Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів

Винахід стосується модуляторів кіназ піридо[2,3-b]піразинового типу, їхнього одержання і застосування як лікарських засобів для модуляції неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальний трансдукції, зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/треонінкіназ і для лікування злоякісних або доброякісних онкологічних захворювань та інших порушень, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин, таких як, наприклад, рестеноз, псоріаз, артеріосклероз і цироз печінки. Активація протеїнкіназ є центральною подією в процесах клітинної сигнальної трансдукції. Аберантну активацію кінази спостерігають при різних патологічних станах. Внаслідок цього спрямоване інгібування кіназ є фундаментальною терапевтичною метою. Фосфорилування білків, як правило, ініціюється екстрацелюларними (позаклітинними) сигналами і являє собою універсальний механізм контролю різних клітинних подій, таких як, наприклад, метаболічні процеси, ріст клітин, міграція клітин, диференціювання клітин, мембранний транспорт і апоптоз. Сімейство протеїнкіназ відповідає за фосфорилування білків. Дані ферменти каталізують перенесення фосфату на специфічні субстратні білки. Базуючись на субстратній специфічності, кінази поділяють на два основних класи тирозинкінази і серин/треонінкінази. Рецепторні тирозинкінази і цитоплазматичні тирозин- і серин/треонінкінази є важливими білками в клітинній сигнальній трансдукції. Надекспресія або розпад даних білків відіграють важливу роль у порушеннях, основаних на патологічній проліферації клітин. У числі інших, це порушення обміну речовин, порушення сполучної тканини і кровоносних судин, а також злоякісні та доброякісні пухлини. При ініціації та розвитку пухлин вони часто зустрічаються як онкогени, тобто як аберантні, конститутивно активні кіназні білки. Наслідками даної надмірної кіназної активації є, наприклад, неконтрольований ріст клітин і знижений рівень загибелі клітин. Стимуляція індукованих пухлиною факторів росту також може бути причиною над стимуляції кіназ. Внаслідок цього розробка інгібіторів кіназ становить особливий інтерес для всіх патогенних процесів, на які впливають кінази. Внаслідок цього винахід спрямований на генерацію нових сполук, які підходять як модулятори рецепторних тирозинкіназ і цитоплазматичних тирозин- і серин/треонінкіназ. Хоча не всі кінази, включені одна за одною в неправильно спрямовані каскади сигнальної трансдукції, як, наприклад, у випадку Raf/Mek/Erk, повинні бути присутніми як онкогенні кінази або як конститутивно активні ферменти, у даному винаході неактивні кінази також розглядатимуться як терапевтичні білки-мішені, тобто нові сполуки можуть зв'язуватися з обома видами, активними, а також неактивними кіназами, і внаслідок цього впливати на сигнальну трансдукцію. Піридо[2,3-b]піразинові похідні, заміщені в положенні 6, широко використовують як фармакологічно активні сполуки і як синтони у фармацевтичній хімії. Наприклад, [патент WO 99/17759] описує піридо[2,3-b]піразини, які в положенні 6 містять серед інших алкіл-, арил- і гетероарил-заміщені карбамати. Дані сполуки передбачається використовувати для модуляції функції серин-треонінпротеїнкіназ. [Патент WO 04/005472], виданий White et al., описує в числі інших піридо[2,3-b]піразини, які є карбаматзаміщеними в положенні 6 і які як антибактеріальні субстанції інгібують ріст бактерій. Протипухлинний ефект не описаний. Деякі дифенілхіноксаліни і піридо[2,3-b]піразини зі специфічними алкілпіролідиновими, алкілпіперидиновими або алкілсульфонамідними радикалами на фенільному циклі, які можуть додатково нести замісники у вигляді сечовини або карбамату в положенні 6 або 7, [описані в патентах WO 03/084473 (див. Barnett et al.), WO 03/086394 (див. Bilodeau et al.) і WO 03/086403 (див. Lindsley et al.)], як інгібітори активності серин/треонінкінази Akt. Запропоновано застосування даних сполук при лікуванні раку. Для описаних у даних матеріалах прикладів піридо[2,3-b]піразинових сполук не наводиться ніяких певних вказівок на біологічний ефект. Більш того, у цьому винаході мається явна структурна відмінність від піридо[2,3b]піразинів, що відповідають даному винаходу. Крім того, [патент WO 03/024448 А2, виданий Delorme et al.], описує амід- і акриламід-заміщені піридо[2,3b]піразини, які також містять карбамати як додаткові замісники і можуть бути використані як інгібітори гістондезацетилази для лікування порушень клітинної проліферації. У наступній публікації [див. ста ттю С Temple Jr.; J. Med. Chem., 1990, 3044-3050] в одному прикладі описаний синтез 6-етилкарбамат-заміщеної піридо[2,3-b]піразинової похідної. Протипухлинний ефект не описаний і неочевидний. Синтез наступних похідних 6-етилкарбамат-заміщених піридо[2,3-b]піразинів описаний у публікації R.D. Elliott [див. J. Org. Chem. 1968, 2393-2397]. Біологічний ефект даних сполук не описаний і неочевидний. [У публікації С Temple Jr. (див. J. Med. Chem. 1968, 1216-1218)] описані синтез і дослідження 6етилкарбамат-заміщених піридо[2,3-b]піразинів як потенційних антималярійних агентів. Протипухлинний ефект не описаний і неочевидний. В даний час несподівано виявлено, що нові сполуки з гр упи піридо[2,3-b]піразину, які заміщені в положенні 6 або 7, наприклад, сечовиною, тіосечовиною, гуанідиновою або амідиновою групами, підходять для одержання лікарських засобів для модуляції неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальної трансдукції, зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/треонінкіназ і для лікування злоякісних і доброякісних онкологічних захворювань, таких як, наприклад, молочної залози, простати, легені, шкіри і яєчників, та інших порушень, в основі яких лежить патологічна клітинна проліферація. Відповідно до даного аспекту, дана заявка описує нові сполуки з ряду піридо[2,3-b]піразинів загальної формули І, у якій замісники R1-R4 мають наступні значення: R1 і R2 можуть незалежно один від одного означати: (і) водень (іі) гідроксил (ііі) галоген, такий як, наприклад, хлор або бром, (iv) алкіл, де алкільний радикал є насиченим і може складатися з 1-8 атомів С (ν) незаміщений або заміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, NН-алкіл-NН2, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NHС(О)гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NHС(С))-алкіл-арильних, NНС(О)-алкілгетероарильних, NHО2-алкільних, NHSO2-циклоалкільних, NНSО2-гетероциклільних, NНSО2-арильних, NHSО2гетероарильних, NНSО2-алкіл-арильних, NНSО2-алкіл-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-арильних, Sгетероарильних, ОН, OC F3, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, Огетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкілгетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(СН2)n-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(O)-алкіл-гетероарильних, OSO 3H, ОSО2алкільних, ОSО2-циклоалкільних, ОSО2-гетероциклільних, ОSО2-арильних, ОSО2-ге тероарильних, ОSО 2-алкіларильних, ОSО2-алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН)2, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2алкіл-циклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NH-циклоалкільних, C(O)NH-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NНгетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SOалкільних, SO-арильних, SО2-алкільних, SО2-арильних, SO2NH2 , SО2NH-алкільних, SO2NH-арильних, SО2NНгетероарильних, SО2NН-алкіл-арильних, SO3H, SО2О-алкільних, SО2О-арильних, SО2 О-алкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, η може мати значення 1, 2 або 3, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкіл-циклоалкільний, алкіл-гетероциклільний, алкіл-арильний і алкіл-гетероарильний замісники можуть, в свою чергу, бути заміщеними, (vi) незаміщений або заміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NHарильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NHалкіл-гетероарильних, NН-алкіл-NН2, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NНС(О)-гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНС(О)-алкiл-арильних, NНС(О)-алкілгетероарильних, NНSО2-алкільних, NHSO2-циклоалкільних, NHSO2-гетероциклільних, NHSO2-арильних, NHSO2-гетероарильних, NHSO2-алкіл-арильних, NHSO2-алкіл-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, Sарильних, S-гетероарильних, OH, OCF3, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних, О-гетероарильних, Оалкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, OSO3H, ОSO2-алкільних, ОSO2-циклоалкільних, ОSO2гетероциклільних, ОSO2-арильних, ОSO2-гетероарильних, ОSO2-алкіл-арильних, ОSO2-алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН)2, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкілгетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NНциклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкілциклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SO2NH2, SО2NH-алкільних, SО2NНарильних, SO2NH-гетероарильних, SО 2NН-алкіл-арильних, SO3H, SО2О-алкільних, SО2О-арильних, SO2Oалкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і алкільні, циклоалкільні, гетероциклільні, арильні або гетероарильні замісники можуть бути, в свою чергу, заміщеними, (vii) OR5, де R5 може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний, гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, (viii) SR6, де R6 може означати алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, (іх) NR7R8, де R7 і R8 можуть незалежно один від одного означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілцикліл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, або R7 і R8, разом узяті, являють собою циклоалкіл або гетероцикліл, причому циклоалкіл і гетероцикліл можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині. R3 і R4 можуть незалежно один від одного означати водень або NR9R10 за умови що, коли R3=NR9R10, R4=Н, і коли R4=NR9R10, R3=Н, причому R9 може означати водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкілциклоалкіл, алкілгетероцикліл, алкіларил або алкілгетероарил, і алкільний, циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний, алкілциклоалкільний, алкілгетероциклільний, алкіларильний або алкілгетероарильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними у своїй частині, і R10 може означати: -C(Y)NR11R12, де Υ означає О, S, a R11 і R12 можуть незалежно один від одного означати (і) водень, (іі) незаміщений або заміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, ΝΗ2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, N(алкіл)2, NHС(О)-алкільних, NНС(О)-циклоалкільних, NHC(O)-гетероциклільних, NНС(О)арильних, NНС(О)-гетероарильних, NHС(О)-алкіл-арильних, NНС(О)-алкіл-гетероарильних, NHSО2-алкільних, NНSО2-циклоалкільних, NHSO2-гетероциклільних, NHSO2-арильних, NHSO2-гетероарильних, NHSO2-алкіларильних, NHSO2-алкіл-гетероарильних, NO2 , SH, S-алкільних, S-циклоалкільних, S-гетероциклільних, Sарильних, S-гетероарильних, OH, OCF3, О-алкільних, O-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, Огетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, OSO3H, ОSО 2-алкільних, ОSО2циклоалкільних, ОSО2-гетероциклільних, ОSО2-арильних, OSO 2-гетероарильних, ОSО2-алкіл-арильних, ОSО2алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН) 2, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-ге тероарильних, СО 2-алкілциклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NН-циклоалкільних, C(O)NH-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NНгетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, C(O)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SOалкільних, SO-арильних, SО2-алкільних, SО2-арильних, SO2NH2 , SO2NH-алкільних, SO2NH-арильних, SO2NHгетероарильних, SO2NH-алкіл-арильних, SO3H, SО2О-алкільних, SО2О-арильних, SО2 О-алкіл-арильних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (ііі) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Вr, І, NH2 , NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, Ν(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)циклоалкільних, NНС(О)-гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНС(О)-алкіларильних, NНС(О)-алкіл-гетероарильних, NНSО2-алкільних, NHSO2-циклоалкільних, NНSО2-гетероциклiльних, NНSО2-арильних, NНSО2-гетероарильних, NНSО2-алкіл-арильних, NНSО2-алкіл-гетероарильних, ОН, Оалкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-арильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)гетероарильних, ОС(О)-алкіл-арильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, OSO3H, ОSО 2-алкільних, ОSО2циклоалкільних, OSO2-гетероциклільних, OSO2-арильних, OSO 2-гетероарильних, OSO2-алкіл-арильних, OSO2алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН)2 , СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, С(О)-NH2, С(О)NH-арильних, С(О)NH-циклоалкільних, С(О)NH-гетероциклільних, C(O)NH-арильних, C(O)NH-гетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, C(O)NH-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкiл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, алкільних або арильних замісників, (iv) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, NH2, NH-алкільних, NH-арильних, алкільних, алкіларильних або арильних замісників, (ν) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, NН-алкiл-NН2, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NНС(O)гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНС(О)-алкіл-арильних, NНС(О)-алкілгетероарильних, NНSО2-алкільних, NHSO2-циклоалкільних, NHSO2-гетероциклільних, NHSO2-арильних, NHSO2-гетероарильних, NHSO2-алкіл-арильних, NHSO2-алкіл-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, Sциклоалкільних, S-гетероциклільних, S-арильних, S-гетероарильних, OH, OCF3 , O-алкільних, Оциклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкілгетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(СН2)n-О, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, OSO3H, ОSО2-алкільних, ОSС2-циклоалкільних, ОSС2гетероциклільних, ОSС2-арильних, ОSС2-гетероарильних, ОSС2--алкіл-арильних, ОSС2-алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН)2, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкілгетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, C(O)NHциклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкілциклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, С(О)NН-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, C(O)N(гетероарил)2, SO-алкільних, SO-арильних, SО2алкільних, SО 2-арильних, SO2NH2, SO2NH-алкільних, SO2NH-арильних, SO2NH-гетероарильних, SO2NH-aлкiлapильниx, SO3H, SО2О-алкільних, SО2О-арильних, SО2 О-алкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і n може мати значення 1, 2 або 3, (vi) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або декілька однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NHарильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NHалкіл-гетероарильних, NН-алкіл-NН2, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NНС(О)-гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНС(О)-алкіл-арильних, NНС(О)-алкілгетероарильних, NНSО2-алкільних, NНSО2-циклоалкільних, NНSО2-гетероциклільних, NНSО2-арильних, NНSО2-гетероарильних, NНSО2-алюл-арильних, NНSО2-алкіл-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, Sарильних, S-гетероарильних, ОН, OCF3, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-арильних, О-гетероарильних, Оалкіл-циклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(O)-гетероарильних, ОС(О)-алкіларильних, ОС(О)-алкіл-гетероарильних, OSO3H, ОSО2-алкільних, ОSО2-циклоалкільних, ОSО2гетероциклільних, ОSО2-арильних, ОSО2-гетероарильних, ОSО2-алкіл-арильних, ОSО2-алкіл-гетероарильних, ОР(О)(ОН)2, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(O)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2--арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкілгетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NНциклоалкільних, C(O)NH-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкілциклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SO2NH2, SO2NH-aлкiльниx, SО2NНарильних, SO2NH-гетероарильних, SО 2NH-алкіл-арильних, SO3H, SО2О-алкільних, SО2О-арильних, SO2Oалкіл-арильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (vii) -C(O)-R17, де R17 може означати алкіл, арил або гетероарил, а алкільний і арильний замісники можуть бути, у свою чергу, заміщеними, (viii) або R11 і R12, разом узяті, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, можуть означати -C(Y)NR13R14, де Υ означає NH, a R13 і R14 можуть незалежно один від одного означати (і) водень, (іі) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, N(алкіл)2, NHC(O)-aлкiльниx, NHC(O)циклоалкільних. NHС(О)-гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NHSO2-алкільних, NНSO2-циклоалкільних, NНSO2-арильних, NНSO2-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-циклоалкільних, Sгетероциклільних, S-арильних, S-ге тероарильних, ОН, OCF 3, О-алкільних, О-циклоалкільних, Огетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-циклоалкільних, О-алкіл-арильних, О-алкілгетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)гетероарильних, ОSО 2-алкільних, ОSО2-циклоалкільних, OSO 2-арильних, ОSО 2-гетероарильних, С(О)алкільних, С(О)-арильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО 2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО 2-алкілгетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NН-циклоалкільних, C(O)NH-гетероциклільних, С(О)NНарильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NНалкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкiл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SO-алкільних, SO-арильних, SО 2-алкільних, SО2-арильних, SO2NH2, SO3H, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (ііі) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, NH2 , NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, N(алкіл)2, NHC(O)-aлкiльниx, NHC(O)циклоалкільних, NHC(O)-гетероциклільних, NHC(O)-apильниx, NHC(O)-гeтepoapильниx, NHSO2-aлкiльниx, NHSO2-циклoaлкiльниx, NHSO2-арильних, NHSO2-гeтepoapильниx, ОН, О-алкільних, О-циклоалкільних, Огетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-ге тероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(O)-гетероарильних, ОSО2алкільних, ОSО 2-циклоалкільних, ОSО 2-арильних, ОSО 2-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NН-циклоалкільних, С(О)NH-гетероциклільних, C(O)NH-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NH-алкіларильних, С(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, алкільних або арильних замісників, (iv) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, NH2, NH-алкільних, NH-арильних, алкільних або арильних замісників, (ν) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних,NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, ΝΗ-алкіл-ΝΗ2, NH-алкіл-ОН, N(алкілi)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NНС(О)гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NHSО2-алкільних, NHSО2-арильних, NHSО2гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-циклоалкільних, S-гетероциклільних, S-арильних, S-гетероарильних, ОН, OCF3, О-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(СН2)nО, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2-алкільних, ОSО 2-циклоалкільних, ОSО2-арильних, ОSО2-ге тероарильних, С(О)-алкільних, С(О)арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО 2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкiльних, С(О)NН-циклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, C(O)NH-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, C(O)NH-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, С(О)NН-алкіл-гетероарильних, C(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкiл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SO-алкільних, SO-арильних, SO2-алкільних, SO2-арильних, SO2NH2, SО2NН-алкільних, SО2NН-арильних, SO2NH-гетероарильних, SO3H, SО 2О-алкільних, SО2 О-арильних, SО2 О-гетероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників і η може мати значення 1, 2 або 3, (vi) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NHарильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, N(алкіл)2, NHC(O)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NHC(O)-гетероциклільних, SО 2О-арильних, NHC(O)-гeтepoapильниx, NHSO2алкільних, NHSO2-арильних, NHSO2-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-арильних, ОН, OCF 3, Оалкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2-алкільних, ОSО2циклоалкільних, OSO2-арильних, ОSО2-ге тероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2алкіл-циклоалкільних, СО2-алкілгетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, C(O)NH-циклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NНгетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкiльних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, С(О)NН-алкiл-гетероарильних, С(O)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)Н(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SО2алкільних, SО2-арильних, SO2NH2, SО2NН-алкільних, SО2NН-арильних, SО2NН-гетероарильних, SO3H, SО 2Оалкільних, SО2 О--арильних, SО 2О-ге тероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (vii) або R13 і R14, узяті разом, можуть являти собою циклоалкіл або гетероцикліл, можуть означати C(NR15)R16, де R15 означає Η і R16 може являти собою (і) заміщений або незаміщений алкіл, де алкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Вr, І, CF3, ΝΗ2, NH-алкільних, NHциклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NНС(О)-циклоалкільних, NHC(O)-гетероциклільних, NНС(О)арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНSО2-алкільних, NНSО2-циклоалкільних, NНSО2-арильних, NНSО2гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-циклоалкільних, S-гетероциклільних, S-арильних, S-гетероарильних, ОН, OCF3, O-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(O)-циклоалкільних, ОС(О)гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2-алкільних, ОSО2-циклоалкільних, ОSО2арильних, ОSО2-гетероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, СО2Н, СО 2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкілгетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NНциклоалкільних, C(O)NH-гетероциклільних, С(О)NH-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкілциклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NH-алкіл-арильних, C(O)NH-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SO-алкільних, SO-арильних, SО2алкільних, SО2-арильних, SO2NH2, SO3H, алкіл, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, (іі) заміщений або незаміщений циклоалкіл, де циклоалкільний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, NH2 , NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, N(алкіл)2, NHС(О)-алкільних, NHC(O)циклоалкільних, NНС(О)-гетероциклiльних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NHSО2-алкільних, NHSО2-циклоалкільних, NHSО2-арильних, NHSO2-гетероарильних, ОН, О-алкіл, О-циклоалкільних, Огетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, ОС(О)алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-ге тероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2алкільних, ОSО 2-циклоалкільних, ОSО 2-арильних, ОSО 2-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкiльних, С(О)NH-циклоалкільних, С(О)NH-гетероциклільних, C(O)NH-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкіларильних, С(О)NН-алкіл-гетероарильних, С(О)N(алкіл)2, алкільних або арильних замісників, (ііі) заміщений або незаміщений гетероцикліл, де гетероциклільний радикал може мати один або більше однакових або різних ОН, О-алкільних, О-арильних, NH2, NH-алкільних, NH-арильних, алкільних або арильних замісників, (iv) заміщений або незаміщений арил, де арильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF 3, NH2, NH-алкільних, NH-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NH-арильних, NHгетероарильних, NH-алкіл-циклоалкільних, NH-алкіл-гетероциклільних, NH-алкіл-арильних, NH-алкілгетероарильних, NH-алкіл-NH2, NH-алкіл-ОН, N(aлкiл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NHC(O)гeтepoциклiльниx, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНSО2-алкільних, NHSO2-apильниx, NHSO2гeтepoapильниx, NO2, SH, S-алкільних, S-циклоалкільних, S-гетероциклільних, S-арильних, S-гетероарильних, OH, OCF3, O-алкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, О-алкілциклоалкільних, О-алкіл-гетероциклільних, О-алкіл-арильних, О-алкіл-гетероарильних, О-алкіл-ОН, О-(СН2)nО, ОС(О)-алкільних, ОС(О)-циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2-алкільних, ОSО 2-циклоалкільних, ОSО2-арильних, ОSО2-ге тероарильних, С(О)-алкільних, С(О)арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО 2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2арильних, СО2-гетероарильних, СО2-алкіл-циклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, С(О)NН-циклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, C(O)NH-арильних, С(О)NН-гетероарильних, С(О)NН-алкіл-циклоалкільних, C(O)NH-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, С(О)NH-алкіл-гетероарильних, C(O)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)г, SO-алкільних, SO-арильних, SO2-алкільних, SО2-арильних, SO2NH2, SО2NН-алкільних, SО2NН-арильних, SO2NH-гетероарильних, SO3H, SО 2О-алкільних, SО2 О-арильних, SО2 О-гетероарильних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників, і η може мати значення 1, 2 або 3, (ν) заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарильний радикал може мати один або більше однакових або різних F, СІ, Br, I, CF3, NH2, NH-алкільних, ΝΗ-циклоалкільних, NH-гетероциклільних, NHарильних, NH-гетероарильних, NH-алкіл-арильних, NH-алкіл-гетероарильних, N(алкіл)2, NНС(О)-алкільних, NHC(O)-циклоалкільних, NНС(О)-гетероциклільних, NНС(О)-арильних, NНС(О)-гетероарильних, NНSО2 алкільних, NНSО2-арильних, NНSО2-гетероарильних, NO2, SH, S-алкільних, S-арильних, ОН, OCF 3, Оалкільних, О-циклоалкільних, О-гетероциклільних, О-арильних, О-гетероарильних, ОС(О)-алкільних, ОС(О)циклоалкільних, ОС(О)-гетероциклільних, ОС(О)-арильних, ОС(О)-гетероарильних, ОSО2-алкільних, ОSО2циклоалкільних, OSO2-арильних, ОSО2-ге тероарильних, С(О)-алкільних, С(О)-арильних, С(О)-гетероарильних, СО2Н, СО2-алкільних, СО2-циклоалкільних, СО2-гетероциклільних, СО2-арильних, СО2-гетероарильних, СО2алкіл-циклоалкільних, СО2-алкіл-гетероциклільних, СО2-алкіл-арильних, СО2-алкіл-гетероарильних, C(O)-NH2, С(О)NН-алкільних, C(O)NH-циклоалкільних, С(О)NН-гетероциклільних, С(О)NН-арильних, С(О)NНгетероарильних, С (О)NН-алкіл-циклоалкільних, С(О)NН-алкіл-гетероциклільних, С(О)NН-алкіл-арильних, С(О)NН-алкіл-гетероарильних, C(O)N(алкіл)2, С(О)N(циклоалкіл)2, С(О)N(арил)2, С(О)N(гетероарил)2, SО2алкільних, SО2-арильних, SO2NH2, SO2NH-алкільних, SO2NH-арильних, SO2NH-гетероарильних, SO3H, SО 2Оалкільних, SO2O-арильних, SО2О-гетероарилиних, алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних, арильних або гетероарильних замісників. Термін "алкіл" включає для цілей даного винаходу ациклічні насичені або ненасичені вуглеводневі радикали, які можуть бути розгалуженими або з прямим ланцюгом і незаміщеними або моно-, або полізаміщеними, що мають від 1 до 8 атомів С, тобто С1-8-алканіли, С2-8-алкеніли і С 2-8-алкініли. У цьому зв'язку алкеніли мають принаймні один С-С подвійний зв'язок і алкініли мають принаймні один С-С потрійний зв'язок. Алкіл переважно обраний із групи, що містить метил, етил, н-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, етиленіл (вініл), етиніл, пропеніл (СН2СН= СН2; -СН=СН-СН 3, -С(=СН2)-СН3), пропініл (-СН2-СºСН, -СºС-СН3), бутеніл, бутиніл, пентеніл, пентиніл, гексеніл, гексиніл, гептеніл, гептиніл, октеніл і октиніл. Термін "циклоалкіл" означає для цілей даного винаходу циклічні вуглеводневі радикали, що мають 3-12 атомів вуглецю, які можуть бути насиченими або ненасиченими. Можливо, щоб зв'язування зі сполуками загальної структури І здійснювалося через будь-яке прийнятне кільце циклоалкільного радикалу. Циклоалкільний радикал може бути також частиною бі- або поліциклічної системи. Термін "гетероцикліл" означає 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членний циклічний органічний радикал, який включає принаймні 1, коли це доречно 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми однакові або різні, і циклічний радикал є насиченим або ненасиченим, але не ароматичним. Можливо, щоб зв'язок у сполуках загальної структури І здійснювався через будь-яке придатне кільце гетероциклільного радикалу. Гетероцикл може бути також частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка. Бажано, щоб гетероциклільний радикал був обраний із групи, що містить тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і морфолініл. Термін "арил" означає для цілей даного винаходу ароматичні вуглеводні, серед інших феніли, нафтили й антраценіли. Радикали можуть бути також злиті з іншими насиченими, (частково) ненасиченими або ароматичними циклічними системами. Можливо, щоб зв'язок у сполуках загальної структури І здійснювався через будь-яке придатне кільце арильного радикала. Термін "гетероарил" означає 5-, 6- або 7-членний циклічний ароматичний радикал, який включає принаймні 1, коли це доречно 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому гетероатоми однакові або різні. Можливо, щоб зв'язок у сполуках загальної структури І здійснювався через будь-яке придатне кільце гетероарильного радикала. Гетероцикл може бути також частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка. Бажано, щоб гетероарильний радикал був обраний із групи, що містить піроліл, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, фталазиніл, індоліл, індазоліл, індолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, карбазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, акридиніл. Терміни "алкіл-циклоалкіл", "алкіл-гетероцикліл", "алкіл-арил" або "алкіл-гетероарил" означають для цілей даного винаходу, що алкіл і циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил мають вищевказані значення і циклоалкільний, гетероциклільний, арильний і гетероарильний радикал приєднані через С 1-8алкільну групу до сполук загальної структури І. Термін "заміщений" в сполученні з терміном "алкіл", "циклоалкіл", "гетероцикліл", "арил", "гетероарил", "алкіл-циклоалкіл", "алкіл-гетероцикліл", "алкіл-арил" і "алкіл-гетероарил" для цілей даного винаходу, якщо ясно не визначено вище, означає заміщення одного або більше водневих радикалів F, СІ, Вr, І, CN, CF3, NH2, NH-алкілом, NH-арилом, N(алкіл)2, NO2, SH, S-алкілом, ОН, OCF3, О-алкілом, О-арилом, СНО, СО2Н, SO 3H або алкілом. Замісники можуть бути однаковими або різними, і заміщення може відбуватися в будь-якому можливому положенні алкільного, циклоалкільного, гетероциклільного, арильного і гетероарильного радикала. Термін "радикали, заміщені більше одного разу" означає ті, які заміщені більше, ніж один раз, наприклад, два або три рази, або на різних, або на одних і ти х самих атомах, наприклад, три рази на тому самому атомі С, як у випадку CF3, -CH2CF 3, або в різних положеннях, як у випадку -СН(ОН)-СН=СН-СНСІ2. Заміщення більше одного разу може бути здійснено однаковими або різними замісниками. Коли відповідні винаходу сполуки загальної формули І мають принаймні один центр асиметрії, вони можуть існувати у формі своїх рацематів, у формі чистих енантіомерів і/або діастереомерів або у формі сумішей даних енантіомерів і/або діастереомерів. Можливе будь-яке співвідношення змішування стереоізомерів у суміша х. Так, наприклад, відповідні винаходу сполуки загальної формули І, які мають один або більше центрів хіральності і які знаходяться у формі рацематів, можна розділити способами, відомими як такі, на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Поділ можна здійснити поділом на колонці на хіральні фази або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або за допомогою оптично активної кислоти або основи, або за допомогою дериватизації оптично активним реагентом, таким, як, наприклад, оптично активний спирт і наступного видалення радикала. Коли можливо, сполуки, що відповідають винаходу, можуть існувати у формі таутомерів. Відповідні винаходу сполуки загальної формули І можна, якщо вони містять достатньо лужну групу, таку як, наприклад, первинний, вторинний або третинний амін, перетворити за допомогою неорганічних або органічних кислот на їх фізіологічно переносимі солі. Фармацевтично прийнятні солі відповідних винаходу сполук загальної формули І переважно одержують з використанням хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, вугільної кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, сульфооцтової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, рацемової кислоти, яблучної кислоти, ембонової кислоти, мигдальної кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, глутамінової кислоти або аспарагінової кислоти. Солі, що утворюються, являють собою гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, бісульфати, фосфати, метансульфонати, тозилати, карбонати, бікарбонати, форміати, ацетати, трифторацетати, сульфоацетати, оксалати, малонати, малеати, сукцинати, тартрати, малати, ембонати, манделати, фумарати, лактати, цитрати, глутамати й аспартати. Крім того, стехіометрія солей, які утворені сполуками, що відповідають винаходу, може бути представлена кратними цілими або дробовими значеннями. Відповідні винаходу сполуки загальної формули І, якщо вони містять достатньо кислу груп у, таку як карбоксильна група, можуть бути перетворені за допомогою неорганічних і органічних основ на їхні фізіологічно переносимі солі. Прикладами придатних неорганічних основ є гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, а з органічних основ - етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін, дибензилетилендіамін і лізин. Крім того, стехіометрія солей, які утворені сполуками, що відповідають винаходу, може бути представлена кратними цілими або дробовими значеннями. Крім того, перевага віддається сольватам і, особливо, гідратам сполук, що відповідають винаходу, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом кристалізації з розчинника або з водного розчину. У даних випадках можна, щоб один, два, три або будь-яка кількість сольватів або водних молекул були зв'язані зі сполуками, що відповідають винаходу, з утворенням сольватів і гідратів. Відомо, що хімічні субстанції утворюють тверді речовини в станах різного порядку, які розглядаються як поліморфні форми або модифікації. Різні модифікації поліморфної субстанції можуть варіювати в широких межах за своїми фізичними властивостями. Відповідні винаходу сполуки загальної формули І можуть знаходитися в різних поліморфних формах, і деякі модифікації можуть бути метастабільними. Способи одержання заміщених піридо[2,3-b]піразинів, що відповідають винаходу, розкривають нижче. Сполуки загальної формули І можуть бути отримані, як показано на наступних схемах (див. схеми 1 і 5) Схема 1 Прекурсори (попередні продукти) для наведених прикладів одержання піридо[2,3-b]піразинів відповідно до загальної формули І, в яких замісники R1 і/або R2 являють собою радикали OR5, SR6, NR7R8, одержують, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 2, або іншим відповідним чином, відомим компетентному фа хівцю в даній галузі те хніки. Схема 2 Попередні продукти прикладів одержання піридо[2,3-b]піразинів, що відповідають винаходу, відповідно до загальної формули І, в яких замісник R9 не є Н, одержують, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 3. Схема 3 Реакція прекурсорів 4, 7 і 13 зі схем 1-3 для одержання відповідних винаходу заміщених піридо[2,3b]піразинів відповідно до загальної формули І може бути здійснена, наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 4. Схема 4 Приклади відповідних винаходу піридо[2,3-b]піразинів відповідно до загальної формули І, в яких замісники R1 і R2 можуть являти собою радикали складних карбонових ефірів, карбоксаміду, складного сульфонового ефіру або бути сульфонамід-заміщеними радикалами, одержують,наприклад, відповідно до процесу, наведеного на схемі 5, або відповідними процесами, відомими компетентному фа хівцю в даній галузі те хніки. Схема 5 R17 означає алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, алкіл-арил, алкіл-гетероарил. Вихідні сполуки або є комерційно доступними, або можуть бути отримані відомими способами. Вихідні сполуки 4, 7 і 10-13 є важливими проміжними продуктами для одержання відповідних винаходу піридопіразинів загальної формули І. Щодо одержання вихідних сполук і цільових сполук можна зробити посилання, наприклад, на наступні основні літературні джерела, зміст яких включено таким чином в опис даної заявки. 1) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т.4/la, с. 343-350 2) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4 вид., т.Е 7b (частина 2), с.579; Degussa GB 1184848 (1970); S. Seko, et al. EP 735025 (1996) 3) D. Catarzi et at.; J. Med. Chem. 1996, 1330-1336; J. K. Se ydel et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022 4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, т.Ε 9c, с.231-235 5) Α. Μ. Thompson et al., J. Med. Chem., 2000, 4200-4211 5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, т.16, с.1269 6) 3. Goenczi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2000, 9, 1417-1422 7) M.S. A. El-Gaby et al., Indian J. Chem., розділ У, 2001, 40, 195-200; M.R. Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3091-3096; A.R. Renslo et al., J. Amer. Chem. Soc, 1999, 121, 7459-7460; CO. Okafor et al., J. Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, 199-203 8) J. Yin et al., Org. Lett., 2002, 4, 3481-3484; O.A. El-Sa yed et al, Arch. Pharm. 2002,335, 403-410; 3 Temple et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 988-993 9) A.M. Thompson et al., J. Med. Chem., 2000, 4200-4211 10) G. Heinisch et al., Arch. Pharm., 1997, 207-210 11) N.A. Dales et al., Org. Lett., 2001, 2313-2316; G. Dannhardt et al., Arch. Pharm., 2000, 267-274 12) M.L Mussous et al., Tetrahedron, 1999, 4077-4094; A. Kling et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 441-446 13) I.K. Khanna et al., J. Med. Chem., 2000, 3168-3185 14) L Younghee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2771-2774; N.L Reddy et al., J. Med. Chem., 1998, 3298, 3302 15) A.V. Wi zu ycia et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 7151-7154; K. Kano et al., J. Amer. Chem. Soc, 2002, 124, 9937-9944; M.L Bushey et al., J. Amer. Chem. Soc, 2003, 125, 8264-8269, A. Casini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 837-840. Основний спосіб одержання сполук загальної формули І: Схема 1:1 стадія 2,6-діаміно-3-нітропіридин або 2-аміно-3,5-динітропіридин розчиняють у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, диметилформамід або діоксан. Після додавання каталізатора, наприклад, нікелевого каталізатора Ренея, паладію на вугіллі або діоксиду платини (IV), реакційну суміш поміщають в атмосферу водню, доводячи тиск до 1-5бар. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 20°С до 60°С на кілька годин, наприклад, на 1-16 годин. Після завершення реакції нерозчинні залишки відфільтровують, причому можна, щоб середовище для фільтрування складалося, наприклад, із силікагелю, целіту або комерційно доступних скловолоконних фільтрів, і промивають відповідним розчинником. Неочищений продукт використовують у розчині без подальшого очищення для наступної реакції. 2 стадія 1,2-діонову похідн у вносять у придатний інертний органічний розчинник, наприклад, метанол, етанол, діоксан, толуол або диметилформамід. 2,3,6-триамінопіридин або 2,3,5-триамінопіридин додають відразу після відновлення у вигляді розчину його неочищеного продукту в одному з вищезгаданих розчинників до внесеного 1,2-діону, якщо потрібно з додаванням кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота, або основи, наприклад, гідроксиду калію. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 20°С до 80°С на деякий час, наприклад, від 20 хвилин до 40 годин. Після завершення реакції будь-який осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать під вакуумом, або реакційну суміш звільняють від розчинника під вакуумом. При використанні диметилформаміду реакційну суміш збовтують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази під вакуумом. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або глиноземі (оксиді алюмінію). Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Схема 2:1 стадія 2,3,6-триамінопіридин або 2,3,5-триамінопіридин уводять безпосередньо після відновлення у вигляді розчину неочищених продуктів в одному з вищезазначених розчинників. Після додавання похідної щавлевої кислоти, такої як діетилоксалат або оксалілхлорид, реакційну суміш залишають для протікання реакції, якщо потрібно, у присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або крижана оцтова кислота, при температурі в інтервалі від 20°С до 150°С на деякий час, наприклад, від 10 хвилин до 24 годин. Після завершення реакції осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, і промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або глиноземі (оксиді алюмінію). Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. 2 стадія. Діонову похідну 8 вносять у придатний інертний розчинник, наприклад диметилформамід, діоксан або толуол, або використовують без будь-якого розчинника. Агент, що хлорує, наприклад, фосфорилхлорид або тіонілхлорид, додають при кімнатній температурі, і реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 20°С до 100°С на деякий час, наприклад, від 1 години до 24 годин. Після завершення реакції реакційну суміш виливають на воду і нейтралізують придатною водною основою, наприклад, розчином гідроксиду натрію. Будь-який осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, та промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або екстрагують водн у фазу придатним органічним розчинником, наприклад дихлорметаном або етилацетатом, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. 3 стадія Може бути проведена реакція проміжного продукту 9 з відповідним спиртом, тіолом або аміном і, якщо потрібно, із придатною основою, переважно гідридом натрію, піридином, триетиламіном, карбонатом калію або метоксидом натрію в метанолі, у придатному інертному розчиннику, такому як, диметилформамід, диметилсульфоксид, метанол або толуол, або в присутності основи як розчинника, такої як піридин або триетиламін, або без використання будь-якого розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на деякий час, наприклад від 30 хвилин до 2 днів, при температурі в інтервалі від 20°С до 140°С. Після завершення реакції осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, та промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану або толуолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і ди хлорметану. Схема 3:1 стадія. Може бути проведена реакція проміжних продуктів 4 і 7 з відповідним придатним хлоридом, бромідом або тозилатом і, якщо потрібно, із придатною основою, бажано гідридом натрію, піридином, триетиламіном, карбонатом калію або метоксидом натрію в метанолі, у придатному інертному розчиннику, такому як, диметилформамід, диметилсульфоксид або метанол, або в присутності основи як розчинника, такої як піридин або триетиламін, або без використання будь-якого розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на деякий час, наприклад від 1 години до 24 годин, при температурі в інтервалі від 20°С до 150°С. Альтернативно може бути проведена реакція проміжних продуктів 4 і 7 з відповідним арилбромідом або арилйодидом у присутності придатного каталізатора, такого як ацетат паладію або Рd2((dbа)3, і придатним лігандом, таким як ΒΙΝΑΡ, і придатною основою, наприклад, карбонатом калію або трет-бутоксидом натрію, у придатному розчиннику, такому як толуол або діоксан. Реакційну суміш залишають для протікання реакції на деякий час, наприклад від 10 годин до 30 годин, при температурі в інтервалі від 60°С до 120°С. Після завершення реакції будь-який осад, який випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальним засобом був, наприклад, комерційно доступний фільтрувальний папір, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або відфільтровують будь-які залишки каталізатора, які можуть бути присутніми, й промивають відповідним розчинником, і розчинник видаляють у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, ЕtOН, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Схема 4:1 стадія У наступних реакціях можна перетворити продукти, отримані в результаті здійснення основного способу, на відповідні продукти формули І процесом, відомим компетентному фа хівцю. Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 14, як показано на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним ізоціанатом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано гідридом натрію, гексаметилдисилазидом калію, піридином, триетиламіном або карбонатом калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або діоксан, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 80°С на кілька годин, наприклад, на 124 години. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду або диметилсульфоксиду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очи щують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 15, показану на схемі 4, полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з фосгеном або карбонілдиімідазолом і відповідним аміном у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан або ацетонітрил. За необхідності використовують придатну основу, бажано піридин, бікарбонат натрію, триетиламін, N-метилморфолін або ацетат натрію. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 60°С на деякий час, наприклад, від 15 хвилин до 24 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, і відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 16, як показано на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним ізотіоціанатом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано гідридом натрію, триетиламіном, карбонатом калію або піридином, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетон або толуол, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 115°С на деякий час, наприклад, від 30 хвилин до 90 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і ди хлорметану. Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 17, показану на схемі 4, полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з тіофосгеном або тіокарбонілдиімідазолом і відповідним аміном у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран, толуол, ди хлорметан або ацетонітрил. За необхідності використовують придатну основу, бажано піридин, бікарбонат натрію, карбонат калію, триетиламін, або імідазол. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від -10 до 80°С на кілька годин, наприклад, від 1 до 24 годин. Після завершення реакції відфільтровують будь-який осад, що випадає, причому можна, щоб фільтр увальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очи щують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу або етилацетату, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 18, показаної на схемі 4, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 4, 7 або 13 з відповідним амінонітрилом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано триетиламіном або піридином, або придатною кислотою, бажано хлористоводневою кислотою, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, ацетон, толуол, хлорбензол, етанол, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 20 до 135°С на кілька годин, наприклад, від 2 до 140 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш ацетонітрилу і води. Альтернативно, якщо продукт являє собою похідну сполуки 19, показану на схемі 4, то після завершення основних реакцій можна провести реакцію реакційного продукту 4, 7 або 13 з відповідним нітрилом і, за необхідності, придатною основою, бажано гідридом натрію, піридином, триетиламіном або гексаметилдисилазидом натрію, або в присутності придатного каталізатора, наприклад, трихлориду алюмінію, триметилалюмінію, крижаної оцтової кислоти або сірчаної кислоти, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан, толуол або етанол, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 200°С на деякий час, наприклад, від 30 хвилин до 24 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, діоксану, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію, або за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії). Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану або у випадку очищення за допомогою ВЕРХ як рухому фаз у використовують, наприклад, суміш ацетонітрилу і води. Схема 5:1 стадія У наступних реакціях можна перетворити продукти, отримані в результаті здійснення основного способу, на відповідні продукти формули І способом, відомим компетентному фа хівцю. Так, якщо продукт являє собою похідну сполуки 21 або 24, як показано на схемі 5, то після завершення основних реакцій може бути проведена реакція продукту реакції 20 або 23 з відповідним карбонілхлоридом і, якщо потрібно, придатною основою, бажано гідридом натрію, гідроксидом калію, триетиламіном або карбонатом калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, дихлорметан, ацетон або діоксан, або в присутності основи як розчинника, такої як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 110°С на деякий час, наприклад, від 30 хвилин до 12 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. Альтернативно реакційну суміш можна змішати з великою кількістю води, відфільтрува ти осад, що утворився, або водну фазу після нейтралізації придатною водною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева кислота, можна екстрагувати придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому органічну фазу можна сконцентрувати у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. Альтернативна можливість, якщо продукт являє собою похідну сполуки 22 або 25, показану на схемі 5, полягає в тому, щоб після завершення основних реакцій провести реакцію реакційного продукту 20 або 23 з відповідним сульфонілхлоридом і, за необхідності, із придатною основою, бажано гідридом натрію, гідроксидом калію, піридином, триетиламіном, або карбонатом калію, у придатному інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, дихлорметан, ацетон, диметилформамід або діоксан, або з основою як розчинником, такою як, наприклад, піридин або триетиламін, або без використання розчинника. Реакційну суміш залишають для протікання реакції при температурі в інтервалі від 0 до 80°С на деякий час, наприклад, від 30 хвилин до 16 годин. Після завершення реакції будь-який осад, що випадає, відфільтровують, причому можна, щоб фільтрувальний засіб складався з, наприклад, комерційно доступного фільтрувального паперу, промивають відповідним розчинником, і тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, або реакційну суміш звільняють від розчинника у вакуумі. Альтернативно реакційну суміш можна змішати з великою кількістю води, відфільтрувати осад, який утворився, або водну фазу після нейтралізації придатною водною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева кислота, можна екстрагувати придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому органічну фазу можна сконцентрувати у вакуумі. При використанні диметилформаміду реакційну суміш змішують з великою кількістю води, відфільтровують осад, який випадає, або екстрагують водну фазу придатним органічним розчинником, таким як, наприклад, дихлорметан або етилацетат, і при цьому концентрують органічні фази у вакуумі. Неочищений продукт, що залишився, очищують перекристалізацією з придатного розчинника, наприклад, етанолу, або за допомогою колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як рухому фазу використовують, наприклад, суміш метанолу і дихлорметану. У деяких згаданих умовах реакції групи ОН-, SH- і NH2-, можливо, можуть вступати в небажані побічні реакції. Внаслідок цього бажано, щоб вони були забезпечені захисними групами або заміщені NO2 у випадку NH2 для того, щоб згодом захисна група була видалена або група NO2 була відновлена. Таким чином в модифікації вищеописаного способу принаймні одна ОН-група у вихідних сполуках може бути заміщена, наприклад, бензилоксигрупою і/або принаймні одна SH-група може бути заміщена, наприклад, S-бензильною групою, і/або принаймні одна NH2-група може бути заміщена групою NO2. Згодом можна видалити принаймні одну (бажано усі) бензилоксигрупу(и), наприклад, за допомогою водню в присутності паладію на вугіллі і/або принаймні одну (бажано усі) S-бензильну гр упу(и), наприклад, за допомогою натрію в аміаку, і/або відновити принаймні одну (бажано усі) групу(и) NO2, наприклад, за допомогою водню в присутності нікелевого каталізатора Ренея до NH2. У деяких згаданих умовах реакції групи ОН, NH2 і СООН можуть вступати в небажані побічні реакції. Внаслідок цього бажано перетворити вихідні сполуки і проміжні продукти, які містять принаймні одну ОН і/або принаймні одну NH2 і/або принаймні одну СООН-груп у, на відповідні похідні складного карбонового ефіру або карбоксамідні похідні. У модифікації вищеописаних способів вихідні сполуки і проміжні продукти, що мають принаймні одну ОН-гр упу і/або принаймні одну NH2-гр упу, можна перетворити шляхом реакції з активованою карбоксильною групою, наприклад групою карбонілхлориду, на похідні складного карбонового ефіру або карбоксамідні похідні. У модифікації вищеописаних способів вихідні сполуки і проміжні продукти, що мають принаймні одну СООН-групу, можна перетворити шляхом реакції з активатором, таким як, наприклад, тіонілхлорид або карбонілдиімідазол, і наступної реакції з придатним спиртом або аміном на похідні складного карбонового ефіру або карбоксамідні похідні. Відповідні винаходу піридо[2,3-b]піразинові похідні загальної формули І підходять як активні інгредієнти лікарських засобів для модифікації неправильно спрямованих процесів клітинної сигнальний трансдукції, зокрема, для впливу на функцію тирозин- і серин/треонінкіназ, і лікування у випадку злоякісних і доброякісних пухлин, таких як, наприклад, молочної залози, простати, легені, шкіри і яєчників, та інших порушень, в основі яких лежить патологічна проліферація клітин, таких як, наприклад, рестеноз, псоріаз, артеріосклероз і цироз печінки в людини, ссавців і домашнього птаха. Ссавці можуть бути представлені домашніми тваринами, такими як коні, корови, собаки, кішки, кролики, вівці і т.п. Лікувальна дія піридо[2,3-b]піразинових похідних, відповідних винаходу, може базуватися, наприклад, на модифікації сигнальної трансдукції за допомогою взаємодії з рецепторними тирозинкіназами і цитоплазматичними тирозин- і серин/треонінкіназами. Крім того, для контролю злоякісних процесів можливі також інші відомі і невідомі механізми дії. Інший аспект винаходу представляє спосіб боротьби з пухлинами в людини, ссавців і домашнього птаха, який характеризується тим, що людині, ссавцю або домашньому птаху вводять принаймні одне піридо[2,3b]піразинову похідну загальної формули І у кількості, ефективній для лікування пухлини. Терапевтично ефективна доза певної піридо[2,3-b]піразинової похідної, відповідної винаходу, призначеної для лікування, залежить, серед іншого, від природи і стадії онкологічного захворювання, віку і статі пацієнта, способу введення і тривалості лікування. Лікарські засоби, що відповідають винаходу, можна вводити у вигляді рідких, напівтвердих і твердих лікарських форм. Уведення лікарського засобу проводять так, як підходить для кожного випадку, у формі аерозолів, порошків, опудрювальних порошків і зовнішніх паст, таблеток, таблеток з покриттям, емульсій, пін, розчинів, суспензій, гелів, мазей, паст, пігулок, пастилок, капсул або супозиторіїв. Фармацевтична форма містить, крім, принаймні одного інгредієнта, що відповідає винаходу, у залежності від використовуваної фармацевтичної форми, (за необхідності) допоміжні засоби, такі як, у числі інших, розчинники, агенти, що сприяють розчиненню, солюбілізатори, емульгатори, змочувальні агенти, піногасники, гелетворні агенти, згущувачі, плівкоутворювальні компоненти, зв'язувальні агенти, буфери, солетворні компоненти, поглиначі вологи, регулятори перебігу, інертні наповнювачі, консерванти, антиоксиданти, барвники, формуючі агенти, змащувальні компоненти, розпушувачі і компоненти, що маскують смаки і запахи. Вибір цих засобів та їхня кількість залежить від обраної фармацевтичної форми і базується на формулах, відомих компетентному фа хівцю. Лікарські засоби, що відповідають винаходу, можуть вводитися в придатній дозованій формі через шкіру, нашкірно у вигляді розчину, суспензії, емульсії, піни, мазі, пасти або пластиру; через слизову оболонку порожнини рота або язика, защічно, на язик або під'язиково у вигляді таблетки, пастилки, таблеток з покриттям, мікстури або полоскання для горла; через слизову оболонку шлунка або кишечника, ентерально у вигляді таблетки, таблеток з покриттям, капсули, розчину, суспензії або емульсії; через слизову оболонку прямої кишки, ректально у вигляді супозиторію, ректальної капсули або мазі; через слизову оболонку носа, назально у вигляді крапель, мазей або спрею; через бронхіальний або альвеолярний епітелій, через легені або за допомогою інгаляції у вигляді аерозолю або інгаляційного препарату, через кон'юнктиву, кон'юнктивально у вигляді очних крапель, очної мазі, очних таблеток, пластинок або очного лосьйону, через слизову оболонку статевих органів, інтравагінально у вигляді вагінальних супозиторіїв, мазей і препаратів для спринцювання, внутрішньоматково у вигляді маткового песарію; через сечові шляхи, інтрауретрально у вигляді зрошення, мазі або бужа (зонда); в артерію, артеріально у вигляді ін'єкції; у вену, вн утрішньовенно у вигляді ін'єкції або інфузії; у шкіру, внутрішньошкірно у вигляді ін'єкції або імплантату; під шкіру, підшкірно у вигляді ін'єкції або імплантату; у м'яз, внутрішньом'язово у вигляді ін'єкції або імплантату; у черевну порожнину, внутрішньочеревинно, у вигляді ін'єкції або інфузії. Лікувальна дія відповідних винаходу сполук загальної структури І можна пролонгувати відповідними заходами у світлі вимог практичної терапії. Дана мета досягається хімічними і/або фармацевтичними засобами. Прикладами досягнення пролонгування ефекту є застосування імплантатів і ліпосом, утворення солей і комплексів з низькою розчинністю або застосування кристалічних суспензій. Особливо бажаними лікарськими засобами в даному зв'язку є ті, котрі містять принаймні одну сполуку з наступної групи піридо[2,3-b]піразинових похідних загальної структури І і які можуть бути у формі вільних основ, а також у вигляді фармацевтично прийнятних солей фізіологічно переносимих кислот: 1-аліл-3-(3-феніл-піридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 1) 1-аліл-3-(3-нафталін-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 2) 1-аліл-3-[3-(4-метоксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 3) 1-аліл-3-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина гідро хлорид (Приклад 4) 1-(2-метилаліл)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 5) 1-(2-метилаліл)-3-(3-нафталін-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 6) 1-[3-(4-метоксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(2-метилаліл)тіосечовина (Приклад 7) 1-(3-нафталін-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина (Приклад 8) 1-[3-(4-метоксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(4-нітрофеніл)тіосечовина (Приклад 9) 1-трет-бутил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 10) 1-циклопропіл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина(Приклад 11) 1-метил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 12) 1-бензил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 13) 1-(4-фторфеніл)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 14) 1-циклогексил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 15) 1-ізопропіл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 16) 1-фуран-2-ілметил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b] піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 17) 1-метил-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 18) 1-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-метилтіосечовина (Приклад 19) 1-аліл-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 20) етил-4-[6-(3-алілтіосечовина)піридо[2,3-b]піразин-3-іл]-бензоат (Приклад 21) 1-аліл-3-[3-(3-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 22) 1-аліл-3-(3-бензо[1,3] діоксол-5-ілпіридо [2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина (Приклад 23) 1-[3-(4-гідроксифеніл)-піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-проп-2-інілтіосечовина (Приклад 24) 1-аліл-3-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 25) 1-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(пропеніл)тіосечовина (Приклад 26) 1-аліл-3-[2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 27) 1-[2,3-біс(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(пропеніл)тіосечовина (Приклад 28) 1-аліл-3-[2-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина (Приклад 29) 1-аліл-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-7-іл]тіосечовина (Приклад 30) 1-циклопропіл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)сечовина(Приклад 31) 1-аліл-3-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]сечовина (Приклад 32) 1-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-п-толілсечовина (Приклад 33) 1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)сечовина (Приклад 34) 1-(2-морфолін-4-ілетил)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)сечовина (Приклад 35) 1-фенетил-3-(3-фенілпіридо[2,3-]піразин-6-іл)сечовина (Приклад 36) 1-(2,3-дипіридин-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-етилсечовина (Приклад 37) 1-(2,3-диметилпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-етилсечовина (Приклад 38) Приклади втілення: Наступні сполуки, що відповідають їхнім хімічним назвам, синтезовані відповідно до загальних методів синтезу за схемами 1-4. Крім того, додаються дані їх ЯМР-спектроскопії і точки плавлення. Структура даних сполук зрозуміла з загальної формули II і замісників R1, R2, R3, R4 і R5, а також Υ у наведеній далі таблиці 1. Використані хімічні реагенти і розчинники одержують комерційним шляхом від традиційних постачальників (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Ma ybridge, Merck, Sigma, TCI і т.п.) чи синтезують. Винахід потрібно пояснити більш докладно за допомогою наступних прикладів, але без обмеження ними. Приклад 1: Одержання 3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іламіну (реакція, представлена на схемі 1, 1 і 2 стадії) Розчин 1,22г 2,6-діаміно-3-нітропіридину (7,92ммоль) у 210мл етанолу гідрують з використанням нікелю Ренея як каталізатора при температурі 50°С і тиску 5бар. Після завершення гідрування каталізатор відфільтровують відсмоктуванням через скловолоконний фільтр. Перед фільтрацією 1,68г гідрату фенілгліоксалю (11,03ммоль) вводять у 50мл етанолу в збираючу ємність. Потім каталізатор відфільтровують під азотом як захищаючим газом і відсмоктують розчин для гідрування безпосередньо в реакційну колбу. Зеленувато-синю реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником під азотом протягом 30 хвилин. Суміші дозволяють остудитися, і видаляють розчинник під вакуумом. У результаті одержують тверду речовину темно-коричневого кольору. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (рухома фаза суміш дихлорметану/метанолу) приводить до одержання кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору. Одержання 1-аліл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовини (реакція, представлена на схемі 4, 1 стадія) 0,246г гідриду натрію (6,14ммоль) вносять у 5мл безводного диметилформаміду під азотом як захищаючим газом. Суміш прохолоджують до 0°С на крижаній бані. 1,05г 3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іламіну (4,72ммоль) розчиняють у 5мл безводного диметилформаміду і додають по краплях. Охолодну баню видаляють, і суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі (КТ) протягом 30 хвилин. Потім суміш прохолоджують до 0°С на крижаній бані та по краплях додають 0,469г алілізоціанату (4,72ммоль), розчиненого в 4мл безводного диметилформаміду. Після завершення додавання охолодну баню видаляють, і суміш залишають перемішува тися при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Для обробки суміш виливають у приблизно 250мл дистильованої води і відфільтровують осаджену тверду речовину жовтогарячого кольору відсмоктуванням. Кілька циклів очищення за допомогою колонкової хроматографії (рухомі фази - суміш дихлорметану/метанолу) і наступне очищення препаративною ВЕРХ (високоефективною рідинною хроматографією) приводить до одержання твердої речовини жовтого кольору. Точка плавлення (Т.П.): 239-240°С (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6- ДМСО): δ=4,40 (m, 2Н), 5,30 (d, 1Н), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,17 (m, 1H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,35 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,55 (m, 1H). Синтез у наступних прикладах проводять, як у Прикладі 1 і у відповідності до загальних методів синтезу. Приклад 2: 1-аліл-3-(3-нафталін-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 242-243°С (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=4,42(m, 2Н), 5,37 (d, 1Н), 5,65 (d, 1H), 6,07-6,19 (m, 1H), 7,57-7,68 (m, 3H), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,07-8,19 (m, 2H), 8,40-8,52 (m, 2H), 8,99 (s, 1 H), 9,70 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 12,56 (t, 1H). Приклад 3: 1-аліл-3-[3-(4-метоксифенш)-піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 240-241°С (Розкладання) Дані 1Η ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=3,87 (s, 3Н), 4,36-4,42 (m, 2H), 5,32 (d, 1Н), 5,60 (d, 1H), 6,06-6,16 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,29. (s, 1H), 12,56 (m, 1H). Приклад 4: 1-аліл-3-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина гідрохлорид Т.П.: 160-161°С (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,36-4,43 (m, 2Н), 5,31 (d, 1Н), 5,59 (d, 1Н), 6,05-6,16 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,17 (bs, 1 H), 11,24 (s, 1 H), 12,56 (m, 1 H). Приклад 5: 1-(2-метилаліл)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 225-226°C (Розкладання) Дані Ή ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=1,90 (s, 3Н), 4,30-4,35 (m, 2Н), 5,01 (s, 1Н), 5,22 (s, 1H), 7,55-7,80 (m, 4H), 8,30-8,38 (m, 2H), 8,45 (d, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 12,65 (m, 1H). Приклад 6: 1-(2-метилаліл)-3-(3-нафталін-2-іл-піридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 239-240°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,94 (s, 3Н), 4,32 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,60-7,69 (m, 3H), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,42-8, 51 (m, 2H), 8,98 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 12,78 (m, 1 H). Приклад 7: 1-[3-(4-метоксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(2-метилаліл) тіосечовина Т.П.: 251-252°С (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=1,92 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,27-4,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1Н), 5,24 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 12,68 (m, 1H). Приклад 8: 1-(3-нафталін-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-(4-нітрофеніл) тіосечовина Т.П.: 260-261°С (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=7,61-7,68 (m, 3Н), 7,72 (d, 2H), 7,75 (d, 1Н), 8,01-8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). Приклад 9: 1-[3-(4-метоксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(4-нітрофеніл) тіосечовина Т.П.: 250-251°С (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=3,85 (s, 3Н), 7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8 ,21 (d, 2Н), 8,22-8,27 (m, 1Η), 8,36-8,42 (m, 3Н), 9,53 (s, 1Η), 9,65 (s, 1Η), 11,77 (s, 1Η). Приклад 10: 1-трет-бутил-3-(3-фенілпіридо [2,3-b] піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 227°С (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,65 (s, 9Н), 7,53-7,69 (m, 4H), 8,34 (d, 2Н), 8,41 (d, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,98 (s, 1Н), 12,75 (s, 1H). Приклад 11: 1-циклопропіл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 233-234°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=0,70-0,80 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2Н). 3,20-3,28 (m, 1Н), 7,51-7,72 (m, 4H), 8,36 (d, 2Н), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). Приклад 12: 1-метил-3-(3-фенілпіридо [2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 253-254°С Дані Ή ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=3,25 (s, 3Н), 7,59-7,67 (m, 4H), 8,38 (d, 2Н), 8,46 (d, 1H), 9,52 (s, 1 Η), 11,31 (s, 1Η), 12,10 (s, 1Η). Приклад 13: 1-бензил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 232-233°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=4,96 (m, 2Н), 7,37-7,48 (m, 3Н), 7,54-7,67 (m, 6Н), 8,32 (d, 2Н), 8,47 (d, 1Η), 9,52 (s, 1Η), 11,43 (s, 1Η), 12,91 (s, 1Η). Приклад 14: 1-(4-фторфеніл)-3-(3-феніл-піридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 225-226°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=7,33 (m, 2Н), 7,57-7,65 (m, 3Н), 7,70-7,81 (m, 3Н), 8,34 (d, 2Н), 8,54 (d, 1Η), 9,57 (s, 1Η), 11,62 (s, 1Η). Приклад 15: 1-циклогексил-3-(3-феніл-піридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 230-232°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,50-1,75 (m, 6H), 1,80-2,00 (m, 4Н), 7,55-7,70 (m, 4Н), 8,37 (d, 2Н), 8,45 (d, 1Н), 9,55 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,80 (s, 1H). Приклад 16: 1 -ізопропіл-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 229-230°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,40 (d, 6Н), 4,40-4,50 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,48 (s, 1H). Приклад 17: 1-фуран-2-ілметил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 250°C (Розкладання) Дані Ή ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=4,95 (s, 2Η), 6,55 (m, 1H), 6,68 (d, 1Н), 7,59-7,68 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,83 (s, 1H). Приклад 18: 1-метил-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 270°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=3,25 (s, 3Н), 7,70 (d, 1Н), 8,44 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (d, 2H), 9,64 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,03 (s, 1H). Приклад 19: 1-[3-(4-гідроксифеніл)піридо [2,3-b] піразин-6-іл]-3-метилтіосечовина Т.П.: 282°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=3,25 (s, 3Н), 6,98 (d, 2Н), 7,57 (d, 1Н), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,10 (s, 1H). Приклад 20: 1-аліл-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 244°C (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=4,40 (s, 2Η), 5,36 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6 ,08-6,15 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 9,64 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,51 (t, 1H). Приклад 21: етил-4-[6-(3-алілтіосечовина)піридо[2,3-b]піразин-3-іл]-бензоат Т.П.: 223-224°С Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=1,39 (t, 3Н), 4,35-4,42 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,08-6,15 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 12,52 (t, 1H). Приклад 22: 1-аліл-3-[3-(3-гідроксифеніл)-піридо [2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 205°С (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,41 (s, 2Н), 5,33 (d, 1 Η), 5,58 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (s, 1H),7,77(d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). Приклад 23: 1-аліл-3-(3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-піридо[2,3-b]піразин-6-іл)тіосечовина Т.П.: 218-220°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,40 (s, 2Н), 5,31 (d, 1Н), 5,60 (d, 1H), 6 ,08-6,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,58 (s, 1H). Приклад 24: 1-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-проп-2-інілтіосечовина Т.П.: 350°C (Розкладання) Дані Ή ЯМР-спектроскопії (de-ДМСО): δ=2,09 (s, 1H), 2,44 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). Приклад 25: 1-аліл-3-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 230°C (Розкладання) Дані :1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,40 (s, 2Н), 5,34 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,07-6,15 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). Приклад 26: 1-[3-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(пропеніл)тіосечовина Т.П.: Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=2,12(d, 3Н), 5,17 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 14,67 (s, 1H). Приклад 27: 1-аліл-3-[2,3-біс-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 270°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=4,40 (s, 2Н), 5,25 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6 ,02-6,13 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,47 (s, 1H). Приклад 28: 1-[2,3-біс-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]-3-(пропеніл)тіосечовина Т.П.: 240°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=2,05 (d, 3Н), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,74 (d, 2Н), 6,76 (d, 2Н), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 14,56 (d, 1H). Приклад 29: 1-аліл-3-[2-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл]тіосечовина Т.П.: 260°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,40 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6 ,03-6,12 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). Приклад 30: 1-аліл-3-[3-(4-нітрофеніл)піридо[2,3-b]піразин-7-іл]тіосечовина Т.П.: 250°C (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=4,23 (s, 2Н), 5,19 (d, 1Н), 5,29 (d, 1H), 5 ,90-6,00 (m, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). Приклад 31: 1-циклопропіл-3-(3-фенілпіридо [2,3-b]піразин-6-іл)сечовина Т.П.: 158-160°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=0,52-0,60 (m, 2H), 0,72-0,82 (m, 2Н), 2,70-2,79 (m, 1Н), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,12 (s, 1H). Приклад 32: 1-аліл-3-[З-(4-гідроксифеніл)піридо[2,3-b]піразин-6-іл] сечовина Т.П.: 240°С (Розкладання) Дані 1Н ЯМР-спектроскопії (d6-ДMCO): δ=3,98 (s, 2Н), 5,19 (d, 1H), 5,37 (d, 1Н), 5 ,96-6,05 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Приклад 33: 1-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-п-толілсечовина Т.П.: 298-299°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=2,29 (s, 3Н), 7,20 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7 ,59-7,67 (m, 3Н), 7,80 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,44 (d, 1 H), 9,59 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,46 (s, 1H). Приклад 34: 1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3-(3-фенілпіридо [2,3-b]піразин-6-іл)сечовина Т.П.: 250°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=7,58-7,67 (m, 3Н), 7,74 (d, 1Н), 7,80 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 11,82 (s, 1H). Приклад 35: 1-(2-морфолін-4-ілетил)-3-(3-фенілпіридо[2,3-b] піразин-6-іл)сечовина Т.П.: 226°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=2,45-2,67 (m, 6Н), 3,40-3,48 (m, 2Н), 3,60-3,69 (m, 4Н), 7,55-7,70 (m, 4Н), 8,30-8,40 (m, 3Н), 9,29 (s, 1Н), 9,42 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Приклад 36: 1-фенетил-3-(3-фенілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)сечовина Т.П.: 250°C (Розкладання) Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=2,88-2,95 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58-7,68 (m, 4H), 8,37 (d, 3Н), 9,25 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Приклад 37: 1-(2,3-дипіридин-2-ілпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-етилсечовина Т.П.: 236-237°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,13-1,22 (m, 3Н), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91-7,99 (m, 4H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,20 (s, 1H). Приклад 38: 1-(2,3-диметилпіридо[2,3-b]піразин-6-іл)-3-етилсечовина Т.П.: 246-248°С Дані 1H ЯМР-спектроскопії (d6-ДМСО): δ=1,17 (t, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н), 3,24-3,40 (m, 2Н), 7,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,91 (s, 1H). Біологічні ефекти сполук, що відповідають винаходу Інгібуючий ефект сполук, що відповідають винаходу, на наступні людські серин/треонін- і тирозинкінази тестують з використанням прийнятих кіназних проб: PKB/Aktl, c-Raf-Mek-Erk, B-Raf-Mek-Erk, Mek-Erk, MAPKs, PDGFRβ, Flt-3, c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 і IGF1R. Використовують як кінази повної довжини, так і вкорочені фрагменти, але принаймні утримуючі цитоплазматичні домени кіназ. Кінази одержують як рекомбінантні білки, злиті з GST (глутатіон-S-трансферазою) або HIS Tag, у культурі клітин Sf9. У залежності від типу субстрату проводять різні реакції кіназ у форматах сендвічевого ELISA (твердофазного імуноферментного аналізу) або за допомогою простого адсорбційного аналізу субстрату на 96-лункових експрес-планшетах (фірми Perkin Elmer). Тестування речовин на каскаді c-Raf-Mek-Erk докладно описане нижче. Потім наведені результати обраних тест-аналізів c-Raf-Mek-Erk. Спосіб: c-Raf-Mek-Erk-ELISA Потенційні інгібітори спочатку досліджують у концентрації 20мкг/мл у вихідних однодозових визначеннях на 96-лункових планшетах для мікротитрування (MTPs). Субстанції з >70% інгібуванням використовують для дослідження дози-відповіді. Відтворення каскаду Raf-Mek-Erk оцінюють за допомогою безклітинного ELISA. Використовують наступні отримані рекомбінантним шляхом білки кіназ: 1.) конститути вно активний GST-c-Raf-DD із клітин Sf9 2.) неактивний GST-Mek1 з Е. соlі і 3.) неактивний His-Erk2 з Е. соlі. Характерний аналіз кіназ проводять у кінцевому об'ємі 50мкл у кожному випадку з 20-150нг білка кінази Raf, Mek, Erk, 1мМ АТФ, 10мМ MgCl2, 150мМ NaCl, 25мМ β-гліцерофосфату, 25MM Hepes p7,5. Перед кіназною реакцією кожна тест-сполука окремо інкубують з кожним із трьох кіназних білків при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Для протікання кіназної реакції попередньо інкубовані кінази з тест-сполукою поєднують та інкубують при 26°С протягом 30 хвилин. Реакцію зупиняють кінцевою концентрацією 2% SDS (додецилсульфату натрію) і витримуванням протягом 10 хвилин при 50°С в нагрівальному блоці. Для імунодетекції реакційні суміші переносять у 96-ямкові MTPs, покриті антитілом проти Erk (K-23, Santa Cruz Biotechnology), інкубують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин і промивають 3´TBST. Додають антитіло проти фосфо-Erk (No 9106, New England Biolabs) 1:500 у 50мкл TBST/1% BSA (бичачий сироватковий альбумін) та інкубують при 4°С протягом ночі. Після промивання MTPs 3´TBST додають вторинний кон'югат lgGPOD проти миші (No NA931, Pharmacia) 1:2500, інкубують при кімнатній температурі протягом 1 години і знову промивають 3´TBST. Для колориметричної детекції кіназної реакції 50мкл хромогенного буфера OPD (офенілдіамін дигідрохлориду) піпеткою вносять у кожну з лунок та інкубують при 37°С протягом 30 хвилин. Потім визначають кольорову реакцію в рідері для ELISA при довжині хвилі 492нм. Експериментальну побудову графіків дозозалежності здійснюють при використанні такого ж експериментального оформлення з напівлогарифмічно градуйованими концентраціями від 31,6пМ до 100мкМ. Значення ІС 50 розраховують у програмі GraphPadPrism. Сполуки, що відповідають винаходу, показують ефективне інгібування фосфорилування Erk при значеннях ІС50 в інтервалі до 400нМ (див. приклади варіантів втілення 4 і 12). Приклад варіанту втілення 1 ІС50 (мкМ) -1,0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 33 34 35 16 -1,0 0,4 -1,0 -100 43 >100 >100 >100 0,9 0,4 >100 -50 >100 >100 15