Сполуки медичної дії, зумовленої взаємодією з рецептором глюкокортикоїду

1. Сполука структури, визначеної формулою І 2 3 93217 4 R2 - гідроген, галоген або, як варіант, флуоринований (1С-2С)алкокси; R3 і R5 - незалежно гідроген, (1С-3С)алкіл, бензилокси, (2С-3С)алкеніл, гідроксилметил або, як варіант, флуоринований метокси; R4 - гідроген, F, Сl або метокси, щонайменше одна з R3, R4 і R5 є гідрогеном; R6 - гідроген або метил; кожна R7 - незалежно гідроген, як варіант, флуоринований метил, як варіант, флуоринований метокси, F, Сl, Вr або ціано; або її фармацевтично прийнятна адитивна сіль. 4. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-3 у способі лікування, метою якого є зміна рівня акти вності вторинного сигналу після активації рецептора глюкокортикоїду. 5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що лікування спрямоване проти депресії, страхів або хвороб, що вказують на високі рівні кортизолу у плазмі. 6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що лікування спрямоване проти посттравматичного стресового розладу. 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-3, змішану з фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Винахід стосується сполук, що взаємодіють з рецептором глюкокортикоїдного стероїду, і застосування цих сполук у лікуванні розладів, пов'язаних з стресом, депресії i страхів. В організмі рецептор глюкокортикоїду (GR) бере участь у багатьох функціях, головним чином як прямий наслідок отримання загроз і/або шкідливих явищ. Зокрема, агоністи GR можуть бути використані як модулятори імунних реакцій. Рецептори GR також присутні у центральній нервовій системі, де їх конкретну фізіологічну роль важко виявити. Однак, є повідомлення про те, що антагоністи є корисними у лікуванні депресії. Більшість сполук, що є придатними для терапевтичного втручання і своєю дією спрямовані на рецептор глюкокортикоїду, мають стероїдний скелет, і це робить їх приготування більш важким, ніж приготування нестероїдних сполук. Крім того, вони є менш специфічними до рецептора GR порівняно з добре відомими нуклеарними рецепторами, наприклад, рецептором прогестерону, рецептором андрогену, мінералосортикоїдним рецептором або рецептором естрогену. Перевагою цих сполук є легкість приготування і менша кількість побічних ефектів. Отже, винахід стосується сполук, що мають структуру формули І R3 і R5 - незалежно гідроген, як варіант, галогенований (1С-4С)алкіл, як варіант, галогенований (1С-4С)алкокси, як варіант, галогенований арил(1С-4С)алкокси, як варіант галогенований (2С-4С)алкеніл або гідроксил метил; R4 - гідроген, галоген, як варіант, галогенований (1С-4С)алкокси або, як варіант, галогенований арил(1С-4С)алкокси; R6 - гідроген, бензил, як варіант, заміщений одним або більше галогенами або (1С-4С)алкілом, або R6 є, як варіант, галогенованим (1С4С)алкілом, в одному з втілень R6 є гідрогеном або як варіант, галогенованим (1С-4С)алюром; кожна R7 незалежно є гідрогеном, галогеном як варіант, галогенованим (1С-4С)алкілом або, як варіант, галогенованим (1С-4С)алкокси; i її фармацевтично прийнятних адитивних солей. Іншим втіленням є сполука, визначена вище, але в якій Ar - тіазол, тioфен, ізоксазол, фуран або 1Нпіразол; R1 - гідроген, галоген, CN або метил, причому флуор або хлор є бажаними галогенами; R2 - гідроген, галоген або, як варіант, флуоринований (1С-2С)алкокси, причому хлор є бажаним галогеном; R3 i R5 - незалежно гідроген, (1С-3С)алкіл, бензилокси, (2С-3С)алкеніл, гідроксилметил або, як варіант, флуоринований метокси; R4 i - гідроген, F, СІ або метокси i щонайменше R3, R41 R5 є гідрогеном; R6 - гідроген або метил, кожна R' є незалежно гідрогеном, як варіант, флуоринованим метилом як варіант, флуоринованим метокси, F СІ, Вr, або ціано; або її фармацевтично прийнятна адитивна сіль. Іншим втіленням є сполука формули i: X - карбон або атом нітрогену; Аr - бензол або гетероароматичне кільце; R1 - галоген, CN або (1С-4С)алкіл, R2 - галоген або, як варіант, флуоринований (1С-3С)алкокси; R3 i R5 - незалежно гідроген, як варіант, галогенований (1С-4С)алкіл, як варіант, галогенований (1С-4С)алкокси, як варіант, галогенований де: X - карбон або атом нітрогену; Аr - бензол або гетероароматичне кільце; R1 - гідроген, галоген, CN або (1С-4С)алкіл; R2 - гідроген, галоген або, як варіант, флуоринований (1C-3С)алкокси, 5 арил(1С-4С)алкокси, як варіант, галогенований (2С-4С)алкеніл або гідроксилметил; R4 - гідроген, галоген як варіант, галогенований (1С-4С)алкокси або, як варіант, галогенований арил(1С-4С)алкокси; щонайменше одна з R3, R4 або R5 є гідрогеном; R6 - гідроген або метил; кожна R7 - незалежно галоген, як варіант, галогенований (1С-4С)алкіл або, як варіант, галогенований (1С-4С)алкокси, або її фармацевтично прийнятна адитивна сіль. Терміни Префікси (1С-3С) або (1С-4С) означають групи, які мають 1-3, 1-4 тощо атомів карбону. Алкілом є розгалужена або нерозгалужена алкільна група з 1-6 атомами карбону. Приклади (1С-6С)алкільних груп включають метил етил, пропіл, ізопропіл, бутил, i трет-бутил. Алкенілом є розгалужена або нерозгалужена алкенільна група. Приклади (2С-3С) алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл i 2-пропеніл. Гетероароматичним кільцем є кільцева структура з круговою делокалізованою зв'язуючою системою, яка містить щонайменше один нітроген, оксиген або сульфур, наприклад, піридил, тіазол, тioфен, ізоксазол, фурил, 1Н-піразол, тіадіазоліл, тіоніл. "Галогенований" означає наявність одного або більше галогенових замісників у групі, наприклад, у CF3, який є галогенованим метилом. Галогеном є флуор, хлор, бром або йод. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі, придатні для введення як фармацевтичної рецептури людині або тварині, i такі, що є безпечними i не викликають n подразнень, алергічних реакцій тощо. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими i можуть бути отримані у процесі кінцевої ізоляції i очищення сполук винаходу або окремо через реакцію вільнооосновної функції з придатною для цього неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлорною, фосфорною або сульфуровою, або з органічною кислотою, наприклад, аскорбіновою, лимонною, виннокам'яною, молочною, малеїновою, малоновою, фумаровою, гліколевою, бурштиновою, пропюновою, оцтовою, метансульфоновою тощо. Кислотна функція може бути введена у реакцію з органічною або неорганічною основою, наприклад, гідроксидом натрію, гідроксидом калію або гідроксидом літію. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у лікуванні, метою якого є зниження рівня активності вторинного сигналу після активації глюкокортикоідного рецептора, головним чином перешкоджаючою дією на природну активуючу дію рецептора глюкокортикоіду. Нуклеарний рецептор є модулятором геному, дія якого вмикається або вимикається або приглушується рецептором, коли він зайнятий сполукою, що взаємодіє з рецептором. Таке лікування спрямовується проти депресії, страхів, післятравматичних стресових розладів i хвороб з абнормальним збудженням ппофізоадренокортикальної осі, яке проявляється, наприклад, у високому рівні кортизолу у плазмі, або хвороб, пов'язаних з абнормальністю/дисфункцією 93217 6 активності GR. Відповідно, винахід також включає використання сполуки згідно з винаходом у виготовленні медикаменту для лікування зазначених хвороб або симптомів. Фахівцю зрозуміло, що таке застосування включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом, як варіант, у комбінації з корисними ліками проти хвороб, що підлягають лікуванню. Кількість може бути репрезентована кількістю моль або масою вільноосновного компоненту у фармацевтичній композиції. Способи визначення зв'язування рецептора як in vitro, так i in vivo аналізом біологічної активності сполук є добре відомими In vitro бioтехнологічно експресований рецептор може бути введений у контакт з випробуваною сполукою, i зв'язування, стимуляція або пригнічення функціональної реакції можуть бути виміряні. Для вимірювання зв'язування може бути використаний ізольований цитозол, що містить експресований GR. Можуть бути використані помічені радіоактивністю або флуоресценцією сполуки. Як еталонні можуть бути використані власні гормони або інші сполуки, що зв'язуються з рецептором. Можуть також бути використані конкурентні аналізи на зв'язування. Специфічність рецептора GR може бути визначення тестом сполуки не лише для рецептора глюкокортикоїду, але й для інших добре відомих рецепторів, наприклад, рецептора прогестерону, рецептора андрогену, мінералокортикоідного рецептор i/або рецептора естрогену. Для вимірювання функціональної реакції in vitro ізольовану ДНК, що кодує ген рецептора глюкокортикоїду, бажано, людський, експресують у придатних для цього хазяйських клітинах. Такими клітинами можуть бути клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або інші клітини, придатні для цього. Бажано, щоб клітини були від ссавців. Способи конструювання ліній експресуючих клітин для рекомбінантного рецептора глюкокортикоїду є добре відомими. Експресію рецептора здійснюють експресуванням ДНК, що кодує бажаний протеїн. Як відомо, існують експресійні системи, сумісні з широко різноманітними організмами, включаючи прокаріоти, наприклад, бактерії, i еукарюти, наприклад, дріжджі, рослинні клітини, клітини комах, клітини ссавців, клітини плазунів тощо. Клітини, що експресують рецептор, потім вводять у контакт з випробуваною сполукою, щоб спостерігати модуляцію функціональної реакції. Окрім прямого вимірювання мРНК або рівнів протеїну у відкритих клітинах, ці клітини можуть бути використані на додаток до трансфекцм ДНК, що кодує рецептор, для трансфекци другої ДНК, що кодує репортерний ген, експресія якого є відповіддю на зв'язування рецептора, спрямованою до реактивних елементів у промотері конкретного репортерного гену. Такими елементами можуть бути класичні реактивні елементи гормонів, добре відомі i описані у Beato, Μ, Chalepakis, r, Schauer, M, Slater, ЕР (1989) J. Steroid Biochem 5: 737-47 або можуть бути сконструйовані таким чином, щоб вони приєднувались до нових реактивних елементів. Взагалі експресія репортерного гену може бути контрольована будь-яким реакційним елементом, 7 93217 8 що реагує на зв'язування рецептора глюкокортикоїду. Придатними для цього репортерними генами є, наприклад, LacZ, лужна фосфатаза, люцифераза світлячка i протеїн зеленої флуоресценції. Сполуки згідно з винаходом можуть зв'язуватись з рецептор GR з спорідненістю