N-(гетеро)арилпіролідинові похідні піразол-4-ілпіроло[2,3-d]піримідинів і пірол-3-ілпіроло[2,3-d]піримідинів як інгібітори янус-кінази

Реферат: Цей винахід стосується N-(гетеро)арилпіролідинових похідних Формули І: UA 106617 C2 (12) UA 106617 C2 X Z Y N N Ar N N N H ,І що є JAK-інгібіторами, такими як селективні інгібітори JAK1, що застосовують для лікування захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кіназ, включаючи, наприклад, запальні й аутоімунні розлади, а також рак. (R)p Q (CH2 )n UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Цей винахід стосується N-(гетеро)арилпіролідинових похідних Формули I, а також їх композицій і способів їх використання, які є інгібіторами JAK, такими як селективні інгібітори JAK1, що застосовують для лікування захворювань, пов'язаних з JAK, включаючи, але не обмежуючись ними, наприклад, запальні й аутоімунні захворювання, а також рак. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Протеїнкінази (ПК) є групою ферментів, які регулюють різні важливі біологічні процеси, включаючи зростання, виживання і диференціювання клітин, формування органів і морфогенез, утворення нових судин, відновлення і регенерацію тканин, серед всього іншого. Протеїнкінази здійснюють свої фізіологічні функції через каталіз фосфорилування білків (або субстратів), тим самим, модулюючи клітинну активність субстратів в різних біологічних контекстах. Крім функцій в нормальних органах/тканинах, різні протеїнкінази також відіграють особливі ролі в багатьох захворюваннях людини, включаючи рак. Підвид протеїнкінази (онкогенні протеїнкінази) при дисрегулюванні можуть викликати утворення і зростання пухлин, а також сприяють збереженню і розвитку пухлин. Таким чином, онкогенні протеїнкінази є однією з найбільших і найбільш привабливих груп білкових цілей для втручання при раку і для розробки лікарських засобів. Сімейство Янус-кіназ (JAK) відіграє роль в цитокінзалежному регулюванні проліферації та функціонуванні клітин, залучених в імунну реакцію. В даний час існує чотири відомі члени сімейства JAK у ссавців: JAK1 (також відома як Янус-кіназа-1), JAK2 (також відома як Янускіназа-2), JAK3 (також відома як Янус-кіназа, лейкоцит; JAK1; L -JAK і Янус-кіназа-3) і TYK2 (також відома як протеїнтирозинкіназа 2). Білки JAK мають розмір від 120 до 140 кДа і містять сім збережених доменів JAK гомології (JH); одним з них є домен функціональної каталітичної кінази, а іншим є домен псевдокінази, що може виконувати регулюючу функцію і/або бути місцем з'єднання для STAT. Блокування трансдукції сигналу на рівні JAK-кіназ може мати перспективу для розробки способів лікування запальних захворювань, аутоімунних захворювань, мієлопроліферативних захворювань і раку людини, не кажучи вже про інше. Інгібування JAK-кіназ також дає терапевтичні переваги пацієнтам, які страждають на імунні захворювання шкіри, такі як псоріаз і гіперчутливість шкіри. Отже, йде активний пошук інгібіторів Янус-кіназ або споріднених кіназ, і в кількох публікаціях описані ефективні класи сполук. Наприклад, певні інгібітори Янус-кіназ, що включають піролопіридини і піролопіримідини, описані в Публікації заявки на патент США № 2007/0135461, поданий 12 грудня 2006 року. Таким чином, постійно існує необхідність у нових або поліпшених агентах, що інгібують кінази, такі як Янус-кінази, для розробки нових і більш ефективних лікарських засобів для лікування раку та інших захворювань. Композиції та способи, описані тут, відповідають вказаним вище потребам та іншим цілям. СУТЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується, серед іншого, сполук Формули I: 40 I 45 50 або їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів, що відрізняються тим, що: X є ціано або галогеном; Y є CH або N; Z є Н, С1-4 алкілом, С1-4 фторованим алкілом, або фтором; Ar є С6-14 арилом, С1-4 гетероарилом, C7-14 конденсованим циклоалкіларилом, C6-14 конденсованим гетероциклоалкіларилом, C2-14 конденсованим циклоалкілгетероарилом або C214 конденсованим гетероциклоалкілгетероарилом, кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 1 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-14 циклоалкілу, C3-14 циклоалкіл-С1-4-алкілу, C2-14 гетероциклоалкілу, C2 1 UA 106617 C2 14гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-14 арилу, C6-14 арил-C1-4-алкілу, C 1-13 гетероарилу, C1-13 a a b b e f b b гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , e f b e f e f c d c d c d 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c d b e f NR S(=O)2R і -NR S(=O)2NR R ; де вказані C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл 1a кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4, незалежно вибраними R групами; і де вказані C3-14 циклоалкіл, C3-14 циклоалкіл-С1-4-алкіл, C2-14 гетероциклоалкіл, C2-14гетероциклоалкіл-C1-4алкіл, C6-14 арил, C6-14 арил-C1-4-алкіл, C1-13 гетероарил і C1-13 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у 2a деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; 1a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідроксилу, C1-4 алкокси, C14галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C 1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіну, діC1-4-алкіламіну, C1-4 алкілкарбонілу, карбокси, C1-4 алкоксикарбонілу, C1-4 алкілкарбоніламіну, діC1-4-алкілкарбоніламіну, C1-4-алкоксікарбоніламіну, C1-4-алкоксікарбоніл(C1-4-алкіл)аміну, карбамілу, C1-4 алкілкарбамілу і ді-C1-4-алкілкарбамілу; 2a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, С1-4 галоалкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно, ді-C1-4-алкіламіно, C1-4 алкілкарбонілу, карбокси, C1-4 алкоксикарбонілу, C1-4 алкілкарбоніламіно, ді-C1-4алкілкарбоніламіно, C1-4 алкоксикарбоніламіно, C1-4-алкоксікарбоніл(C1-4-алкіл)аміно, карбамілу, C1-4 алкілкарбамілу і ді-C1-4-алкілкарбамілу; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4алкілу; де вказані C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у деяких випадках x заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де вказані C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, феніл-C1-4алкіл, C1-7 гетероарил і C1-7 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або y 4 незалежно вибраними R групами; c d або будь-який R і R , разом з групою, до якої вони приєднані, можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце у деяких випадках заміщене 1, 2, 3 або 4 групами, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4галоалкокси, аміну, С1-4 алкіламіну і ді-C1-4-алкіламіну; e f або будь-які R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце або гетероарильне кільце, де вказані гетероциклоалкільне або гетероарильне кільце у деяких випадках заміщене 1, 2, 3 або 4 групами, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміну, C1-4 алкіламіну і ді-C1-4-алкіламіну; X кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміну, C1-4 алкіламіну і ді-C1-4-алкіламіну; і Y кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, галогену, ціано, нітро, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміну, C1-4 алкіламіну і ді-C1-4-алкіламіну. За умови, що валентність кожного атома у факультативно заміщених групах не перевищена. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку Формули I, як описано вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або N-оксид, і фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід також стосується способів модулювання активності JAK1, що включають контакт JAK1 зі сполукою Формули I, яка описана вище, або її фармацевтично прийнятною сіллю або N-оксидом. Цей винахід також стосується способів лікування аутоімунного захворювання, раку, мієлопроліферативного розладу, запального захворювання або відторгнення трансплантованого органу у пацієнта, що потребує такого лікування, шляхом введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, яка описана тут, або її фармацевтично прийнятної солі або N-оксиду. Цей винахід також стосується сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів, що описано тут, для застосування в способах лікування аутоімунного захворювання, раку, мієлопроліферативного розладу, запального захворювання або відторгнення трансплантованого органу. Цей винахід також стосується сполук Формули I, які описані тут, або їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів для застосування в способах модулювання JAK1. Цей винахід також стосується використання сполук Формули I, які описані тут, або їх фармацевтично прийнятних солей або N-оксидів з метою одержання лікарських засобів для 2 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 застосування в способах модулювання JAK1. У цій заявці заявлено пріоритет до попередньої заявки на патент США № 61/180622, поданої 22 травня 2009 р., і заводський № 61/225092, подано 13 липня 2009 р., які обидві повністю включені сюди як посилання. Докладний опис одного або декількох варіантів втілення винаходу представлено нижче за допомогою малюнків та опису. Інші характеристики, об'єкти та переваги даного винаходу будуть очевидні з опису та малюнків, і з формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У різних місцях даного опису замісники сполук відповідно до цього винаходу описані в групах або в інтервалах. Необхідно відзначити, що даний винахід включає кожну окрему субкомбінацію членів таких груп та інтервалів. Наприклад, термін "C 1-6 алкіл" призначений для індивідуального опису метилу, етилу, C3 алкілу, C4 алкілу, C5 алкілу і C6 алкілу. Також припускається, що сполуки відповідно до даного винаходу є стабільними. В даному описі "стабільною" називають сполуку, яка є достатньо стійкою для виділення її з реакційної суміші до корисного ступеня чистоти, і переважно може бути включена до складу ефективного терапевтичного агента. Також необхідно відзначити, що певні характеристики даного винаходу, що, для ясності, описані в контексті окремих варіантів втілення винаходу, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті втілення винаходу. І навпаки, різні характеристики даного винаходу, що, для стислості, описані в контексті одного варіанту втілення винаходу, також можуть бути представлені окремо або в будь-якій відповідній комбінації. Термін "n-членне", де n є цілим числом, звичайно описує кількість атомів, що утворюють кільце, в групі, де кількістю атомів, що утворюють кільце, є n. Наприклад, піперидиніл є прикладом 6-членного гетероциклоалкільного кільця, а 1,2,3,4-тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи. Для сполуки відповідно до даного винаходу, в яких змінні вказані більше одного разу, кожна змінна може бути різною групою, незалежно вибраною з групи, яка визначає змінну. Наприклад, якщо описана структура, що має дві R групи, що одночасно присутні в одній і тій же сполуці, дві R групи можуть представляти різні групи, незалежно вибрані з групи, визначеної для R. В іншому прикладі, якщо необов'язковий множинний замісник позначений у вигляді: (R)p Q 35 40 45 50 55 (CH2)n , то замісник R може бути присутнім p кількість разів в кільці, і R може бути різними групами в кожному випадку. Зрозуміло, що кожна R група може заміщати будь-який атом водню, приєднаний до атому кільця, включаючи один або обидва атоми водню (CH 2)n. Далі, у представленому вище прикладі, якщо визначення змінної Q включає атоми водню, тобто, наприклад, якщо Q є CH2, NH, і т. д., будь-який плаваючий замісник, такий як R у вказаному вище прикладі, може заміщувати будь-який атом водню в змінній Q, а також атом водню в будьякому незмінному компоненті кільця. Для сполук відповідно до цього винаходу, в яких змінна міститься більше одного разу, кожна змінна може бути різними групами, незалежно вибраними з групи, яка визначає змінну. Наприклад, якщо описана структура, що містить дві R групи, що одночасно присутні в одній і тій же сполуці, дві R групи можуть представляти різні групи, незалежно вибрані з групи, визначеної для R. У даному описі фраза "у деяких випадках заміщений" означає незаміщений або заміщений. У даному описі термін "заміщений" означає, що атом водню видаляють і заміщують замісником. У даному описі, фраза "заміщений оксо" означає, що два атоми водню, які були зв’язані з атомом вуглецю, заміщені киснем, зв’язаним з атомом вуглецю подвійним зв’язком. Зрозуміло, що заміщення в даному атомі обмежене валентністю. У даному описі термін "Cn-m алкіл", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, що може бути прямою або розгалуженою, і має від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 12, від 1 до 8, від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежені ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, нгексил, 1,2,2-триметилпропіл, н-гептил, н-октил і подібні. 3 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному описі термін "Cn-m алкілен", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної групи, що містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежені ними, етан-1,2-діїл, пропан1,3-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-1,2-діїл, 2-метилпропан-1,3-діїл і подібні. У даному описі "Cn-m алкеніл", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що містить один або більше подвійних зв’язків вуглець-вуглець, і від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежені ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл і подібні. У даному описі "Cn-m алкенілен", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується двовалентної алкенільної групи. У деяких варіантах втілення винаходу алкеніленова група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. У даному описі "Cn-m алкініл", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що містить один або більше потрійних зв’язків вуглець-вуглець і від n до m атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежені ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. У даному описі "Cn-m алкінілен", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується двовалентної алкінільної групи. У деяких варіантах втілення винаходу алкініленова група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m алкокси", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -O-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "карбокси", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -C(=O)OH. У даному описі термін "Cn-m-алкоксикарбоніл-(Cn-mалкіл)аміно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -N(алкіл)-C(=O)O(алкіл), де кожен алкіл незалежно містить від n до m атомів вуглецю. У даному описі термін "C n-m-алкоксикарбоніламіно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується формули -NH-C(=O)O(алкіл), де алкіл містить від n до m атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m алкоксикарбоніл", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується формули -C(=O)O-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m алкілкарбоніл", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -C(=O)-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m-алкілкарбоніламіно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -NHC(=O)-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "ді-Cn-m-алкілкарбоніламіно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -N(алкіл)C(=O)-алкіл, де кожна алкільна група незалежно містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "аміно" стосується групи формули -NH2. У даному описі термін "Cn-m алкіламіно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -NH(алкіл), де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У даному описі термін "ді-Cn-m-алкіламіно", що застосовують окремо або у комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -N(алкіл)2, де кожна алкільна група незалежно містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "карбаміл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими 4 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 термінами, стосується групи формули -C(=O)NH2. У даному описі термін "Cn-m алкілкарбаміл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -C(=O)-NH(алкіл), де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "ді-Cn-m-алкілкарбаміл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -C(=O)-N(алкіл)2, де кожна алкільна група незалежно містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m-алкілтіо", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -S-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m-алкілсульфініл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -S(=O)-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m-алкілсульфоніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -S(=O)2-алкіл, де алкільна група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. У даному описі термін "карбоніл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується -C(=O)- групи, яка є двовалентною групою з одним атомом вуглецю, далі зв'язаною з атомом кисню з подвійним зв'язком. У даному описі термін "ціано", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -CN, де атоми вуглецю та азоту зв’язані потрійним зв'язком. У даному описі терміни "гало" і "галоген", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосуються фтору, хлору, брому і йоду. У даному описі "Cn-mгалоалкокси", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -O-галоалкіл, де галоалкіл група містить від n до m атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладом галоалкоксигрупи є -OCF3. У даному описі термін "Cn-m галоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що містить від n до m атомів вуглецю і від одного атома галогену до 2x+1 атомів галогену, що можуть бути однаковими або різними, де "×" позначає кількість атомів вуглецю в алкільній групі. У деяких варіантах втілення винаходу атомами галогену є атоми фтору. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладом галоалкільної групи є -CF3. У даному описі термін "Cn-m фторований алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується Cn-m галоалкілу, де атоми галогену вибрані з фтору. У деяких варіантах втілення винаходу фторованим C n-m галоалкілом є фторметил, дифторметил або трифторметил. У даному описі термін "Cn-m циклоалкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується не ароматичної циклічної вуглеводневої групи, що може у деяких випадках містить одну або більше алкеніленових груп як частини структури кільця, і що містить від n до m атомів вуглецю у кільці. Циклоалкільні групи можуть включать моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, 3 або 4 конденсованих, місточкових або спіро кільця) кільцевої системи. Також до визначення циклоалкілу включені групи, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклопентену, циклогексану і подібні. Термін "циклоалкіл" також включає передмісточкові циклоалкільні групи і спіроциклоалкільні групи. У даному описі "передмісточкові циклоалкільні групи" включають не ароматичні циклічні вуглеводні групи, що містять, принаймні, один передмісточковий вуглець, наприклад, адамантан-1-іл. У даному описі "спіроциклоалкільні групи" включають ароматичні вуглеводні групи, що містять, принаймні, два кільця, конденсовані на одному атомі вуглецю, такі як, спіро[2.5]октан і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група містить від 3 до 14 атомів у кільці, від 3 до 10 атомів у кільці або від 3 до 7 атомів у кільці. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група є C3-7 моноциклічною циклоалкільною групою. Один або більше атомів 5 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю циклоалкільної групи, що утворюють кільце, можуть бути окислені з отриманням карбонільних зв'язків. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норканіл, адамантил і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільною групою є адамантан-1-іл. У даному описі термін "Cn-m циклоалкіл-Co-p алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -алкіленциклоалкіл, де циклоалкільна частина містить від n до m атомів вуглецю, а алкіленова частина містить від o до p атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова частина є метиленом. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна частина містить від 3 до 14 атомів у кільці, від 3 до 10 атомів у кільці або від 3 до 7 атомів у кільці. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна частина є C3-7 моноциклічною циклоалкільною групою. У даному описі терміни "Cn-m гетероциклоалкіл", "Cn-m гетероциклоалкільне кільце" або "C n-m гетероциклоалкільна група", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосуються не ароматичного кільця або кільцевої системи, що може у деяких випадках містити одну або більше алкеніленових груп, як частини структури кільця, що містить, принаймні, один гетероатом у кільці, незалежно вибраний із азоту, сірки й кисню, і що містить від n до m атомів вуглецю у кільці. Гетероциклоалкільні групи можуть бути моно- і поліциклічними (наприклад, вони можуть містити 2, 3 або 4 конденсованих, місточкових або спіро кільця) кільцевими системами. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільною групою є моноциклічна або біциклічна група, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані із азоту, сірки й кисню. Також до визначення гетероциклоалкілу включені групи, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з не ароматичним кільцем, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін і подібні. Гетероциклоалкільні групи також можуть включати передмісточкові гетероциклоалкільні групи і спірогетероциклоалкільні групи. У даному описі "передмісточкові гетероциклоалкільні групи" включають гетероциклоалкільні групи, що містять, принаймні, один передмісточковий атом, наприклад, азадамантан-1-іл і подібні. У даному описі "спірогетероциклоалкільні групи" включають гетероциклоалкільні групи, що містять, принаймні, два кільця, конденсовані на одному атомі вуглецю, такі як, [1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]декан-N-іл] і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 3 до 20 атомів, що утворюють кільце, від 3 до 10 атомів, що утворюють кільце або від близько 3 до 8 атомів, що утворюють кільце. Атоми вуглецю або гетероатоми у кільці (-ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окислені з отриманням карбонільної або сульфонільної групи (або іншого окисленого зв’язку) або атом азоту може бути кватернізований. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільною частиною є C2-7 моноциклічна гетероциклоалкільна група. У даному описі термін "Cn-m гетероциклоалкіл-Co-p алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -алкілен-гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкільна частина містить від n до m атомів вуглецю та алкіленова частина містить від o до p атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленовою частиною є метилен. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільна частина містить від 3 до 14 атомів у кільці, від 3 до 10 атомів у кільці або від 3 до 7 атомів у кільці. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклоалкільною частиною є C 2-7 моноциклічна гетероциклоалкільна група. У даному описі термін "Cn-m арил", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічної або поліциклічної (наприклад, що має 2, 3 або 4 конденсованих кільця) ароматичної вуглеводневої групи, що містить від n до m атомів вуглецю в кільці, такої як, але не обмеженої ними, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценіл, фенантреніл і подібні. У деяких варіантах втілення винаходу арильні групи містять від 6 до 14 атомів вуглецю, від близько 6 до 10 атомів вуглецю або близько 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. У даному описі термін "Cn-m арил-Co-p-алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -алкілен-арил, де арильна частина містить від n до m атомів вуглецю, і алкіленова частина містить від o до p атомів вуглецю. У деяких варіантах 6 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втілення винаходу алкіленова частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленовою частиною є метилен. У деяких варіантах втілення винаходу арильною частиною є феніл. У деяких варіантах втілення винаходу арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. У деяких варіантах втілення винаходу арилалкільною групою є бензил. У даному описі терміни "Cn-m гетероарил", "Cn-m гетероарильне кільце" або "Cn-m гетероарильна група", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосуються моноциклічної або поліциклічної (наприклад, що містить 2, 3 або 4 конденсованих кільця) ароматичної вуглеводневої групи, що містить один або більше гетероатомів у кільці, незалежно вибраних із азоту, сірки й кисню, і що містить від n до m атомів вуглецю у кільці. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група є моноциклічною або біциклічною групою, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані із азоту, сірки й кисню. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежені ними, піроліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, бензізоксазоліл, імідазо[1,2-b]тіазоліл або подібні. Атоми вуглецю або гетероатоми у кільце(ях) гетероарильної групи можуть бути окислені з отриманням карбонільної або сульфонільної групи (або іншого окисленого зв’язку) або атом азоту може бути кватернізований, за умови, що ароматична природа кільця залишається. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група містить від 5 до 10 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-mгетероарил-Co-p-алкіл", що застосовують окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -алкілен-гетероарил, де гетероарильна частина містить від n до m атомів вуглецю у кільці, та алкіленова частина містить від o до p атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленова частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу алкіленовою частиною є метилен. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна частина є моноциклічною або біциклічною групою, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані із азоту, сірки й кисню. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група містить від 5 до 10 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m конденсований гетероциклоалкілгетероарил" стосується групи, що містить гетероарильну групу, конденсовану з гетероциклоалкільною групою, що містить від n до m атомів вуглецю у кільці в групі, де група приєднана до атому азоту піролідинового кільця Формули I через гетероарильну групу. У деяких варіантах втілення винаходу C n-m конденсований гетероциклоалкілгетероарил містить 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 5-12, 5-10 або 6-9 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу C n-m конденсованим гетероциклоалкілгетероарилом є 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3b]піридин-6-іл, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-іл, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-іл, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-іл, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[3,2-c]піридин-6-іл або подібні. У даному описі термін "Cn-m конденсований циклоалкілгетероарил" стосується групи, що містить гетероарильну групу, конденсовану з циклоалкільною групою, що містить від n до m атомів вуглецю у кільці в групі, де група приєднана до атому азоту піролідинового кільця Формулі I через гетероарильну групу. У деяких варіантах втілення винаходу Cn-m конденсований циклоалкілгетероарил містить 2-14, 3-14, 4-14, 5-14, 5-12 або 5-10 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу Cn-m конденсованим циклоалкілгетероарилом є 6,7-дигідро-5Hциклопента[b]піридин-2-іл або подібні. У даному описі термін "Cn-m конденсований циклоалкіларил" стосується групи, що містить арильну групу, конденсовану з циклоалкільною групою, що містить від n до m атомів вуглецю у кільці в групі, де група приєднана до атому азоту піролідинового кільця Формулі I через арильну групу. У деяких варіантах втілення винаходу C n-m конденсований циклоалкіларил має 6-16, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 або 6-10 атомів вуглецю. У даному описі термін "Cn-m конденсований гетероциклоалкіларил" стосується групи, що містить арильну групу, конденсовану з гетероциклоалкільною групою, що містить від n до m атомів вуглецю у кільці в групі, де група приєднана до атому азоту пірилідинового кільця Формули I через арильну групу. У деяких варіантах втілення винаходу C n-m конденсований гетероциклоалкіларил має 6-16, 6-15, 6-14, 6-13, 6-12 або 6-10 атомів вуглецю. У даному описі наявність терміну "біциклічна" перед найменуванням групи означає, що група має два конденсованих кільця. У даному описі наявність терміну "моноциклічна" перед найменуванням групи означає, що група має одне кільце. Якщо не вказано інакше, місце приєднання замісника зазвичай знаходиться в останній 7 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 частині найменування (наприклад, арилалкіл приєднаний через алкіленову частину групи). У даному описі, де Ar позначений як "тіазольне кільце", "піридинове кільце", "піримідинове кільце", і т.д., кільце може бути приєднане в будь-якому положенні кільця, за умови, що валентність атома в місці приєднання не перевищена. Навпаки, у деяких варіантах втілення винаходу точне місце приєднання чітко вказано в найменуванні (наприклад, "тіазол-2-іл", "піридин-2-іл", "піридин-3-іл", "піридин-4-іл", "піримідин-2-іл" і "піримідин-4-іл"). Наприклад, місцем приєднання для "тіазол-2-ілу" є 2 положення кільця. У даному описі фразу "фармацевтично прийнятний" застосовують для позначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, що, на думку фахівця в медицині підходять для використання в контакті з тканинами людини й тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення відповідно до розумного співвідношення користь/ризик. У даному описі вирази «температура навколишнього середовища» і «кімнатна температура» мають значення, загальноприйняті у даній галузі, та належать, в основному, до температури, наприклад, температурі реакції, що дорівнює практично температурі приміщення, в якому проходить реакція, наприклад, температурі від близько 20 ºC до близько 30 ºC. У даному описі термін "контакт" стосується взаємодії вказаних груп у системі in vitro або у системі in vivo. Наприклад, "контакт" JAK із сполукою відповідно до винаходу включає введення сполуки відповідно до даного винаходу індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має JAK, а також, наприклад, введення сполуки відповідно до винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить JAK. У даному описі терміни "індивідуум" або "пацієнт", які застосовуються взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, корів, овець, коней або приматів, і найбільш переважно, людини. У даному описі, фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію, що очікується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом у тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині. У даному описі, термін "лікувати" або "лікування" стосується одного або більше видів (1) профілактики захворювання; наприклад, профілактики захворювання, стану або розладу в індивідуума, який може бути схильний, але ще не має захворювання, стану або розладу, або демонструє патологію або симптоматику захворювання; (2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладу в індивідуума, що має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу; і (3) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладу в індивідуума, що має або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто, реверсії патології і/або симптоматики), наприклад, зниження серйозності захворювання. Цей винахід стосується, серед іншого, сполуки Формули I: 40 I 45 50 або її фармацевтично прийнятної солі, або N-оксиду, що відрізняється тим, що: X є ціано або галогеном; Y є CH або N; Z є воднем, С1-4 алкілом, C1-4 фторованим алкілом або фтором; Ar є C6-14 арилом, C1-14 гетероарилом, C7-14 конденсованим циклоалкіларилом, C6-14 конденсованим гетероциклоалкіларилом, C2-14 конденсованим циклоалкілгетероарилом або C214 конденсованим гетероциклоалкілгетероарилом, кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 1 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-14 циклоалкілу, C3-14 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-14 гетероциклоалкілу, C2 8 UA 106617 C2 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, C6-14 арилу, C6-14 арил-C1-4-алкілу, C1-13 гетероарилу, C1-13 a a b b e f b b гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , e f b e f e f c d c d c d C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR , c d b e f NR S(=O)2R і -NR S(=O)2NR R ; де вказані C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл 1a кожен незалежно заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де вказані C3-14 циклоалкіл, C3-14 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-14 гетероциклоалкіл, C2-14 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, C6-14 арил, C6-14 арил-C1-4-алкіл, C1-13 гетероарил, C1-13 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких 2a випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; 1a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно, діC1-4-алкіламіно, C1-4 алкілкарбонілу, карбокси, C1-4 алкоксикарбонілу, C1-4-алкілкарбоніламіно, діC1-4-алкілкарбоніламіно, C1-4 алкоксикарбоніламіно, C1-4 алкоксикарбоніл-(C1-4алкіл)аміно, карбамілу, C1-4 алкілкарбамілу і ді-C1-4-алкілкарбамілу; 2a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно, ді-C1-4-алкіламіно, C1-4 алкілкарбонілу, карбокси, C1-4 алкоксикарбонілу, C1-4-алкілкарбоніламіно, ді-C1-4алкілкарбоніламіно, C1-4 алкоксикарбоніламіно, C1-4 алкоксикарбоніл-(C1-4алкіл)аміно, карбамілу, C1-4 алкілкарбамілу і ді-C1-4-алкілкарбамілу; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4алкілу; де вказані C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у деяких випадках x заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де вказані C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, феніл-C1-4алкіл, C1-7 гетероарил і C1-7 гетероарил-C1-4-алкіл, кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 y або 4 незалежно вибраними R групами; c d або будь-які R і R , разом із групою, до якої вони приєднані, можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце у деяких випадках заміщене 1, 2, 3 або 4 групами, незалежно вибраними з гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; e f або будь-які R і R , разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце або гетероарильне кільце, де вказане гетероциклоалкільне або гетероарильне кільце у деяких випадках заміщене 1, 2, 3 або 4 групами, незалежно вибраними із гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; X кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; і Y кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, галогену, ціано, нітро, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно. Зрозуміло, що в деяких випадках валентність кожного атома у заміщених групах не перевищена. У деяких варіантах втілення винаходу Y є N. У деяких варіантах втілення винаходу Y є CH. У деяких варіантах втілення винаходу X є ціано, фтором або хлором. У деяких варіантах втілення винаходу X є ціано або фтором. У деяких варіантах втілення винаходу X є ціано. У деяких варіантах втілення винаходу X є хлором або фтором. У деяких варіантах втілення винаходу X є фтором. У деяких варіантах втілення винаходу Z є воднем або фтором. У деяких варіантах втілення винаходу Z є воднем. У деяких варіантах втілення винаходу Z є фтором. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, C 1-6 моноциклічного гетероарилу, С1-9 біциклічного гетероарилу, біциклічного C7-14 конденсованого циклоалкіларилу, біциклічного C6-14 конденсованого гетероциклоалкіларилу, біциклічного C 2-14 конденсованого циклоалкілгетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен 1 з яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, C 1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; 1 кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar є фенілом, що у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 1 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar є C 1-6 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моноциклічним гетероарилом, що у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar є C 1-9 біциклічним 1 гетероарилом, що у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar є біциклічним C2-14 конденсованим гетероциклоалкілгетероарилом, що у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar є біциклічним C 2-14 конденсованим циклоалкілгетероарилом, що у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 1 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5-c]піридинового кільця, оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3-d]піримідинового кільця, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S,Sдіоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця і хіноксалінового кільця; кожне з яких у деяких випадках заміщене 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазол-2ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 1 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5-c]піридинового кільця, оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3-d]піримідинового кільця, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S,Sдіоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця, піроло[2,3-b]піридинового кільця, оксазол[4,5-b]піридинового кільця, 3-оксо-3,4дигідропіразинового кільця і хіноксалінового кільця; кожне з яких у деяких випадках заміщене 1, 1 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5c]піридинового кільця, оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3-d]піримідинового кільця, 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця, піроло[2,3-b]піридинового кільця, оксазол[4,5b]піридинового кільця, 3-оксо-3,4-дигідропіразинового кільця, хіноксалінового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, тієно[3,2-b]піридинового кільця, тієно[2,3-c]піридинового кільця, тіофенового кільця, тіазолo[5,4-d]піримідинового кільця, тієно[2,3-b]піридинового кільця, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридинового кільця, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридинового кільця, фуро[3,2-c]піридинового кільця, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридинового кільця, S-оксо-2,3дигідротієно[3,2-c]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридинового кільця, тієно[3,2-c]піридинового кільця і 1H-піроло[3,2-c]піридинового кільця; кожне з яких у деяких 1 випадках заміщене 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, тіазол-4-ілу, тіазол5-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, тієно[3,2-b]піридин-5-ілу, тієно[2,3-c]піридин5-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, тіазолo[5,4-d]піримідин-5-ілу, тієно[2,3-b]піридин-6-ілу, 2,3дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-ілу, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-ілу, фуро[3,2-c]піридин6-ілу, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S,S-діоксо 10 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, тієно[3,2-c]піридин-6-ілу та 1H-піроло[3,2-c]піридин-6-ілу; 1 кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами. 1 У деяких варіантах втілення винаходу кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4алкілу, C2-6 гетероциклоалкілу, C2-6гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-6 a a b b e f e f гетероарилу, C1-6 гетероарил-C1-4-алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , b b e f c d c d C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -NR C(=O)R і -NR C(=O)OR ; де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 1a алкеніл і C2-6 алкініл кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; де C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-6 гетероциклоалкіл, C26гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, феніл-C1-4-алкіл, C1-6 гетероарил і C 1-6 гетероарил-C1-42a алкіл, кожен з яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R 1 групами. У деяких варіантах втілення винаходу кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, a a b b e f e f b нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , b e f c d 1 -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R . У деяких варіантах втілення винаходу кожен R a a b b e f незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R і -NR R . У 1 деяких варіантах втілення винаходу кожен R незалежно вибраний з фтору, брому, хлору, ціано, гідроксилу, метилу, трифторметилу, метокси, ізопропіламіно, диметиламіно, метилтіо, метилсульфінілу і метилсульфонілу. a b c d e f У деяких варіантах втілення винаходу кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарилa b c d e f C1-4-алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, фенілу і C1-7 a b c d e f гетероарилу. У деяких варіантах втілення винаходу кожен R , R , R , R , R і R незалежно a b вибраний з H, C1-6 алкілу і C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу кожен R , R , c d e f R , R , R і R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу кожен a b c d e f R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H і метилу. У деяких варіантах втілення винаходу: 1a кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4 алкіламіно; і 2a кожен R незалежно вибраний із фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C14 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, C1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу, біциклічного C7-14 конденсованого циклоалкіларилу, біциклічного C 6-14 конденсованого гетероциклоалкіларилу, біциклічного C2-14 конденсованого циклоалкілгетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен з яких у деяких випадках заміщений 1 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-6 гетероциклоалкілу, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-6 гетероарилу, C1-6 гетероарил-C1-4a a b b e f e f b b e f алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , c d c d -NR C(=O)R і -NR C(=O)OR ; де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у 1a деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; де C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-6 гетероциклоалкіл, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, фенілC1-4-алкіл, C1-6 гетероарил, C1-6 гетероарил-C1-4-алкіл, кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 2a або 4 незалежно вибраними R групами; 1a кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; 2а кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C14 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 11 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4алкілу; де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у деяких випадках заміщений x 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, феніл-C1-4-алкіл, C1-7 гетероарил і C1-7 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно y вибраними R групами; X кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, C1-4 алкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4алкіламіно; і Y кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, галогену, ціано, нітро, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, C1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу, біциклічного C7-14 конденсованого циклоалкіларилу, біциклічного C 6-14 конденсованого гетероциклоалкіларилу, біциклічного C 2-14 конденсованого циклоалкілгетероарилу, біциклічного C2-14 конденсованого циклоалкілгетероарилу і біциклічного C 2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 1 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-6 гетероциклоалкілу, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-6 гетероарилу, C1-6 гетероарил-C1-4a a b b e f e f b b e f алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , c d c d -NR C(=O)R і -NR C(=O)OR ; де вказаний C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл 1a кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; де вказані C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-6 гетероциклоалкіл, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4алкіл, феніл, феніл-C1-4-алкіл, C1-6 гетероарил і C1-6 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких 2а випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; 1a кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; 2а кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C14 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4алкілу; де вказані C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у деяких випадках x заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкілC1-4-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, феніл-C1-4-алкіл, C1-7 гетероарил і C1-7 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 y незалежно вибраними R групами; X кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, C1-4 алкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4алкіламіно; і Y кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, галогену, ціано, нітро, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, C1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен із яких у деяких 1 випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-6 гетероциклоалкілу, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-6 гетероарилу, C1-6 гетероарил-C1-4a a b b e f e f b b e f алкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , c d c d -NR C(=O)R і -NR C(=O)OR ; де вказаний C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл 1a кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; де вказані 12 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-6 гетероциклоалкіл, C2-6 гетероциклоалкіл-C1-4алкіл, феніл, феніл-C1-4-алкіл, C1-6 гетероарил і C1-6 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких 2а випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; 1a кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; 2а кожен R незалежно вибраний з фтору, хлору, брому, ціано, нітро, гідроксилу, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C2-4 алкінілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілсульфінілу, C14 алкілсульфонілу, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4алкілу; що відрізняються тим, що, C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл і C2-6 алкініл кожен у x деяких випадках заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно вибраними R групами; і де C3-7 циклоалкіл, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкіл, C2-7 гетероциклоалкіл, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4-алкіл, феніл, фенілC1-4-алкіл, C1-7 гетероарил і C1-7 гетероарил-C1-4-алкіл кожен у деяких випадках заміщений 1, 2, 3 y або 4 незалежно вибраними R групами; X кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, C1-4 алкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4алкіламіно; і Y кожен R незалежно вибраний з гідроксилу, галогену, ціано, нітро, C 1-4 алкілу, C1-4 галоалкілу, C1-4 алкокси, C1-4 галоалкокси, аміно, C1-4 алкіламіно і ді-C1-4-алкіламіно. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, C1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу, біциклічного C2-14 конденсованого циклоалкілгетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 1 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f e f b b e f c d SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R ; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4-алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, C1-6 моноциклічного гетероарилу, C1-9 біциклічного гетероарилу і біциклічного C2-14 конденсованого гетероциклоалкілгетероарилу; кожен із яких у деяких 1 випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f e f b b e f c d SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R ; a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C3-7 циклоалкіл-C1-4-алкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкіл-C1-4алкілу, фенілу, феніл-C1-4-алкілу, C1-7 гетероарилу і C1-7 гетероарил-C1-4-алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5-c]піридинового кільця, оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3d]піримідинового кільця, 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3b]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця і хіноксалінового кільця; кожне з яких у деяких випадках заміщене 1, 1 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f e f b b e f c d SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R ; і 13 UA 106617 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, фенілу і C1-7 гетероарилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигіидротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f SR , -S(=O)R , -S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу і C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і метилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-іла, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; і 1 кожен R незалежно вибраний з фтору, брому, хлору, ціано, гідроксилу, метилу, трифторметилу, метокси, ізопропіламіно, диметиламіно, метилтіо, метилсульфінілу і метилсульфонілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5-c]піридинового кільця, 14 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3d]піримідинового кільця, 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3b]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця, піроло[2,3-b]піридинового кільця, оксазол[4,5-b]піридинового кільця, 3-оксо-3,4-дигідропіразинового кільця і хіноксалінового кільця; кожне з яких у деяких випадках 1 заміщене 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f e f b b e f c d SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R ; и a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, фенілу і C1-7 гетероарилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f SR , -S(=O)R , -S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу і C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хінолін-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен з яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен із яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і метилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3 15 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу і хіноксалін-2-ілу; кожен із яких у 1 деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з фтору, брому, хлору, ціано, гідроксилу, метилу, трифторметилу, метокси, ізопропіламіно, диметиламіно, метилтіо, метилсульфінілу і метилсульфонілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазольного кільця, піридинового кільця, піримідинового кільця, піразинового кільця, бензо[d]оксазольного кільця, оксазол[4,5-c]піридинового кільця, оксазол[5,4-b]піридинового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, 7H-піроло[2,3d]піримідинового кільця, 2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3b]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридинового кільця, хіназолінового кільця, хінолінового кільця, піроло[2,3-b]піридинового кільця, оксазол[4,5-b]піридинового кільця, 3-оксо-3,4-дигідропіразинового кільця, хіноксалінового кільця, оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, тієно[3,2-b]піридинового кільця, тієно[2,3-c]піридинового кільця, тіофенового кільця, тіазолo[5,4-d]піримідинового кільця, тієно[2,3-b]піридинового кільця, 2,3-дигідрофуро[2,3b]піридинового кільця, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридинового кільця, фуро[3,2c]піридинового кільця, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридинового кільця, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2c]піридинового кільця, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридинового кільця, тієно[3,2c]піридинового кільця і 1H-піроло[3,2-c]піридинового кільця; кожне з яких у деяких випадках 1 заміщене 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f e f b b e f c d SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)NR R , -NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R і -NR C(=O)R ; і a b c d e f кожен R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C3-7 циклоалкілу, C2-7 гетероциклоалкілу, фенілу і C1-7 гетероарилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хінолін-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, тіазол-4-ілу, тіазол-5-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, тієно[3,2-b]піридин-5-ілу, тієно[2,3c]піридин-5-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, тіазолo[5,4-d]піримідин-5-ілу, тієно[2,3-b]піридин-6ілу, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-ілу, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-ілу, фуро[3,2c]піридин-6-ілу, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, тієно[3,2-c]піридин-6-ілу і 1H-піроло[3,2c]піридин-6-ілу; кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами; 1 a кожен R незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , a b b e f SR , -S(=O)R , -S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H, C1-6 алкілу і C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хінолін-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, тіазол-4-ілу, 16 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тіазол-5-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, тієно[3,2-b]піридин-5-ілу, тієно[2,3c]піридин-5-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, тіазолo[5,4-d]піримідин-5-ілу, тієно[2,3-b]піридин-6ілу, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-ілу, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-ілу, фуро[3,2c]піридин-6-ілу, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, тієно[3,2-c]піридин-6-ілу і 1H-піроло[3,2c]піридин-6-ілу; кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хиназолин-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хінолін-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, тіазол-4-ілу, тіазол-5-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, тієно[3,2-b]піридин-5-ілу, тієно[2,3c]піридин-5-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, тіазолo[5,4-d]піримідин-5-ілу, тієно[2,3-b]піридин-6ілу, 2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-ілу, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-ілу, фуро[3,2c]піридин-6-ілу, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, тієно[3,2-c]піридин-6-ілу і 1H-піроло[3,2c]піридин-6-ілу; кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно 1 вибраними R групами; 1 a a b кожен R незалежно вибраний з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, -OR , -SR , -S(=O)R , b e f S(=O)2R і -NR R ; і a b e f кожен R , R , R і R незалежно вибраний з H і метилу. У деяких варіантах втілення винаходу: X є ціано або фтором; Y є CH або N; Z є воднем або фтором; Ar вибраний з фенілу, тіазол-2-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, піридин-4-ілу, піримідин-2ілу, піримідин-4-ілу, піразин-2-ілу, бензо[d]оксазол-2-ілу, оксазол[4,5-c]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, 7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-ілу, 2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, S,S-діоксо-2,3дигідротієно[2,3-b]піридин-6-ілу, хіназолін-2-ілу, хінолін-2-ілу, піроло[2,3-b]піридин-6-ілу, оксазол[4,5-b]піридин-2-ілу, 3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-ілу, хіноксалін-2-ілу, тіазол-4-ілу, тіазол5-ілу, піримідин-5-ілу, оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілу, тієно[3,2-b]піридин-5-ілу, тієно[2,3-c]піридин5-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, тіазолo[5,4-d]піримідин-5-ілу, тієно[2,3-b]піридин-6-ілу, 2,3дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-ілу, 6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-ілу, фуро[3,2-c]піридин6-ілу, 2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S-оксо-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, S,S-діоксо2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-6-ілу, тієно[3,2-c]піридин-6-ілу і 1H-піроло[3,2-c]піридин-6-ілу; 1 кожен із яких у деяких випадках заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними R групами; 1 кожен R незалежно вибраний з фтору, брому, хлору, ціано, гідроксилу, метилу, трифторметилу, метокси, ізопропіламіно, диметиламіно, метилтіо, метилсульфінілу і метилсульфонілу. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули Ia: 17 UA 106617 C2 Ia або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули Ib: 5 Ib 10 або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули Ic: Ic 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули Id: Id 20 або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули Ie: 25 Ie або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. 18 UA 106617 C2 У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули If: If 5 або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIm, IIn або IIo: 10 19 UA 106617 C2 5 10 або їх фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид, де кожна буква n є цілим числом від 0 до 5; а m є цілим числом від 0 до 2; за умови, що валентність кожного атома у факультативно заміщених групах не перевищена. Кожна з попередніх формул може представляти окремий варіант втілення винаходу. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів X є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором і X є ціано. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули IIp, IIq або IIr: 15 20 25 30 35 або їх фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид, де кожна буква n є цілим числом від 0 до 5; за умови, що валентність кожного атома у факультативно заміщених групах не перевищена. Кожна з попередніх формул може представляти окремий варіант. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів X є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором і X є ціано. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є сполука формули IIIa або IIIb: або їх фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид, де кожна буква n є цілим числом від 0 до 5; а m є цілим числом від 0 до 2; за умови, що валентність кожного атома у факультативно заміщених групах не перевищена. Кожна з попередніх формул може представляти окремий варіант втілення винаходу. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу m є 1 або 2. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів X є фтором. У 20 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є ціано. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є воднем і X є фтором. У деяких із представлених вище варіантів втілення винаходу Z є фтором і X є ціано. У деяких варіантах втілення винаходу Ar факультативно заміщений 1, 2, 3 або 4 незалежно 1 вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar факультативно заміщений 1, 2 1 або 3 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу Ar 1 факультативно заміщений 1 або 2 незалежно вибраними R групами. У деяких варіантах втілення винаходу сполука вибрана з: 3-[1-(6-хлорпіразин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(2-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(4-хлорпіримідин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(4-бром-1,3-тіазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-{1-[4-(диметиламіно)піримідин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[4-(ізопропіламіно)піримідин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-[1,3]оксазол[4,5-c]піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-[1,3]оксазол[4,5-b]піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-b]піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-метил[1,3]оксазол[5,4-b]піридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-фтор[1,3]оксазол[5,4-b]піридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]-3-[1-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-2іл)піролідин-3-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(7-метил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-d]піримідин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(4-фтор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(5,7-дифтор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Нпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[2-(метилтіо)піримідин-4-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Нпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[2-(метилсульфініл)піримідин-4-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[6-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Нпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[2-(метилсульфоніл)піридин-4-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Нпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 21 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(1,1-діоксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(3-фтор-1-[1,3]оксазол[5,4-b]піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-[1,3]оксазол[5,4-b]піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпірол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(1,1-діоксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[3-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(1-оксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[3-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-хлор-2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)ізонікотинонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піридин-3,4-дикарбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(метилтіо)бензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(метилсульфоніл)бензонітрилу; 3-[1-(8-хлорхінолін-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(3-гідроксіхіноксалін-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(8-хлорхіназолін-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-хлор-1-оксідопіридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(8-фторхіназолін-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 3-[1-(5-бром-1,3-тіазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл]пропаннітрилу; 2-хлор-6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)бензонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)фталонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4(трифторметил)нікотинонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піразин-2-карбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)бензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6метилбензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6фторбензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6метоксібензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(трифторметил)бензонітрилу; 2-бром-6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)бензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-3фторбензонітрилу; 22 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)ізофталонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-2,3дифторбензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-3,5,6трифторбензонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)нікотинонітрилу; 3-хлор-5-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)ізонікотинонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-2,5,6трифторізонікотинонітрилу; 3-{1-[3-фтор-4-(трифторметил)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]-3-[1-(3,5,6-трифторпіридин-2іл)піролідин-3-іл]пропаннітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піридин-2-карбонітрилу; 2-хлор-6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1 H-піразол-1-іл] етил} піролідин-1іл)нікотинонітрилу; 2-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)[1,3]оксазол[5,4-b]піридину; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-фторетил)піролідин-1іл)оксазол[5,4-b]піридину; і 3-[1-(1H-піроло[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу або їх фармацевтично прийнятної солі або N-оксиду. У деяких варіантах втілення винаходу сполука вибрана з: 5-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тієно[2,3-c]піридин-4-карбонітрилу; 5-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тієно[3,2-b]піридин-6-карбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4гідроксітіофен-3-карбонітрилу; 4-бром-2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тіофен-3-карбонітрилу; 4-хлор-2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тіофен-3-карбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)тіофен3,4-дикарбонітрилу; 2-(3-{(1R)-2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тіофен-3,4-дикарбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)тіофен3,4-дикарбонітрилу; 4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1,3тіазол-5-карбонітрилу; 5-(3-{2-фтор-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1,3тіазол-4-карбонітрилу; 4-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1іл)піримідин-5-карбонітрилу; 4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]етил}-1Н-піразол4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-(1-{2-фтор-1-[1-(5-фтор-1,1-діоксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3іл]етил}-1Н-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[1-(5-фтор-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-бром-3-фторпіридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(5,6-дифторпіридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[6-хлор-3-фтор-5-(гідроксиметил)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3 23 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(5-аміно-6-хлор-3-фторпіридин-2іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; N-(2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-6хлор-5-фторпіридин-3-іл)формаміду; 3-{1-[6-(етилсульфоніл)-3-фторпіридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(6-хлор-3-фторпіридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-5фтор-4-(метоксиметил)нікотинонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4(метоксиметил)нікотинонітрилу; 4-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-6метоксипіримідин-5-карбонітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(6-(етилсульфоніл)-3-фторпіридин2-іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-4метилнікотинонітрилу; 3-{1-[3,5-дифтор-4-(метоксиметил)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]-3-[1-[1,3]тіазолo[5,4-d]піримідин-5ілпіролідин-3-іл]пропаннітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4(дифторметил)нікотинонітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(5-фтор-2-метоксипіримідин-4іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(3-аміно-6-хлорпіридин-2іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; 4-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1іл)піридазин-3-карбонітрилу; 6-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-5фторнікотинонітрилу; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-5фторнікотинонітрилу; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-5метилнікотинонітрилу; 4-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-6(дифторметил)піримідин-5-карбонітрилу; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-6(дифторметил)бензонітрилу; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-6(метоксиметил)бензонітрилу; 4-(3-(1-(3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-пірол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1іл)піридазин-3-карбонітрилу; 2-(3-(1-(3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-пірол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1іл)нікотинонітрилу; 3-(3-(1-(3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-пірол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)піразин2-карбонітрилу; 4-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-2-фторетил)піролідин-1іл)піридазин-3-карбонітрилу; 3-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піридин-2-карбонітрилу; 2-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)нікотинонітрилу; 4-(1-{1-[1-(1,1-діоксидо-2,3-дигідротієно[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-2-фторетил}-1Нпіразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-2-фторетил)піролідин-1іл)піридин-3,4-дикарбонітрилу; 3-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1 24 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)фталонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4йоднікотинонітрилу; 2-хлор-4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)нікотинонітрилу; 4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піридин-2,3-дикарбонітрилу; 3-[1-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол1-іл]пропаннітрилу; 5-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1,3тіазол-4-карбонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4(метилтіо)нікотинонітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4(метилсульфоніл)нікотинонітрилу; 3-{1-[3,5-дифтор-6-(метилтіо)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(1-{3,5-дифтор-6-[(2,2,2-трифторетил)сульфоніл]піридин-2-іл}піролідин-3-іл)-3-[4-(7Hпіроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 4-[1-(1-{1-[3,5-дифтор-6-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-2-фторетил)-1Нпіразол-4-іл]-7H-піроло-[2,3-d]піримідину; 3-{1-[3-фтор-6-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[2,5-дифтор-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-4-(1фторетил)нікотинонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(дифторметил)піразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6-(2,2дифторетил)піразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(гідроксиметил)піразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6(метоксиметил)піразин-2-карбонітрилу; 6-бром-3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6етинілпіразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6етилпіразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6метилпіразин-2-карбонітрилу; 3-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-6метилпіразин-2-карбонітрилу; 3-фтор-5-(3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піридин-2-карбонітрилу; 3-{1-[2-(етилсульфоніл)піридин-4-іл]піролідин-3-іл}-3-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпірол-1-іл]пропаннітрилу; 5-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1,3тіазол-4-карбонітрилу; 3-[1-(2-меркаптопіримідин-4-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; N-[4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)піримідин-2-іл]-N,N-диметилсульфонаміду; 4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-Nметилпіридин-2-карбоксаміду; 4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-N,N 25 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметилпіридин-2-карбоксаміду; 4-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-Nфенилпіридин-2-карбоксаміду; 3-[1-(2,3-дигідрофуро[2,3-b]піридин-6-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]-3-(1-тієно[2,3-b]піридин-6-ілпіролідин-3іл)пропаннітрилу; 3-[1-(7,7-дифтор-6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7Hпіроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(7-фтор-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпірол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(7-бром-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 2-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1,3бензоксазол-7-карбонітрилу; 3-[1-(7-гідрокси-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-[1-(7-метокси-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(7-етоксібензо[d]оксазол-2іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; 3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(1-(7(дифторметокси)бензо[d]оксазол-2-іл)піролідин-3-іл)пропаннітрилу; 3-[1-(4-гідроксі-1,3-бензоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Hпіразол-1-іл]пропаннітрилу; 3-{1-[7-(гідроксиметил)-1,3-бензоксазол-2-іл]піролідин-3-іл}-3-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1H-піразол-1-іл]пропаннітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)фуро[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)фуро[3,2c]піридин-7-карбонітрилу; 1,1-діоксиду 6-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин1-іл)-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 1,1-діоксиду 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1іл]етил}піролідин-1-іл)-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-2,3дигідротієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-2,3дигідротієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1іл)тієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[3-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)тієно[3,2c]піридин-7-карбонітрилу; 6-(3-{2-ціано-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]етил}піролідин-1-іл)-1Нпіроло[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу; і 1,1-діоксиду 6-((3S)-3-{2-фтор-1-[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1іл]етил}піролідин-1-іл)-2,3-дигідротієно[3,2-c]піридин-7-карбонітрилу, або її фармацевтично прийнятної солі або N-оксиду. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є 6-(3-(1-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)1H-піразол-1-іл)-2-ціаноетил)піролідин-1-іл)-2-хлор-5-фторнікотинонітрил або його фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. У деяких варіантах втілення винаходу сполукою є трифторацетат або фосфат. Цей винахід включає фармацевтично прийнятні солі та N-оксиди описаних тут сполук. В даному описі "фармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікована перетворенням існуючої кислотної або лужної групи в її сіль. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежені ними, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонова кислота й подібні. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до цього винаходу включають звичайні не токсичні солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до 26 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цього винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить лужну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Такі солі, як правило, можна отримати взаємодією вільних кислотних або основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю, відповідною лугу або кислоті у воді або органічному розчиннику або в їх суміші; звичайно краще використовувати неводні середовищі, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил (АЦН). Список відповідних солей можна знайти в Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), кожен з яких включений в заявку через посилання у повному обсязі. Описані тут сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, містити один або більше стереоцентрів). Всі стереоізомери, такі як енантіомери й діастереомери, включені в заявку, якщо не вказано інакше. Описані тут сполуки, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можна виділити в оптично активній або рацемічній формі. Способи одержання оптично активних форм з оптично активних вихідних матеріалів відомі в даній галузі техніки, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, C = N подвійних зв'язків і подібних також можуть входити до складу описаних тут сполук, і всі такі стабільні ізомери охоплені даним винаходом. Цис і транс геометричні ізомери описаних тут сполук можна виділити у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. Якщо сполуку, що здатна до стереоізомерії або геометричної ізомерії, позначено в структурі або найменуванні без посилання на конкретні R/S або цис/транс конфігурації, вважають, що всі такі ізомери включені в заявку. Розділення рацемічних сумішей сполук можна виконати одним з численних способів, відомих у цій галузі техніки. Приклади методів включають фракційну рекристалізацію з використанням хіральної селективної кислоти, що є оптично активною, органічною кислотою, що здатна утворювати солі. Відповідні селективні агенти для фракційної рекристалізації включають, наприклад, такі оптично активні кислоти, як D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як βкамфоросульфонова кислота. Інші селективні агенти для фракційної кристалізації включають стереоізомерні чисті форми α-метилбензиламіну (наприклад, S і R форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норефедрин, ефедрин, N-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і подібні. Розділення рацемічних сумішей також можна здійснювати шляхом елюювання колонки, заповненої оптично активним селективним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Фахівець у цій галузі може знайти відповідний склад розчину для елюювання. Описані тут сполуки також включають таутомерні форми. Таутомерні форми отримують шляхом заміни одинарного зв'язку сусіднім подвійним зв'язком разом з відповідною міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, що є місцем ізомерного протонування і що мають ту ж емпіричну формулу і загальний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кетоно-енольні пари, амід-імідокислотні пари, лактам-лактимні пари, амід-імідокислотні пари, енамін-імінові пари і кільцеподібні форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1H- і 3H-імідазол, 1H-, 2H- і 4H-1,2,4тріазол, 1H- і 2H-ізоіндол і 1H- і 2H-піразол. Таутомерні форми можуть бути в рівновазі або бути просторово замкненими в одній формі відповідним заміщенням. Описані тут сполуки також можуть включати всі ізотопи атомів, що входять до їх складу. Ізотопи включають такі атоми, які мають те ж атомне число, але інші масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Термін "сполука" у даному описі включає всі стереоізомери, таутомери й ізотопи зображених структур або представлених хімічних найменувань, якщо не вказано інакше. Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути в суміші з іншими речовинами, такими як вода й розчинники (наприклад, гідрати й сольвати), або можуть бути виділені. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки відповідно до даного винаходу та їх солі практично виділені. Під "практично виділені" розуміють, що сполука, принаймні, частково або повністю, є виділеною із середовища, яке використовували для її отримання або виділення. Під частково виділені розуміють композиції, що насичені сполукою відповідно до даного винаходу. Практичне виділення може включати композиції, що містять, принаймні, близько 50%, принаймні, близько 60%, принаймні, близько 70%, принаймні, близько 80%, принаймні, близько 90%, принаймні, близько 95%, принаймні, близько 97% або, принаймні, близько 99% до маси сполуки відповідно до даного винаходу або її солі або N-оксиду. Способи 27 UA 106617 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки відповідно до даного винаходу є інгібіторами JAK, і більшість сполук є селективними інгібіторами JAK1. Селективним інгібітором JAK1 є сполука, що інгібує активність JAK1, переважніше, у порівнянні з інгібуванням активності інших Янус-кіназ. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу переважно інгібують JAK1 у порівнянні з однією або більше з JAK2, JAK3 і TYK2. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки інгібують JAK1 переважно до JAK2 (наприклад, має місце співвідношення IC 50 JAK1/JAK2 >1). JAK1 відіграє центральну роль у багатьох сигнальних шляхів цитокіну і фактора росту, які, при розрегулюванні, можуть викликати хворобливі стани або сприяти їхній появі. Наприклад, рівні ІЛ-6 (IL-6) підвищені при ревматоїдному артриті, захворюванні, при якому, ймовірно, він діє негативно (Fonesca, J.E et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Так як сигнали ІЛ-6, принаймні, частково йдуть через JAK1, вважають, що антагонізм до ІЛ-6, прямо або опосередковано через інгібування JAK1, є клінічно корисним (Guschin, D., N., et аl., Embo J 14: 1421, 1995; Smolen, J.S., et al., Lancet 371:987, 2008). Більше того, при деяких видах раку, JAK1 мутує, викликаючи конститутивний небажаний ріст і виживання пухлинних клітин (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci USA. 106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). При інших аутоімунних захворюваннях і видах раку підвищені системні рівні запальних цитокінів, що активують JAK1, також можуть сприяти захворюванню і/або пов'язаним з ним симптомам. Тому пацієнти з такими захворюваннями можуть отримати користь від інгібування JAK1. Селективні інгібітори JAK1 можуть бути ефективні, одночасно дозволяючи уникнути непотрібних і потенційно небажаних побічних ефектів інгібування інших JAK кіназ. Селективні інгібітори JAK1, відносно інших JAK кіназ, можуть давати багато терапевтичних переваг в порівнянні з менш селективними інгібіторами. Що стосується селективності проти JAK2, множина важливих цитокінів і факторів росту дають сигнал через JAK2 включаючи, наприклад, еритропоетин (Epo) і тромбопоетин (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo є ключовим фактором росту для виробництва червоних клітин крові, отже, брак Epoзалежних сигналів може викликати зниження кількості червоних клітин крові й анемію (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, інший приклад JAK2-залежного фактора росту, відіграє центральну роль у контролі проліферації і дозріванні мегакаріоцитів - клітин, з яких утворюються тромбоцити (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). По суті, знижений Tpo сигнал буде знижувати кількість мегакаріоцитів (мегакаріоцитопенія) і знижувати циркулювання тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це може викликати небажану і/або неконтрольовану кровотечу. Знижене інгібування інших Янус-кіназ, таких як JAK3 і Tyk2, також може бути бажано, тому що було встановлено, що люди з відсутністю функціональної версії цих кіназ страждають багатьма хворобами, такими як тяжкий комбінований імунодефіцит або синдром гіперімуноглобуліну E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Тому інгібітор JAK1 зі зниженою спорідненістю до інших JAK, матиме значні переваги перед менш селективним інгібітором з точки зору зниження побічних ефектів, що включають зниження імунітету, анемію і тромбоцитопенію. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування пов'язаного з активністю Янускінази захворювання або розладу в індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивідуумі, що має потребу такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки, її солі або N-оксиду відповідно до даного винаходу, або фармацевтичної композиції з кожної із вказаних вище речовин. Пов'язане з JAK захворювання може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, що прямо або опосередковано пов'язані з експресією або активністю JAK, включаючи надмірну експресію і/або аномальні рівні активності. Пов'язане з JAK захворювання також може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, що може бути відвернений, полегшений або вилікуваний шляхом модулювання активності JAK. У деяких варіантах втілення винаходу пов'язаним з JAK захворюванням є пов'язане з JAK1 захворювання. Приклади пов'язаних з JAK захворювань стосуються захворювань, що стосуються імунної системи, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантатів органів (наприклад, відторгнення алографта і захворювання «графт проти хазяїна»). Інші приклади пов'язаних з JAK захворювань включають аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, юнацький артрит, псоріатичний артрит, діабет I типу, червоний вовчак, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, тяжка міастенія, імуноглобулін-нефропатія, аутоімунні розлади щитовидної залози, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) і подібні. У деяких варіантах втілення аутоімунним захворюванням є аутоімунне бульозне запалення шкіри, таке як, пухирчатка звичайна (ПЗ) або бульозний пемфігоїд (БП). Інші приклади пов'язаних з JAK захворювань включають алергічні стани, такі як астма, 28