, може бути одержана обробкою вказаної вільної форми ВІДПОВІДНОЮ КИСЛОТОЮ, такою як неорганічна, наприклад, галогеноводневою, тобто хлористоводневою або бромистоводневою, сірчаною, азотною, фосфорною та подібними, або органічною кислотою, такою, наприклад, ж оцтова, оксиоцтова, пропюнова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, янтарна, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памова та подібні Сполуки формули (І), що містять кислотні протони, можуть бути трансформовані у їх терапевтично активні нетоксичні основні, тобто метало або амінні солі приєднання, шляхом обробки ВІДПОВІДНИМИ органічними чи неорганічними основами ВІДПОВІДНІ ОСНОВНІ СОЛЬОВІ форми включають, на приклад, амонійні солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, ЛІТІЮ, натрію, калію, магнію, кальцію та подібні, солі з органічною основою, наприклад, бензатін, Ы-метил-О-глюкам1н, пдрабамінові солі та солі з амінокислотами, наприклад, аргінін, лізин та подібні І навпаки, вищевказані сольові форми можуть бути трансформовані у ВІЛЬНІ форми шляхом обробки ВІДПОВІДНОЮ ОСНОВОЮ ЧИ КИСЛОТОЮ Вищезазначений термін 'солі приєднання" включає також сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (І) та їх солі Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та їм подібні N-оксидні форми сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), у яких один або кілька атомів азоту окислені до так званого N-оксиду Термін "стереохімічно ізомерні форми", вживаний вище і надалі, визначає всі можливі ізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І) Якщо окремо не обумовлено, хімічне позначення сполук відноситься до суміші і, зокрема, до ра тані у ВІДПОВІДНОСТІ до правил, викладених у Pure Appl Chem, 1976,45,11-30 Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати у своїх таутомерних формах Передбачається, що такі форми, хоча вони й не вказані явним чином у вищенаведених формулах, входять у обсяг даного винаходу Зокрема, сполуки формули (І), де R3 являє собою водень, можуть існувати у ВІДПОВІДНІЙ таутомерній формі Передбачається, що у подальшому викладі термін "сполуки формули (І)" включає також Nоксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та всі стереоізомерні форми Особливу групу сполук складають ті сполуки формули (І), де R являє собою водень, Сі-6 алкіл або арил, R2 являє собою водень, Сі 12 алкіл, С3 7 циклоалкіл, Сг8 алкеніл, арил, або С1-12 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, вибраними із Сз7 циклоалкілу, гідрокси, Сі-4алкіпокси, ціано, аміно, монота ді(Сі-4 алкіл)аміно, моно- та ді(арил)аміно, арил С і ^ алкіламіно, (Сі-4 алкіл)(арил Сі-4 алкіл)аміно, піролщинілу, пілеридинілу, піперазинілу, морфолінілу, перпдроазепінілу, карбоксилу, Сі_4 алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, монота ді(См алкіл)амінокарбонілу, арилу, арилокси та арилтю, являє собою ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, вибраний із групи, що включає 2піридиніл, 3-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 2-піразиніл, 2-ХІНОЛІНІЛ, 1-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 3-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 1-фталазиніл, 3-цинолініл, 2 хіназолініл, 4-хіназолініл та 2-хіноксалініл, кожен із вказанаих ненасичених моно- або біциклічних гетероциклів може за необхідністю бути заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними із гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі є алкілу, гідрокси Сі є алкілу, гало Сі-6 алкілу, Сі-6 алкілокси, формілу, карбоксилу, моно- або ді(Сі б алкіл)аміно, Сі-в алкілоксикарбонілу або арилу, або являє собою радикал формули (а) або (Ь), де R4 та R5 кожен незалежно являють собою водень, гідрокси, гало, нітро, аміно, Сі б алкіл, гідрокси Сі-6 алкіл, гало Сі-є алкіл, Сі є алкілокси, форміл, карбоксил, моно- або ді(Сі-б алкіл)аміно, Сі-є алкілоксикарбоніл або арил Групу інтересних сполук складають ті сполуки 15 53649 16 формули (І), де або арилом, 2-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі б алкілом, 5-імщазоліл, заміщений за необR являє собою водень, гідрокси, Сі б алкіл, хідністю Сі б алкілом, 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4R2 являє собою водень, Сі 12 алкіл, Сз і циклотриазол-1-іл, R2 являє собою Сі 12 алкіл, С37 цикалкіл, піролідиніл, заміщений за необхідністю Сі А лоалкіл, арил або Сі 12 алкіл, алкілом або Сі А алкілоксикарбонілом, арил або Сі заміщений моно- або ді(Сі А алкіл)аміно, 1 алкіл, заміщений одним чи двома замісниками, 2 вибраними із гідрокси, С-м алкілокси, моно- та та ді(Сі_4 алкіл)аміно, (Сі^алкіл)(арил С і ^ алкіл)аміно, Сі 4 алкілоксикарбонілу, морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, заміщеного за необхідністю С-і-4 алкілом, та арилокси, являє собою радикал формули R3 являє собою водень та Сі б алкіл, Het являє собою імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі є алкілом, піридиніл або триазоліл, являє собою 2-піридиніл, заміщений за необхідністю гідрокси Сі-6 алкілом, формілом або Сі б алкілоксикарбонілом, 2-хіноксалініл, 1-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 2-ХІНОЛІНІЛ, 3-піридазиніл, заміщений за необхідністю Сі б алкілом, пуриніл, 2-піразиніл, 1фталазиніл, 4-хіназолініл, заміщений за необхідністю арилом, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, заміщений за необхідністю Сі б алкілтю, або являє собою радикал формули (а) або (Ь), де X являє собою NH, О або S, R4 та R5 кожен незалежно являють собою водень, гідрокси нітро, ціано, аміно, Сі б алкіл або арил -R6-R7 - являє собою двовалентний радикал формул (Ь-1), (Ь-2) або (Ь-10), де кожен R9 незалежно являє водень, Сі б алкіл, гідрокси, гало, аміно, гало Сі є алкіл або Сі-е алкілокси Особливий інтерес являють ті сполуки формули (І), у яких Het є заміщеним за необхідністю ІМІдазолілом або триазолілом, зокрема, 1-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі б алкілом або арилом, 2-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі б алкілом, 5-імідазоліл, заміщений за необхідністю Сі б алкілом, 1,3,4-триазол-1-іл та 1,2,4-триазол-1іл Особливий інтерес мають також ті сполуки формули (І), де являє собою радикал формули (Ь), зокрема, ті, у яких X відповідає О або S, та -R6-R7 - являє собою двовалентний радикал формули (Ь-1) Інші сполуки, що мають особливий інтерес, є тими сполуками формули (І), де R2 являє собою Сі 12 алкіл, С37 циклоалкіл, арил або С1-12 алкіл, заміщений моно- або ді(См алкіл)аміно, Сі 4 алкілоксикарбоніл або арилокси До особливих сполук відносяться ті особливо інтересні сполуки, у яких Het являє собою 1імідазоліл, заміщений за необхідністю d-6 алкілом де X відповідає О або S Сполуки, яким віддається перевага, є тими сполуками формули (І), де R1 являє собою водень, a R2 являє собою С37 циклоалкіл або Сіб алкіл, заміщені за необхідністю ді(Сі б алкіл) аміно Найбільша перевага віддається наступним сполукам ІМ-[4-[2-етил-1 -(1 Н-імідазол-1 -іл)бутил]феніл]2-бензотіазоламін, М-[4-[2-етил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)бутил]феніл]-2-бензоксазоламін, Ы-[4-[2-етил-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1іл)бутил]феніл]-2-бензотіазоламін, ІЧ-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-імідазол-1іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-етил-1-(1Н-імщазол-1-іл)бутил]феніл]2-бензоксазоламін, N-[4-[2-eTH л-1 -(1 Н-і м ідазол-1 -і л )бутил] фен і л ]6-метокси-2-бензотіазоламін, М-[4-[2-(диметиламіно)-1-(1Н-імщазол-1-іл)-2метилпропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, ІЧ-[4-[2-(диметиламіно)-2-метил-1-(1 Н-1,2,4триазол-1-іл)пропіл]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[циклогексил(1 Н-імідазол-1 іл)метил]феніл]-2-бензотіазоламін, М-[4-[циклогексил(1 Н-1,2,4-триазол-1 іл)метил]феніл]-2-бензотіазоламін, N-оксиди, стереохімічно ізомерні форми та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання Якщо окремо не обумовлено, R1 - R3, Het, арил та у подальшому застосуванні визначаються як у формулі (І) Взагалі, сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (II), де W 1 є відповідна відщеплювана група, така, наприклад, як галоген, гідрокси або алкілсульфонілокси група, з проміжною сполукою формули (III) або її функціональною похідною Наприклад, функціональною похідною імідазолу може бути 1,1 карбонілдиімідазол 53649 18 рмули (VIII) з проміжною сполукою формули (ІХ-1) в інертному розчиннику, такому, наприклад, як тетрапдрофуран або 1-метил-2-піролідинон 17 :—w 1 • ttot-н C-Hct • R1 Зазначена реакція може бути проведена у інертному щодо реакції" розчиннику, такому, наприклад, як ацетонітрил або тетрапдрофуран, у присутності такої прийнятної основи як, наприклад, 1 карбонат калія У випадку, коли W є гідрокси групою, вищенаведену реакцію зручно проводити у присутності трифенілфосфіну та азодикарбоксилату або функціональної похідної будь-якого із вказаних реагентів У даному способі приготування і у розглянутих нижче, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища та, за необхідністю, додатково очищені за допомогою загальновідомих у даній галузі методик, таких, наприклад, як екстракція, кристалізація, дистиляція, порошкування та хроматографія З іншого боку, сполуки формули (І) можуть бути одержані N-алкілуванням проміжної сполуки формули (IV) проміжною сполукою формули (V), де W являє собою відповідну відщеплювану групу, таку, наприклад, як фенокси групу, у інертному розчиннику, наприклад, N.N-диметилформаміді 0) Н—N (IV) (V) Сполуки формули (І), де являє собою радикал формули (а), у якій X відповідає S, подані формулою (І-а-1), можуть бути одержані через реакцію проміжної сполуки формули (VI) з проміжною сполукою формули (VII), у якій W3 являє собою відповідну відщеплювану групу, в інертному розчиннику, такому, наприклад, як тетрапдрофуран W1—СН-С—R* * NHj—C—N ( l a I) Зручно замінити проміжні продукти формули (VII) такою їх функціональною похідною як, наприклад, ацеталізованою похідною У випадку, коли карбонільна група в проміжних сполуках формули (VII) ацеталізована, реакцію зручно проводити у присутності кислоти, такої, наприклад, як хлористоводнева Сполуки формули (І), де R3 є водень і у являє собою радикал формули (Ь), у якій X відповідає S, подані формулою (І-Ь-1), можуть бути одержані через реакцію проміжної сполуки фо У вищенаведеній реакції проміжний продукт (ІХ-1) може бути замінений проміжною сполукою формули (ІХ-2) з утворенням у такий спосіб сполу3 4 ки формули (І-а-1), у якій R є воднем і R є аміно, і дані сполуки подані формулою (І-а-2) NC-CH-IT