Похідні хіназоліну як модулятори raf-кінази і способи їх застосування

Реферат: Винахід стосується сполуки формули (І) R Ra R N 2 N 11 N R N 5 R X 4 (R3)m (R1)n , (І) UA 102093 C2 (12) UA 102093 C2 фармацевтичної композиції на її основі та способу модулювання активності RAF-кіназ, включаючи BRAF-кіназу, а також способу лікування, профілактики або зменшення одного або більше симптомів хвороби або порушення, опосередкованого RAF-кіназами. UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зв'язані застосування [0001] Дана заявка претендує на пріоритет перед тимчасовими заявками США №№ 61/069 763, зареєстрованою 17 березня 2008, і 61/110 508, зареєстрованою 31 жовтня 2008. Опис наведених вище заявок включено до даного винаходу цілком через посилання. Галузь техніки [0002] Даний винахід забезпечує сполуки, які є модуляторами RAF-кіназ, включаючи BRAFкіназу, композиції, які містять ці сполуки, і способи їх використання. Забезпечені в даному винаході сполуки є корисними у лікуванні, профілактиці або зменшенні симптомів хвороби або порушення, які мають відношення до активності RAF-кіназ, включаючи BRAF-кіназу, або одного або більше симптомів, пов'язаних із ними. Додаткова інформація [0003] Протеїн-кінази (ПК) являють собою ферменти, які каталізують фосфориляцію гідроксильних груп тірозину, серину або треонінових залишків протеїнів. Протеїн-кінази діють головним чином як рецептори факторів росту і відіграють головну роль у трансдукції сигнальних шляхів, які регулюють ряд функцій клітин, таких як цикл клітини, ріст клітини, диференціація клітини і смерть клітини. [0004] Одним із важливих сигнальних шляхів трансдукції є шлях протеїн-кінази, активований мітогеном (MAPK) (ПКАМ). Сигнальний шлях ПКАМ відповідає за регуляцію росту клітини, диференціацію клітини, швидке розростання й виживання клітин, і його порушення визиває появу широкого спектру раків (Hoshino, et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). [0005] Сигнальний шлях ПКАМ є одним з багатьох сигнальних шляхів, які активуються за допомогою послідовностей, пов'язаних з ретровірусами (ППВ) (RAS), які зв'язані з ГТФ-білками. Спочатку зовнішньо клітинні стимулятори, такі як мітогени, гормони або нейротрансміттери, визивають димерізацію рецептору тірозин-кінази, що веде до підвищених рівнів ППВ, зв'язаних з ГТФ-білками. Активований ППВ примушує димерізовану RAF-кіназу до плазми мембрани, тоді як RAF активується за допомогою аутофосфориляції або фосфориляції іншими кіназами. Активація RAF розпочинає каскад фосфориляції вздовж шляху МЕК/ERK, на якому активований RAF фосфорилює і активує МЕК1/2, який, в свою чергу, фосфорилює й активує ERK (або зовнішньоклітинну кіназу, регульовану сигналом, ЗКРС, яку також називають p44/42 MAPK), який, в свою чергу, фосфорилює ряд мішенів, включаючи фактори ядерної транскрипції, які ведуть до змін в експресії генів. [0006] RAF являє собою сімейство серин/треонін-кіназ, які включають три ізоформи, які називають ARAF, BRAF і CRAF (які також називають raf-1). На даному етапі BRAF являє собою мішень терапії раку, тому що мутації гену BRAF є одними з найбільш розповсюджених у раках (Haluska, et al., Clin Cancer Res 2006, 12(7 Pt 2), 2301s-2307s; Ikediobi, et al., Mol Cancer Ther 2006 5(11), 2606-2612; Greenman, et al., Nature 2007 226(7132), 153-158). Було знайдено, що більшість мутантних BRAF виявляє підвищену активність кінази, як свідчать вимірювання рівнів фосфорильованих MEK або ERK, знайдених ендогенно в клітинах COS (Wan et al Cell 2004 116, 855-867). Мутації BRAF визначили у навколо 7 % усіх відомих раків, включаючи 27-70 % меланом (Davies et al Nature, 2002 417, 949-954), 42-50 % папілярної тироїдної карціноми, 3653 % колоректальних раків і 5-22 % серозних раків яєчників і, меншою мірою, раку молочних залоз, раку ендометрію, раку печінки, саркоми, раку шлунку, аденокарціноми Баррета, гліоми, включаючи епендімоми й рак легенів, включаючи 1-2 % немілкоклітинного раку легень (див. Davies et al Nature, 2002, 417, 949-954; Garnett and Marais, Cancer Cell, 2004 6, 313-319; Ouyang et al Clin Cancer Res 2006 12(6), 1785-1793; Melillo, et al., J Clin Invest 2005, 115, 1068-1081; Wilhelm, et al., Nat Rev Drug Discov., 2006 5, 835-844; and Ji et al Cancer Res 2007 67(10), 49334939). Було визначено більше сорока різних міссенс-мутацій BRAF, але було найдено, що найбільш домінантними між ними були мутації V600E (Fecher, et al., J Clin Oncology 2007, 25(12),1606-1620), кількість яких доходила до близько 90 % мутацій меланоми і раку щитовидної залози і до вищої пропорції раку товстої кишки, що робить таку мутацію особливо привабливою мішенню для молекулярної терапії. Вивчення кристалічних структур обох мутантів дикого типу і V600 дозволяє припустити, що заміна в положенні 600 дестабілізує неактивну конформацію ферменту (Wan et al op cit.). Однак, мутація V600E є порівняно рідкою в немілкоклітинному раку легень, який скоріше буде пов'язаним, ніж буде непов'язаним з не-V600E BRAF міссенсмутаціями (Brose et al Cancer Res., 2002 62, 6997-7000). Інші міссенс-мутації не-V600E BRAFтакож стосуються меланоми, раку молочних залоз, раку легень, раку товстої кишки, раку печінки, раку яєчників, лейкемії, включаючи гостру лімфобластну лейкемію (ALL(ГЛЛ)), нелімфоми Ходкіна, аденокарціноми Баррета, раку ендометрія, раку печінки, раку шлунка, раку щитовидної залози і раку ендометрія (Garnett and Marais, op cit.). [0007] Було продемонстровано іn vivo ефективність інгібіторів BRAF NVP-AAL881-NX (також 1 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 AAL881) і NVP-L T613-AG-8 (LBT613) на модельних ксенотрансплантатах пухлини миші, використовуючи лінії клітин людини (див, Ouyang et al op cit.). Передклінічні вивчення також показали, що інгібування BRAF за допомогою siRNA або малих молекул RAF-кінази інгібітора Sorafenib призвели до зменшення зростання пухлини або метастазів у тварин (Sharma et al Cancer Res., 2005, 65(6), 2412-2421; Sharma et al Cancer Res., 2006 66, 16, 8200-8209). RAFінгібітори, що набули клінічних випробувань, включають антисенсні олігонуклеотиди проти CRAF, такі як ISIS 5132 і LErafAON і інгібітори малих молекул BRAF, такі як BAY 43-9006 (Sorafenib), Raf-265 (раніше CHIR-265, Novartis), PLX-4032 (Plexxikon) і XL281 (Exelixis). [0008] Хоча більшість BRAF мутацій є активаційними мутаціями, були винайдені мутанти, які порушували активність кінази, і показано, що вони стимулювали активність ERK, переважно через втягнення CRAF (Wan op cit.). Тому CRAF являє собою іншу мішень для лікування хвороб, пов'язаних із цим конкретним набором мутантів BRAF. [0009] Крім раку, сигнальний шлях MAPK (Raf-Mek-Erk) може запровадити мішені для запальних та запалювальних хвороб Шлях MAPK відомий як той, що контролює виживання клітин і апоптоз клітин запалення, таких як базофіли, макрофаги, нейтрофіли і моноцити (див Dong et al., Annu Rev Immunol., 2002, 20, 55-72; Johnson, et al., Curr Opin Chem Biol., 2005, 9, 325-331; R Herrera and J S Sebolt-Leopold, Trends Mol Med., 2002, 8, S27-S3; and Kyriakis et al., Physiol Rev., 2002, 81, 807-869). На моделі плевриту пацюка, викликаного каррагененом, показали, що інгібітор Erk1/2 PD98059 інгібує вивільнення еозинофільного про-запального цитокіну шляхом підвищення швидкості апоптозу нейтрофілів і тим самим зменшує кількість макрофагів, які консервують відповідь запалення (Sawatzky et al., Am J Pathol 2006, 168(1), 3341). Таким чином, можливо, що одним вихідіним результатом інгібування RAF може бути порушення відповіді запалення, і інгібітори BRAF можуть бути корисними для лікування запальних хвороб або порушень імунної системи, включаючи хвороби запалення кишечника, хворобу Крона, виразковий коліт, системний люпус-ерітематоз (SLE), ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, тироїдит, діабет типу 1, саркоїдоз, псоріаз, алергічний риніт, астма, COPD (chronic obstructive pulmonary disease (хронічне обструктивне захворювання легенів)) (див et al Dev Biol 2003 263,165-175, Hofman et al Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004 2,1-9). [0010] Розглянувши багато захворювань, які стосуються порушень сигналювання MAPK, відмітимо, що існує постійна необхідність отримання нових класів сполук, які були б корисними в якості інгібіторів ферментів сигнального шляху MAPK, як описано в даному документі. Короткий опис винаходу [0011] Даний винахід забезпечує сполуки формули I. За одним варіантом втілення, сполуки за даним винаходом мають активність як модулятори RAF-кінази, включаючи BRAF-кіназу. Такі сполуки корисні при медичному лікуванні, в фармацевтичних композиціях і способах для модулювання активності RAF-кінази, включаючи BRAF-кіназу, наприклад, дикого типу та/або мутантні форми BRAF-кінази. За одним варіантом втілення, сполуки мають формулу (I): (l) 40 45 50 або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати або клатрати, де [0012] X являє собою O, S(O)t; a [0013] R являє собою O або S; 1 [0014] R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, нітро, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, 6 7 6 7 6 8 6 7 6 9 7 6 9 7 гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R S(O)tR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , 6 9 8 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 R OR S(O)tR , -R OR S(O)tN(R )2, -R OR N(R )2, -R SR OR , -R SR SR , -R SR N(R )2, 6 7 9 7 6 7 9 7 6 7 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 R N(R )R N(R )2, -R N(R )R OR , -R N(R )R SR , -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , 6 7 6 7 7 6 7 7 6 7 9 7 6 7 9 7 -R C(O)N(R )2, -R C(O)N(R )OR , -R C(NR )N(R )2, -R C(O)N(R )R N(R )2, -R C(O)N(R )R OR , 6 7 9 7 6 8 6 7 6 7 6 7 7 R C(O)N(R )R SR , -R C(O)SR , -R S(O)tOR , -R S(O)tN(R )2, -R S(O)tN(R )N(R )2, 6 7 7 6 7 8 6 7 7 6 7 7 7 R S(O)tN(R )N=C(R )2, -R S(O)tN(R )C(O)R , -R S(O)tN(R )C(O)N(R )2, -R S(O)tN(R )C(NR )N(R )2, 6 7 6 7 8 6 7 8 6 7 7 6 7 7 7 -R OC(O)N(R )2, -R N(R )C(O)R , -R N(R )C(O)OR , -R N(R )C(O)N(R )2, -R N(R )C(NR )N(R )2, 6 7 7 6 7 8 R N(R )C(S)N(R )2, і -R N(R )S(O)tR , або 1 [0015] ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 6 [0016] кожний R незалежно простий зв'язок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 2 UA 102093 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0017] кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 [0018] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7[0019] (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 8 [0020] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, 9 [0021] кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 2 [0022] R являє собою водень, галоген, алкіл, аміно або алкіламіно; 3 [0023] R являє собою галоген або алкіл; 4 5 [0024] кожний R і R незалежно вибирають слідуючим чином: 4 5 [0025] a) кожний R і R незалежно водень або алкіл, або 4 5 [0026] b) R і R , разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють оксо-заміщений гетероцикліл; 11 [0027] R являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл; [0028] m являє собою ціле число від 0 до 4; [0029] n являє собою ціле число від 0 до 4; [0030] t являє собою ціле число від 0 до 2; і 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 [0031] R , R , R , R , R , R , R , R , R and R являють собою необов'язково заміщені одним 1 1 або більше замісниками, які незалежно вибирають з Q , де Q являє собою нітро, галоген, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, u x u u x гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u y z u x u x u x u y z u x R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , u w u x u x u y z u x u x x R S(O)tR , -R OC(J)R , -R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , u x x u x y z u x x u w u x w u x R N(R )C(J)OR , -R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) u w u x y z u y z u v u v R S(O)2R , -R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, u x w u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )S(O)2R , -R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [0032] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q є необов'язково заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [0033] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, кожний Q є необов'язково заміщеним галогеном, алкілом, галогеналкілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, ціаноалкілом, алкокси або гідроксилом, u [0034] кожний R являє собою незалежно алкілен або простий зв'язок; v [0035] кожний R незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, x y z гідрокси, -OR або -N(R )(R ); w [0036] R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; w [0037] кожний R являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [0038] кожний R і R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: y z [0039] кожний R and R являє собою незалежно водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл, або y z [0040] (ii) R and R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; або x [0041] J являє собою O, NR або S. [0042] За одним варіантом, сполука, яку забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I). За одним варіантом, сполука, яку забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятний сольват сполуки формули (I). За одним варіантом, сполука, яку забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятний гідрат сполуки формули (I). [0043] Також забезпечують фармацевтичні композиції, сформульовані для введення підхожим шляхом і засобами, які містять ефективні концентрації одної або більше сполук, які забезпечуються в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і гідратів, і необов'язково, щонайменше, один фармацевтичний носій. [0044] Такі фармацевтичні композиції доставляють кількості, що є ефективними для лікування, запобігання або поліпшення стану при хворобах або порушеннях, які є 3 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 модульованими або іншим чином порушеними RAF-кіназами, включаючи BRAF-кіназу, або один або більше їх симптомів або викликань. Такі хвороби або порушення включають без обмеження: раки, які включають меланому, папілярну тироїдну карціному, рак товстої кишки, рак яєчника, рак молочних залоз, рак печінки, саркому, рак шлунку, аденокарціноми Баррета, гліому (включаючи епендимому), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легень), рак голови і шиї, гостру лімфобластичну лейкемію і лімфому не-Ходжкіна; і запальні хвороби або порушення імунної системи, які включають запальну хворобу кишечника, хворобу Крона, виразковий коліт, системний люпус-ерітематоз (SLE), ревматоїдний артрит, розсіяний склероз (MS), тироїдит, діабет типу 1, саркоїдоз, псоріаз, алергічний рінит, астму і хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD). [0045] Даний винахід також забезпечує комбіновані лікування, які використовують одну або більше композицій, про які йдеться, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або клатратів, в комбінації з іншими фармацевтично активними агентами для лікування хвороб і порушень, описаних в даному документі. [0046] За одним варіантом втілення, такі додаткові фармацевтичні засоби включають один або більше хіміотерапевтичних засобів, протипухлинних засобів, протизапальних засобів, імуномодулюючих засобів або імуносупресивних засобів. [0047] Сполуки або композиції за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати або клатрати можна вводити водночас, перед або після введення одного або більше з вище перелічених засобів. Фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом, забезпечуються, і також забезпечують один або більше віще перелічених засобів. [0048] За варіантами втілення, даний винахід забезпечує способи лікування, запобігання або зменшення симптомів хвороби або порушення, що модулюються або іншим чином піддаються дії RAF-кіназ, які включають BRAF-кіназу, таку як дикий тип та/або мутантну BRAF-кіназу, або одним або більше їх симптомами або викликаннями. На практиці способи, ефективні кількості сполук або композицій, які містять терапевтично ефективні концентрації сполук, що формулюють для систематичного введення, включаючи введення шляхом ін'єкцій, оральне або внутрішньовенне, або для місцевого або місцевого введення, вводять людині, яка виявляє симптоми хвороби або порушення, які підлягають лікуванню. Такі кількості є ефективними для зменшення або видалення одного або більше симптомів хвороби або порушення. [0049] Додатково забезпечують фармацевтичний пакунок або набір, який включає один або більше контейнерів, заповнених одним або більше інгредієнтами фармацевтичної композиції. Необов'язково разом з таким(и) контейнером(ами) може бути нотатка у формі, що рекомендована державною агенцією, яка регулює виробництво, використання або продаж фармацевтичних або біологічних продуктів, причому така нотатка відображує схвалення такою агенцією виробництва, використання або продажу для введення людині. Пакунок або набір може тримати інформацію стосовно способу введення, послідовності введення ліків (наприклад, окремо, послідовно або разом) тощо. [0050] Ці та інші аспекти даного винаходу, описані в даному документі, стануть яснішими при посиланні на наступний детальний опис. Детальний опис [0051] Даний винахід забезпечує сполуки формули (I), які мають активність модуляторів RAF-кінази, включаючи BRAF-кіназу. Крім того, даний винахід забезпечує способи лікування, запобігання або зменшення симптомів хвороб, які модулюються RAF-кіназами, включаючи BRAF-кіназу, і фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, корисні для таких способів. Нижче детально описані способи і композиції. A. Визначення [0052] Якщо не визначено інакше, всі технічні й наукові терміни, які використані в даному документі, мають той самий зміст, що є загально зрозумілим для спеціаліста в даній галузі техніки. Всі патенти, патентні заявки, опубліковані заявки та інші публікації цілком включено в даний документ через посилання. У випадку, якщо вжитий тут термін має декілька визначень, визначення приведені тут, мають вирішальне значення, якщо не констатується інше. [0053] Термін "алкіл" означає радикал вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить тільки атоми вуглецю і водню, не має ненасиченості, має від одного до десяти атомів вуглецю, і який приєднується до залишку молекули простим зв'язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил, (ізо-пропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) тощо. [0054] "Алкеніл" означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить тільки атоми вуглецю й водню, який містить, щонайменше, один подвійний зв'язок, і має від одного до десяти атомів вуглецю, і який приєднаний до залишку молекули через 4 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 простий зв'язок або подвійний зв'язок, наприклад, етенил, про-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-дієнил тощо. [0055] "Алкініл" означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який містить, щонайменше, один потрійний зв'язок, і має від одного до десяти атомів вуглецю, і який приєднаний до залишку молекули через простий зв'язок або потрійний зв'язок, наприклад, етинил, проп-1-інил, бут-1-инил, пент-1инил, пента-3-инил тощо. [0056] "Алкілен" і "алкіленовий ланцюг" означають прямий або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який не містить ненасиченості і має від одного до восьми атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутілен і т.п. Алкіленовий ланцюг може приєднуватися до залишку молекули через будь-які два атоми вуглецю в ланцюгу. [0057] "Алкенілен" і алкеніленовий ланцюг" означають прямий або розгалужений ненасичений двовалентний радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який має від одного до восьми атомів вуглецю, причому ненасиченість присутня тільки у вигляді подвійних зв'язків і подвійний зв'язок може існувати між будь-якими двома атомами вуглецю в ланцюгу, наприклад, етенілен, проп-1-енілен, бут-2-енілен і т.п. Алкеніленовий ланцюг може приєднуватися до залишку молекули через будь-які два атоми вуглецю у ланцюгу. [0058] "Алкокси" означає радикал з формулою –OR, причому R являє собою алкіл або галогеналкіл. "Алкокси, який необов'язково містить замісники" означає радикал, який має формулу –OR, причому R являє собою алкіл, який необов'язково містить замісники, як визначено в даному документі. [0059] "Алкінілен" і "алкініленовий ланцюг" означають прямий або розгалужений ненасичений двовалентний радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який має від одного до восьми атомів вуглецю, причому ненасиченість присутня тільки у вигляді потрійних зв'язків і потрійний зв'язок може існувати між будь-якими двома атомами вуглецю в ланцюгу, наприклад, етінілен, проп-1-інілен, бут-2-інілен, пент-1-інілен, пент-3-ініоен і т.п. Алкініленовий ланцюг може приєднуватися до залишку молекули через будь-які два атоми вуглецю у ланцюгу. [0060] "Аміно" означає радикал, який має формулу -NR'R’’, де кожний R" і R’’ являє собою незалежно водень, алкіл або галогеналкіл. "Аміно, який необов'язково містить замісник" означає радикал, який має формулу –NR'R’’, де один або обидва R" і R’’, які необов'язково містять замісники алкілу, як визначено в даному документі. [0061] "Арил" означає радикал карбоциклічної кільцевої системи, які включають C6-C18 моноциклічні, біциклічні, трициклічні, тетрациклічні кільцеві системи, причому, щонайменше, одне з кілець являє собою ароматичне кільце. Арил може бути цілком ароматичним, прикладами якого є феніл, нафтіл, антраценіл, аценафтіленіл, азуленіл, фтореніл, інденіл і піреніл. Арил також може містити ароматичне кільце у комбінації з неароматичним кільцем, прикладами яких є аценафен, інден і флуорен. [0062] "Аралкіл" означає радикал за формулою -RaRb, де Ra являє собою алкільний радикал, визначений раніше, який містить як замісник Rb, арильний радикал, який визначено вище, тобто, бензил. Як алкільний, так і арильний радикали можуть незалежно містити замісники, як визначено вище. [0063] "Аралкокси" означає радикал формули -ORaRb, де -RaRb являє собою радикал аралкіл, як описано в даному документі. Обидва радикали алкілу та арилу можуть необов'язково мати замісники, як визначено в даному документі. [0064] "Циклоалкіл" означає стабільний одновалентній моноциклічний або біциклічний вуглеводневий радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який має від трьох до десяти атомів вуглецю, і який є насиченим і приєднаним до залишку молекули простим зв'язком, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалиніл, норборнан, норборнен, адамантил, біцикло[2.2.2]октан і т.п. [0065] "Циклоалкілалкіл" одначає радикал формули -RaRd, де Ra являє собою алкільний радикал, який визначено вище, і Rd являє собою циклоалькільний радикал, як визначено вище. Обидва радикали алкіл та циклоалкіл можуть необов'язково мати замісники, як визначено в даному документі. [0066] "Гало", "галоген" або "галід" одначає F, Cl, Br або I. [0067] "Галоалкіл" означає алкільну групу, за деякими варіантами, алкільну групу C 1-4, в якій один або більше атомів водню заміщені на галоген. Такі групи включають, але ними не обмежуються, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2-фторпропіл, 2 5 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фторпропан-2-іл, 2,2,2-трифторетил, 1,1-дифторетил, 1,3-дифтор-2-метилпропіл, (трифторметил)циклопропіл і 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-етил. [0068] "Галоалкеніл" означає алкенільну групу, в якій один або більше атомів водню заміщені на галоген. Такі групи включають, але ним не обмежуються, 1-хлор-2-фторетеніл. [0069] "Гетероцикліл" означає стабільний 3- до 15-членний неароматичний кільцевий радикал, який складається з атомів вуглецю і від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, яка містить азот, кисень і сірку. За одним варіантом, радикал гетероциклічної кільцевої системи може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою, або тетрациклічною кільцевою системою, яка може включати конденсовані або місткові кільцеві системи, і атоми азоту або сірки в радикалі гетероциклічної кільцевої системі можуть необов'язково бути окисленими, атом азоту може необов'язково бути в четвертинній формі, і радикал гетероциклілу може бути частково або повністю насиченим. Гетероциклічна кільцева система може бути приєднана до головної структури при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що призводить до утворення стабільної сполуки. Зразкові гетероциклічні радикали включають морфолиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл і піролідиніл. [0070] "Гетероарил" означає моноциклічну або багатоциклічну ароматичну кільцеву систему, радикал гетероцикліл, як визначено раніше, який є ароматичним, за деякими варіантами втілення, містить від близько 5 до близько 20 членів, де один або більше, за одним варіантом 15, атомів кільцевої системи є гетероатомами, тобто, елементами, іншими ніж вуглець, які включають, але ними не обмежуються, азот, кисень або сірку. Гетероарильна група може необов'язково бути конденсована у бензольне кільце. Гетероарильний радикал може бути приєднаний до головної структури при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що призводить до утворення стабільної сполуки. Приклади таких гетероарильних радикалів включають, але ними не обмежуються: акридиніл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензізоксазиніл, бенз[4,6]імідазо[1,2-]піридиніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, -карболиніл, карбазоліл, циннолиніл, дибензофураніл, фураніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолізиніл, індоліл, ізобензотієніл, ізоіндолиніл, ізохінолиніл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, нафтіридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксираніл, перимидиніл, фентантридиніл, фенантролиніл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримидиніл, пірроліл, хіназолиніл, хінолиніл, хіноксалиніл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазиніл і триазоліл. [0071] За деякими варіантами втілень, гетероциклічні або гетероарильні радикали включають, але ними не обмежуються: акридиніл, азепиніл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензізоксазоліл, бензізоксазиніл, бенз[4,6]імідазо[1,2-]піридиніл, бензодиоксаніл, бензодиоксоліл, бензофураноніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, карболиніл, карбазоліл, хроманіл, хромоніл, циннолиніл, кумариніл, декагідроізохінолиніл, дибензофураніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофуріл, дигідропіраніл, диоксоланіл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіразоліл, дигідропіримидиніл, дигідропірроліл, диоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, фураніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, імідазопірідиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолиніл, індолизиніл, індоліл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолиніл, ізоіндоліл, ізохінолиніл, ізотіазолидиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолиніл, нафтіридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксадіазоліл, оксазолідиноніл, оксазолидиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксираніл, перимидиніл, фенантридиніл, фенантролиніл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримидиніл, піролидиніл, пірролиніл, пірроліл, хіназолиніл, хінолиніл, хіноксалиніл, хінуклидиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тетразоліл, тіадіазолопіримидиніл, тіадіазоліл, тіаморфолиніл, тіазолидиніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл і 1,3,5-тритіаніл. [0072] "Гетероаралкіл" одначає радикал формули -RaRf, де Ra являє собою алкільний радикал, який визначено вище, і Rf являє собою гетероалкільний радикал, як визначено вище. Радикали алкілу та гетероалкілу можуть необов'язково мати замісники, як визначено в даному документі. 6 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0073] "Гетероциклілалкіл" означає радикал формули -RaRe, де Ra являє собою алкільний радикал, який визначено вище, а Re являє собою гетероциклічний радикал, який визначено в даному документі, де алкільний радикал Ra може бути приєднаний або до атому вуглецю, або до гетероатому гетероциклічного радикалу Re. Радикали алкілу та гетероциклілу можуть необов'язково мати замісники, як визначено в даному документі. [0074] "IC50" означає кількість, концентрацію або дозу конкретної випробуваної сполуки, яка дозволяє досягти 50 % інгібування максимального респонсу, такого як ріст клітин або розростання, виміряне шляхом будь-якого in vitro аналізу або аналізу клітин, описаного в даному документі. [0075] Якщо не вказується особисто описане зворотнє в даному винаході, розуміють, що будь-який атом алкільної, алкенільної, алкінільної, циклоалкільної, гетероциклільної, арильної або гетороарильної групи можуть містити замісники. [0076] "Оксо" означає =O. [0077] Фармацевтично прийнятні солі включають, але ними не обмежуються, аміни, такі як, але ними не обмежуються N,N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, амоній, диетаноламні та інші гідроксиалкіламіни, етилендіамін, N-метилглікамін, прокаїн, N-бензилфенетиламін, 1пара-хлорбензил-2-пірролідин-1'-ілметил- бензімідазол, діетиламін та інші алкіламіни, піперазин і трис(гідроксиметил)аміном етан; солі лужних металів, таких як, але ними не обмежені, літій, калій і натрій; солі лужноземельних металів, таких як, але ними не обмежених, барій, кальцій і магній; солі перехідних металів, такого як, але ним не обмежені, цинк; та солі інших металів, таких як, але ними не обмежених, гідро фосфат натрію і динатрій фосфат; і також включаючи, але не обмежуючись, солі мінеральних кислот, таких як, але ними не обмежених, солі соляної та сірчаної кислот; і солі органічних кислот, таких як, але ними не обмежених, ацетати, лактати, малати, тартрати, цитрати, аскорбати, сукцінати, бутирати, валерати й фумарати. [0078] Як застосовано в даному документі і якщо не вказано інше, термін "гідрат" означає забезпечувану тут сполуку або її сіль, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної не ковалентними міжмолекулярними силами. [0079] Як застосовано в даному документі і якщо не вказано інше, термін "сольват" означає сольват, утворений шляхом асоціації однієї або більше молекул розчинника з сполукою, забезпеченою на даним винаходом. Термін "сольват" включає гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат тощо). [0080] "Сульфід" означає радикал з формулою -SR, причому R являє собою групу алкілу або галогеналкілу. "Сульфід, який необов'язково містить замісники" означає радикал, який має формулу -SR, причому R являє собою алкіл, який необов'язково містить замісники, як визначено в даному документі. [0081] Як застосовано в даному документі, "практично чистий" означає достатньо гомогенний для того, щоби виявитися вільним від легко визначених домішків, які визначають стандартними методами аналізу, такими як тонкошарова рідинна хроматографія (ТШРХ), гельелектрофорез, високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) і мас-спектрометрія (МС), використані спеціалістами в галузі техніки для оцінки такої чистоти, або достатньо чистими, так що подальше очищення не призведе до помітної зміни фізичних та хімічних властивостей, таких як ферментативна й біологічна активність речовини. Способи очищення сполук для отримання практично хімічно чистих сполук, добре відомі спеціалістам в галузі техніки. Практично хімічно чиста сполука, однак, може бути сумішшю стереоізомерів. В таких випадках подальше очищення може підвищити питому активність сполуки. [0082] Якщо не вказується зворотнє, коли сполука може приймати форми альтернативних таутомеров, регіоізомерів та/або стереоізомерів, всі альтернативні ізомери охоплено рамками даного винаходу. Наприклад, коли сполуку описують як маючу одну або більше таутомерних форм, мають на увазі, що охоплено обидві таутомерні форми. [0083] Таким чином, сполуки, забезпечені в даному винаході, можуть бути енантіомерно чистими або бути сумішами стереоізомерів або діастереоізомерів. Стосовно залишків амінокислот, такі залишки можуть бути або в L- або в D-формі. Природно існуючими формою залишків амінокислот є взагалі L-форма. Якщо не відмічають специфічно, тоді залишок знаходиться в L-формі. В даному документі, термін "амінокислота" означає -амінокислоти, які є рацематами, або будь-якої D- або L-конфігурації. Вказівка "d", яка стоїть поперед амінокислотою (наприклад, dAla, dSer, dVal тощо.), стосується D-ізомеру амінокислоти. Вказівка "dl", яка стоїть поперед амінокислотою (наприклад, dlPip) означає суміш L- і D-ізомерів амінокислоти. Треба розуміти, що хоральні центри сполук, забезпечених за даним винаходом, також можуть набувати епімеризацію in vivo. В такому разі, спеціаліст в даній галузі техніки 7 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розуміє, що введення сполуки в її (R)-формі є рівноцінним до введення сполуки в її (S)-формі для сполук, які набувають епімеризацію in vivo. [0084] Треба розуміти, що сполуки за даним винаходом можуть містити хіральні центри. Такі хоральні центри можуть бути (R) або (S) конфігурації, або можуть бути їх сумішшю. [0085] Оптично активні (+) і (-), (R)- і (S)-, або (D)- і (L)-ізомери можна отримати за допомогою використання синтонів або хіральних агентів, або розділити шляхом застосування традиційних методів, таких як обернено фазова ВЕРХ. [0086] За даним винаходом терміни "енантіометрично чиста" або "чистий енантіомер" означають, що сполука містить більше ніж 75 мас. %, більше ніж 80 мас. %, більше ніж 85 мас. %, більше ніж 90 мас. %, більше ніж 91 мас. %, більше ніж 92 мас. %, більше ніж 93 мас. %, більше ніж 94 мас. %, більше ніж 95 мас. %, більше ніж 96 мас. %, більше ніж 97 мас. %, більше ніж 98 мас. %, більше ніж 98,5 мас. %, більше ніж 99 мас. %, більше ніж 99,2 мас. %, більше ніж 99,5 мас. %, більше ніж 99,6 мас. %, більше ніж 99,7 мас. %, більше ніж 99,8 мас. % або більше ніж 99,9 мас. % потрібного енантіомеру. [0087] Якщо не вказане число будь-яких даних замісників (наприклад., галоалкіл), тоді можуть бути присутні один або більше замісників. Наприклад, "галоалкіл" може включати один або більше тих же самих або різних галогенів. [0088] За даним описом, якщо є розбіжність між хімічною назвою і хімічною структурою, тоді хімічна структура має перевагу. За даним документом "ізотопна композиція" означає кількість кожного ізотопу, присутнього на кожний атом, а "природна ізотопна композиція" означає природно існуючі ізотопні композиції або ряснота на даний атом. Атоми, які містять їх природну ізотопну композицію, можна також називати як "незбагачені" атоми. Якщо не вказано окремо, атоми сполук, приведених в даному винаході, являють собою будь-які стабільні ізотопи цих атомів. Наприклад, якщо окремо не вказано інше, коли положення особисто вказано як "H" або "водень", це положення має водень як його натуральну ізотопну композицію. В даному документі, "ізотопно збагачений" стосується атому, який має ізотопну композицію, яка є іншою від природної ізотопної композиції цього атому. "Ізотопно збагачена" може стосуватися сполуки, яка містить, щонайменше, один атом, який має ізотопну композицію, іншу від природних ізотопних композицій даного атому. В даному документі, "ізотопно збагачений" стосується процентного складу включення деякої кількості специфічного ізотопу даного атому в молекулі замість природного ізотопного складу того атому. Наприклад, збагачення дейтерієм на 1 % у даному положенні означає, що 1 % молекул у даному зразку містять дейтерій у вказаному положенні. Оскільки природній розподіл дейтерію складає близько 0,0156 %, збагачення дейтерієм у будь-якому положенні в сполуці, синтезованій з використанням незбагаченого вихідного матеріалу, починається з 0,0156 %. Ізотопне збагачення сполуки, яка тут забезпечується, можна визначити шляхом традиційних аналітичних методів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, включаючи мас-спектрометрію і спектроскопію ядерного магнітного резонансу. [0089] "Протиракові засоби" означає анти-метаболіти (наприклад, 5-фторурацил, метотрексат, флударабін), антимікротубулінові засоби (наприклад, алкалоїди вінка, такі як вінкристин, вінбластин; таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел), алкілюючі засоби (наприклад, циклофосфамід, мелфалан, кармуcтін, нітрозосечовини, такі як бісхлоретилнітрозосечовина і гідроксисечовина), платинові засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин, JM-216 або сатраплатин, CI-973), антрацикліни (наприклад, доксрубіцин, даунорубіцин), протипухлинні антибіотики (наприклад, мітоміцин, ідарубіцин, адріаміцин, дауноміцин), інгібітори топоізомерази (наприклад, етопозид, камфотецини), засоби проти-ангіогенезу (наприклад, Sutent® і Бевацизумаб) або будь-які інші цитотоксичні засоби, (естрамустин фосфат, преднімустин), гормони або агоністи гормонів, антагоністи, часткові агоністи або часткові антагоністи, інгібітори кінази і радіаційне лікування. [0090] "Протизапальні засоби" означає матричні інгібітори металопротеїнази, інгібітори прозапальних цитокінів (наприклад, молекули анти-ФНП, розчинні рецептори ФНП і IL1) нестероїдні протизапальні ліки (NSAIDs (НСПЛ)), такі як інгібітори синтази простагландіну (наприклад, магній саліцилат холін, саліцилсаліциклічна кислота, інгібітори ЦОГ-1 або ЦОГ-2), або агоністи рецепторів глюкокортикоїдів, таких як кортикостероїди, метилпреднізон, преднізон або кортізон. [0091] В даному документі, скорочення будь-яких захисних груп, амінокислот та інших сполук, вжито, якщо не вказано інше, згідно з їхнім традиційним використанням, прийнятними скороченнями, або згідно Комісії по біологічній Номенклатурі IUPAC-IUB (див., Biochem. 1972, 11:942-944). B сполуки 8 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0092] За одним варіантом втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (I), як описано вище. За одним варіантом, забезпечують сполуки формули (I), як описано вище, де X являє собою O. За одним варіантом, забезпечують сполуки формули (I), як описано раніше, де X являє собою S(O)t і t являє собою ціле число від 0 до 2. [0093] За одним варіантом, сполуки мають формулу (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або клатратів, де [0094] X являє собою O, S(O)t; a [0095] R являє собою O або S; 1 [0096] R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, нітро, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, 6 7 6 7 6 8 6 7 6 9 7 6 9 7 гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R S(O)tR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , 6 9 8 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 R OR S(O)tR , -R OR S(O)tN(R )2, -R OR N(R )2, -R SR OR , -R SR SR , -R SR N(R )2, 6 7 9 7 6 7 9 7 6 7 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 R N(R )R N(R )2, -R N(R )R OR , -R N(R )R SR , -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , 6 7 6 7 7 6 7 7 6 7 9 7 6 7 9 7 -R C(O)N(R )2, -R C(O)N(R )OR , -R C(NR )N(R )2, -R C(O)N(R )R N(R )2, -R C(O)N(R )R OR , 6 7 9 7 6 8 6 7 6 7 6 7 7 R C(O)N(R )R SR , -R C(O)SR , -R S(O)tOR , -R S(O)tN(R )2, -R S(O)tN(R )N(R )2, 6 7 7 6 7 8 6 7 7 6 7 7 7 R S(O)tN(R )N=C(R )2, -R S(O)tN(R )C(O)R , -R S(O)tN(R )C(O)N(R )2, -R S(O)tN(R )C(NR )N(R )2, 6 7 6 7 8 6 7 8 6 7 7 6 7 7 7 -R OC(O)N(R )2, -R N(R )C(O)R , -R N(R )C(O)OR , -R N(R )C(O)N(R )2, -R N(R )C(NR )N(R )2, 6 7 7 6 7 8 R N(R )C(S)N(R )2, і -R N(R )S(O)tR , або 1 [0097] ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 6 [0098] кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 [0099] кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 [00100] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 [00101] (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 8 [00102] кожний R вибирають з групи, яка містить алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, 9 [00103] кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 2 [00104] R являє собою водень, галоген, алкіл, аміно або алкіламіно; 3 [00105] R являє собою галоген або алкіл; 4 5 [00106] кожний R і R незалежно вибирають слідуючим чином: 4 5 [00107] a) кожний R і R незалежно водень або алкіл, або 4 5 [00108] b) R і R , разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють оксо-заміщений гетероциклил; 11 [00109] R являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл; [00110] m являє собою ціле число від 0 до 4; [00111] n являє собою ціле число від 0 до 4; [00112] t являє собою ціле число від 0 до 2; і 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 [00113] R , R , R , R , R , R , R , R , R and R являють собою групи, необов'язково заміщені 1 1 одним або більше замісниками, які незалежно вибирають з Q , де Q являє собою нітро, галоген, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, u x u u x арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u y z u x u x u x u y z u x R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , u w u u x u y z u x u x x R S(O)tR , -R OC(J)Rx, -R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , u x x u x y z u x x u w u x w u x R N(R )C(J)OR , -R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) u w u x y z u y z u v u v R S(O)2R , -R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, u x w u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )S(O)2R , -R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [00114] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [00115] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, кожний Q є необов'язково містить як замісники галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси або гідроксил, u [00116] кожний R являє собою незалежно алкілен або простий звязок; v [00117] кожний R незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, x y z гідрокси, -OR або -N(R )(R ); 9 UA 102093 C2 w 5 10 [00118] R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; x [00119] кожний R являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [00120] кожний R і R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: y z [00121] (i) кожний R and R являє собою незалежно водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл, або y z [00122] (ii) R and R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; або x [00123] J являє собою O, NR або S. [00124] За одним варіантом, забезпечують сполуки формули (II): O N N 11 R 20 25 30 35 40 45 50 N R5 15 N R4 X (R1)n (ll) (R3)m або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, клатрати або гідрати, де [00125] X являє собою O, S(O) або SO2; 1 [00126] R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R незалежно вибирають із групи, яка містить галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 6 7 6 7 6 8 6 7 6 9 7 6 9 7 6 9 8 гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R S(O)tR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , -R OR S(O)tR , 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 7 9 7 R OR S(O)tN(R )2, -R OR N(R )2, -R SR OR , -R SR SR , -R SR N(R )2, -R N(R )R N(R )2, 6 7 9 7 6 7 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 6 7 R N(R )R OR , -R N(R )R SR , -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , -R C(O)N(R )2, 6 7 7 6 7 9 7 6 7 9 7 6 8 6 7 R C(O)N(R )OR , -R C(O)N(R )R OR , -R C(O)N(R )R SR , -R C(O)SR , -R S(O)tOR , 6 7 6 7 8 6 7 R OC(O)N(R )2, -R N(R )C(O)R , -R S(O)tN(R )2; або 1 ii) будь-які дві суміжні R групи утворюють алкілендиокси групу; 6 [00127] кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 [00128] кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 [00129] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 [00130] (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 9 [00131] кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 2 [00132] R являє собою водень, галоген, алкіл, аміно або алкіламіно; 3 [00133] R являє собою галоген або алкіл; 4 5 [00134] кожний R і R незалежно водень або алкіл; 11 [00135] R являє собою арил або гетероарил; [00136] m являє собою ціле число від 0 до 4; [00137] n являє собою ціле число від 0 до 4; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 [00138] R , R , R , R , R , R , R , R , R and R являють собою групи, необов'язково заміщені 1 1 одним або більше замісниками, які незалежно вибирають з Q , де Q являє собою нітро, галоген, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, u x u u x гетероцикліл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u y z u x u x u x u y z u x R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , u w u x u x u y z u x u x x R S(O)tR , -R OC(J)R , -R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , u x x u x y z u x x u w u x w u x R N(R )C(J)OR , -R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) u w u x y z u y z u v u v R S(O)2R , -R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, u x w u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )S(O)2R , -R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [00139] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [00140] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, кожний Q є необов'язково містить як замісники галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси або гідроксил, u [00141] кожний R являє собою незалежно алкілен або простий звязок; 10 UA 102093 C2 v 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00142] кожний R незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, x y z гідрокси, -OR або -N(R )(R ); w [00143] R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; w [00144] кожний R являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [00145] кожний R and R являє собою незалежно водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [00146] (ii) R and R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або гетероарил; [00147] t являє собою ціле число від 0 до 2; і x [00148] J являє собою O, NR або S. [00149] За одним варіантом, забезпечують сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, клатраты або гідрат, де [00150] X являє собою O, S(O) або SO2; 1 [00151] R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R незалежно вибирають із групи, яка містить галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 6 7 6 7 6 8 6 7 6 9 7 6 9 7 6 9 8 гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R S(O)tR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , -R OR S(O)tR , 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 7 9 7 R OR S(O)tN(R )2, -R OR N(R )2, -R SR OR , -R SR SR , -R SR N(R )2, -R N(R )R N(R )2, 6 7 9 7 6 7 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 6 7 R N(R )R OR , -R N(R )R SR , -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , -R C(O)N(R )2, 6 7 7 6 7 9 7 6 7 9 7 6 8 6 7 R C(O)N(R )OR , -R C(O)N(R )R OR , -R C(O)N(R )R SR , -R C(O)SR , -R S(O)tOR , 6 7 6 7 8 6 7 R OC(O)N(R )2, -R N(R )C(O)R , -R S(O)tN(R )2; або 1 ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 6 [00152] кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 [00153] кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 [00154] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 [00155] (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 9 [00156] кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 2 [00157] R являє собою водень, галоген, алкіл, аміно або алкіламіно; 3 [00158] R являє собою галоген або алкіл; 4 5 [00159] кожний R і R незалежно водень або алкіл; 11 [00160] R являє собою арил або гетероарил; [00161] m являє собою ціле число від 0 до 4; [00162] n являє собою ціле число від 0 до 4; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 [00163] R , R , R , R , R , R , R , R , R and R являють собою групи, необов'язково заміщені 1 1 одним або більше замісниками, які незалежно вибирають з Q , де Q являє собою нітро, галоген, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, u x u u x гетероцикліл, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u y z u x u x u x u y z u x R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , u w u x u x u y z u x u x x R S(O)tR , -R OC(J)R , -R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , u x x u x y z u x x u w u x w u x R N(R )C(J)OR , -R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) u w u x y z u y z u v u v R S(O)2R , -R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, u x w u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )S(O)2R , -R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [00164] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [00165] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, кожний Q є необов'язково містить як замісники галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси або гідроксил, u [00166] кожний R являє собою незалежно алкілен або простий звязок; v [00167] кожний R незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, x y z гідрокси, -OR або -N(R )(R ); 11 UA 102093 C2 w 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [00168] R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; w [00169] кожний R являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [00170] кожний R and R являє собою незалежно водень, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; y z [00171] R and R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або гетероарил; [00172] t являє собою ціле число від 0 до 2; і x [00173] J являє собою O, NR або S. [00174] За одним варіантом, сполука являє собою один ізомер, включаючи стереоізомер, суміш ізомерів, рацемічну суміш ізомерів, сольват, гідрат або їх фармацевтично прийнятна сіль. [00175] За одним варіантом, сполука, яку забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I). За одним варіантом, сполуки, які забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятний сольват сполуки формули (I). За одним варіантом, сполуки, які забезпечують в даному винаході, являє собою фармацевтично прийнятний гідрат сполуки формули (I). [00176] За одним варіантом, X являє собою O або S. За одним варіантом, X являє собою O. За одним варіантом, X являє собою S(O)t і t являє собою ціле число від 0 до 2. За одним a варіантом X являє собою S. За одним варіантом, R являє собою O. [00177] За одним варіантом n являє собою ціле число від 1до 4. За одним варіантом n дорівнює 2. За одним варіантом n дорівнює 3. [00178] За одним варіантом m являє собою ціле число від 0 до 2. За одним варіантом m дорівнює 0. За одним варіантом m дорівнює 1. За одним варіантом m дорівнює 2. 2 [00179] За одним варіантом, R являє собою водень. 3 [00180] За одним варіантом, R являє собою нижчій алкіл або галоген. За одним варіантом, 3 3 R являє собою метил, хлор або фтор. За одним варіантом, R являє собою метил, хлор або фтор. 4 5 [00181] За одним варіантом, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою водень. За 5 4 одним варіантом, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою водень. За одним 4 5 варіантом, кожний R and R являють собою незалежно водень або метил. За одним варіантом, 4 5 кожний R and R являють собою незалежно водень або метил. 1 [00182] За одним варіантом, Q являє собою нітро, гало, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, ар алкіл, гетероцикліл, u x u u x u u y z u y z гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R OR OR , -R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), u x u x u x u y z u x u w u x -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , -R S(O)tR , -R OC(J)R , u x u y z u x u x x u x x R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , -R N(R )C(J)OR , u x y z u x x u w u x w u x u w R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) -R S(O)2R , u x y z u y z u v u v u x w R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, -R C(J)N(R )S(O)2R , u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [00183] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [00184] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, тоді кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси або гідроксил, причому змінні являють собою такі, що описані в даному документі. 1 [00185] За одним варіантом, Q являє собою нітро, галоген, азідо, ціано, оксо, тіоксо, іміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, ар алкіл, гетероцикліл, u x u u x u u y z u y z гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R OR OR , -R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), u x u x u x u y z u x u w u x -R SR , -R C(J)R , -R C(J)OR , -R C(J)N(R )(R ), -R C(J)SR , -R S(O)tR , -R OC(J)R , u x u y z u x u x x u x x R OC(J)OR , -R OC(J)N(R )(R ), -R OC(J)SR , -R N(R )C(J)R , -R N(R )C(J)OR , u x y z u x x u w u x w u x u w R N(R )C(J)N(R )(R ), -R N(R )C(J)SR , -R Si(R )3, -R N(R )S(O)tR , -R N(R ) -R S(O)2R , u x y z u y z u v u v u x w R N(R )S(O)2N(R )(R ), -R S(O)2N(R )(R ), -R P(O)(R )2, -R OP(O)(R )2, -R C(J)N(R )S(O)2R , u x x w u x x u x y z R C(J)N(R )N(R )S(O)2R , R C(R )=N(OR ) і -R C(R )=NN(R )(R ), 1 1 [00186] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, 1 [00187] коли Q являє собою циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, 1 гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероциклілалкіл, тоді кожний Q необов'язково містить як 12 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 замісники галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси або гідроксил, причому що змінні являють собою такі, що описані в даному документі. 1 u x u u x [00188] За одним варіантом, Q являє собою галоген, алкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u y z u x u w u x w u x u w R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R C(J)OR , -R S(O)tR , -R N(R )S(O)2R або -R N(R ) R S(O)2R , 1 1 коли Q являє собою алкіл, тоді кожний Q необов'язково містить як замісники гало, ціано, гідрокси або алкокси, причому змінні являють собою такі, що описані в даному документі. 1 u x [00189] За одним варіантом, Q являє собою гало, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, -R OR , u u x u u y z u y z u x u w u x w u x R OR OR , -R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R C(J)OR , -R S(O)tR , -R N(R )S(O)2R або -R N(R ) u w R S(O)2R , 1 1 [00190] коли Q являє собою алкіл, алкеніл або алкініл, кожний Q необов'язково містить як замісники галоген, ціано, гідрокси або алкокси, u [00191] кожний R являє собою незалежно алкілен або простий звязок; w [00192] R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; x [00193] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероалкіл або гетероаралкіл; y z [00194] кожний R and R являє собою незалежно водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл, або y z [00195] R and R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 1 u x [00196] За одним варіантом, Q являє собою гало, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, -R OR , u u x u u y z u y z u x u w u x w u x R OR OR , -R OR N(R )(R ), -R N(R )(R ), -R C(J)OR , -R S(O)tR , -R N(R )S(O)2R або -R N(R ) u w R S(O)2R , 1 1 [00197] де Q , коли алкіл необов'язково містить як замісники гало, ціано, і де Q , коли циклоалкил необов'язково містить як замісники галоалкіл та інші змінні являють собою такі, що описані в даному документі. 1 u x u u x [00198] За одним варіантом, Q являє собою галоалкіл, алкіл, -R OR , -R OR OR , u u y z u x u w u x w u x u w u R OR N(R )(R )-R C(J)OR , -R S(O)2R , -R N(R )S(O)2R or-R N(R ) R S(O)2R , причому R являє x w собою простий зв'язок або алкілен R являє собою водень або алкіл; R являє собою алкіл і J x являє собою O, S або NR . 1 [00199] За одним варіантом, Q являє собою гало, гідрокси, алкіл, гідроксиалкіл, алкілоксикарбоніл, алкілсульфоніл або галоалкіл. [00200] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули III: O N N 11 R 35 N N R5 R4 O (R3)m O N 5 R 45 50 III , [00201] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, причому m являє собою ціле число від 0 до 4, і причому інші змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00202] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули IV: R11 40 (R1)n N N S 4 R N (R1)n IV (R3)m , [00203] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, причому m являє собою ціле число від 0 до 4, і причому інші змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. 11 [00204] За одним варіантом, R являє собою арил, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил, причому 10 10 замісники, коли вони присутні, вибирають із одної або більше груп R , причому кожний R незалежно вибирають із гало, алкіл, алкокси, галоалкокси, циклоалкіл, алкоксиалкокси, арил, гетероцикліл, гетероциклілкарбоніл, алкоксикарбонил і гетероарил, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, галоалкіл, гідрокси, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, алкіл карбоніл і алкоксикарбоніл. 11 [00205] За одним варіантом, R являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил, де замісники, якщо присутні, 10 10 вибирають із одної або більше груп R , причому кожний R незалежно вибирають із гало, алкіл, алкокси, галоалкокси, циклоалкіл, алкоксиалкокси, арил, гетероцикліл, 13 UA 102093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклілкарбоніл, алкоксикарбонил і гетероарил, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, галоалкіл, гідрокси, алкокси, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, алкіл карбоніл і алкоксикарбоніл. 11 [00206] За іншим варіантом, R являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил, де замісники, якщо присутні, 10 10 вибирають із одної або більше груп R , де кожний R незалежно вибирають із гало, алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, циклоалкіл, алкоксиалкокси, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілкарбоніл, алкоксикарбоніл, гетеро арил і гетероаралкіл, причому алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, галоалкіл, гідрокси, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, алкіл карбоніл і алкоксикарбонил і при цьому циклоалкільна, арильна і гетероарильна групи необов'язково містять як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з 11 гало, ціано, алкіл, галоалкіл, гідрокси і алкокси. За іншим варіантом, R являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково 10 заміщений гетероарил, де замісники, якщо присутні, вибирають із одної або більше груп R , де 10 кожний R незалежно вибирають із гало, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил і гетероаралкіл, причому алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, гало алкіл і циклоалкил, і при цьому циклоалкільна, арильна і гетероарильна групи необов'язково містять як замісники 1, 2 або 3 1 11 групи, вибрані з Q . За іншим варіантом, R являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил, де замісники, 10 10 якщо присутні, вибирають із одної або більше груп R , де кожний R незалежно вибирають із гало, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероарил і гетероаралкіл, причому алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, гало алкіл і циклоалкил, і при цьому циклоалкільна, арильна і гетероарильна групи необов'язково містять як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, алкіл і галоалкіл. 11 [00207] За одним варіантом, R являє собою 5-12-членний необов'язково заміщений гетеро арил, який має один або більше гетероатомів, де кожний гетероатом незалежно вибраний із 11 азоту, сірки та кисню. За одним варіантом, R являє собою 5-6-членний необов'язково 11 заміщений гетероарил. За одним варіантом, R являє собою 5-членний необов'язково 11 заміщений гетероарил. За одним варіантом, R являє собою піразол, який необов'язково 10 11 містить один, два або три замісники, кожний незалежно вибраний з R . За іншим варіантом, R являє собою ізоксазол, який необов'язково містить один, два або три замісники, кожний 10 незалежно вибраний з R . 10 [00208] За одним варіантом, R являє собою незалежно вибраний із гало, галоалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетеро арил, де алкільна група необов'язково місить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано і циклоалкил і де циклоалкил, арил і гетеро арил 1 10 необов'язково містять як замісники 1 або 2 групи, вибрані з Q . За іншим варіантом, R являє собою незалежно вибраний із гало, галоалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетеро арил, де алкільна група необов'язково місить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано і циклоалкил і де циклоалкил, арил і гетеро арил необов'язково містять як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, алкіл і гало алкіл. 10 [00209] За одним варіантом, R незалежно вибирають із гало, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілкарбоніл, алкоксикарбоніл, гетероарил і гетероаралкіл, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, галоалкіл, гідрокси, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, алкіл карбоніл і алкоксикарбоніл. 10 [00210] За одним варіантом, R являє собою незалежно вибраний із гало, галоалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, ар алкіл, гетеро арил і гетероаралкіл, де алкільна група необов'язково місить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано і циклоалкил і де циклоалкил, арил і гетероарил 1 10 необов'язково містять як замісники 1 або 2 групи, вибрані з Q . За іншим варіантом, R являє собою незалежно вибраний із гало, галоалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, ар алкіл гетеро арил і гетероаралкіл, де алкільна група необов'язково місить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано і циклоалкил і де циклоалкил, арил і гетеро арил необов'язково містять як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, алкіл і гало алкіл. 10 [00211] За одним варіантом, кожний R незалежно вибраний з водню, гало, алкілу, галоалкілу, ціаноалкілу, галоалкокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілу, гетероциклілкарбонілу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкілу, алкілкарбонілалкілу, гетероциклілалкілу і гетероарилу. 10 10 [00212] За одним варіантом, один R являє собою алкіл або галоалкіл, а другий R являє собою циклоалкіл, арил або гетеро арил, які необов'язково містять як замісники 1, 2 або 3 групи, 1 вибрані з Q . 14 UA 102093 C2 10 5 [00213] За одним варіантом, R являє собою алкіл або галоалкіл. 11 [00214] За іншим варіантом, R являє собою необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероарил, де замісники, якщо присутні вибирають із F, Cl, метил, етил, н-пропіл, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -CF3, феніл, піридиніл, циклопропіл, циклопентил, циклогексил і , де q являє собою ціле число від 1 до 5 і де феніл, піридиніл, циклопропіл, циклопентил або циклогексил можуть необов'язково містити як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, алкілу, гало алкілу і ціаноалкілу. [00215] За іншим варіантом, R11 вибирають із групи, яка включає: R10 R10 O R10 O R10 R10 R10 R10 R10 R10 , O R10 R10 N 10 R R10 N O R10 S N R10 R10 N , N R10 N , N N N R10 R10 R10 R10 R10 R10 S , N O , O O N N R10 , R10 R10 N O N S R10 N S R10 , , , , і N R10 ; R10 R10 R10 10 [00216] і кожний R незалежно вибирають із водню, гало, галоалкілу, алкілу, алкокси, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілу, гетероциклілкарбонілу, алкоксикарбонілу і гетероарилу, де алкільна група необов'язково містить як замісники, за одним варіантом, від 1 до 5, за іншим варіантом, 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, гідрокси, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, алкілкарбонілу і алкоксикарбонілу. За одним варіантом, алкільна, 10 циклоалкільна, гетероциклільна і гетероарильна групи в R кожна незалежно необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, гідроксилу і алкокси. За одним 10 варіантом, R являє собою C3-5 алкіл, який необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, 10 вибрані з гало, ціано, гідроксилу або алкокси. За одним варіантом, R являє собою C4-5 алкіл, який необов'язково містить як замісники 1, 2 або 3 групи, вибрані з гало, ціано, гідроксилу або алкокси. 11 [00217] За одним варіантом, R являє собою O 30 , R10 N R10 R10 25 R10 , N N R10 R10 N R10 R10 20 R10 R10 N 15 N , S , R10 , N R10 R10 R10 , S R10 10 N , R10 N O S N R10 10 R10 R R10 N R10 R10 N O , , , 10 де R являє собою такий, що описано в даному документі. За одним варіантом, R являє собою водень, алкіл, гідроксиалкіл, циклоалкіл, галоалкіл, ціаноалкіл, алкоксиалкіл, арил або 10 10 гетероарил. За одним варіантом, R являє собою алкіл. За одним варіантом, один R являє 10 10 собою алкіл, а другий R являє собою водень. За одним варіантом, один R являє собою 10 10 галоалкіл, а другий R являє собою водень. За одним варіантом, один R являє собою алкіл, а 10 10 другий R являє собою арил. За одним варіантом, R являє собою інше від метилу. За одним 10 варіантом, R являє собою трет-бутил. 11 [00218] За одним варіантом, R являє собою 10 15 UA 102093 C2 R10 O N , 10 де R являє собою такий, що описано в даному документі. За одним варіантом, R являє собою водень, алкіл, гідроксиалкіл, циклоалкіл, галоалкіл, ціаноалкіл, алкоксиалкіл або арил. За 10 одним варіантом, R являє собою -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, феніл, циклопентил або 10 5 CF3 q , де q являє собою ціле число від 1 до 5. [00219] За одним варіантом, R 11 являє собою R10 N 10 O , 10 10 де R являє собою такий, що описано в даному документі. За одним варіантом, R являє собою водень, алкіл, гідроксиалкіл, циклоалкіл, галоалкіл, ціаноалкіл, алкоксиалкіл або арил. За 10 одним варіантом, R являє собою -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, феніл, циклопентил або CF3, q де q являє собою ціле число від 1 до 5. [00220] За одним варіантом, R 15 11 являє собою O N . 11 [00221] За одним варіантом, R являє собою F F F O N . 11 [00222] За одним варіантом, R являє собою O . 11 [00223] За одним варіантом, R являє собою N 20 F O N . 11 [00224] За одним варіантом, R являє собою CF3 O . 11 [00225] За одним варіантом, R являє собою N N 25 O . 11 [00226] За одним варіантом, R являє собою F F F N . O 11 [00227] За одним варіантом, R являє собою 16 UA 102093 C2 F N O . 11 [00228] За одним варіантом, R являє собою CF3 N O . [00229] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VA або 5 VB: (R10)r (R3)m a R O N N N N R5 (R1)n (R3)m N N N R5 15 X Ra N 10 VA R4 (R10)r O N R4 N VB X (R1)n [00230] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де r являє собою ціле число 0, 1 або 2, а інші змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. За одним 10 варіантом, R незалежно вибирають із гало, галоалкілу, алкілу, алкокси, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілу, гетероциклілкарбонілу, алкоксикарбонілу і гетеро арилу, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, гідрокси, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, алкілкарбонілу і алкоксикарбонілу. [00231] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули: [00232] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де r являє собою ціле число 0, 1 або 2, а інші змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. За одним 10 варіантом, R незалежно вибирають із гало, галоалкілу, алкілу, алкокси, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілу, гетероциклілкарбонілу, алкоксикарбонілу і 17 UA 102093 C2 гетеро арилу, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, гідрокси, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, алкілкарбонілу і алкоксикарбонілу. [00233] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули: 5 [00234] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де r являє собою ціле число 0, 1 або 2, а інші змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. За одним 10 варіантом, R незалежно вибирають із гало, галоалкілу, алкілу, алкокси, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілу, гетероциклілкарбонілу, алкоксикарбонілу і 18 UA 102093 C2 гетеро арилу, де алкільна група необов'язково містить як замісники 1 або 2 групи, вибрані з гало, ціано, гідрокси, алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, алкілкарбонілу і алкоксикарбонілу. [00235] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VI: (R3)m R10 O O N N N R5 5 N N VI X R4 (R1)n [00236] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00237] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIa: R3 R10 O O N N N N R5 N VIa X R4 (R1)n [00238] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00239] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIb: VIb 10 [00240] [00241] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00242] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIc: R10 O O N N N R5 15 N R4 N VIc X R3 (R1)n [00243] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00244] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VId: R10 R3 O O N R3 N N VId N N R5 X R4 (R1)n [00245] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00246] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIe: R10 R3 O N O N N R5 20 N R4 N VIe X (R1)n [00247] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00248] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIf: 19 UA 102093 C2 R10 O N N N VIf O N N X R5 R4 R3 (R1)n [00249] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00250] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIg: R10 R3 N R3 O N VIg O N N R5 5 N X R4 (R1)n [00251] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00252] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIIa: (R3)m O O N N N N R5 N R4 VIIa X (R1)n [00253] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00254] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIIb: R3 O O N N N R5 10 N N R4 VIIb X (R1)n [00255] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. 11 [00256] За одним варіантом, R являє собою (R10)r (R10)r N N N 10 20 25 N aбo R 10 [00257] де кожний R незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, ціаноалкілу, алкоксиалкілу, арилу, галоарилу, алкіларилу, гетероарилу і алкоксикарбонілалкілу, 10 і r являє собою 1 або 2. За одним варіантом, r являє собою 1, і R при атомі N піразолу являє собою феніл, необов'язково заміщений гало, алкілом, галоалкілом, гідроалкілом, 10 алкоксиалкілом, ціаноалкілом, алкокси або гідрокси, і де інший R вибирають із водню, гало, алкілу, гало алкілу, гідроксиалкілу, ціаноалкілу і алкоксиалкілу. За одним варіантом, r являє 10 10 собою 1 і R при атомі N піразолу являє собою 5 або 6-членний гетеро арил, а інший R вибирають із водню, гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, ціаноалкілу і алкоксиалкілу. За 10 одним варіантом, r являє собою 1 і R при атомі N піразолу вибирають із піридинілу, піримидинілу, піразинілу, хінолілу, ізохінолілу, хінозолинілу, тіазолілу, тіадіазолілу, імідазолілу, 10 тіонілу і ураніл, а другий R вибирають із водню, гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, 10 ціаноалкілу і алкоксиалкілу. За одним варіантом, кожний R незалежно вибирають із водню, трет-бутилу, метилу, ізопропілу або фенілу; і r являє собою 1. 11 [00258] За одним варіантом, R являє собою R 15 10 20 UA 102093 C2 5 10 15 20 , 10 10 [00259] де R являє собою такий, що описано в даному документі. За одним варіантом, R при атомі N піразолу являє собою феніл, необов'язково заміщений гало, алкілом, галоалкілом, 10 гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, ціаноалкілом, алкокси або гідрокси, а другий R при атомі вуглецю піразола вибирають із водню, гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, ціаноалкілу, 10 алкоксиалкілу. За одним варіантом, R при атомі N піразолу являє собою феніл, необов'язково заміщений гало, алкілом, галоалкілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, ціаноалкілом, алкокси 10 або гідрокси, а другий R при атомі вуглецю піразола вибирають із водню, гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, ціаноалкілу, алкоксиалкілу. 10 [00260] За одним варіантом, кожний R піразола являє собою незалежно вибраний з гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ціаноалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу, гетероарилу і гетероаралкілу, де кожний циклоалкил, арил, аралкіл, гетероалкіл і гетероаралкіл необов'язково містить як замісники гало, ціано, алкіл, галоалкіл, 10 гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл і алкоксиалкіл. За іншим варіантом, кожний R при атомі N піразола являє собою незалежно вибраний з гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, ціаноалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу, гетероарилу і гетероаралкілу, де кожний циклоалкил, арил, аралкіл, гетероалкіл і гетероаралкіл необов'язково містить як замісники гало, ціано, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаноалкіл і 10 алкоксиалкил, а R при атомі C піразолу незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, ціаноалкілу і циклоалкілу. 11 [00261] За одним варіантом, R являє собою 10 25 [00262] де R являє собою водень, гало, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, ціаноалкіл або 10a алкоксиалкіл; і R являє собою водень, гало або алкіл. 11 [00263] За одним варіантом, R являє собою R10 N N 10 [00264] де R являє собою такий, що описано в даному документі. 11 [00265] За одним варіантом, R являє собою 30 , 10 [00266] де R являє собою водень, гало, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, ціаноалкіл або алкоксиалкіл. 11 [00267] За одним варіантом, R являє собою . 11 [00268] За одним варіантом, R являє собою 21 UA 102093 C2 10a 5 [00269] де R являє собою водень, гало, галоалкіл, ціано, алкіл, алкокси, аміноалкокси, галоалкокси або алкілсульфоніл. [00270] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIIIA або VIIIB: (R3)m R10 Ra N N N H R10 N N H N VIIIA X (R1)n або (R3)m R10 Ra R10 N N N H N N H N VIIIB X (R1)n 10 [00271] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00272] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули VIIIC або VIIID: R3 R10 Ra N N N H R10 N N H N VIIIC X (R1)n або R3 R10 Ra R10 N N N N VIIID N H N H X (R1)n [00273] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. 11 [00274] За одним варіантом, R являє собою (R10)r 15 20 10 [00275] де кожний R незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, галоалкілу, циклоалкілу, алкоксиалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу; і r являє собою ціле число від 0 до 3. За одним варіантом, r являє собою 1, 2 або 3. За одним варіантом, r являє собою 1 або 2. За одним варіантом, r являє собою 1. За одним варіантом, r дорівнює 0. 11 [00276] За одним варіантом, R являє собою 22 UA 102093 C2 R10 R10 R10 5 10 [00277] де кожний R не є присутнім або незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкілу, алкоксиалкокси, арилу, 10 гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу. За одним варіантом, щонайменше, один R є 10 відсутнім і два других R , кожний з котрих незалежно вибирають із -F, Cl, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, -OCH3, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, морфолінометил, феніл, циклопентил або , де q являє собою ціле число від 1 до 5. 11 [00278] За одним варіантом, R являє собою R10 10 R 10 15 10 [00279] де кожний R незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілалкілу і 10 гетероциклілкарбонілу. За одним варіантом, кожний R являє собою -F, Cl, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3,C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, морфолінометил, феніл, циклопентил або , де q являє собою ціле число від 1 до 5. 11 [00280] За одним варіантом, R являє собою R 10 20 R 10 10 [00281] де кожний R незалежно вибирають із гало, алкілу, галоалкілу, гідроксиалкілу, галоалкокси, циклоалкілу, алкоксиалкілу, алкоксиалкокси, арилу, гетероциклілалкілу і 10 гетероциклілкарбонілу. За одним варіантом, R являє собою –F, Cl, –C(CH3)3, -CH(CH3)2, C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3,C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, морфолінометил, феніл, циклопентил або 25 , де q являє собою ціле число від 1 до 5. [00282] За одним варіантом, R 11 являє собою , 10 10 де R являє собою такий, що описано в даному документі. За одним варіантом, кожний R являє собою -F, Cl, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3,-C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, 30 O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, морфолінометил, феніл, циклопентил або q CF3 , де q являє собою ціле число від 1 до 5. [00283] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули IX: 23 UA 102093 C2 R3 Ra 10 N N (R )r N R5 5 N R4 IX X (R1)n або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. За одним варіантом, r являє собою 0, 1 або 2. За одним варіантом, X являє собою S(O)t, де t являє собою ціле число від 0 до 2. За одним варіантом, X являє собою S. За одним варіантом, X являє собою O. [00284] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули IXa: IXa [00285] або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як 10 описано в даному винаході. За одним варіантом, R являє собою -C(CH3)3, -CH(CH3)2, C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, 10 C(CH3)2CH2OCH3, CF3, феніл, циклопентил або q CF3, де q являє собою ціле число від 1 до 10 5, а другий R являє собою алкокси, галоалкокси, алкоксиалкокси або аміноалкокси. [00286] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули X: R10 10 R O R10 15 N H N N H N X X 1 (R )n , або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00287] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули X: R10 O N H N N H N Xa X (R1)n або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00288] За одним варіантом, за даним винаходом забезпечують сполуки формули XI: R10 O N H 20 25 30 N N H X N XI (R1)n або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, де змінні являють собою такі, як описано в даному винаході. [00289] За одним варіантом, кожний R1 вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R є відсутнім або незалежно вибраним із групи, що включає гало, нітро, аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, ар алкіл, 6 7 6 7 6 7 6 9 7 6 9 7 аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 6 7 6 7 R SR OR , -R SR SR , -R OR N(R )2, -R SR N(R )2, -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , 6 9 7 6 7 6 7 6 7 8 R C(O)OR OR , -R C(O)N(R )2, -R OC(O)N(R )2 і -R N(R )C(O)R ; або 1 ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 1 6 7 9 1 де групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 1 [00290] За одним варіантом, кожний R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R є відсутнім або незалежно вибраним із групи, що включає гало, нітро, аміно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, ар алкіл, 6 7 6 7 6 7 6 9 7 6 9 7 аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, -R OR , -R SR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , 6 9 7 6 9 7 6 6 7 6 7 6 7 8 R SR OR , -R SR SR , -R CN, -R C(O)N(R )2, -R OC(O)N(R )2 і -R N(R )C(O)R ; або 1 ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 24 UA 102093 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 7 9 1 де групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 1 [00291] За одним варіантом, кожний R вибирають слідуючим чином: 1 i) кожний R є відсутнім або незалежно вибраний із групи, що включає гало, нітро, аміно, алкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклілалкіл, аралкіл, гетероалкіл, гетероаралкіл, 6 7 6 9 7 6 9 7 циклоалкілкарбоніламіно, -R OR , -R OR OR і -R OR N(R )2; або 1 ii) будь-які дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу; 6 кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 9 кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг, 1 6 7 9 1 де групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q , де 1 u x u u x u x u w кожний Q являє собою незалежно галоалкіл, алкіл, -R OR , -R OR OR , -R C(J)OR , -R S(O)2R , u x w u x u w u -R N(R )S(O)2R або -R N(R ) R S(O)2R , причому R являє собою простий зв'язок або алкилен, x w x R являє собою водень або алкіл; R являє собою алкіл і J являє собою O, S або NR . 1 [00292] За одним варіантом, кожний R є відсутнім або незалежного вибраний із гало, аміно, 1 алкілу, гетеро арилу, алкокси, гідрокси, алкоксиалкокси і циклоалкілкарбоніламіно, де кожний R 1 1 необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q , де кожний Q являє собою u x u u x u x u w u x w незалежно галоалкіл, алкіл, -R OR , -R OR OR , -R C(J)OR , -R S(O)2R , -R N(R )S(O)2R або u x u w u x R N(R ) R S(O)2R , причому R являє собою простий зв'язок або алкілен, R являє собою водень w x або алкіл; R являє собою алкіл і J являє собою O, S або NR . 1 [00293] За одним варіантом, кожний R є відсутнім або незалежно вибраним із групи, що 6 7 6 7 6 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 включає -R OR , -R SR , -R N(R )2, -R OR OR , -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , 6 9 7 6 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 6 7 R OR N(R )2, -R SR N(R )2, -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , -R C(O)N(R )2, 6 7 6 7 8 R OC(O)N(R )2 і -R N(R )C(O)R ; або 6 кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; і 9 кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 1 6 7 9 1 де групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 1 6 7 6 9 7 [00294] За одним варіантом, кожний R вибирають із групи, яка містить -R OR , -R OR OR і 6 9 7 R OR N(R )2; 6 кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 9 кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг, 1 6 7 9 1 де всі групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 1 6 7 [00295] За одним варіантом, n являє собою 2, і кожний R являє собою незалежно -R OR 6 9 7 або -R OR OR ; 6 кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 9 кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг, 1 6 7 9 1 де всі групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 25 UA 102093 C2 1 5 10 15 6 7 6 9 7 [00296] За одним варіантом, n дорівнює 2, один R являє собою -R OR або -R OR OR а 1 другий R являє собою гетероциклілалкокси; 6 кожний R являє собою незалежно простий звязок, алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 7 (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 9 кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг, 1 6 7 9 1 де всі групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . 1 [00297] За одним варіантом, кожний R відсутній або незалежно вибраний із групи, яка включає фтор, аміно, метил, метокси, етокси, метоксиетокси, етоксиетокси, u u w u циклопропілкарбоніламіно, фуріл і гідрокси, де фуріл містить як замісник -R NH R S(O)2R , де R w являє собою метилен або етилен і R являє собою метил. 1 [00298] За одним варіантом дві суміжні R групи разом утворюють алкілендиокси групу. За 1 одним варіантом дві суміжні R групи разом утворюють етилендиокси групу. 1 [00299] За одним варіантом, кожний R являє собою незалежно K O K A Y p 20 25 30 35 , [00300] де кожний K являє собою незалежно простий зв'язок, алкілен, алкенілен або алкінілен; 16 [00301] A являє собою N або CR ; 14 15 [00302] Y являє собою -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R ), -C(H)R , або -C(O); [00303] p являє собою ціле число від 0 до 2; 14 [00304] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, гідрокси(C 2-C6)алкіл, циклоалкіл, 13 12 12 12 гетероалкіл, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл, S(O) tR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, або 12 C(O)SR ; 15 [00305] R являє собою водень, гало, нітро, ціано, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, 12 12 12 13 циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл, -OR , -SR , -N(R )2, -S(O)tR , 12 12 12 12 12 13 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -C(O)SR , або -N(R )S(O)tR ; 16 [00306] R являє собою водень або алкіл; [00307] t являє собою 1 або 2; 12 [00308] кожний R незалежно вибирають із групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл; 13 [00309] кожний R вибирають з групи, яка містить алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл; і [00310] кожний K необов'язково містить як замісники одну, дві або три гідрокси або алкільні групи. 1 [00311] За одним варіантом, кожний R являє собою незалежно O K A Y p 40 45 50 55 , [00312] де K являє собою простий зв'язок або алкілен, який незалежно містить як замісники одну або дві гідрокси групи; [00313] A являє собою N або CH; 14 15 [00314] Y являє собою –O, -S(O)2, -N(R ), або -C(H)R ; [00315] p являє собою ціле число від 0 до 2; 14 [00316] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, гідрокси(C2-C6)алкіл або S(O)tR13; 15 12 [00317] R являє собою водень, галоген, алкіл, гідроксиалкіл або -OR ; [00318] t являє собою 1 або 2; 12 [00319] R являє собою водень або алкіл; і 13 [00320] R являє собою алкіл. [00321] За деякими варіантами, K являє собою етилен або пропілен, які містять гідроксильну групу як замісник. За одним варіантом, K являє собою простий зв'язок. 13 [00322] За одним варіантом, R являє собою метил. 14 [00323] За деякими варіантами, R являє собою -H, -OH, -CH3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH2CH2OH або -S(O)2CH3. 15 [00324] За деякими варіантами, R являє собою -H, -OH, -CH3, CH2OH або -CH2CH2OH. 26 UA 102093 C2 [00325] За одним варіантом, p являє собою 0 або 1. За одним варіантом, p являє собою 0. За одним варіантом, p дорівнює 1. [00326] За другим аспектом, за даним винаходом забезпечується сполука формули XII: Ra N N 11 R N N 5 X XII 4 R R (R3)m 1b R R1a [00327] або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат, де Ra являє собою O або 5 10 15 20 S; [00328] X являє собою O або S; 1a 1b 6 7 6 7 6 7 [00329] кожний R і R незалежно вибирають із групи, яка містить -R OR , -R SR , -R N(R )2, 6 9 7 6 9 7 6 9 7 6 9 7 -R OR OR , -R OR SR , -R SR OR , -R SR SR , 6 9 7 6 9 7 6 6 7 6 7 6 9 7 6 7 -R OR N(R )2, -R SR N(R )2, -R CN, -R C(O)R , -R C(O)OR , -R C(O)OR OR , -R C(O)N(R )2, 6 7 6 7 8 R OC(O)N(R )2 і -R N(R )C(O)R ; 6 [00330] кожний R являє собою простий зв'язок; 7 [00331] кожний R незалежно вибирають з (i) або (ii) нижче: 7 [00332] (i) кожний R вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил і гетероаралкіл, або 7 [00333] (ii) дві R групи разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил; 9 [00334] кожний R незалежно являє собою алкіленовий ланцюг або алкеніленовий ланцюг; 1 6 7 9 1 [00335] де групи R , R , R і R необов'язково містять як замісники одну, дві або три групи Q . [00336] За другим аспектом, за даним винаходом забезпечується сполука формули XII: Ra N N 11 R N N 5 R X XII 4 R (R3)m 1b R R1a a [00337] або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат, де R являє собою O або S; 25 [00338] X являє собою O або S; 1a 1b [00339] R і R вибирають слідуючим чином: 1a 1b [00340] i) кожний R і R незалежно вибирають із водню, гало, аміно, алкілу, алкокси, гідрокси, гетероарилу, алкоксиалкокси, циклоалкілкарбоніламіно і групи формулою: K O K A Y p 30 35 40 45 , [00341] де кожний K являє собою незалежно простий зв'язок або алкілен; 16 [00342] A являє собою N або CR ; 14 15 [00343] Y являє собою –O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R ), -C(H)R , або -C(O); [00344] p являє собою ціле число від 0 до 2; 14 [00345] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, гідрокси(C 2-C6)алкіл, циклоалкил, 13 12 гетероарилалкіл, арил алкіл, S(O)tR або -C(O)R ; 15 12 [00346] R являє собою водень, галоген, алкіл, гідроксиалкіл або -OR ; 16 [00347] R являє собою галоген або алкіл; [00348] t являє собою 1 або 2; 12 [00349] кожний R незалежно вибраний із групи, яка містить водень або алкіл; 13 [00350] R являє собою алкіл. [00351] кожний K необов'язково містить як замісники одну, дві або три гідрокси або алкільні групи; або 1a 1b [00352] ii) групи R і R утворюють алкілендиокси групу; 1a 1b [00353] кожний R і R незалежно необов'язково містять як замісники одну, або дві групи 1 u x u x u w u x w u x Q , вибрані з галоалкілу, алкілу, -R OR , -R C(J)OR , -R S(O)2R , -R N(R )S(O)2R і -R N(R ) u w u x R S(O)2R , причому R являє собою простий зв'язок або алкілен, R являє собою водень або w x алкіл; R являє собою алкіл і J являє собою O, S або NR ; і [00354] Інші змінні являють собою такі, які визначені в даному винаході. 27 UA 102093 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1b [00355] За одним варіантом, щонайменше, один R або R являє собою інше від водню. За одним варіантом, A являє собою CH. За одним варіантом, p являє собою 0 і A являє собою CH. 1b 1a [00356] За одним варіантом, R являє собою водень і R являє собою гетероарильну групу, u x u w u x яка містить як замісник -R N(R ) R S(O)2R , де R являє собою простий зв'язок або алкілен, R w 1b являє собою водень або алкіл; R являє собою алкіл. За одним варіантом, R являє собою 1a u x u w u водень і R являє собою фурил, який містить як замісник -R N(R ) R S(O)2R , де R являє x w собою метилен або етилен, R являє собою водень і R являє собою метил. 1a 1b 7 7 [00357] За одним варіантом, один з R і R являє собою -OR , де R являє собою алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, ціаноалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; а другий з 1a 1b R і R являє собою групу формули [00358] [00359] де кожний K являє собою незалежно простий зв'язок або алкілен; 16 [00360] A являє собою N або CR ; 14 15 [00361] Y являє собою –O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R ), -C(H)R , або -C(O); [00362] p являє собою ціле число від 0 до 2; 14 [00363] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, циклоалкил, 13 12 гетероарилалкіл, арил алкіл, S(O)tR або -C(O)R ; 15 12 [00364] R являє собою водень, галоген, алкіл, гідроксиалкіл або -OR ; 16 [00365] R являє собою галоген або алкіл; [00366] t являє собою 1 або 2; 12 [00367] кожний R незалежно вибраний із групи, яка містить водень або алкіл; 13 [00368] R являє собою алкіл. [00369] кожний K необов'язково містить як замісники одну, дві або три гідрокси або алкільні групи; і 1a 1b 1 [00370] кожний R і R незалежно містять необов'язково як замісники одну або дві групи Q які описано в даному документі. 1a 7 7 [00371] За одним варіантом, R являє собою -OR , де R являє собою алкіл, галоалкіл, 1b гідроксиалкіл, ціаноалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; а R являє собою групу формули [00372] [00373] де кожний K являє собою незалежно простий зв'язок або алкілен; 16 [00374] A являє собою N або CR ; 14 15 [00375] Y являє собою –O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R ), -C(H)R , або -C(O); [00376] p являє собою ціле число від 0 до 2; 14 [00377] R являє собою водень, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, циклоалкил, 13 12 гетероарилалкіл, арил алкіл, S(O)tR або -C(O)R ; 15 12 [00378] R являє собою водень, галоген, алкіл, гідроксиалкіл або -OR ; 16 [00379] R являє собою галоген або алкіл; [00380] t являє собою 1 або 2; 12 [00381] кожний R незалежно вибраний із групи, яка містить водень або алкіл; 13 [00382] R являє собою алкіл. [00383] кожний K необов'язково містить як замісники одну, дві або три гідрокси або алкільні групи; і 1a 1b 1 [00384] кожний R і R незалежно містять необов'язково як замісники одну або дві групи Q які описано в даному документі. 1b u x 1a [00385] За одним варіантом, R являє собою -R OR , а R являє собою групу формули [00386] [00387] де кожний K являє собою незалежно простий зв'язок або алкілен; 16 [00388] A являє собою N або CR ; 14 15 [00389] Y являє собою –O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R ), -C(H)R , або -C(O); 28