Лінійні сполуки основного характеру, активні як антагоністи nk-2, та їх лікарські форми

Цей винахід стосується сполук-антагоністів тахікінінів взагалі та нейрокініну А зокрема, а також їх застосування в фармацевтичних композиціях. Тахікініни утворюють групу, до якої належать щонайменше три пептиди, відомі під назвами Речовина Р, Нейрокінін A (NKA) та Нейрокінін В (NKB). В результаті досліджень у галузі антагоністів тахікінінів, базованих, головним чином, на заміщенні однієї або кількох амінокислот у послідовності пептидних агоністів Речовини Ρ та інших тахікінінів, віднайдено нонапептиди, які містять одну або кілька одиниць D-триптофану [Реголі та інші-Regoli et al., Pharmacol. 28, 301 (1984)]. Проте утруднення, пов'язані з фармакологічним застосуванням високомолекулярних пептидів (численні місця ензиматичної гідролітичної атаки, незадовільні біодоступність, швидке виведення через печінку та нирки) стимулювали пошук мінімального пептидного фрагмента, який ще виявляв би антагоністичну активність. В результаті цих досліджень відкрито відповідним чином заміщені біциклічні та моноциклічні пептиди-антагоністи нейрокініну А [заявки WO 9834949 та WO 200129066]. Різноманітні сполуки описано як селективні антагоністи Речовини Р, [наприклад, в заявках WO 9519966 та WO 9845262]; проте ці речовини є селективними відносно рецептора NK1 і, крім того, мають структурні характеристики, відмінні від характеристик сполук за цим винаходом, передусім, вони не містять основної аміногрупи. Серед антагоністів NK1 можна згадати також сполуки, [описані в заявці WO 200014109]; серед цих сполук, однак, немає α,α-двозаміщених амінокислот, а група основного характеру, в разі її присутності, знаходиться у положеннях, значно відмінних від її положень у сполуках за цим винаходом. Сполуки [за патентом ЕР 394 989], які виявляють активність відносно NK1, також, як правило, не містять основної групи та не є α,α-двозаміщеними амінокислотами. В роботі Бойля та інших [S. Boile et al., Bioorganic & Med. Chem., 1994, 2(2), 101-113] описані сполуки, активні відносно NK2, які містять α,α-двозаміщений фенілаланін (Phe), проте вони не мають основного характеру і не є аналогічними структурі, описаній загальною формулою (І). [В заявці WO 9404494] описані антагоністи NK1, які є α,α-двозаміщеними амінокислотами, структура яких не відповідає загальній формулі (І); це стосується, зокрема, присутності групи-О-СО-на місці групи XI. Несподівано виявлено, що непептидні сполуки загальної формули (І) згідно з наведеним нижче визначенням мають покращені властивості з точки зору пригнічення зв'язування тахікінінів із рецепторами NK2, та покращену антагоністичну активність in vivo у порівнянні з продуктами, розкритими у вищезгаданих патентах, що характеризують сучасний рівень техніки. Таким чином, цей винахід стосується лінійних сполук загальної формули (І), які включають α,αдвозаміщену амінокислоту і щонайменше одну аміногрупу, що здатна надавати сполукам основних характеристик, (I) де X1-група, вибрана з групи, до якої входять NR6-CO-,-СО-та-NR6-CS-; R1-арил або арилалкіл, або арилетилен, що містить від 7 атомів до 12 атомів вуглецю, де арил означає групу, вибрану з групи, до якої входять піридин, пірол, тіофен, бензол, нафталін, імідазол, біфеніл, фенілтіофен, яка може бути факультативно заміщена однією або кількома групами, вибраними незалежно одна від одної з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,COOR10,-R9COOR10,-OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С 1-С6алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; або радикал факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,R9COOR10,-OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; і де D є О, S, СН2, О-СН2 або N-R7, де R7 вибраний з групи, до якої входять Н, С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови та ацил R8-CO, де R8 вибраний з групи, до якої входять Η та С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; R6 вибраний з групи, до якої входять Η та С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; А та В незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, арил або арилалкіл, де арильний фрагмент вибраний з групи, до якої входять бензотіофен, індол, піридин, пірол, бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імідазол, біфеніл, який може бути факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,-R9COOR10,OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови, або А та В спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати групу, котра має загальну формулу (II): (ІI) де пунктирна лінія означає можливий подвійний зв'язок, n та m незалежно одне від одного-числа 0, 1 або 2; R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять Н, С1-С6-алкіл, або можуть бути з'єднані між собою з утворенням ароматичної групи, вибраної з групи, до якої входять бензотіофен, індол, піридин, пірол, бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імідазол та біфеніл, яка може бути факультативно заміщена одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10, COOR10,-R9COOR10,OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, а R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; Х2 вибраний з групи, до якої входять-CONR6-та-CH2NR6-, де R6 відповідає наведеному вище визначенню; R2 вибраний з групи, до якої входять арилалкіл або арил, де арильний фрагмент вибраний з групи, до якої входять бензотіофен, індол, піридин, пірол, бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імідазол та біфеніл, який може бути факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,R9COOR10,-OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; R3 містить щонайменше одну основну аміногрупу і має загальну формулу , де R4 вибраний з групи, до якої входять: -С1-С6-алкілен, С5-С8-циклоалкілен, -аліфатичний гетероцикл, який містить щонайменше один атом, вибраний з групи, до якої входять N, S та О, і факультативно заміщений одним або двома С1-С6-алкілами або групою-COR15, де R15 вибраний з групи, до якої входять-NR11R12 та-OR11, де R11 та R12 незалежно один від одного є Η або С 1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; -арилалкіл або арил, де арильний фрагмент вибраний з групи, до якої входять бензотіофен, індол, піридин, пірол, бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імідазол та біфеніл, який може бути факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,-R9COOR10,OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови, Х3-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до якої входять –СН2-,-СН2-СН2-,-СО-,-ОСН2-СН2О-,-О-,-NHCO-CH2-та-NH-CO-; або-R4-X3-спільно утворюють групу-СО-СН2-; R5 є: - аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піролідин, піперидин, морфолін, хінуклідин, діазепан, тетрагідропіран, 1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]декан, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять С1-С6-алкіл, гідроксиметил,-ОН, ціанметил та С1-С6алкоксигрупа; - азетидин, факультативно заміщений групою (CH2)n-R17, де R17 вибраний з групи, до якої входять морфолін, піперидин, піролідин, тетрагідропіран та тетрагідротіопіран; - піперидин, факультативно заміщений при атомі вуглецю С 1-С6-алкілом, заміщений групою X5-R18, де Х5 є зв'язок або група, вибрана з-посеред-C(R11)(R12)-,-CO-,-СО-СН2-,-СН2-СН2-, a R18 вибраний з групи, до якої входять морфолін, піперидин, піролідин, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, циклогексан, діоксан, 1,4-діоксаспіро(4,5)децил та ароматичний фрагмент, вибраний з групи, до якої входять тіофен, піридин, фуран, пірол, тіадіазол, тіазол та феніл, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору, С1-С6алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору,-ОН,-NHR10,-N(R10)2 та SR10, де R10, R11 та R12 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; - піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю одним або двома С 1-С6-алкілами та факультативно N-заміщений групою, вибраною з групи, до якої входять-SO2NR11R12,-(CH2)2O(CH2)2OH,CH2CN, або групою-X4-R16, де Х4 є зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-CO-,-СН2-,-CONR6-,-СОСН2та-CO-NR6-CH2-, a R16 вибраний з групи, до якої входять піролідин, морфолін, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, діоксан, тіофен, піридин, феніл, нафтил, біфеніл, піразол, оксазол, ізоксазол та тіадіазол, факультативно заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-С6 алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, ОН; і R6, R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; - аміногрупа, вибрана з групи, до якої входять-NR11R12,-NH(CH2)m-NR11R12, амінотетрагідропіран, фурилметиламіногрупа,-NH(CH2 )2O(CH2)2OH, де m лежить у межах від 3 до 6 і R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; - аміноциклоалкіл, факультативно заміщений при циклі групою, вибраною з групи, до якої входять ОН та NR11R12, де R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; - циклоалкіл, факультативно заміщений при циклі групою NR11R12, де R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; - арил, вибраний з групи, до якої входять тіофен, піридин, фуран та феніл, факультативно заміщений однією або кількома групами, вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа та ОН. Крім того, предметом цього винаходу є "ретро-інвертовані" сполуки формули (І), тобто сполуки загальної формули (І), де один або кілька амідних зв'язків є інвертованими. Присутність α,α-двозаміщеної амінокислоти та присутність щонайменше однієї аміногрупи в заміснику R3, яка надає сполукам сильно основного характеру, можна розглядати як специфічні характеристики продуктів, які відповідають загальній формулі (І). Ще одним предметом цього винаходу є фармацевтично прийнятні солі сполук загальної формули (І) з органічними або неорганічними кислотами, вибраними з групи, до якої входять хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, винна кислота та лимонна кислота. Далі, предметом цього винаходу є індивідуальні енантіомери та діастереомери сполук формули (І) або їхні суміші, які утворюються внаслідок введення в структуру формули (І) хіральних залишків або груп. Ще одним предметом цього винаходу є фармацевтичні композиції, які містять сполуки загальної формули (І), та застосування згаданих сполук для приготування фармацевтичних композицій для лікування захворювань, в яких нейрокінін А відіграє патогенну роль. Сполуками за цим винаходом, яким віддається перевага, є сполуки загальної формули (І), де амінокислотний залишок загальної формули (III) (ІІI) вибраний з групи, до якої входять амінокислотні залишки типу α,α-двозаміщеного гліцину, вибрані з групи, до якої входять 1-аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Ас6с), 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноізомасляна кислота, 1-аміноіндан-1карбонова кислота (1-Аіс), 2-аміноіндан-2-карбонова кислота (2-Аіс), 2-амінотетралін-2-карбонова кислота (2Atc), 2-метил-2-етилгліцин, 2-метил-2-ізопропілгліцин, 2-метил-2-н-пропілгліцин, 2-метил-2-(2-бутил)гліцин, 2метил-2-ізобутилгліцин, 2-метилфенілаланін, а інші групи відповідають наведеним вище означенням. Сполуками за цим винаходом, яким віддається перевага, є сполуки загальної формули (І), де: X1 є група CO; R1 є арил або арилетилен, який містить від 7 до 12 вуглецевих атомів, де арил вибраний з групи, до якої входять бензол, нафталін та біфеніл, факультативно заміщений однією або кількома групами, вибраними незалежно одна від одної з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,-R9COOR10,-OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; або радикал факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-С6-алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-NHR10,-N(R10)2, SR10,-CONHR10,-COR10,-COOR10,R9COOR10,-OR9COOR10,-R9COR10,-R9CONHR10,-NHCOR10 та нітрогрупа, де R10 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови, a R9 є С1-С6-алкілен лінійної або розгалуженої будови; і де D є О, S або N-R7, де R7 вибраний з групи, до якої входять Н, С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови та ацил R8-CO, де R8 вибраний з групи, до якої входять Η та С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; R6 вибраний з групи, до якої входять Η та С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; амінокислотний залишок загальної формули (III) (ІІI) є залишок типу α,α-двозаміщеного гліцину, вибраний з групи, до якої входять 1-аміноциклогексан-1 карбонова кислота (Ас6с), 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноіндан-1-карбонова кислота (1-Аіс), 1-аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Ас5с), 2-метилфенілаланін, 2-метил-2-етилгліцин; R2 є фенілметил, факультативно заміщений при фенільному фрагменті однією або двома групами, вибраними незалежно одна від одної з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа та ОН; Х2 вибраний з групи, до якої входять-CONR6-та-CH2NR6; R3 містить щонайменше одну основну аміногрупу і являє собою групу , де R4 вибраний з групи, до якої входять група-(СН2)n-, де n має значення від 1 до 3, С5-С8-циклоалкілен та аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піперидин, піролідин та піперазин, факультативно заміщений одним або двома С1-С6-алкілами; Х3-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-CO-,-СН2-,-СН2-СН2-,-СО-СН2-та-NH-CO-; і R5 вибраний з групи, до якої входять: a) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піперидин, піролідин, морфолін, діазепан, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран та 1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]декан, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять С1-С6-алкіл, гідроксиметил, ціанметил, С1-С6алкоксигрупа та ОН; b) азетидин, факультативно заміщений групою-(CH2)n-R17, де R17 вибраний з групи, до якої входять морфолін, піперидин, піролідин, тетрагідропіран та тетрагідротіопіран; c) піперидин, факультативно заміщений при атомі вуглецю С1-С6-алкілом, заміщений групою X5-R18, де Х5 є зв'язок або група, вибрана з-посеред-C(R11)(R12)-,-CO-,-CH2-CH2-,-CO-CH2-, a R18 вибраний з групи, до якої входять фуран, морфолін, пірол, тіофен, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, піролідин, циклогексан, циклопентан, 1,3-діоксан, тіазол та 1,4-діокса-спіро(4,5)децил, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа,-ОН,-NHR10,N(R10)2 та SR10, де R10, R11 та R12 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; d) піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю одним або двома С 1-С6-алкілами та факультативно N-заміщений групою, вибраною з групи, до якої входять-(СН2)2О(СН2)2ОН,-CH2CN, або групоюX4-R16, де Х4 є зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-СН2-,-СН2-СН2-та-СОСН2-, a R16 вибраний з групи, до якої входять піридин, тіофен, тетрагідропіран, морфолін, тетрагідрофуран та 1,3-діоксан; е) аміногрупа, вибрана з групи, до якої входять-NR11R12 та-NH(CH2)m-NR11R12, де R11, R12 та m відповідають наведеним вище означенням; f) аміноциклоалкіл, факультативно заміщений при циклі групою, вибраною з групи, до якої входять ОН та NR11R12, або циклоалкіл, факультативно заміщений групою-NR11R12, де R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; g) гетероароматична група, вибрана з групи, до якої входять піридин та тіазол. Серед цих сполук особлива перевага віддається сполукам, де: X1 є група-СО-; R1 є ароматична група, вибрана з групи, до якої входять біфеніл, фенілетилен, нафтил, фенілтіофен, бензотіофен, бензофуран та індол, факультативно N-заміщений С1-С6-алкілом, який може бути факультативно заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними незалежно одна від одної з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору, С1-С6алкоксигрупа,-ОН,-NHR10 та-N(R10)2, де R10 є Η або С1-С6-алкіл; амінокислотний залишок загальної формули (III) вибраний з групи, до якої входять 1-аміноциклогексан-1карбонова кислота (Ас6с), 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноіндан-1-карбонова кислота (1-Аіс), 1-аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Ас5с), 2-метилфенілаланін та 2-метил-2-етилгліцин; R6 є H; R2 є фенілметил, факультативно заміщений при фенільному фрагменті С1-С6-алкілом; Х2 вибраний з групи, до якої входять-CONH-та-CH2 NH-; R3 містить щонайменше одну основну аміногрупу і являє собою групу , де R4 вибраний з групи, до якої входять група-(СН2)n-, де n має значення від 1 до 3, С5-С8-циклоалкілен, вибраний з групи, до якої входять циклопентилен та циклогексилен, та аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піперидин, піролідин та піперазин, факультативно заміщений одним або двома С1-С6алкілами; Х3-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-СО-,-СН2-,-СН2-СН2-та-NH-CO-; R5 вибраний з групи, до якої входять: а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піперидин, піролідин, морфолін, діазепан, тетрагідропіран та 1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]декан, факультативно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, ОН та ціанметил; b) азетидин, факультативно заміщений групою (CH2)n -R17, де R17 є тетрагідропіран; c) піперидин, факультативно заміщений при атомі вуглецю С1-С6-алкілом, заміщений групою X5-R18, де Х5 є зв'язок або група, вибрана з-посеред-C(R11)(R12)-,-CO-,-CH2-CH2-або-СО-СН2-, a R18 вибраний з групи, до якої входять тіофен, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, піролідин, циклогексан, циклопентан та 1,3діоксан, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять С1-С6алкіл,-NHR10 та-N(R10)2, де RIO, R11 та R12 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; d) піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю одним або двома С 1-С6-алкілами та факультативно N-заміщений групою-CH2CN або групою-X4-R16, де Х4 є зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-СН2-та-СОСН2-, a R16 вибраний з групи, до якої входять піридин, тіофен, тетрагідропіран, морфолін, тетрагідрофуран та 1,3-діоксан; e) аміногрупа, вибрана з групи, до якої входять-NR11R12 та-NH(CH2)m-NR11R12, де R11, R12 та m відповідають наведеним вище означенням; f) аміноциклогексан або циклогексан, факультативно заміщений при циклі групою-NR11R12, де R11 та R12 відповідають наведеним вище означенням; g) гетероароматична група, представлена піридином. Серед цих сполук більша перевага віддається сполукам формули (І), де: X1 є група-СО-; R1 є ароматична група, вибрана з групи, до якої входять фенілетилен, нафтил, бензотіофен та бензофуран, факультативно заміщений однією, двома або трьома групами, вибраними незалежно одна від одної з групи, до якої входять галоген, С1-С6-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше трьома атомами фтору, С1-С6-алкоксигрупа,-ОН,-NHR10 та-N(R10)2, де R10 є Η або С1-С6-алкіл; амінокислотний залишок загальної формули (III) вибраний з групи, до якої входять 1-аміноциклогексан-1карбонова кислота (Ас6с) та 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с); R6 є H; R2 є фенілметил; Х2 є-CONH-; R3 містить щонайменше одну основну аміногрупу і являє собою групу , де R4 вибраний з групи, до якої входять група-(СН2)n-, де n має значення від 1 до 3, та піперидин, факультативно заміщений С1-С6-алкілом; Х3-зв'язок або вибраний з групи, до якої входять-СО-та-СН2-; R5 вибраний з групи, до якої входять: a) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять піперидин та тетрагідропіран, факультативно заміщений одним або кількома С1-С6-алкілами; b) піперидин, факультативно заміщений при атомі вуглецю С1-С6-алкілом, заміщений групою X5-R18, де Х5 є зв'язок або група-C(R11)(R12)-або-CO-, a R18 вибраний з групи, до якої входять тетрагідропіран, циклогексан та 1,3-діоксан, факультативно заміщений одним або кількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять С1-С6-алкіл,-NHR10 та-N(R10)2, де R10, R11 та R12 є Η або С1-С6-алкіл лінійної або розгалуженої будови; c) піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю одним або двома С 1-С6-алкілами та факультативно N-заміщений групою X4-R16, де Х4 є-СН2-, a R16 вибраний з групи, до якої входять тетрагідропіран та 1,3-діоксан. Серед термінів, котрі вживаються для опису цього винаходу, перевага віддається нижчезазначеним: -термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод; -термін " С1-С6-алкіл" означає групу, вибрану з групи, до якої входять метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, трет-бутил та, в разі факультативного заміщення фтором, трифторметил; -термін "С1-С6-алкокси(група)" означає групу, де алкільний фрагмент вибраний з групи, до якої входять метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил та, в разі факультативного заміщення фтором, трифторметил; -термін "С1-С6-алкілен" означає групу, вибрану з групи, до якої входять метилен, етилен, триметилен та тетраметилен; -термін "С5-С8-циклоалкілен" означає групу, вибрану з групи, до якої входять циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен та циклогептилен; -термін "циклоалкіл" означає групу, вибрану з групи, до якої входять циклобутан, циклопентан та циклогексан. Сполуки за цим винаходом виявили антагоністичну активність відносно дії Речовини Р, Нейрокініну А та Нейрокініну В; вони показали, зокрема, селективну активність проти дії Нейрокініну А. Таким чином, сполуки формули (І) за цим винаходом можуть бути застосовані для виготовлення фармацевтичних композицій (котрі факультативно містять фармацевтично прийнятні розріджувачі та наповнювачі, звичайно вживані в лікарських препаратах), корисних для лікування та профілактики захворювань, в яких тахікініни взагалі та Нейрокінін А зокрема відіграють роль нейромодуляторів; як приклади можна вказати перелічені нижче захворювання: респіраторні патології, наприклад, астма, алергічний риніт та хронічний обструктивний бронхіт; офтальмологічні захворювання, наприклад, кон'юнктивіт; дерматологічні захворювання, наприклад, алергічний та контактний дерматит і псоріаз; розлади травного тракту, наприклад, синдром подразненої товстої або ободової кишки, виразковий коліт та хвороба Крона; шлункові захворювання; захворювання сечостатевої системи, наприклад, цистит та нетримання сечі, еректильна дисфункція; розлади центральної нервової системи, наприклад, неспокій, депресія та шизофренія; пухлинні патології; автоімунні захворювання або захворювання, пов'язані зі СНІДом; серцево-судинні патології, неврит, невралгія та болі, зокрема, болі у внутрішніх органах; запальні процеси, наприклад, остеоартрит або ревматоїдний артрит. Сполуки формули (І) згідно з наведеним вище означенням можна одержати за способами, описаними в літературі і добре відомими фахівцям, наприклад, із застосуванням реакцій амідної конденсації, заміщення, сполучення або відновлювального амінування. Наприклад, можна застосувати способи синтезу, описані в наведених нижче схемах у формі загальних рекомендацій, з очевидними та відповідними змінами, що стосуються замісників. У наведених нижче схемах, якщо не обумовлено інше, замісники відповідають наведеним вище означенням. Сполуки формули (І) можна одержати, наприклад, згідно з наведеною нижче Схемою 1 шляхом проведення реакції активованих похідних карбонових кислот загальної формули (IV) з проміжним продуктом загальної формули (V). В цьому разі, наприклад, Х1=СО. Сполуки загальної формули (І) можна також одержати, наприклад, згідно з поданою нижче Схемою 2 шляхом проведення такої послідовності реакцій: a) одержання оксазолінону формули (VII) з активованих похідних карбонових кислот загальної формули (IV) та амінокислот формули (VI) із застосуванням відповідних активувальних та конденсувальних агентів; b) проведення реакції оксазолінону формули (VII) з амінами формули (VIII), захищеними придатною групою захисту Р, із подальшим відщепленням групи захисту способами, вдомими фахівцям, з одержанням сполук формули (IX); c) ацилювання, алкілування або відновлювальне амінування придатними реагентами з одержанням кінцевих сполук формули (І). В цьому разі, наприклад, Х1=СО і n=0, 1, 2. Сполуки за цим винаходом можуть існувати в різних ізомерних формах. Дійсно, якщо конфігурація вуглецевого атома, зв'язаного з R5, однозначно визначається шляхом застосування при синтезі конкретного ізомеру похідної амінокислоти, то інші вихідні продукти можуть часто складатися з сумішей стереоізомерів, які важко піддаються розділенню. Отже, сполуки за цим винаходом можуть бути одержані у формі сумішей діастереомерів. Ці суміші можна розділяти хроматографією. Проте сполуки формули (І) можна застосовувати як у формі індивідуальних енантіомерів, так і в формі сумішей ізомерів. Нижче наведено деякі приклади сполук за цим винаходом та способів їх одержання; ці приклади мають ілюстративний характер і не обмежують обсяг винаходу. Приклад 1 Nα[Nα(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбоніл]-D-фенілаланін-N-[3(морфолін-4іл)пропіл]амід 1а) До розчину 1-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти (1г, 7,66ммоль) в 30мл безводного дихлорметану (ДХМ) додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки N,О-біс(триметилсиліл)ацетамід (BSA) (3,8мл, 15,4ммоль); через 15хв. додають триметилхлорсилан (TMSC1) (0,38мл, 10% об'єму BSA). Амінокислота повністю силанізується (в кінці додавання розчин стає прозорим), і після перемішування протягом приблизно 2год. при кімнатній температурі до реакційної суміші додають бензо[b]тіофен-2карбонілхлорид (7,66ммоль), розчинений в 10мл ДХМ. Реакційну масу витримують протягом 12год. при перемішуванні при кімнатній температурі. Розчин концентрують під зниженим тиском, потім додають 50мл 1Μ водного розчину NaHCO3 і перемішують протягом 30хв. Переносять всю масу в ділильну лійку, і додають етилацетат (AcOEt) (50мл); масу струшують, і видаляють органічну фазу. Водний розчин підкислюють до рН=1 6-н. НСl і промивають AcOEt (3´50мл). Органічні фази об'єднують, переносять у ділильну лійку і промивають водою та розсолом до рН 5-6. Органічну фазу сушать над безводним Na2SO4 і випаровують досуха. Виділений залишок кристалізують з ацетонітрилу і одержують 1,4г (4,84ммоль, вихід 63%) Nα(бензо[b]тіофен-2-карбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти. РХВЕ (рідинна хроматографія високої ефективності) (методика Е): час затримання (Rt) 14,04хв. 1b) До розчину продукту, одержаного за Прикладом 1а) (500мг, 1,73ммоль), в безводному ТГФ (25мл) додають гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) (2,08ммоль, 0,402г) та діізопропілетиламін (DiPEA) (5,2ммоль, 0,89мл). Розчин перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Розчинник випаровують, залишок розчиняють в AcOEt (50мл); органічну фазу промивають 1Μ NaHCO3 (3´50мл), 1Μ НСl (3´50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (3´50мл). Органічний розчин сушать над безводним Na2SO4 і випаровують досуха. Одержують 0,450г 2-(бензо[b]тіофен-2-іл)-4циклопентил-1,3-оксазолін-5-ону (1,66ммоль, вихід 96%). РХВЕ (методика Е): Rt=21,86хв. 1с) До розчину N-гідроксисукцинімідилового складного ефіру трет-бутилоксикарбоніл-D-фенілаланіну (500мг, 1,38ммоль) в 15мл безводного ТГФ додають N-(3-амінопропіл)морфолін (1,328ммоль, 0,201мл). Суміш перемішують протягом 90хв. Потім розчинник випаровують, і залишок розчиняють в AcOEt (50мл); органічну фазу промивають 1Μ NaHCO3 (3´50мл), 1Μ НСI (3´50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (3´50мл). Розчин сушать над безводним Na2SO4. Після випаровування розчинника одержують 474мг третбутилоксикарбоніл-D-фенілаланін-N-[3(морфолін-4-іл)пропіл]аміду (1,21ммoль, вихід 88%). РХВЕ (методика Е): Rt=10,35хв. 1d) Продукт, одержаний за Прикладом 1с) (0,474г, 1,21ммоль), розчиняють в 50мл 4-н. розчину НСl в діоксані. Через 30хв. розчинник випаровують, а залишок розчиняють в толуолі і випаровують досуха, потім розчиняють в абсолютному етанолі і випаровують досуха. Одержану таким чином тверду речовину переносять в ділильну лійку разом із 50мл NaHCO3 та 50мл СНСІ 3. Після струшування органічну фазу відділяють, а водну фазу промивають ще 5 порціями СНСІ 3. Усі органічні фази об'єднують, переносять в ділильну лійку і промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над Na2SO4. Розчинник випаровують. Одержують 0,291г (1ммоль, вихід 83%) гідрохлориду D-фенілаланін-N[3(морфолін-4-іл)пропіл]аміду у вигляді прозорого масла. 1е) До розчину продукту, одержаного за Прикладом 1b) (66,5мг, 0,245ммоль), в 10мл безводного CH3CN та 1мл безводного ТГФ додають розчин продукту, одержаного за Прикладом 1d) (72мг, 0,247ммоль), в 5мл безводного CH3CN. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 48год. Після видалення розчинника під зниженим тиском залишок розчиняють в AcOEt (50мл), і розчин переносять в ділильну лійку і промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над Na2SO4, і розчинник випаровують. Одержують 135мг продукту, котрий потім очищають РХВЕ з оберненою фазою, застосовуючи колонку Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5мкм) та елюенти: АН2О+0,1% TFA (трихлороцтової кислоти); В-CH3CN+0,1% TFA; елюювання з лінійним градієнтом від 10% В до 50% В за 40хв.; швидкість потоку 10мл/хв.; УФ детектор (l=230нм). Фракції, що відповідають піка продукту, об'єднують, концентрують до малого об'єму під зниженим тиском і ліофілізують, одержуючи 0,124ммоль Nα[Nα(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбоніл]-D-фенілаланін-N-[3(морфолін-4-іл)пропіл]аміду (вихід після очищення 51%). Мас-спектр (m/z): 563,3 (МН+). РХВЕ (методика Е): Rt=14,03хв. Приклад 2 N-[(1S,2S)-2-аміноциклогексил]-амід (1R,3S)-Ng{Nα[Nα(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти 2а) До розчину (1S,2S)-діаміноциклогексану (1,14г, 10ммоль) в 50мл ДХМ додають крапля за краплею дибензилдикарбонат (2г, 7ммоль), розчинений у 20мл ДХМ. Після закінчення додавання одержаний осад відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи 0,55г білої твердої речовини, яка являє собою вихідний діаміноциклогексан. Органічний фільтрат (80мл) екстрагують 1-н. НСI (3´10мл), водні екстракти об'єднують, підлужують до рН10 і екстрагують ДХМ (3´10мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним Na2SO4, фільтрують і випаровуютьдосуха. Залишок розчиняють в 3мл метанолу, після чого додають етилацетат, насичений хлороводнем (EtOAc/HCl) (2мл), а потім етиловий ефір (20мл), одержуючи суспензію білого осаду. Осад відділяють фільтруванням і сушать, одержуючи 1,44г гідрохлориду (1S,2S)-Nмонобензилоксикарбонілдіаміноциклогексану (вихід 50,5%). РХВЕ (Е): Rt=7,85хв. 2b) 360мг (1,26ммоль) продукту, одержаного за Прикладом 2а), розчиняють в 10мл диметилформаміду (ДМФ), і додають 0,296г (1,29ммоль) (1R,3S)-Ng-трет-бутоксикарбоніл-3-аміноциклопентан-3-карбонової кислоти, 245мг EDC, 173мг HOBt та DiPEA до досягнення лужної реакції. Витримують суміш протягом 18год, після чого додають ДХМ (50мл), органічну фазу промивають 5% розчином KHSO4 (3´50мл), NaНСО3 (3´50мл), водою (3´50мл) і сушать над безводним Na2SO4. Потім органічний розчин фільтрують і випаровують досуха, одержуючи 0,610г твердої речовини жовтого кольору, котру потім розчиняють в 5мл МеОН, і додають 50мл Et2O. В осад випадає біла тверда речовина, і після фільтрування одержують 440мг продукту (вихід 68%). РХВЕ (Е): Rt=15,5хв. Цей залишок потім розчиняють в 10мл EtOAc, і додають 20мл EtOAc/HCl; через 1год. до суміші додають 100мл Et2O, одержуючи білий осад, і після фільтрування одержують 0,425г гідрохлориду N-[(1S,2S)-2-N(бензилоксикарбоніл)-аміноциклогексил]-аміду (1R,3S)-3-аміноциклопентан-3-карбонової кислоти. РХВЕ (Е): Rt=8,9хв. 2с) 0,425г продукту, одержаного за Прикладом 2b), розчиняють в ДМФ (10мл), і додають Nα(третбутоксикарбоніл)-D-фенілаланін (0,312г, 1,29ммоль), EDC (0,230г, 1,29ммоль), HOBt (0,175г, 1,29ммоль) та DiPEA до досягнення лужної реакції. Витримують суміш протягом ночі, після чого додають ДХМ (30мл), органічну фазу промивають 5% розчином KHSO4 (3´50мл), NaHCO3 (3´50мл), водою (3´50мл) і сушать над безводним Na2SO4. Після фільтрування та видалення розчинника одержують 531мг неочищеного продукту, з якого після розтирання з Et2O одержують 470мг білої твердої речовини (вихід 83%). РХВЕ (Е): Rt=16,06хв. Після відщеплення групи ВОС за допомогою EtOAc/HCl та подальшого осадження Et2O (70мл) одержують 410мг гідрохлориду N-[(1S,2S)-2-N-(бензилоксикарбоніл)-аміноциклогексил]-аміду (1R,3S)-Ng-[D-фенiлаланiл]3-аміноциклопентан-3-карбонової кислоти. РХВЕ (Е): Rt=11,27хв. 2d) В колбі місткістю 100мл, обладнаній хлоркальцієвою трубкою, суспендують 1,29г (10ммоль) 3аміноциклогексан-1-карбонової кислоти в 20мл ДХМ, і додають 5мл N,О-біс(триметилсиліл)-ацетаміду. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. до повного розчинення похідної амінокислоти. Додають до розчину крапля за краплею 1,8г (0,92ммоль) хлорангідриду бензотіофен-2-карбонової кислоти в 20мл ДХМ і витримують суміш протягом 1год. при кімнатній температурі. Потім органічний розчин промивають водою (5´50мл), сушать над безводним Na2SO4, фільтрують, випаровують досуха, і розтирають залишок з Et2O, одержуючи 2,60г (вихід 90,2%) Nα(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. РХВЕ (методика Е): Rt=17,7хв. 2е) До розчину продукту, одержаного за Прикладом 2d) (0,50г, 1,67ммоль), в безводному ТГФ (25мл) додають EDC (2,08ммоль, 0,402г) та DiPEA (5,2ммоль, 0,890мл). Розчин перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Потім розчинник випаровують, залишок розчиняють в AcOEt (50мл), органічну фазу промивають 1Μ NaНСО3 (3´50мл), 1Μ НСI (3´50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (3´50мл). Органічний розчин зневоднюють над безводним Na2SO4, після чого випаровують досуха. Одержують 0,450г 2(бензо[b]тіофен-2-іл)-4-циклогексил-оксазол-5-ону (1,57ммоль, вихід 94%). РХВЕ (методика Е): Rt=22,1хв. 2f) До 0,176г продукту, одержаного за Прикладом 2с), розчиненого в 5мл безводного CH3CN, додають 82мг продукту, одержаного за Прикладом 2d), та DiPEA до досягнення лужної реакції. Потім суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 18год. Розбавляють реакційну суміш ДХМ (20мл), промивають 5% розчином KHSO4 (3´50мл), NaHCO3 (3´50мл), водою (3´50мл) і сушать над безводним Na2SO4. Суміш фільтрують, випаровують досуха і розтирають з Et2O, одержуючи 185мг білої твердої речовини. РХВЕ (Е): Rt=17,08хв. Одержаний таким чином твердий продукт розчиняють у 12мл МеОН та 1мл оцтової кислоти. До одержаного розчину додають 250мг паладію на вугіллі і продувають воднем протягом 2год. до зникнення на хроматограмі, одержаній у вищевказаних умовах, піка з Rt=17,08хв. і виникнення основного піка з Rt=11,78хв. Після відділення каталізатора фільтруванням та видалення розчинника реакційну суміш очищають, застосовуючи 10 циклів препаративної хроматографії на колонці Vydac Peptide&Protein (250´22мм), 10мкм, з елююванням Н2О+0,1% TFA (A), CH3CN+0,1% TFA (В) (елюювання з лінійним градієнтом від 10% В до 50% В за 110хв.; швидкість потоку 12мл/хв.). Хроматографічні фракції, охарактеризовані як чисті за даними РХВЕ аналізу, об'єднують і випаровують, одержуючи як залишок 70мг N-[(1S,2S)-2-аміноциклогексил]-аміду (1R,3S)-Ng{Nα[Nα(бензо[b]тіофен-2ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти. 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22Н, СН2); 2,6 (m, 1Н, СН-СО-3Ас5с); 2,9-3,20 (m, 2Н, (b)CH2-D-Phe); 3,85 (m, 1H, CH-NH, 1,2 ди-ΝΗ2-циклогексан); 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,1-7,25 (m, 5H, Capом-D-Phe); 7,45-7,85 (m, 8H, С(5)Н+С(6)Н+NHСН-1,2 ди-NH2-циклогексан+NHCH-3Ac6c+NH3++NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c). Мас-спектр (іонізація швидкими атомами) (MS-FAB): 644,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=11,8хв. Аналогічними способами або із застосуванням змін, очевидних для фахівця, одержано перелічені нижче продукти: Приклад 3 Трифторацетат N-[(1S,2S)-2-аміноциклогексил]-аміду Νg {Να[Να(біфен-4-ілкарбокси)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 664,32 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=10,5хв. Приклад 4 Трифторацетат N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил) аміду Νg {Να[Να(N-(метил)індол-2-ілкарбокси)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 641,32 (М+Н)+. РХВЕ (методика F): Rt=4,8хв. Приклад 5 Трифторацетат N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)аміду Νg{Να[Να[4-(метил)цинамоїл-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 628,4 (М+Н)+. РХВЕ (методика F): Rt=3,37хв. Приклад 6 Трифторацетат N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)аміду Νg{Να[Να(бензо-фуран[b]-2-ілкарбокси)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 628,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=9,25хв. Приклад 7 N-[(1S,3R)-3-(морфолін-4-ілметил)циклопентил]амід Να[Να(4-(мeтил)цинамoїл)-(R,S) 1-аміноіндан-1карбокси]-D-фенілаланіну MS-FAB: 635,2 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,9хв. Приклад 8 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)-аміду Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,ЗS)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 572,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,0хв. Приклад 9 Гідрохлорид N-(1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)аміду Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-4-метил-фенілаланіл}-(1R,ЗS)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 686,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,1хв. Приклад 10 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(4-метил-цинамоїл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 656,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=11,9хв. Приклад 11 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(бензофуран-2-ілкарбокси)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 656,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=11,8хв. Приклад 12 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(біфен-4-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 692,4 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,7хв. Приклад 13 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-диметиламіноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(N-(метил)індол-2-ілкарбокси)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6); 1,2-1,9 (m, 22H, CH2); 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,90-3,20 (m, 2H, (b)CH2-D-Phe); 2,75 (m, 6H, N(CH3)2); 3,8 (s, 3H, 1-(СН3)індол) 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7,10-7,25 (m, 5H, Capом-D-Phe); 7,45-7,85 (m, 6H, С(5)Н+С(6)Н+NHСН-1,2ди-NH2-циклогексан+NHCH3Ac6c+HN(CH3)2++NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,5 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (bs, 1H, NH-1Ac5c). MS-FAB: 669,3 (M+H)+. PXBE (методика Ε): Rt=12,2хв. Приклад 14 Трифторацетат N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(бeнзo[b]тioфeн-2-iлкapбoнiл)-(R)-α-мeтил-αeтилглiцил]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 632,2 (М+Н)+. РХВЕ (методика F): Rt=5,51хв. Приклад 15 Трифторацетат N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(4-метилцинамоїл)-(R)-α-метил-αетилгліцил]-D-фенілаланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB 616,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика F): Rt=5,58хв. Приклад 16 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)-аміду Νg {Να[Να(біфеніл-4-карбокси)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-R-3[4-(метил)феніл]аланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 678 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,8хв. Приклад 17 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)-аміду Νg{Να[Να-(мeтил)iндoл-2-iлкаpбoкcи)-1амiнoциклoпeнтан-1-каpбoкcи]-R-3[4-(метил)феніл]аланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 655 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,2хв. Приклад 18 Гідрохлорид N-((1S,2S)-2-аміноциклогексил)-аміду Νg{Να[Να-(метил)цинамоїл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-R-3-[4-(метил)феніл]аланіл}-(1R,3S)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 642,2 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,0хв. Приклад 19 Να[Να(бензо[b]тіофен-2-іл-карбоніл)-1-аміноциклогексан-1-карбокси]-D-фенілаланіл-N-{3-[біс(нбутил)аміно]пропіл}амід Приклад 20 Να[Να(бензо[b]тіофен-2-іл-карбоніл)-1-аміноциклогексан-1-карбокси]-D-фенілаланін-N-[3(морфолін-4іл)пропіл]амід Приклад 21 N-((1R,2S)-2-аміноциклогексил)амід 3-цис-Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}аміноциклогексан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 26Н, СН2); 2,3 (m, 1Н, СН-СО-3Ас6с); 2,8-3,15 (m, 2Н, (b)CH2-D-Phe); 3,55 (m, 1H, CH-NH 1,2 ди-NН2-циклогексан); 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ас6с); 4,35 (m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7,05-7,18 (m, 5H, Capом-D-Phe); 7,39-7,45 (m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH); 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c). MS-FAB: 672,45 (M+H)+. РХВЕ (методика Ε): Rt=12,7хв. Приклад 22 Трифторацетат N-(5-амінопентил)-аміду Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-3-цис-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24Н,-СН2-); 2,2 (m, 1H, СН-СО-3Ас6с); 2,7 (m, 2Н, NH-CH2 ); 2,8-3,15 (m, 2H, (b)CH2-D-Phe); 3,0 (m, 2H, CH2-NH3+); 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35 (m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7,05-7,18 (m, 5H, Capом-D-Phe); 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH); 7,40-7,55 (m, 5H, C(5)H+C(6)H+NH3+); 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c). MS-FAB: 660,22 (M+H)+. РХВЕ (методика Ε): Rt=12,4хв. Приклад 23 Nα[Nα(бeнзo[b]тioфeн-2-iлкapбoнiл)-1-(R)-aмінoiндaн-1-кapбoкcи]-D-фенілаланін-N-[3(морфолін-4іл)пропіл]амід Приклад 24 Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси]-1-фенілаланін-N-[3(морфолін-4іл)пропіл]амід Приклад 25 N-(1S,2R)-2-аміноциклогексил)-амід (1R,3S)-3-Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24Н, СН2); 2,2 (m, 1H, СН-СО-3Ас5с); 2,8-3,25 (m, 2Н, (b)CH2-D-Phe); 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,25 (m, 1H, CH-NH, 1,2 ди-ΝΗ2 -); 4,5 (m, 1H, (α)CH-D-Phe);); 7,1-7,25 (m, 5H, Capом-DPhe); 7,45-7,55 (m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7,6-7,75 (m, 3H, NHCH); 7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c). MS-FAB: 658,30 (M+H)+. РХВЕ (методика Ε): Rt=12,5хв. Приклад 26 Ν-(2-цис-аміноциклогексил)-амід 3-цис-Νg {Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти Приклад 27 Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-aмінoциклогексан-1-карбокси]-D-фeнiлаланiл}-(1-(4R)амiнo-пpoлiнN-(1R,2R)-амiнoциклoгeкcил)-амiд MS-FAB: 659,20 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=11,4хв. Приклад 28 N-[(1S,2S)-2-аміноциклогексил]-амід 3-цис-Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 672,24 (М+Н)+. РХВЕ (методика Е): Rt=12,8хв. Приклад 29 Ν-[(1S,2R)-2-диметиламіноциклогексил]-амід 3-цис-Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}аміноциклогексан-1-карбонової кислоти Приклад 30 N-[(1S,2R)-аміноциклогексил]-амід 3-цис-Νg {Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24Н, СН2); 2,2 (m, 1H, СН-СО-3Ас6с); 2,80-3,20 (m, 2Н, (b)CH2-D-Phe); 3,75 (m, 1H, CH-NH 1,2 ди-ΝΗ2-циклогексан); 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ас6с); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7,1-7,25 (m, 5H, Capoм-D-Phe); 7,40-7,50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-3Ас6с); 7,60-7,70 (m, 4H, NHСН-1,2 ди-NH2циклогексан+NН3+); 7,85 (1H, NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH1Ac5c). MS-FAB: 658,35 (M+H)+. РХВЕ(методика Ε): Rt=12,0хв. Приклад 31 N-[(1S,2S)-аміноциклогексил]-амід 3-цис-Νg {Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти MS-FAB: 658,30 (М+Н)+. РХВЕ (метод Е): Rt=11,9хв. Приклад 32 N-[(1S,3R)-3-(4-(метил)піперазин-1-іл)метил)циклопентил]амід Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіну Приклад 33 N-[(1S,3R)-3-(4-(метил)піперазин-1-іл)карбоніл)циклопентанамід Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіну Приклад 34 Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-D-α-метилфенілаланіл]-D-фенілаланін-N-[3-морфолін-4-іл)пропіл]-амід Приклад 35 N-((1R,2S)-2-метиламіноциклогексил)-амід 3-цис-Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти Приклад 36 Νg{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-1-(4R)амінопролінN-(2-цис-аміноциклогексил)-амід Приклад 37 N-(2-цис-aмінoциклогексил)амід (1R,3S)-3-Ng{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти 1 H-ЯМР (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22Н, СН2); 2,2 (m, 1Н, СН-СО-3Ас5с); 2,70-3,25 (m, 2Н, (b)CH2-D-Phe); 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,2 (m, 1H, CH-NH 1,2 ди-NH2 -циклогексан CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,10-7,25 (m, 5H, Capом-D-Phe); 7,45-7,70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+NHCH-1,2 ди-NН2-циклогексан+NНСН3Ас6с+NН3+); 7,85 (d, 1H, NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH1Ac5c). MS-FAB: 644,3 (M+H)+. PXBE (методика Ε): Rt=11,8хв. Приклад 38 (1S,3R)-3-Ν{Να[Να(бeнзo[b]тioфeн-2-iлкapбoнiл)-1-aмiнoциклoпeнтaн-1-карбокси]-D-фенілаланіл}-3-{[1S((2S)-аміноциклогексил)аміно]-метил}аміноциклопентан Приклад 39 N-((1R,2S)-2-диметилaмінoциклогексил)-амід 3-цис-Ν{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1аміноциклопентан-1-карбокси]-D-фенілаланіл}аміноциклогексан-1-карбонової кислоти Приклад 40 N-((1R,2R)2-аміноциклогексил)-амід (1R,3S)-3-Ν{Να[Να(бензо[b]тіофен-2-ілкарбоніл)-1-аміноциклогексан-1карбокси]-D-фенілаланіл}-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти Приклад 41 {1-[1-(3-мopфoлiн-4-iл-пpoпiлкapбaмoїл)-2-(R)-фeнiлeтил-кapбaмoїл]-циклопентил}-амід біфеніл-4карбонової кислоти Приклад 42 {1-[1-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(R)-фенілетил-карбамоїл]-циклопентил}-амід бензофуран-2карбонової кислоти Приклад 43 Метил-{1-[1-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2(R)-фенілетил-карбамоїл]-циклогексил}-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Приклад 44 [1-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(R)-фенілетил]-амід 1-[3-(3,4-дихлорфеніл)-акрилоїламіно]циклопентанкарбонової кислоти Приклад 45 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-фенілетил-карбамоїл]-циклопент-3-еніл}-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 561,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С) Rt=12,16хв. Приклад 46 [1-(1-амінометил-2-(R)-фенілетил-карбамоїл)-циклогексил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Приклад 47 {1-[1-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(R)-фенілетил-карбамоїл]-циклопентил}-амід 1-метил-1H-індол2-карбонової кислоти Приклад 48 (1-{1-[3-(2,6-димeтил-мopфoлiн-4-iл)-пpoпiлкapбaмoїл]-2-(R)-фeнiл-етилкарбамоїл}-циклогексил)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 605,4 (МН+). РХВЕ (методика В): Rt=4,57хв. Приклад 49 {1-[1-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(R)-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 1H-індол-2карбонової кислоти Приклад 50 [1-(3-морфолін-4-іл-пропшкарбамоїл)-2-(R)-фенілетил]-амід 1-[3-(3,4-дибромфеніл)-акрилоїламіно]циклопентанкарбонової кислоти Приклад 51 {1-[1-(3-мopфoлін-4-iл-пpoпiлкapбaмoїл)-2-(R)-фeнiлeтил-кapбaмoїл]-циклопентил}-амід 5-феніл-тіофен-2карбонової кислоти Приклад 52 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}циклопентил)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти 52а) До суспензії 1-аміно-1-циклопентанкарбонової кислоти (19,2г, 149ммоль) в 500мл безводного ДХМ додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки N,О-біс(триметилсиліл)-ацетамід (BSA) (54г, 268ммоль, містить 5% TMSCl). Після перемішування при кімнатній температурі протягом приблизно 1год. додають до цього розчину протягом приблизно 2год. бензо[b]тіофен-2-карбонілхлорид (29,2г, 149ммоль), розчинений в 200мл ДХМ; реакційну суміш витримують при перемішуванні ще протягом 3год. Потім розчин випаровують під зниженим тиском, а залишок обробляють 200мл 5% водного розчину K2СО3, після чого екстрагують AcOEt (2´100мл). Водну фазу підкислюють 37% водною НСI до повного осадження білої твердої речовини, яку екстрагують AcOEt (2´200мл) і сушать над безводним Na2SO4. Органічну фазу фільтрують і випаровують, одержуючи таким чином 1-[(бензо[b]тіофен-2-карбоніл)-аміно]циклопентанкарбонову кислоту (38,7г, 134ммоль). РХВЕ (методика А): Rt=3,51хв. За аналогічними методиками одержано також перелічені нижче проміжні продукти: 1-[(6-бром-бензо[b]тіофен-2-карбоніл)-аміно]-циклопентанкарбонова кислота РХВЕ (методика A): Rt=4,08хв. 1-[(6-бром-нафталін-2-карбоніл)-аміно]-циклопентанкарбонова кислота РХВЕ (методика A): Rt=4,03хв. 1-(3-(Е)-п-толіл-акрилоїламіно)-циклопентанкарбонова кислота РХВЕ (методика A): Rt=3,47хв. 1-[(5-хлор-бензофуран-2-карбоніл)-аміно]-циклопентанкарбонова кислота РХВЕ (методика A): Rt=3,74хв. 52b) До розчину продукту, одержаного за Прикладом 52а) (16г, 55ммоль), в безводному ТГФ (500мл) додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі EDC-HCl (12,7г, 66ммоль) та діїзопропілетиламін (30мл). Реакційну суміш витримують при перемішуванні протягом 4год, після чого випаровують розчинник досуха, а залишок розчиняють в AcOEt (1000мл) і промивають 10% розчином NaHCO3 (3´300мл), 10% лимонною кислотою (3´300мл), водою (3´500мл), потім сушать над Na2SO4 і випаровують досуха, одержуючи 2-бензо[b]тіофен-2-іл-3-окса-1-азаспіро[4,4]-нон-1-ен-4-он (13г, 47,9ммоль) у вигляді білястої твердої речовини. РХВЕ (A): Rt=4,97хв. За аналогічними методиками одержано також перелічені нижче проміжні продукти: 2-(6-бром-бензо[b]тіофен-2-іл)-3-окса-1-азаспіро[4,4]-нон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика A): Rt=5,55хв. 2-(6-бром-нафталін-2-іл)-3-окса-1-азаспіро[4,4]-нон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика A): Rt=5,65хв. 2-(5-хлор-бензофуран-2-іл)-3-окса-1-азаспіро[4,4]нон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика A): Rt=4,97хв. 52с) До розчину Z-D-фенілаланіну (5г, 16,7ммоль) в безводному ДМФ (100мл) додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки HOBt (2,34г, 17,6ммоль) та EDC-HCl (8,73г, 17,55ммоль). Через 30хв. додають до розчину 3-амінопропанол (1,25г, 16,72ммоль), розчинений в ДМФ (60мл), і реакційну суміш витримують при кімнатній температурі протягом 12год. Потім суміш розбавляють AcOEt (200мл) і екстрагують KHSO4 (5% розчин, 200мл) і NaHCO3 (насичений розчин, 200мл). Органічну фазу, висушену над Na2SO4, профільтровану і випаровану досуха, потім промивають етиловим ефіром, і суспензію білої твердої речовини фільтрують, одержуючи бажаний продукт (5,15г, 14,5ммоль). РХВЕ (методика В): Rt=3,48хв. Від продукту, одержаного за описаною вище реакцією, відщеплюють групу захисту шляхом гідрування (Н2, Pd/C 10%) за відомою фахівцям методикою, і одержують 2(R)-аміно-N-(3-гідроксипропіл)-3-феніл-пропіонамід (2,91г, 14,5ммоль) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовують на наступній стадії. 52d) До продукту, одержаного на стадії 52b) (1г, 3,7ммоль), розчиненого в безводному ДМФ (40мл), додають проміжний продукт, описаний у Прикладі 52c) (1,11г, 5,6ммоль), і реакційну суміш перемішують за допомогою магнітної мішалки протягом 24год. при кімнатній температурі. Потім суміш розбавляють AcOEt (150мл), органічну фазу промивають дистильованою водою (3´50мл) і насиченим розчином NaНСО3 (2´50мл), сушать над безводним Na2SO4 і випаровують досуха, одержуючи {1-[1(R)-(3-гідроксипропілкарбамоїл)-2фенілетил-карбамоїл]-циклопентил}-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (1,51г, 3ммоль) у вигляді білої твердої речовини. РХВЕ (методика A): Rt=3,73хв. 52е) Продукт, одержаний на попередній стадії (1,2г, 2,44ммоль), без додаткового очищення розчиняють в AcOEt (30мл). До цього розчину при температурі 0°С, підтримуваній за допомогою льодової бані, додають водний розчин NaBr (0,5Μ, 5,35мл, 2,68ммоль), 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (TEMPO, 3,4мг, 0,022ммоль) і крапля за краплею водний розчин NaCIO (1,83Μ, 1,55мл). Двофазну суміш перемішують при 0°С ще протягом 20хв., потім відділяють органічну фазу, а водну фазу екстрагують AcOEt (20мл). Органічні фракції об'єднують, і промивають буферованим розчином KІ (20мл), 10% розчином Na2S2O3 (20мл) і NaHCO3 (5%, 20мл), сушать і випаровують, одержуючи продукт, який очищають флеш-хроматографією (ЕtOАс/гексан, 80/20) і одержують 4-[2(R)-({1-[(бензо[о]тіофен-2-карбоніл)-аміно]-циклопентанкарбоніл}-аміно)-3фенілпропіоніламіно]-пропаналь (0,82г) у вигляді білої твердої речовини. РХВЕ (методика В): Rt=3,99хв. Одержаний таким чином альдегід (100мг, 0,203ммоль) розчиняють у метанолі (5мл), і додають 1-метил[1,4]діазепан (115мг, 1,01ммоль) та льодяну оцтову кислоту (0,2мл). Після перемішування протягом 15хв. до розчину додають Na(CN)BH3 (20мг, 0,32ммоль). Через 12год. розчинник випаровують під зниженим тиском, і неочищений продукт розчиняють в 1Μ НСI. Кислотний екстракт промивають AcOEt (10мл), і доводять реакцію до лужного рН додаванням твердого NaHCO3 після чого екстрагують AcOEt (2´25мл). Органічну фазу випаровують, а потім очищають препаративною РХВЕ (колонка: Combi HT™ (SB C18, 5мкм, 100 Å, 21´50мм). Методика: Н2О+0,1% TFA/MeCN+0,1% TFA, 95/5®5/95 протягом 10хв., швидкість потоку 40мл/хв, l=220, 270нм. Одержують трифторацетат (1-{1(R)-[3-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-(R)-фенілетилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (40мг, 0,067ммоль). Мас-спектр (m/z) 590,5 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,05хв. За аналогічними методиками одержано також перелічені нижче продукти: Приклад 53 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-(4-метоксипіперидин-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}циклопентил)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 591,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,64хв. Приклад 54 (1-{1-(R)-[3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}-циклопентан)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 577,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,31хв. Приклад 55 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-(1,4-діокса-8-азаспіро[4,5]дец-8-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 619,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,68хв. Приклад 56 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-(3,5-цис-диметилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл-карбамоїл]-2-фенілетилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти 56а) О-сукцинімідний складний ефір Boc-D-фенілаланіну (5г, 16,56ммоль) розчиняють в CH3CN (60мл) і додають до розчину b-аланіну (2,08г, 16,56ммоль) та TEA (4,61мл) в 60мл води. Через 30хв. органічний розчинник випаровують, а водний залишок, підкислений НСI, екстрагують AcOEt (3´100мл). Органічний екстракт промивають водою, сушать і випаровують досуха, одержуючи безбарвне масло (4,19г, 12,08ммоль). РХВЕ (В): Rt=3,19хв. Від одержаного таким чином продукту відщеплюють групу захисту в стандартних умовах (НСI, діоксан), і одержаний амін (2,9г, 12ммоль) використовують без подальшого очищення для проведення реакції з проміжним продуктом, описаним у Прикладі 52b), у присутності стехіометричної кількості DiPEA в описаних вище умовах, і одержують 3-[2(R)-({1-[(бензо[b]тіофен-2-карбоніл)-аміно]-циклопентанкарбоніл}-аміно)-3феніл-пропіоніламіно]-пропіонову кислоту (5,17г, 10,2ммоль). РХВЕ (В): Rt=3,98хв. 56b) Кислоту, одержану, як описано вище (100мг, 0,2ммоль), вводять в реакцію з 2,6-цисдиметилпіперазином за стандартною методикою утворення амідного зв'язку (EDC, HOBt, ДХМ). Неочищений продукт реакції очищають препаративною РХВЕ в умовах, описаних в Прикладі 52, і одержують трифторацетат (1-{1(R)-[3-(3,5-цис-диметилпіперазин-1-іл)-3-оксо-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (25мг, 0,035ммоль). Мас-спектр (m/z) 604,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,36хв. За аналогічними методиками, використовуючи відповідні проміжні продукти, як описано в Прикладі 52b), та застосовуючи, в разі необхідності, одержані придатні аміни, одержано перелічені нижче продукти за способами, відомими фахівцям: Приклад 57 (1-{1(R)-[3-оксо-3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}-циклопентил)амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 653,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,40хв. Приклад 58 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-оксо-3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 725 (МН+, моноізотопний). РХВЕ (методика А): Rt=3,76хв. Приклад 59 (1-{1(R)-[3-оксо-3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-пропілкарбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}-циклопентил)амід 6-бром-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 731 (МН+, моноізотопний). РХВЕ (методика А): Rt=3,73хв. Приклад 60 Трифторацетат [1-(1R)-{3-оксо-3-[4-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперазин-1-іл]-пропілкарбамоїл}-2-фенілетилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 674,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,43хв. Приклад 61 Трифторацетат [1-(1(R)-{3-оксо-3-[4-(тетрагідропіран-4-іл)-піперазин-1-іл]-пропілкарбамоїл}-2-фенілетилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 660,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,40хв. Приклад 62 Трифторацетат (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]діоксан-5-ілметил-піперазин-1-іл)-3-оксопропіл-карбамоїл]-2-фенілетилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 676,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,43хв. Приклад 63 [1-(1(R)-{[1-(1-аміно-циклопентанкарбоніл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-феніл-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 644,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,55хв. Приклад 64 Трифторацетат [1-(1(R)-{3-оксо-3-[4-(тетрагідрофуран-2(R)-ілметил)-піперазин-1-іл]-пропілкарбамоїл}-2феніл-етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 660,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,68хв. Приклад 65 (1-{1(R)-[3-(4-ціанметил-піперазин-1-іл)-3-оксопропіл-карбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл-циклопентил)амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 615,1 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,79хв. Приклад 66 Трифторацетат {1-[2-феніл-1(R)-(1-піридин-2-ілметил-піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл]циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти 66а) Z-D-фенілаланін (3,28г, 11ммоль) вводять у реакцію з гідрохлоридом N-Вос-(4-aмінo)піперидину (2,6г, 11ммоль) у звичайних умовах пептидного сполучення (HOBt, EDC, DiPEA, ДХМ), як описано в Прикладі 56b). Одержаний таким чином адукт (5г, 10,3ммоль) після нескладної обробки екстрагуванням гідрують у присутності Pd/C як каталізатора, і одержують трет-бутиловий складний ефір 4-(2(R)-aмінo-3-фенілпропіоніламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти (3,21г, 9,27ммоль). РХВЕ (методика В): Rt=3,22хв. Аналогічними способами одержано також перелічені нижче проміжні продукти: трет-бутиловий складний ефір 4-[(2R)-аміно-3-феніл-пропіонілaмінo)-метил]-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір 4-[2-(2R)-аміно-3-феніл-пропіоніламіно)-етил]-піперидин-1-карбонової кислоти (в цьому випадку застосовано N-Boc-(4-аміноетил)піперидин, одержаний з відповідного спирту за реакцією, очевидною для фахівця). 66b) Сполуку, одержану за Прикладом 66а) (1,69г, 4,87ммоль), вводять в реакцію в ДМФ при кімнатній температурі з оксазоліноном, описаним в Прикладі 52b) (1,29г, 4,8ммоль); тривалість реакції 24год. Від одержаного таким чином проміжного продукту (2,9г, 4,7ммоль, РХВЕ (В): Rt=4,85хв.) після нескладної обробки екстрагуванням відщеплюють групу захисту дією TFA в ДХМ, і одержують трифторацетат {1-[2-феніл-1(R)(піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл]-циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти. Мас-спектр (m/z) 519,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,29хв. За аналогічними методиками одержано перелічені нижче сполуки: трифторацетат (1-{2-феніл-1(R)-[(піперидин-4-ілметил)карбамоїл]-етилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z) 533,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,29хв. трифторацетат {1-[2-феніл-1(R)-(2-піперидин-4-іл-етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл]-циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z) 547,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,39хв. 66с) 200мг (0,31ммоль) {1-[2-феніл-1(R)-(піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл]-циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти використовують в реакції відновлювального амінування з піридин-2карбоксальдегідом (64мг, 0,6ммоль), і після очищення препаративною РХВЕ за методикою, описаною в попередніх Прикладах, одержують бажаний продукт-трифторацетат {1-[2-феніл-1(R)-(1-піридин-2-ілметилпіперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл]-циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (120мг, 0,16ммоль). Мас-спектр (m/z) 610,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,58хв. За способами, аналогічними описаному в Прикладі 66с), шляхом реакції в ДМФ при кімнатній температурі протягом часу в межах від 12год. до 24год. проміжних продуктів, описаних в Прикладі 66а), з оксазолінонами, описаними в Прикладі 52b), та реакції проміжних продуктів, описаних в Прикладі 66а), з 1-(3-(Е)-п-толілакрилоїламіно)-циклопентанкарбоновою кислотою, описаною в Прикладі 52а), в умовах пептидного сполучення одержують після відщеплення групи захисту аміну проміжні продукти, аналогічні сполукам, описаним у Прикладі 66Ь). Такі проміжні продукти алкілують в умовах, широко описаних в літературі і добре відомих фахівцям, наприклад, із застосуванням: - альдегіду або кетону, ціанборгідриду, прищепленого до смоли, в безводному ДХМ; - альдегіду або кетону, Na(AcO)3BH, в ДХМ або ТГФ; - галогеналкілу, KІ, DiPEA в ДМФ; або в умовах, описаних у Прикладі 52d). За методикою синтезу, описаною в Прикладі 66, одержано перелічені нижче продукти: Приклад 67 Трифторацетат (1-{2-феніл-1(R)-[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілкарбамоїл]-етилкарбамоїл)циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 617,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,44хв. Приклад 68 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{1-[2-(тетрагідропіран-4-іл)-етил]-піперидин-4-ілкарбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 631,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,57хв. Приклад 69 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміде 6-бром-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 709 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,82хв. 1 H-ЯМР (400МГц): (δ, DMSO-d6) 1,12-2,13 (m, 17Н); 2,17-2,30 (m, 1H); 2,74-3,00 (m, 5H), 3,02-3,38 (m, 5H); 3,44-3,57 (m, 2H); 3,80-3,93 (m, 2H); 4,39-4,50 (m, 1H); 7,11-7,24 (m, 5H); 7,55-7,66 (m, 2H); 7,85-7,92 (m, 1H); 7,93-7,98 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,34-8,38 (m, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,78 та 9,01 (2 широких сигнали, 1Н спільний). Приклад 70 (1-{1-(R)-[(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-циклопентил)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 575,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,56хв. Приклад 71 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 631,3 (МН+). РХВЕ (методика A)=Rt=3,51хв. 1 H-ЯМР (500МГц): (δ, DMSO-d6) серед інших 0,99-1,14 (m, 4H); 2,18-2,29 (m, 1Н), 2,65-2,75 (m, 2H); 2,783,02 (m, 3Н); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H); 7,09-7,23 (m, 5H); 7,43-7,52 (m, 3H); 7,86 (d, 1H, J=8,6); 7,948,07 (m, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,89 (s, 1H). Приклад 72 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 703,3 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,88хв. 1 Н-ЯМР (600МГц): (δ, DMSO-d6) 0,90-1,11 (m, 4Н); 1,18-1,29 (m, 1H); 1,38-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,82 (m, 1Н); 1,87-1,91 (m, 2H); 1,92-1,99 (m, 1H); 2,27-2,34 (m, 1H); 2,50-2,56 (m, 2H); 2,81-2,89 (m, 2H); 2,94-3,02 (m, 1H); 3,16-3,28 (m, 3H); 3,75-3,83 (m, 2H); 4,44-4,50 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,46 (t, 1H, J=5,77Гц); 7,71-7,75 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J=8,65Гц); 7,98-8,04 (m, 3H); 8,29-8,31 (m, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,83 (s, 1H). Приклад 73 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-іл)-піпервдин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 614,4 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,46хв. Приклад 74 Трифторацетат (2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етил)-аміду 1-(3-Е-n-толіл-акрилоїламіно)-циклопентанкарбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 615,4 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,56хв. 1H-ЯМР (400МГц): (δ, DMSO-d6) серед інших 1,13-1,25 (m, 2H); 2,15-2,23 (m, 1Н); 2,34 (s, 3Н); 3,80-3,87 (m, 2H); 4,36-4,44 (2m, 1H спільний); 6,68 та 6,69 (2 d, 1H спільний J=15,81 для обох); 7,13-7,30 (m, 7H); 7,375 та 7,38 (2 d, 1Н спільний, J=15,81 для обох); 7,45-7,51 (m, 2Н); 7,66 та 7,73 (2t, 1Н спільний, J=5,8Гц для обох); 7,82 та 7,83 (2d, 1Н спільний, J=8,67 для обох); 8,54 та 8,55 (2s, 1Н спільний); 8,80 та 8,97 (2 широких сигнали, 1Н спільний). Приклад 75 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{2-[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-етилкарбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[о]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,5 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,63хв. Приклад 76 (1-{1(R)-[(1-етил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-фенілетил-карбамоїл}-циклопентил)-амід 6-бромнафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 633,4 (МН+ ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,86хв. Приклад 77 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{2-[1-(тетрагідропіран-4-іл)-піперидин-4-іл]-етилкарбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 631,4 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,53хв. Приклад 78 {1-[2-феніл-1(R)-({1-[2-(тетрагідропіран-4-іл)-етил]-піперидин-4-ілметил}-карбамоїл)-етилкарбамоїл]циклопентил}-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,61хв. Приклад 79 (1-{1(R)-[(1-циклогексилметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл}-циклопентил)амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 629,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=4,11хв. Приклад 80 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-іл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 689,3 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,83хв. Приклад 81 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідро-тюпіран-4-іл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 633,5 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,79хв. Приклад 82 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідро-тіопіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 647,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,91хв. Приклад 83 Трифторацетат {2-феніл-1(R)-[(1-тіофен-2-ілметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-етил}-аміду 1-((Е)-3-nтоліл-акрилоїламіно)-циклопентан-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 613,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,82хв. Приклад 84 Трифторацетат (1-{2-феніл-1(R)-[2-(1-піролідин-2(S)-ілметил-піперидин-4-іл)-етилкарбамоїл]етилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 702 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,55хв. Приклад 85 (1-{2-феніл-1(R)-[(піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-етилкарбамоїл}-циклопентил)-амід 6-бром-нафталін-2карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 605 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,71хв. Приклад 86 Трифторацетат (2-феніл-1(R)-{2-[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-етилкарбамоїл}-етил)-аміду 1-(3-n-толіл-акрилоїламіно)-циклопентанкарбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 628,4 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,60хв. Приклад 87 Трифторацетат (1-{1(R)-[2-(1-ціанметил-піперидин-4-іл)-етилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 586,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,60хв. Приклад 88 Трифторацетат (1-{1(R)-[(1-[1,3]діоксан-5-ілметил-піпервдин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-фенілетилкарбамоїл}-циклопентил)-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 633,3 (МН+) РХВЕ (методика A): Rt=3,50хв. Приклад 89 (1-{1(R)-[(1-[1,3]діоксан-5-ілметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-циклопентил)амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 705,3 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,62хв. Приклад 90 (1-{1(R)-[(1-[1,3] діоксан-2-ілметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-циклопентил)амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 633,4 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,66хв. Приклад 91 (1-{1(R)-[(1-[1,3] діоксан-5-ілметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-циклопентил)амід 5-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 651,3 (МН+, ізотопний розподіл хлору). РХВЕ (методика A): Rt=3,73хв. Приклад 92 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-іл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]амід 5-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 635,3 (МН+, ізотопний розподіл хлору). РХВЕ (методика A): Rt=3,70хв. Приклад 93 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідро-тіопіран-4-іл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 651,3 (МН+ ізотопний розподіл хлору). РХВЕ (методика A): Rt=3,98хв. Приклад 94 Трифторацетат [1-(1(R)-бензил-2-{2-[1-(тіофен-2-ілацетил)-піперидин-4-іл]-етиламіно}-етилкарбамоїл)циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти 94а) 1-тpитил-2-(R)-бeнзил-1,2-eтилeндiaмiн До суспензії 24г D-фенілаланінаміду в ДМФ (200мл) додають при перемішуванні при кімнатній температурі 41,0г тритилхлориду, і через 1год. додають 80мл TEA, розбавленого в 100мл ДМФ. Продовжують перемішування протягом 10 год, потім розчинник випаровують, залишок розчиняють в етилацетаті і промивають 10% водним розчином NaC1, 10% водним розчином лимонної кислоти і знов 10% водним розчином NaCl. Після висушування та випаровування залишок розчиняють у 200мл ДМФ. До одержаного розчину додають крапля за краплею 2000мл дистильованої води. Одержаний осад спочатку висушують досуха, потім розчиняють у 200мл ТГФ, і цей розчин додають крапля за краплею при перемішуванні протягом 20хв. при 0°С в атмосфері азоту до розчину LiА1H4 400мл (0,62Μ в ТГФ). Суміш нагрівають і витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4год. Після охолодження до 0°С додають до суміші в порядку переліку 15мл дистильованої води, 15мл 15% водного розчину NaOH і 45мл води. Одержаний осад відділяють фільтруванням, і одержують 1-тритил-2-(R)-бензил-1,2-етилендіамін. 94b) До розчину 1-тритил-2-(R)-бензил-1,2-етилендіаміну (21,6г, 55ммоль), одержаного за Прикладом 94а), в безводному ДХМ (300мл) і TEA (8,4мл, 60,5ммоль) додають невеликими порціями 2-нітробензолсульфонілхлорид (12,2г, 55ммоль), підтримуючи температуру 0°С. Після закінчення додавання суміш перемішують при кімнатній температурі ще протягом 4год., потім промивають 15% водним розчином NaCl (150мл), 5% водним розчином NаНСО3 (150мл) і знов 15% водним розчином NaCl (150мл). Органічну фазу сушать і випаровують при зниженій температурі, одержуючи твердий продукт, котрий потім розчиняють у 150мл CH3CN, охолоджують до 0°С і обробляють надлишком НСI в діоксані. Після витримування протягом 2год. при кімнатній температурі розчинник випаровують досуха, а твердий залишок розчиняють в етиловому ефірі і фільтрують, одержуючи гідрохлорид N-(2(R)-аміно-3-фенілпропіл)-2-нітробензолсульфаміду у вигляді білої твердої речовини. РХВЕ (методика A): Rt=2,70хв. 94с) Оксазолінон, описаний у Прикладі 52b) (407мг, 1,5ммоль), та проміжний продукт за Прикладом 94b), описаний вище (670мг, 1,5ммоль), розчиняють в ДМФ (8мл), додають TEA (0,64мл, 4,5ммоль) і перемішують при 80°С протягом 2год. Залишок, одержаний після випаровування розчинника, розчиняють в AcOEt (30мл) і промивають 1Μ НСI (10мл), NaHCO3 (5%, 10мл) і 15% водним розчином NaCl (10мл). Одержаний таким чином неочищений продукт очищають флеш-хроматографією (AcOEt/гексан, 1/1), і одержують 0,5г (0,8ммоль) проміжного продукту-{1-[1(R)-бензил-2-(2-нітробензолсульфоніламіно)-етилкарбамоїл]-циклопентил}-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти. РХВЕ (методика В): Rt=4,74хв. 94d) 1,2г (3,36ммоль, навантаження 3ммоль/г) трифенілфосфінової смоли витримують для набухання протягом 30хв. в ДХМ (25мл) при перемішуванні для встановлення рівноваги; до цієї суспензії додають проміжний продукт, описаний у Прикладі 94с) (0,5г, 0,84ммоль), N-Boc-4-гідроксіетилпіперидин (600мг, 2,52ммоль) та трет-бутил-діазодикарбоксилат (600мг, 2,52ммоль). Після перемішування протягом 16год. смолу видаляють фільтруванням, а розчин випаровують до незначного об'єму (10мл). Додають при перемішуванні 5мл трифтороцтової кислоти. Через 1год. Розчин випаровують досуха, залишок розчиняють в AcOEt (30мл), і промивають розчин 5% водним розчином Na2CO3 (15мл) і 15% водним розчином NaCl (10мл), сушать і випаровують. Одержують (1-{1(R)-бензил-2-[(2-нітробензолсульфоніл)-(2-піперидин-4-іл-етил)аміно]етилкарбамоїл}-циклопентил)-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (553мг, 0,77ммоль) у вигляді спіненої твердої речовини. РХВЕ (методика A): Rt=4,20хв. 94е) Продукт, одержаний на попередній стадії (60мг, 0,084ммоль), розчиняють у ДХМ (2мл), і додають до цього розчину 60мкл TEA і 13,5мкл тіофен-2-ілацетилхлориду. Перемішують суміш за допомогою магнітної мішалки протягом 12год., потім розчинник випаровують, а залишок, розчинений в AcOEt (10мл), промивають 5% водним розчином Na2CO3 (2´5мл). Неочищений продукт, одержаний після випаровування розчинника (60мг, 0,07ммоль), розчиняють в ДМФ (3мл) і обробляють діазабіциклоундеценом (DBU, 32мг, 0,21ммоль) та 2-меркаптоетанолом (17мг, 0,21ммоль) протягом 12год. Залишок, одержаний після випаровування розчинника під зниженим тиском, промивають етиловим ефіром і очищають препаративною РХВЕ, одержуючи 10мг (0,013ммоль) трифторацетату [1-(1(R)-бензил-2-{2-[1-(тіофен-2-ілацетил)-піперидин-4-іл]етиламіно}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти у вигляді білої ліофільної речовини. Мас-спектр (m/z) 657,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=4,12хв. Приклад 95 [1-(1(R)-{2-[(1-аміноциклогексанкарбоніл)-аміно]-етилкарбамоїл}-2-феніл-етилкарбамоїл)-циклопентил]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Tрет-бутиловий складний ефір [2-(2R)-аміно-3-фенілпропіонілaмінo)-етил]-карбамінової кислоти (200мг, 0,65ммоль), одержаний сполученням N-Boc-етилендіаміну із сукцинімідним складним ефіром Z-Dфенілаланіну і подальшим гідруванням, додають до розчину 2-бензо[b]тіофен-2-іл-3-окса-1-азаспіро[4,4]-нон1-ен-4-ону (176мг, 0,65ммоль) в ДМФ, і перемішують суміш за допомогою магнітної мішалки протягом 48год. при кімнатній температурі. Від одержаного продукту відщеплюють групу захисту (НСI, діоксан), ацилюють 1Вос-аміно-і-циклогексанкарбоновою кислотою (156мг, 0,65ммоль) із застосуванням стандартного способу активації, як описано вище, після чого знову відщеплюють групу захисту (НСI, діоксан). Неочищений продукт, одержаний після екстракційної обробки, очищають флеш-хроматографією (елюент СНСІ 3/МеОН 9:1), і одержують [1-(1(R)-{2-[(1-аміноциклогексанкарбоніл)-аміно]-етилкарбамоіл}-2-феніл-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (160мг, 0,27ммоль). Мас-спектр (m/z) 604,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,58хв. Аналогічними способами одержано перелічені нижче продукти: Приклад 96 Трифторацетат [1-(1R)-{[1-(1-аміно-циклогексанкарбоніл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-фенілетилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 658,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,62хв. Приклад 97 [1-(1(R)-{[1-(1-аміно-циклогексанкарбоніл)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-феніл-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 730,2 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=4,00хв. Приклад 98 [1-(2-феніл-1(R)-{2-[1-(піролідин-2(S)-карбоніл)-піперидин-4-іл]-етилкарбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 716,3 (МН+ ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,95хв. Приклад 99 [1-(2-феніл-1(R)-{2-[1-(піролідин-2(R)-карбоніл)-піперидин-4-іл]-етилкарбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 716,3 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=3,97хв. Приклад 100 [1-(2-феніл-1(R)-{2-[4-(тіофен-2-ілацетил)-піперазин-1-іл]-етилкарбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Аналогічно Прикладу 95, трет-бутиловий складний ефір 4-[2-(2(R)-aмінo-3-фенілпропюніламіно)-етил]піперазин-1-карбонової кислоти (одержаний з Z-D-фенілаланіну та N-Boc-4-гідроксіетилпіперазину за реакціями та сполученнями, широко описаними в літературі і частково наведеними в попередніх прикладах) (100мг, 0,26ммоль) і 2-бензо[b]тіофен-2-іл-3-окса-1-азаспіро[4,4]-нон-1-ен-4-он (72мг, 0,26ммоль) вводять в реакцію в ДМФ і одержують продукт, від якого відщеплюють групу захисту з подальшим ацилюванням тіофен2-ілацетилхлоридом в ДХМ (як описано в Прикладі 94) і очищенням флеш-хроматографією із застосуванням AcOEt як елюенту. Таким чином одержують 69мг (0,10ммоль) [1-(2-феніл-1(R)-{2-[4-(тіофен-2-ілацетил)піперазин-1-іл]-етилкарбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти. Мас-спектр (m/z) 672,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,87хв. Приклад 101 Трифторацетат [1-(2-феніл-1(R)-{2-[4-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперазин-1-іл]-етилкарбамоїл}етилкарбамоїл)-циклопентил]-аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Вказану в заголовку сполуку одержують за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 100, з тим винятком, що замість стадії ацилювання тіофен-2-ілацетилхлоридом виконують відновлювальне амінування тетрагідропіраніл-4-карбоксіальдегідом. Мас-спектр (m/z) 646,2 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,24хв. Приклад 102 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 5-хлорбензофуран2-карбонової кислоти 196мг 5-хлорбензофуран-2-карбонової кислоти суспендують в 12мл безводного ДХМ в атмосфері азоту, і додають 100мкл оксалілхлориду і одну краплю ДМФ. Перемішують масу до завершення реакції. Потім розчинник випаровують, а залишок сушать в високому вакуумі. 87мг одержаного таким чином ацилхлориду додають при перемішуванні за допомогою магнітної мішалки до суміші 132мг біс-гідрохлориду [1(R)-(3морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етил]аміду 1-аміно-циклопентан-карбонової кислоти, 200мкл TEA і 10мл безводного ДХМ. Після завершення реакції розчинник випаровують, а залишок розчиняють у суміші етилацетату з 10% водним розчином K2СО3 при інтенсивному перемішуванні. Після відділення водної фази, промивання водою, доведеної до основної реакції, сушіння над безводним Na2SO4, фільтрування і випаровування розчинника одержують 134мг залишку, який потім очищають флеш-хроматографією з елююванням зростаючими кількостями метанолу в етилацетаті до об'ємного співвідношення МеОН/АсОН=1/6, і одержують цільовий амід. Мас-спектр (m/z) 581,3 (МН+). РХВЕ (методика С): Rt=13,14хв. За аналогічними методиками одержано перелічені нижче продукти: Приклад 103 {1-[R-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 5-хлорбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 597,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=33,80хв. Приклад 104 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-фенілетил-карбамоїл]-циклопентил}-амід 5-бромбензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 625,2 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика С): Rt=13,41хв. Приклад 105 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 6-хлорбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 597,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=13,58хв. Приклад 106 {1-[1,R-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 6-метоксибензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 593,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=32,62хв. Приклад 107 {1-[1-R-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 4-хлорбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 597,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=13,79хв. Приклад 108 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-фенілетил-карбамоїл]-циклопентил}-амід 6-бромбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 641,3 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика С): Rt=13,86хв. Приклад 109 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклогексил}-амід 6-бромбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 655,2 (М+Н+), моноізотопний). РХВЕ (методика С): Rt=14,63хв. Приклад 110 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 5-фтор-1-метил1Н-індол-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 578,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=13,18хв. Приклад 111 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 6-хлор-1-метил-1Ніндол-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 594,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=14,03хв. Приклад 112 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 7-метилбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 577,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=13,26хв. Приклад 113 {1-[R-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоііл]-циклопентил}-амід 5-метил-бензофуран2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 561,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=13,01хв. Приклад 114 {1-[1R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 1,5-диметил-1Ніндол-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 574,3 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,62хв. Приклад 115 {1-[1(R)-(3-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-циклопентил}-амід 6-амінобензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 578,2 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=8,62хв. Приклад 116 {1-[1(R)-(3-мopфoлiн-4-iл-пpoпiлкapбaмoїл)-2-фeнiл-eтилкapбaмoїл]-циклопентил}-амід 6,7-дихлорбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 631,3 (М+Н+). РХВЕ (методика С): Rt=14,57хв. Приклад 117 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-йоднафталін-2-карбонової кислоти 117а) 18,0г 4-тетрагідропіранкарбонової кислоти завантажують в колбу місткістю 250мл із хлоркальцієвою трубкою і розчиняють в 130мл ДХМ. При перемішуванні магнітною мішалкою додають послідовно 15мл оксалілхлориду і 3 краплі ДМФ. Розчин, з якого регулярно виділяється газ, перемішують магнітною мішалкою протягом 16год. Після випаровування розчинника залишок сушать у високому вакуумі при кімнатній температурі, розчиняють в 100мл ДХМ і вміщують у баню з водою та льодом при безперервному інтенсивному перемішуванні магнітною мішалкою. Додають до суміші за допомогою крапельної лійки розчин 21,75г етил-4піперидинкарбоксилату в 30мл ДХМ, якій містить 15,35г TEA. Під час додавання, яке триває 3год., утворюється прозора суспензія. Реакційну суміш залишають на ніч, потім ДХМ випаровують, а залишок сушать у високому вакуумі. Залишок розчиняють в 110мл 25% водного аміаку, після чого додають метанол до повної солюбілізації. Суміш із метанолом нагрівають зі зворотним холодильником до зникнення складного ефіру (перевірка шляхом відбирання проб, випаровування і аналізу залишку методом 1Н-ЯМР). Випаровують розчин до малого об'єму, і 25 разів екстрагують 100мл хлороформу. Після випаровування розчинника одержують 21,4г неочищеного діаміду. 14,79г одержаного таким чином діаміду додають частинами до 175мл 1Μ розчину борану в ТГФ. Додавання триває приблизно 1 год, і його виконують в атмосфері азоту так, щоб температура не перевищувала 35°С. Після завершення додавання нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 11год. До розчину, одержаного, як описано вище, додають крапля за краплею в бані з льодяною водою 130мл 4Μ розчину НСI в 1,4-діоксані, попередньо розбавленого 100мл метанолу. Потім нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 12год, після чого охолоджують до 0-4°С. Фільтруванням виділяють 7,95г біс-гідрохлориду С-[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]метиламіну. Із маточного розчину шляхом розбавлення діетиловим ефіром до подвійного об'єму додатково виділяють 1,85г цільового продукту. 1 Н-ЯМР (200мгц, DMSO-d6), δ (млн-1): 1,09-1,33 (m, 2Н); 1,51-2,20 (m, 8Н); 2,59-3,08 (m, 6H); 3,09-3,58 (m, 4H); 3,76-3,91 (m, 2Н); 8,18 (br, 3Н); 10,20 (br, 1H). За аналогічними методиками одержано також перелічені нижче аміни: С-[1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін Мас-спектр (m/z): 227,2 (МН+). 1 Н ЯМР (200МГц): (δ, CDCI3) 0,94 (s, 3Н); 1,08-1,69 (m, 9H); 2,10 (s, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 2,48-2,59 (m, 2H); 2,67-2,83 (m, 2H); 3,47-3,79 (m, 4H). С-[4-метил-1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін Мас-спектр (m/z): 227,3 (МН+). С-[4-метил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін Мас-спектр (m/z): 241,2 (МН+). 117b) Використовуючи як вихідний продукт амін, одержаний за прикладом 117а), методом пептидного синтезу із застосуванням Воc в умовах, добре відомих фахівцю, шляхом проведення реакції вищезгаданого аміну з О-сукцинімідним складним ефіром Boc-D-фенілаланіну, відщеплення групи захисту, проведення реакції з N-Boc-1-аміно-і-циклопентанкарбоновою кислотою та відщеплення групи захисту одержують (2феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етил)-амід 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти. Цю сполуку вводять у реакцію з хлорангідридом 6-йоднафталін-2-карбонової кислоти за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 102, одержуючи кінцевий продукт-[1-(2-фeнiл-1(R)-{[1-(тeтpaгiдpoпipaн-4ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]-амід 6-йоднафталін-2-карбонової кислоти. Мас-спектр (m/z) 751,3 (М+Н)+. РХВЕ (методика D): Rt=14,00хв. За методиками, аналогічними описаній в Прикладі 117, шляхом проведення реакції відповідних карбонових кислот, активованих (2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]карбамоїл}-етил)-амідом 1-аміно-циклопентанкарбонової кислоти, одержано перелічені нижче сполуки: Приклад 118 [1-(2-феніл-1-R-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-метокси-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 655,2 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,42хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6). δ (серед інших): 0,94-1,07 (m, 4Н); 1,42-1,72 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-2,00 (m, 3Н); 2,24-2,33 (m, 1Н); 2,55-2,63 (m, 2Н); 2,82-2,90 (m, 2Н); 2,94-3,01 (m, 1Н); 3,74-3,83 (m, 2Н); 3,91 (s, 3Н); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5Н); 7,23-7,27 (m, 1Н); 7,38-7,41 (m, 1Н); 7,51 (t, J=5,7Гц, 1Н); 7,79 (d, J=8,6, 1H); 7,86-7,97 (m, 3H); 8,45 (s, 1H); 8,69 (s, 1H). Приклад 119 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-бензопіран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 693,5 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика D): Rt=13,18хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,39-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1Н); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,79-2,92 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,77-3,85 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5Н); 7,45 (t, J=5,7Гц, 1Н); 7,54 (dd, J=1,7Гц та 8,4Гц, 1H); 7,67 (d, J=0,8Гц, 1Н) 7,79 (d, J=8,4Гц, 1Н); 7,85 (d, J=8,6Гц, 1H); 7,95 (s, br, 1H); 8,85 (s, 1H). Приклад 120 [1-(2-фeнiл-1-R-{[1-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)-піпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 649,3 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,00хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,79-2,92 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,77-3,85 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5Н); 7,42 (dd, J=1,8Гц та 8,4Гц, 1H); 7,46 (t, J=5,8Гц, 1H); 7,66 (d, J=0,9Гц, 1H) 7,81-7,86 (m, 2H); 8,84 (s, 1H). Приклад 121 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл) циклопентил]-амід 5-фтор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 633,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,10хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,83 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1Н); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,78-2,93 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,75-3,85 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1Н); 7,10-7,22 (m, 5Н); 7,32-7,37 (m, 1H); 7,46 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,60-7,66 (m, 2H); 7,71 (dd, J=4,1Гц та 9,0Гц, 1Н) 7,83 (d, J=8,6Гц, 1H); 8,84 (s, 1H). Приклад 122 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-хлор-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 649,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,78хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,78-2,93 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,75-3,85 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1Н); 7,10-7,22 (m, 5Н); 7,46 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,50-7,53 (m, 1H); 7,61 (s, br, 1H); 7,71 (d, J=8,8Гц, 1Н) 7,85 (d, J=8,6Гц, 1H); 7,92 (d, J=2,2Гц, 1H); 8,87 (s, 1H). Приклад 123 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-бром-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 693,5 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика D): Rt=13,14xв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1Н); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,78-2,93 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,75-3,84 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1Н); 7,11-7,21 (m, 5Н); 7,44 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,58-7,69 (m, 3Н) 7,85 (d, J=8,6Гц, 1Н); 8,06 (d, J=2,0Гц, 1H); 8,87 (s, 1H). Приклад 124 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-/?фет-бутил-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 671,6 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=15,16хв. Приклад 125 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-метил-бензопіран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 629,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,69хв. Приклад 126 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 629,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,66хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1Н); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,44 (s, 3Н) 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,78-2,93 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,753,84 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1Н); 7,11-7,21 (m, 5Н); 7,29-7,33 (m, 1Н) 7,49 (t, J=5,7Гц, 1Н); 7,53-7,60 (m, 3Н); 7,86 (d, J=8,5Гц, 1H); 8,76 (s, 1H). Приклад 127 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-йод-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 741,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,42хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,89-1,96 (m, 1Н); 1,97-2,04 (m, 2Н); 2,21-2,29 (m, 1Н); 2,63-2,71 (m, 2Н); 2,78-2,93 (m, 2Н); 2,95-3,03 (m, 1Н); 3,75-3,84 (m, 2Н); 4,40-4,48 (m, 1Н); 7,11-7,21 (m, 5Н); 7,43 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,53 (d, J=8,7Гц, 1H) 7,58 (s, 1H); 7,76 (dd, J=1,8Гц та 8,7Гц, 1H); 7,86 (d, J=8,6Гц, 1Н); 8,22 (d, J=1,7Гц, 1H); 8,88 (s, 1H). Приклад 128 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-гирет-бутил-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 671,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=14,90хв. Приклад 129 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-йод-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 757,2 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,85хв. Приклад 130 6-хлор-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти [1-(2-фeнiл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4ілметил]-карбамоіл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]-амід Мас-спектр (m/z): 665,4 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,32хв. 1 H-ЯМР (PMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,87-1,94 (m, 1Н); 2,17-2,28 (m, 1Н); 2,65-2,71 (m, 2Н); 2,79-2,87 (m, 1Н); 2,88-2,99 (m, 2Н); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2Н); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5Н); 7,44 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,49 (dd, J=2,0Гц та 8,5Гц, 1Н). 7,85 (d, J=8,6Гц, 1Н); 8,00 (d, J=8,5Гц, 1Н); 8,22 (d, J=1,9Гц, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,93 (s, 1H). Приклад 131 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил ]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-бром-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 709,4 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика D): Rt=13,12хв. Приклад 132 [1-(2-фeнiл-1(R)-{[1-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)-пiпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-йод-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 757,4 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,38хв. Приклад 133 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-трифторметил-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 699,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,88хв. Приклад 134 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-метил-бензо[о]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,83хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,98-1,12 (m, 4H); 1,36-1,82 (m, 14Н); 1,87-1,95 (m, 1Н); 1,95-2,06 (m, 2Н); 2,19-2,29 (m, 1Н); 2,53 (s, 3Н); 2,67-2,74 (m, 2Н); 2,80-2,94 (m, 2Н); 3,15-3,28 (m, 3Н); 3,76-3,83 (m, 2Н); 4,41-4,48 (m, 1Н); 7,10-7,23 (m, 5Н); 7,29-7,33 (m, 1Н); 7,37-7,41 (m, 1Н); 7,44 (t, J=5,7Гц, 1Н); 7,86-7,83 (m, 1H); 7,86 (d, J=8,6Гц, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). Приклад 135 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил ]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-метокси-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 661,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,32хв. Приклад 136 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-трифторметил-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 699,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,31хв. Приклад 137 [1-(2-фeнiл-1(R)-{[1-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)-пiпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 7-хлор-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 665,4 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,99хв. Приклад 138 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піпервдин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-метил-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,03хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 1,00-1,11 (m, 4H); 1,43-1,80 (m, 13Н); 1,87-1,94 (m, 1H); 1,95-2,04 (m, 2Н); 2,18-2,28 (m, 1Н); 2,44 (s, 3Н); 2,66-2,73 (m, 2Н); 2,80-2,87 (m, 1Н); 2,90-3,00 (m, 2Н); 3,14-3,27 (m, 3Н); 3,75-3,84 (m, 2Н); 4,41-4,50 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5Н); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,47 (t, J=5,8Гц, 1Н); 7,75 (s, 1H); 7,84 (d, J=8,6Гц, 1H); 7,87-7,91 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,83 (s, 1H). Приклад 139 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-метил-бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,02хв. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6). δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,87-1,94 (m, 1Н); 2,17-2,28 (m, 1Н); 2,45 (s, 3Н); 2,67-2,73 (m, 2Н); 2,79-2,87 (m, 1Н); 2,88-2,99 (m, 2Н); 3,31-3,20 (m, 1Н); 3,76-3,84 (m, 2Н); 4,42-4,49 (m, 1Н); 7,10-7,21 (m, 5Н); 7,28 (d, J=8,2Гц, 1H); 7,47 (t, J=5,6Гц, 1H); 7,78-7,88 (m, 3H); 8,22 (d, J=1,9Гц, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H). Приклад 140 [1-(2-фeнiл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-iлмeτил)-пiпepидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензофуран-2-карбонової кислоти Приклад 141 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-фтор-бензо[о]тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 649,3 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=12,51хв. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12Н); 1,74-1,81 (m, 1Н); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1Н); 2,45 (s, 3Н); 2,67-2,73 (m, 2Н); 2,79-2,87 (m, 1Н); 2,88-3,00 (m, 2Н); 3,31-3,20 (m, 1Н); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,34 (m, 1H); 7,47 (t, J=5,8Гц, 1H); 7,84 (d, J=8,6Гц, 1H); 7,95-7,98 (m, 1H); 8,00-8,04 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,89 (s, 1H). Приклад 142 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти Приклад 143 7-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти [1(R)-(2-феніл-1-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)-циклопентил]-амід Приклад 144 [1(R)-(2-фeнiл-1-{[1-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)-пiпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-хлор-3-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти Приклад 145 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-діетиламіно-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 686,4 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=8,76хв. Приклад 146 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-метокси-бензопіран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 645,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=11,98хв. Приклад 147 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл) циклопентил]-амід 5-діетиламіно-бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 686,6 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=8,58хв. Приклад 148 [1-(2-фeнiл-1-{[1(R)-(тeтpaгiдpompaн-4-iлмeтил)-пiпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 3,5,6-триметил-бензопіран-2-карбонової кислоти Приклад 149 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 639,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D): Rt=13,14хв. Приклад 150 [1-(2-феніл-1-{[1(R)-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 5-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 703,4 (М+Н+, моноізотопний). РХВЕ (методика D): Rt=13,53хв. Приклад 151 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід нафталін-2-карбонової кислоти Мас-спектр (m/z): 625,5 (М+Н+). РХВЕ (методика D) Rt=12,29хв. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), δ (серед інших): 0,94-1,07 (m, 4H); 1,43-1,72 (m, 12Н); 1,76-1,83 (m, 1Н); 1,90-2,00 (m, 3Н); 2,25-2,34 (m, 1Н); 2,55-2,63 (m, 2Н); 2,82-2,90 (m, 2Н); 2,94-3,01 (m, 1Н); 3,74-3,83 (m, 2Н); 3,91 (s, 3Н); 4,42-4,49 (m, 1Н); 7,10-7,21 (m, 5Н); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,52 (t, J=5,7Гц, 1Н); 7,58-7,67 (m, 2Н); 7,80 (d, J=8,6Гц, 1Н); 7,95-8,06 (m, 4Н); 8,53 (s, 1H); 8,78 (s, 1H). За методиками, аналогічними описаній в Прикладі 117, крім того одержано перелічені нижче сполуки: Приклад 152 [1-(2-феніл-1(R)-{[1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-азетидин-3-ілметил]-карбамоїл}-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти використовуючи етил 3-азетидинкарбоксилат замість етил-4-піперидинкарбоксилату. Мас-спектр (m/z): 603,3 (МН+). РХВЕ (методика A): Rt=3,63хв. Приклад 153 [1-(1(R)-{[1-(4-мeтил-тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)-пiпepидин-4-iлмeтил]-карбамоїл}-2-феніл-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти, використовуючи С-[1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін, одержаний, як описано в Прикладі 117а). Мас-спектр (m/z): 617,4 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=4,01хв. Приклад 154 [1-(1(R)-{[1-(5-етил-[1,3]діоксан-5-ілметил)-піпервдин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-феніл]-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти, використовуючи 5-етил-[1,3]діоксан-5-карбонової кислоти замість 4-тетрагідропіранкарбонової кислоти. Приклад 155 [1-(1(R)-{[4-метил-1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-фенілетилкарбамоїл)-циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти, використовуючи С-[4-метил-1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін, одержаний, як описано в Прикладі 117а). Приклад 156 [1-(1(R)-{[4-метил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметил]-карбамоїл}-2-феніл-етилкарбамоїл)циклопентил]-амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти, використовуючи С-[4-метил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл]-метиламін, одержаний, як описано в Прикладі 117а). Мас-спектр (m/z): 717,4 (МН+, ізотопний розподіл брому). РХВЕ (методика A): Rt=4,16хв. Методики РХВЕ Рухома фаза: А=Н2О+0,1% TFA; B=MeCN+0,1% TFA Методика А Колонка: Zorbax™ SB-18, 3,5мкм, 100Å (50´4,6мм). Градієнт: від А/В=95/5 до А/В=5/95 за 6,5хв.+1хв. ізократичного елюювання. Швидкість потоку: 3мл/хв. l=220, 270нм. МЕТОДИКА В Колонка: Platinum™ RP-18, 3мкм, 100Å (33´7мм). Градієнт: від А/В=95/5 до А/В=5/95 за 6,5хв.+1хв. ізократичного елюювання. Швидкість потоку: 3мл/хв. l=220, 270нм МЕТОДИКА С Колонка: Jupiter™ C18, 5мкм (250´4,6мм). Градієнт: від А/В=85/15 до А/В=5/95 за 20хв. Швидкість потоку: 1мл/хв. l=210нм. МЕТОДИКА D Колонка: Symmetry™ 300 С18, 5мкм (250´4,6мм). Градієнт: від А/В=85/15 до А/В=5/95 за 20хв. Швидкість потоку: 1мл/хв. l=210нм. МЕТОДИКА Ε Колонка: Protein&Peptide Vydac™ C18 (250´4,6мм). Градієнт: від А/В=80/20 до А/В=20/80 за 25хв.+А/В=20/80 за 10хв. Швидкість потоку: 1мл/хв. l=230нм. МЕТОДИКА F Колонка: Inertsil ODS-3 (GL Sciences), 3мкм (50´3мм), (250´4,6мм). Градієнт: від А/В=80/20 до А/В=30/70 за 9хв. Швидкість потоку: 0,8мл/хв. l=230нм. Перелік абревіатур В цьому описі вживаються такі абревіатури: Ас5с - аміноциклопентанкарбонова (кислота) Ас6с - аміноциклогексанкарбонова (кислота) AcOEt, EtOAc - етилацетат Вое - N-трет-бутоксикарбоніл BSA - N,О-біс(триметилсиліл)ацетамід ДХМ - дихлорметан DiPEA - Ν,Ν-діізопропілетиламін ДМФ-Ν,Ν-диметилформамід EDC - гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду HOBt - 1-гідроксибензотриазол TEA - триетиламін TEMPO - 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси TFA - трифтороцтова кислота ТГФ - тетрагідрофуран TMSCl - триметилсилілхлорид Ζ - N-бензилоксикарбоніл Антагоністичну дію на рецептори ΝΚ-2 кількісно оцінювали шляхом випробувань зв'язування та функціональних тестів за методиками, описаними в літературі стосовно до антагоністів ΝΚ-2. Зокрема, спорідненість сполук за винаходом до рецептора ΝΚ-2 людини оцінювали за допомогою випробування зв'язування із застосуванням мембран клітин яєчника китайського хом'ячка (СНО), трансфікованих рецептором ΝΚ-2 клубової кишки людини разом із радіоактивною міткою [125I]NKA (Amersham, неспецифічна активність 2000Кі/ммоль) в концентрації 100пМ у конкурентних дослідах. Випробовувані сполуки застосовували в діапазоні концентрацій від 0,01нМ до 10нМ. Після інкубаційного періоду (30хв, 20°С) проби фільтрували і визначали радіоактивність із застосуванням гамма-лічильника. Результати, наведені в Таблиці 1, одержано для деяких сполук загальної формули (І), і вони стосуються значень спорідненості до рецептора NK-2 людини. Таблиця 1 Сполука Приклад 1 Приклад 3 Приклад 5 Приклад 7 Приклад 9 Приклад 11 Приклад 13 Приклад 15 Приклад 17 Приклад 19 Приклад 21 Приклад 23 Приклад 25 Приклад 27 Приклад 30 Приклад 32 Приклад 34 Приклад 37 Приклад 40 Приклад 42 Приклад 45 Приклад 48 Приклад 50 Приклад 52 Приклад 54 пКі 9,2 9,6 9,7 9,9 8,8 8,7 9,0 10,0 8,6 8,9 9,6 8,7 9,6 10,2 10,0 8,9 8,9 10,9 8,9 8,3 8,3 9,4 9,4 8,7 8,5 Сполука Приклад 2 Приклад 4 Приклад 6 Приклад 8 Приклад 10 Приклад 12 Приклад 14 Приклад 16 Приклад 18 Приклад 20 Приклад 22 Приклад 24 Приклад 26 Приклад 28 Приклад 31 Приклад 33 Приклад 36 Приклад 38 Приклад 41 Приклад 44 Приклад 47 Приклад 49 Приклад 51 Приклад 53 Приклад 55 пКі 9,8 9,8 9,7 9,6 9,3 9,5 9,9 9,3 9,1 9,1 9,2 9,1 10,3 10,3 10,1 9,2 10,6 9,5 8,8 9,1 8,6 8,6 9,1 8,6 9,0 Приклад 56 Приклад 58 Приклад 61 Приклад 63 Приклад 65 Приклад 68 Приклад 70 Приклад 72 Приклад 74 Приклад 76 Приклад 78 Приклад 80 Приклад 82 Приклад 87 Приклад 89 Приклад 93 Приклад 95 Приклад 97 Приклад 101 Приклад 103 Приклад 104 Приклад 109 Приклад 114 Приклад 116 Приклад 118 Приклад 120 Приклад 122 Приклад 124 Приклад 126 Приклад 128 Приклад 130 Приклад 132 Приклад 134 Приклад 136 Приклад 138 Приклад 141 Приклад 146 Приклад 148 Приклад 151 8,8 8,5 9,0 9,2 9,0 8,9 8,8 10,0 9,3 9,0 9,0 9,6 10,0 8,9 9,9 10,1 8,8 10,7 8,9 8,9 9,5 10,0 8,8 9,5 9,5 9,5 10,0 10,0 9,8 9,9 10,3 10,5 10,2 10,2 9,8 9,6 9,4 9,5 8,9 Приклад 57 Приклад 60 Приклад 62 Приклад 64 Приклад 67 Приклад 69 Приклад 71 Приклад 73 Приклад 75 Приклад 77 Приклад 79 Приклад 81 Приклад 84 Приклад 88 Приклад 91 Приклад 94 Приклад 96 Приклад 99 Приклад 102 Приклад 104 Приклад 108 Приклад 111 Приклад 115 Приклад 117 Приклад 119 Приклад 121 Приклад 123 Приклад 125 Приклад 127 Приклад 129 Приклад 131 Приклад 133 Приклад 135 Приклад 137 Приклад 139 Приклад 145 Приклад 147 Приклад 149 Приклад 152 9,9 9,0 8,7 9Д 8,7 10,2 9,6 9,3 8,7 9,1 10,2 10,1 9,5 9,1 9,0 9,2 10,0 9,5 9,3 9,3 10,1 9,7 8,5 10,3 9,6 9,3 10,0 9,6 10,1 10,3 10,4 10,2 9,8 10,1 10,1 9,3 9,2 9,9 9,9 Сполуки формули (І) за цим винаходом можна переробляти за способами, відомими в фармації, з метою виготовлення лікарських форм, придатних для перорального, назального, парентерального, сублінгвального, інгаляційного, черезшкірного, місцевого або ректального застосування згідно з даними для цих видів продуктів, відомими з літератури. До таких лікарських форм належать пероральні лікарські форми, наприклад, таблетки, капсули, порошки, гранульовані препарати та розчини або суспензії для перорального застосування; лікарські форми для сублінгвального застосування, для назального застовування, аерозольні лікарські форми, імплантати, лікарські форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, внутрішньоочного та ректального введення. Ефективні дози становлять від 0,1мг/кг маси тіла до 50мг/кг маси тіла. Для людей перевага віддається ефективним дозам в межах від 0,5мг/добу до 4000мг/добу, зокрема, від 2,5мг до 1000мг, залежно від віку пацієнта та типу лікування. Лікування виконують шляхом введення в організм пацієнта від 1 разу до 4 разів на добу необхідної кількості сполуки протягом періоду до 2 тижнів або, в будь-якому разі, до зникнення симптомів захворювання; при хронічних патологіях згадане введення в організм можна продовжувати протягом значно довших періодів, згідно з міркуваннями лікаря. Внаслідок високої антагоністичної активності відносно рецепторів NK-2 тахікінінів, сполуки за цим винаходом корисні при лікуванні захворювань, при яких патологічну роль відіграє Нейрокінін А, а саме при таких патологіях: - хронічні обструктивні респіраторні патології, наприклад, астма та алергічний риніт, кашель, бронхіт; офтальмологічні захворювання, наприклад, кон'юнктивіт або вітреоретинопатія; - дерматологічні патології, наприклад, алергічний та контактний дерматит, атопічний дерматит, екзема, короста, псоріаз, опіки, зокрема, сонячні опіки; - розлади травного тракту, наприклад, синдром подразненої товстої або ободової кишки, виразковий коліт, хвороба Крона, діарея; - цілункові захворювання, наприклад, нудота та блювання; - захворювання сечостатевої системи, наприклад, простатит, спінально-рефлекторна патологія сечового міхура, нетримання сечі, цистит, уретрит, нефрит, еректильна дисфункція; - пухлинні патології, автоімунні захворювання або захворювання, пов'язані зі СНІДом; - патології центральної нервової системи, наприклад, неспокій, депресія, шизофренія, деменція, епілепсія, синдром Паркінсона, хвороба Альцгеймера, наркоманія, алкоголізм, хорея Гантінгтона, нейродегенеративні захворювання та соматичні розлади, наприклад, стрес: - болі, зокрема, у внутрішніх органах, неврит, невралгія; - захворювання серцево-судинної системи, наприклад, гіпертензія, набряки, тромбоз, стенокардія, спазми судин; - запальні процеси, наприклад, артрит або ревматоїдний артрит.