Солі інгібітора янус-кінази (r)-3-(4-(7н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1н-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу

Реферат: Даний винахід надає сольові форми (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу, які корисні при модулюванні активності Янус-кінази і корисні при лікуванні захворювань, що стосуються активності Янус-кіназ, включаючи, наприклад, захворювання, що стосуються імунітету, шкірні розлади, мієлоїдні проліферативні розлади, рак і інші захворювання. UA 99467 C2 (12) UA 99467 C2 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід надає сольові форми (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1іл)-3-циклопентилпропаннітрилу, які корисні при модулюванні активності Янус-кінази і корисні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю Янус-кіназ, включаючи, наприклад, захворювання, що стосуються імунітету, шкірні розлади, міелоїдні проліферативні розлади, рак і інші захворювання. Протеїнкінази (ПК) являють собою групу ферментів, які регулюють багато які важливі біологічні процеси, включаючи, в числі інших, ріст, життєздатність і диференціювання клітин, утворення органів і морфогенез, неоваскуляризацію, відновлення і регенерацію тканин. Протеїнкінази виявляють свої фізіологічні функції, каталізуючи фосфорилування білків (або субстратів) і тим самим модулюючи клітинну активність субстратів в різних біологічних контекстах. Крім функцій в нормальних тканинах/органі, багато які протеїнкінази також грають більш спеціалізовані ролі при багатьох захворюваннях людини, включаючи рак. Підгрупа протеїнкіназ (які також називаються онкогенними протеїнкіназами), у разі розладу їх регуляції, можуть виявитися причиною утворення і росту пухлини і, крім того, можуть брати участь в підтримці і прогресі пухлини (Blume-Jensen Р et al., Nature 2001, 411 (6835): 355-365). У цей час онкогенні протеїнкінази являють собою одну з найбільш великих і найбільш привабливих груп білкових мішеней для впливу на рак і розробку лікарських засобів. Сімейство Янус-кіназ (JAK) грає роль в залежному від цитокінів регулюванні проліферації і функціонування клітин, що беруть участь в імунній відповіді. У цей час відомі чотири члени сімейства JAK у ссавців: JAK1 (також відома як Янус-кіназа-1), JAK2 (також відома як Янускіназа-2), JAK3 (також відома як Янус-кіназа лейкоцитарна; JAKL; L-JAK і Янус-кіназа-3 і TYK2 (також відома як протеїн-тирозинкіназа 2). Розмір білків JAK знаходиться в діапазоні від 120 до 140 кДа, вони містять сім консервативних доменів JAK-гомології (JH); один з них являє собою каталітичний кіназний домен, а інший являє собою псевдокіназний домен, ймовірно, що виконує регуляторну функцію і/або служить сайтом докінга для білків STAT (Scott, Godshall et al. 2002, див. вище). Блокування передачі сигналу на рівні JAK-кіназ перспективне для розробки способів лікування онкологічних захворювань людини. Передбачають, що інгібування JAK-кіназ може мати позитивні терапевтичні ефекти у пацієнтів, що страждають від імунних шкірних розладів, таких як псоріаз і підвищена чутливість шкіри. Відповідно, ведуть значні пошуки інгібіторів Янускіназ або родинних кіназ, і декілька публікацій повідомляють про ефективні класи сполук. Наприклад, в заявці США з серійн. № 11/637545, поданої 12 грудня 2006 р., повідомляють про певні інгібітори JAK, включаючи (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрил, зображений нижче. Таким чином, є постійна потреба в нових або вдосконалених формах існуючих інгібіторів Янус-кіназ для розробки нових, вдосконалених і більш ефективних фармацевтичних препаратів для лікування раку і інших захворювань. Сольові форми і способи, описані в цьому документі, спрямовані на задоволення цих потреб і інших цілей. У числі іншого даний винахід надає солі, вибрані з: солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і малеїнової кислоти; солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і сірчаної кислоти; і солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і фосфорної кислоти. Крім того, даний винахід надає способи одержання солі згідно з даним винаходом, що включають комбінування (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу з малеїновою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою. 1 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, даний винахід надає композиції, що містять сольову форму згідно з даним винаходом і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Крім того, даний винахід надає способи модулювання активності JAK, що включають контактування JAK з сіллю згідно з даним винаходом. Крім того, даний винахід надає способи лікування захворювання у пацієнта, коли захворювання пов'язане з активністю JAK, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості солі згідно з даним винаходом. Крім того, даний винахід надає способи лікування раку, шкірних розладів або запалення у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості солі згідно з даним винаходом. Крім того, даний винахід надає солі згідно з даним винаходом для застосування в способах лікування людини або тварини за допомогою терапії. Крім того, даний винахід надає солі згідно з даним винаходом для застосування при лікуванні раку, шкірних розладів або запалення. Крім того, даний винахід надає застосування солей згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для застосування при лікуванні будь-яких захворювань або розладів, перерахованих в цьому документі. У числі іншого, даний винахід надає солі ингибитора JAK (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу, вибрані з солі малеїнової кислоти, солі сірчаної кислоти і солей фосфорної кислоти. Ці солі модулюють активність однієї або більше з JAK і є корисними, наприклад, при лікуванні захворювань, пов'язаних з експресією або активністю JAK. Солі згідно з даним винаходом володіють багатьма більш корисними властивостями в порівнянні з формою вільної основи і іншими сольовими формами. Зокрема, ці солі є високо кристалічними, що могло б полегшити приготування фармацевтичних препаратів і удосконалити загальні процедури обробки, маніпулювання і зберігання активного інгредієнта. Солі згідно з даним винаходом також володіють більш високою розчинністю у воді, швидкістю розчинення, хімічною стабільністю (з більш тривалим терміном зберігання), сумісністю з ексципієнтами і відновлюваністю в порівнянні з формою вільної основи. У деяких варіантах здійснення солі згідно з даним винаходом є істотно ізольованими. Термін "по суті ізольована" означає, що сіль є щонайменше частково або істотно відділеною від навколишнього середовища, в якому вона утворена або детектується. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сіллю згідно з даним винаходом. Істотне відділення може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 %, щонайменше приблизно 60 %, щонайменше приблизно 70 %, щонайменше приблизно 80 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 97 %, або щонайменше приблизно 99 % по масі солі. Солі згідно з даним винаходом також включають всі ізотопи атомів, присутніх в солях. Ізотопи включають атоми, які мають однакові атомні номери, але різну масу. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Солі згідно з даним винаходом можуть бути одержані із застосуванням відомих технічних прийомів. Традиційно, сольову форму одержують, з'єднуючи розчин вільної основи деякої сполуки і кислоту, що містить аніон бажаної сольової форми і потім виділяючи твердий сольовий продукт з реакційного розчину (наприклад, за допомогою кристалізації, осадження, випаровування і т.д.). Можна застосовувати і інші технічні прийоми. Способи застосування Солі згідно з даним винаходом можуть модулювати активність однієї або більше Янус кіназ (JAKs). Термін "модулювати" означає здатність збільшувати або зменшувати активність одного або більше з членів JAK-сімейства кіназ. Відповідно, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати в способах модулювання JAK за допомогою контактування JAK з будь-якрю одною або більше із сполук або композицій, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення солі згідно з даним винаходом можуть діяти як інгібітори однієї або більше JAK. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з даним винаходом можуть діяти, стимулюючи активність однієї або більше JAK. В інших варіантах здійснення сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для модулювання активності JAK в індивіда, потребуючого модулювання рецептора, за допомогою введення модулюючої кількості солі згідно з даним винаходом. Різновиди JAK, з якими зв'язуються або які модулюють солі згідно з даним винаходом, включають будь-які члени сімейства JAK. У деяких варіантах здійснення цей різновид JAK являє собою JAK1, JAK2, JAK3 або TYK2. У деяких варіантах здійснення цей різновид JAK 2 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являє собою JAK1 або JAK2. У деяких варіантах здійснення цей різновид JAK являє собою JAK2. У деяких варіантах здійснення цей різновид JAK являє собою JAK3. Солі згідно з даним винаходом можуть бути селективними. Термін "селективний" означає, що сполука зв'язується з деякою JAK або інгібує її з великою спорідненістю або більш сильно, відповідно, ніж щонайменше з однією з інших JAK. У деяких варіантах здійснення сполуки згідно з даним винаходом є селективними інгібіторами JAK1 або JAK2, але не інгібіторами JAK3 і/або TYK2. У деяких варіантах здійснення солі згідно з даним винаходом є селективними інгібіторами JAK2 (але не інгібіторами, наприклад, JAK1, JAK3 і TYK2). Не бажаючи зв'язуватися з теорією, можна вказати, що, оскільки інгібітори JAK3 можуть приводити до імуносупресивних ефектів, сполука, селективно діюча на JAK2 і не діюча на JAK3 і корисна при лікуванні раку (наприклад, такого як множинна мієлома), може надавати додаткову перевагу, що полягає в менших імуносупресивних побічних ефектах. Селективність може бути щонайменше приблизно 5кратною, 10-кратною, щонайменше приблизно 20-кратною, щонайменше приблизно 50-кратною, щонайменше приблизно 100-кратною, щонайменше приблизно 200-кратною, щонайменше приблизно 500-кратною або щонайменше приблизно 1000-кратною. Селективність можна вимірювати способами, що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення селективність можна визначати при Km кожного ферменту. У деяких варіантах здійснення селективність f солі згідно з даним винаходом для JAK2 в порівнянні з JAK3 можна визначати по клітинній концентрації АТР. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування захворювання або розладу, пов'язаного з JAK, в індивідуума (наприклад, пацієнта) за допомогою введення індивідууму, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози солі згідно з даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Захворювання, пов'язане з JAK, може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, який прямо або непрямо пов'язаний в експресією або активністю JAK, включаючи гіперекспресію і/або аномальні рівні активності. Захворювання, пов'язане з JAK, може також включати будь-яке захворювання, розлад або стан, який може бути відвернений, ослаблений або вилікуваний за допомогою модулювання активності JAK. Приклади захворювань, пов'язаних з JAK, включають захворювання, що стосуються імунної системи, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантованого органу (наприклад, відторгнення алогенного трансплантату і реакцію "трансплантат проти хазяїна"). Додатково приклади захворювань, пов'язаних з JAK, включають аутоімунні захворювання, такі як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, діабет типу I, вовчак, псоріаз, запальну хворобу кишечника, виразковий коліт, хворобу Крона, злоякісну міастенію, імуноглобулінові нефропатії, аутоімунні розлади щитовидної залози і т.п. В деяких варіантах здійснення аутоімунне захворювання являє собою аутоімунні булезні шкірні розлади, такі як звичайна пухирчатка (PV) або булезний пемфігоїд (ВР). Додатково приклади захворювань, пов'язаних з JAK, включають алергічні стани, такі як астма, харчові алергії, атопічний дерматит і риніт. Додатково приклади захворювань, пов'язаних з JAK, включають вірусні захворювання, такі як захворювання, зумовлені вірусом Епштейна-Бар (EBV), гепатиту В, гепатиту С, ВІЛ, вірусом HTLV 1, вірусом вітряної віспи (VZV) і вірусом папіломи людини (HPV). Додатково приклади захворювань або станів, пов'язаних з JAK, включають шкірні розлади, такі як псоріаз (наприклад, звичайний псоріаз), атопічний дерматит, шкірні висипання, подразнення шкіри, підвищену чутливість шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергічний контактний дерматит). Наприклад, певні речовини, включаючи деякі фармацевтичні препарати, що застосовуються місцево, можуть викликати сенсибілізацію шкіри. У деяких варіантах здійснення спільне або послідовне введення щонайменше одного інгібітора JAK згідно з даним винаходом разом із засобом, що викликає небажану сенсибілізацію, може бути корисним для лікування такої небажаної сенсибілізації або дерматиту. У деяких варіантах здійснення шкірний розлад лікують за допомогою місцевого застосування щонайменше одного інгібітора JAK згідно з даним винаходом. У додаткових варіантах здійснення захворюваннями, пов'язаними з JAK, є рак, включаючи форми, які характеризуються солідними пухлинами (наприклад, рак передміхурової залози, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легені, рак голови і шиї, рак щитовидної залози, гліобластому, саркому Капоші, хворобу Кастлемана, меланому і т.д.), гематологічні форми раку (наприклад, лімфома, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз (AML) або множинна мієлома) і рак шкіри, такий як Т-клітинна лімфома шкіри (CTCL) і В-клітинна лімфома шкіри. Приклади Т-клітинних лімфом шкіри включають синдром Сезарі і грибоподібний мікоз. 3 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Захворювання, пов'язані з JAK, можуть також включати захворювання, що характеризуються експресією мутантної JAK2, такою як форми, які мають щонайменше одну мутацію в псевдокіназному домені (наприклад, JAK2V617F). Захворювання, пов'язані з JAK, можуть також включати мієлопроліферативні розлади (MPDs), такі як істинна поліцитемія (PV), істотна тромбоцитемія (ET), мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом (MMM), хронічний мієлоїдний лейкоз (CMML), гіпереозинофільний синдром (HES), системний мастоцитоз (SMCD) і т.п. Крім того, захворювання, пов'язані з JAK, включають запалення і запальні захворювання. Приклади запальних захворювань включають запальні захворювання очей (наприклад, ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт або родинне захворювання), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, верхніх дихальних шляхів, включаючи ніс і синуси, такий як риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів і т.п.), запальну міопатію, таку як міокардит, і інші запальні захворювання. Інші запальні захворювання, які можна лікувати сполуками згідно з даним винаходом, включають синдром системної запальної реакції (SIRS) і септичний шок. Інгібітори JAK, описані в цьому документі, можна також застосовувати для лікування ішемічних-реперфузійних пошкоджень або захворювання або стану, пов'язаного із запальним ішемічним епізодом, таким як інсульт або зупинка серця. Інгібітори JAK, описані в цьому документі, можна також застосовувати для лікування анорексії, кахексії або стомлюваності (втоми, слабкості), такої як слабкість, що є результатом раку або пов'язана з раком. Інгібітори JAK, описані в цьому документі, можна також застосовувати для лікування рестенозу, склеродерміту або фіброзу. Інгібітори JAK, описані в цьому документі, можна також застосовувати для лікування станів, пов'язаних з гіпоксією або астрогліозом, наприклад, таких як діабетична ретинопатія, рак або нейродегенерація. Див., наприклад, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2): 427-36 і Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279 (19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2. Інгібітори JAK, описані в цьому документі, можна також застосовувати для лікування подагри і збільшення розміру передміхурової залози внаслідок, наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози і доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Термін "контактування", використаний в цьому документі, стосується зведення разом вказаних об'єктів в системі in vitro або в системі in vivo. Наприклад, "контактування" JAK з сіллю згідно з даним винаходом включає введення солі згідно з даним винаходом індивіду або пацієнту, такому як людина, що має JAK, а також, наприклад, введення солі згідно з даним винаходом в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить JAK. Терміни "індивід" або "пацієнт", що застосовуються в цьому документі як взаємозамінні, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів і, найбільш переважно, людей. Вираз "терапевтично ефективна кількість", використаний в цьому документі, стосується кількості активної солі або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну реакцію в тканині, системі, тварині, індивіда або людині, шукану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом. Терміни "що лікує" або "лікування", використані в цьому документі, стосуються одного або більше з наступних пунктів: (1) попередження захворювання; наприклад, попередження захворювання, стану або розладів у індивіда, який може бути схильним до цього захворювання, стану або розладу, але поки ще не відчуває або не демонструє патологію або симптоматологію цього захворювання; (2) придушення захворювання; наприклад, придушення захворювання, стану або розладів у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію цього захворювання, стану або розладів; і (3) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладів в індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію цього захворювання, стану або розладів (тобто зворотна зміна патології і/або симптоматології), зменшуючи тяжкість захворювання. Варіанти комбінованої терапії У комбінації з солями згідно з даним винаходом для лікування захворювань, розладів або станів, пов'язаних з JAK, можна застосовувати один або більше з додаткових фармацевтичних засобів, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, протизапальні засоби, стероїди, імуносупресанти, а також інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF і FAK, такі як, наприклад, описані в WO 2006/056399, або інші засоби. Один або більше з додаткових фармацевтичних лікарських засобів можна вводити пацієнту одночасно або послідовно. 4 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід і засоби, що ушкоджують ДНК, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин і т.п. Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон. Приклади інгібіторів Bcr-Abl включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі родів і видів, розкритих в Патенті США № 5521184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP 2005/010408 і заявці США з сірок. № 60/578491. Приклади відповідних інгібіторів Flt-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як розкрито в WO 03/037347, WO 03/099771 і WO 04/046120. Приклади відповідних інгібіторів RAF включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як розкрито в WO 00/09495 і WO 05/028444. Приклади відповідних інгібіторів FAK включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як розкрито в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 і WO 01/014402. У деяких варіантах здійснення сольові форми згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами інших кіназ, такими як іматиніб, особливо для лікування пацієнтів, резистентних до іматинібу або (інгібіторів) інших кіназ. У деяких варіантах здійснення одну або більше з сольових форм згідно з даним винаходом можна застосовувати в комбінації з хіміотерапевтичними засобами для лікування раку, такого як множинна мієлома, що може поліпшити терапевтичну відповідь в порівнянні з відповіддю на один хіміотерапевтичний засіб без посилення його токсичних ефектів. Приклади додаткових фармацевтичних засобів, що застосовуються для лікування множинної мієломи, наприклад, можуть включати, без обмеження, мелфалан, мелфалан плюс преднізон [MP], доксорубіцин, дексаметазон і велкейд (бортезоміб). Додаткові додаткові засоби, що застосовуються при лікуванні множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF і FAK. Бажаним результатом комбінування інгібітора JAK згідно з даним винаходом з додатковим засобом є адитивний або синергічний ефект. Крім того, резистентність клітин множинної мієломи до таких засобів, як дексаметазон, може бути змінена на зворотну після лікування (обробки) інгібітором JAK згідно з даним винаходом. Ці засоби можна комбінувати із сполуками згідно з даним винаходом в одиничній або безперервній дозованій формі або ці засоби можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих дозованих форм. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять кортикостероїд, такий як дексаметазон, в комбінації з щонайменше одним інгібітором JAK, причому дексаметазон вводять переривчастим курсом, а не безперервно. У деяких додаткових варіантах здійснення комбінації одного або більше інгібіторів JAK згідно з даним винаходом з іншими терапевтичними засобами можна вводити пацієнту до, під час і/або після трансплантату кісткового мозку або трансплантату стовбурових клітин. Фармацевтичні препарати і дозовані форми Коли їх застосовують як фармацевтичні засоби, солі згідно з даним винаходом можна вводити в формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна одержувати способами, добре відомими в фармацевтиці, і можна вводити різними шляхами, в залежності від бажаності місцевого або системного лікування і ділянки, що піддається лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмологічне і нанесення на слизові мембрани, включаючи інтраназальну, інтравагінальну і ректальну доставку), внутрішньолегеневим (наприклад, за допомогою інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи розпилювач; інтратрахеальне або інтраназальне), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньом'язове ін'єктування або вливання; або внутрішньочерепне введення, наприклад, внутрішньооболонкове (інтратекальне) або внутрішньошлуночкове (інтравентрикулярне). Парентеральне введення може бути в формі одиничної болюсної дози або його можна проводити, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насосу. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, аерозолі, рідини і порошки. Можуть виявитися необхідними або бажаними традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і т.п. Можуть бути корисними і кондоми з оболонками, рукавички і т.п. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт одну або більше із сполук згідно з описаним вище винаходом в комбінації з одним або більше з фармацевтично прийнятних носіїв (ексципієнтів). При виготовленні композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або укладають всередині такого носія в формі, наприклад, капсули, пакету-саше, паперу або 5 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іншого контейнера. Коли ексципієнт служить розріджувачем, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пілюль, порошків, коржиків, пакетів-саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як тверда речовина або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 % по масі активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єктованих розчинів і стерильних розфасованих (упакованих) порошків. При приготуванні лікарської форми активну сполуку можна розмелювати для надання відповідного розміру частинок до комбінування з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є істотно нерозчинною, її можна розмелювати до розміру частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука є істотно водорозчинною, розмір його частинок можна розмелюванням встановити таким чином, щоб надати істотно рівномірний розподіл в лікарській формі, наприклад, близько 40 меш. Сполуки згідно з даним винаходом можна розмелювати, застосовуючи відомі процедури розмелювання, такі як мокрий помел, для одержання розміру частинок, відповідного формуванню таблеток і для інших типів лікарських форм. Тонко подрібнені (до наночастинок) препарати сполук згідно з даним винаходом можна одержувати за допомогою способів, відомих в даній галузі техніки, приклади див. в Міжнародній заявці на патент № WO 2002/000196. Деякі приклади відповідних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, камедь акації, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Лікарські форми можуть додатково включати: змащувальні засоби, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні засоби; емульгатори і суспендуючі засоби; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і віддушки. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути виготовлені таким чином, щоб надавати швидке, тривале або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту за допомогою процедур, відомих в даній галузі техніки. Композиції можуть бути виготовлені у вигляді одиничної дозованої форми, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), більш звичайно, від приблизно 100 до приблизно 500 мг активного інгредієнта. Термін "одиничні дозовані форми" стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози для людських суб'єктів і інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розрахованого на виробництво бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідним фармацевтичним ексципієнтом. Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз, і її звичайно вводять в фармацевтично ефективній кількості. Потрібно розуміти, однак, що кількість реально введеної сполуки звичайно буде визначати лікар відповідно до істотних обставин, включаючи стан, що піддається лікуванню, вибраний шлях введення, конкретну речовина, що вводиться, вік, масу тіла і реакцію індивідуального пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта і т.п. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом для утворення твердого попереднього препарату композиції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом. Коли ці попередні препарати композицій називають гомогенними, це означає, що активний інгредієнт звичайно є рівномірно диспергованим по всій композиції, так що цю композицію можна легко розділяти на однаково ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Ці тверді попередні препарати потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом. На таблетки або пілюлі згідно з даним винаходом можна наносити покриття або їх можна інакше обробляти для надання дозованої форми, що забезпечує переваги продовженої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній виконаний в формі оболонки над першим. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеральним (кишковим) шаром, який служить для того, щоб протистояти руйнуванню в шлунку і дати можливість внутрішньому компоненту пройти інтактним в дванадцятипалу кишку або вивільнятися із затримкою. Для таких ентеральних шарів або покриттів можна застосовувати різноманітні матеріали, такі як матеріали, що включають ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в які можна включати сполуки і композиції згідно з даним винаходом для перорального введення або введення за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, 6 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і ним подібні фармацевтичні середовища. Композиції для інгаляції або вдування (інсуфляції) включають розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти, як описано вище. У деяких варіантах здійснення композиції вводять пероральним або інтраназальним дихальним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпилювати, застосовуючи інертні гази. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилюючого пристрою або розпилюючий пристрій може бути прикріпленим до матеріалу лицьової маски або до апарату штучного дихання періодичної дії при позитивному тиску. Розчин, суспензію або порошкові композиції можна вводити перорально або інтраназально з пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином. Кількість солі або композиції, введеної пацієнту, буде варіювати в залежності від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення і т.п. При терапевтичному застосуванні композиції можна вводити пацієнту, вже страждаючому від захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше для часткового зникнення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану захворювання, що піддається лікуванню, а також від висновку лікуючого клініциста в залежності від таких чинників, як тяжкість захворювання, вік, маса тіла і загальний стан пацієнта і т.п. Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можна стерилізувати традиційними способами стерилізації або їх можна стерильно фільтрувати. Водні розчини можна розфасовувати в тому вигляді, в якому вони знаходяться ("як є") або їх можна ліофілізовувати, комбінуючи ліофілізований препарат зі стерильним водним носієм перед введенням. Значення рН у таких складових препаратів буде знаходитися між 3 і 11, більш переважно, від 5 до 9 і, найбільш переважно, від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування певних вищезгаданих ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів буде мати результатом утворення фармацевтичних солей. Терапевтичне дозування солей згідно з даним винаходом може варіювати згідно з, наприклад, конкретним застосуванням, для якого проводять лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я і стану пацієнта і висновку призначаючого лікаря. Вміст або концентрація солі згідно з даним винаходом в фармацевтичній композиції може варіювати в залежності від ряду чинників, що включають, дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, солі згідно з даним винаходом можуть бути надані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 % (маса/об'єм) сполуки для парентерального введення. Деякі типові дози знаходяться в діапазоні від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на день. У деяких варіантах здійснення доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день. Можливе дозування залежить від таких змінних, як тип і міра прогресу захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, рецептура ексципієнта і шлях введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих залежності відповіді від дози, одержаних з випробувальних систем in vitro або на моделях тварин. Композиції згідно з даним винаходом можуть додатково включати один або більше з таких фармацевтичних засобів, як хіміотерапевтичний засіб, стероїд, протизапальна сполука або імуносупресант, приклади яких наведені вище в цьому документі. Мічені сполуки і способи аналізу Інший аспект даного винаходу стосується міченої солі згідно з даним винаходом (радіоактивно-міченої, флуоресцентно-міченої і т.д.), яка була б корисною не тільки в техніці візуалізації, але і для аналітичних цілей, як in vitro, так і in vivo, для виявлення локалізації і кількісного визначення JAK в зразках тканин, включаючи людські, і для ідентифікації лігандів JAK за допомогою інгібування зв'язування мічених сполук. Відповідно, даний винахід включає способи визначення JAK, в яких застосовують такі мічені сполуки. Крім того, даний винахід включає ізотопно-мічені солі згідно з даним винаходом. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука являє собою сіль згідно з даним винаходом, де один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або атомного числа, що звичайно знаходиться в природі (тобто, що зустрічаються в природі). Відповідні радіонукліди, які можна вводити в сполуки згідно з даним винаходом, 2 3 включають, але не обмежуються ними, H (для дейтерію застосовують також написання D), H 7 UA 99467 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 (для тритію застосовують також написання Т), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, 82 75 76 77 123 124 125 131 Br, Br, Br, Br, I, I, I і I. Радіонуклід, який вводять в безпосередньо радіоактивномічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно-міченої сполуки. Наприклад, для мічення металопротеази in vitro і конкурентного аналізу звичайно будуть 3 C 82 125 131 35 найбільш корисні сполуки, в які включені H, 14 , Br, I, I, S. Для застосування в 11 18 125 123 124 131 75 76 радіоактивній візуалізації звичайно будуть найбільш корисні C, F, I, I, I, I, Br, Br 77 або Br. Зрозуміло, що "радіоактивно-мічена" або "мічена сполука" являє собою сіль, яка включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення цей радіонуклід вибирають з 3 14 125 35 82 групи, що складається з H, C, I, S і Br. Даний винахід може, крім того, включати синтетичні методики для введення радіоактивних ізотопів в сполуку згідно з даним винаходом. Ці синтетичні методики для введення радіоактивних ізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній галузі техніки, і фахівець із звичайною кваліфікацією в цій галузі легко визнає способи, застосовні для сполук згідно з даним винаходом. Мічену сіль згідно з даним винаходом можна застосовувати в скринінговому аналізі для ідентифікації і/або кількісного визначення сполук. Наприклад, нова синтезована або ідентифікована сполука (тобто випробувана сполука), яка є міченою, можна кількісно оцінювати по її здатності зв'язувати JAK за допомогою моніторування зміни її концентрації, коли вона контактує з JAK, проводячи стеження за міткою. Наприклад, випробувану сполуку (мічену) можна кількісно оцінювати по її здатності зменшувати зв'язування іншої сполуки, про яку відомо, що вона зв'язується з JAK (тобто стандартної сполуки). Відповідно, здатність випробуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з JAK прямо корелює з її спорідненістю до зв'язування. Навпаки, в деяких скринінгових аналізах міченою є стандартна сполука, а випробувані сполуки є неміченими. Згідно з цим, концентрацію міченої стандартної сполуки моніторують, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою і випробуваною сполукою, таким чином встановлюючи відносну спорідненість зв'язування випробуваної сполуки. Набори Даний винахід також включає фармацевтичні набори, корисні, наприклад, при лікуванні або попередженні захворювань або розладів, пов'язаних з JAK, таких як рак, запалення або шкірні розлади, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість солі згідно з даним винаходом. Такі набори можуть, крім того, включати, якщо бажано, один або більше з різноманітних традиційних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т.д., як буде цілком очевидно фахівцям в даній галузі. У набір можуть бути також включені інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді наклейок, вказуючих кількості компонентів, що вводяться, і що містять рекомендації по введенню і/або методичні рекомендації по змішуванню компонентів. Даний винахід буде описаний більш детально за допомогою конкретних прикладів. Нижченаведені приклади запропоновані для цілей ілюстрування і не призначені для обмеження даного винаходу жодним чином. Фахівцям в даній галузі техніки буде цілком очевидно, що можна змінювати або модифікувати багато які некритичні параметри, одержуючи істотно такі ж результати. Приклади Приклад 1: Одержання солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і малеїнової кислоти У пробірку додавали (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрил (153,7 мг, 0,5 ммоль) і малеїнову кислоту (61,7 мг), за якими йшов ізопропіловий спирт (IPA) (4 мл). Одержану внаслідок цього суміш нагрівали доти, поки вона не ставала прозорою, охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували протягом подальших 2,5 годин. Фільтруванням збирали осад і шар на фільтрі промивали 0,8 мл холодного IPA. Шар осаду сушили у вакуумі до постійної маси, одержуючи кінцевий сольовий продукт (173 мг). 1 За допомогою H ЯМР було показано, що сіль малеїнової кислоти є бінарною (1:1) сіллю, кристалічність була підтверджена за допомогою рентгенівської порошкової дифрактографії (XRPD). Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) давала гострий пік плавлення близько 175,96 °C (початок при 175,67 °C). За даними термогравіметричного аналізу (TGA), продукт показував лише слабку втрату маси до 150 °C. 8 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 2: Одержання солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і фосфорної кислоти У пробірку додавали (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрил (153,5 мг) і фосфорну кислоту (56,6 мг), за якими йшов ізопропіловий спирт (IPA) (5,75 мл). Одержану внаслідок цього суміш нагрівали доти, поки вона не ставала прозорою, охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували протягом подальших 2 годин. Фільтруванням збирали осад і шар на фільтрі промивали 0,6 мл холодного IPA. Шар осаду сушили у вакуумі до постійної маси, одержуючи кінцевий сольовий продукт (171,7 мг). 1 За допомогою H ЯМР було показано, що сіль фосфорної кислоти є бінарною (1:1) сіллю, кристалічність була підтверджена за допомогою рентгенівської порошкової дифрактографії (XRPD). Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) давала гострий пік плавлення близько 198,66 °C. За даними TGA, продукт показував малу втрату маси до 200 °C. Приклад 3: Одержання солі (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і сірчаної кислоти У пробірку додавали (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрил (153,0 мг) і сірчану кислоту (56,1 мг), за якими йшов ацетонітрил (7,0 мл). Одержану внаслідок цього суміш нагрівали доти, поки вона не ставала прозорою, охолоджували до кімнатної температури і потім перемішували протягом подальших 2 годин. Фільтруванням збирали осад і шар на фільтрі промивали 0,8 мл холодного ацетонітрилу. Шар осаду сушили у вакуумі до постійної маси, одержуючи кінцевий сольовий продукт (180 мг). 1 За допомогою H ЯМР було показано, що сіль сірчаної кислоти є бінарною (1:1) сіллю, кристалічність була підтверджена за допомогою рентгенівської порошкової дифрактографії (XRPD). Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) давала гострий пік плавлення близько 186,78 °C. За даними TGA, продукт показував малу втрату маси до 175 °C. Приклад А Аналіз JAK-кінази in vitro Інгібіторну активність випробуваних сполук на JAK-мішенях можна визначати згідно з наступним аналізом in vitro, описаним в публікації Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Каталітичні домени людських JAK1 (амінокислоти 837-1142), Jak2 (амінокислоти 8281132) і Jak3 (амінокислоти 781-1124) з N-кінцевою His-міткою експресували, застосовуючи бакуловірус в клітинках комахи, і очищали. Каталітичну активність JAK1, JAK2 або JAK3 визначали, вимірюючи фосфорилування біотинілованого пептида. Фосфорилований пептид детектували по гомогенній флуоресценції з часовим дозволом (HTRF). Значення IC 50 сполук вимірювали для кожної кінази в реакційних сумішах, які містили фермент, АТР і 500 нМ пептиду в 50 мМ трис-буфері (рН 7,8) з 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT і 0,1 мг/мл (0,01 %) BSA. Концентрація АТР в реакційних сумішах становила 90 мкM для Jakl, 30 мкM для Jak2 і 3 мкM для Jak3. Реакції проводили при кімнатній температурі протягом 1 години і потім зупиняли 20 мкл 45 мМ ЕДТА, 300 нМ SA-APC, 6 нМ Eu-Py20 в аналітичному буфері (Perkin Elmer, Boston, MA). Зв'язування з антитілом, міченим європієм, відбувалося протягом 40 хвилин, і HTRF-сигнал вимірювали на планшетному ридері Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Було знайдено, що сіль фосфорної кислоти згідно з даним винаходом і відповідна вільна основа мали значення IC 50, що не перевищували 50 нМ, для кожної з JAK1, JAK2, і JAK3. З попереднього опису фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що можуть бути зроблені різноманітні модифікації даного винаходу в доповнення до описаних в цьому документі. Такі модифікації повинні потрапити в об'єм прикладених пунктів формули винаходу. Кожне посилання, назване в даний заявці, включене в цей документ за допомогою посилання у всій його повноті. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 1. Сіль, вибрана з: солі (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і малеїнової кислоти; солі (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і сірчаної кислоти і солі (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу і фосфорної кислоти. 2. Сіль за п. 1, яка являє собою сіль (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і малеїнової кислоти. 9 UA 99467 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 3. Сіль за п. 1, яка являє собою сіль (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і сірчаної кислоти. 4. Сіль за п. 1, яка являє собою сіль (R)-3-(4-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрилу і фосфорної кислоти. 5. Спосіб одержання солі за будь-яким з пп. 1-4, в якому здійснюють об'єднання (R)-3-(4-(7Нпіроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрилу з малеїновою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою. 6. Композиція, що містить щонайменше одну сіль за будь-яким з пп. 1-4 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 7. Композиція за п. 6, яка придатна для орального або місцевого введення. 8. Спосіб модулювання активності JAK, в якому здійснюють контактування JAK з сіллю за будьяким з пп. 1-4. 9. Спосіб за п. 8, в якому вказане модулювання являє собою інгібування. 10. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, у якого вказане захворювання пов'язане з активністю JAK, в якому здійснюють введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості солі за будь-яким з пп. 1-4. 11. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою відторгнення трансплантата або захворювання "трансплантат проти хазяїна". 12. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою аутоімунне захворювання. 13. Спосіб за п. 12, в якому вказане аутоімунне захворювання являє собою бульозний шкірний розлад. 14. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою шкірний розлад. 15. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою вірусне захворювання. 16. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою рак. 17. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання характеризується мутантною JAK2. 18. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою мієлопроліферативний розлад. 19. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою запальне захворювання. 20. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою реакцію "ішемія-реперфузія" або стосується ішемічного епізоду. 21. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою анорексію або кахексію, що є результатом раку або пов'язана з раком. 22. Спосіб за п. 10, в якому вказане захворювання являє собою втому, що є результатом раку або пов'язана з раком. 23. Спосіб лікування раку у пацієнта, шкірного розладу, запалення, ревматоїдного артриту, раку передміхурової залози, псоріазу, множинної мієломи, грибкового мікозу, гематологічного раку, хронічного мієлоїдного лейкозу (CML), гострого лімфобластного лейкозу (ALL) або хронічного мієломоноцитарного лейкозу (CMML) у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-4. 24. Спосіб лікування мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом (МММ), істинної поліцитемії (PV) або істинної тромбоцитемії (ЕТ), який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-4. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10