Кристалічна малеатна сіль хіназоліну (варіанти), корисна як антиангіогенний агент

1. Малеатна сіль 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол5-іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у вигляді кристалічної форми (Форма А), де згадана сіль має рентгенограму на порошку з принаймні одним окремим піком при 2-тета приблизно 21,5° або при 2-тета приблизно 16,4°. 2. Малеатна сіль 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у вигляді кристалічної форми (Форма А) за п. 1, де згадана сіль має рентгенограму на порошку з принаймні двома окремими піками при 2-тета 21,5° і 16,4°. 3. Малеатна сіль 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у вигляді кристалічної форми (Форма А) за п. 1, де згадана сіль має рентгенограму на порошку з окремими піками при 2-тета приблизно 21,5, 16,4, 24,4, 20,7, 25,0, 16,9, 12,1, 22,2, 17,4 і 17,6°. 4. Малеатна сіль 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у вигляді кристалічної форми (Форма А) за п. 1, де згадана сіль має рентгенограму на порошку по суті таку ж, як рентгенограма на порошку, показана на Фігурі 5. 5. Малеатна сіль 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у вигляді кристалічної форми (Форма В), де згадана сіль має рентгенограму на порошку з принаймні одним окремим піком при 2-тета приблизно 24,2° або при 2-тета приблизно 22,7°. 2 (19) 1 3 91332 4 (ііі) забезпечення мимовільного зародкоутворення; талічної форми (Форма В) згідно з будь-яким з пп. (iv) суспендування суміші в розчиннику до повного 5-8, що включає: перетворення малеату 4-((4-фтор-2-метил-1Н(і) розчинення малеату 4-((4-фтор-2-метил-1Ніндол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1іл)пропокси)хіназоліну у Форму А; і іл)пропокси)хіназоліну в NMP; (v) виділення твердої кристалічної речовини, що (іі) додавання розчину до розчинника, в якому маутворилась в такий спосіб. леат 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-іл)окси)-612. Спосіб одержання малеатної солі 4-((4-фтор-2метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну метил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3має розчинність нижчу, ніж у NMP; (піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну у вигляді крис(ііі) кристалізацію Форми В малеату 4-((4-фтор-2талічної форми (Форма А) згідно з будь-яким з пп. метил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(31-4, що включає: (піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну після цього; і (і) розчинення вільної основи 4-((4-фтор-2-метил(iv) виділення твердої кристалічної речовини, що 1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3-(піролідин-1утворилась в такий спосіб. іл)пропокси)хіназоліну в органічному розчиннику з 14. Застосування малеатної солі 4-((4-фтор-2утворенням розчину; метил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3(іі) додавання водного розчину малеїнової кислоти (піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну згідно з будьабо додавання розчину малеїнової кислоти в оряким з пп. 1-8 при виробництві медикаменту, викоганічному розчиннику; ристовуваного для продукування антиангіогенної (ііі) одержання розчину і внесення затравки Форми дії і/або зменшення васкулярної проникності у тепА малеату 4-((4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-іл)окси)локровної тварини, такої як людина. 6-метокси-7-(3-(піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну 15. Спосіб продукування антиангіогенної дії і/або для ініціації кристалізації Форми А малеату 4-((4зменшення васкулярної проникності у теплокровфтор-2-метил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3ної тварини, такої як людина, що потребує такого (піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну; і лікування, що включає введення згаданій тварині (iv) виділення твердої кристалічної речовини, що ефективної кількості малеатної солі 4-((4-фтор-2утворилась в такий спосіб. метил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(313. Спосіб одержання малеатної солі 4-((4-фтор-2(піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну згідно з будьметил-1Н-індол-5-іл)окси)-6-метокси-7-(3яким з пп. 1-8. (піролідин-1-іл)пропокси)хіназоліну у вигляді крис Представлений винахід стосується малеатної солі AZD2171, зокрема, кристалічних форм малеатної солі AZD2171, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять як активний інгредієнт, їх застосування при виробництві медикаментів для продукування антиангіогенної дії і/або зниження васкулярної проникності у теплокровних тварин, таких як люди, і їх застосування в способах лікування захворювань пов'язаних з ангіогенезом і/або підвищеною васкулярною проникністю. Нормальний ангіогенез відіграє важливу роль у різних процесах включаючи розвиток ембріона, загоєння ран і деяких компонентів репродуктивних функцій жінок. Небажаний або патологічний ангіогенез зв'язують із захворюваннями, до яких відносяться діабетична ретинопатія, псоріаз, рак, ревматоїдний артрит,атерома, саркома Капосі і гемангіома (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Зміна васкулярної проникності відіграє важливу роль і в нормальному і патологічному фізіологічному процесах (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Були ідентифіковані деякі поліпептиди, що in vitro промотують ріст ендотеліальних клітин, включаючи, кислотний і основний фактори росту фібробласта (aFGF & bFGF) і фактор росту васкулярного ендотелію (VEGF). У силу обмеженої експресії його рецепторів, активність фактора росту VEGF, на відміну від FGF, є дещо специфічною стосовно ендотеліальних клітин. Недавні докази вказують на те, що VEGF є важливим стимулятором і нормального, і патологічного ангіогеназа (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Рак Research and Treatment, 36:139155) і впливає на васкулярну проникність (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагоністична дія по відношення до VEGF шляхом секвестрації VEGF використовуючи антитіло може приводити до інгібування росту пухлини (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). Рецептори тирозинкіназ (RTKs) є важливими в передачі біохімічних сигналів через плазматичну мембрану клітин. Ці трансмембранні молекули характеристично складаються з позаклітинного щодо ліганд-зв'язуючого домену з'єднаного через сегмент у плазматичній мембрані з внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази. Зв'язування ліганда з рецептором приводить до стимулювання зв'язаної з рецептором активності тирозинкінази, що у свою чергу приводить до фосфорилювання тирозинових залишків і на рецепторі, і на інших внутрішньоклітинних молекулах. Зміни у фосфорилюванні тирозину ініціюють сигнальний каскад, що приводить до різних клітинних відповідей. Отримано дані по амінокислотній послідовності, по принаймні, дев'ятнадцяти окремих підродин RTK. Одна з цих підродин включає fins-подібний рецептор тирозинкінази, FIt-1, кіназа включає доменутримуючий рецептор, KDR (також відноситься до Flk- 1), і інший fins-подібний рецептор тирозинкінази, Flt-4. Дві ці споріднених RTK, Flt-1 і KDR, зв'язують VEGF з високим ступенем спорідненості (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et 5 91332 6 al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Зв'язування VEGF з цими рецепторами, що експресуються в гетерологічних клітинах, зв'язують зі зміною в статусі фосфорилювання тирозину клітинних протеїнів і припливом кальцію. VEGF є ключовим стимулятором для васкулогеназа і ангіогенеза. Цей цитокін стимулює фенотип васкулярного розростання шляхом індукування проліферації ендотеліальних клітин, експресію протеази і міграцію і наступну організацію клітин з AZD2171 виявляє відмінну активність у in vitro утворенням капілярних трубок (Keck, P.J., Hauser, дослідженнях (а) ферменту і (б) HUVEC, що опиS.D., Krivi, G., Sanzo, К., Warren, Т., Feder, J., and сано в WO 00/47212 і тут далі. ІС50 значення Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309AZD2171 по інгібуванню активності ізольованої 1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., KDR (VEGFR-2) і Flt-1 (VEGFR-1) тирозинкінази в Reiner, Α., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. дослідженні ферменту були L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 1250 кратному збільшенні концентрації (ІС50 зна707: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, чення складає > 500 нМ). Ріст Calu-6 пухлинного F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263ксенотрансплантата в in vivo (в) моделі солідної 272, 2001), промотує утворення гіпер-проникної, пухлини, описаної тут далі, інгібувався на 49%**, недорозвиненої васкулярної сітки, що є характе69%*** і 91%*** після 28 денного перорального ристикою патологічного ангіогенеза. введення один раз у день 1,5, 3 і 6 мг/кг/день Було показано, що активація тільки KDR є доAZD2171, відповідно (Р**