Трициклічні бензодіазепіни як антагоністи вазопресинових рецепторів

1. Сполука формули (І) або (ІІ): C2 2 (19) 1 3 70984 4 C4 діалкіламіно (де алкільні групи можуть бути Ar є фенілом, де феніл є заміщеним, при потребі, однаковими або різними), С1-С4 алкілсульфонілу, одним – трьома замісниками, що вибирають незаС1-С4 алкілтіо або С1-С4 алкілсульфінілу; лежно із С1-С8 алкілу, С1-С8 алкокси, фторованого R2 вибирають із групи, що складається із водню, С1-С8 алкілу, фторованого С1-С8 алкокси, С1-С8 NR4COAr, NR4CO-гетероарилу, NR4Ar, CH=CH-Ar, аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, частини є незалежно заміщеними, і алкільна часCH=CH-гетероарилу, СF=CH-гетероарилу, CH=CFтина може бути заміщена принаймні одним атогетероарилу, -ССl=CH-гетероарилу, CH=CClмом фтору, і/або арильна частина може бути негетероарилу, OCH2-Ar, OCH 2-гетероарилу, SCH2залежно заміщена одним – двома замісниками, що Ar та NR4CH2Ar; вибирають із галогену, С1-С4 алкілу, С1-С6 алкілтіо R3 вибирають із групи, що складається із водню, або гідроксилу), С1-С8 аралкокси (де, при потребі, ацилу, алкілу, алкоксикарбонілу, алкілсульфонілу алкокси або арильна частини є незалежно заміта арилсульфонілу; щеними, і алкокси частина може бути заміщена R4 вибирають із групи, що складається із водню та принаймні одним атомом фтору, і/або арильна С1-С4 алкілу ; частина може бути незалежно заміщена одним – R5 вибирають із групи, що складається із водню, двома замісниками, що вибирають із галогену, С1С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, хлору, фтор у, гідрокси, С4 алкілу, С1-С6 алкілтіо або гідроксилу), галогену, діалкіламіно (де алкільні групи можуть бути однаціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С8 алкіламіно, C1ковими або різними), трифторометилу та трифтоC4 діалкіламіно (де алкільні групи можуть бути рометокси; однаковими або різними), С1-С8 алкілсульфонілу, та її фармацевтично прийнятні солі. С1-С8 алкілтіо, С1-С8 алкілсульфінілу, гетероарилу, 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що “HET” другого фенілу (де другий феніл є заміщеним, при вибирають із групи, котра складається із тіофену, потребі, одним – двома замісниками, що вибирафурану, піролу та піридину; ють незалежно із С 1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, фтоА є –С(О)-; рованого С1-С4 алкілу, фторованого С1-С4 алкокси, Ar є нафтилом, де нафтил є заміщеним, при погалогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкітребі, одним – трьома замісниками, що вибирають ламіно, C1-C4 діалкіламіно [де алкільні групи монезалежно із трифторометилу, трифторометокси, жуть бути однаковими або різними], С1-С4 алкілсуNH-C1-C4 алкілу або –N-[C1-C4 алкіл]2 (де алкільні льфонілу, С1-С4 алкілтіо або С1-С4 групи можуть бути однаковими або різними); алкілсульфінілу; R2 є NR4COAr; та її фармацевтично прийнятні солі. R4 вибирають із групи, що складається із водню та 6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вибметилу; рана із групи, котра включає та її фармацевтично прийнятні солі. 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл]-10,113. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 дигідро-5Н-піперидино[2,1-c][1,4]бензодіазепін; водень; 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл]-10,11та її фармацевтично прийнятні солі. дигідро-5Н-(тетрагідропіридино)[2,14. Сполука за п.1 формули (ІІІ): c][1,4]бензодіазепін; (RS)-2-феніл-N-[4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (S)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (S)-2-(4-гідроксифеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12aтетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (S)-2-феніл-4-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a, тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3яка відрізняється тим, що a][1,4]бензодіазепінR1 вибирають із групи, що складається із водню, 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, галогену, аміно С 1-С4 (S)-2-(3-гідроксифеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12aалкілу та нітро; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3R2 є NHCOAr; a][1,4]бензодіазепінR3 вибирають із групи, що складається із водню, 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; ацилу, С1-С4 алкілу, С1-С 4 алкілсульфонілу та ари(S)-2-феніл-5-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12aлсульфонілу; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3R5 вибирають із групи, що складається із водню, a][1,4]бензодіазепінС1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, хлору, фтору, трифто11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; рометилу та трифторометокси; (RS)-2-(4-метилтієніл)-4-фторо-N-[3-хлоро-4та її фармацевтично прийнятні солі. (1,3,4,12a-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,35. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Х a][1,4]бензодіазепінвибирають із CH2, CH як частини олефіну, O або 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; S; (RS)-2,6-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12aZ є СН; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3 5 70984 6 a][1,4]бензодіазепінa][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2,3-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[3-метил-4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,36Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінa][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-(4-метилфеніл)-N-[3-фторо-4-(1,3,4,12a(RS)-2-(4-метилфеніл)-N-[4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,36Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінa][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (R)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н(RS)-2-феніл-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12a-тетрагідро[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12a-тетрагідро(RS)-2-феніл-N-[4-(8-фторо-1,3,4,12a-тетрагідро6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12a-тетрагідро(RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12a6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінтетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2,3,4,5-тетрафторо-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[4-(9-хлоро-1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,36Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінa][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-дифторо-1,3,4,12a(RS)-2-хлоро-5-трифторометил-N-[3-хлоро-4тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,311(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-феніл-N-[4-(8-метил-1,3,4,12a-тетрагідро11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-фторо-3-хлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3(RS)-2-феніл-N-[4-(8-хлоро-1,3,4,12a-тетрагідроa][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-(дифторометилтіо)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(8-фторо-1,3,4,12aтетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінa][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[4-(10-метил-1,3,4,12a-тетрагідро(RS)-2-феніл-N-[4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]-5-оксо-бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-3,5-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[2-гідрокси-4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-йодо-3-метил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-феніл-N-[3-гідрокси-4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-3,5-дихлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-метил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-метил-3-йодо-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12a(RS)-2-(4-метилфеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12aтетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепінтетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,311(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-фторофеніл-N-[4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; [1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-метил-N-[4-(1,3,4,12a-тетрагідро-6Н11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; [1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(S)-2-феніл-N-[3-диметиламіно-4-(1,3,4,12а11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12a-тетрагідро11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; 6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(S)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; [1,4]тіазино[4,3-a][1,4]бензодіазепін(RS)-2-(4-метилфеніл)-N-[3-метил-4-(1,3,4,12a11(12Н)ілкарбоніл)феніл]бензамід; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3та її фармацевтично прийнятні солі. 7. Сполука формули (IV): 7 70984 8 . 9. Сполука формули (VI): . , де R1 вибирають із групи, що складається із водню, С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, галогену, аміно С 1-С4 алкілу та нітро; R5 вибирають із групи, що складається із водню, С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, хлору, фтору, трифторометилу та трифторометокси; R6 вибирають із групи, що складається із фенілу (де феніл є заміщеним, при потребі, одним – двома замісниками, що вибирають незалежно із С 1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, фторованого С1-С4 алкілу, фторованого С1-С4 алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно, C1-C4 діалкіламіно [де алкільні групи можуть бути однаковими або різними], С1-С4 алкілсульфонілу, С1-С4 алкілтіо, або С1-С4 алкілсульфінілу); аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним – двома замісниками, що вибирають із галогену, С1-С4 алкілу, С1-С6 алкілтіо або гідроксилу), та аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним – двома замісниками, що вибирають із галогену, С1-С4 алкілу, С1-С6 алкілтіо або гідроксилу); та R7 вибирають незалежно із групи, що включає водень, фтор, хлор, гідроксил, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси та їх комбінації, де R7 являє одну – чотири незалежно вибраних гр упи; та її фармацевтично прийнятні солі. 8. Сполука формули (V): 10. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п.1. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що її одержують шляхом змішування сполуки за п.1 та фармацевтично прийнятного носія. 12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що її одержують шляхом гранулювання сполуки за п.1 та фармацевтично прийнятного носія. 13. Спосіб лікування стану, який вибирають із гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостатності, церебрального набряку та ішемії, удару, тромбозу або затримки води, у суб’єкта, який потребує такого лікування, у якому суб’єкту призначають терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1. 14. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що зазначений стан є застійною серцевою недостатністю. 15. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна кількість сполуки складає від приблизно 0,1 до приблизно 300 мг/кг/добу. 16. Спосіб лікування стану, який вибирають із гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостатності, церебрального набряку та ішемії, удару, тромбозу або затримки води, у суб’єкта, який потребує такого лікування, у якому суб’єкту призначають терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 7. 17. Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що зазначений стан є застійною серцевою недостатністю. 18. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна кількість сполуки складає від приблизно 0,1 до приблизно 300 мг/кг/добу. Дана патентна заявка оголошує пріоритет попередньої патентної заявки сер. №60/116358 від 19 січня 1999р., на яку в даному тексті зроблено посилання. Даний винахід стосується нових трициклічних антагоністів вазопресинових рецепторів. Більш конкретно, сполуки даного винаходу переривають зв'язування пептидного гормону вазопресину зі 9 70984 10 своїми рецепторами і тому придатні для лікування станів, що включають підвищений судинний опір та серцеву недостатність. Вазопресин є нонапептидним гормоном, що виділяється головним чином із задньої долі гіпофіза. Даний гормон діє через зв'язані з мембраною V-1 та V-2 рецепторні підтипи. Функції вазопресину включають скорочення матки, січового міхура та гладких м'язів; стимулювання глікогенового розщеплення у печінці; виділення кортикотропіну із де m є ціле число від 1 до 2, таке, що "НЕТ" у передньої долі гіпофіза; індукування агрегації сполуці формули (II) є стабільною п'я ти- або шестромбоцитів; та модулювання поведінкових і стретичленною моноциклічною ароматичною кільцесових реакцій центральної нервової системи. V-1 вою системою, котра складається із вуглецевих рецептор діє як медіатор скорочення гладких м'яатомів та одного гетероатома, де даний гетерозів, печінково-глікогенолітичних ефектів вазопреатом вибирається із N, O або S, що може приєднусину та ефектів вазопресину, пов'язаних з центраватись до будь-якого гетероатома або вуглецевого льною нервовою системою. V-2 рецептор, що атома, внаслідок чого кінцева кільцева система є знайдений, мабуть, лише у нирках, впливає на стабільною; наприклад, тіофен, фуран, пірол або антидіуретичні дії вазопресину через стимулюванпіридин; ня аденілатциклази. А вибирається із -С(О)-, SO2 або СН 2, краще, А Підвищені рівні вазопресину у плазмі відіграє -С(О)-; ють, певно, деяку роль у патогенезі застійної серХ вибирається із СН2 або СН як частина олецевої недостатності. (Р.А. Van Zwieten, Progr. фіну; Pharmacol. Clin. Pharmacol., 1990, 7, 49). Як проX вибирається із СН2, СН як частина олефіну, грес у напрямі лікування застійної серцевої недоNR3, S або О; статності, антагоністи нонапептидного вазопресиза умови, що коли Y є СН2, X є (СН2)2 ; нового V-2 рецептора індукували акварез низького Z вибирається із N або СН; осмотичного тиску та знижений периферічний опір R1 вибирається із водню, алкілу, алкокси, гау собак у притомному стані із застійною серцевою логену, аміноалкілу або нітро; Аr вибирається із недостатністю (Н. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, нафтилу, де нафтил є заміщений, при потребі, 3547). У деяких патологічних станах рівні вазопреодним - трьома замісниками, що вибираються несину у плазмі можуть бути невідповідним чином залежно із C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, фторованозавищені щодо даного осмотичного тиску, що го C1-C8 алкілу (краще, трифторометилу), фтороспричиняє ниркову затримку води та гіпонатріємію. ваного C1-C8 алкокси (краще, трифторометокси), Гіпонатріємія, що асоціюється зі станами набрякгалогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, C1-C4 алкілості (цироз, застійна серцева недостатність, нирламіно (краще, -NH-C1-C4 алкілу), С1-С4 діалкілакова недостатність), може супроводжуватись синміно (краще, -N-[C1-C4 алкіл] 2, де дані алкільні грудромом невідповідної секреції антидіуретичного пи можуть бути однаковими або різними); або гормону (SIADH). Лікування уражених SIADH щурів фенілу, де феніл є заміщений, при потребі, одним антагоністом вазопресинового V-2 скоректувало - трьома замісниками, що вибираються незалежно існуючу у ни х гіпонатріємію (G. Fujisawa, Kidney Int. із C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, фторованого C1-C8 1993, 44(1), 19). Завдяки, почасти, скорочувальній алкілу, фторованого C1-C8 алкокси, C1-C8 аралкілу дії вазопресину у V-1 рецепторів в судинній сітці (де, при потребі, алкільна або арильна частини є антагоністи вазопресинового V-1 знижують тиск незалежно заміщеними, і алкільна частина може крові, що може розглядатись як потенційне лікубути заміщена принаймні одним атомом фтору, вання гіпертензії. Таким чином, антагоністи вазоі/або арильна частина може бути незалежно заміпресинових рецепторів можуть бути корисними як щена одним - двома замісниками, що вибираються терапевтичні засоби у станах гіпертензії, застійної із галогену, С1-С4 алкілу, C1-С6 алкілтіо або гідросерцевої недостатності/серцевої недостатності, ксилу), C1-C8 аралкокси (де, при потребі, алкокси коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу або арильна частини є незалежно заміщеними, і печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостаталкокси частина може бути заміщена принаймні ності, церебрального набряку та ішемії, удару, одним атомом фтору, і/або арильна частина може тромбозу та затримки води. бути незалежно заміщена одним - двома замісниДаний винахід спрямований на сполуки, що ками, що вибираються із галогену, С1-С4 алкілу, характеризуються наступними загальними формуС1-С6 алкілтіо або гідроксилу), галогену, ціано, лами (І) та (II): гідрокси, аміно, нітро, С1-С8 алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-С8 алкілсульфонілу, C1-C8 алкілтіо, C1-C8 алкілсульфінілу, гетероарилу, другого фенілу (де другий феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, фторованого С1-С4 алкілу, фторованого С1-С4 алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні 11 70984 12 групи можуть бути однаковими або різними), С1-С4 на принаймні одним атомом фтору, і/або арильна алкілсульфонілу, С1-С4 алкілтіо, або С1-С4 алкілчастина може бути незалежно заміщена одним сульфінілу; двома замісниками, що вибираються із галогену, R2 вибирається із водню, NR4COAr, NR4COС1-С4 алкілу, C1-C6 алкілтіо або гідроксилу), галогетероарилу, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, гену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, C1-C8 алкіламіCH=CF-Ar, CC1=CH-Ar, CH=CC1-Ar, СН Н С = но, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні групи могетероарилу, СF=СН-гетероарилу, СН F= С жуть бути однаковими або різними), C1-C8 гетероарилу, - СС1=СН-гетероарилу, СН=СС 1алкілсульфонілу, C1-C8 алкілтіо, C1-C8 алкілсульгетероарилу, ОСH2-Аr, ОСН2-гетероарилу, SCH2фінілу, гетероарилу, другого фенілу (де др угий Ar або NR4CH2Ar; краще, R2 є NR4COAr; ще краще, феніл є заміщений, при потребі, одним - двома R2 є NHCOAr; замісниками, що вибираються незалежно із С 1-С4 R3 вибирається із водню, ацилу, алкілу, алкокалкілу, С1-С4 алкокси, фторованого С1-С4 алкілу, сикарбонілу, алкілсульфонілу або арилсульфоніфторованого С1-С4 алкокси, галогену, ціано, гідролу; кси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно, С1-С4 діалкілаR4 вибирається із водню або С 1-С4 алкілу; міно [де дані алкільні групи можуть бути однакокраще, R4 є воднем або метилом; ще краще, R4 є вими або різними], С1-С4 алкілсульфонілу, С1-С4 воднем та алкілтіо, або С1-С4 алкілсульфінілу; R5 вибирається із водню, С1-С4 алкілу, С1-С4 і всі інші змінні відповідають визначеним вище; алкокси, хлору, фтор у, гідрокси, діалкіламіно (де та її фармацевтично прийнятні солі. данi алкільні групи можуть бути однаковими або Один варіант даного винаходу включає сполурізними), трифторометилу або трифторометокси; ку формули (IV): та їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки даного винаходу є антагоністами вазопресинових рецепторів, корисні як акваретики, і загалом, придатні для лікування серцево-судинних захворювань. Один варіант даного винаходу включає сполуку формули (III): де R1 вибирається із водню, С1-С4 алкілу, С1С4 алкокси, галогену, аміно С 1-С4 алкілу або нітро; R2 є NHCOAr; R3 вибирається із водню, ацилу, алкілу, алкоксикарбонілу, алкілсульфонілу або арилсульфонілу; та R5 вибирається із водню, С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, хлору, фтору, гідрокси, діалкіламіно, трифторометилу або трифторометокси; усі інші змінні відповідають визначеним вище; та її фармацевтично прийнятні солі. У даний винахід входить сполука, де X вибирається із СН 2, СН як частина олефіну, S або О; Z є CH; Аr є фенілом, де феніл є заміщений, при потребі, одним - трьома замісниками, що вибираються незалежно із C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, фторованого C1-C8 алкілу, фторованого C1-C8 алкокси, C1-C8 аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1-С4 алкілу, C1-C6 алкілтіо або гідроксилу), C1-C8 аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміще де R6 вибирається із групи, що складається із фенілу (де даний феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С 1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, фторованого С1-С4 алкілу, фторованого С1-С4 алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно [де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними], С1-С4 алкілсульфонілу, С1-С4 алкілтіо, або С1-С4 алкілсульфінілу); аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору [краще, одним], і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену [краще, фтор у або хлору], С1-С4 алкілу [краще, С1С2 алкілу], С1-С6 алкілтіо [краще, С1-С4]або гідроксилу), та аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору [краще, одним], і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену [краще, фтор у або хлору], С1-С4 алкілу [краще, С1-С4 алкілу], С1-С6 алкілтіо [краще, С1-С4]або гідроксилу); та R7 вибирається незалежно із групи, що включає водень, фтор, хлор, гідроксил, С1-С6 алкіл (краще, С1-С4, і ще краще, С1-С2), С1-С6 алкокси (краще, С1-С4, і ще краще, С1-С2) та їх комбінації, де R7 може являти одну - чотири незалежно виб 13 70984 14 раних груп; тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксоусі інші змінні відповідають визначеним вище; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; та її фармацевтично прийнятні солі. (RS)-2-феніл-N-[2-гідрокси-4-(1,3,4,12аНаступні сполуки являють собою додаткові тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]варіанти даного винаходу: безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл](RS)-2-феніл-N-[3-гідрокси-4-(1,3,4,12а10,11-дигідро-5Н-піперидино[2,1тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]с][1,4]бензодіазепін; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл](RS)-2-метил-N-[3-хлopo-4-(1,3,4,12а10,11-дигідро-5Н-(тетрагідропіридино)[2,1-с] [1,4] тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-фeніл-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н(RS)-2-(4-метил-феніл)-К-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11(12Н)-ілтетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]карбоніл)феніл]бензамід; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенш]бензамід; (S)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро(RS)-2-метил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-бензодіазепін-11(12Н)[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11(12Н)-іліл-карбоніл)феніл]бензамід; карбоніл)феніл]бензамід; (S)-2-(4-гідроксифеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенш]бензамід; (S)-2-феніл-4-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[3-метил-4тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (S)-2-(3-гідроксифеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[3-метил-4-(1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; безодіазепін-11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл] бензамід; (S)-2-феніл-5-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-(4-метал-феніл)-1Ч-[3-фторо-4тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-(4-метил-тієніл)-4-фторо-N-[3-хлоро-4(RS)-2-феніл-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2,6-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(8-фторо-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2,3-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Й-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(9-хлоро-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (R)-2-феніл-]N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-дифторо-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(8-метил-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл )феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12а(RS)-2феніл-N-[4-(8-xлopo-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл )феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2,3,4,5-тетрафторо-N-[3-хлоро-4(RS)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(8-фторо-1,3,4,12а(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-хлоро-5-трифторометил-N-[3-хлоро-4(RS)-феніл-N-[4-(10-метил-1,3,4,12а(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-фторо-3-хлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-(дифторометилтіо)-N-[3-хлоро-4(RS)-3,5-диметил-N-[3-хлopo-4-(1,3,4,12а(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2феніл-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н(RS)-2-йодо-3-метил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]-безодіазепін-11 (12Н)-ілтетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінкарбоніл)феніл] бензамід; 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; (RS)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-3,5-дихлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а 15 70984 16 тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а] [1,4]-безодіазепінКраще, коли терапевтично ефективна кількість 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; сполуки, що призначена для лікування будь-якого (RS)-2-метил-3-йодо-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12аіз зазначених станів, складає від приблизно 0,1 до тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепшприблизно 300мг/кг/добу. 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; Даний винахід також включає застосування (RS)-2-фторофеніл-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідробудь-якої зі сполук, що описані вище, для виготов6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11(12Н)-іллення медикаментів для лікування стану, котрий карбоніл)феніл]бензамід; вибирається із гіпертензії, застійної серцевої не(S)-2-феніл-N-[3-диметиламіно-4-(1,3,4,12адостатності, серцевої недостатності, коронарного тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, нирбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід; кового вазоспазму, ниркової недостатності, цереб(S)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідрорального набряку та ішемії, удару, тромбозу або 6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-бензодіазепін-11(12Н)-ілзатримки води, у суб'єкта, який потребує такого карбоніл)феніл]бензамід; лікування. та їх фармацевтачно прийнятні солі. Детальний опис винаходу Інший варіант даного винаходу включає проДаний винахід запроваджує трициклічні бенміжну сполуку формули (V): зодіазепінові сполуки, що корисні як антагоністи вазопресину. У більш конкретному викладі, сполуки формул (І) та (II) інгібують зв'язування вазопресину з V-1 та V-2 рецепторами і тому придатні для лікування станів із підвищеним судинним опором. Приклади станів із підвищеним судинним опором включають, але не обмежуються цим, застійну серцеву недостатність, набряк, стани затримки води і таке інше. Більш конкретно, даний винахід Інший варіант даного винаходу включає проспрямований на сполуки формул (І) та (II): міжну сполуку формули (VI): Ілюстрацією даного винаходу слугує фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та будь-яку зі сполук, що описані вище. Ілюстрацією даного винаходу слугує фармацевтична композиція, що одержана шляхом змішування будь-якої зі сполук, котрі описані вище, та фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією даного винаходу слугує спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої зі сполук, котрі описані вище, та фармацевтично прийнятного носія. Прикладом даного винаходу слугує спосіб лікування застійної серцевої недостатності у суб'єкта, що потребує такого лікування, котрий включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, що описані вище. Подальшим прикладом даного винаходу слугує спосіб лікування застійної серцевої недостатності, в якому терапевтично ефективна кількість даної сполуки складає від приблизно 0,1 до приблизно 300мг/кг/добу. Додатковою ілюстрацією даного винаходу слугує спосіб лікування стану, котрий вибирається із гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостатності, церебрального набряку та ішемії, удару, тромбозу або затримки води, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, що описані вище. та їх фармацевтично прийнятні солі; де А, Х, Y, Z, R1 , R2, R3 та m є такі як визначено вище. Трициклічні бензодіазепінові сполуки даного винаходу є антагоністами вазопресинового рецептора, і у варіанті, якому віддається перевага, є перорально активними. Як продемонстровано на результатах фармакологічних досліджень, що описані нижче, дані сполуки виявляють здатність блокувати зв'язування вазопресину з рекомбінантними V-1 та V-2, і знижують аргініновазопресиновий підвищений кров'яний тиск у тваринних моделях. Сполуки даного винаходу можуть також бути присутніми у формі фармацевтично прийнятних солей. Для використання у медицині солі сполук даного винаходу являють собою нетоксичні "фармацевтично прийнятні солі". Проте інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук згідно 17 70984 18 з даним винаходом або їх фармацевтично прийняалкілу (наприклад, трифторометилу), фторованого тних солей. Типові органічні або неорганічні кислоC1-C8 алкокси (наприклад, трифторометокси), гати включають, але не обмежуються цим, хлорислогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкілатоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, міну (тобто, -NH-C1-C4 алкілу), С1-С4 діалкіламіну хлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропі(тобто, -N[C 1-C4 алкіл]2, де дані алкільні групи моонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, жуть бути однаковими або різними), або фенілу, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, де феніл є заміщений, при потребі, одним - трьома мигдалеву, метансульфонову, гідроксиетансульзамісниками, що вибираються незалежно із C1-C8 фонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2алкілу, C1-C8 алкокси, фторованого C1-C8 алкілу, нафталінсульфонову, р-толуолсульфонову, циклофторованого C1-C8 алкокси, C1-C8 аралкілу (де, гексансульфамінову, саліцилову, сахаринову або при потребі, алкільна або арильна частини є незатрифторооцтову кислоту. лежно заміщеними, і алкільна частина може бути Якщо сполуки згідно з даним винаходом мазаміщена принаймні одним атомом фтору, і/або ють принаймні один хіральний центр, вони можуть арильна частина може бути незалежно заміщена відповідно існувати як енантіомери. Коли дані споодним - двома замісниками, що вибираються із луки мають два або більше хіральних центри, вони галогену, С1-С4 алкілу, C1-C6 алкілтіо або гідроксиможуть додатково існувати як діастереомери. Слід лу), C1-C8аралкокси (де, при потребі, алкокси або розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші входять в арильна частини є незалежно заміщеними, і алкообсяг даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні кси частина може бути заміщена принаймні одним форми даних сполук можуть існувати як поліморатомом фтору, і/або арильна частина може бути фи і як такі, як мається на думці, також включені у незалежно заміщена одним - двома замісниками, даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть що вибираються із галогену, C1-C4 алкілу, C1-C6 утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або алкілтіо або гідроксилу), галогену, ціано, гідрокси, зі звичайними органічними розчинниками, і такі аміно, нітро, C1-C8 алкіламіно, C1-C4 діалкіламіно сольвати, як мається на думці, також включені в (де дані алкільні групи можуть бути однаковими обсяг даного винаходу. або різними), C1-C8 алкілсульфонілу, C1-C8 алкілТермін "суб'єкт" в даному тексті стосується тіо, C1-C8 алкілсульфінілу, гетероарилу, другого тварин, краще, ссавців, ще краще, людей, що є фенілу (де другий феніл є заміщений, при потребі, об'єктом лікування, спостереження або експериодним - двома замісниками, що вибираються нементу. залежно із C1-C4 алкілу, C1-C4 алкокси, фторованоПід виразом "терапевтично ефективна кільго C1-C4 алкілу, фторованого C1-C4 алкокси, галокість" у даному тексті мається на думці така кільгену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, C1-C4 кість активної сполуки або фармацевтичного агеналкіламіно, C1-C4 діалкіламіно [де дані алкільні та, що викликає біологічну або медичну реакцію у групи можуть бути однаковими або різними], C1-C4 тканинній системі, тварині або людині, котру очікує алкілсульфонілу, C1-C4 алкілтіо, або C1-C4 алкілдослідник, ветеринар, медичний лікар або інший сульфінілу. клініцист, яка включає послаблення симптомів Термін "НЕТ" або "гетероарил" у даному тексті хвороби або розладу, що піддаються лікуванню. репрезентує стабільну незаміщену або заміщену Якщо окремо не зазначено, в даному тексті п'яти- або шестичленну моноциклічну ароматичну терміни алкіл та алкокси, коли вони застосовуютькільцеву систему, або дев'яти чи десятичленну ся окремо або як частина групи замісника, вклюбензо-злиту гетероароматичну кільцеву систему, чають групи з прямими та розгалуженими ланцюкотра складається із вуглецевих атомів та з від гами, циклічні (зі звислими вуглецевими одного до трьох гетероатомів, що вибираються із ланцюгами або без таких) групи, що мають від 1 N, О або S. Дана гетероарильна група може бути до 8 вуглецевих атомів, або будь-яку кількість у приєднана до будь-якого гетероатома або вуглезазначених межах. Наприклад, алкіл радикали цевого атома, внаслідок чого утворюється стабівключають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, nльна структура. Приклади гетероарильних груп бутил, ізобутил, sec-бутил, t-бутил, n-пентил, 3-(2включають, але не обмежуються цим, піридиніл, метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, тіофеніл, фуn-гексил, 2-гексил та 2-метилпентил. Алкокси рараніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, дикали є кисневими ефірами, що утворені із попепіроліл, тіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, редньо описаних алкільних груп з прямими та розбензотієніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бенгалуженими ланцюгами або циклічних алкільних зопіразоліл, індоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазогруп. Циклоалкіл та циклоалкокси групи містять 3-8 ліл або хінолініл. Гетероарильні групи, яким віддакільцевих вуглеців, краще, 5-7 кільцевих вуглеців. ється перевага, включають піридиніл, тіофеніл, Подібно до цього, алкеніл та алкініл групи вклюфураніл та хінолініл. Коли дана гетероарильна чають алкени та алкіни з прямими та 14 розгалугрупа є заміщеною, вона може мати один-три заміженими ланцюгами або циклічні алкени та алкіни, сника, що вибираються незалежно із C1-C8 алкілу, що мають 1-8 вуглецевих атомів, або будь-яку галогену, арилу, гетероарилу, алкокси, алкіламіно, кількість у зазначених межах. діалкіламіно, ариламіно, нітро, гідрокси. Терміни "Аr" та "арил" у даному тексті є синоПід терміном "аралкіл" мається на думці алкінімами і стосуються незаміщеної або заміщеної льна група, що заміщена арильною групою (наприароматичної групи, такої як феніл та нафтил. Коли клад, бензил, фенілетил). Подібно до цього, терАr або арильна група є заміщеною, вона може місмін "аралкокси" відповідає алкокси групі, що тити 1-3 замісника, котрі вибираються незалежно заміщена арильною групою (наприклад, бензилокіз C1-C8 алкілу, C1-C8 алкокси, фторованого C1-C8 си). Термін аміноалкіл стосується алкільної групи, 19 70984 20 що заміщена аміногрупою (тобто, -алкіл-NH2). Тена частина може бути незалежно заміщена одним рмін "алкіламіно" стосується аміногрупи, що замі- двома замісниками, що вибираються із галогену щена алкільною групою (тобто, -NH-алкіл). Термін [краще, фтор у або хлору], С1-С4 алкілу [краще, С1"діалкіламіно" стосується аміногрупи, що двічі заС2 алкілу], С1-С6 алкілтіо [краще, С1-С4]або гідроміщена алкільними групами, де дані алкільні групи ксилу), та аралкокси (де, при потребі, алкокси або можуть бути однаковими або різними (тобто, -Nарильна частини є незалежно заміщеними, і алко[алкіл]2). Під терміном "алкілтіо" мається на думці кси частина може бути заміщена принаймні одним алкілтіолефірна група (тобто, - S-алкіл). атомом фтору [краще, одним], і/або арильна часПід терміном "ацил" у даному тексті мається тина може бути незалежно заміщена одним - двона думці органічний радикал, що має 2-6 вуглецема замісниками, що вибираються із галогену [кравих атомів (розгалужений або прямий ланцюг), ще, фтору або хлор у], С1-С4 алкілу [краще, Сі-Сг одержаний із органічної кислоти шляхом вилученалкілу], Сі-Сб алкілтіо [краще, С1-С4]або гідроксиня гідроксильної групи. лу); та Термін "галоген" включає йод, бром, хлор та R7 вибирається незалежно із групи, що вклюфтор. чає водень, фтор, хлор, гідроксил, С1-С6 алкіл У тих випадках, коли терміни "алкіл" або (краще, С1-С4, і ще краще, С1-С2), С1-С6 алкокси "арил", або будь-який із їх префіксних коренів з'яв(краще, С1-С4, і ще краще, С1-С2) та їх комбінації, ляються у назві замісника (наприклад, аралкіл, де R7 може являти одну - чотири незалежно вибдіалкіламіно), їх слід інтерпретувати як такі, що раних груп. включають обмеження, подані вище для "алкіл" та Термін "композиція", як мається на думці у да"арил". Позначені номери вуглецевих атомів (наному тексті, охоплює як продукт, що включає виприклад, С1-С6) мають незалежно стосуватись значені інгредієнти у визначених кількостях, так і кількостей вуглецевих атомів в алкільній або цикбудь-який продукт, що є результатом, прямим або лоалкільній складовій або алкільної частини більнепрямим, комбінування зазначених визначених шого замісника, в якому алкіл має вигляд його інгредієнтів у визначених кількостях. префіксного кореня. Застосування даних сполук для лікування розПрипускають, що визначення будь-якого заміладів, пов'язаних з підвищеним судинним опором, сника або змінної у конкретному місцеположенні в може бути визначено за допомогою способів, що молекулі не залежить від їх визначень в інших місописані в даному винаході. Тому даний винахід цеположеннях даної молекули. Зрозуміло, що зазапроваджує спосіб лікування розладів, пов'язаних місники та схеми заміщення у сполуках даного із судинним опором, у суб'єкта, що потребує такого винаходу можуть вибиратись звичайним фахівцем лікування, котрий включає призначення будь-якої у даній галузі у такий спосіб, щоб забезпечити хізі сполук, котрі описані в даному тексті, у кількості, мічну стабільність даних сполук та їх легкий синтез що ефективна для лікування розладів, пов'язаних з використанням як відомих способів, так і спосоіз судинним опором. Дана сполука може уводитись бів, що викладені у даному винаході. пацієнту, котрий потребує такого лікування, за Один варіант даного винаходу включає сполубудь-якою звичайною схемою, включаючи, але не ку формули (IV): обмежуючись цим, пероральне, назальне, сублінгвальне, окулярне, трансдермальне, ректальне, вагінальне та парентеральне (тобто підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньошкірне, внутрішньовенне і так далі) введення. Даний винахід також запроваджує фармацевтичні композиції, що включають одну або більше сполук даного винаходу сумісно з фармацевтично прийнятним носієм. Для одержання фармацевтичної композиції даного винаходу одну або більше сполук формули (І) або (II), або її сіль як активний інгредієнт ретельно змішують з фармацевтичним носієм згідно зі звичайними методиками виготовлення фармацевтичних композицій, де зазначений носій може набувати широкий різновид форм у залежності від форми препарату, бажаної для застосування (наде R6 вибирається із групи, що складається із приклад, пероральної або парентеральної, такої як фенілу (де даний феніл є заміщений, при потребі, внутрішньом'язова). Придатні фармацевтично одним - двома замісниками, що вибираються неприйнятні носії добре відомі у даній галузі. Опис залежно із С 1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, фторованодеяких таких фармацевтично прийнятних носіїв го С1-С4 алкілу, фторованого С1-С4 алкокси, галоможна знайти у роботі Handbook of Pharmaceutical гену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 Excipients. що видана Американською Фармацевалкіламіно, С1-С4 діалкіламіно [де дані алкільні тичною Асоціацією та Фармацевтичним Товаристгрупи можуть бути однаковими або різними], С1-С4 вом Великобританії. алкілсульфонілу, С1-С4 алкілтіо, або С1-С4 алкілСпособи складання фармацевтичних компосульфінілу); аралкілу (де, при потребі, алкільна зицій описані у багатьох виданнях, таких як Pharабо арильна частини є незалежно заміщеними, і maceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition. алкільна частина може бути заміщена принаймні Revised and Expanded. Volumes 1-3, ed. By Lieberодним атомом фтору [краще, одним], і/або ариль 21 70984 22 man et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Перевага віддається композиціям у таких одиMedications. Volumes 1-2, ed. By Avis et al.; та ничних дозових формах як таблетки, пілюлі, капPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. сули, порошки, гранули, коржики, стерильні паренVolumes 1-2. ed. by Lieberman et al., що видані теральні розчини або суспензії, мірні аерозолі або Marcel Dekker, Inc. рідкі спреї, краплі, ампули, пристрої для самоін'єкПри виготовленні фармацевтичної композиції ції або супозиторії; для перорального, інтраназаданого винаходу у рідкій дозовій формі для перольного, сублінгвального, інтраокулярного, трансрального, локального та парентерального признадермального, парентерального, ректального, чення можуть застосовуватись будь-які звичайні вагінального, інгаляційного або інсуфляційного фармацевтичні середовища або наповнювачі. Так, введення. Як альтернатива, дані композиції модля рідких дозових форм, таких як суспензії (тобто жуть бути у формі, що придатна для вживання раз колоїди, емульсії та дисперсії) та розчини, придатна тиждень або раз на місяць; наПриклад, нерозні носії та добавки включають, але не обмежуютьчинна сіль даної активної сполуки, така як деканося цим, фармацевтично прийнятні змочувальні ат, може бути пристосована для створення депоагенти, диспергатори, флокулянти, загусники, агепрепарату для вн утрішньом'язової ін'єкції. нти, що контролюють рН (тобто буфери), агенти, Для приготування твердих фармацевтичних що контролюють осмос, барвники, коригенти смаку композицій, таких як таблетки, основний активний та запаху, консерванти (тобто агенти для контроінгредієнт змішується з фармацевтичним носієм, лювання мікробного росту і так далі), і в цьому разі наприклад, звичайними таблетковими інгредієнтаможуть застосовуватись рідкі наповнювачі. Не всі ми, такими як розріджувачі, зв'язуючі речовини, з перелічених вище компонентів потрібні для кожадгезиви, агенти, що сприяють дезінтеграції, масної рідкої дозової форми. тила, агенти, що протидіють злипанню, та агенти, У твердих пероральних препаратах, таких як, що сприяють ковзанню. Придатні розріджувачі наприклад, порошки, гранули, капсули, облатки, включають, але не обмежуються цим, крохмаль капсулаторки, пілюлі та таблетки (кожен з яких (тобто кукур удзяний, пшеничний або картопляний може бути негайної дії, уповільненої дії та тривакрохмаль, що може бути гідролізований), лактозу лої дії), придатні носії та добавки включають, але (гранульовану, висушену розпиленням або безвоне обмежуються цим, розріджувачі, гранулятори, дну), цукрозу, розріджувачі на основі цукрози (конмастила, зв'язуючі речовини, агенти, що сприяють дитерський цукор, цукроза плюс приблизно 7ковзанню, агенти, що сприяють дезінтеграції, і таке 10ваг.% інвертного цукру; цукроза плюс приблизно подібне. Завдяки легкості вживання, таблетки та 3ваг.% модифікованих декстринів; цукроза плюс капсули являють собою найбільш зручні одиничні інвертний цукор, приблизно 4ваг.% інвертного цукформи перорального дозування, і в цьому випадку ру, приблизно 0,1-0,2ваг.% кукурудзяного крохмазастосовуються, очевидно, тверді фармацевтичні лю та стеарат магнію), декстроза, інозитол, маніносії. При бажанні за допомогою стандартних метол, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза (тобто тодів таблетки можуть бути покриті цукром, желамікрокристалічна целюлоза AVICEL™, що постатином, іншими плівками або ентеросолюбільною чається корпорацією FMC), дикальцій фосфат, оболонкою. кальцій сульфат дигідрат, кальцій лактат тригідрат Фармацевтичні композиції даного винаходу міі таке подібне. Придатні зв'язуючі речовини та адстять на одиницю дозування, наприклад, таблетку, гезиви включають, але не обмежуються цим, аракапсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку і таке повійську камедь, гуар, трагакант, цукрозу, желатин, дібне кількість активного інгредієнта, що достатня глюкозу, крохмаль та целюлози (тобто метилцедля доставки ефективної дози як описано вище. люлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, етилцеФармацевтичні композиції даного винаходу міслюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксиптять на одиницю дозування, наприклад, таблетку, ропілцелюлозу і таке подібне), водорозчинні або капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, чайну лодиспергуючі зв'язуючі речовини (тобто альгінова жку і таке подібне від приблизно 0,03мг до прибликислота та її солі, магній алюміній силікат, гідрозно 100мг/кг (краще, від приблизно 0,1 до прибликсиетилцелюлоза [тобто TYLOSE™, що постачазно 30мг/кг) і можуть призначатись при дозуванні ється Hoechst Celanese], поліетиленгліколь, полівід приблизно 0,1 до приблизно 300мг/кг/добу сахаридні кислоти, бентоніти, полівінілпіролідон, (краще, від приблизно 1 до приблизно поліметакрилати та прежелатинований крохмаль) і 50мг/кг/добу, і ще краще, від приблизно 0,03 до таке подібне. Придатні агенти, що сприяють дезінприблизно 10мг/кг/добу). Краще, коли для способу теграції, включають, але не обмежуються цим, лікування розладів, пов'язаних із судинним опокрохмалі (кукурудзяний, картопляний і так далі), ром, що описаний у даному винаході, з викориснатрій крохмаль гліколяти, прежелатиновані крохтанням будь-яких сполук, як визначено в даному малі, глини (магній алюміній силікат), целюлози тексті, форма дозування включає фармацевтично (такі як структурована натрій карбоксиметилцелюприйнятний носій, що містить від приблизно 0,01мг лоза та мікрокристалічна целюлоза), альгінати, до приблизно 100мг, краще, від приблизно 5 мг до прежелатиновані крохмалі (тобто кукурудзяний приблизно 50мг даної сполуки, і може бути будькрохмаль і так далі), смоли (тобто агар, гуар, плоякою, котра придатна для вибраного способу зади робінії, карайя, пектин та трагакант), структуростосування. Проте, дози можуть варіювати у залеваний полівінілпіролідон і таке подібне. Придатні жності від вимог пацієнтів, серйозності даного стамастила та агенти, що протидіють злипанню, ну хвороби, що піддається лікуванню, та типу включають, але не обмежуються цим, стеарати використаної сполуки. Можуть застосовуватись як (магнію, кальцію та натрію), стеаринову кислоту, добові схеми уживання ліків, так і пост-періодичні. талькові воски, стеарожир, борну кислоту, хлорид 23 70984 24 натрію, DL-лейцин, карбовакс 4000, карбовакс ючими агентами), або легкоплавких твердих речо6000, олеат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, вин у розплавленій формі (котрі у мокрому гранунатрій лаурил сульфат, магній лаурил сульфат і люванні можуть включати активний інгредієнт). Ці таке подібне. Придатні агенти, що сприяють ковматеріали включають природні та синтетичні полізанню, включають, але не обмежуються цим, мерні воски, гідровані олії, жирні кислоти та спирти тальк, кукурудзяний крохмаль, кремнезем (тобто (наприклад, бджолиний віск, карнаубський віск, САВ-О-SIL™ кремнезем, що постачається Cabot, цетиловий спирт, цетилстеариловий спирт і таке SYLOID™ кремнезем, що постачається W.R. подібне), ефіри жирних кислот, металічні мила та Grace/Davison, та AEROSIL™ кремнезем, що поінші прийнятні матеріали, що можуть застосовувастачається Degussa) і таке подібне. Підсолоджутись для обмеження розчинності даного активного вачі та ароматизатори можуть додаватись до жуінгредієнта шляхом гранулювання, нанесення повальних твердих форм дозування для поліпшення криття, захоплення або іншими способами з метою смакових якостей даної пероральної форми дозуодержання продукту пролонгованого або триваловання. На додаток, барвники та покриття можуть го виділення. додаватись або наноситись на дані тверді форми Рідкі форми, в які можуть бути включені нові дозування для легкості ідентифікації даних ліків композиції даного винаходу для перорального заабо з естетичними цілями. Зазначені носії змішустосування або для ін'єкцій, включають, але не ються з фармацевтично активними речовинами обмежуються цим, водні розчини, відповідним чидля утворення точної відповідної дози активної ном ароматизовані сиропи, водні або олійні суречовини з відповідним терапевтичним профілем спензії та ароматизовані емульсії з їстивними олівиділення. ями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, Загалом, зазначені носії змішують з фармацекокосова або арахісова олія, так само як і еліксири втично активними речовинами для утворення пота подібні фармацевтичні наповнювачі. Придатні передньої твердої композиції, що містить гомогенсуспендуючі агенти для водних суспензій включану суміш фармацевтично активної речовини ють синтетичні та природні смоли, такі як аравійданого винаходу або її фармацевтично прийнятної ська камедь, агар, альгінат (тобто пропілен альгісолі. Загалом, дану попередню композицію одернат, натрій альгінат і таке подібне), гуар, карайю, жують за допомогою одного із трьох звичайних плоди робінії, пектин, трагакант та ксантанову методів: (а) мокрого гранулювання, (b) сухого грасмолу, целюлози, такі як натрій карбоксиметилценулювання та (с) сухого змішування. Коли зазналюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, чені попередні композиції називають гомогенними, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та мають на думці, що активний інгредієнт є рівномігідроксипропілметилцелюлоза, їх комбінації, синрно диспергованим по всій даній композиції, так тетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, карщо дана композиція може бути легко підрозділена бомер (тобто карбоксиполіметилен) та поліетиленна однаково ефективні дозові форми, такі як табгліколь; глини, такі як бентоніт, гекторит, летки, пілюлі та капсули. Потім дану попередню атапульгіт або сепіоліт; та інші фармацевтично тверду композицію підрозділяють на одиничні доприйнятні суспендуючі агенти, такі як лецитин, зові форми типу, розглянутого ви ще, що містять желатин або подібне. Придатні поверхнево-активні від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг активного речовини включають, але не обмежуються цим, інгредієнту даного винаходу. Таблетки або пілюлі, натрій докузат, натрій лаурил сульфат, полісорщо містять дані нові композиції, можуть бути також бат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полісорбат 20, складені як багатошарові таблетки або пілюлі для полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80, позапровадження продуктів тривалого виділення або ліоксамер 188, поліоксамер 235 та їх комбінації. подвійного виділення. Наприклад, таблетка або Придатні дефлокулянти або диспергуючі агенти пілюля подвійного виділення може включати внутвключають лецитини фармацевтичної чистоти. рішній дозовий компонент та зовнішній дозовий Придатні флокулянти включають, але не обмежукомпонент, останній у формі оболонки навколо ються цим, прості нейтральні електроліти (тобто першого. Зазначені компоненти можуть бути розхлорид натрію, хлорид калію і таке подібне), висоділені ентеросолюбільним шаром, котрий захищає козарядні нерозчинні полімери та поліелектролітні від дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому речовини, водорозчинні двовалентні або тривалекомпоненту проходити неушкодженим у дванадцянтні іони (тобто солі кальцію, галун або сульфати, типалу кишку або забезпечує затримку його видіцитрати та фосфати (котрі можуть бути застосолення. Для таких ентеросолюбільних шарів або вані у композиціях сумісно як рН буфери та флопокрить може використовуватись різновид матерікулянти). Придатні консерванти включають, але не алів, включаючи ряд полімерних матеріалів, таких обмежуються цим, парабени (тобто метил, етил, як шелак, ацетати целюлози (тобто целюлоза ацепропіл та бутил), сорбінову кислоту, тимеросал, тат фталат, целюлоза ацетат триметилат), полівісолі четвертинного амонію, бензиловий спирт, ніл ацетат фталат, гідроксипропіл метилцелюлоза бензойну кислоту, хлорогексидин глюконат, феніфталат, гідроксипропіл метилцелюлоза ацетат летанол і таке подібне. Існує багато рідких наповсукцинат, сополімери метакрилату та етилакриланювачів, що можуть використовуватись у рідких ту, сополімери метакрилату та метилметакрилату і фармацевтичних дозових формах, проте, даний таке подібне. Таблетки тривалого виділення морідкий наповнювач, що використовується у конкжуть також бути ви готовлені нанесенням плівки ретній дозовій формі, має бути сумісним з даним або мокрим гранулюванням з використанням ма(и) суспендуючим (и) агентом (ами). Наприклад, лорозчинних або нерозчинних речовин у розчині неполярні рідкі наповнювачі, такі як ефіри жирних (котрі для мокрого гранулювання слугують зв'язукислот та олії, краще всього застосовувати з таки 25 70984 26 ми суспендуючими агентами як поверхневоКоли способи одержання сполук згідно з даактивні сполуки з низьким HLB (гідрофільноним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ліпофільним балансом), стеаралконій гекторит, ізомери можуть бути розділені за допомогою звинерозчинні у воді смоли, нерозчинні у воді плівкочайних методів, таких як препаративна хроматогутворюючі полімери і таке подібне. Навпаки, полярафія. Дані сполуки можуть бути одержані у рацерні рідини, такі як вода, спирти, поліоли та гліколі мічній формі, або за допомогою краще використовувати з такими суспендуючими енантіоспецифічного синтезу чи шляхом розщепагентами як поверхнево-активні речовини з більш лення можуть бути одержані окремі енантіомери. високим HLB, глинисті силікати, смоли, водорозДані сполуки можуть, наприклад, бути розщеплені чинні целюлози, водорозчинні полімери і таке пона окремі енантіомери за допомогою стандартних дібне. Для парентерального призначення бажані методів, таких як утворення діастереомерних пар стерильні суспензії та розчини. Рідкі форми, пришляхом солеутворення. Дані сполуки можуть бути датні для парентерального введення, включають також розщеплені шляхом утворенням діастереостерильні розчини, емульсії та суспензії. Коли померних ефірів або амідів з наступним хроматогтрібне внутрішньовенне введення, використовують рафічним розділенням та вилученням побічної ізотонічні препарати, які загалом містять придатні хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки консерванти. можуть бути розщеплені методом високоефективКрім того, сполуки даного винаходу можуть заної рідинної хроматографії з використанням хірастосовуватись інтраназально, шляхом місцевого льної колонки. введення придатних інтраназальних носіїв, або Під час проведення будь-якого процесу одертрансдермально, з використанням нашкірних бляжання сполук даного винаходу може виникнути шок, склад яких добре відомий фахівцям у даній потреба та/або бажання захистити чутливі або галузі. При трансдермальній системі доставки реакційні групи на будь-якій із відповідних молевведення терапевтичної дози за даною схемою кул. Це може бути досягнуто за допомогою звидозування здійснюється, звичайно, безперервно, а чайних захисних груп, таких як описані у роботі не у переривчастий спосіб. Protective Groups in Organic Chemistry, ed. by Сполуки даного винаходу можуть також застоJ.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. совува тись у формі ліпосомних систем доставки, Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic таких як невеликі одношарові везикули, великі Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. Дані захисні одношарові везикули, багатошарові везикули і групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній таке подібне. Ліпосоми можуть бути утворені з наступній стадії з використанням відомих у цій різних видів фосфоліпідів, таких як холестерин, галузі методів. стеариламін, фосфатидилхоліни і таке подібне. Сполуки даного винаходу можуть застосовуСполуки даного винаходу можуть також доватись у будь-якій із розглянутих ви ще композицій ставлятись за допомогою моноклональних антитіл та згідно зі схемами дозування, що встановились у як індивідуальних носіїв, до яких приєднані моледаній галузі для лікування у суб'єкта розладів, покули даної сполуки. Сполуки даного винаходу мов'язаних з судинним опором. жуть також сполучатись з розчинними полімерами Добова доза фармацевтичної композиції данояк цільовими носіями ліків. Такі полімери можуть го винаходу може варіювати у широких межах від включати, але не обмежуються цим, полівінілпіроприблизно 0,01 до приблизно 30000мг на дорослу лідон, пірановий сополімер, полігідроксипропілмелюдину за добу, проте краще, коли дана доза знатакриламідфенол, полігідроксиходиться у межах від приблизно 0,01 до приблизно етиласпартамідфенол або поліетиленоксид 1000мг на дорослу людину за добу. Для перораполілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. льного вжитку дані композиції запроваджують, Крім того, сполуки даного винаходу можуть сполупереважно, у формі таблеток, що містять 0,01, чатись з класом полімерів, що піддаються біологі0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, чному розкладу, котрі корисні для досягнення кон100,0, 150,0, 200,0, 250,0 та 500,0мг даного активтрольованого виділення лікарської речовини, ного інгредієнта для симптоматичного підбору донаприклад, з гомополімерами та сополімерами зи для суб'єкта, що має лікуватись. Ефективна (що відповідає полімерам, котрі містять дві або кількість даної лікарської речовини звичайно побільше хімічно відмінних повторюваних одиниці) стачається при дозовому рівні від приблизно лактиду (який включає молочну кислоту, d-, 1- та 0,01мг/кг до приблизно 300мг/кг ваги тіла за добу. мезолактид), гліколідом (включаючи гліколеву кисКраще, коли ці межі складають від приблизно 0,03 до приблизно 100мг/кг ваги тіла за добу, і ще кралоту), e-капролактоном, р-діоксаноном (1,4ще, від приблизно 0,03 до приблизно 10мг/кг ваги діоксан-2-он), триметилен карбонатом (1,3тіла за добу. Дані сполуки можуть вживатись за діоксан-2-он), алкільними похідними триметилен схемою від 1 до 4 разів на добу. карбонату, d-валеролактоном, b-бутиролактоном, Оптимальні дози для застосування можуть буg-бутиролактоном, e-декалактоном, гідроксибутити легко визначені фахівцем у даній галузі і будуть ратом, гідроксивалератом, 1,4-діоксепан-2-оном варіювати у залежності від конкретної сполуки, (включаючи його дімер 1,5,8,12способу вживання, концентрації препарату та протетраоксациклотетрадекан-7,14-діон), 1,5гресу даного хворобливого стану. Крім того, слід діоксепан-2-оном, 6,6-диметил-1,4-діоксан-2-оном, ураховувати чинники, які пов'язані з особливостяполіортоефірами, поліацеталями, полідигідропірами суб'єкта, що піддається лікуванню, такі як його нами, поліціаноакрилатами та структурованими вік, вага, харчування та час уживання. Це потреабо амфіпатичними блоксополімерами їх гідрогебує додаткового коригування даної дози до відполей та сумішей. 27 70984 28 відного терапевтичного рівня. TEA = триетиламін Перелік скорочень, що використовуються у теTHF = тетрагідрофуран ксті даного винаходу та у Прикладах і на схемах: TFA = трифторооцтова кислота Вn або Bzl = бензил Z = бензилоксикарбоніл Вос = t-бутоксикарбоніл Спосіб найменування сполук даного винаходу = біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)-фосфівідповідає прийнятим номенклатурним правилам. BOP-Cl новий хлорид Де це застосовується, літери "R" або "S" вказують CBZ = бензилоксикарбоніл на абсолютну конфігурацію (правила КанаCP = сполука Інгольда-Прелога). Наприклад, структурні назви DCM = дихлорометан загалом одержують згідно з наступною системою: DIC = діізопропілкарбодіімід DIEA = діізопропілетиламін DMAP = 4-диметиламінопіридин DMF = N,N-диметилформамід DMSO = диметилсульфоксид = етил диметиламінопропілEDC карбодіімід Et2O = діетиловий ефір EtOAc = етилацетат EtOH = етанол = 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3HBTU тетраметилуроній гексафторофосфат HOBT = гідроксибензотриазол = високоефективна рідинна хромаHPLC тографія i-Pr = ізопропіл Так, назва Сполуки 4 наступна: LAH = літій алюміній гідрид (8)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6НMe = метил [1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-бензодіазепін-11(12Н)-ілMeOH = метанол карбоніл)феніл] бензамід. MPK = мг/кг Сполуки даного винаходу, яким віддається особNMM = N-метилморфолін лива перевага, включають такі, що наведені у NT = не випробувалась Таблиці І. Ph = феніл PPT = осад RT або rt = кімнатна температура Приклад № 1 2 3 4 X CH2 CH S O Сполуки даного винаходу, де X та Y є метиленом, можуть бути одержані як показано на Схемі АА. Ізатоєвий ангідрид та піпеколінову кислоту конденсували при високій температурі у Y CH2 CH CH2 CH2 R5 H H H 3-Cl Конфіг. RS RS RS R DMF для утворення проміжного аміду ААЗ. Амід ААЗ був відновлений літій алюміній гідридом при нагріванні із оберненим холодильником у THF і потім сполучений з хлороангідридом АА5 для 29 70984 30 утворення 4-нітробензаміду АА6. Дана нітрогрупа може бути одержана як у роботі U. Larsson and R. може бути відновлена до відповідного аміну цинCarlson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517ком і потім сполучена з хлорангідридом АА8 з 525. Для сполук, де X є СН і Х є СН (олефін), циутворенням кінцевого продукту АА9 . Для сполук, клічна амінокислотна проміжна сполука, що відде X є О або S, і Х є метиленом, циклічна аміноповідає АА1, може бути одержана як у роботі F. кислотна проміжна сполука, що відповідає АА1, Rutjes, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 677-680. Прикл.№ 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 X O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O R1 H H H H H H H H H H H H H H H H Н(5-оксо) H H H H H H H H H R5 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl H 3-Cl 3-ОМе 2-Ome 3-Cl 3-Cl 3-Cl 3-Cl H 3-Cl 2-OH 3-OH 3-Cl 3-Cl H 3-Me 3-Me 3-Me 3-F R6 4'-OH-Ph Ph 3'-OH-Ph Ph 4-Me-2-thi Me Me 4'-Me-Ph Ph Ph Ph F Cl F SCHF2 Ph Ph Ph Ph Me 4'-Me-Ph Me Me 4'-Me-Ph Ph 4'-Me-Ph R7 H 4-OH H 5-OH 4-F 6-Me 3-Me H H H H 3,4,5-F3 5-F 3-Cl H H H H H H H H H H H H Конфіг. S S S S RS RS RS RS R RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS RS 31 Сполуки формули (II) можуть бути одержані як (І) з використанням похідних антранілової кислоти, тобто 2-аміно-3-тіофен-карбонової кислоти або 2-аміно-3-піридин-карбонової кислоти, та їх регіоізомерів. Похідні антранілової кислоти мо 70984 32 жуть бути перетворені у відповідні похідні ізатоєвого ангідриду за допомогою стандартних методів (конденсація з карбонілдіімідазолом) та наступним використанням як показано на Схемі АА. 33 70984 Примітка перекладача: На схемі АА Zn dust відповідає Zn пилу; prep hplc відповідає препаративній високоефективній рідинній хроматографії; інші скорочення див. вище. Сполуки даного винаходу, де X є О і Х є метилен, можуть бути одержані згідно зі Схемою АВ. Азиридин АВ1 був захищений дією бензилхлороформіату з утворенням АВ2 і потім піддавався реакції з 2-хлороетанолом з одержанням похідної серину АВ3. Сполуку АВЗ піддавали депротектуванню шляхом гідрогенолізу і потім циклізації у 34 присутності триетиламіну з утворенням морфоліну АВ5. Ацилювання АВ5 2-нітробензоїлхлоридом з наступною відновлювальною циклізацією за участю Fe призвело до утворення бензодіазепіндіону АВ7. Цейзобіс-лактам був відновлений літій алюміній гідридом, виділений як толуолтартратна сіль та ацильований 2-хлоро-4-нітробензоїлхлоридом з утворенням АВ9. Відновлення АВ9 цинковим пилом з наступним ацилюванням 2біфенілкарбонілхлоридом дало оксазин 4. 35 70984 Примітка перекладача: на схемі АВ aq відповідає водний; crude material used відповідає використовувався неочищений матеріал; tartaric acid відповідає винній кислоті; Zn dust відповідає Zn пилу; інші скорочення див. вище. Сполуки даного винаходу, де X є S і Х є метилен, можуть бути одержані за Схемою АС. Аміноетантіол та 3-бромопіруват конденсували та циклізували з утворенням АС1. 36 Цей імін був відновлений ціаноборогідридом натрію з утворенням тіазину АС2. Ацилювання АС2 2-нітробензоїлхлоридом з наступним відновленням за участю заліза дало біс-лактам АС4. Дана проміжна сполука АС4 може піддаватись подальшим реакціям, приклад яких наведений на Схемі АВ, з одержанням кінцевих шуканих тіазинових сполук. 37 70984 Примітка перекладача: на схемі AC aq відповідає водний; dioxane відповідає діоксану; інші скорочення див. вище. Реактиви були придбані у Олдріч Кемікал компані (Aldrich Chemical Company). 1Н Я МР спектри (при високій напруженості поля) знімали на спектрометрі Bruker AC-360 при 360МГц, і константи взаємодії наведені у Гц. Точки плавлення визначали на приладі Mel-Temp II, і вони не коригувались. Мікроаналізи проводили у Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, і результати виражені у вагових відсотках кожного елемента від загальної молекулярної ваги. У тих випадках, коли даний продукт одержується як сіль, вільну основу одержують за допомогою методів, що відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, катіонообмінною очисткою. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) для атомів водню вимірювались у вказаному розчиннику з тетраметилсиланом (TMS) як внутрішнім еталоном на спектрометрі Bruker AC-360 при 360МГц. Значення подані у мільйонних долях (млн -1) нижче по полю від TMS. Мас-спектри (МС) знімались на спектрометрі Micromass/Hewlett Packard Series 1050 (МН+) з використанням методу іонізації електророзпиленням. Якщо окремо не зазначено, матеріали, які були використані у даних Прикладах, одержували від комерційних постачальників або синтезували з використанням стандартних методів, що відомі фа хівцям у галузі хімічного синтезу. Замінні групи, що змінюються для різних Прикладів, являють собою, якщо не вказано інше, водень. Приклад 1 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл]10,11-дигідро-5Н-піперидино[2,1с][1,4]бензодіазепін НСl(1) Суміш ізатоєвого ангідриду (1,1г, 0,0068моль) та піпеколінової кислоти (1,0г, 0,0078моль) у диметилформаміді (5мл) нагрівали при 150°С протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури та виливали у льодяну воду (10мл). Білий осад відфільтровували, промивали льодяною водою та висушували у вакуумі з одержанням АА3 (1,0г). Розчин ААЗ у THF (10мл) обробляли при кімнатній 38 температурі літій алюміній гідридом (13,4мл, 1,0М у THF, 0,013моль), нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин та охолоджували до кімнатної температури. Дану суміш повільно гасили водою (5мл) та гідроксидом натрію (5мл), і продукт екстрагували EtOAc (50мл). Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію (20мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням АА4 у вигляді твердої речовини (0,53г). Розчин АА4, DCM (15мл) та TEA (0,34г, 0,0034 моль) обробляли при кімнатній температурі АА5 (0,54г, 0,0029моль) та перемішували протягом 18 годин. Дану реакційну суміш розводили DCM (50мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (15мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням АА6 у вигляді скла (0,83г). Суміш АА6, МеОН (29мл) та хлориду амонію (0,75г) обробляли цинковим пилом (5,2г, 0,08моль) і потім нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували. Залишок обробляли 10% оцтовою кислотою (1мл), нейтралізували насиченим бікарбонатом натрію, і утворений продукт екстрагували EtOAc (50мл). Органічний шар промивали водою (15 мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням АА7 у вигляді білої твердої речовини (0,59г). Розчин АА7, DCM (9 мл) та TEA (0,24г, 0,0024моль) обробляли при кімнатній температурі АА8 (0,44г, 0,002моль) та перемішували протягом 18 годин. Дану реакційну суміш розводили DCM (50мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (20мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали до жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину очищали методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (0,01% TFA/MeCN, колонка С18) з одержанням білої твердої речовини. Дану тверду речовину обробляли НСl (1,0 N, 1,0мл) та випарювали з одержанням АА9 у вигляді жовтокоричневого порошку: Тпл. 191-193°С. 1H ЯМР (DMSO-d6) 1,2 (m, 2Н), 1,6 (m, 5Н), 2,3 (t, J=4, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, J=4, 1H), 2,9 (d, J=4,1H), 3,4 (d, J=6,1H), 3,8 (d, J=6,1H), 4,8 (d, J=6, 1H), 6,4 (d, J=3, 39 70984 40 1H), 6,7-7,0 (m, 7H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,8 (d, J=3, 1H); протягом 20 годин, охолоджували до кімнатної MC m/e 502,3 (MH+). температури та фільтрували з промивкою АсОН. Приклад 2 Даний фільтрат випарювали та охолоджували, 10-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл]коричневий залишок обробляли льодяною водою 10,11-дигідро-5Н-(тетрагідропіридино)[2,1 (150мл). Цю тверду речовину темного кольору с][1,4]бензодіазепін (2) фільтрували та висушували з утворенням АВ7 у 1 H ЯМР (CDCl3) 1,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,3 (m, вигляді жовто-коричневої твердої речовини (24,6г, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,9 (m,1H), 62%). Розчин АВ7 (20г, 0,087моль) та THF (600мл) 4,7 (m, 1H), 5,6 (br s, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), обробляли при 0°С LAH (1N у THF, Fluka, 270мл, 7,2-7,6 (m, 12H), 10,31 (s, 1H); MC m/e 500,3 (MH+). 3,1екв.) по краплях протягом 1 години, і льодяну Приклад 3 баню вилучали. Дану суміш перемішували протя(RS)-2-феніл-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Нгом 18 годин, охолоджували до 0°С та обробляли [1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11(12Н)-ілпослідовно водою (24мл), NaOH (1Н, 36мл) та THF карбоніл)феніл]бензамід (3) (500мл). Цю суміш відфільтровували, і фільтрат 1 Н ЯМР (DMSO-d6) 2,5 (m, 5Н), 2,9 (m, 1Н), 3,2 осушували (Na2SO4) та випарювали з утворенням (m, 2H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,1 (d, J=6, 1H), 4,7 (m, масла бурштинового кольору. Дане масло очища1H), 6,7 (m, 1H), 7,02-7,2 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 11H); ли методом флеш-хроматографії MC m/e 520,5 (MH+). (1:1гексан/EtOAc) з одержанням рацемічного триПриклад 4 циклічного діамінового продукту у вигляді блідо(S)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідрожовтих кристалів (10,9г, 61%). До розчину даного 6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]-бензодіазепін-11(12Н)діамінового продукту (6,2г, 0,030моль) у МеОН іл-карбоніл)феніл]бензамід НСl (4) (40мл) додавали при перемішуванні D-ді-рРозчин АВ1 (49г, 0,48моль), DCM (1,0л) та толуолвинну кислоту (5,8г, 1екв.). Після розчиненЕt3N (48,6г, 1екв.) при 0°С обробляли розчином ня додавали Et2O (80мл) з утворенням каламутнобензилхлороформіату (96г, 1екв.) у DCM (100мл) го розчину, і потім по краплях додавали МеОН до по краплях протягом 1 години. Льодяну баню вивідновлення прозорого розчину. Даний розчин лучали, і дан у суміш перемішували протягом 20 накривали і витримували протягом трьох діб для годин. Дану суміш промивали водою (200мл), 20% утворення кристалів. Дані кристали відфільтровулимонною кислотою (150мл) та розсолом (100мл). вали, промивали холодним Et2О та висушували з Органічний шар осушували (Na2SO4), випарювали одержанням 3,4г розділеної солі (58%). Цей матета висушували під високим вакуумом з утворенням ріал був розподілений між EtОАс та NaOH (1N), АВ2 у вигляді масла бурштинового кольору (87,4г, ретельно змішаний, і шари були розділені. Органі77%). Розчин АВ2 (87,4г), DCM (1,5л) та 2чний шар промивали водою та розсолом, осушухлороетанолу (225мл, 10екв.) обробляли при кімвали (Na2SO4) та випарювали з одержанням АВ8 у вигляді білої твердої речовини (1,52г, 52%; стонатній температурі BF3·Et2O (14мл), перемішували ронній енантіомер, як було встановлено з викорипротягом 48 годин та розводили водою (1л). Утвостанням зсувного ЯМР реагента Перкле, не вияврені шари розділяли, і органічний шар осушували (Na2SO4), випарювали та висушували під високим лявся). Розчин сполуки АВ8 (2,0г, 0,0099моль), DCM (20мл) та Et3N (1,8мл, 1,3екв.) обробляли при вакуумом з одержанням АВЗ у вигляді масла бур0°С розчином 2-хлоро-4-нітробензоїлхлориду (2,4г, штинового кольору (114г, 99%). Суміш АВ3 (114г, 1,1екв.) у DCM (10 мл),підігрівали до кімнатної 0,36моль), МеОН (2л), НСl (1N, 360мл) та 10% Pdтемператури та перемішували протягом 1,5 годиC (10г) гідрували при 50 фун т/кв.дюйм при кімнатній температурі у приладі Парра протягом 7 годин. ни. Дану реакційну суміш розводили DCM, промивали водою, осушували (Na2SO4), випарювали та Дану суміш відфільтровували через целіт, і фільточищали методом силікагелевої флешрат випарювали та висушували з одержанням АВ4 хроматографії (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM) з у вигляді білих кристалів (79,2г, 99%). Суміш АВ4 одержанням АВ9 у вигляді білої піни (3,8г, 99%). (79,2г), МеОН (8л) та Et3N (73г, 2екв.) нагрівали із оберненим холодильником протягом 7 годин, охоРозчин даної піни та МеОН (100мл) обробляли NH4Cl (2,6г, 5екв.) та цинковим пилом (22,7г, лоджували до кімнатної температури та випарю35екв.), нагрівали із оберненим холодильником вали до сухого стану. Залишок розчиняли у DCM протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної те(1,2л), і органічний шар промивали розсолом мператури. Дану суміш фільтрували через целіт, і (2´300мл), осушували (Na2SO4), випарювали та фільтрат випарювали до твердої речовини. Дану висушували під високим вакуумом з одержанням тверду речовину розподіляли поміж ЕtОАс та воАВ5 у вигляді масла темно-бурштинового кольору дою, і водну фазу екстрагували один раз ЕtОАс. (29г, 56%). Розчин АВ5 (29 г, 0,20 моль), DCM (3л) Поєднані органічні шари промивали розсолом, та Et3N (26,3г, 1,3екв.) обробляли при 0°С розчиосушували (Na2SO4) та випарювали з одержанням ном 2-нітробензоїлхлориду (45,4г, 1,1екв.) у DCM АВ10 у вигляді білої твердої речовини (3,6г, 99%). (500мл) по краплях на протязі 1 години. Льодяну Розчин 2-біфенілкарбонової кислоти (2,2г, баню вилучали, і дану суміш перемішували протя0,011моль), DCM (15мл), DMF (0,1мл) та оксалілхгом 18 годин. Суміш розводили водою (250мл), і лориду (1,0мл, 1екв.) перемішували протягом 2,5 шари розділяли. Органічний шар осушували годин і потім додавали до розчину АВ10 (3,6), (Na2SO4), випарювали та очищали методом силіDCM (20мл) та Et3N (1,8мл). Цю суміш перемішукагелевої флеш-хроматографії (EtOAc) з одержанвали протягом 3 годин, розводили DCM (100мл) та ням АВ6 у вигляді твердої речовини (53г, 90%). промивали 10% NаНСО3, водою та розсолом. ОрСуміш АВ6 (50г, 0,17моль), АсОН (1л) та заліза ганічний шар осушували (Na2SO4), випарювали та (60г, 5екв.) нагрівали із оберненим холодильником 41 70984 42 очищали методом силікагелевої флешБілий порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 1,4 (m, 1Н), хроматографії (0,1%NН4OH/1% MeOH/DCM) з оде2,30 (s, 6H), 3,2-4,1 (m, 7H), 4,2 (d, J=9Гц, 2Н), 4,5 ржанням білої твердої речовини (приблизно 2г). (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (d, J=4Гц, 2H), 7,0-7,7 (m, Дану тверду речовину розчиняли у МеОН (25мл), 7H), 7,83 (s, 1H); MC m/e 490 та 492 (MH+). обробляли HCl/Et2O (1Н, 15мл), і розчинники виПриклад 11 (RS)-2,3-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12апарювали з одержанням сполуки 4 (1,0 НСl·1,3 тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]H2O·0,25 Et2O) у вигляді білої твердої речовини бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід (2,5г): Тпл.>210°С (розкл.); МС m/е 538 та 540 · TFA (11) (МН+); D23+215,5° (с 0,278, МеОН). Анал. розрах. · · · Білий порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 2,28 (s, 3Н), для С 32Н28СIN3О 3 1,0 НСl 1,3 Н2О 0,25 Et2O 2,31 (s, 3Н), 3,1 (m, 1Н), 3,3-4,1 (m, 8H), 4,4 (d, (616,46): С, 64,30; 3, 5,58; N, 6,82; СІ, 11,50. ЗнайJ=9Гц, 1H), 5,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,5 (d, дено: С, 64,40; H, 5,44; N, 6,70; СІ, 11,90. J=4Гц, 1H), 7,6 (d, J=4Гц, 1H), 7,82 (s, 1H); MC m/e Приклад 5 490 та 492 (MH+). (S)-2-(4-гідроксифеніл)-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12аПриклад 12 тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[4-(1,3,4,12абензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]TFA (5) бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід Білий порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 2,61 (s, 1H), · TFA (12) 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Гц, 2Н), 4,1 (m, Білий порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 2,30 (s, 3Н), 2H), 4,4 (d, J=9Гц, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,7 (d, J=4Гц, 3,0 (m, 1Н), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 1H), 6,82 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 12H); MC m/e 554 та (d, J=9Гц, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (d, J=4Гц, 1H), 7,2556 (MH+). 7,7 (m, 16H); MC m/e 518 (MH+). Приклад 6 Приклад 13 (S)-2-феніл-4-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(R)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідротетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-бензодіазепін-11(12Н)бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · іл-карбоніл)феніл]бензамід ·HCl (13) TFA (6) 1 Білий порошок: MC m/e 538 та 540 (MH+). Білий порошок: H ЯМР (CD3OD) 2,59 (s, 1Н), Приклад 14 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Гц, 2Н), 4,1 (m, (RS)-2-феніл-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а2H), 4,4 (d, J=9Гц, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,0тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]7,7 (m, 13H); MC m/e 554 та 556 (MH+). безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід Приклад 7 · НС1(14) (S)-2-(3-гідроксифеніл)-N[3-хлоро-4-( Білий порошок: MC m/e 534,6 (МН+). 1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]Приклад 15 бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · (RS)-2-феніл-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12аTFA (7)Білий порошок: 1N ЯМР (CD3OD) 2,60 (s, тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]1Н), 3,1 (m, Ш), 3,3 (m, ЗН), 3,8 (dt, J=6Гц, 2Н), 4,1 безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід (m, 2H), 4,3 (d, J=9 Гц, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,7 (d, · НСl(15) J=4Гц, 1H), 6,9 (d, J=4Гц, 1H), 7,1-7,7 (m, 13H); MC Білий порошок: МС m/е 534,6 (МН+). m/e 554 та 556 (MH+). Приклад 16 Приклад 8 (RS)-2,3,4,5-тетрафторо-N-[3-хлоро-4(S)-2-феніл-5-гідрокси-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · · TFA (16) TFA (8) 1 Білий порошок: МС m/е 535 та 537 (МН+). Білий порошок: H ЯМР (CD3OD) 2,59 (s, 1Н), Приклад 17 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Гц, 2Н), 4,1 (m, (RS)-2-хлоро-5-трифторометил-N-[3-хлоро-42H), 4,4 (d, J=9Гц, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,0 (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](d, J=4Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 11H); MC бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід m/e 554 та 556 (MH+). · TFA (17) Приклад 9 Білий порошок: МС m/е 565 та 567 (МН+). (RS)-2-(4-метил-тієніл)-4-фторо-N-[3-хлоро-4Приклад 18 (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](RS)-2-фторо-3-хлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12абензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]TFA (9) бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенш]бензамід Білий порошок: 1H ЯМР (CD3OD) 2,14 (s, 3Н), · TFA (18) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6Гц, Білий порошок: МС m/е 514 та 516 (МН+). 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9Гц, 1H), 4,9 (m, 3H), 6,9 (d, J=4Гц, 2H), 7,0-7,7 (m, 9H), 7,62 (s, 1H); MC m/e Приклад 19 (RS)-2-(дифторометилтіо)-N-[3-хлоро-4576 та 578 (MH+). (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]Приклад 10 бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід (RS)-2,6-диметил-N-[3-xлopo-4-(1,3,4,12а· тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]TFA (19) бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід Білий порошок: МС m/е 544 та 546 (МН+). · Приклад 20 TFA (10) 43 70984 44 (RS)-2-феніл-]N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[ Синтез АС4 1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]-безодіазепін-11(12Н)-ілКруглодонну колбу об'ємом 1л завантажували 2-аміноетантіол гідрохлоридом (5,24г, 0,046моль), карбоніл)феніл]бензамід ·TFA (20) бікарбонатом натрію (9,70г, 2,5екв.), 4,0г 3А молеБілий порошок: МС m/е 504,6 (МН+). кулярних сит (що були активовані у мікрохвильовій Приклад 21 печі) та 200мл безводного метанолу. Для моніто(RS)-2-феніл-]N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12арингу рН додавали 50мг індикатора - бромокрезотетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксобезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід лу рожевого, дану реакційну суміш промивали · азотом та витримували в атмосфері азоту. За доTFA (21) помогою шприцевого насосу додавали етилброБілий порошок: МС m/е 552 та 554 (МН+). мопіруват (10г, 0,051моль) з такою швидкістю, що Приклад 22 величина рН даної реакційної суміші підтримува(RS)-2-феніл-N-[2-гідрокси-4-(1,3,4,12алась на рівні вище 6 (темно-оливковий колір реактетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]ційної суміші). Таке введення займало приблизно безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · 3 години. Реакцію підтримували ще протягом 30 НСl (22) хвилин, і однією порцією додавали натрій ціанобоЖовто-коричневий порошок: МС m/е 520,6 рогідрид (5,8г, 2екв.) (МН+); Тпл. 188-195°С (розкл.). Дану реакційну суміш підкислювали до рН4 та Приклад 23 підтримували при цій величині рН протягом 3 го(RS)-2-феніл-N-[3-гідрокси-4-(1,3,4,12адин шляхом обережного додавання 6,0М НСl. Реатетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]кційна суміш мала жовтий колір, величину рН конбезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · тролювали за допомогою індикаторного паперу НСl (23) Panpeha®. Потім додавали надлишок хлористовоЖовто-коричневий порошок: МС m/е 520,6 дневої кислоти до рН1-2, після завершення виді(МН+); Тпл.185-188°С (розкл.). лення газу реакційну суміш фільтрували через Приклад 24 Celite® та випарювали у вакуумі. Залишок розчи(RS)-2-метил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12аняли у 200мл води та екстрагували один раз діететрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]тиловим ефіром, ефірний розчин відкидали. Водбезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · ний розчин робили основним (рН 8-9) шляхом TFA (24) додавання 6N водного розчину гідроксиду натрію Білий порошок: МС m/е 476 та 478 (МН+). та екстрагували 5 разів 50мл порцією діетилового Приклад 25 ефіру. Поєднані органічні екстракти осушували (RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[3-хлоро-4над сульфатом магнію та фільтрували. Насичення (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]даного розчину газуватим НС1 спричинило осабезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід дження гідрохлориду амінокислотного ефіру, кот· TFA (25) рий відділяли фільтрацією. Білі кристали висушуБілі пластівці: МС m/е 552 та 554 (МН+). вали у вакуумній печі з одержанням 7,9г (0,037 Приклад 26 моль) АС2 (спектральні дані відповідають літера(RS)-2-MeTra-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Нтурним даним (U. Larsson and R. Carlson, Acta [1,4]оксазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11(12Н)-ілChem. Scand. 48(1994), 517-525). У 100мл колбі · карбоніл)феніл]бензамід TFA (26) АС2 (8,66г, 0,041моль) розчиняли у 50мл діоксану, Білий порошок: МС m/е 442,5 (МН+). що містив 5мл води. Однією порцією додавали Приклад 27 бікарбонат натрію (12,0г, 0,14моль), і по краплях (RS)-2-метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12адодавали 6,82г (0,036моль) 2тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]нітробензоїлхлориду, що зайняло приблизно 45 безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід хвилин. Дану систему витримували 4 години при · TFA (27) кімнатній температурі, розводили 200мл розсолу Білий порошок: МС m/е 456,5 (МН+). та екстрагували е фіром (4 рази по 50мл). Поєднані Приклад 28 органічні фракції осушували над безводним суль(RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[3-метил-4фатом магнію та випарювали з одержанням 12,0г (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](0,037моль) в'язкого жовтого масла (АСЗ), котре безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід застосовувалось без подальшої очистки. 200мл · TFA (28) колбу з парціальним конденсатором гарячого зроКремовий порошок: МС m/е 532,6 (МН+). шення завантажували АС3 (12,0г, 0,037моль) та Приклад 29 10г залізного наповнювача. Дану реакційну суміш (RS)-2-феніл-N-[3-метил-4-(1,3,4,12анагрівали із оберненим холодильником протягом 4 тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]годин та декантували у 500мл холодної води. Чебезодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід рез 20 хвилин перемішування в осад випала біла · TFA (29) тверда речовина. її відфільтровували, промивали Білий порошок: МС m/е 518,6 (МН+). великою кількістю холодної води та висушували у Приклад 30 вакуумній печі з одержанням АС4 у вигляді білої (RS)-2-(4-метил-феніл)-N-[3-фторо-4твердої речовини (7,0г, 0,028моль). 1H ЯМР (1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4](DMSO-d6) 2,65 (dd, J=14,4 та 5,8Гц, 1H), 2,74-2,91 безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід (m, 2H), 3,16 (dt, J=12,6 та 4,7Гц, 1H), 3,33-3,41 (m, · TFA (30) 1H), 4,19 (dd, J=9,9 та 5,8Гц, 1H), 4,58 (dd, J=14,1 Кремові пластівці: МС m/е 536,6 (МН+). та 4,3Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,0Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,7Гц, 45 70984 46 1Н), 7,54 (t, J=7,2Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8,0Гц, 1H); MC Приклад 43 m/e 249 (MH+). (RS)-3,5-дихлоро-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12аПриклад 31 тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін(RS)-2-феніл-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl(43) тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінБілий порошок: МС m/е 547 та 549 (МН+).42 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (31) Приклад 44 Білий порошок: MC m/e 550,7 (МН+). (RS)-2-метил-3-йодо-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12аПриклад 32 тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін(RS)-2-феніл-N-[4-(8-фторо-1,3,4,12а11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (44) тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінЖовто-коричневий порошок: МС m/е 618 та 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (32) 620 (МН+). Білі пластівці: MC m/e 538,6 (МН+); Тпл. 177Приклад 45 180°С. (RS)-2-фторофеніл-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагідроПриклад 33 6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін-11 (12Н)-іл(RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12акарбоніл)феніл]бензамід ·НСl (45) тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінБілий порошок: МС m/е 538,6 (МН+). Приклад 46 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (33) Білий порошок: MC m/e 550,7 (МН+). (S)-2-феніл-N-[3-диметиламіно-4-(1,3,4,12аПриклад 34 тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4](RS)-2-феніл-N[4-(9-хлоро-1,3,4,12абензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінНСl (46) 11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (34) Білий порошок: МС m/е 563,7 (МН+). Білі пластівці: MC m/e 554 та 556 (МН+). Приклад 47 Приклад 35 (S)-2-феніл-]N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12а(RS)-2-феніл-N-[4-(8,9-дифторо-1,3,4,12атетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінбензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід · 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (35) НСl (47) Білий порошок: MC m/e 556,6 (МН+); Тпл. 194Білий порошок: Тпл. 192-197°С, МС m/е 554 та 199°С. 556 (МН+); D23+173,4° (с 0,154, МеОН); Тпл.192Приклад 36 197°С. Анал. розрах. для С32Н28ClN3О2S·1,0 (RS)-2-феніл-N-[4-(8-метил-1,3,4,12аНCl·1,0 Н2О (608,58): С, 63,15; Н, 5,13; N, 6,90; СІ, тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепін11,65. Знайдено: С, 63,29; Н, 4,99; N, 6,78; 0,11,40. 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НС1 (36) Приклад 48 Білі пластівці: MC m/e 534,7 (МН+); Тпл.19110-[4-[[(2-біфеніл)карбоніл]аміно]бензоїл]196°С.41 10,11-дигідро-1,2-метанопіролідино)[2,1Приклад 37 с][1,4]бензодіазепін ·TFA(48) (RS)-2-феніл-N[4-(8-хлоро-1,2,3,4,12аБілий порошок: МС m/е 500,3 (МН+). тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінПриклад 49 11 (12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (37) Як специфічний варіант пероральної композиБілі пластівці: МС m/е 554 та 556 (МН+). ції, 100мг сполуки 9 із Прикладу 1 змішували з доПриклад 38 статньо тонко розмеленою лактозою з одержан(RS)-2-феніл-N-[3-хлоро-4-(8-фторо-1,3,4,12аням загальної кількості 580-590мг для заповнення тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а] [1,4]-безодіазепінтвердих гелевих капсул розміром О. 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl(38) Приклад 50 Білі пластівці: МС m/е 572 та 574 (МН+). In vitro проба на зв'язування рекомбінантного Приклад 39 вазопресинового рецептора Сполуки оцінювались (RS)-2-феніл-N-[4-(10-метил-1,3,4,12ана їх здатність витісняти 3Н-аргініновий вазопрететрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінсин із V-1 або V-2 рецепторів людини у клітинах НЕК-293. Буферний розчин даної проби являв со11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (39) Білий порошок: МС m/е 534,7 (МН+). бою 50мМ Tris-С1, 5мМ MgCl2, 0,1% BSA (альбумін Приклад 40 бичачої сироватки) (рН7,5), що містив 5 ультра(RS)-2фeніл-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12аграм/мл апротиніну, лейпептин, пепстатин, 50 ультетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінтраграм/мл бацитрацину та 1мМ Пефаблоку (Pefabloc). 3Н-вазопресин являє собою 3Н-аргінін-811(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (40) вазопресин (68,5Кі/ммоль, кінцева концентрація у Білий порошок: МС m/е 550,7 (МН+). пробі 0,65-0,75нМ). У комірки 96-коміркового кругПриклад 41 лодонного поліпропіленового планшету вводили (RS)-3,5-диметил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12абуфер, випробувану сполуку, мембрану (що міститетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінла клонований V-1 або V-2 рецептор людини) та 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (41) 3 Н-вазопресин. Реакційні чашки витримували при Білий порошок: МС m/е 506 та 508 (МН+). кімнатній температурі протягом 1 години. Зразки Приклад 42 фільтрували через пластинки Unifilter GF/C (що (RS)-2-йодо-3-метил-N-[3-хлоро-4-(1,3,4,12апопередньо вимочувались у 0,3 поліетиленіміні). тетрагідро-6Н-[1,4]тіазино[4,3-а][1,4]-безодіазепінПластинки промивали 5 разів холодним фізіологі11(12Н)-іл-карбоніл)феніл]бензамід ·НСl (42) чним розчином, що містив 0,05% Tween 20. Після Жовтий порошок: МС m/е 618 та 620 (МН+). 47 70984 48 висушування нижню частину фільтрувальних плазивного стану (підвищення середнього артеріальстинок герметизували, і до кожного фільтра доданого тиску приблизно на 50мм Hg) вливали внутвали 0,025мл Microscint-20. Верхню частину планрішньовенно аргінін-вазопресин при шету герметизували, і проводили лічбу. 30нг/кг/годину. Досліджувані сполуки вводились за Неспецифічне зв'язування визначали шляхом досхемою зростаючої дози, і максимальне зниження давання 1,25 ультраМ аргінін-8-вазопресину у ці середнього артеріального тиску фіксувалось. Векомірки. личина ED50 (ефективна доза) визначалась із ліПриклад 51 нійної ділянки співвідношення доза-реакція для Зворотний хід індукованої вазопресином гіперкожної тварини. тензії у щурів Для оцінки біодоступності вивчаємих сполук Антигіпертензивна активність сполук перевідана модель була дещо модернізована. Замість рялась на моделі індукованої вазопресином гіпервнутрішньовенного дозування тварин за схемою тензії у анестезованих тварин. Самці щурів Long зростаючої дози, кожній тварині вводили одну дозу Evans з нормальним тиском крові вагою 350-450г безпосередньо у дванадцятипалу кишку. Потім були анестезовані пентобарбіталом (35мг/кг, внутантигіпертензивні ефекти контролювали протягом рішньочеревинно) і підтримувались під час цієї 60 хвилин і обчислювали максимальний відсоток процедури внутрішньочеревинним вливанням послаблення гіпертензії. 10мг/кг/годину. Для індукування стійкого гіпертенТаблиця IV Результати in vitro проби Сполука 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 V2 зв'яз. 2 ІС50 (н М) 9 14 10 2 9 3 11 27 11 9 8 6 32 9 13 25 (63%/0,1 ультраМ) 18 27 8 (59%/0,1 ультраМ) 6 10 16 12 (65%/0,1 ультраМ) 13 10 6 14 43 20 (19%/0,1 ультраМ) (41%/0,1 ультраМ) 38 18 22 18 (37%/0,1 ультраМ) V1 зв'яз. 3 (% ульт., ОД ультра) 31% 29% 42% (0,082 ультраМ) 29% 49% 1% 32% 18% 15% 11% (0,030 ультраМ) (2,8 ультраМ) 36% 69% 20% 13% 15% 24% 69% 2% 67% 33% 34% 60% 58% 7% 14% 3% 74% 27%/10 ультраМ 44%/10 ультраМ 6%/10 ультраМ 1%/10 ультраМ 15%/10 ультраМ 76% 75% 9% (0,7 ультраМ) V2cAMP 4 ІС50 (ультра) 0,21 0,46 0,71 0,011 NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT 49 70984 1 40 41 42 43 44 45 46 47 50 Продовження таблиці ІV 2 (12%/0,1 ультраМ) (38%/0,1 ультраМ) (62%/0,1 ультраМ) (47%/0,1 ультраМ) (43%/0,1 ультраМ) (69%/0,1 ультраМ) 47 11 3 (4,3 ультраМ) 5% 0% 11% 2% 15% 8% (0,85 ультраМ) 4 NT NT NT NT NT NT NT NT NT = не випробувалась Таблиця V Результати in vi vo проби по зниженню кров'яного тиску Сполука № 1 3 4 Доза у дванадцятипалу кишку (мг/кг) 10 10 10 Хоча попередній детальний опис розкриває принципи даного винаходу і наводить приклади, котрі подані з метою ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування даного винаходу о хоп Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун Зниження кров'яного тиску (%) 67% 100% 100% лює всі звичайні різновиди, адаптації та/або модифікації, що входять в обсяг пунктів наступної формули винаходу та їх еквівалентів. Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601