Похідні гетероциклічного аміду

Даний винахід відноситься до нових похідних гексанової кислоти, способів їх використання і до фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки відповідно до даного винаходу являють собою потужні і селективні інгібітори зв'язування МІР-1a з його рецептором CCR1, виявленим на запальних і імуномодулюючих клітинах (переважно на лейкоцитах і лімфоцитах). Рецептор CCR1 іноді також позначають як рецептор CC-CKR1. Зазначені сполуки також інгібують МІР-1a (і споріднені хемокіни, які, як було показано, взаємодіють із CCR1 (наприклад, RANTES і МІР1a)), що індукують хемотаксис клітин ТНР-1 і лейкоцитів людини, і є потенційно корисними для лікування або профілактики аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження при реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит), і синдром Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації (хронічної і гострої), реакції відторгнення органів (хронічної і гострої), атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз). МІР-1a і RANTES належать до розчинних хемотактичних пептидів (хемокінів), які продукуються запальними клітинами, зокрема, лімфоцитами CD8+, поліморфноядерними лейкоцитами (ПМЯ) і макрофагами. [J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995)]. Зазначені хемокіни діють за допомогою стимулювання міграції та активації ключових запальних і імуномодулюючих клітин. У пацієнтів із ревматоїдним артритом і у пацієнтів із хронічною реакцією відторгнення трансплантата тканини виявлені підвищені рівні хемокіну в синовіальній рідині, а у пацієнтів з алергійним ринітом після впливу алергену - у назальному секреті [Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996) і Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)]. Наявність антитіл, які перешкоджають взаємодії хемокіну/рецептора за допомогою нейтралізації МІР-1a або руйнування гена, безпосередньо свідчить на користь ролі МІР-1a і RANTES у розвитку захворювання за допомогою обмеження мобілізації моноцитів і лімфоцитів CD8+ [Smith et al., J. Immunol. 153, 4704 (1994) і Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)]. У сукупності зазначені дані показують, що антагоністи CCR1 можуть бути ефективними при лікуванні деяких імунних захворювань. Наведені в даному описі сполуки являють собою потужні і селективні антагоністи CCR1. Даний винахід відноситься до сполук формули або їх фармацевтично прийнятної солі, де R1 позначає (С2-С9)гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С=О )-О-, (С1-С6)алкіл-(С= О)О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NH-(СО )-, [(С1-С6)алкіл]2N-(СО )-, H2N-(С О)-(С1= = = С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN-(С О)-(С1-С6)алкілу, [(C1-C6)алкіл]2 N-(C=O)-(С1-С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1= С6)алкіл(С=О )-NН, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NH-, H2 N-SO2-, H2N-SO2-(C1-С6)алкілу, (C1C6)алкіл-HN-SO2-(C1-C6)алкілy, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (C1-C6)алкіл-SO3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; R2 позначає феніл-(СН2)m-, нафтил-(СН2 )m-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)m-, (С1-С6)алкіл або (С2С9)гетероарил-(СН2)m-, де m позначає ціле число від нуля до чотирьох, і кожна із зазначених фенільної, нафтильної, (С3-С10)циклоалкільної або (С2-С9)гетероарильної частин у зазначених феніл-(СН2)m-, нафтил(СН2)m-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2 )m- або (С2-С9)гетероарил-(СН2)m- групах може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які необов'язково вибираються з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(C=О)-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(C=O)-O, (С1-С6)алкіл-(С О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О )-, Н(О )-(С1-C6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О )-, (С1= = С = С = С С6)алкіл(О С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1= С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NН-(С )-, [(С1= О С6)алкіл]2N-(С=О )-, H2N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-HN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)-(С1С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С=O)-[NH](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (C1-C6)алкіл-S-, (C1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (C1-C6)алкіл-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілHN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (С1С6)алкіл-SО3-, фенілу, фенокси, бензилокси, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2С9)гетероарилу; R3 позначає водень, дейтерій, (С1-С10)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)n-, (С2-С9)гетероциклоалкіл-(СН2)n-, (С2-С9)гетероарил-(СН2)n- або арил-(СН2)n-, де n позначає ціле число від нуля до шести; де зазначена для R3 (С1-С10)алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно вибираються з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О)-, (С1С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(О=О )- (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С=О )-О-, (С1С6)алкіл-(С= О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)-(С1С6)алкілу, NО2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (C1-С6)алкіл-NН-(С=О )-, [(C1-C6)алкіл]2 N-(C=O)-, Н2 N(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-HN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, Н(ОС)-NH-, (С1С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NH](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2, (C1-C6)алкіл-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)алкілy, (C1С6)алкілHN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (C1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; і де будь-який з вуглець-вуглецевих одинарних зв'язків у зазначеному (С1-С10)алкілі може бути необов'язково замінений подвійним вуглецьвуглецевим зв'язком; де (С3-С10)циклоалкільна частина в зазначеній для R3 (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)n - групі може бути необов'язково заміщена від одного до трьох замісниками, які незалежно вибираються з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (C1C6)алкіл-O-(C=O)-(C1-C6)aлкілy, (С1-С6)алкіл-(С=О )-О-, (С1-С6)алкіл-(С= О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О )-, (С1-С6)алкіл(О С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1=С = С6)алкіл]2аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 аміно(С1-С6)алкілу, H2 N(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NН-(С=О )-, [(C1-C6)алкіл]2N-(CO)-, H2N-(C=O)-(C1-C6)алкілy, (C1-C6)алкіл-HN(C=O)-(C1С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С=О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (C1-C6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NH-, H2 N-SO2-, H2 N-SO2-(C1-C6)алкілy, (С1-С6)алкілHN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-C6)алкіл]2 N-SO2(C1-C6)алкілу, CF3SO3-, (С1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-С10)гетероциклоалкілу і (С2С9)гетероарилу; де (С1-С6)гетероциклоалкільна частина в зазначеній для R3 (С2-С9)гетероциклоалкіл-(СН2 )n-групі може містити від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки, кисню, >S(=O), >SO2 або >NR6, де зазначена (С2-С9)гетероциклоалкільна частина в зазначеній (С2-С9)гетероциклоалкіл-(СН2 )n-групі може бути необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатним до утворення додаткового зв'язку, замісником, який незалежно вибирається із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С )-О-, (С1-С6)алкіл-(С О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(ОС)-, Н(О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О )-, (С1= О = = С = С С6)алкіл(О С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1= С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NH-(С )-, [(С1= О С6)алкіл]2N-(С=О )-, Н2N(C=О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)-(С1С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)алкілy, (С1-С6)алкілНN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (С1С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; де (С2-С9)гетероарильна частина в зазначеній для R3 (С2-С9)гетероарил-(СН2)n-групі може містити від одного до трьох гетероатомів, які незалежно вибираються з азоту, сірки або кисню, причому зазначена (С2С9)гетероарильна частина в зазначеній (С2-С9)гетероарил-(СН2)n- групі може бути необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатному до утворення додаткового зв'язку, замісником, які незалежно вибираються із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О)-, (С1С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С=О )-О-, (С1С6)алкіл-(С= О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)-(С1С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NН-(С=О )-, [(C1-C6)aлкіл]2 N-(C=O)-, H2 N(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, H(OC)-NH-, (С1С6)алкіл(С=О )-NН, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (C1-C6)aлкіл-SO2-NH-, H2 N-SO2-, H2N-SO2-(C1-С6)алкілу, (С1С6)алкілНN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (С1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; і де зазначена арильна частина в зазначеній для R3 арил-(СН2)n-групі необов'язково заміщена фенілом або нафтилом, причому зазначений феніл і нафтил можуть бути необов'язково заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С )-О, (С1-С6)алкіл-(С О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О )-, Н(О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О )-, (С1= О = = С = С = С С6)алкіл(О С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1= С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NН-(С )-, [(С1= О С6)алкіл]2N-(С=О )-, Н2N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)-(С1 С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (C1-C6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (C1-C6)aлкіл-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)aлкілy, (С1-С6)алкілНN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(C1-C6)aлкіл]2 N-SO2-(C1-C6)алкілу, CF3SO3-, (С1С6)алкіл-SО3-, фенілу, (C3-С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; або R3 і атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворюють п'яти-семи-членне карбоциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю в зазначеному п'яти-членному карбоциклічному кільці може бути необов'язково заміщений замісником, який вибирається із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С1- С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО(С=O)-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С= О)О-, (С1-С6)алкіл-(С= О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-C6)aлкіл(O=C)(C1-C6)aлкілy, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2 N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NH-(С=О )-, [(С1-С6)алкіл]2 N(С=О )-, H2 N(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN(С=О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-(С=O)-(С1-С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1С6)алкіл(С=О )-NН, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NН-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-С6)алкілу, (C1C6)алкілHN-SO2-(C1-C6)алкілy, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (С1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; причому один з вуглець-вуглецевих зв'язків у зазначеному п'яти-семи-членному карбоциклічному кільці може бути необов'язково сконденсований з необов'язково заміщеним фенільним кільцем, де зазначені замісники можуть бути необов'язково вибрані з водню, дейтерію, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С1С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О >, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, НО-(С=О )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(СО )-О-, (С1-С6)алкіл-(С О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(О )-, Н(ОС)-(С1-С6)алкілу, (С1= = =С С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2аміно, аміно(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (C1-С6)алкіл-NH-(С=О), [(С1-С6)алкіл]2N-(С=О )-, Н2N-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (C1-С6)алкіл-HN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С= О)(С1-С6)алкілу, Н(ОС)-NH-, (C1-C6)алкіл(C=O)-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NН-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)алкілy, (C1-C6)алкілHN-SO2-(C1-C6)алкілy, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (C1С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; де R4 позначає (С2-С9)гетероарил, (С2-С9)гетероциклоалкіл, R5R6N-сульфоніл або групу формули де R5 позначає водень, дейтерій, (С1-С6)алкіл, гідрокси, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси(С )-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)p-, (С2-С9)гетероциклоалкіл-(СН2)р-, (С2-С9)гетероарил-(СН2 )p-, = О феніл-(СН2)р- або нафтил-(СН2)p -, де p позначає ціле число від нуля до чотирьох; і де зазначені (С2С9)гетероциклоалкільна, (С2-С9)гетероарильна, фенільна і нафтильна групи в зазначених (С2С9)гетероциклоалкіл-(СН2)p-, (С2-С9)гетероарил-(СН2)p-, феніл-(СН2)p- або нафтил-(СН2)р - можуть бути необов'язково заміщені за будь-яким з атомів кільця, здатних до підтримання додаткового зв'язку, замісником, який вибирається з групи, що складається з водню, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О(С=О)-, НО-(С=О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С=О)-(С1-С6)алкілу, (С1- С6)алкіл-(С=О)-О-, (С1-С6)алкіл-(С=О)О-(С1-С6)алкілу, Н(О=С )-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)-(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, [(С1С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2 N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NH-(С )-, [(С1-С6)алкіл]2 N-(С )-, Н2 NС О)-(С1= О = О = С6)алкілу, (C1-С6)алкіл-НN(С О)-(С1-С6)алкілу, = [(С1-С6)алкіл]2 N-(С О)-(С1-С6)алкілу, = H(O=C)-NH, (С1С6)алкіл(С=О )-NH, (C1-C6)алкіл(C=O)-[NH](C1-C6)aлкілy, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (C1C6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)алкілy, (С1С6)алкілНN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-SО2-(С1-С6)алкілу, CF3SO3-, (С1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; або R5 і R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють (С2-С9)гетероциклоалкільну групу, де будь-який з атомів кільця зазначеної (С2-С9)гетероциклоалкільної групи може бути необов'язково заміщений замісником, який вибирається із групи, що складається з водню, галогену, CN, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкілу, НО(С=О )-, (С1-С6)алкіл-О-(С=О )-, HO-(C=O)-(C1-C6)aлкілy, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С= О)О-, (С1-С6)алкіл-(С= О)-О-(С1-С6)алкілу, Н(ОС)-, Н(О=С )-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(О=С )-, (С1-С6)алкіл(О= С)(С1-С6)алкілу, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2 аміно, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С1С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2аміно(С1-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NН-(С=О )-, [(C1-C6)aлкіл]2 N-(C=O)-, Н2 N(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-НN(С=О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2 N-(С=О)-(С1-С6)алкілу, H(O=C)-NH-, (С1С6)алкіл(С=О )-NH, (С1-С6)алкіл(С= О)-[NH](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С= О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-SО2-, (С1-С6)алкіл-SО2-NH-, H2 N-SO2-, Н2N-SО2-(С1-С6)алкілу, (С1 С6)алкілНN-SО2-(С1-С6)алкілу, [(С1-C6)aлкіл]2 N-SO2-(C1-C6)алкілy, CF3SO3-, (С1-С6)алкіл-SО3-, фенілу, (С3С10)циклоалкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу і (С2-С9)гетероарилу; R6 позначає водень, дейтерій, (С1-С6)алкіл або аміно; X позначає NR7 або S, де R7 визначений так само, як R4 вище; і за умови, що коли R4 позначає п'яти-членну гетероциклічну групу, то або R2, або R3 повинен бути заміщений функціональною групою, яка відрізняється від (С1-С6)алкілу, гідрокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл-(С )-О, (С1-С6)алкіл-(С О)-О-(С1-С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2аміно, = О = аміно(С1-С6)алкілу, бензофурилу, індолілу, азациклоалкілу, азабіциклоалкілу або бензопіперидинілу. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І. Кислоти, використовувані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей зазначених вище основних сполук відповідно до даного винаходу, відносяться до тих кислот, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат [(тобто, 1,Г-метилен-біс-(2гідрокси-3-нафтоат)]. Даний винахід також відноситься до основно-адитивних солей сполук формули І. Хімічні основи, які можуть використовуватися як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук формули І, кислих за природою, відносяться до тих основ, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, не обмежуючись ними, ті з них, які одержують з таких фармакологічно прийнятних катіонів, як катіони лужного металу (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельного металу (наприклад, кальцію і магнію), амонію або водорозчинні солі приєднання аміну, такого як N-метилглюкамін-(меглумін) і нижчий алканоламоній, та інші основні солі з фармацевтично прийнятними органічними амінами. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити олефіно-подібні подвійні зв'язки. У тому випадку, коли такі зв'язки присутні, сполуки відповідно до даного винаходу існують у цис- і транс-конфігураціях і у вигляді їхніх сумішей. Якщо особливо не обговорене інше, алкільні та алкенільні групи, що розглядаються у даному винаході, а також алкільні угруповання в інших групах, що розглядаються (наприклад, алкокси), можуть бути лінійними або розгалуженими, а також вони можуть бути циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або вони можуть бути лінійними або розгалуженими і містити циклічні угруповання. Якщо особливо не обговорене інше, галоген включає фтор, хлор, бром і йод. У контексті даного опису (С3-С10)циклоалкіл належить до циклоалкільних груп, що містять ненасиченість від нульового до другого порядку, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3 -циклогексадієн, циклогептил, циклогептеніл, біцикло[3.2.1]октан, норборнаніл та ін. (С2-С9)гетероциклоалкіл у контексті даного опису відноситься до піролідинілу, тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піранілу, тіопіранілу, азиридинілу, оксиранілу, метилендіоксилу, хроменілу, ізоксазолідинілу, 1,3-оксазолідин-3-ілу, ізотіазолідинілу, 1,3-тіазолідин-3-ілу, 1,2-піразолідин-2-ілу, 1,3-піразолідин-1-ілу, піперидинілу, тіоморфолінілу, 1,2-тетрагідротіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідротіазин-3-ілу, тетрагідротіадіазинілу, морфолінілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідродіазин-1-ілу, тетрагідроазепінілу, піперазинілу, хроманілу та ін. Для будь-якого фахівця із середнім рівнем знань у даній галузі зрозуміло, що зв'язування зазначених (С2-С9)гетероциклоалкільних кілець здійснюється через вуглець або через sp3 гібридизований гетероатом азоту. (С2-С9)гетероарил у контексті даного опису відноситься до фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піролілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, 1,3,5-оксадіазолілу, 1,2,4оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,3,5-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, піразоло[3,4b]піридинілу, цинолінілу, птеридинілу, пуринілу, 6,7-дигідро-5Н-[1]піридинілу, бензо[b]тіофенілу, 5,6,7,8тетрагідрохінолін-3-ілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, тіанафтенілу, ізотіанафтенілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу, ізоіндолілу, індолілу, індолізинілу, індазолілу, ізохінолілу, хінолілу, фталазинілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензоксазинілу та ін. Для будь-якого фахівця із середнім рівнем знань у даній галузі зрозуміло, що зв'язування зазначених (С2-С9)гетероциклоалкільних кілець здійснюється через атом вуглецю або через sp3 гібридизований гетероатом азоту. У випадку використання терміна "арил", він позначає феніл або нафтил. Сполуки відповідно до даного винаходу включають усі конформаційні ізомери (тобто цис- і трансиізомери) і всі оптичні ізомери сполук формули І (наприклад, енантіомери і діастереомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів. Кращі сполуки формули І включають ті з них, які характеризуються стереохімією, показаною у формулі Іа Кращі сполуки формули І включають ті з них, у яких R1 позначає необов'язково заміщений піразоло[3,4b]піридиніл, цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-[1]піридиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо[b]тіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7,8тетрагідрохінолін-3-іл або хінолініл, більш переважно, шразоло[3,4-b]піридин-5-іл, цинолін-4-іл, піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-[1]піридин-3-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо[b]тіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-6-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-3-іл, ізохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-3-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6-іл, і найбільш переважно, хіноксалін-6-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6-іл. Інші кращі сполуки формули І включають ті з них, в яких R2 позначає необов'язково заміщені феніл, бензил, нафтил, циклогексил, тієніл, тіазоліл, піридил, оксазоліл, фураніл або тіофеніл; де зазначені замісники вибирають незалежно з водню, галогену, (С1-С6)алкілу, трифторметилу, трифторметокси, гідрокси, -С(=О)-ОН, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С=О)-, NO2, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [(С1-С6)алкіл]2аміно, (С1-С6)алкіл-О-(С=О), НО-(СО)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-О-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-(С=О )-О-, (С1-С6)алкіл-(С= О)-О-(С1С6)алкілу, H2 N-(C=O)-, (С1-С6)алкіл-NH-(С=О )-, [(C1-C6)алкіл]2N-(С=О )-, Н2К-(С= О)-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілНN(С= О)-(С1-С6)алкілу, [(С1-С6)алкіл]2N-(С О)-(С1-С6)алкілу, = H(O=C)-NH-, (С1-С6)алкіл(С )-NH, = О (С1С6)алкіл(С О)-[NН](С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл(С=О)-[N(С1-С6)алкіл](С1-С6)алкілу, фенокси і бензилокси. = Інші кращі сполуки формули І включають ті з них, у яких R3 позначає необов'язково заміщений (С1С10)алкіл, бензил, піраніл або (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)n-, де будь-який з вуглець-вуглецевих одинарних зв'язків у зазначеному (С1-С10)алкілі може бути необов'язково заміщений подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком; більш переважно, включають необов'язково заміщений н-бутил, ізобутил, н-пентил, 3-метил-бутил, 2метилпентил, аліл, циклопентил, циклогексил або циклогептил, більш переважно, при цьому замісник являє собою фтор, (С1-С6)алкіл або гідрокси. Приклади конкретних кращих сполук формули І включають такі сполуки: [1(S)-(3-фторбензил)-2(S),7-дигідрокси-4(R)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метил-октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [1(S)-бензил-2(S),7-дигідрокси-4(R)-(1H-імідазол-2-іл)-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [7-фтор-1(S)-(3-фторбензил)-2(S)-гідрокси-4(R)-(1H-імідазол-2-іл)-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти; [1(S)-бензил-7-фтор-2(S)-гідрокси-4(R)-(1H-імідазол-2-іл)-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [1(S)-(3-фторбензил)-2(S),7-дигідрокси-7-метил-4(R)-сульфамоїлоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(S)-бензил-2(S),7-дигідрокси-7-метил-4(R)-сульфамоїлоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [7-фтор-1(S)-(3-фторбензил)-2(S)-гідрокси-7-метил-4(R)-сульфамоїл-октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(S)-бензил-7-фтор-2(S)-гiдрокси-7-метил-4(R)-сульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [1(S)-(3-фторбензил)-(2(S),7-дигідрокси-7-метил-4(R)-метилсульфамоїл-октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(S)-бензил-2(S)-7-дигідрокси-7-метил-4(R)-метилсульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [(S)-(3-фторбензил)-2(S),7-гідрокси-7-метил-4(R)-метилсульфамоїлоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [1(S)-бензил-7-фтор-2(S)-гідрокси-7-метил-4(R)-метилсульфамоїлоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [4(R)-(4-хлор-1H-імідазол-2-іл)-1(S)-(3-фторбензил)-2(S),-7-фторбензил)-2(S)-гідрокси-дигідрокси-7метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [1(S)-бензил-4(R)(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-2(S),-7-гідрокси-7-метил-октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [4(R)-(4-хлор-1H-імідазол-2-іл)-7-фтор-1(S)-(3-фторбензил)-2(S)-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти; [1(S)-бензил-4(R)(4-хлор-1H-імідазол-2-іл)-7-фтор-2(S)-гідрокси-7-метил-октил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти; [1(S)-(3-фторбензил)-4(R)-(4-фтор-1H-імідазол-2-іл)-2(S),7-дигідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти; [1(S)-бензил)-4(R)-(4-фтор-1H-імідазол-2-іл)-2(S)-7-дигідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; [7-фтор-1(S)-(3-фторбензил)-4(R)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(S)-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти і [1(S)-бензил-7-фтор-4(R)-(4-фтор-1H-імідазол-2-іл)-2(S)-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні додаткового рецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну для лікування або профілактики зазначеного захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна проводити за допомогою інгібування зв'язування МІР-1a з рецептором CCR1 у ссавця, переважно у людини, що включає визначену кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну для лікування або профілактики такого захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких захворювань або станів перераховані в попередньому абзаці. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгия, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атонічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Пйєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛінфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування або такої профілактики, такої кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування або профілактики такого захворювання або стану. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна проводити за допомогою антагоністичного впливу на рецептор CCR1 у ссавця, переважно у людини, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування або такої профілактики, такої кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування або профілактики такого захворювання або стану. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Гійєна-БарреШтроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає ефективну для антагоністичної дії на рецептор CCR1 кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання або стану, лікування і профілактику якого можна проводити за допомогою антагоністичного впливу на рецептор CCR1 у ссавця, переважно у людини, що включає ефективну в антагоністичному відношенні для CCR1 рецептора кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма і атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Пйєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин після трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування або такої профілактики, ефективної для антагоністичної дії на рецептор CCR1 кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Наведені нижче схеми ілюструють одержання сполуки відповідно до даного винаходу. Якщо особливо не обговорене інше, R1, R2, R3 і R4 у реакційних схемах і в наведеному далі обговоренні визначені як зазначено вище. Схема 1 Схема 2 Схема 3 Схема 4 Схема 5 Схема 6 Сполуки формули І можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у документі WO98/38167, який повністю включений у даний опис як посилання. У реакції 1 на схемі 1 спиртову сполуку формули XII перетворюють на відповідний ацетат формули XI за допомогою взаємодії XII з оцтовим ангідридом у присутності 4-диметиламінопіридину (ДМАП) і піридину. Реакційну суміш 1 перемішують при температурі від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно приблизно при 0°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 3 годин, переважно, приблизно 2 години. У реакції 2 на схемі 1 сполуку формули XI перетворюють на відповідну сполуку формули X за допомогою проведення реакції XII з диметилацеталем N,N-диметилформаміду в присутності полярного протонного розчинника, такого як метанол. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 40°С до приблизно 60°С, переважно при температурі приблизно 50°С, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину. У реакції 3 на схемі 1 сполуку формули X перетворюють на відповідну триазольну сполуку формули IX за допомогою проведення реакції X з гідразином у присутності оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 40°С до приблизно 60°С, переважно при температурі приблизно 50°С, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину. У реакції 4 на схемі 1 сполуку формули IX перетворюють на відповідну сполуку формули II за допомогою видалення захисної групи від сполуки IX за допомогою карбонату калію в присутності метанолу при кімнатній температурі протягом ночі. У реакції 1 на схемі 2 лактонову сполуку формули XIV перетворюють на відповідну гідразидну сполуку формули XIII за допомогою проведення реакції XIV з гідразином у полярному протонному розчиннику, такому як метанол. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. У реакції 2 на схемі 2 гідразинову сполуку формули XIII перетворюють на відповідну 1,2,4-оксадіазольну сполуку формули III за допомогою проведення реакції XIII з ціаногенбромідом у присутності діоксану і води. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину. У реакції 3 на схемі 2 гідразидну сполуку формули XIII перетворюють на відповідну сполуку формули IV за допомогою проведення реакції XIII з карбонілдіімідазолом у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 10 годин до приблизно 20 годин, переважно протягом ночі. У реакції 1 на схемі 3 лактонову сполуку формули XVIII перетворюють на відповідну сполуку формули XVII за допомогою проведення реакції XVIII з диметилацеталем аміноацетальдегіду у присутності діоксану. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі від приблизно 30°С до приблизно 70°С, переважно при температурі приблизно 50°С. У реакції 2 на схемі 3 спиртову сполуку формули XVII перетворюють на відповідну ацетатну сполуку формули XVI за методикою, описаною вище для реакції 1 на схемі 1. У реакції 3 на схемі 3 сполуку формули XVI перетворюють на відповідну імідазольну сполуку формули XV за допомогою проведення реакції XVI з ацетатом амонію в присутності оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 105°С до приблизно 125°С, переважно при температурі приблизно 115°С, протягом періоду часу від приблизно 3 годин до приблизно 5 годин, переважно протягом приблизно 4 годин. У реакції 4 на схемі 3 сполуку формули XV перетворюють на відповідну сполуку формули V за методикою, описаною вище для реакції 4 на схемі 1. У реакції 1 на схемі 4 епоксидну сполуку формули XXI перетворюють на відповідну сполуку формули XX за допомогою проведення реакції XXI зі сполукою формули CHR3R4 у присутності основи, такої як н-бутиллітій, і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі приблизно від -78°С до приблизно 0°С, переважно приблизно при -78°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 години. У реакції 2 на схемі 4 сполуку формули XX перетворюють на відповідну сполуку формули XIX за допомогою видалення захисної карбобензилоксигрупи через гідрування XX у присутності паладію на вугіллі і полярного протонного розчинника, такого як етанол. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин. У реакції 3 на схемі 4 сполуку формули XIX перетворюють на відповідну сполуку формули І при проведенні реакції XIX зі сполукою формули R1-CO-Cl у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно -20°С до приблизно 40°С, переважно приблизно при 0°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин. У реакції 1 на схемі 5 сполуку формули XXVI перетворюють на відповідну сполуку формули XXV за методикою, описаною вище для реакції 1 на схемі 1. У реакції 2 на схемі 5 амідну сполуку формули XXV перетворюють на тіоацетамідну сполуку формули XXIV за допомогою проведення реакції XXV з реактивом Лавессона ([2,4-біc(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфід]) у присутності полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно при температурі 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 5 годин. У реакції 3 на схемі 5 тіоацетамідну сполуку формули XXIV перетворюють на відповідну сполуку формули XXIII спочатку за допомогою обробки XXIV метилйодидом і потім при проведенні реакції утвореної сполуки з аміаком у метиловому спирті. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно при 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин. У реакції 4 на схемі 5 сполуку формули XXIII перетворюють на відповідну сполуку формули XXII взаємодією XXIII з (а) R8-сульфонілхлоридом, коли R7 позначає R8S(O)2; (b) бромціаном, коли R7 позначає ціано; (с) L-N=C=O, коли R7 позначає амід і L позначає групу, що видаляється; або (d) ацилхлоридною сполукою формули R8-CO-CІ, коли R7 позначає R8C(O). У реакції 5 на схемі 5 сполуку формули XXII перетворюють на відповідну сполуку формули VI за методикою, описаною вище для реакції 1 на схемі 1. У реакції 1 на схемі 6 лактон формули XXXII перетворюють на відповідну сполуку формули XXXI при проведенні реакції XXXII з основою, такою як гідроксид літію, у присутності суміші води і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно при 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин. У реакції 2 на схемі 6 сполуку формули XXXI перетворюють на відповідну сполуку формули XXX взаємодією XXXI із трет-бутилдиметилсилілхлоридом у присутності імідазолу і полярного протонного розчинника, такого як диметилформамід. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно при 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 дня до приблизно 7 днів, переважно протягом 1 дня. У реакції 3 на схемі 6 сполуку формули XXX перетворюють на відповідну сполуку формули XXIX взаємодією XXX зі сполукою формули у присутності гідрату 1-гідроксибензотриазолу, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 30°С, переважно при температурі приблизно 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 25 годин. У реакції 4 на схемі 6 сполуку формули XXIX перетворюють на відповідну оксазольну сполуку формули XXVII, спочатку при окислюванні XXIX періодинановим окислювачем-реактивом Десса-Мартина формули і потім обробкою отриманої сполуки трифенілфосфіном, триетиламіном, гексахлоретаном і полярним апротонним розчинником, таким як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С, переважно приблизно при температурі 25°С, протягом періоду часу від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин. У реакції 5 на схемі 6 сполуку формули XXIX перетворюють на відповідну оксазолінову сполуку формули XXVIII при обробці XXIX трифенілфосфіном, гексахлоретаном, триетиламіном і полярним апротонним розчинником, таким як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С, переважно при температурі приблизно 25°С, протягом періоду часу від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин. У реакції 6 на схемі 6 сполуку формули XXVII перетворюють на відповідну сполуку формули VII при обробці XXVII фторидом трет-бутиламонію. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0°С до приблизно 40°С, переважно при температурі приблизно 25°С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин. У реакції 7 на схемі 6 сполуку формули XXVIII перетворюють на відповідну сполуку формули VIII за процедурою, описаною вище для реакції 6 на схемі 6. Якщо особливо не обговорене інше, тиск у кожній із зазначених вище реакцій не є вирішальним чинником. В основному, реакції проводять при тиску від приблизно однієї до приблизно трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера). Сполуки формули І, які за своєю природою є основними, здатні до утворення великого числа різних солей з численними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, найчастіше на практиці буває бажано спочатку виділити сполуки формули І із реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити отриману таким чином сіль знову у вільну основу обробкою лужним реагентом, а потім перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук відповідно до даного винаходу можна легко одержати при обробці основної сполуки практично еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у середовищі водного розчинника або в підходящому органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При обережному випарюванні розчинника одержують бажану тверду сіль. Кислоти, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних сполук відповідно до даного винаходу, включають ті з них, які утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, наприклад солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат [наприклад, солі 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоату)]. Ті сполуки формули І, які також є кислими за своєю природою, здатні до утворення основних солей з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужного металу або лужноземельного металу, і зокрема солі калію і натрію. Зазначені солі одержують за допомогою традиційних методик. Хімічні основи, які використовуються як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей відповідно до даного винаходу, являють собою ті основи, які утворюють нетоксичні основні солі з розглянутими кислими сполуками формули І. Зазначені нетоксичні основні солі включають ті з них, які отримані на основі фармакологічно прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Зазначені солі можуть бути легко отримані при обробці відповідних кислих сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, з наступним випарюванням насухо отриманого розчину, переважно під зниженим тиском. Альтернативно, вони можуть бути отримані при змішуванні розчинів кислотних сполук у нижчих спиртах з алкоксидом бажаного лужного металу, з наступним випарюванням отриманого розчину насухо тим же способом, що зазначений раніше. У будь-якому випадку краще використовувати стехіометричні кількості для гарантії повноти проходження реакції і досягнення максимального виходу продукту. Сполуки формули І та їхні фармацевтично прийнятні солі (що позначаються в описі узагальнено як "активні сполуки") являють собою потужні антагоністи рецептора CCR1. Активні сполуки корисні при лікуванні або профілактиці аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит) і синдром Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні додаткового рецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз). Активність сполук відповідно до даного винаходу може бути оцінена з використанням методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Приклади відомих методів, використовуваних для визначення CCR1індукованої міграції, містяться в літературі [Coligan, J.E., Kraisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. Editors: Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991)]. Нижче детально описаний один конкретний приклад визначення активності сполуки за інгібуванням міграції. Тест з визначення хемотаксису Здатність сполуки інгібувати хемотаксис різних хемокінів може бути оцінена з використанням стандартних 48- або 96-коміркових камер Бойдена з полікарбонатним фільтром 5 мікронів. Усі реагенти і суміші клітин приготовані у стандартному культуральному середовищі для тканин RPM1 (BioWhitikker Inc.) з додаванням 1мг/мл бичачого сироваткового альбуміну. У загальних рисах МІР-1a. (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) або інші досліджувані агоністи поміщають у нижні камери апарата Бойдена. Потім вставляють полікарбонатний фільтр і верхню камеру закріплюють. Кількість вибраного агоніста визначається таким чином, щоб вона давала максимальний рівень хемотаксису в даній системі (наприклад, для МІР-1a буде адекватною концентрація 1нМ). Потім у верхні камери разом з різними концентраціями досліджуваної сполуки можуть бути введені в потрійній кількості клітини ТНР-1 (АТСС ТІВ-202), первинні моноцити людини або первинні лімфоцити, виділені за стандартними методиками. Роблять розведення сполуки за стандартною серологічною методикою і потім змішують їх із клітинами перед введенням у камеру. Після інкубування протягом підходящого періоду часу при 37 градусах Цельсія (наприклад, протягом 3,5 годин для клітин ТНР-1 і 90 хвилин для первинних моноцитів) камеру видаляють, клітини з верхньої камери відсмоктують, верхню частину фільтра промокають і визначають кількість клітин, що мігрували, за допомогою наступного методу. Для клітин ТНР-1 камеру (96-комірковий варіант, вироблений компанією Neuroprobe) центрифугують для виштовхування клітин у нижню камеру і підраховують кількість клітин по калібрувальній кривій за зміною кольору флуоресцеїндіацетатного барвника. Для первинних моноцитів людини або лімфоцитів фільтр може бути пофарбований барвником Dif Quik® (American Scientific Products), і кількість клітин, що мігрували, визначають за допомогою мікроскопа. Кількість клітин, що мігрували в присутності сполуки, ділять на кількість клітин, що мігрували в контрольних осередках (без сполуки). Частка являє собою відсоток інгібування під дією сполуки, який використовують для побудови графіка залежності від концентрації використаної сполуки за допомогою стандартної графічної методики. Потім визначають точку 50%-ого інгібування з використанням лінійної апроксимації для всіх досліджених концентрацій. Лінійна апроксимація всіх точок повинна характеризуватися коефіцієнтом кореляції (R квадрат) >90% для того, щоб розглядатися як достовірна. Усі сполуки відповідно до даного винаходу, які використовувалися для тестування, мають значення ІС50 у тесті на хемотаксис менші, ніж 25мкМ. Композиції відповідно до даного винаходу можуть бути приготовані традиційним способом з використанням одного або декількох фармацевтично прийнятних носіїв. Так, активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в композицію, придатну для перорального, трансбукального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального введення, або у формі, прийнятній для введення інгаляцією або інсуфляцією. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також введені в композицію, придатну для пролонгованої доставки. Для цілей перорального введення фармацевтичні композиції можуть мати вигляд, наприклад, таблеток або капсул, приготованих традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як зв'язувальні речовини (наприклад, попередньо жельований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію), змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або силікагель), розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрій-гліколят-крохмаль) або змочувальні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням відомих у техніці методів. Рідкі препарати для перорального введення можуть мати вигляд, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для наступного розведення водою або іншим прийнятним носієм безпосередньо перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути приготовані традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних добавок, таких як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідрогенізовані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин або аравійська камедь), неводні носії (наприклад, мигдальна олія, складні ефіри жирних кислот або етиловий спирт) і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота). Для цілей трансбукального введення композиція може мати вигляд таблеток або льодяників, приготованих традиційним способом. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в композицію, придатну для парентерального введення ін'єкцією, включаючи використання звичайних методик введення катетерів, або інфузією. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у вигляді стандартної дозованої форми, наприклад, у вигляді ампул або контейнерів із множинною дозою, з додаванням консерванту. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, і можуть містити засоби, що сприяють приготуванню композицій, такі як засоби, що сприяють суспендуванню, стабілізації і/або диспергуванню. Альтернативно, активний інгредієнт може мати форму порошку для наступного розведення відповідним носієм, наприклад, стерильною, вільною від пірогенів водою, безпосередньо перед використанням. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також включені до складу ректальних композицій, таких як супозиторії або утримуючі клізми, що містять, наприклад, традиційні основи для супозиторію, такі як олія какао або інші гліцериди. Для цілей інтраназального введення або введення інгаляцією активні сполуки відповідно до даного винаходу звичайно доставляються у вигляді розчину або суспензії з контейнера з розпилювальним насосом, з якого вміст видавлюється або виштовхується пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрея з контейнера під тиском або з небулайзера при використанні відповідного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого придатного газу. У випадку аерозольного контейнера під тиском, стандартна доза може визначатися за допомогою клапана, що дозволяє подавати відміряну кількість аерозолю. Контейнер під тиском або небулайзер можуть включати розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (зроблені, наприклад, з желатину), використовувані в інгаляторі або інсуфляторі, можуть включати до складу композиції порошкову суміш сполуки відповідно до даного винаходу з відповідною порошковою основою, такою як лактоза або крохмаль. Пропонована доза активних сполук відповідно до даного винаходу для перорального, парентерального або трансбукального введення середній дорослій людині з метою лікування зазначених вище станів (наприклад, ревматоїдного артриту) складає від 0,1 до 1000мг активного інгредієнта на стандартну дозу, що може бути введена, наприклад, при прийомі від 1 до 4 разів на день. Аерозольні композиції для лікування зазначених вище станів (наприклад, ревматоїдного артриту) у середньої дорослої людини переважно виготовляються таким чином, щоб кожна відмірювана доза або "впорскування" аерозолю містили від 20мкг до 1000мкг сполуки відповідно до даного винаходу. Загальна добова доза вживаного аерозолю знаходиться в діапазоні від 0,1мг до 1000мг. Введення може бути розподілене на кілька разів на день, наприклад на 2, 3, 4 або 8 разів, при цьому щоразу можуть вводитися 1, 2 або 3 дози. Активні агенти можуть бути введені у композицію, яка дозволяє здійснювати пролонговану доставку з використанням відомих у техніці методів. Приклади таких композицій можуть бути знайдені в патентах США 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, З 119 742 і 3 492 397. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також застосовуватися в сумісній терапії разом з іншими терапевтичними засобами, такими як засоби для імуносупресії Т-клітин, такими як циклоспорин А або FK-506, зі стероїдними агентами, такими як Cellcept®, або з класичними протизапальними засобами (наприклад, з інгібіторами циклооксигенази/ліпоксигенази), такими як тенідап, аспірин, ацетамінофен, напроксен і піроксикам. Наведені нижче приклади ілюструють способи одержання сполук відповідно до даного винаходу. Точки плавлення не кореговані. Дані ЯМР наведені в частинах на мільйон (д) і відносяться до сигналу дейтерію від розчинника для зразка (до дейтерію хлороформу, якщо особливо не обговорене інше). Комерційні реагенти використовуються без додаткового очищення. ТГФ позначає тетрагідрофуран. ДМФ позначає Н,Ндиметилформамід. Хроматографія означає колонкову хроматографію, яку проводять на колонках із силікагелем 32-63мм під тиском азоту (флеш-хроматографія). Мас-спектри низького дозволу (LRMS) записують або на приладі Hewlett Packard 5989® з використанням хімічної іонізації (амонію), або на платформі з хімічною іонізацією при атмосферному тиску (АРСІ) типу Fisons (або Micro Mass), яка використовує як іонізуючого агента суміш 50/50 ацетонітрилу і води з 0,1% мурашиною кислотою. Кімнатна температура або температура навколишнього середовища означає 20-25°С. Усі неводні реакції проводять в атмосфері азоту з міркувань зручності і досягнення максимальних виходів. Концентрування при зниженому тиску означає використання роторного випарника. Назви сполук відповідно до даного винаходу вказуються згідно з комп'ютерною версією Autonom 2.0 batch-2 від виробника інформаційних систем Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Приклад 1 [1-(3-фторбензил)-2,7-дигідрокси-4-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктил1]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 3-(5-{2-(3-фторфеніл)-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-1,1диметилпропілового ефіру трифтороцтової кислоти (212мг; 0,378ммоль) у метанолі (4мл) додають диметилацеталь аміноацетальальдегіду (0,375мл; 3,44мМ) і перемішують протягом 14 днів. Реакційну суміш концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (197мг; 91%). 3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-{2-(3-фторФеніл)-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-6-гідрокси-6метилгептиловий ефір оцтової кислоти До розчину [4-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-(3-фторбензил-2,7-дигідрокси-7-метилоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (192мг; 0,336ммоль) у піридині (0,6мл) додають диметиламінопіридин (ДМАП) (10мг; 0,082ммоль) і оцтовий ангідрид (0,093мл; 0,984ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 3 годин, потім розбавляють метиленхлоридом і промивають 1М хлористоводневою кислотою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (198мг; 96%). [1-{2-(3-фторфеніл]-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-6-гідрокси-3-(1Н-імідазол-2-іл)-6метилгептиловий ефір оцтової кислоти До розчину 3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-{2-(3-фторфеніл)-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-6гідрокси-6-метилгептилового ефіру оцтової кислоти (150мг; 0,245ммоль) в оцтовій кислоті (2мл) додають ацетат амонію (1,5г; 19,5ммоль). Отриману суміш нагрівають до 115°С протягом 3 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розбавляють етилацетатом. Потім розчин нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (22,5мг; 17%). [1-(3-фторбензил)-2,7-дигідрокси-4-(1H-імідазол-2-іл)-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 1-{2-(3-фторфеніл)-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-6-гідрокси-3-(1Н-імідазол-2-іл)-6метилгептилового ефіру оцтової кислоти (32мг; 0,058ммоль) у метанолі (1мл) додають карбонат калію (100мг; 0,724ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 2 годин і потім концентрують. Сирий продукт розчиняють у суміші метиленхлориду і води. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (32мг; >100%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 2-15, одержують за методикою, аналогічною наведеній у прикладі 1. Приклад 16 [1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(4Н-[1,2,4]триазол-3-іл)октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти 3-карбамоїл-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}гептиловий ефір оцтової кислоти До розчину (1-бензил-4-карбамоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (1,01г; 2,14ммоль) у піридині (4мл) додають диметиламінопіридин (ДМАП) (65мг; 0,533ммоль) і оцтовий ангідрид (0,400мл; 4,23ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 2 годин, потім розбавляють метиленхлоридом і промивають ЇМ хлористоводневою кислотою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,16г; >100%). 3-(диметиламінометиленкарбамоїл)-6-фтор-6-метил-1-(2-феніл-1-[(хіноксалін-2карбоніл)aміно]етил}гептиловий ефір оцтової кислоти Розчин 3-карбамоїл-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно]етил}гептилового ефіру оцтової кислоти (522мг; 1,03ммоль) у диметилацеталі N,N-диметилформаміду (2мл) нагрівають до 50°С протягом двох годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розбавляють метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (580 мг; 100%). 6-фтор-6-метил-1-(2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-іл)гептиловий ефір оцтової кислоти До розчину 3-(диметиламінометиленкарбамоїл)-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2карбоніл)аміно]етил}гептилового ефіру оцтової кислоти (580мг; 1,03ммоль) в оцтовій кислоті (2,5мл) додають гідразин (35мас. % у воді; 0,040мл). Отриманий розчин нагрівають до 50°С протягом 4 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища, розбавляють етилацетатом і нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (580мг, >100%). [1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(4Н-[1,2,4]триазол-3-іл)октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]-етил}-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3іл)гептилового ефіру оцтової кислоти (575мг; 1,08ммоль) у метанолі (10мл) додають карбонат калію (276мг; 2,00ммоль), перемішують протягом 5 годин і концентрують. Сирий продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Потім органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (459мг; 87%). Сполуки відповідно до прикладів 17-18 одержують згідно з методикою, аналогічною тій, що описана в прикладі 16. Приклад 19 [1-бензил-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти [1-бензил-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину етилендіаміну (0,040мл; 0,598ммоль) у толуолі (2мл) при -10°С додають триметилалюміній (2,0М у гексанах; 0,300мл; 0,600ммоль) і перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають розчин {1-[4-(3фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл]-2-фенілетил}аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (250мг; 0,556ммоль) у толуолі (3мл) і реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища, після чого кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Далі реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і реакцію гасять шляхом обережного додавання води (1мл). Розчин розбавляють метиленхлоридом і метанолом і потім фільтрують, промиваючи фільтрат метанолом. Органічний матеріал концентрують і сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (74мг; 17%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 20-21, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 19. Приклад 22 [4-(5-аміно-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктил]амідхіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину {1-[4-(3-фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл]-2-фенілетил}аміду хіноксалін-2карбонової кислоти (220мг; 0,489ммоль) у метанолі (5мл) додають надлишок гідразину (0,500мл) і перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (222мг, 94%). [4-(5-аміно-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (110мг; 0,228ммоль) у діоксані (0,5мл) і воді (0,5мл) додають бромціан (31мг; 0,296ммоль) і гідрокарбонат калію (31мг; 0,310ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до температури навколишнього середовища. Суміш діоксан/вода видаляють за допомогою додавання бензолу (5мл) і наступного концентрування (2х). Твердий матеріал, що залишився, розчиняють у етилацетаті і воді. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушать над сульфатом натрію і концентрують. Перекристалізація сирого продукту з використанням суміші етилацетату, гексанів і метанолу дає зазначену в заголовку сполуку (64мг; 55%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 23-33, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 22. Приклад 34 (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)октил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)октил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти До розчину (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктил] аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (62мг; 0,129ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) додають триетиламін (0,018мл; 0,129ммоль) і при 0°С додають карбонілдіімідазол (23мг; 0,142ммоль). Реакційній суміші дозволяють нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують її протягом 20 годин, після чого розбавляють етилацетатом (10мл) і гексаном (2мл). Суміш промивають насиченим водним розчином хлориду амонію, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (54мг; 82%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 35-36, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 34. Приклад 37 [1-бензил-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти 2-(3-фтор-3-метилбутил)-4-гідрокси-6-феніл-5-[(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно]гексанова кислота До розчину {1-[4-(3-фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл]-2-фенілетил} аміду хіноксалін-2карбонової кислоти (4г; 8,90ммоль) у тетрагідрофурані додають гідроксид літію (1М у воді, 28мл) і перемішують протягом 2 годин. Потім реакційну суміш концентрують і далі концентрують з бензолу (2х) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,2г; 100%). 4-(трет-бутилдиметилсиланілоксиУ2-(3-фтор-3-метилбутил)-6-феніл-5-[(хіноксалін-2карбоніл)аміно]гексанова кислота До розчину 2-(3-фтор-3-метилбутил)-4-гідрокси-6-феніл-5-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]гексанової кислоти (1,63г; 3,49ммоль) у диметилформаміді (10мл) додають т-бутилдиметилсилілхлорид (3,2г; 20,9ммоль) та імідазол (2,9г; 41,9ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 4 днів, після чого реакцію гасять метанолом і перемішують ще протягом 0,5 години. Розчин потім розбавляють діетиловим ефіром і водою. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (784мг; 39%). [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетил-карбамоїл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-3-метилбутил)-6-феніл-5-[(хіноксалін-2карбоніл)аміно]гексанової кислоти (515мг; 0,885ммоль) у метиленхлориді (9мл) додають етаноламін (0,080мл, 1,33ммоль), 1-гідроксибензотриазол (215мг; 1,59ммоль), гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (288мг; 1,50ммоль) і триетиламін (0,247мл; 1,77ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 17 годин, потім розбавляють етилацетатом і промивають водою і потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Далі органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (343мг; 62%). [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-7метилоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (100мг; 0,160ммоль) у метиленхлориді (1,5мл) додають трифенілфосфін (63мг; 0,240ммоль), гексахлоретан (57мг; 0,240ммоль) і триетиламін (0,045мл; 0,320ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин і потім хроматографують на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (72,5мг; 75%). [1-бензил-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4-(4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-7-фтор-7метилоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (41мг; 0,068ммоль) у тетрагідрофурані (0,70мл) додають трис(диметиламіно)сульфо-(триметилсиліл)дифторид (56мг; 0,203ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого гасять реакцію метанолом і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (27,8мг; 84%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 38-49, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 37. Приклад 50 (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-оксазол-2-ілоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-(2-оксоетилкарбамоїл)октил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-7метилоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (250мг; 0,400ммоль) у метиленхлориді додають 1,1,1триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-3(1H)-ОН [періодинан Десса-Мартина] (340мг; 0,800ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, після чого розбавляють діетиловим ефіром і гасять реакцію сумішшю (1:1) насиченого водного розчину тіосульфату натрію і бікарбонату натрію. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивають сумішшю (1:1) насиченого водного розчину тіосульфату натрію і бікарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар потім сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (233мг; 94%). [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-оксазол-2-ілоктиліамід хіноксалін-2карбонової кислоти До розчину [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-(2оксоетилкарбамоїл)октил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (230мг; 0,369ммоль) у метиленхлориді (3,5мл) додають трифенілфосфін (145мг; 0,554ммоль), гексахлоретан (131мг; 0,554ммоль) і триетиламін (0,103мл; 0,739ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин і потім концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (137мг; 62%). (бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-оксазол-2-ілоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину [1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-оксазол-2-ілоктил]аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (133мг; 0,220ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) додають (триметилсиліл)дифторид трис(диметил-аміно)сірки (180мг; 0,660ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого гасять реакцію метанолом і суміш концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (73мг; 68%). Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 51-61, одержують відповідно до методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 50. Приклад 62 (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти Бензиловий складний ефір (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил) карбамінової кислоти До розчину3,0 еквівалентів (4-метилпентан-1-сульфоніл)бензолу (попередньо приготованого за Гаоні [Gaoni, J. Org. Chem. 1982, 47, 2564]) в тетрагідрофурані, охолодженому до -78°С, додають 3,0 еквіваленти нбутиллітію і перемішують суміш протягом 30 хвилин. Потім додають по краплях один еквівалент бензилового складного ефіру (1-окcираніл-2-фенілетил)карбамінової кислоти (попередньо приготованого за Калдором [Kaldor, et al., /. Med. Chem., 1997, p.3979]) у ТГФ і перемішують реакційну суміш протягом 1,5 години. Після цього реакцію гасять насиченим водним розчином бікарбонату натрію і нагрівають реакційну суміш до температури навколишнього середовища. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. 2-аміно-5-бензолсульфоніл-8-метил-1-фенілнонан-3-ол До розчину бензилового складного ефіру (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7метилоктил)карбамінової кислоти в етанолі додають 10моль% гідроксиду паладію на вугіллі. Суміш потім струшують на струшуючому пристрої Парра (Parr shaker) в атмосфері водню під тиском 50 фунтів/кв. дюйм протягом приблизно 18 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням і розчин концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину одного еквівалента 2-аміно-5-бензолсульфоніл-8-метил-1-фенілнонан-3-олу в метиленхлориді додають по 1,05 еквівалента кожного з 2-хіноксалінкарбонової кислоти, N-метилморфоліну і гексафторфосфату 0-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N¢-тетраметилуронію. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 63-72, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 62. Приклад 73 1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-тіокарбамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти 6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-3-тіокарбамоїлгептиловий ефір оцтової кислоти До розчину 1,0 еквівалента 3-карбамоїл-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2карбоніл)аміно]етил}гептилового ефіру оцтової кислоти в тетрагідрофурані, охолодженому до 0°С, по краплях додають 0,5 еквівалента реактиву Лавессона. Жовтій суспензії дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом приблизно 5 годин. Далі реакційну суміш концентрують насухо і потім очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-тіокарбамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 1,0 еквівалента 6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}-3тіокарбамоїлгептилового ефіру оцтової кислоти в метанолі додають 2,0 еквіваленти карбонату калію, перемішують протягом приблизно 5 годин і концентрують. Неочищений продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Органічний шар потім промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 74-76, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 73. Приклад 77 (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти 3-карбамімідоїл-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]етил}гептиловий складний ефір оцтової кислоти До розчину 6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2-карбоніл)аміно]-етил}-3-тіокарбамоїлгептилового ефіру оцтової кислоти в ацетоні додають надлишок метилйодиду. Потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом приблизно 2 годин, після чого охолоджують і концентрують. Неочищений продукт поглинають насиченим розчином аміаку у метанолі і перемішують протягом приблизно 15 годин. Реакційну суміш концентрують насухо і потім очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 1,0 еквівалента 3-карбамімідоїл-6-фтор-6-метил-1-{2-феніл-1-[(хіноксалін-2карбоніл)аміно]етил}гептилового ефіру оцтової кислоти в метанолі додають 2,0 еквіваленти карбонату калію, перемішують протягом приблизно 5 годин і концентрують. Неочищений продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Органічний шар потім промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 78-80, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 77. Приклад 81 [4-(ацетиліміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід кислоти хіноксалін-2-карбонової [4-(ацетиліміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2карбонової кислоти в метиленхлориді додають 1,0 еквівалента триетиламіну і потім 1,0 еквівалента ацетилхлориду. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступним концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 82-86, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 81. Приклад 87 [4-(амінометансульфонілімінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти [4-(амінометансульфонілімінометил)-1-беюил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2карбонової кислоти До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2карбонової кислоти у метиленхлориді додають 1,0 еквівалент триетиламіну і потім 1,0 еквівалент метансульфонілхлориду. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступним концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 88-94, одержують за методикою, аналогічною тій, що описана в прикладі 87. Приклад 95 [4-(ціаноіміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти [4-(ціаноіміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил]амід хіноксалін-2-карбонової кислоти До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2карбонової кислоти в метиленхлориді додають 1,0 еквівалента бромціану. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 96-98, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 95.