Інгібуючі jak сполуки на основі піразолопіримідину

Реферат: Сполука формули І, її енантіомери, діастереомери, таутомери або фармацевтично прийнятні 1 2 3 солі, де R , R і R визначені в цьому документі, придатні як інгібітори однієї або декількох Janus-кіназ. Описані фармацевтична композиція, яка містить сполуки формули І і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, і способи лікування або зниження тяжкості захворювання або стану, що відповідає на інгібування активності Janus-кінази, у пацієнта. UA 110324 C2 (12) UA 110324 C2 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці заявляється пріоритет, згідно з 35 U.S.C. 119 (е), по заявці США з серійним номером № 61/222918, поданій 2 липня 2009 року, яка включена в цей документ як посилання в повному об'ємі для всіх цілей. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ВИНАХІД Передбачені сполуки піразолопіримідину формули I, які є інгібіторами однієї або декількох Janus-кіназ, а також композиції, що містять ці сполуки, і способи застосування, включаючи, але не обмежуючись ними, діагностику in vitro, in situ і in vivo на клітинах ссавців або лікування. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Каскади цитокінів опосередковують широкий діапазон біологічних функцій, включаючи багато які аспекти запалення і імунітету. Janus-кінази (JAK), що включають JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, являють собою цитоплазматичні протеїнкінази, які зв'язуються з рецепторами цитокінів типу I і типу II і регулюють передачу сигналу цитокінів. Зустріч цитокіну з його власними рецепторами запускає активацію асоційованих з рецептором JAK і це приводить до опосередковуваного JAK фосфорилування тирозину білків трансдукторів сигналу і активаторів транскрипції (STAT) і в кінцевому результаті до транскрипційної активації певних груп генів (Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63). JAK1, JAK2 і TYK2 виявляють широкі патерни експресії генів, в той час як експресія JAK3 обмежується лейкоцитами. Рецептори цитокінів, як правило, є функціональними як гетеродимери, і в результаті з комплексами цитокін-рецептор звичайно асоційовано більше одного типу JAK-кінази. Конкретні JAK, асоційовані з різними комплексами цитокін-рецептор, були визначені в багатьох випадках за допомогою генетичних досліджень і підтверджені іншими експериментальними даними. JAK1 спочатку була ідентифікована в скринінгу нових кіназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетичні і біохімічні дослідження показали, що JAK1 функціонально і фізично асоційована з комплексами рецептор-цитокін інтерферону типу I (наприклад, IFNальфа), інтерферону типу II (наприклад, IFN-гамма), IL-2 і IL-6 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:124; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Миші з нокаутом JAK1 гинуть перинатально внаслідок дефектів передачі сигналу рецептора LIF (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121S131). Охарактеризація тканин, отриманих з мишей з нокаутом JAK1, продемонструвала критичні ролі для цієї кінази в каскадах IFN, IL-10, IL-2/IL-4 і IL-6. Нещодавно Європейська комісія з лікування ревматоїдного артриту від помірного до тяжкого схвалила гуманізоване моноклональне антитіло, націлене на каскад IL-6 (тоцилізумаб) (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274). Біохімічні і генетичні дослідження показали асоціацію між JAK2 і сімействами одноланцюжкових рецепторів цитокінів (наприклад, EPO), IL-3 і інтерферону-гамма (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Відповідно до цього, миші з нокаутом JAK2 гинуть від анемії (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Активуючі кіназу мутації в JAK2 (наприклад, JAK2 V617F) асоційовані з мієлопроліферативними порушеннями (MPD) у людини. JAK3 зв'язується виключно з гамма-ланцюгом загального рецептора цитокінів, який присутній в комплексах рецептор-цитокін IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 і IL-21. JAK3 важлива для розвитку і проліферації лімфоїдних клітин і мутації в JAK3 приводять до тяжкого комбінованого імунодефіциту (SCID) (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Виходячи з їх ролі в регуляції лімфоцитів, проводили націлювання на опосередковувані JAK3 і JAK3 каскади для імунодепресивних показань (наприклад, відторгнення трансплантата і ревматоїдний артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302:875-878). TYK2 зв'язується з комплексами рецептор-цитокін інтерферону типу I (наприклад, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 і IL-23 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, 695-697). Відповідно до цього, первинні клітини, які походять з людини з дефіцитом TYK2, є дефектними по передачі сигналу інтерферону типу I, IL-6, IL-10, IL-12 і IL-23. Нещодавно повністю людське моноклональне антитіло, націлене на загальну субодиницю p40 цитокінів IL-12 і IL-23 (устекінумаб), було схвалене Європейською комісією з лікування бляшкоподібного псоріазу від помірного до тяжкого (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Крім того, проведені клінічні випробування антитілу, націленого на каскади IL-12 і IL-23, для лікування хвороби Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79). СУТЬ ВИНАХОДУ Один з варіантів здійснення стосується сполуки формули I: 1 UA 110324 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 її енантіомерів, діастереомерів, таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, де R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули I і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. Інший варіант здійснення включає спосіб лікування або зниження тяжкості захворювання або стану, що відповідає на інгібування активності однієї або декількох Janus-кіназ, вибраних з JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, у пацієнта. Спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Інший варіант здійснення стосується застосування сполуки формули I для терапії. Інший варіант здійснення стосується застосування сполуки формули I для профілактики, лікування або зниження тяжкості захворювання. У одному варіанті здійснення захворювання являє собою аутоімунне захворювання. Інший варіант здійснення стосується застосування сполуки формули I для виготовлення лікарського засобу для профілактики, лікування або зниження тяжкості захворювання. У одному варіанті здійснення захворювання являє собою аутоімунне захворювання. Інший варіант здійснення стосується набору для лікування захворювання або порушення, що відповідає на інгібування Janus-кінази. Набір включає першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули I, і інструкції по застосуванню. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Далі приводиться докладний опис певних варіантів здійснення, приклади яких проілюстровані прикладеними структурами і формулами. Хоч винахід описаний застосовно до названих варіантів здійснення, мають на увазі, що винахід охоплює всі альтернативи, модифікації і еквіваленти, які можуть входити в об'єм даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Фахівцеві в даній галузі відомі способи і матеріали, схожі або еквівалентні способам і матеріалам, описаним в цьому документі, які можна використовувати при здійсненні на практиці цього винаходу. ВИЗНАЧЕННЯ Термін "алкіл" стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, де алкільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. У одному прикладі, алкільний радикала має від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю (C 1-C18). У інших прикладах, алкільний радикал являє собою C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 або C1-C3. C0алкіл стосується зв'язку. Приклади алкільних груп включають метил (Me, -CH3), етил (Et, CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (nBu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (нпентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)С(CH3)3, 1-гептил і 1-октил. 3 2 UA 110324 C2 5 Групи типу (C0-Cnалкіл)R включають алкільні групи, заміщені групою R в будь-якому з атомів в групі, доступних для заміщення (в ілюстративному варіанті здійснення n являє собою число, яке дорівнює 1-6, і R являє собою -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CN, галоген, C3-C6циклоалкіл, феніл або 3-9-членний гетероцикліл). Наприклад, група (C 0-C3алкіл)CN включає групи -CN, CH2CN, -CH2CH2CN, -CH(CN)CH3, -CH2CH2CH2CN, -CH(CN)CH2CH3, CH2CH(CN)CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH2CN)CH3. Наприклад, група (C0-C2алкіл)C3циклоалкіл включає групи: . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала щонайменше з однією ділянкою ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком, де алкенільний радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі, і включає радикали, що мають орієнтацію "цис" і "транс", або альтернативно орієнтацію "E" і "Z". У одному прикладі алкенільний радикал має від двох до вісімнадцяти атомів вуглецю (C 2-C18). У інших прикладах алкенільний радикал являє собою C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C3. Приклади включають, але не обмежуються ними, етеніл або вініл (-CH(CH2), проп-1-еніл (-CH=CHCH3), проп-2-еніл (CH2CH(CH2), 2-метилпроп-1-еніл, бут-1-еніл, бет-2-еніл, бут-3-еніл, бута-1,3-дієніл, 2-метилбута1,3-дієн, гекс-1-еніл, гекс-2-еніл, гекс-3-еніл, гекс-4-еніл і гекса-1,3-дієніл. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала щонайменше з однією ділянкою ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим потрійним зв'язком, де алкінільний радикал необов'язково може бути незалежно заміщений одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. У одному прикладі алкінільний радикал має від двох до вісімнадцяти атомів вуглецю (C2-C18). У інших прикладах алкінільний радикал являє собою C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C3. Приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл (-C≡CH), проп-1-ініл (-C≡CCH3), проп-2-ініл (пропаргіл, -CH2C≡CH), бут-1-иніл, бут2-иніл і бут-3-иніл. "Циклоалкіл" стосується неароматичної, насиченої або частково ненасиченої групи вуглеводневого кільця, де циклоалкільна група може бути необов'язково незалежно заміщена одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. У одному прикладі циклоалкільна група має від 3 до 12 атомів вуглецю (C 3-C12). У інших прикладах циклоалкіл являє собою C3-C8, C3-C10 або C5-C10. У інших прикладах циклоалкільна група, як моноцикл, являє собою C3-C8, C3-C6 або C5-C6. У іншому прикладі циклоалкільна група, як біцикл, являє собою C7-C12. Приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил і циклододецил. Ілюстративні структури біциклічних циклоалкілів, що мають від 7 до 12 атомів в кільці, включають, але не обмежуються ними, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] кільцеві системи. Ілюстративні з'єднані місточковим зв'язком біциклічні циклоалкіли включають, але не обмежуються ними, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і біцикло[3.2.2]нонан. "Арил" стосується циклічної ароматичної вуглеводневої групи, необов'язково незалежно заміщеної одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. У одному прикладі арильна група має 6-20 атомів вуглецю (C6-C20). У іншому прикладі арильна група являє собою C6-C9. У іншому прикладі арильна група являє собою C 6арильну групу. Арил включає біциклічні групи, що містять ароматичне кільце, з конденсованим неароматичним або частково насиченим кільцем. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафталеніл, антраценіл, інденіл, інданіл, 1,2-дигідронафталеніл і 1,2,3,4-тетрагідронафтил. У одному прикладі арил включає феніл. "Галоген" або "галоген" стосуються F, Cl, Br або I. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" і "гетероциклічне кільце" використовують в цьому документі взаємозамінно і вони стосуються: (i) насиченої або частково ненасиченої циклічної групи (тобто, що має один або декілька подвійних і/або потрійних зв'язків в кільці) ("гетероциклоалкіл"), або (ii) ароматичну циклічну групу ("гетероарил"), і, в кожному випадку, в яких щонайменше один атома кільця являє собою гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки, а інші атоми кільця являють собою вуглець. Гетероциклільна група 3 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково може бути заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче. У одному варіанті здійснення гетероцикліл включає моноцикли або біцикли, що мають від 1 до 9 вуглецевих членів кільця (C1-C9), а інші атоми кільця являють собою гетероатоми, вибрані з N, О, S і P. В інших прикладах гетероцикліл включає моноцикли або біцикли, що мають C 1-C5, C3C5 або C4-C5, де інші атоми кільця являють собою гетероатоми, вибрані з N, О, S і P. В іншому варіанті здійснення гетероцикліл включає 3-7-членні кільця або 3-6-членні кільця, що містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з N, О, S і P. В інших прикладах гетероцикліл включає моноциклічні 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця, що містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з N, О, S і P. В іншому варіанті здійснення гетероцикліл включає бі- або поліциклічні або з'єднані місточковим зв'язком 4-, 5-, 6-, 7-, 8- і 9членні кільцеві системи, що містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з N, О, S і P. Приклади біциклічних систем включають, але не обмежуються ними, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] або [6,6] системи. Приклади з'єднаних місточковим зв'язком систем включають, але не обмежуються ними, [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] і [4.1.0] структури, що мають від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О, S і P. В іншому варіанті здійснення гетероцикліл включає спірогрупи, що мають від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, О, S і P. Гетероциклільна група може являти собою приєднану через вуглець групу або приєднану через гетероатом групу. "Гетероцикліл" включає гетероциклільну групу, конденсовану з циклоалкільною групою. Ілюстративні гетероциклільні групи включають, але не обмежуються ними, оксираніл, азиридиніл, тіораніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, 1,2-дитієтаніл, 1,3-дитієтаніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, оксазепаніл, діазепаніл, 1,4-діазепаніл, діазепиніл, тіазепініл, тіазепаніл, дигідротієніл, дигідропіраніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-піролініл, 2піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, піразолідиніл, дитіаніл, дитіоланіл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3,6-діазабіцикло[3.1.1]гептаніл, 6-азабіцикло[3.1.1]гептаніл, 3азабіцикло[3.1.1]гептаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл і азабіцикло[2.2.2]гексаніл. Прикладами гетероциклільної групи, де атом кільця заміщений оксо (=О), є дигідропіридиноніл, піридиноніл, піперидиноніл, піролідиноніл, піримідиноніл, дигідропіримідиноніл, піперазиноніл, піразиноніл, піридазиноніл, дигідропіридазиноніл, дигідропіролоніл, піролоніл, оксазолідиноніл, тіазолідиноніл, імідазолідиноніл, 1-оксотієніл, 1,1-діоксотієніл, 1-оксотетрагідротієніл, 1,1діоксотетрагідротієніл і 1,1-діоксотіоморфолініл. Гетероциклільні групи, представлені в цьому документі, необов'язково незалежно заміщені одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. Гетероцикли описані в Paquette, Leo А.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, розділи 1, 3, 4, 6, 7 і 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, А series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, з 1950 по теперішній час), зокрема, томи 13, 14, 16, 19 і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термін "гетероарил" стосується ароматичного карбоциклічного радикала, в якому щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню і сірки, а інші атоми кільця являють собою вуглець. Гетероарильні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, описаними в цьому документі. У одному прикладі гетероарильна група містить від 1 до 9 вуглецевих атомів кільця (C1-C9). У інших прикладах гетероарильна група являє собою C 1-C5, C3-C5 або C4-C5. У одному варіанті здійснення ілюстративні гетероарильні групи включають моноциклічні ароматичні 5-, 6- і 7членні кільця, що містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. У іншому варіанті здійснення ілюстративні гетероарильні групи включають конденсовані кільцеві системи з аж до 9 атомів вуглецю, де щонайменше одне ароматичне кільце містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Конденсовані системи можуть бути конденсованими в одній або декількох точках на кільцях. "Гетероарил" включає гетероарильні групи, конденсовані з арилом, циклоалкілом або іншою гетероциклільною групою. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. У певних варіантах здійснення гетероциклільна або гетероарильна група приєднана через C. Як необмежувальний приклад, зв'язані через вуглець гетероцикліли включають 4 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розташування зв'язків в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридин, в положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, в положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, в положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, в положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, в положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, в положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, в положенні 2 або 3 азиридину, в положенні 2, 3 або 4 азетидину, в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або в положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну (2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5піридил, 6-піридил). У певних варіантах здійснення гетероциклільна або гетероарильна група приєднана через N. Як необмежувальний приклад, зв'язана через азот гетероциклільна або гетероарильна група включає розташування зв'язку в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну і положенні 9 карбазолу або β-карболіну. "Лікувати" або "лікування" включає як терапевтичні, так і профілактичні або превентивні заходи, де задачею є запобігання або сповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такого як розвиток або поширення злоякісної пухлини. Для цілей цього винаходу, сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються ними, пом'якшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто, не погіршення) стану захворювання, затримку або сповільнення прогресування захворювання, пом'якшення або полегшення хворобливого стану і ремісію (як часткову, так і загальну), як що піддаються виявленню, так і що не піддаються виявленню. "Лікування" також може означати продовження виживання в порівнянні з очікуваним виживанням без проведення лікування. Потребуючі лікування індивідууми включають індивідуумів, що вже мають стан або порушення, а також індивідуумів, схильних до стану або порушення (наприклад, внаслідок генетичної мутації), або індивідуумів, у яких стан або порушення підлягає профілактиці. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за даним винаходом, яка (i) лікує або попереджує конкретне захворювання, стан або порушення, (ii) послаблює, пом'якшує або усуває один або декілька симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (iii) попереджає або сповільнює виникнення одного або декількох симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаного в цьому документі. У разі злоякісної пухлини, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшити кількість злоякісних клітин; зменшити розмір пухлини; інгібувати (тобто, сповільнювати в деякій мірі і переважно зупиняти) інфільтрацію злоякісних клітин до периферичних органів; інгібувати (тобто, сповільнювати в деякій мірі і переважно зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати, в деякій мірі, зростання пухлини; і/або пом'якшувати в деякій мірі один або декілька симптомів, асоційованих зі злоякісною пухлиною. По ступеню, з яким лікарський засіб може попереджати зростання і/або знищувати існуючі злоякісні клітини, він може бути цитостатичним і/або цитотоксичним. Для терапії злоякісної пухлини ефективність можна визначати, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (TTP) і/або визначення показника відповіді (RR). Термін "біодоступність" стосується системної доступності (тобто, рівнів в крові/плазмі) даної кількості лікарського засобу, введеної пацієнту. Біодоступність являє собою абсолютний показник для введеної дозованої форми, який вказує на ступінь як часу (швидкості), так і загальної кількості (ступеня) лікарського засобу, яка досягає загального кровотоку. "Запальне порушення", як використовують в цьому документі, може стосуватися будь-якого захворювання, порушення або синдрому, при якому надмірна або нерегульована запальна відповідь приводить до надмірних запальних симптомів, пошкодження тканин хазяя або втрати функції тканини. "Запальне порушення" також стосується патологічного стану, який опосередковується припливом лейкоцитів і/або хемотаксисом нейтрофілів. "Запалення", як використовують в цьому документі, стосується локалізованої захисної відповіді, що викликається пошкодженням або руйнуванням тканин, яка служить для руйнування, послаблення або відгороджування (ізолювання) як ушкоджуючого агента, так і пошкодженої тканини. Запалення в значній мірі асоційоване з припливом лейкоцитів і/або хемотаксисом нейтрофілів. Запалення може бути результатом інфекції патогенними організмами і вірусами і неінфекційних шляхів, таких як травма або реперфузія після інфаркту міокарда або інсульту, імунна відповідь на чужорідний антиген і аутоімунні відповіді. Таким чином, запальні порушення, що піддаються лікуванню сполуками формули I, охоплюють порушення, асоційовані з реакціями специфічної захисної системи, а також з реакціями неспецифічної захисної системи. "Специфічна захисна система" стосується компонента імунної системи, який реагує на 5 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 присутність певних антигенів. Приклади запалення внаслідок відповіді специфічної захисної системи включають класичну відповідь на чужорідні антигени, аутоімунні захворювання і відповідь у вигляді гіперчутливості уповільненого типу, що опосередковується Т-клітинами. Іншими прикладами запальних реакцій специфічної захисної системи є хронічні запальні захворювання, відторгнення трансплантованих солідних тканин і органів, наприклад, трансплантатів нирки і кісткового мозку і реакція "трансплантат проти хазяя" (GVHD). Термін "неспецифічна захисна система", як використовують в цьому документі, стосується запальних порушень, які опосередковуються лейкоцитами, які нездатні до імунологічної пам'яті (наприклад, гранулоцити і макрофаги). Приклади запалення, яке є наслідком, щонайменше частково, реакції неспецифічної захисної системи, включають запалення, асоційоване зі станами, такими як дорослий (гострий) респіраторний дистрес-синдром (ARDS) або синдроми поліорганного пошкодження; реперфузійне пошкодження; гострий гломерулонефрит; реактивний артрит; дерматоз з гострими запальними компонентами; гострий гнійний менінгіт або інші запальні порушення центральної нервової системи, такі як інсульт; термічне пошкодження; запальне захворювання кишечнику; асоційовані з трансфузією гранулоцитів синдроми і індуковану цитокінами токсичність. "Аутоімунне захворювання", як використовують в цьому документі, стосується будь-якої групи порушень, в яких пошкодження тканини асоційоване з гуморальними або клітинноопосередковуваними відповідями на власні компоненти організму. "Алергічне захворювання", як використовують в цьому документі, стосується будь-яких симптомів, пошкодження тканини або втрати функції тканини внаслідок алергії. "Артритичне захворювання", як використовують в цьому документі, стосується будь-якого захворювання, яке характеризується запальними вогнищами пошкодження в суглобах, що приписуються різній етіології. "Дерматит", як використовують в цьому документі, стосується будь-якого з широкого сімейства захворювань шкіри, які характеризуються запаленням шкіри, що приписується різній етіології. "Відторгнення трансплантата", як використовують в цьому документі, стосується будьякої імунної реакції, направленої проти трансплантованої тканини, такої як органи або клітини (наприклад, кістковий мозок), що характеризується втратою функції трансплантованих і оточуючих тканин, болем, припухлістю, лейкоцитозом і тромбоцитопенією. Терапевтичні способи за даним винаходом включають способи лікування порушень, асоційованих з активацією запальних клітин. "Активація запальних клітин" стосується індукції стимулом (включаючи, але не обмежуючись ними, цитокіни, антигени або аутоантитіла) проліферативної клітинної відповіді, продукції розчинних медіаторів (включаючи, але не обмежуючись ними, цитокіни, радикали кисню, ферменти, простаноїди або вазоактивні аміни) або експресії на клітинній поверхні нових медіаторів або збільшених кількостей медіаторів (включаючи, але не обмежуючись ними, антигени головного комплексу гістосумісності або молекули клітинної адгезії) в запальних клітинах (включаючи, але не обмежуючись ними, моноцити, макрофаги, Т-лімфоцити, Влімфоцити, гранулоцити (тобто, поліморфноядерні лейкоцити, такі як нейтрофіли, базофіли і еозинофіли), тучні клітини, дендритні клітини, клітини Лангерганса і ендотеліальні клітини). Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що активація одного або комбінації цих фенотипів в цих клітинах може приводити до ініціації, збереження або загострення запального порушення. Термін "NSAID" є скороченим позначенням для "нестероїдного протизапального засобу" і являє собою лікарський засіб з болезаспокійливими, жарознижуючими (зниження підвищеної температури тіла і пом'якшення болю без порушення свідомості) і, при більш високих дозах, протизапальними ефектами (зниження запалення). Термін "нестероїдний" використовують, щоб відрізнити ці лікарські засоби від стероїдів, які (серед широкого діапазону інших ефектів) мають схожу пригнічуючу ейкозаноїди протизапальну дію. Як анальгетиків NSAID є незвичайними в тому, що вони є ненаркотичними. NSAID включають аспірин, ібупрофен і напроксен. NSAID звичайно показані для лікування гострих або хронічних станів, де присутні біль і запалення. NSAID, як правило, показані для симптоматичного пом'якшення наступних станів: ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні артропатії (наприклад, анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит, синдром Рейтера, гостра подагра), дисменорея, метастатичний біль в кістках, головний біль і мігрень, післеопераційний біль, біль від м'якого до помірного внаслідок запалення і пошкодження тканин, гіпертермія, непрохідність кишечнику і ниркова коліка. Більшість NSAID діють як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази, які інгібують ізоферменти як циклооксигеназу-1 (COX-1), так і циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа каталізує утворення простагландинів і тромбоксану з арахідонової кислоти (яка сама утворюється з клітинного фосфоліпідного бішару за допомогою фосфоліпази A2). Простагландини діють (крім іншого) як молекули-посередники в процесі запалення. Інгібітори COX-2 включають целекоксиб, 6 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 еторикоксиб, люміракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб і вальдекоксиб. Терміни "злоякісна пухлина" і "злоякісний" стосуються або описують фізіологічний стан у ссавців, який, як правило, характеризується нерегульованим зростанням клітин. "Пухлина" включає одну або декілька злоякісних клітин. Приклади злоякісної пухлини включають, але не обмежуються ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфоїдні злоякісні пухлини. Більш конкретні приклади таких злоякісних пухлин включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені ("NSCLC"), аденокарциному легені і плоскоклітинну карциному легені, злоякісну пухлину очеревини, печінковоклітинний рак, гастральний рак або рак шлунка, включаючи шлунково-кишковий рак, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстого кишечнику, рак прямої кишки, рак ободової і прямої кишки, карциному ендометрія або матки, карциному слинної залози, рак нирки або ренальний рак, рак передміхурової залози, рак жіночих зовнішніх статевих органів, рак щитовидної залози, карциному печінки, анальну карциному, карциному статевого члена, а також рак голови і шиї. "Хіміотерапевтичний засіб" являє собою хімічну сполуку, придатну для лікування злоякісної ® пухлини. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають ерлотиніб (TARCEVA , Genentech, ® ® Inc./OSI Pharm.), трастузумаб (HERCEPTIN , Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN , ® Genentech, Inc.); ритуксимаб (RITUXAN , Genentech, Inc./Biogen Idec, Inc.), бортезоміб ® ® (VELCADE , Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX , AstraZeneca), сутент (SU11248, ® ® Pfizer), летрозол (FEMARA , Novartis), іматинібу мезилат (GLEEVEC , Novartis), PTK787/ZK ® 222584 (Novartis), оксаліплатин (Eloxatin , Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин ® (сиролімус, RAPAMUNE , Wyeth), лапатиніб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (SCH ® 66336), сорафеніб (BAY43-9006, Bayer Labs) і гефитиніб (IRESSA , AstraZeneca), AG1478, ® AG1571 (SU 5271; Sugen), алкілуючі засоби, такі як тіотепа і циклофосфамід CYTOXAN ; алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентиофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (особливо булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; CC-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бизелезин); криптофіцини (зокрема криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, KW-2189 і CB1-TM1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотистий іприт, такий як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембихін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, іприт урацилу; нітрозосечовину, таку як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гамма1I і каліхеаміцин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динеміцин, включаючи динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також хромофор на основі неокарциностатину і схожі хромопротеїнові хромофори на основі енедіїнових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасіркин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, ® 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN (доксорубіцин), морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марселоміцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабін, 6-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадренальні засоби, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; засоби для заповнення фолієвої кислоти, такі як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демекольцин; діазиквон; ельфорнітин; еліптиній ацетат; епотилон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентинан; лонідаїнин; майтанзиноїди, такі як майтанзин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; ® подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс PSK (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонову 7 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, роридин А і ангуїдин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамід; тіотепу; таксоїди, наприклад, ® ® TAXOL (паклітаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (без кремофора), склади сконструйованого з альбуміном паклітакселу в формі наночастинок ® (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), і TAXOTER (доксетаксел; Rhone® Poulenc Rorer, Antony, Франція); хлоранбуцил; GEMZAR (гемцитабін); 6-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; ® етопозид (VP-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; NAVELBINE (вінорелбін); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселоду; ібандронат; CPT-11; інгібітор топоізомерази RFS 2000; дифторметилорнітин (DMFO); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; капецитабін; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вказаних вище. Також у визначення "хіміотерапевтичний засіб" включені: (i) антигормональні засоби, які діють, регулюючи або інгібуючи дію гормону на пухлини, такі як антиестрогени і селективні модулятори рецепторів естрогена (SERM), включаючи, наприклад, тамоксифен (в тому числі ® NOLVADEX ; тамоксифену цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, ® триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон і FARESTON (тореміфіну цитрат); (ii) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, який регулює продукцію естрогена в надниркових ® залозах, наприклад, такі як 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, MEGASE (мегестролу ацетат), ® ® ® AROMASIN (екземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR (ворозол), FEMARA ® (летрозол; Novartis) і ARINIDEX (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, леупролід і гозерелін; а також троксацитабін (1,3діоксолановий нуклеозидний аналог цитозину); (iv) інгібітори протеїнкіназ; (v) інгібітори кіназ ліпідів; (vi) антисмислові олігонуклеотиди, зокрема олігонуклеотиди, які інгібують експресії генів каскадів передачі сигналу, залучених в змінену проліферацію клітин, наприклад, PKC-альфа, ® Ralf і H-Ras; (vii) рибозими, такі як інгібітори експресії VEGF (наприклад, ANGIOZYME ); і (viii) ® ® ® вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, ALLOVECTIN , LEUVECTIN і VAXID ; ® ® ® PROLEUKIN rIL-2; інгібітори топоізомерази 1, такі як LURTOTECAN ; ABARELIX rmRH; (ix) антиангиогенні засоби; і (х) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з вказаних вище. Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом як засоби в комбінації з інгібіторами Janus-кінази за винаходом включають: адалімумаб, етанерцепт, інфліксимаб, алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, бевацизумаб, біватузумаб, мертансин, кантузумаб мертансин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, резивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукузитузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб, устекінумаб, візилізумаб і антитіло проти інтерлейкіну-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research і Abbott Laboratories), яке являє собою рекомбінантну виключно людську послідовність, повнорозмірне антитіло IgG1 λ, генетично модифіковане для розпізнавання білка p40 інтерлейкіна-12. Термін "проліки", як використовують в даній заявці, стосується форми попередника або похідного сполуки за винаходом, яка є менш ефективною для пацієнта або менш цитотоксичною для злоякісних клітин в порівнянні з вихідним лікарським засобом і може бути ферментативно або гідролітично активована або перетворена в активнішу вихідну форму. Див., наприклад, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) і Stella et al., "Prodrugs: А Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Проліки за цим винаходом включають, але не обмежуються ними, проліки, що містять фосфат, проліки, що містять тіофосфат, проліки, що містять сульфат, проліки, що містять пептид, проліки з модифікованими D-амінокислотами, глікозиловані проліки, проліки, що містять βлактам, проліки, що містять необов'язково заміщений феноксіацетамід, проліки, що містять необов'язково заміщений фенілацетамід, проліки з 5-фторцитозином і інші проліки з 5фторуридином, які можуть перетворюватися в більш активний цитотоксичний вільний лікарський засіб. Приклади цитотоксичних лікарських засобів, які можуть бути перетворені в форму проліків для застосування в цьому винаході, включають, але не обмежуються ними, 8 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіміотерапевтичні засоби, описані вище. "Ліпосома" стосується везикули, що складається з одного або декількох ліпідів, фосфоліпідів і/або поверхнево-активних речовин, які придатні для доставки лікарського засобу (такого як сполуки формули I і, необов'язково, хіміотерапевтичний засіб) ссавцю. Компоненти ліпосоми звичайно утворюють двошарову структуру, схожу з розміщенням ліпідів біологічних мембран. Термін "вкладиш в упаковку" використовують для позначення інструкцій, що звичайно включаються в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про дані, застосування, дозування, введення, протипоказання, і/або попередження, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів. Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість незбігу з аналогами, що є їх дзеркальним відображенням, а термін "ахіральний" стосується молекул, які співпадають з їх аналогами, що є їх дзеркальними відображеннями. Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але відрізняються розташуванням атомів або груп в просторі. "Діастереомер" стосується стереоізомеру з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші діастереомерів можна розділяти аналітичними способами високого розрізнення, такими як електрофорез і хроматографія. "Енантіомери" стосуються двох стереоізомерів сполуки, які не є співпадаючими дзеркальними відображеннями один одного. Стереохімічні визначення і позначення, що використовуються в цьому документі, головним чином, відповідають S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGrawHill Book Company, New York; і Eliel, Е. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато які органічні сполуки існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність до обертання площини плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікса D і L, або R і S, використовують для позначення абсолютної конфігурації молекули в області її хірального центра(ів). Префікси d і l або (+) і (-) використовують для позначення ознаки обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоізомери є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоізомер також може бути позначений як енантіомер, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, яка може зустрічатися, тільки коли відсутня стереоселекція або стереоспецифічність в хімічній реакції або процесі. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних сполук, позбавленої оптичної активності. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль", як використовують в цьому документі, стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки формули I. Ілюстративні солі включають, але не обмежуються ними, сульфати, цитрати, ацетати, оксалати, хлориди, броміди, йодиди, нітрат, бісульфати, фосфати, кислі фосфати, ізонікотинати, лактати, саліцилати, кислі цитрати, тартрати, олеати, танати, пантотенати, бітартрати, аскорбати, сукцинати, малеати, гентизинати, фумарати, глюконати, глюкуронати, сахарати, форміати, бензоати, глутамати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, птолуолсульфонати і памоати (тобто, 1,1'-метилен-біс(2-гідрокси-3-нафтоат)). Фармацевтично прийнятна сіль може включати іншу молекулу, таку як іон ацетату, іон сукцинату або інший протиіон. Протиіон може являти собою будь-яку органічну або неорганічну групу, яка стабілізує заряд на вихідній сполуці. Більше того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більше одного зарядженого атома в її структурі. У випадках, коли множина заряджених атомів є частиною фармацевтично прийнятної солі, може існувати множина протиіонів. Таким чином, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або декілька заряджених атомів і/або один або декілька протиіонів. "Сольват" стосується асоціації або комплексу однієї або декількох молекул розчинника і сполуки формули I. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, але не обмежуються ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, DMSO, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін "гідрат" стосується комплексу, де молекулою розчинника є вода. Термін "захисна група" або "Pg" стосується замісника, який звичайно використовують для блокування або захисту конкретної функціональної групи в ході реакції інших функціональних груп на сполуці. Наприклад, "амінозахисна група" являє собою замісник, зв'язаний з аміногрупою, який блокує або захищає функціональну аміногрупу в сполуці. Придатні 9 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 30 амінозахисні групи включають ацетил, трифторацетил, фталімідо, трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBZ) і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Аналогічно, "гідроксизахисна група" стосується замісника гідроксигрупи, який блокує або захищає функціональну гідроксигрупу. Придатні гідроксизахисні групи включають ацетил, триалкілсиліл, діалкілфенілсиліл, бензоїл, бензил, бензилоксиметил, метил, метоксиметил, триарилметил і тетрагідропіраніл. "Карбоксизахисна група" стосується замісника карбоксигрупи, який блокує або захищає функціональну групу карбокси. Поширені карбоксизахисні групи включають CH2CH2SO2Ph, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(птолуолсульфоніл)етил, 2-(п-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(дифенілфосфіно)етил, нітроетил і т. п. Для загального опису захисних груп і їх застосування див. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; і P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003. Термін "пацієнт" включає пацієнтів-людей і пацієнтів-тварин. Термін "тварина" включає тварин-компаньйонів (наприклад, собак, кішок і коней), тварин, що є джерелами їжі, тварин зоопарків, морських тварин, птахів і інші схожі види тварин. Вираз "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що речовина або композиція повинна бути сумісна хімічно і/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що складають склад, і/або ссавцем, що піддається лікуванню ними. Терміни "JAK-кіназа" і "Janus-кіназа" стосуються протеїнкіназ JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. Терміни "сполука за винаходом" і "сполуки за даним винаходом" і "сполуки формули I", якщо немає інших вказівок, включають сполуки формули I, формул 1a-1n і їх стереоізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) і проліки. Якщо немає інших вказівок, структури, зображені в цьому документі, також передбачають включення сполук, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки формули I і формул 1a-1n, де один або декілька атомів 13 водню замінені дейтерієм або тритієм, або один або декілька атомів вуглецю замінені C- або 14 C-збагаченим вуглецем, входять в об'єм цього винаходу. ІНГІБУЮЧІ JANUS-КІНАЗУ СПОЛУКИ НА ОСНОВІ ПІРАЗОЛОПІРИМІДИНУ У одному варіанті здійснення передбачена сполука формули I і її фармацевтичні склади, які придатні для лікування захворювань, станів і/або порушень, що відповідають на інгібування однієї або декількох Janus-кіназ. Інший варіант здійснення стосується сполук формули I: I 35 40 45 їх енантіомерів, діастереомерів або фармацевтично прийнятних солей, де: 1 6 6 7 R являє собою водень, C1-C6алкіл, -OR , -NR R або галоген; 2 2 4 R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, де R необов'язково заміщений 1-3 R ; 3 R являє собою феніл, 5-6-членний гетероарил, C3-C6циклоалкіл або 3-10-членний 3 5 гетероцикліл, де R необов'язково заміщений 1-5 R ; 4 R незалежно являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, галоген, -(C0-C6алкіл)CN, 6 6 6 7 6 (C0-C6алкіл)OR , -(C0-C6алкіл)SR , -(C0-C6алкіл)NR R , -(C0-C6алкіл)CF3, -(C0-C6алкіл)С(О)R , 6 6 7 6 7 (C0-C6алкіл)С(О)OR , -(C0-C6алкіл)С(О)NR R , -(C0-C6алкіл)NR C(О)R , -(C0-C6алкіл)С(О)3-6членний гетероцикліл, -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), -(C0-C6алкіл)феніл, -(C0-C6алкіл)5-64 членний гетероарил або -(C0-C6алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), де R незалежно 15 необов'язково заміщений R ; 5 R незалежно являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, оксо, галоген, -(C011 11 11 12 C3алкіл)CN, -(C0-C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C0-C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3, -(C0 10 UA 110324 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 11 C3алкіл)CF3, -(C0-C3алкіл)NO2, -(C0-C3алкіл)С(О)R , -(C0-C3алкіл)С(О)OR , -(C011 12 11 12 11 11 C3алкіл)С(О)NR R , -(C0-C3алкіл)NR C(О)R , -(C0-C3алкіл)S(О)1-2R , -(C0-C3алкіл)NR S(О)112 11 12 -(C0-C3алкіл)S(О)1-2NR R , -(C0-C3алкіл)(C3-C6циклоалкіл), -(C0-C3алкіл)(3-6-членний 2R , гетероцикліл), -(C0-C3алкіл)С(О)(3-6-членний гетероцикліл), -(C0-C3алкіл)(5-6-членний 5 гетероарил) або -(C0-C3алкіл)феніл, де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, C113 13 14 C3алкілом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R ; або 5 два R , взяті разом, утворюють -O(CH2)1-3O-; 6 7 8 R і R незалежно являють собою водень, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, -CN, -OR , 8 9 8 8 8 9 8 9 8 9 8 8 NR R , -C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NR R , -NR C(О)R , -NR C(О)OR , -OC(О)NR , -S(О)1-2R , 8 9 8 9 NR S(О)1-2R , -S(О)1-2NR R , C3-C6циклоалкіл, феніл, 3-6-членний гетероцикліл або 5-6-членний 6 7 20 гетероарил, де вказані R і R незалежно необов'язково заміщені R ; або 6 7 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 8 9 R і R незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; або 8 9 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 11 R незалежно являє собою водень, C1-C6алкіл, C3-C6циклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, 13 13 13 14 13 14 13 13 14 13 14 C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NR R , -NR C(О)R , -S(О)1-2R , -NR S(О)1-2R або -S(О)1-2NR R , де вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикліл незалежно необов'язково заміщені оксо, C113 13 14 C3алкілом, OR , NR R або галогеном; 12 R незалежно являє собою водень або C1-C3алкіл, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном або оксо; або 11 12 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 13 14 R і R незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл, необов'язково заміщений галогеном або оксо; або 13 14 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 15 16 16 R являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, оксо, галоген, -CN, -OR , -SR , 16 17 16 16 16 17 16 17 16 17 NR R , -OCF3, -CF3, -C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NR R , -NR C(О)R , -NR C(О)OR , 16 OC(О)NR , C3-C6циклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл, -C(О)(3-6-членний гетероцикліл, 5-615 членний гетероарил або феніл), де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, C 118 18 19 C3алкілом, оксо, -CN, -CF3, -OR , -NR R ; 16 17 R і R незалежно являють собою водень або C 1-C6алкіл, необов'язково заміщений оксо або галогеном; або 16 17 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений оксо, галогеном або C 1-C3алкілом; 18 19 R і R незалежно являють собою водень або C 1-C6алкіл, необов'язково заміщений оксо або галогеном; або 18 19 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений оксо, галогеном або C 1-C3алкілом; 20 21 21 22 R являє собою C1-C6алкіл, оксо, галоген, -OR , -NR R , -CN, C3-C6циклоалкіл, феніл, 3-620 членний гетероцикліл або 5-6-членний гетероарил, де R необов'язково заміщений оксо, галогеном або C1-C3алкілом; і 20 21 R і R незалежно являють собою водень або C1-C6алкіл, необов'язково заміщений оксо або галогеном; або 20 21 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений оксо, галогеном або C 1-C3алкілом. Інший варіант здійснення стосується сполук формули I: 50 11 UA 110324 C2 I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 їх енантіомерів, діастереомерів або фармацевтично прийнятних солей, де: 1 6 6 7 R являє собою водень, C1-C6алкіл, -OR , -NR R або галоген; 2 2 4 R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, де R необов'язково заміщений 1-3 R ; 3 3 5 R являє собою феніл, 5- або 6-членний гетероарил, де R необов'язково заміщений 1-5 R ; 4 R незалежно являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C66алкініл, галоген, -(C06 6 6 7 6 C6алкіл)OR , -(C0-C6алкіл)SR , -(C0-C6алкіл)NR R , -(C0-C6алкіл)CF3, -(C0-C6алкіл)С(О)R , -(C06 6 7 C6алкіл)С(О)OR , -(C0-C6алкіл)С(О)NR R , -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл) або -(C0-C6алкіл)(3-64 членний гетероцикліл), де R незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, оксо, 8 8 9 галогеном, -CF3, -OR або -NR R ; 5 R незалежно являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, галоген, -(C0-C3алкіл)CN, 11 11 11 12 (C0-C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C0-C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3, -(C0-C3алкіл)CF3, 11 11 11 12 (C0-C3алкіл)NO2, -(C0-C3алкіл)С(О)R , -(C0-C3алкіл)С(О)OR , -(C0-C3алкіл)С(О)NR R , -(C011 12 11 11 12 C3алкіл)NR C(О)R , -(C0-C3алкіл)S(О)1-2R , -(C0-C3алкіл)NR S(О)1-2R , -(C0-C3алкіл)S(О)111 12 -(C0-C3алкіл)(C3-C6циклоалкіл), -(C0-C3алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), -(C02NR R , C3алкіл)С(О)(3-6-членний гетероцикліл), -(C0-C3алкіл)(5-6-членний гетероарил) або -(C05 C3алкіл)феніл, де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -CF3, 13 13 14 (C0-C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R ; або 5 два R , взяті разом, утворюють -O(CH2)1-3O-; 6 8 8 8 9 8 9 R незалежно являє собою водень, C1-C3алкіл, -C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NR R , -NR C(О)R , 8 8 9 8 9 S(О)1-2R , -NR S(О)1-2R або -S(О)1-2NR R , де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений оксо, OH або галогеном; 7 R незалежно являє собою водень або C1-C3алкіл, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном; або 6 7 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 8 9 R і R незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; або 8 9 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; 11 13 13 13 14 R незалежно являє собою водень, C 1-C3алкіл, -C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NR R , 13 14 13 13 14 13 14 NR C(О)R , -S(О)1-2R , -NR S(О)1-2R або -S(О)1-2NR R , де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений оксо, OH або галогеном; 12 R незалежно являє собою водень або C1-C3алкіл, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном; або 11 12 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом; і 13 14 R і R незалежно являють собою водень або C1-C3алкіл; або 13 14 R і R , взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений галогеном, оксо, -CF3 або C1-C3алкілом. Інший варіант здійснення включає сполуки формули I, які відрізняються від: N-(5-метил-4-(4-пропілфеніл)тіазол-2-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду, N-(4-(4-хлорфеніл)тіазол-2-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду або N-(3-метил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксаміду. 2 У певних варіантах здійснення R вибраний з піридинілу, імідазолілу, піримідинілу, піразолілу, триазолілу, піразинілу, тетразолілу, фурилу, тієнілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізотіазолілу, піролілу, піридазинілу, триазинілу, оксадіазолілу, триазолілу, 2 4 тиадіазоліла або фуразанілу, і де R необов'язково заміщений 1-3 R . У одному варіанті 2 4 здійснення R вибраний з піридинілу або піразолілу, необов'язково заміщеного 1-3 R . 12 UA 110324 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У певних варіантах здійснення R вибраний з тіазолілу, піридинілу або піразолілу, 4 необов'язково заміщеного 1-3 R . 4 6 У певних варіантах здійснення, R незалежно являє собою C1-C6алкіл, -(C0-C6алкіл)OR , 6 6 7 6 6 (C0-C6алкіл)SR , -(C0-C6алкіл)NR R , -(C0-C6алкіл)CF3, -(C0-C6алкіл)С(О)R , -(C0-C6алкіл)С(О)OR , 6 7 -(C0-C6алкіл)С(О)NR R , -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл) або -(C0-C6алкіл)(3-6-членний 4 гетероцикліл), де R незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, оксо, галогеном, -CF3, 8 8 9 OR або -NR R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою C1-C6алкіл, галоген, -(C0-C6алкіл)CN, -(C06 6 7 6 6 C6алкіл)OR , -(C0-C6алкіл)NR R , -(C0-C6алкіл)CF3, -(C0-C6алкіл)С(О)R , -(C0-C6алкіл)С(О)OR , 6 7 6 7 (C0-C6алкіл)С(О)NR R , -(C0-C6алкіл)NR C(О)R , -(C0-C6алкіл)С(О)3-6-членний гетероцикліл, -(C0C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), -(C0-C6алкіл)феніл, -(C0-C6алкіл)5-6-членний гетероарил або -(C04 15 C6алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), де R незалежно необов'язково заміщений R . 3 У певних варіантах здійснення R являє собою феніл, піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, піридазиніл, триазиніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл або фуразаніл, і 3 5 3 де R необов'язково заміщений 1-5 R . У одному варіанті здійснення R являє собою феніл, 5 необов'язково заміщений 1-3 R . 3 У певних варіантах здійснення R являє собою феніл, піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, піридазиніл, триазиніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, циклогексеніл, 3 дигідробензофураніл, піперидиніл, піридиноніл, піролідиніл або фуразаніл, і де R необов'язково 5 заміщений 1-5 R . 5 У певних варіантах здійснення R незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -(C011 11 11 12 C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C0-C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3 або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -CF3, -(C013 13 14 C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R . 3 5 5 У певних варіантах здійснення R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R ; і R 11 11 незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -(C0-C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C011 12 C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3 або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково 13 13 14 заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R . 3 У певних варіантах здійснення R являє собою феніл, піридиніл, дигідробензофураніл, 3 піперидиніл, піролідиніл, піридиноніл, імідазоліл або ізоксазоліл, де R необов'язково заміщений 5 5 1-3 R ; і R незалежно являє собою оксо, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3C6циклоалкіл, галоген, -CN, -O(C1-C6алкіл), -S(C1-C6алкіл), -O(C3-C6циклоалкіл), -S(C311 12 C6циклоалкіл), -(C0-C3алкіл)NR R , -OCF3, -OCHF2 або -CF3, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл і циклоалкіл незалежно необов'язково заміщені галогеном, C 1-C3алкілом, OH, OCH3, NH2, NMe2, оксо або -CF3. 1 8 6 7 У певних варіантах здійснення R являє собою водень, OR або -NR R . У одному варіанті 1 1 здійснення R являє собою водень. У одному варіанті здійснення R являє собою -NH2. 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 6 6 4 являє собою -(C0-C6алкіл)OR або -(C0-C6алкіл)SR , і де R незалежно необов'язково заміщений 8 8 9 2 C1-C3алкілом, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою піразоліл, 4 4 6 6 4 необов'язково заміщений R , де R являє собою -(C0-C6алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)SR , і де R 8 8 9 3 незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR або -NR R , R являє собою феніл, 5 5 необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, 11 11 OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, -CF3, 13 13 14 OR або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 4 8 являє собою -(C0-C6алкіл)CF3, і де R незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR 8 9 2 або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений 4 4 4 R , де R являє собою -(C0-C6алкіл)CF3, і де R незалежно необов'язково заміщений C18 8 9 3 5 5 C3алкілом, -OR або -NR R , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R , і R 11 11 незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл 13 13 14 незалежно необов'язково заміщений галогеном, -CF3, -OR або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 6 7 4 являє собою -(C0-C6алкіл)NR R або -(C0-C6алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), і де R незалежно 8 8 9 2 необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє 4 4 6 7 собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R являє собою -(C0-C6алкіл)NR R або -(C04 C6алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), і де R незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, 8 8 9 3 5 5 OR або -NR R , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє 13 UA 110324 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 11 собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно 13 13 14 необов'язково заміщений галогеном, -CF3, -OR або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 4 являє собою -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), і де R незалежно необов'язково заміщений C18 8 9 2 C3алкілом, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою піразоліл, 4 4 4 необов'язково заміщений R , де R являє собою -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), і де R 8 8 9 3 незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR або -NR R , R являє собою феніл, 5 5 11 необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , 11 13 SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, -CF3, -OR 13 14 або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 6 6 7 4 являє собою -(C0-C6алкіл)С(О)OR або -(C0-C6алкіл)С(О)NR NR , і де R незалежно 8 8 9 2 необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє 4 4 6 4 собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R являє собою -(C0-C6алкіл)С(О)OR , і де R 8 8 9 3 незалежно необов'язково заміщений C1-C3алкілом, -OR або -NR R , R являє собою феніл, 5 5 11 необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , 11 13 SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, -CF3, -OR 13 14 або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 4 8 являє собою C0-C6алкіл, і де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, -OR або 8 9 2 4 NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де 4 4 8 R являє собою C0-C6алкіл, і де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, -OR або 8 9 3 5 5 NR R , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє собою C111 11 C6алкіл, галоген, -CN, -OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково 13 13 14 заміщений галогеном, -CF3, -OR або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 4 8 являє собою -(C0-C6алкіл)CN, і де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, -OR або 8 9 2 4 NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де 4 4 8 R являє собою -(C0-C6алкіл)CN, і де R незалежно необов'язково заміщений галогеном, -OR 8 9 3 5 5 або -NR R , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R , і R незалежно являє собою 11 11 C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково 13 13 14 заміщений галогеном, -CF3, -OR або -NR R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 8 8 9 являє собою C1-C6алкіл, необов'язково заміщений оксо, -OR , -NR R , -CN, галогеном, C3C6циклоалкілом або 5-6-членним гетероциклілом, 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково 8 8 9 6 7 заміщеним -OR , -NR R , -CN, галогеном або оксо, -CH2C(О)NR NR , необов'язково заміщений 8 8 9 OR , -NR R , -CN, галогеном або C3-C6циклоалкілом, або -CH2(5-6-членний гетероцикліл, 8 8 9 3 необов'язково заміщений оксо, -OR , -NR R , -CN, галогеном або C1-C3алкілом), і R являє 5 собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R . 2 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою піразоліл, необов'язково заміщений R , де R 6 7 являє собою -CH2C(OH)(C1-C3алкіл, необов'язково заміщений галогеном), -CH2C(О)NR NR або 4 8 8 9 -CH2C(О)(4-6-членний гетероцикліл), де R необов'язково заміщений оксо, -OR , -NR R , -CN, 3 галогеном, C1-C6алкілом або C3-C6циклоалкілом, і R являє собою феніл, необов'язково 5 заміщений 1-3 R . 2 У певних варіантах здійснення R являє собою піридиніл, необов'язково заміщений C1C6алкілом, і вказаний алкіл необов'язково заміщений галогеном. У одному варіанті здійснення 2 R являє собою піридиніл, необов'язково заміщений C1-C6алкілом, і вказаний алкіл 3 5 необов'язково заміщений галогеном, R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 R , і 5 11 11 R незалежно являє собою C1-C6алкіл, галоген, -CN, -OR , -SR або -CF3, де вказаний алкіл 13 13 14 незалежно необов'язково заміщений галогеном, -CF3, -OR або -NR R . 4 6 6 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C3алкіл)OR або -(C0-C6алкіл)SR , де 8 вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, C 1-C3алкілом, оксо, -OR або 8 9 4 NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 14 UA 110324 C2 , 2 5 10 15 20 де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)CF3, де вказаний алкіл 8 8 9 незалежно необов'язково заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -OR або -NR R . У одному 4 варіанті здійснення R вибраний з: , де хвиляста лінія відповідає 2 точці приєднання до R . 4 6 7 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)NR R , де вказаний алкіл 8 8 9 незалежно необов'язково заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -OR або -NR R . У одному 4 варіанті здійснення R вибраний з: , де хвиляста лінія відповідає точці 2 приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)(3-6-членний гетероцикліл), де вказані алкіл і гетероцикліл незалежно необов'язково заміщені галогеном, C1-C3алкілом, оксо, 8 8 9 OR або -NR R . У одному варіанті здійснення вказаний 3-6-членний гетероцикліл являє собою оксетаніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, піролідиноніл, тетрагідрофураніл, оксазоліл, ізоксазоліл і тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений галогеном, C 1-C3алкілом, 8 8 9 4 оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 15 UA 110324 C2 5 , де хвиляста лінія 2 відповідає точці приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)C(O)(3-6-членний гетероцикліл), де вказані алкіл і гетероцикліл незалежно необов'язково заміщені галогеном, C 1-C3алкілом, 8 8 9 оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення вказаний 3-6-членний гетероцикліл являє собою оксетаніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, дигідропіроліл і тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений галогеном, 8 8 9 4 C1-C3алкілом, оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 10 16 UA 110324 C2 , 2 5 де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), де вказані 8 алкіл і циклоалкіл незалежно необов'язково заміщені галогеном, C 1-C3алкілом, оксо, -OR або 8 9 4 NR R . У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)(C3-C6циклоалкіл), де вказаний циклоалкіл являє собою циклопентил або циклогексил, необов'язково заміщений C 18 8 9 4 C3алкілом, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 10 17 UA 110324 C2 5 , де 2 хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 4 6 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)С(О)OR , -(C06 7 6 6 7 C6алкіл)С(О)NR NR , -(C0-C6алкіл)OC(О)NR , -(C0-C6алкіл)NR C(О)OR , -(C06 7 6 7 C6алкіл)NR C(О)NR або -(C0-C6алкіл)NR C(О)R , де вказаний алкіл незалежно необов'язково 8 8 9 4 заміщений галогеном, C1-C3алкілом, оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 10 18 UA 110324 C2 , 2 5 де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл або C2-C6алкініл, 8 8 9 4 необов'язково заміщений галогеном, оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: , 10 15 2 де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 4 У певних варіантах здійснення R являє собою -(C0-C6алкіл)CN, де вказаний алкіл 8 8 9 4 необов'язково заміщений галогеном, оксо, -OR або -NR R . У одному варіанті здійснення R являє собою -CH2CN, -CH2CH2CN або -CH(CH3)CN. 4 4 У певних варіантах здійснення R являє собою галоген. У одному варіанті здійснення R 4 являє собою F, Cl, Br або I. В одному варіанті здійснення R являє собою F або Cl. 3 У певних варіантах здійснення R являє собою: 19 UA 110324 C2 2 , де n дорівнює 0, 1, 2 або 3 і хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 3 У одному варіанті здійснення n дорівнює 2. В одному варіанті здійснення R вибраний з: 5 , де хвиляста 2 лінія відповідає точці приєднання до R . 3 У певних варіантах здійснення R являє собою феніл або піридиніл, необов'язково 6 6 6 7 заміщений C1-C6алкілом, галогеном, -CN, -(C0-C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C0-C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3 або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, 8 8 9 C1-C3алкілом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R . У одному варіанті здійснення 3 R вибраний з: 10 20 UA 110324 C2 , де 2 3 хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . У одному варіанті здійснення R вибраний з: 5 2 , де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . 3 10 У певних варіантах здійснення R являє собою 4-6-членний гетероцикліл, необов'язково 6 6 6 7 заміщений C1-C6алкілом, галогеном, -CN, -(C0-C3алкіл)OR , -(C0-C3алкіл)SR , -(C0-C3алкіл)NR R , -(C0-C3алкіл)OCF3 або -CF3, де вказаний алкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, 8 8 9 C1-C3алкілом, оксо, -CF3, -(C0-C3алкіл)OR або -(C0-C3алкіл)NR R . У певних варіантах здійснення вказаний гетероцикліл вибраний з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідропіридинілу і піридинонілу. У певних варіантах здійснення 21 UA 110324 C2 3 R вибраний з: , 5 2 де хвиляста лінія відповідає точці приєднання до R . У певних варіантах здійснення R 2 вибраний з: 10 , де R незалежно вибраний з водню або R і хвилястої лінії відповідає точці приєднання до формули I. 2 У певних варіантах здійснення R вибраний з: 4 10 10 4 , де R незалежно вибраний з водню або R і хвилястої лінії відповідає точці приєднання до формули I. 2 У певних варіантах здійснення R вибраний з: 10 15 4 , де R незалежно вибраний з водню або R і хвилястої лінії відповідає точці приєднання до формули I. 2 У певних варіантах здійснення R вибраний з: 3 10 , R являє собою або піридиніл, R являє собою водень 2 або R , і хвиляста лінія відповідає точці приєднання до формули I і R , відповідно. 4 2 3 2 3 У певних варіантах здійснення -R -R в формулі I являє собою 4 являє собою водень або R і хвилясту лінію відповідає точці приєднання до формули I. 20 , де R 10 У певних варіантах здійснення -R -R в формулі I являє собою , де n 10 4 дорівнює 0, 1, 2 або 3, R являє собою водень або R і хвилясту лінію відповідає точці 22 UA 110324 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приєднання R до формули I. Інший варіант здійснення стосується сполуки формули I, яка має K i і/або EC50, які щонайменше в 15 разів, альтернативно в 10 разів або в 5 разів або більше є більш селективними відносно інгібування одного виду активності Janus-кінази відносно інгібування одного або декількох інших видів активності Janus-кінази. Сполуки формули I можуть містити асиметричні або хіральні центри, і, таким чином, існують в різних стереоізомерних формах. Мають на увазі, що всі стереоізомерні форми сполук формули I, включаючи, але не обмежуючись ними, діастереомери, енантіомери і атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, формують частину даного винаходу. Крім того, даний винахід охоплює всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука формули I включає подвійний зв'язок або конденсовані кільця, об'єм винаходу охоплює як цис-, так і трансформи, а також їх суміші. Також в об'єм даного винаходу входять як одиничні позиційні ізомери, так і суміші позиційних ізомерів, наприклад, внаслідок N-окислення піримідинільного і пірозолільного кілець, або Е- і Z-форми сполук формули I (наприклад, групи оксимів). У структурах, представлених в цьому документі, коли стереохімія якого-небудь конкретного хірального атома не вказана, всі стереоізомери передбачаються і включені як сполуки за винаходом. Коли стереохімія вказана зафарбованим клином або пунктирною лінією, відповідними конкретній конфігурації, тоді таким шляхом вказують і визначають цей стереоізомер. Сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п., і мають на увазі, що винахід, як визначено в формулі винаходу, охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. У одному варіанті здійснення сполуки формули I можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми охоплюються об'ємом винаходу, як визначено в формулі винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різною енергією, які є взаємоперетворюваними з низьким енергетичним бар'єром. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення за допомогою міграції протона, такі як кето-енольна і імін-енамінова ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких електронів зв'язку. Даний винахід також охоплює ізотопно мічені сполуки формули I, які ідентичні сполукам, приведеним в цьому документі, за винятком того факту, що один або декілька атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічається в природі. Об'єм винаходу передбачає всі ізотопи якого-небудь конкретного вказаного атома або елемента. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені в сполуки формули I, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірі, фтору, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 хлору і йоду, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I і I, 3 14 відповідно. Певні ізотопно мічені сполуки формули I (наприклад, сполуки, мічені H і C) 3 придатні в аналізах розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. Тритовані ізотопи (тобто, H) і 14 ізотопи вуглецю 14 (тобто, C) придатні внаслідок їх простоти отримання і можливості 2 виявлення. Крім того, заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, H), може забезпечити певні терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений час напівжиття in vivo або знижені потреби в дозуванні) і, таким чином, 15 13 11 можуть бути переважними в деяких випадках. Позитронно-активні ізотопи, такі як O, N, C і 18 F, придатні для досліджень способом позитронно-емісійної томографії (PET) для дослідження здатності рецептора бути зайнятим субстратом. Ізотопно мічені сполуки формули I, головним чином, можна отримувати способами, аналогічними способам, описаним на схемах і/або в прикладах цього документа нижче, шляхом заміщення ізотопно міченим реагентом не міченого ізотопно реагенту. СИНТЕЗ ІНГІБУЮЧИХ JAK СПОЛУК НА ОСНОВІ ПІРАЗОЛОПІРИМІДИНУ Сполуки формули I можна синтезувати синтетичними способами, описаними в цьому документі. У певних варіантах здійснення можна використовувати способи, добре відомі в галузі хімії, в доповнення до опису або з урахуванням опису, що міститься в цьому документі. Вихідні матеріали, головним чином, доступні з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), або їх легко отримувати з використанням способів, добре відомих фахівцям в даній галузі (наприклад, їх можна отримувати способами, головним чином, описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення (також доступні через інтерактивну базу даних Beilstein)), або Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984. 23 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 Сполуки формули I можна отримувати окремо або як бібліотеки сполук, що містять щонайменше 2, наприклад, від 5 до 1000 сполук, або від 10 до 100 сполук формули I. Бібліотеки сполук формули I можна отримувати шляхом комбінаторного підходу "розділення і змішування" або шляхом множинного паралельного синтезу з використанням або рідкофазної, або твердофазної хімії, способами, відомими фахівцям в даній галузі. Таким чином, згідно з наступним аспектом винаходу, передбачена бібліотека сполук, що містить щонайменше 2 сполуки формули I, їх енантіомерів, діастереомерів, таутомерів або фармацевтично прийнятних солей. Для цілей ілюстрації, на схемах реакції 1-13, показаних нижче, надані шляхи синтезу сполук за даним винаходом, а також ключові проміжні сполуки. Для більш докладного опису окремих стадій реакції див. розділ "Приклади" нижче. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що для синтезу сполук за винаходом можна використовувати інші способи синтезу. Хоч конкретні вихідні матеріали і реагенти представлені на схемах і обговорюються нижче, їх можна легко замінювати іншими вихідними матеріалами і реагентами для отримання різні похідних і/або умов реакції. Крім того, багато які сполуки, отримані способами, описаними нижче, можна далі модифікувати з урахуванням цього опису з використанням загальноприйнятих хімічних реакцій, добре відомих фахівцям в даній галузі. При отриманні сполук за даним винаходом може бути необхідним захист окремих функціональних груп (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Необхідність в такому захисті може варіювати, в залежності від природи окремої функціональної групи і умов способів отримання. Придатні амінозахисні групи (NH-Pg) включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) і 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Необхідність в такому захисті може легко визначити фахівець в даній галузі. Для загального опису захисних груп і їх застосування див. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Сполуки за винаходом можна отримувати з добре доступних вихідних матеріалів з використанням загальних способів, проілюстрованих на схемах реакції 1-21 нижче. Схема реакції 1 30 Сполуки формули I можна синтезувати, як показано на схемі реакції 1. Наприклад, 24 UA 110324 C2 5 10 15 20 комерційно доступну бензойну кислоту можна піддавати реакції з 3-етоксі-3-оксопропаноатом калію в присутності карбонілдіімідазолу (CDI) і хлориду магнію з отриманням β-кето-складного ефіру 2. Сполуку 2 можна нагрівати з 1,1-диметокси-N, N-диметилметанаміном (DMFDMA) з отриманням сполуки 3. Циклізація сполуки 3 гідразином в етанолі дає сполуку піразолу 4. Метилування сполуки 4 з йодметаном в присутності основи, такої як карбонат цезію, дає суміш регіоізомерів 5a і 5b. Гідроліз етилового складного ефіру, з подальшим перегрупуванням Курціуса з використанням дифенілфосфонового азиду (dppa) і трет-бутанолу дає захищений трет-бутилкарбаматом аміно-піразол, захисну групу з якого видаляють за допомогою HCl з отриманням аміно-піразольних сполук 6a і 6b. Регіоізомери 6a і 6b можна розділяти на цій стадії з використанням хроматографії з діоксидом кремнію. Реакція сполучення кожного регіоізомера з комерційно доступною піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоновою кислотою в присутності гексафторфосфату 7-азабензотриазол-1-ілокси-тріс(піролідино)фосфонію (PyAOP), діізопропілетиламіну (DIEA) і 4-диметиламінопіридину (DMAP) дає сполуки формули 1a і 1b. Схема реакції 2 Альтернативний спосіб синтезу сполук формули I проілюстрований на схемі реакції 2. Алкілування ди-трет-бутилімінодикарбонату гідридом натрію і різними α-бромкетонами 7 дає сполуку 8. Сполуку 8 можна нагрівати з DMFDMA з отриманням сполуки 9. Циклізація сполуки 9 з гідразином в етанолі дає піразольну сполуку 10. Реакція сполучення сполуки 10 з піразоло[1,5a]піримідин-3-карбоновою кислотою в присутності PyAOP, DIEA і DMAP дає сполуки формули 1c. Сполуки формули 1c можна піддавати алкілуванню йодметаном в присутності карбонату цезію з отриманням сполук формули 1a і 1b. 25 Схема реакції 3 25 UA 110324 C2 5 На схемі реакції 3 проілюстрований синтез сполук формули 1d. Проведення діазотизації комерційно доступних анілінів і опосередковуваного хлоридом олова відновлення дає сполуку 11. Конденсація сполуки 11 з 3-амінокротонітрилом в хлористоводневій кислоті в етанолі дає амінопіразольну сполуку 12. Реакція сполучення сполуки 12 з піразоло[1,5-a]піримідин-3карбоновою кислотою в присутності PyAOP, DIEA і DMAP дає сполуки формули 1d. Схема реакції 4 10 15 20 На схемі реакції 4 проілюстрований синтез сполук формули 1e. 5-Бром-2-метилпіридин можна окислювати м-хлорпероксибензойною кислотою з отриманням сполуки 13. Нітрування сполуки 13 з отриманням сполуки 14, а потім відновлення хлоридом олова дає амінопіридин 15. Піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонову кислоту можна перетворювати у відповідний хлорангідрид за допомогою оксалілхлориду, а потім піддавати реакції зі сполукою 15 або іншими комерційно доступними амінопіридинами з утворенням сполуки 16. Ці сполуки можна піддавати умовам перехресного сполучення Сузукі з арилбороновими кислотами з отриманням сполук формули 1e. Схема реакції 5 26 UA 110324 C2 5 10 15 20 25 Альтернативний спосіб синтезу сполук формули 1 описаний на схемі реакції 5. Алкілування фталіміду калію α-бромкетонами 7 дає сполуку 17. Конденсація з DMFDMA дає сполуку 18. Сполуки формули 18 можна піддавати циклізації з N-метилгідразином з отриманням суміші регіоізомерів 6a і 6b, що піддається розділенню. Реакція сполучення кожного регіоізомера окремо згідно зі способами утворення амідів з використанням гексафторфосфату о-(7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (HATU) з комерційно доступною піразоло[1,5a]піримідин-3-карбоновою кислотою дає сполуки формули 1a і 1b. Схема реакції 6 На схемі реакції 6 проілюстрований спосіб синтезу сполук формули 1g і 1f. Сполуки 18 можна піддавати циклізації з гідразином з отриманням сполуки 10, яку потім можна піддавати реакції сполучення з піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоновою кислотою в умовах утворення аміду з використанням HATU з отриманням сполук формули 1c. Алкілування сполуки 1c алкілгалогенідами в присутності карбонату цезію дає сполуки формули 1f. Реакція сполуки 1c з 2,2-диметилоксираном в присутності карбонату цезію дає сполуки формули 1g. Схема реакції 7 На схемі реакції 7 проілюстрований синтез сполук формули 1h. Утворення аміду з використанням HATU з 4-бром-1-метил-1H-піразол-3-аміном і піразоло[1,5-a]піримідин-3карбоновою кислотою дає сполуку 19. Каталізована паладієм реакція сполучення Сузукі сполуки 19 з різними бороновими кислотами дає сполуки формули 1h. 27 UA 110324 C2 Схема реакції 8 5 10 На схемі реакції 8 ілюструється синтез сполук формули 1i. Розчин належним чином заміщеного фенілгідразину можна нагрівати при кип'ятінні зі зворотним холодильником з надлишком акрилонітрилу в розчиннику, такому як етанол, з отриманням сполук формули 21. Гідразини 21 можна окислювати з використанням сульфату заліза(III) в розбавленій сірчаній кислоті з отриманням сполук формули 22. Сполуки 22 можна піддавати циклізації в розбавленому розчині гідроксиду натрію з отриманням сполук формули 23. Реакція 22 з раніше отриманим піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонілхлоридом дає кінцеві сполуки формули 1i. Схема реакції 9 15 Альтернативний спосіб синтезу сполук формули 1a і 1b представлений на схемі реакції 9. 28