Інгібітори тромбіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

1 Сполука формули І R4 ннг де р та q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4, R1 - Н, 2,3-епоксипропіл, Сі єалкіл (в якому остання група необов'язково заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами), структурний фрагмент формули Іа ш 1 1 , la в якій А - одинарний зв'язок або Сі 4алкілен, a Rx Н або Сі 4алкіл при умові, що у ланцюгу Rx-C-C-A1 не більше шести атомів карбону, або, коли р дорівнює 0, разом з R2 є структурним фрагментом формули ІЬ де R - Н або Сі залкіл, R2 - Н, Si(Me)3, нафтил, ІНДОЛІЛ, CHR21R22 або Сі 4алкіл (в якому остання група необов'язково заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами або атомами флуора), або Сз вциклоалкіл чи феніл (в якому останні дві групи необов'язково заміщені або закінчені одним чи більше Сі 4алкілом, Сі 4алкоксилом, галогеном, гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюкси-, трифторметильною групами, N(H)R23, C(O)OR24), або, коли р дорівнює 0, разом з R є структурним фрагментом формули ІЬ, R3 - Н, Si(Me)3, нафтил, ІНДОЛІЛ, CHR25R26 або Сі єалкіл (в якому остання група необов'язково заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами або атомами флуора), або Сз вциклоалкіл чи феніл (в якому останні дві групи необов'язково заміщені або закінчені одним чи більше Сі 4алкілом, Сі 4алкоксилом, галогеном, гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюкси-, трифторметильною групами N(H)R27, C(O)OR28), R21, R22, R25 та R2 незалежно - циклогексил чи феніл, то от R та R незалежно - Н, Сі 4 алкіл або C(O)R R , R та R незалежно - Н або Сі 4алкіл, R4 - Н або Сі 43ЛКІЛ, 9Q , О 1 Ю О (О 61057 Y - Сі 4алкілен, необов'язково заміщений Сі 4алкілом, гідрокси-, метиленовою або оксогрупами п дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, та В - структурний фрагмент формул IVa, IVb або IVc HN" NH, IVb , IVc де R5 - H, галоген або Сі 4алкіл, і X1 та X2 незалежно - одинарний зв'язок чи СН2, при умові, що коли R1, R2, R4 - Н, р дорівнює 0, Y (СН2)2, п дорівнює 1 а (a) R3 - незаміщений феніл, і (і) В - структурний фрагмент формули IVa, a R5 - Н, тоді q не дорівнює 0 чи 1, і (м) В - структурний фрагмент формули IVb, a X1 та X обидва - СН2, тоді q не дорівнює 0, і (b) R3 - незаміщений циклогексил, В - структурний 5 фрагмент формули IVa, a R - Н, тоді q не дорівнює 0, або фармацевтично придатна її сіль 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1, коли В - структурний фрагмент формули IVa, IVc або IVb, в яких подальші фрагменти X I та X2 - група СН 2 3 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 2, коли В - структурний фрагмент формули IVb, в якій X1 - одинарний зв'язок, а X2 - одинарний зв'язок чи група СН 2 4 Сполука за пп 1 чи 2, яка відрізняється тим, що R5 - Н, коли В - структурний фрагмент формули IVa 5 Сполука за будь-яким з пп 1 - 4, яка відрізняється тим, що R - Н 6 Сполука за будь-яким з пп 1 - 5, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 7 Сполука за будь-яким з пп 1 •6, яка відрізняється тим, що Y - СН2, н н ю , (СН2)з, СН2СН(СН3)СН2, СН2С(=О)СН; або СН2С(=СН2)СН2 8 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що Y СН2, (СН2)2 або СН2С(=СН2)СН2 4 9 Сполука за будь-яким з пп 1 - 8, яка відрізня1 ється тим, що R - Н, метил, 2,3-дипдроксипропіл або (2,2-диметил-1,3-дюксалан-4-іл)метил 1 10 Сполука за п 9, яка відрізняється тим, що R -Н 11 Сполука за будь-яким з пп 1 - 10, яка відрізняється тим, що q дорівнює 0, 1 чи 2 12 Сполука за п 11, яка відрізняється тим, що q дорівнює 0 13 Сполука за будь-яким з пп 1 - 12, яка відрізняється тим, що R - необов'язково заміщений Сі 4алкіл або необов'язково заміщений феніл 14 Сполука за п 13, яка відрізняється тим, що 2 коли R - необов'язково заміщений Сі 4алкіл, можливим замісником є гідроксил 15 Сполука за п 14, яка відрізняється тим, що коли гідроксильна група приєднана до атома карбону, останній знаходиться у позиції а по відношенню до атома карбону, до якого приєднана гру1 па OR 2 16 Сполука за п 13, яка відрізняється тим, що R - Н, метил, пдроксиметил чи етил 17 Сполука за будь-яким з пп 1 - 16, яка відрізня3 ється тим, що R - Сі 43ЛКІЛ, нафтил, ІНДОЛІЛ, необов'язково заміщений циклогексил або необов'язково заміщений феніл 18 Сполука за п 17, яка відрізняється тим, що R3 - необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений циклогексил 19 Сполука за будь-яким з пп 1 - 18, яка відрізняється тим, що Y - СН 2 або СН2С(=СН2)СН2, коли R1 та R2 - обидва Н, R3 - незаміщений феніл або незаміщений циклогексил, a q дорівнює 0 чи 1 20 Сполука за будь-яким з пп 1 - 18, яка відрізняється тим, що R - метил, пдроксиметил чи етил, коли R1 - Н, R3 - незаміщений феніл або незаміщений циклогексил, a q дорівнює 0 чи 1 21 Сполука за будь-яким з пп 1 - 20, яка відрізняється тим, що R3 заміщено одною чи більше гідрокси-, флуор, хлор, метил, метокси-, аміно-, нітро-, трифторметил-, метилендюкси-, етокси та пропоксигрупами, коли він необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений циклогексил 22 Сполука за п 21, яка відрізняється тим, що R3 заміщено одною чи більше гідрокси-, моно- або дифлуор, хлор, метил, метокси- або метилендюксигрупами 23 Сполука за будь-яким з пп 1 - 22, яка відрізняється тим, L I V D Y - C H 2 24 Сполука за будь-яким з пп 1 - 23, яка відрізняється тим, що В - структурний фрагмент формули IVa 25 Сполука за будь-яким з пп 1 - 24, яка відрізняється тим, що атом карбону а -амінокислоти у фрагменті 4 м має S-конфігурацію 61057 26 Сполука за будь-яким з пп 1 - 25, яка відрізняється тим, що коли R1 та R2 - обидва Н, а р дорівнює 0, а -атом карбону у фрагменті но R 3 має R-конфігурацію 27 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що являє собою Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3,5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph2-C(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4HC-4-Me)-Pab, Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(3,5-fliMe)(R,S)C(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,5-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))C(O)-Aze-Pab, Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(S)C(Me)C(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(3,4-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-Me™neH)-Pab, Ph(3-CI)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab,a6o Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab 28 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що и використовують у фармацевтиці 29 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що и використовують при лікуванні станів, коли потрібне інгібування тромбіну 30 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що и використовують при лікуванні тромбозу 31 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що и використовують як антикоагулянт 32 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що є активним інгредієнтом у виробництві ЛІКІВ для лікування станів, коли потрібне інгібування тромбіну 33 Сполука за п 32, яка відрізняється тим, що станом є тромбоз 34 Сполука за будь-яким з пп 1 - 27, яка відрізняється тим, що вона є активним інгредієнтом при виробництві антикоагулянтів 35 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що незалежно від умов, R3 - феніл, заміщений одним або більше замісниками, що вибрані з групи, яка включає N(H)R27Ta галоген 36 Сполука за п 35, яка відрізняється тим, що R3- феніл, заміщений N(H)R27 та галогеном 37 Сполука за п 36, яка відрізняється тим, що R3- феніл, заміщений N(H)R27 та хлором 38 Фармацевтична композиція, що включає сполуку, визначену за будь-яким з пп 1 - 27, чи її фармацевтично придатну сіль у суміші з фармацевтично придатними допоміжними засобами, розріджувачами чи носіями 39 Спосіб лікування станів, коли потрібне інгібування тромбіну, при якому призначають особі, що страждає від чи сприйнятлива до таких станів, терапевтично діючу КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 1 - 27 40 Спосіб за п 39, який відрізняється тим, що станом є тромбоз 41 Спосіб за п 39, який відрізняється тим, що станом є здатність до пперкоагуляцм у крові чи тканинах 42 Спосіб отримання сполуки, визначеної за п 1, при якому проводять а) взаємодію сполуки формули V о (CHJ, (СШ, R1 R1 , V де р, q, R1, R2 та R3 визначені в п 1, зі сполукою формули VI R * H-N Y НІГ VI де R , Y, n та В визначені в п 1, або б) взаємодію сполуки формули VII R4 , VII де р, q, R1, R2, R3, R4 та Y визначені в п 1, зі сполукою формули VIII H2N-(CH2)n-B , VIII де п та В визначені в п 1 43 Сполука формули XIV XIV 1 де В - структурний фрагмент формули IVd, або IVf IVe 61057 8 галогеном гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюкси-, 27 28 трифлуорметильною групами, N(H)R , C(O)OR ), 27 29 R - Н, Сі 4алкіл або C(O)OR , R і R - незалежно Н або Сі 4алкіл, 4 R - Н або Сі 43ЛКІЛ, Y - Сі залкілен, необов'язково заміщений Сі 4алкілом, гідрокси-, метиленовою або оксогрупами, п дорівнює 1 та В - структурний фрагмент формули IVa НІЧ'' «Н, IVa де R - Н, галоген або Сі 4алкіл, де D 1 та D - незалежно Н або бензилоксикарбоніл, a p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n, R5, X 1 та X 2 , визначені в п 1 при умові, що D 1 та D 2 обидва не Н 44 Сполука формули І R4 IVb (СНА де р та q незалежно дорівнюють 0, R1-H, R2-H, R3 - феніл (в якому остання група заміщена одним ЧИ біЛЬШе С і 43ЛКІЛОМ, С і 4ЭЛКОКСИЛОМ, де X1 та X2 незалежно - одинарний зв'язок чи Згідно З винаходом запропоновано фармацевтично корисні сполуки, зокрема, конкуруючі інгібітори серинових протеаз, подібних трипсину, особливо, тромбіна, їх використання у медикаментах, фармацевтичні композиції з ними та способи їх синтезу Коагуляція крові є ключовим процесом, включеним у гемостаз(у т ч попередження втрат крові з пошкоджених судин) та тромбоутворення(у т ч утворення кров'яних згустків у кров'яній судині чи серці, що згодом призводить до закупорення судини) Коагуляція відбувається як наслідок серії ензиматичних реакцій Одною з важливих стадій цього є перетворення проензимного протромбіна в активний ензимний тромбін Відомо, ЩО тромбін грає центральну роль у коагуляції Він активує тромбоцити, що призводить до їх агрегації, перетворює фібріноген у мономер фібрину, який спонтанно полімерізується у полімери фібрина, а також активує фактор XIII, який зшиває полімер з утворенням нерозчинного фібрина Крім того, тромбін активує фактор V та фактор VIII, що призводить до позитивного зворотного зв'язку при утворенні тромбіна з протромбіна Можна чекати, що внаслідок інгібування агрегації тромбоцитів та утворення і зшивання фібрину ефективні інгібітори тромбіна посилюватимуть антитромботичну активність На додаток, можна сподіватися, що антитромботичну активність, посилюватиме ефективне інгібування механізму позитивного зворотного зв'язку Удосконалення інгібіторів тромбіна з низькою молекулярною масою описано Claesson, Blood Coaguf Fibnnol (1994)5411 Blomback et al (J Clm Lab Invest 24 suppl 107, 59 (1969) показав, що інгібітори тромбіна базуються на амінокислотній ПОСЛІДОВНОСТІ, розта 61057 шованій навкруги розрізаючої ділянки для фібриногенового Аа ланцюга У дискусії відносно амінокислотної ПОСЛІДОВНОСТІ ці автори вважають, що ПОСЛІДОВНІСТЬ Phe-Val-Arg(P9-P2-P1, позначену тут і далі як ПОСЛІДОВНІСТЬ РЗ-Р2-Р1) повинна бути найефективнішим інгібітором [див класифікацію субстратної специфічності Schechten@Bergen Biophys ResCommun (1967) 27 157, (1968) 32 Інгібітори тромбіна, що базуються на дипептидильних похідних а, с - аміноалкілгуанідина у поо зиції Р1, ВІДОМІ з патенту США №4346078 та міжнародної публікації WO 93/11152 Були також визначені подібні структурно схожі дипептидильні ПОХІДНІ Наприклад, у міжнародній публікації WO 94/29336 розкрито сполуки, наприклад, з амінометилбензамідинами, циклічними аміноалкіламідинами та циклічними аміноалкілгуанідинами у позиції Р1, європейська патентна заявка 0648780 розкриває сполуки, наприклад, з циклічними аміноалкілгуанідинами у позиції Р1 Інгібітори тромбіна, які базуються на пептидильних похідних, що також мають ЦИКЛІЧНІ аміноалкілгуанідини у позиції Р1 (наприклад, 3- або 4амінометил-1-амшопіперидин), ВІДОМІ З європейських патентних заявок 0468231, 0559046 та 0641779 Інгібітори тромбіна, які базуються на трипептидильних похідних з арпнінальдепдом у позиції Р1, розкрито вперше у європейській патентній заявці 0185390 Ще пізніше стали ВІДОМІ пептидильні ПОХІДНІ, що базуються на арпнінальдепді, і модифіковані у позиції РЗ Наприклад, у міжнародній публікації WO 93/18060 розкрито гідрокси кислоти, у європейській патентній заявці 0526877 - дезамінокислоти, а у європейській патентній заявці 0542525 - О-метилміндальні кислоти у позиції РЗ Також ВІДОМІ інгібітори серинових протеаз(наприклад, тромбіна), що базуються на електрофільних кетонах у позиції Р1 Наприклад, у європейській патентній заявці 0195212 розкрито пептидил-а-кетоестери та аміди, у європейській патентній заявці 0362002 - фл уорал кіл амід окетони, у європейській патентній заявці 0364344 - а-р5-трикетосполуки, а у європейській патентній заявці 0530167 - ПОХІДНІ а-алкоксикетонів у позиції Р1 Інші, структурно ВІДМІННІ інгібітори серинових протеаз, подібних трипсину, що базуються на Скінцевих похідних боронової кислоти та арпніна та їх ізотюуроніумових аналогів, ВІДОМІ З європейської патентної заявки 0293881 Ще пізніше було розкрито у європейській патентній заявці 0669317, 0686642 та 0648780, а також у міжнародній публікації WO 95/35309, WO 95/23609 та WO 94/29336 Однак, залишається необхідність ефективного інгібування таких серинових протеаз, подібних трипсину, як тромбін Це особливо необхідно для сполук, що придатні для орального застосування і селективні при інгібуванні тромбіну, сильнішому, ніж інших серинових протеаз Можна чекати, що сполуки, які виявлятимуть конкурентоспроможність по відношенню до інгібування тромбіна, бу 10 дуть особливо корисними як антикоагулянти і тому придатні при терапевтичному лікуванні тромбозу та ВІДПОВІДНИХ розладів Згідно З винаходом запропоновано сполуку формули І, (СНД,—Б В ЯКІЙ рта q незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4, R1 - Н, 2,3 - епоксипропіл, Сі єалкіл(в якому остання група за вибором заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами), структурний фрагмент формули Іа в якій А1 - ординарний зв'язок або Сі 4алкілен, a R - Н або Сі 4алкіл при умові, що у ланцюгу RxС-С-А1 не більше шости атомів карбона, або, коли р дорівнює 0, разом з R2 є структурним фрагментом формули ІЬ, x де R - Н або Сі залкіл, R2 - Н, Si(Me)3, нафтил, ІНДОЛІЛ, CHR21R22 або Сі 4алкіл(в якому остання група за вибором заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами або атомами флуора), або Сз вциклоалкіл чи феніл(в якому останні дві групи за вибором заміщені або закінчені одним чи більше Сі 4алкілом, Сі 4алкоксилом, галогеном гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюксі-, трифторметильною групами, N(H)R23, C(O)OR24), або, коли р дорівнює 0, разом з R1 є структурним фрагментом формули ІЬ, R3 - Н, Si(Me)3, нафтил, ІНДОЛІЛ, CHR25R26 або Сі єалкіл(в якому остання група за вибором заміщена або закінчена одною чи більше гідроксильними групами або атомами флуора), або Сз 8 циклоалкіл чи феніл(в якому останні дві групи за вибором заміщені або закінчені одним чи більше 11 61057 Сі 4алк1лом, Сі 4алкоксилом, галогеном гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюксі-, трифторметильною 27 2B групами, N(H)R , C(O)OR ), 21 2 25 2 R , R , R та R незалежно - циклогексил чи феніл 3 27 R та R незалежно - Н, Сі-4алкіл або 29 C(O)R , R , R та R незалежно - Н або Сі 4алкіл, R 4 - Н а б о С і 43ЛКІЛ, Y - Сі 4алкілен, за вибором заміщений Сі 4алкілом, гідрокси-, метиленовою або оксогрупами, п дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4, та В - структурний фрагмент формул IVa, IVb або Ivc NH, HN" "NH, де R - H, галоген або Сі 4алкіл, і X 1 таХ 2 незалежно - ординарний зв'язок чи СН 2 , при умові, що коли R1, R2, R4 - Н, р дорівнює О, Y - (СН 2 ) 2 , п дорівнює 1 а (a) R3 - незаміщений феніл, і (і) В - структурний фрагмент формули IVa, a R5 - Н, тоді q не дорівнює 0 чи 1, і (м) В - структурний фрагмент формули IVb, a X 1 та X 2 обидва СН 2 , тоді q не дорівнює 0, і (b) R3 - незаміщений циклогексил, В - структурний фрагмент формули IVa, a R5 - Н, тоді q не дорівнює 0, або фармацевтично придатна и сіль(тут і далі позначені як "сполуки згідно з винаходом") Сполуки згідно з винаходом можуть виявляти таутомерію Усі таутомерні форми та їх суміші включено у рамки винаходу Сполуки згідно з винаходом можуть також мати один чи більше асиметричних атомів карбона і тому можуть виявляти оптичну та/або діастереоізомерію Усі діастереомери виділити розділенням рацемічних чи інших сумішей сполук, використовуючи звичайні способи, наприклад, фракційну кристалізацію або високоефективну рідинну хроматографію 3 іншого боку, бажані оптичні ізомери можна отримати реакцією придатних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не призводять до рацемізацм чи епімерізацм, або дериватизацією, наприклад, з гомохіральною кислотою з наступним відділенням діастереомерних естерів звичайними засобами(наприклад, високоефективною рідинною хроматографією, хроматографією на оксиді СИЛІЦІЮ) УСІ стереомери включено у рамки винаходу А Л К І Л Ь Н І групи R1, 24 27 28 2 Rx, Ry, R2, R3, R4, 2 3 R5, R23, R , R , R та R можуть бути, a R , R та Y можуть бути заміщеними, циклоалкільні групи R2 та R можуть бути, а алкоксигрупи R2 та R3 можуть бути заміщеними, бути ЛІНІЙНИМИ ЧИ розгалуженими, насиченими чи ненасиченими Алкіленові гру 12 1 пи А та Y можуть бути насиченими чи ненасиченими 5 Галогенові групи, якими може бути R , і якими 2 3 R та R можуть бути заміщеними, включають флуор, хлор, бром та юд Хвиляста ЛІНІЯ на атомі карбона у фрагментах формул la, Ib, IVa, IVb та IVc означає положення зв'язку фрагмента Абревіатури наведено у КІНЦІ заявки Коли В є структурним фрагментом формул 1 2 IVa, IVc або IVb, в останній з яких X та X - групи СН 2 , бажані згідно з винаходом сполуки включають ті, в яких п дорівнює 1 Коли В є структурним фрагментом формули 1 2 IVb, в якій X - ординарний зв'язок, а X - ординарний зв'язок чи група СН 2 , бажані згідно з винаходом сполуки включають ті, в яких п дорівнює 2 Коли В є структурним фрагментом формули IVa, і бажані згідно з винаходом сполуки включають ті, в яких R 5 - Н Бажані сполуки формули І включають такі, в яких R1 - Н, метил, 2,3-дипдроксипропіл, або(2,2диметил-1,3-дюксалан-4-іл)метил, р дорівнює 0, R2 - Н, за вибором заміщений Сі 4алкіл або за вибором заміщений феніл, q дорівнює 0, 1 чи 2, R3 - Сі 43ЛКІЛ, нафтил, ІНДОЛІЛ, за вибором заміщений циклогексил, або за вибором заміщений феніл, Y - С Н 2 (СН 2 ) 2 , (СН 2 )з, СН 2 СН(СН 3 )СН 2 , СН 2 С(=О)СН 2 або СН 2 С(-СН 2 )СН 2 , R 4 - Н Коли R2 - Сі 43ЛКІЛ, бажані замісники по вибору включають пдроксигрупу Бажано, щоб пдроксигрупу було приєднано до а-атома карбона по відношенню до атома карбона, поєднаного з групою OR 1 Більш бажані сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких R1 - Н, метил, R2 - Н, метил, пдроксиметил чи етил, q дорівнює 0, R - за вибором заміщений циклогексил або за вибором заміщений феніл, Y - СН 2 , (СН 2 ) 2 або СН 2 С(=СН 2 )СН 2 Коли обидва R1 та R2 - Н, R3 - незаміщений циклогексил або незаміщений феніл, a q дорівнює 0 чи 1, бажані сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких Y - С Н 2 або СН 2 С(-СН 2 )СН 2 Коли R1 - Н, R3 - незаміщений циклогексил або незаміщений феніл, a q дорівнює 0 чи 1, бажані сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких R2 - метил, пдроксиметил чи етил Коли R - циклогексил або феніл, бажані замісники за вибором включають гідрокси-, флуор, хлор, метил, метокси-, аміно-, нітро-, трифторметил-, метилендюксі-, етоксі та пропоксигрупи Замісники, що заслуговують особливої уваги, включають гідрокси-, моно- та дифлуор, хлор, метил, метокси-та метилендюксигрупи Особливо бажані сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких Y-CH2, В - структурний фрагмент формули IVa Бажаними сполуками згідно з винаходом є такі, в яких атом карбона а-амшокислоти у фрагменті 13 61057 14 Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab, та Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab Згідно З винаходом також запропоновано спосіб виготовлення сполук формули І, який включає (а) взаємодію сполуки формули V О OH О має S-конфігурацію Хвильові лінії на атомах нітрогена та карбона на вищенаведеному фрагменті позначають місце приєднання фрагмента 2 Коли обидва R та R - Н, а р дорівнює 0, бажані сполуки згідно з винаходом включають ті, в яких а-атом карбона у фрагменті 1 R 1 2 3 в якій p, q, R , R та R позначено вище, зі сполукою формули VI, О НО н—н н 3 R має R-конфігурацію Хвильові лінії на атомі карбона на вищенаведеному фрагменті позначають місце приєднання фрагмента Бажаними сполуками згідно з винаходом є Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3,5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph2-(R)C(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4HC-4-Me)-Pab, Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab, Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(3,5-flHMe)(R,S)C(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,5-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pгo-Pab, Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))C(O)-Aze-Pab, Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,4-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pгo-Pab, Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-MeTHneH)-Pab, Ph(3-CI)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab, Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab, в якій R , Y, n та В позначено вище, або (б) взаємодію сполуки формули VII 1 2 4 3 в якій р, q, R , R , R , R та Y позначено вище, зі сполукою формули VIII, H2N-(CH2)n-B VIII в якій п та В позначено вище, у присутності, наприклад, сполучаючої системи(наприклад, оксалілхлорида у DMF, EDC, DCC або TBTU), придатної основи(наприклад, піридина, DMAP чи DIPEA) та придатного органічного розчинника(наприклад, дихлорметану, ацетонітрилу чи DMF) Сполуки формули V є у вільному продажу, добре ВІДОМІ з літератури, або їх можна виготовити відомими способами Наприклад, сполуки формули V, в яких обидва R1 та R2 - Н, р та q дорівнюють 0, R3 - нафтил або феніл, що заміщено за вибором одним чи більше Сі 4алкілом, Сі 4алкоксилом, галогеном гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюксі- трифторметильною групами, N(H)R27 або C(O)OR 8 ), можна приготувати реакцією альдепда формули IX R3aCHO IX де R3a - нафтил або феніл, що заміщено за ВИборОМ ОДНИМ ЧИ біЛЬШе Сі 43ЛКІЛОМ, Сі 4далкоксилом, галогеном гідрокси-, ціано-, нітро-, метилендюксі-, трифторметильною групами, N(H)R27 або C(O)OR28), a R27 та R28 позначено ви 16 15 61057 ще, з льному продажу, добре ВІДОМІ з літератури, або їх можна виготовити відомими способами Замісники (і) сполукою формули X у фенільній групі сполук формул V, VII, IX та XII R"CN X можна ввести способами, добре відомими спеціаде R" - Н або (СНз)зЗі, при підвищеній темпелістам ратурі(наприклад, вищою за кімнатну, але нижчою за 100°С) у присутності придатного органічного Сполуки згідно з винаходом можуть бути видірозчинника(наприклад, хлороформа) та при необленими з реакційної суміші у звичайні способи хідності придатної каталітичної систеСпеціалістам повинно бути ясно, що вище ми(наприклад, хлорида бензиламонія) з наступним описаний спосіб може потребувати захисту протегідролізом у присутності придатної осноктуючими групами ви(наприклад, NaOH), Функціональні групи, які бажано захищати, (м) хлороформом при, наприклад, підвищеній включають гідроксильну, аміно-, амідино-, гуанідитемпературі(наприклад, вищою за кімнатну, але но- та карбоксильні Придатні для захисту пдронижчою за 100°С) у присутності придатного органіксила групи включають тріалкілсиліл та діарилалчного розчинника(наприклад, хлороформа) та при кілсиліл(наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, третнеобхідності - придатної каталітичної систебутилдифенілсиліл або тріметилсиліл) та тетрапми(наприклад, хлорида бензиламонія) з наступним дропіраніл Придатним для захисту гідроксильних гідролізом у присутності придатної осногруп, що приєднані до сусідніх атомів карбона, є ви(наприклад, NaOH), О О'-ізопропіліден Придатними для захисту аміно(їм) сполукою формули XI, амідинота гуанідино-груп є третбутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл Нітроген амідино-та гуанідино-груп може бути моно- чи дипротектованим Придатні для захисту карбоксила групи включають Сі єалкільні чи бензильні есде М - Мд чи U, з наступним окиснювальним тери розщеплюванням(наприклад, озонолізом або з Протектування та депротектування можуть буосмієм чи рутенієм як каталізаторами) в умовах, ти здійсненими до чи після сполучення Зокрема, добре відомих спеціалістам, або сполуки згідно з винаходом можна виготовити у (iv) трис(метилтю)метаном в умовах, добре віспосіб, що включає сполучення N-ацилованоі амідомих спеціалістам, з наступним гідролізом у принокислоти або N-протектованоі амінокислоти При сутності придатної основи використанні протектованої амінокислоти ацильну 1 2 Сполуки формули V, в яких обидва R - Н, R групу можна додавати після сполучення та депро3 СНгОН, р та q дорівнюють 0, a R - нафтил або тектування атома нітрогена тоді можна здійснити феніл, що заміщено за вибором одним чи більше стандартними способами після цього Сі 4алкілом, Сі 4алкоксилом, галогеном гідрокси-, Протекторні групи можна видаляти способами, ціано-, нітро-, метилендюксі- трифторметильною 27 8 добре відомими спеціалістам, а також описаними групами, N(H)R або C(O)OR ), можна приготуванижче ти реакцією сполуки формули XII, Деякі протектовані штермедіати формули І, в 3a R C(O)C2H3 XI яких атоми нітрогена амідина та гуанідина у групі а де R - визначено вище, з гіпохлоритом натрія В протектовані, і які можуть бути одержаними до при, наприклад, кімнатній температурі у присутнофінального депротектування при приготуванні сті придатного розчинника, наприклад води сполук згідно з винаходом, є новими сполуками Сполуки формул VI та VII є у вільному продаЗгідно З подальшим аспектом винаходу запрожу, добре ВІДОМІ з літератури, або їх можна вигопоновано сполуку формули XIV, товити відомими способами Наприклад, сполуки формули VI можна виготовити стандартним пептидним сполученням сполуки формули XIII, R * H-N XIII OH В якій R та Y визначено вище, з вищенаведеною сполукою формули VIII, у таких умовах, які позначені для синтезу сполуки формули І Аналогічно, сполуку формули VII можна виготовити стандартним пептидним сполученням сполуки формули XIII, описаної вище зі сполукою формули V, визначеної вище, у таких, наприклад, умовах, що описані вище для синтеза сполуки формули І Сполуки формул VIII, IX, X, XI, XII та XIII є у ві в якій В1 - структурний фрагмент формул IVd, IVe або Ivf 17 61057 18 та стенти, механічні та біологічні протези клапанів 1 2 або будь-яких таких інших медичних пристроїв D та D незалежно - H або бензилкарбоніл, а 1 2 3 4 5 1 2 зовні тіла, як штучне серце-легені, що застосовур, q, R , R , R , R , Y, n, R , X та X , за умови, що 1 2 ють при серцево-судинній хірурги, та гемодіалізаразом D та D не можуть бути Н тор Хвилясті ЛІНІЇ на атомах карбона фрагментів формул IVd, IVe або IVf позначають положення На додаток до такої дії на процеси коагуляції зв'язку фрагмента відомо, що тромбін активує велике число клітин(таках, як нейтрофіли, фібробласти, ендотеліаВикористання протекторних груп повністю льні клітини та клітини гладких м'язів) Тому сполуописано у ["Protective Groups in Organic Chemistry", ки згідно з винаходом можуть також бути видання J W F McOmie, plenum Press (1973), a корисними при лікуванні чи профілактиці ідюпатм також "Protective Groups in Organic Synthesis" друта синдрому юнацького респіраторного дистрессу, ге видання, T W Green & P G M Wutz, Wileyлегеневого фіброзу, обумовленого лікуванням Interscience (1991)] радіацією чи хіміотерапією, септичного шоку, сепСпеціалістами повинно бути оцінено, що хоч сису, запалень, які включають без обмеження вотакі протектовані ПОХІДНІ сполук формули І можуть дянку, такий гострий чи хронічний атеросклероз, як не виявляти фармакологічної активності самі по коронарно-артеріальні розлади, церебральнособі, при оральному чи парентеральному вживанартеріальні розлади, порушення кровообігу, а тані, внаслідок метаболізму в організмі з них утвокож рестеноз після черезшкірної транспорожнинрюються сполуки згідно з винаходом, які є фарманої анпопластики кологічно активними Тому такі ПОХІДНІ можна описувати як "проліки" Усі проліки сполук формуСполуки згідно з винаходом, що інгібують трили І включено у рамки винаходу Протектовані ПОпсин та/або тромбін, можуть також бути корисними ХІДНІ сполук формули І, що особливо корисні як при лікуванні панкреатиту проліки, включають сполуку формули XIV Далі згідно з винаходом запропоновано спосіб лікування станів, що потребують інгібування тромСполуки згідно з винаходом корисні, оскільки біна, який включає вживання терапевтично активвиявляють фармакологічну активність Тому їх ної КІЛЬКОСТІ зазначеної сполуки формули І або и визначають як фармацевтичні фармацевтично придатної солі особою, що стражЗгідно З подальшим аспектом винаходу запродає від такого стану, чи сприйнятлива до нього поновано використовувати сполуки згідно з винаСполуки згідно з винаходом у нормі можна заходом як фармацевтичні стосовувати орально, черезшкірно, через ротову Зокрема, сполуки згідно з винаходом можуть порожнину, ректально, дермально, через трахеї, бути інгібіторами тромбіна, як продемонстровано, бронхи, будь-яким іншим парентеральним шляхом наприклад, у нижчеописаних тестах або інгаляціями у формі фармацевтичних препаТому можна чекати, що сполуки згідно з винаратів, що включають активний інгредієнт у вигляді ходом будуть корисними при станах, що вимагавільної основи або фармацевтичне придатної солі ють інгібування тромбіна приєднання нетоксичної органічної чи неорганічної Сполуки згідно з винаходом були так визначені кислоти у формі фармацевтично придатної дози при лікуванні або профілактиці тромбоза та пперСполуки згідно з винаходом можна також комздатності до кров'яної та тканинної коагуляції у бінувати з будь-яким таким антитромботичним тварин, включаючи людину агентом з іншим механізмом дії, як антитромбоциСполуки згідно з винаходом були далі індикотні агенти, ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин, вані при лікуванні станів, при яких небажаний надклопідогрель, тромбоксановий рецептор та/або лишок тромбіна без ознак пперздатності до коагуінгібітори синтетази, антагоністи фібриногенного ляції, наприклад, таких нейродегенеративних рецептора, простациклінові міметики та інгібітори захворюваннях, як хвороба Альцгеймера фосфодіестерази Зокрема, хворобливі стани, що можуть бути Сполуки згідно з винаходом можна крім того згадані, включають лікування та/або профілактику комбінувати з таким тромболітиком, як активатор венозного тромбоза та емболії легенів, артеріальтканинного плазмогена(природний чи синтетичний тромбоз(наприклад, нестабільна стенокардія ний), стрептокіназа, урокіназа, проурокіназа, непри інфаркті міокарда, приступи, викликані тромізольований стрептокіназний плазмогенний актибозом, та периферійний артеріальний тромбоз) та ваторний комплекс(НСПАК), плазміногенний системну емболію, звичайно предсердя при артеактиватор слинових залоз тварин тощо для лікуріальній фібриляції або лівого шлуночка після вання тромботичних розладів, особливо, інфаркту трансмурального інфаркта міокарда міокарда Більш ТОГО, можна чекати, що сполуки згідно з Далі згідно з винаходом, таким чином, запровинаходом матимуть застосування у профілактиці поновано фармацевтичні рецептури, що включаперезакупорки(тобто тромбоза) після тромболізиють зазначену сполуку формули І або її фармацеса, черезшкірної транспорожнинної анпопластики, втично придатну сіль у суміші з фармацевтично операцій коронарного шунтування, мікрохірургії та придатним допоміжним засобом, розріджувачем судинної хірурги взагалі чи носієм Інші індикації включають лікування та профіПридатною добовою дозою сполуки згідно з лактику розсіяної внутрішньосудинної коагуляції, винаходом при терапевтичному лікуванні людини обумовленої бактеріями, політравмами, інтоксикає приблизно 0,001 - 100мг/кг маси тіла при пероцією або будь-якою іншою причиною, антикоагуляральному вживанні та 0,001 - 50мг/кг при парентентну обробку, коли кров контактує з такими чужинральному застосуванні ними поверхнями у ТІЛІ, як судинні шунти, катетери 20 19 61057 Сполуки згідно з винаходом мають перевагу, оральним вживанням сполуки згідно з винаходом що полягає у можливості їх більшої ефективності, Час тромбіну визначали у зібраній сечі як описано меншій токсичності, більшій подовженості дії, шидалі рших межах активності, більшим потенційним моЮОші поєднаної з цитратом плазми пацюків жливостям, меншій побічній дії, більшій легкості шкубували з концентрованою сечою пацюків або у засвоєння, або можуть мати ІНШІ корисні фармасольовому розчині, початок коагуляції плазми викологічні властивості у порівнянні з раніше відокликали додаванням ЮОші буферованого розчину мими сполуками з рН 7,4 тромбіну людини(Т6769 Sigma Chem Co) Час скипання визначали на автоматичному приБІОЛОГІЧНІ випробування строі(КС 10, Amelung) А Визначення часу скипання тромбшу(ЧТ) ЮОші буферованого розчину з рН 7,4 тромбіну При вживанні сполуки формули XIV концентлюдиниЛ" 6769 Sigma Chem Co) та ЮОші розчину рацію інпбітора тромбіну придатної активності фошпбітора шкубували протягом 1 хвилини Потім рмулиі у сечі пацюків оцінювали використовуючи додали ЮОші поєднаної з нормальним цитратом калібровочну криву, що відноситься до залежності плазми людини і визначали час скипання на авточасу тромбіну у поєднаній з цитратом плазмі паматичному пристроі(КС 10, Amelung) цюків від відомої концентрації ВІДПОВІДНОГО "активного" шпбітора тромбіна у концентрованій сечі Будували залежність часу скипання у секундах пацюків(або у сольовому розчині) За загальною від концентрації шпбітора і інтерполяцією визнавиробкою сечі пацюків протягом 24 годин і визначали ІК50ЧТ ченій концентрації вищезгаданого активного інпбіІК50ЧТ - концентрація шпбітора, що подвоює тора у сечі розраховували КІЛЬКІСТЬ екскретованого час скипання тромбіна для плазми людини активного шпбітора Б Визначення часу упередження активованого Винахід ілюстровано наступними прикладами тромбопластину(ЧУАТ) ЧУАТ визначали у поєдЗагальний експериментальний спосіб Маснаній з нормальним цитратом плазмі з реагентом спектри знімали на тричі квадрупольному масРТТ на Automated 5 виробництва Stago Юші розспектрометрі Fmmgan MAT TSQ 700, опорядженочину шпбітора було додано до 90ші плазми, а далі му електроемісійною noBepxHetofFAB-MS) та масреагент і розчин хлориду кальцію, ЧУАТ у суміші спектрометрі VG Platform II, опорядженому електвизначали на аналізаторі коагуляції КС роемісійною поверхнею(1_С-МЭ) 1Н ЯМР та 13С 10(Amelung) згідно з інструкцією виробника реаЯМР-виміри було виконано на спектрометрах гента Будували залежність часу скипання у секунBRUKER АСР 300 та Vanan UNITY plus 400 та 500, дах від концентрації шпбітора у плазмі і інтерпоякі працюють на 1Н частотах 300,13, 399,6 та ляцією визначали ІК50ЧУАТ 499,82МГц, ВІДПОВІДНО, та 13С частотах 75,46, ІК50ЧУАТ - концентрація шпбітора у плазмі 100,58та 125,69МГц, ВІДПОВІДНО людини, що подвоює час упередження активоваПриклад 1 Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x ного тромбопластину НСІ В Визначення часу тромбіну in vivo Інгібуван(і) Boc-Aze-OH 13,5г(70ммоль) EDC додали ня тромбіну при оральному чи парентеральному при кімнатній температурі до суміші вживанні сполук згідно з винаходом у притомних 5,777г(57ммоль) І_-азетидин-2-карбоновоі пацюках, що за добу чи дві до експерименту були кислоти(Н-Аге-ОН) та 6,04г(57ммоль) карбоната опоряджені кататером для отримання зразків крові натрія у 50мл води та 100мл THF Через 60 годин з сонної артерії У день експерименту зразки крові THF було видалено у вакуумі і суміш розбавили у фіксований час після вживання сполуки відбираводою та підкислено 2М розчином гідросульфату ли у пластикові туби, що містили 1 частину 0.13М калія Екстрагуванням метиленхлоридом з наступрозчину цитрату натрію та частин крові Туби ною сушкою(сульфатом магнія) та випарюванням центрифугували для отримання плазми, бідної розчинника отримано залишок, який кристалізуватромбоцитами Плазму використовували для вили з суміші метиленхлоридтексан, одержуючи значення часу тромбіну, як описано нижче 10,87г(95%) безбарвних кристалів ЮОші поєднаної з цитратом плазми пацюків 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4,85-4,7(с,1), 4,0розбавляли ЮОші 0,9% сольового розчину, поча3,75(м,2), 2,65-2,35(м,2), 1,4(с,9) ток коагуляції плазми викликали додаванням (м) Boc-Aze-Pab(Z) 13,5г(70ммоль) EDC додаЮОші буферованого розчину з рН 7,4 тромбіну ли при кімнатній температурі до сумілюдиниЛ" 6769 Sigma Chem Co) Час скипання ші19,87г(54ммоль) Boc-Aze-OH з вище наведеної визначали на автоматичному пристрої (КС 10, операцм(і), 18,31г(57ммоль) H-Pab(Z) x НСІ, вигоAmelung) товленого у спосіб, описаний у міжнародні публіПри вживанні сполуки формули XIV конценткації WO 94/29336, та 9,9г(81ммоль) DMAP у рацію інпбітора тромбіну придатної активності фо270мл ацетонітрила Через 16 годин розчинник рмули І у плазмі пацюків оцінювали використовуюбуло видалено у вакуумі і заміщено етилацетатом чи калібровочну криву, що відноситься до Суміш промили водою та водним розчином лизалежності часу тромбіну у поєднаній з цитратом монної кислоти Органічний шар сушиплазмі пацюків від відомої концентрації ВІДПОВІДНОли(сульфатом магнія) та видаляли у вакуумі розГО "активного" шпбітора тромбіна у сольовому розчинник з отриманням залишку, з якого після чині кристалізації з суміші метиленхлорид, толуол, дмГ Визначення часу тромбіну у сечі in vivo зопропіловий етер, петролейний етер одержано Притомних пацюків розміщували на 24 години у 17, 83г Boc-Aze-Pab(Z) клітинах для вивчення метаболізму з наступним 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,85-7,75(д,1), 7,45 61057 22 21 7(м, 7), 5,2(с,2), 4,7(т,1), 4,6-4,4(м,2), 3,95-3,8("к",1), сигнал більшої частини перекриває сигнал HOD), 3,8-3,(к,1), 2,5-2,3(м,2), 1,4(с,9) 7,5-7 65(м, 2Н), 7,75-7,85(м,2Н) (ш) H-Aze-Pab(Z) 2,44г(5,2ммоль) Boc-AzeС ЯМР (750МГц, СОСІЗ) амідиновий та карPab(Z) з вищенаведеної операцм(м), розчинили у бонільний карбони(діастереомерів та/або ротамесуміші Юмл трифлуороцтової кислоти та Юмл рів) 5 176,3, 175,4,6, 173,7, 173,3, 167,2та 167,0 метиленхлорида Через ЗО хвилин розчинник та Приклад 2 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ трифлуороцтову кислоту було видалено у вакуумі, (і) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Підтитульну а залишок розчинено у метиленхлориді Органічну сполуку було виготовлено способом згідно з прифазу промивали 10% розчином карбоната натрія кладом 1 (iv), з 0,60г(3,8ммоль) (R)та сушили(карбонатом калія) Видаленням у вакугексапдромшдальної кислоти з виходом умі розчиннику отримали залишок, з якого після 0,15г(10%) кристалізації з метиленхлориду одержано (м) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ Титуль1,095г(57%) H-Aze-Pab(Z) у вигляді безбарвних ну сполуку було виготовлено способом згідно з кристалів прикладом 1(v), з 0,12г(0,24ммоль) Ch-(R)CH(OH)1 C(O)-Aze-Pab(Z) з операцм(і) з виходом 52мг(54%) Н ЯМР(300МГц, CDCI3) 5 7,85-7,75(д,2), 7,451 7,25(м, 7), 5,2(с,2), 4,5(с,2), 4,3(д,1), 3,65(к,1), 3,4Н ЯМР (300МГц, D20) 5 0,7-2,0(м,11Н), 2,253,3(м,1), 2,7-2,5(м,1), 2,4-2,2(м,1) 2,4(м,1Н), 2,6-2,9(м,1Н), 3,79(д,1Н, меншої частини), 4,02(д,1Н, більшої частини), 4,05-4,15(м,2Н, (iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab виготовлено меншої частини), 4,35-4,45(M,(bt), 2H, більшої часзгідно зі способом, описаним Kelly & LaCour(Synth тини), 4,5-4,6(м,2Н), 5,19(м,1Н, меншої частини, Comm 22 859(1992)) До розчину 0,30г(1,9ммоль) сигнал більшої частини перекриває сигнал HOD), (R,S)-reKcariflpoMiHflanbHoi кислоти, каталітичної 7,5-7 65(м, 2Н), 7,75-7,85(м,2Н) КІЛЬКОСТІ DMAP та 0,31г(3,9ммоль) піридина у метиленхлориді було по краплям додано С ЯМР (75МГц, CDCI3) амідиновий та карбо0,42г(3,9ммоль) TMSCI Суміш перемішували 4 нільний карбони(діастереомерів та/або ротамерів) години при кімнатній температурі, потім охолодили 5 171,9, 170,2, 169,8та 163,8 до 0°С і додали каталітичну КІЛЬКІСТЬ DMF(3 краплі Приклад 3 Et2CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ з 2мл піпетки) і 0,25г(2,0ммоль) оксалілхлорида (і) H-Aze-Pab(Z) х 2НСі Підтитульну сполуку Суміш перемішували 1 годину при до 0°С, додали було виготовлено реакцією Boc-Aze-Pab(Z) спососуміш 0,67г(1,8ммоль) H-Aze-Pab(Z) з вищенавебом згідно з прикладом 1(м), з ЕЮ Ас, насиченим деної операції (їм) та 0,50г(6,3ммоль) піридину, НСІ Реакційну суміш випарювали через півгодини дали нагрітися до кімнатної температури та перез отриманням H-Aze-Pab(Z) x 2HCI з КІЛЬКІСНИМ мішували протягом ночі До суміші додали бмл виходом 10% розчину лимонної кислоти у метанолі і через (м) Et2CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Суміш ЗО хвилин вилили її у ділильну воронку, розбавили 0,13г(0,80ммоль) діетилгліколевої кислоти, ЗОмл етилацетату та екстрагували водну фазу 0,39г(0,88ммоль) H-Aze-Pab(Z) x 2HCI, етилацетатом Сполучені органічні шари промива0,28г(0,88ммоль) TBTU у 15мл DMF охолодили на ли насиченим розчином гідрокарбонату, далі розльодяній бані та додали до реакційної суміші солом і сушили сульфатом натрія Після випарю0,41г(3,2ммоль) DIPEA, після чого перемішували вання та флеш-хроматографм на силікагелі з протягом ночі Отриману суміш виливали у 500мл використанням суміші метиленхлорид метанол(від води та тричі екстрагували етилацетатом Сполу99 1 до 92 8) в якості елюєнта було отримано чену органічну фазу промивали водним гідрокар60мг(6%) потрібної сполуки бонатом натрію та водою та випарювали Сирий 1 продукт очищали флеш-хроматографією на силіН ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,0-1,9(м,11Н), 2,4кагелі з метиленхлоридом ТНР в якості елюєнта 2,7(м,2Н), 3,80(д,1Н), 4,05-4,25(м,1Н), 4,3Вихід 30МГ(8%) 4,5(м,2Н), 4,85-5,0(м,1Н), 5,18(с,2Н), 7,1-7,5(м, 7Н), 1 7,65-7,8(м,2Н), 7,86(bt, 1Н, меншої частини діастеН ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,04(bt,1H), реомеру та/або ротамеру), 8,33(bt, 1Н, більшої 7,77(д,2Н), 7,40(д, 2Н), 7,35-7,2(м,5Н), 5,17(с,2Н), частини діастереомеру та/або ротамеру) 4,90 (м,1Н), 4,46(дд,1Н), 4,39(дд,1Н), 4,3-4,2(м,2Н), 13 С ЯМР (750МГц, CDCI3) амідиновий та кар2,66(м,1Н), 2,44(м,1Н), 1,8-1,5(м,4Н), 0,9бонільний карбони 5 174,8, 170,6, 168,0та 164,5 0,75(м,6Н) (v) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (їм) Et2CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ Титульну 60мг(0,12ммоль) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab з сполуку було виготовлено способом згідно з привищенаведеної операцм(іу), розчинили у 5мл етакладом 1(v), з 30мг(0,063ммоль) Et2CH(OH)-C(O)нолу та додали 5%Pd/C та 0,1 мл концентрованої Aze-Pab(Z) з операцм(м) з виходом 19мг(79%) 1 НСІ Суміш гідрували при атмосферному тиску 2 Н ЯМР (300МГц, D2O, спектр ускладнено нагодини Після фільтрування та випарювання проявністю ротамерів) 5 7,80(д, 2Н), 7,65-7,5(м, 2Н), дукт було очищено RPLC з використанням(0,005М 5,43(м,1Н, меншої частини ротамеру), 4,90(м,1Н, NH4OAc, 0.005M HOAc) CH3CN 4 1 в якості елюбільшої частини ротамеру), 4,6-4,5(м, ЗН), єнта Після сушіння сублімацією було додано вод4,11(м,1Н, ротамеру), 3,70(м,1Н, ротамеру), 2,8ну НСІ і розчин висушували сублімацією Вихід 2,55(м,1Н), 2,35-2,15(м,1Н), 1,9-1,6(м, 4Н), 1,0потрібного продукта 15мг(31%) 0,75(м,6Н) 1 Н ЯМР (300МГц, D2O) 5 0,7-2,0(м,11Н), 2,25С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбоні2,4(м,1Н), 2,65-2,9(м,1Н), 3,79(д,1Н, меншої частильний карбони(ротамерів) 5 178,3, 177,4, 175,0, ни), 4,03(д,1Н, більшої частини), 4,05-4,15(м,2Н, 173,5, 167,2 меншої частини), 4,35-4,45(M,(bt), 2H, більшої часПриклад 4 Ph2CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ тини), 4,5-4,6(м,2Н), 5,20(м,1Н, меншої частини, (і) Et2CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Підтитульну 23 61057 сполуку було виготовлено способом згідно з прикладом 3(м), з 0,18г(0,80ммоль) бензилової кислоти Вихід 0,16г (35%) 1 Н ЯМР (300МГц, D 2 O) 5 7,93 (bt, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,54-7,15(м, 17Н), 5,14(с,2Н), 4,89(м,1Н), 4,57(м,1Н), 4,48(дд,1Н), 4,35(дд,1Н), 3,60 (м,1Н), 3,44(м,1Н), 2,44(м,1Н), 2,23(м,1Н) (м) Ph 2 CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI Титульну сполуку було виготовлено згідно з прикладом 1(v), з 0,16г(0,28ммоль) Ph 2 CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операцм(і) з виходом 90мг(68%) 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю ротамерів) 5 7,65-7,55(м, 2Н), 7,4-7,1 (м, 12Н), 5,13(м,1Н, меншої частини ротамеру), 4,77(м,1Н, більшої частини ротамеру), 4,43(д,1Н), 4,40(д,1Н), 4,12(м,1Н, більшої частини ротамеру), 4,05-3,9(м,1Н, плюс 1Н меншої частини ротамеру), 2,55(м,1Н, меншої частини ротамеру), 2,39(м,1Н, більшої частини ротамеру), 2,08(м,1Н) 13 С ЯМР (75МГц, D 2 O) амідиновий та карбонільний карбони(ротамерів) 5 175,7, 174,9, 174,6, 173,4, 167,1 Приклад 5 H - C 6 H I 3 ( R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab хНСІ (і) H - C 6 H I 3 ( R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Під титульну сполуку було виготовлено способом згідно з прикладом 3(м), з 0,13г(0,80ммоль) (R,S)-2пдроксюктанової кислоти Вихід 0,25г(61%) 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ) 5 8,24 (шт, 1Н, одного діастереомера), 7,89 (шт, 1Н, одного діастереомера), 7,8-7,75 (м, 2Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,35-7,25 (м, 5Н), 5,18 (с, 2Н), 4,95-4,85 (м, 1Н), 4,55-4,35 (м, 2Н), 4,2-4,0 (м, ЗН), 2,8-2,65 (м, 1Н), 2,6-2,4 (м, 1Н), 2,0-1,2 (м, 10Н), 0,9-0,8 (м, ЗН) (м) H - C 6 H I 3 ( R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI Цільову сполуку було виготовлено способом згідно з прикладом 1(v), з 0,14г(0,28ммоль) нC 6 Hi 3 (R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)) з попередньої операції (і) З ВИХОДОМ 8 8 М Г (78%) 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 O) 5 7,7-7,6 (м, 2Н), 7,457,3 (м, 2Н), 5,03 (м,1Н, одного діастереомеру), 4,74 (м,1Н, одного діастереомеру з перекриванням з сигналом води), 4,45-4,35 (м,2Н), 4,3-4,1 (м,2Н), 4,0-3,8 (м, 1Н), 2,65-2,45 (м, 1Н), 2,3-2,1 (м, 1Н), 1,6-0 9(м, 10Н), 0,75-0,65 (м, ЗН) С ЯМР (75МГц, CDCI 3 ) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів та ротамерів) 5 176,8, 176,4, 176,0, 173,5, 173,3, 173,2, 167,2 Приклад 6 Ph(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (і) Ph(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,12г(0,8ммоль) (R)-MiHflanbHoi кислоти Сирий продукт(0,315г) очищали флешхроматографією на силікагелі з етилацетатом THF (4 6) в якості елюєнта Вихід 0,128г (32%) у вигляді білого порошка чистоти 91,2% (HPLC) 1 Н ЯМР (499,803МГц, CDCI 3 ) 5 8,14 (т, 1Н), 7,72 (д,Н), 7,42 (д, 2Н), 7,33 (т, 4Н), 7,28 (м, ЗН), 7,22 (д, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,92 (с, 1Н), 4,79 (дд, 1Н), 4,54 (широкий с, 1Н), 4,39 (д, 2Н), 4,00 (к, 1Н), 3,53 (к, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,19 (широкий с, 1Н) 13 С ЯМР (125,688МГц, СОСІ 3 ) амідиновий та карбонільний карбони 5 173,1, 170,3, 168,1, 164,5 (м) Ph(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab 107мг(0,214ммоль) Ph(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 24 з попередньої операції (і) розчинили у суміші THF вода (2 1), додали 37 Pd/C (4мол%) і гідрували 6 годин Розчин фільтрували та випарювали досуха Отриманий білий порошок додавали у 20мл води, підкисленої 0,42мл 1,0 М НСІ (2 еквіваленти) Отриманий розчин промивали 5мл етилацетату та Ю м л діетилового етера та ДВІЧІ сушили сублімацією Вихід 7 2 М Г (84%) у вигляді білого порошка чистоти 9 1 % (HPLC) 1 Н ЯМР (399,968МГц, D 2 O) 5 7,57 (т, 2Н), 7,36 (д, 1Н), 7,32 (с, 3), 7,27 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 5,17 (с, 1Н, більшої частини), 5,09 (с, 1Н, меншої частини), 5,00 (дд, 1, меншої частини), 4,38 (с, 2, більшої частини), 4,20 (дд, 2Н, більшої частини), 3,98 (дд, 2Н, меншої частини), 3,97 (м, 1Н, більшої частини), 3,75 (дд, 1Н), 2,68 (с, 1Н, меншої частини), 2,65 (м, 1Н, меншої частини), 2,35 (м, 1Н, більшої частини), 2,12(м, 1Н, більшої частини), 2,03(м, 1Н, меншої частини) С ЯМР (111,581МГц, D 2 O) амідиновий та карбонільний карбони 5 174,5, 173,2, 172,5, 172,4 Приклад 7 Ph(4-CF 3 )-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePabxHCI (і) Ph(4-CF 3 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,19г (0,88ммоль) (R,S)-4трифлуорметилміндальної кислоти з очисткою флеш-хроматографією на силікагелі з метиленхлоридом THF (6 4) як елюентом Вихід у вигляді білого порошка 0,13г (26%) 1 Н ЯМР (300МГц, D 2 O) 5 9,6-9,2 (ш,1Н), 8,24 (шт,1Н, діастереомера), 7, 9 (шт,1Н, діастереомера), 7,7-7,1 (м, 13Н), 5,16 (с, 2Н), Н), 5,07 (с, 1Н, діастереомера), 4,98 (с, 1Н, діастереомера), 4,80 (м, 1Н), 4,5-4,2 (м, 2Н), 4,1-3,5 (м, 2Н), 2,5-2,2 (м, 2Н) 13 С ЯМР (75МГц, СОСІ 3 ) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів) 5 173,3, 172,4, 170,3, 168,3, 164,4 (м) Ph(4-CF 3 )-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(v), з 133мг (0,23ммоль) Ph(4-CF 3 )(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) З ВИХОДОМ 7 7 М Г (70%) у вигляді білого кристалічного порошка 1 Н ЯМР (300МГц, D 2 O) 5 8,84 (м, 1Н, діастереомеру/ротамеру), 8,73 (м, 1Н, діастереомеру/ротамеру), 8,52 (м, 1Н, діастереомеру/ротамеру), 7,8-7,4 (м, 8Н), 5,46, 5,44, 5,30, 5,20 (синглети, 1Н, діастереомерів/ротамерів), 4,96 (м, 1Н, діастереомеру/ротамеру з перекриванням з сигналом HOD), 4,6-4,0 (м, 4Н), 2,65-2,45 (м, 1Н), 2,9-2 5 (м, 1Н), 2,4-2,1 (м, 1Н) 1 С ЯМР (75МГц, D 2 O) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів та ротамерів) 5 173,6, 173,3, 173,1, 173,0, 172,9, 167,0 Приклад 8 Ph(4-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePabxHCI (і) Ph(4-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(и), з 0,18г (1,0ммоль) (R,S)-4метоксиміндальної кислоти з очисткою флешхроматографієюна силікагелі з етилацетатомом метанолом (95 5) як елюентом Вихід у вигляді білого порошка 27мг (17%) Співвідношення діастереомерів 85 15, сигнали 26 25 61057 від діастереомеру, якого більше ру/ротамеру), 2,3-2,1 (м, 1Н) 1 13 НЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,19 (м,1Н), 7,80 (д, С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбоні2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,4-7,2 (м, 7Н), 7,13 (д, 2Н, менльний карбони (діастереомерів/ротамерів) 5 шої частини ротамеру), 6,90 (д, 2Н, більшої части175,9, 174,8, 174,3, 173,3, 173,2, 172,9, 167,1 ни ротамеру), 6,82 (д, 2Н, меншої частини ротамеПриклад 10 Ph-CH2 (R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x ру), 5,21 (с, 2Н), 4,9-4,85 (м, 2Н, з цього синглет НСІ при 4,89 (1Н)), 4,6-4,4 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,81 (с, (і) Ph-CH2-((R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) ПроЗН), 3,55 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н) міжну сполуку було виготовлено способом за при13 кладом 3(и), з 0,25г (1,5ммоль) (Н)-фенілмолочноі С ЯМР (100МГц, CDCI3) амідиновий та каркислоти Після ОЧИСТКИ флеш-хроматографією на бонільний карбони 5 173,6, 170,3, 167,8, 164,6 силікагелі з елюентом СН2СІ2 THF (6 4) отримано м) Ph(4-Ome)(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI 0,28г (36%) продукта Цільову сполуку було виготовлено способом за 1 прикладом 1(v), з 27мг (0,05ммоль) Рп(4-ОМе)Н ЯМР (500МГц, CDCI3) 5 8,19 (м,1Н), 7,72 (R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої опе(д,2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,4-7,1 (м, 10Н), 5,19 (с, 2Н), рації (і) З ВИХОДОМ 15МГ (68%) у вигляді білого по4,73 (м, 1Н), 4,45-4,25 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 3,86 (м, рошка 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н) Співвідношення діастереомерів 85 15, сигнали 13 від діастереомеру, якого більше С ЯМР (125МГц, СОСІз) амідиновий та кар1 бонільний карбони 5 174,5, 170,2, 167,9, 164,3 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,7-7,6 (м, 2Н), 7,57,3 (м, 4Н), 7,18 (д, 2Н, ротамеру), 6,97 (д, 2Н, ро(м) Ph-CH2-((R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ Цітамеру), 6,9-6,85 (м, 2Н, ротамеру), 5,19 (с, 1Н, льову сполуку було виготовлено способом за приротамеру), 5,14 (с, 1Н, ротамеру), 5,01 (м, 1Н, рокладом 1(v), з 0,22г (0,43ммоль) Ph-CH2тамеру), 4,76 (м, 1Н, ротамеру), 4,48 (с, 1Н, рота((R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операмеру), 4,3-3,7 (м, 7Н, з цього 2 синглету при 3,78, ції (і) З ВИХОДОМ 101,5МГ (57%) у вигляді білого по3,77 (ЗН)), 2,73 (м, 1Н, ротамеру), 2,46 (м, 1Н, ророшка 1 тамеру), 2,3-2,0 (м, 1Н) Н ЯМР (600МГц, D2O) 5 7,73 (д, 2Н, більшої 1 частини ротамеру), 7,62 (д, 2Н, меншої частини С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбоніротамеру), 7,5-7,4 (м, 2Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 7,10 (м, льний карбони (ротамерів) 5 175,5, 174,1, 173,3, 2Н, меншої частини ротамеру), 4,71 (м, 1Н, біль173,1, 167,1, 167,0 шої частини ротамеру), 4,5-4,4 (м, 2Н), 4,34 (м, 1Н, Приклад 9 Ph(4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Azeменшої частини ротамеру), 4,14 (м, 1Н), 4,03 (м, PabxHCI 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н, більшої частини (і) Ph(4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) ротамеру), 2,9-2,7 (м, 2Н, меншої частини ротамеПроміжну сполуку було виготовлено способом за ру), 2,65-2,5 (м, 1Н, меншої частини ротамеру), прикладом 3(м), з 0,34г (2,0ммоль) (Я,5)-42,5-2,3 (м, 1Н, більшої частини ротамеру), 2,3-2,1 пдроксиміндальної кислоти з очисткою флеш(м, 1Н) хроматографією на силікагелі з етилацетато13 мом етанолом (9 1) як елюентом Вихід у вигляді С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбонібілого порошка 18мг (17%) льний карбони (ротамерів) 5 175,9, 175,0, 173,7, 1 173,2, 167,1, 166,8 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,70 (д, 2Н, меншої частини діастереомеру/ротамеру), 7,64(д, 2Н, біПриклад 11 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab льшої частини діастереомеру/ротамеру), 7,5-7,0 Вос-Ріс-ОН виготовлено згідно з М Bodanszky (м, 7Н), 6,82 (д, 2Н, більшої частини діастереоме& A Bodanszky ("The Practise of Peptide Syntheру/ротамеру), 6,67 (д, 2Н, меншої частини діастеsis",Sprmger-Verlag), використовуючи THF замість реомеру/ротамеру), 6,43 (д, 2Н, більшої частини діоксану 1 діастереомеру/ротамеру), 5,30, 5,26, 5,22, 5,21 H ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 5,0-4,8 (шир д,1Н), (синглети, 2Н, діастереомерів/ротамерів), 4,95-4,8 4,0 (шир с,1Н), 3,0 (шир д,1Н), 2,20 (д,1Н), 1,65 (м, (м, 2Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 4,0-4,0-3,7 (м, 2Н), 2,72Н), 1,5-1,3 (с+м, 13Н) 2,5 (м, 2Н) (м) Boc-Pic-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(м), з 2,02г (м) Ph(4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (8,8ммоль) Вос-Ріс-ОН з попередньої операції (і), Проміжну сполуку було виготовлено способом за отримано 1,59г (44%) продукта прикладом 1(v), з 94мг (0,18ммоль) Ph(4-OH)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої опеFAB-MS m/z 495 (М+1) 1 рації (і) З ВИХОДОМ 37МГ (49%) у вигляді білого поН ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,83 (д, 2Н), 7,43 рошка (д, 2Н), 7,36-7,11 (м, 5Н), 6,52 (шс, NH), 5,20 (с, 1 2Н), 4,81-4,72 (м, 1Н), 4,61-4,34 (м, 2Н), 4,10-3,90 Н ЯМР (600МГц, D2O) 5 7,76, 7,72, 7,71, 7,68, 7,52, 7,47, 7,40, 7,35, 7,25, 7,19, 7,11, 6,97, 6,82, (м, 1Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н), 1,7-1,3 (м, 14Н) 6,76, 6,73, 6,71 (дублети, 8Н, діастереомерів/ротамерів), 5,19 (с, 1Н, діастереоме(їм) H-Pic-Pab(Z) х 2НСІ 1,59г (3,25ммоль) Восру/ротамеру), 5,17 (с, 1Н, діастереомеPic-Pab(Z) з попередньої операції (м) розчинили у ру/ротамеру), 5,14 (с, 1Н, діастеЮОмл етилацетату, насиченого НСІ Через півгореомеру/рдтамеру), 5,01 (м, 1Н, діастереомедини реакційну суміш випарили, одержавши потріру/ротамеру), 4,88 (м, 1Н, діастереомебну сполуку з КІЛЬКІСНИМ виходом ру/ротамеру, ІНШІ сигнали таких протонів перекриFAB-MSm/z395(M+1) + 1 ваються з сигналами HOD), 4,6-3,8 (м, 4Н), 2,77 (м, Н ЯМР (300МГц, D2O) 5 7,82 (д, 2Н), 7,631Н, діастереомеру/ротамеру), 2,62 (м, 1Н, діасте7,41 (м, 7Н), 5,47 (с, 2Н), 4,69-4,49 (АВ- система з реомеру/ротамеру), 2,49 (м, 1Н, діастереомецентром на 5 4,59, 2Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,52 (шд, 28 27 61057 1Н), 3,10 (дт, 1Н), 2,29 (дд, 1Н), 2,08-1,61 (м, 5Н) С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбонільний карбони (ротамерів) 5 177,10, 173,88, (iv) H-Pic-Pab(Z) отримали розчиненням дих173,07, 167,24 лорида з попередньої операції (їм) у 2М NaOH з наступним екстрагуванням СН2СІ2 та випарюванПриклад 13 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x ням органічного розчинника НСІ (v) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) отримали (і) H-Aze-OMe х НСІ 200мл МеОН охолодили способом за прикладом 3(м), з 0,152г (0,96ммоль) до -40°С у атмосфері аргону По краплям додали (Р)-гексапдромшдальноі кислоти та 0,417г 47,1г (0,396моль) тюнілхлориду і суміш перемішу(1,06ммоль) H-Pic-Pab(Z) з попередньої операції вали при -10°С 35 хвилин Додали 10,0г (0,099 (iv) За допомогою флеш-хроматографм на силікамоль) H-Aze-OH і суміш перемішували при кімнатгелі з елюентом, спочатку етилацетатом толуолом ній температурі протягом ночі Далі реакційну су(3 2), потім етилацетатом одержали 90мг (18%) міш випарювали, одержуючи 16,1г (100%) потрібпроміжного продукта ної сполуки 1 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,82 (д, 2Н), 7,5-7,2 Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 5,12-5,24 (м, 1Н), (м, 7Н), 6,63 (т, Х-частина АВХ-системи, NH), 5,21 4,08-4,29 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,65-2,87 (м, 2Н) (с, 2Н), 5,14(д, 1Н), 4,46 (АВХ-система, 2Н), 4,26 (м) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe Проміжну (гадано- с, 1Н), 3,61 (шд, 1Н), 3,52 (шд, 1Н), 3,06 сполуку було виготовлено способом за прикладом (дт, 1Н), 2,30 (шд, 1Н),1,92-1,0 (м, 14Н), 0,95-0,8 1(и), з 0,60г (З.бммоль) R(-)-a(м, 1Н) метоксифенілоцтової кислоти та 0,55г (З.бммоль) 13 H-Aze-OMe х НСІ з попередньої операції (і) цього С ЯМР (75МГц, СОСІз) амідиновий та карбоприкладу Одержали 0,32г (34%) продукта нільний карбони 5 174,8, 170,3, 167,8, 164,6 1 (vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCI Цільову Н ЯМР (300МГц, СОСІз) 7,29-7,48 (м, 5Н), сполуку було виготовлено способом за прикладом 4,71-5,08 (м, 2Н), 3,92-4,31 (м, 2Н), 3,69-3,83 (м, 1(v), з 59мг (0,11ммоль) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-PicЗН), 3,19-3,46 (м, ЗН), 2,135-2,65 (м, 2Н) Pab(Z) з попередньої операції (v) з виходом 19мг (їм) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH До розчину (40%) у вигляді білого порошка 0,32г (1,2ммоль) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe з FAB-MS m/z 401 (М+1)+ попередньої операції (м) у Юмл THF додали роз1 Н ЯМР (400МГц, D2O), спектр ускладнено начин 0,071г (1,7ммоль) моногідрату хлориду ЛІТІЮ у явністю ротамерів 5 7,91-7,72 (м, більшої та менбмл води Реакційну суміш перемішували 3 години шої частин ротамеру, 2Н), 7,58 (д, 2Н, меншої часі далі випарювали Залишок розчиняли у воді і тини ротамеру), 7,53 (д, 2Н, більшої частини екстрагували толуолом рН водного шару доводиротамеру), 5,17 (гадано шс, 2Н, більшої частини ли до 3 водною НСІ з наступною екстракцією етиротамеру), 4,66-4,28 (м, ЗН), 3,96 (шд, 1Н, більшої лацетатом (4-разовою) Сполучені органічні шари частини ротамеру), 3,26 (шт, 1Н, більшої частини випарювали, отримуючи 0,28г (92%) потрібної ротамеру), 3,05-2,88 (м, 1Н, меншої частини ротасполуки 1 меру), 2,39-2,20 (м, 1Н), 2,0-0,75 (м, 16Н) Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,30-7,50 (м, 5Н), С ЯМР (75МГц, MeOD) амідиновий та карбо5,18 (с, 2Н), 4,95-5,10 (м, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,10нільний карбони 5 175,86, 173,20, 168,53 4,35 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 2,40-2,80 (м, 2Н) Приклад 12 Ch-CH2 (R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x (iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну НСІ сполуку було виготовлено способом за прикладом (і) СП-СНЗ (R)CH(OH)-C(O)OH РОЗЧИН 2,57Г 1(м), з 0,36г (1,0ммоль) H-Pab(Z) x НСІ та 0,25г фенілмолочної кислоти та 0,75г родія на алюмінії у (1,0ммоль) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH з попере170мл метанолу гідрували в атмосфері Н2 при дньої операції (їм) ЦЬОГО прикладу Одержали 0,39г тиску 3 атмосфери 2 доби Суміш фільтрували та (76%) продукта у вигляді білого порошка 1 випарювали досуха, отримуючи продукт з КІЛЬКІСН ЯМР (300МГц, СОСІз) 5 8,29 (м,1Н), 7,77 НИМ виходом (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,4-7,2 (м, 10Н), 31 5,22 (с, 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 4,23 (ш дд,1Н), 2Н), 4,93 (м, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 4,15 (м, 3,24 (гадано с,ОН), 1,68 (шд, 1Н), 1,63-1,43 (м, 6Н), 2Н), 3,35 (с, ЗН), 2,69 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н) 1,43-1,31 (м, 1Н), 1,21-1,0 (м, ЗН), 0,95-0,75 (м, 2Н) (у) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x НСІ Цільо(м) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) Проміву сполуку було виготовлено способом за приклажну сполуку було виготовлено способом за придом 1(v), з 0,15г (0,29ммоль) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)кладом 1 (iv), З 353МГ (0,76ММОЛЬ) H-Pic-Pab(Z) x Aze-Pab(Z) з попередньої операції (iv) Одержано 2НСІ з попередньої операції (м) прикладу 11, та 50,4мг (41%) продукта у вигляді білого порошку 1 159мг (0,91ммоль) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)OH з Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,8-7,6 (м, 2Н), попередньої операції (і) цього прикладу За допо7,6-7,4 (м, 2Н), 7,4-7,1 (м, 5Н), 4,6-4,4 (м, 2Н), 4,3могою флеш-хроматографм на силікагелі з елюен4,0 (м, 2Н), 3,29 (с, 3, 2,75-2,5 (м, 1Н), 2,4-2,1 (м, том етилацетатомітолуолом (7 3) одержали 92мг 1Н) (22%) продукта Приклад 14 Ph-(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)1 Н ЯІуІР (300МГц, CDCI3) 5 7,72 (д, 2Н), 746Aze-PabxHCI 7,1 (м, 7Н), 6,90 (т, NH), 5,18 (с, 2Н), 5,07(д, 1Н), (і) Ph-(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 4,45 (шд, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,73-3,47 (м, 2Н), 3,10 Проміжну сполуку було виготовлено способом за (шт, 1Н), 2,24 (шд, 1Н), 2,15-2,0 (м, 1Н), 1,90 (шд, прикладом 3(и), з 0,27г (1,5ммоль) (R,S)-31Н), 1,80-1,05 (м, 12Н), 1,05-0,75 (м, ЗН) метоксиміндальної кислоти Одержали 0,34г (43%) 13 продукта Співвідношення діастереомерів 1 1 С ЯМР (75МГц, CDCI3) амідиновий та карбонільний карбони 5 175,88, 170,43, 168,04, 164,58 FAB-MS m/z 531 (М+1)+ 1 (їм) Ch-CH2 (R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab х НСІ сс Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 8,14 (м, 1Н, діас 29 тереомеру), 7,87 (м, 1Н, діастереомеру), 7,8-7,0 (м, ЮН), 6,9-6,7 (м, ЗН), 5,16 (с, 2Н), 4,96 (с, 1Н, діастереомеру), 4,88 (с, 1Н, діастереомеру), 4,85-4,7 (м, 1Н), 4,4-4,2 (м, 2Н), 4,05-3,9 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН, діастереомеру), 3,71 (м, 1Н, діастереомеру), 3,66 (с, ЗН, діастереомеру), 3,58 (м, 1Н, діастереомеру), 2,5-2,35 (м, 1Н), 2,32(м, 1Н, діастереомеру), 2,20 (м, 1Н, діастереомеру) С ЯМР (75МГц, СОСІз) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів) 5 173,9, 173,0, 170,5, 170,4, 168,3, 168,2, 164,5 (м) Pb-(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI Цільову сполуку було виготовлено рпособом за прикладом 1(v), з 0,23г (0,43ммоль) Рп-(З-ОМе)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 126мг (67%) продукта Співвідношення діастереомерів 1 1 FAB-MSm/z397(M+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 O), спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів та деякими забрудненнями 5 7,6-7,1 (м, 5Н), 6,9-6,6 (м, ЗН), 5,24.7 (м, 1-2Н), 4,4-3,7 (м, 4-5Н), 3,63 (с, ЗН, діастереомеру/ротамеру), 3,55 (м, 1Н, діастереомеру/ротамеру), 2,5-2,3 (м, 1Н), 2,2-2,0 (м, 1Н) 13 С ЯМР (75МГц, D2O) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів) 5 175,8, 175,4, 174,8, 174,6, 168,5 Приклад 15 Ph-(3-Me)-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePab x HOAc (і) (Р.З)-З-метилміндальна кислота Суміш 12,0г (0,1 моль) 3-метилбензальдепда та 1,23г (0,005моль) хлориду бензилтіетиламонія у 16мл хлороформу перемішалі при 56°С По краплям додавали до суміші розчин 25г NaOH у 25мл води Після ПОВНОГО додавання суміш перемішували 1 годину, а далі розбавляли водою до 400мл та екстрагували (3 х 50мл) діетиловим етером рН суміші концентрованою сульфатною кислотою доводили до 1 і екстрагували (6 х 50мл) діетиловим етером Сполучені органічні шари сушили сульфатом магнію та випарювали Сирий продукт перекристалізовували з толуола, отримуючи 8,47г (51%) потрібного продукта LC-MS m/z 165 (М-1) + ,331 (2М-1) + 1 Н ЯМР (600МГц, CD 3 OD) 5 7,10-7,28 (м, 4Н), 5.08 (с, 1Н), 2,32 (с, ЗН) (м) Ph-(3-Me)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(и), з 0,22г (1,3ммоль) (Р,3)-3-метилмшдальноі кислоти з попередньої операції (і) Одержали 0,37г (54%) продукта LC-MS m/z 515 (М+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ), 5 8,11-8,21 (т, NH), 6,97-7,89 (м, 13Н), 5,18-5,24 (м, 2Н), 4,83-5,00 (м, 2Н), 4,37-4,58 (м, 2Н), 3,50-4,11 (м, 2Н), 2,39-2,71 (м, 2Н), 2,27-2,38 (м, ЗН) (їм) Pn-(3-Me)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Суміш 0,105г (0,20ммоль) Рп-(З-Ме)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z), 0,012г (0,20ммоль) оцтової кислоти та 0,14г 5% Pd/C у 12мл етанолу гідрували при атмосферному тиску 6 годин Реакційну суміш фільтрували, фільтрат випарювали Сирий продукт (97мг) розчинили у воді і сублімаційною сушкою отримали липкий продукт, який розчинили у НОАс і знов сублімаційною сушкою 61057 ЗО отримали продукт без будь-якого поліпшення Продукт розчинили у воді, пропустили крізь HPLCфільтр і сублімаційною сушкою отримали 67мг (76%) цільової сполуки L C - M S m / z 3 8 1 (M+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 0), 5 6,89-7,72(м, 8Н), 4,79-5,23 (м, 2Н), 3,76-4,51 (м, 4Н), 2,38-2,82 (м, 2Н), 2,15-2,27 (м, ЗН) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів) 5 181,21, 175,43, 174,38, 173,94, 173,23, 172,16, 167,00 Приклад 16 Ph-(3-OEt)-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePab x HOAc (і) (R,S)-3-eTOKCHMiHflanbHa кислота 0,712г (4,236ммоль) (R,S)-3-riflpoKCHMiHflanbHoi кислоти розчинили у 15мл ацетонітрилу Додали 2,34г (16,94ммоль) К2СО3 і по краплям додавали 1,03мл (12,71ммоль) етилюдиду Реакційну суміш зі зворотним холодильником гріли 2 години і випарювали Залишок розчиняли у 25мл НгО та бмл ацетону і перемішували суміш при кімнатній температурі З години Суміш випарювали і отриманий водний шар екстрагували етилацетатом рН водного шару доводили до 2 водним розчином KHSO4 та додавали воду до розчинення утворених солей Водний розчин тричі екстрагували етилацетатом Сполучений органічний шар промивали водою, сушили Na2SO4 та випарювали Залишок обробляли за допомогою RPLC (25% ацетонітрилу 75% 0,1 М НОАс) і фракції з потрібним продуктом випарювали Отриманий водний розчин тричі екстрагували етилацетатом Сполучений органічний шар промивали водою, сушили Na2SO4 та випарювали Вихід проміжної сполуки 182мг (22%) LC-MS m/z 195 (М-1) + ,391 (2М-1) + ,587 (ЗМ-1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OD), 5 6,89-7,27(м, 4Н), 5,08 (с, 1Н), 3,99-4,13 (м, 2Н), 1,34-1,40(т, ЗН) (м) Ph-(3-OEt)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,178г (0,907ммоль) (R,S)-3-eTOKCHMiHflanbHoi кислоти з попередньої операції (і) Одержали 259мг (52%) продукта LC-MS m/z 545 (М+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ), 5 6,77-7,77 (м, 13Н), 5,16-5,21 (д, 2Н), 4,78-4,99 (м, 2Н), 4,27-4,51 (м, 2Н), 3,53-4,07 (м, 4Н), 2,21-2,60 (м, 2Н), 1,29-1,41 (м, ЗН) (їм) Ph-(3-OEt)-(R S)CH(Om-C(O)-Aze-Pab x HQAc Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,182г (О.ЗЗммоль) Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) з попередньої операції (м) Вихід 157мг (100%) FAB-MSm/z411 (M+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OH) 5 7,71-7,79 (м, 13Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 6,81-6,90 (м, 1Н), 5,09-5,18 (м, 1Н), 4,74-4,81 (м, 1Н), 4,39-4,62 (м, 2Н), 3,93-4,35 (м, 4Н), 2,212,60 (м, 2Н), 1,29-1,41 (м, ЗН) С ЯМР (100,6МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони (діастереомерів) 5 180,68, 174,30, 173,50, 173,07, 172,44, 172,26 Приклад 17 Ph-(3-Opr(H))-(R S)CH(OH)-C(O) 31 61057 Aze-PabxHOAc (і) (R,S)-3-aninoKCHMiHflanbHa кислота 0,504г (З.Оммоль) (R,S)-3-riflpoKCHMiHflanbHoi кислоти розчинили у 25мл сухого ацетону Додали 0,907г (7,5ммоль) алілброміду та 1,037г (7,5ммоль) сухого К2СО3 і суміш перемішували в атмосфері азоту 16 годин, а потім випарювали Залишок розчиняли у 25мл води та бмл ацетону і перемішували суміш 2 години(з наступною обробкою HPLC) Суміш випарювали і отриманий водний шар екстрагували етилацетатом рН водного шару доводили до 2 водним розчином KHSO4 та тричі екстрагували етилацетатом Сполучений органічний шар промивали водою, сушили Na2SO4 та випарювали Вихід проміжної сполуки 175мг (28%) ^Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ) 5 6,87-7,30 (м, 4Н), 5,97-6,10 (м, 1Н), 5,26-5,44 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 4,51-4,55 (д, 2Н) (м) Ph-(3-OCH 2 CH=CH 2 )-(R S)CH(OH)-C(O)Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,167г (0,8ммоль) (Р,3)-3-алілоксиміндальноі кислоти з попередньої операції (і) Вихід 260мг (58%) продукта ' н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ) 5 8,09-8,17 (т, NH), 6,79-7,87 (м, 13Н), 5,94-6,09 (м, 1Н), 5,20-5,44 (м, 4Н), 4,86-5,02 (м, 2Н), 4,32-4,62 (м, 4Н), 3,54-4,15 (м, 2Н), 2,30-2,74 (м, 2Н) (їм) Ph-(3-OPr(H))-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НОАс Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,06г (0,1ммоль) Ph-(3-OPr(i3o))-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) з попередньої операції (м) Вихід 47мг (97%) LC-MS m/z 425 (М+1)+,423 (М-1) + 1 Н ЯМР (500МГц, D 2 O), 5 6,70-7,71 (м, 8Н), 4,70-5,25 (м, 2Н), 3,78-4,53 (м, 6Н), 2,05-2,80 (м, 2Н), 1,56-1,75 (м, 2Н), 0,82-0,95 (м, ЗН) Приклад 18 Ph-(3-OPr(i3o))-(RS)CH(OH)-C(O)Aze-PabxHOAc (і) (R,S)-3-i3onponoKCHMiHflanbHa кислота Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 16(і), з 0,70г (4,16ммоль) (R,S)-3-riflpoKCHMiHflanbHoi кислоти 5,87г (16,65ммоль) Cs 2 CO 3 та 1,25мл г (12,49ммоль) ізопропілюдиду Одержали 62мг (7%) продукта LC-MS m/z 209 (М-1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OD), 5 6,81-7,25 (м, 4Н), 5,08 (с, 1Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 1,28-1,32 (д, 6Н) (м) Ph-(3-0Pr(i30))-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,063г (О.Зммоль) (R,S)-3-i3onponoKCHMiHflanbHoi кислоти 3 попередньої операції (і) Вихід 60мг (34%) продукта LC-MS m/z 559 (М+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ) 5 6,75-7,79 (м, 13Н), 5,18-5,24 (м, 2Н), 4,81-4,99 (м, 2Н), 4,31-4t58 (м, ЗН), 3,97-4,15 (м, 1Н), 3,55-3,77 (м, 1Н), 2,24-2,64 (м, 2Н) 1,23-1,33 (м, 6Н) , (їм) Ph-(3-0Pr(i30))-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab х НОАс Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,05г (0,090ммоль) Ph-(3-Opr(i3o))-(R,S)CH(OH)-C(O)Aze-Pab(Z) з попередньої операції (м) Вихід 41 мг (94%) 32 LC-MSm/z425(M+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OD), 5 6,81-7,80 (м, 8Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 4,53-4,64 (м, 2Н), 4,41-4,51 (м, 1Н), 3,93-4,35 (м, 2Н), 2,23-2,60 (м, 2Н), 1,25-1,32(м, 6Н) 13 С ЯМР (100,6МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони(діастереомерів) 5 181,10, 173,60, 173,15, 172,48, 166,39 Приклад 19 Ph-(2-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)Aze-PabxHOAc (і) Ph-(2-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(и), з 0,18г (1,0ммоль) (R,S)-2-MeTOKCHMiHflanbHoi кислоти Одержали 80мг (17%) продукта ^Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 8,16-8,22 (т, NH), 6,81-7,85 (м, 13Н), 5,16-5,20 (м, 2Н), 4,79-4,91 (м, 1Н), 4,35-4,49 (м, 2Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), 3,63-3,80 (м, ЗН), 3,32-3,56 (м, 1Н), 2,21-2,57 (м, 2Н) (м) Ph-(2-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НОАс Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,08г (0,15ммоль) Ph-(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 45мг (71%) продукта FAB-MS m/z 397 (М+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, D 2 O) 5 6,83-7,70 (м, 8Н), 4,71-4,97 (м, 1Н), 4,34-4,51 (м, 2Н), 4,22-3,87 (м, ЗН), 3,67-3,75 (м, ЗН), 2,74-2,0 (м, 2Н) 13 С, ЯМР (75,5МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 179,96, 176,28, 174,97, 174,50, 173,44, 173,39, 173,29, 173,10, 167,12 Приклад 20 Ph-(3 5-fliOMe)-(R S)CH(OH)-C(O)Aze-PabxHOAc (і) Ph-(3 5-fliOMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,21г (1,0ммоль) (R,S)-3,5-flHMeTOKCHMiHflanbHoi кислоти, виготовленої згідно зі способом, описаним у (Synthesis (1974) 724), Одержали 0,31 мг (62%) продукта 1 И ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 8,11-8,16 (т, NH), 7,17-7,86 (м, 9Н), 6,41-6,49(м, ЗН), 5,21-5,24 (д, 2Н), 4,84-5,03 (м, 2Н), 4,29-4,66 (м, 2Н), 4,17-3,67 (м, 8Н), 2,32-2,72 (м, 2Н) (м) Ph-(3 5-fliOMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НОАс Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,15г (0,27ммоль) Pn-(3,5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 120мг (100%) продукта 1 Н ЯМР (500МГц, D 2 O) 5 7,34-7,75 (м, 4Н), 6,44-6,66 (м, ЗН), 4,67-5,12 (м, 1Н), 3,97-4,55 (м, 5Н), 3,79 (с, ЗН), 3,71-3,74 (м, ЗН), 2,14-2,85 (м, 2Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 181,17, 174,85, 173,92, 173,53, 173,09, 172,98, 182,90, 166,77 Приклад 21 Ph-(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x НОАс (і) Ph-(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,20г 33 (1,0ммоль) (R,S)-4-riflpoKCH-3-MeTOKCHMiHflanbHoi кислоти Одержали 89мг (16%) продукта + + LC-MS m/z 547 (М+1) ,545 (М-1) 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 8,07-8,15 (м, NH), 6,64-7,86 (м, 12Н), 5,20-5,27 (м, 2Н), 3,57-5,00(м, 9Н), 2,31-2,74 (м, 2Н) (м) Ph-(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)-C(Q)-AzePab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,085г (0,16ммоль) Ph-(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 57мг (78%) продукта FAB-MS m/z 413 (М+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, D2O), спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів 5 6,66-7,83 (м, 8Н), 5,25-4,8 (м, 2Н), 4,59-3,88 (м, 4Н), 3,68-3,88 (м, ЗН), 2,85-2,10 (м, 2Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 182,01, 175,56, 174,43, 174,04, 173,20, 173,05, 166,90, 166,85 Приклад 22 Ph-(2-F 5-CF3)-(R S)CH(OH)-C(O)Aze-PabxHOAc (і) Ph-(2-F 5-CF3-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 3(м), з 0,3г (1,2ммоль) ^,3)-2-флуор-5-трифлуорметилмшдальноі кислоти, виготовленої згідно зі способом, описаним у Org Synth CON 336 Одержали 0,32г (51%) продукта FAB-MS m/z 587 (М+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 7,15-7,87 (м, 12Н), 5,19-5,30 (м, 2Н), 4,87-5,00(м, 1Н), 4,36-4,60 (м, ЗН), 4,05-4,20 (м, 1Н), 3,60-3,73 (м, 1Н), 2,32-2,72 (м, 2Н) (м) Ph-(2-F 5-CF3)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено згідно зі способом, описаним у прикладі 15(ш), з 0,15г (0,26ммоль) Ph-(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 110мг (90%) продукта 'Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,28-7,83 (м, 7Н), 5,43-5,65 (м, 1Н), 5,18-4,82 (м, 1Н), 4,56-3,97 (м, 4Н), 2,85-2,14 (м, 2Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5,173,61, 173,33, 173,06, 172,83, 172,68, 172,62, 166,86, 164,27, 161,15, 160,92 Приклад 23 Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (і) Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,18г (1,0ммоль) (Р,5)-2-пдрокси-2фенілбутанової кислоти Одержали 79мг (15%) продукта LC-MS m/z 529 (М+1)+,527 (М-1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, СОСІз), 5 7,27-7,86 (м, 14Н), 5,22 (с, 2Н), 4,82-4,93 (м, 1Н), 4,39-4,57 (м, 2Н), 3,84-3,98 (м, 2Н), 2,02-2,64 (м, 4Н), 0,86-0,93 (м, ЗН) (м) Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш), з 0,08г (0,15ммоль) Рп(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 62мг (90%) продукта 61057 34 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,27-7,84 (м, 9Н), 5,35-4,83 (м, 1Н), 4,60-3,89 (м, 4Н), 2,40-2,61 (м, 1Н), 1,95-2,30 (м, ЗН), 0,78-0,95 (м, ЗН) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 182,09, 175,79, 175,48, 173,53, 173,23, 167,05 Приклад 24 Ph-(R S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab хНОАс (і) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,2г (1,2ммоль) (R,S)-2-riflpoKCH-2фенілпропанової кислоти Одержали 0,17г (31%) продукта ' н ЯМР (500МГц, СОСІз), 5 8,04-8,14 (м, NH), 7,17-7,80 (м, 14Н), 5,20 (с, 2Н), 4,76-4,86 (м, 1Н), 4,31-4,50 (м, 2Н), 3,76-3,94 (м, 2Н), 2,19-2,44 (м, 2Н), 1,70 (с, ЗН) (м) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш), з 0,08г (0,16ммоль) Рп(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 48мг (78%) продукта Співвідношення діастереомерів 85 15 1 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,30-7,79 (м, 9Н), 4,82-3,99 (м, 5Н), 2,09-2,74 (м, 2Н), 1,70-1,77(м, ЗН) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 176,90, 176,34, 173,89, 173,48, 167,00 Приклад 25 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x НОАс (і) Boc-Aze-QSu Суміш 5г (25ммоль) Boc-AzeОН та 2,88г (25ммоль) HOSu у 25мл THF охолодили на льодяній бані і додали 4,3мл (25ммоль) EDC, розчин перемішували протягом ночі, потім випарювали і розчиняли у етилацетаті, промивали водним 0,4 М KHSO4 потім 10% Na2CO3, сушили MgSO4 та випарювали Перекристалізацією з етилацетату петролейного етеру отримали 3,78г (51%) проміжної сполуки 1 Н ЯМР (300МГц, D2O) 5 4,89 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 2,85 (с, 4Н), 2,67 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н) (м) Boc-Aze-Pac(Z) Суміш 0,2мл (1,4ммоль) тріетиламша, 0,194г (0,65ммоль) Boc-Aze-OSu та 0,277г (О.бЗммоль) H-Pac(Z) x 2HCI у Юмл THF перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім випарювали і залишок розчиняли у етилацетаті Профільтровували крізь брикет броунмілерита та хроматографували на колонці з силікагелем з етилацететом THF (2 1) Елюент випарювали, залишок розчиняли у етилацетаті, промивали водою, сушили MgSO4 та випарювали, отримуючи 0,250г (81%) проміжної сполуки 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3), 5 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,05 (с, 2Н), 4,55 (шт, 1Н), 3,85 (шк, 1Н), 3,72 (шк, 1Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 2,4-2,2 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,9-1,7 (м, 4Н), 1,5-1,3 (м, 11Н, їх с при 1,37, 9Н), 1,0-0,8 (м, 2Н) (їм) H-Aze-Pac(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(і), з Boc-AzePac(Z) з попередньої операції (м) з наступною лужно-екстракційною обробкою (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) Про1 35 61057 міжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(и), з 0,236г (0,89ммоль) Рп(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH, виготовленого у спосіб, описаний Hamada et al у J Am Chem Soc (1989)111 669, та 0,25г (0,53ммоль) H-Aze-Pac(Z) з попередньої операції (мі), попередньо активованого перемішуванням протягом ЗО хвилин у СНгСЬтрифлуороцтовій кислоті (1 1, Юмл) Вихід 160мг (48%) 1 Н ЯМР (500МГц, CDCIs), 5 7,44-7,2 (м, 10Н), 5,22 (с, 1Н), 5,16-5,06 (м, 2Н), 4,90-4,80 (м, 1Н), 4,43-3,92 (м, 2Н), 3,12-2,88 (м, 2Н), 2,60-2,35 (м, 2Н), 2,10-1,25 (м, 10Н), 0,94-0,84 (м, 9Н), 0,15-0,00 (м, 6Н) (v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,16г (0,25ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)C(O)-Aze-Pac(Z) з попередньої операції (iv) з очисткою RPLC Одержано 15мг (14%) продукта FAB-MS m/z373(M+1) + Приклад 26 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x НОАс (і) Boc-Aze-Pig(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(м), з 1,03г (5,12ммоль) Boc-Aze-OH, дивись приклад 1(і), та 0,25г (0,53ммопь) H-Pig(Z) x 2HCI, виготовленого у спосіб, описаний у міжнародній публікації W O 94/29336 Вихід 1,24г (51%) 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ), 5 7,43-7,27 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,67-4,60 (т, 1Н), 4,26-4,16 (д, 2Н), 3,86-3,95 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,30-3,11 (м, 2Н), 2,89-2,78 (м, 2Н), 2,52-2,33 (шс, 1Н), 1,83-1,71 (м, ЗН), 1,44(с, 9Н), 1,29-1,15 (м, 2Н) (м) H-Aze-Pig(Z) х 2НСІ 1,2г (2,53ммоль) ВосAze-Pig(Z) з попередньої операції (і) перемішували у 75мл етилацетату, насиченого НСІ, при кімнатній температурі протягом 1 години, потім випарювали і залишок розбавляли водою та екстрагували етилацетатом Водний шар сушили сублімацією, отримуючи 1,085г (96%) цільової сполуки 1 Н ЯМР (500МГц, CD 3 OD) 5 7,46-7,32 (м, 5Н), 5,28 (с, 2Н), 5,05 -4,99 (т, 1Н), 4,16-4,08 (д, 2Н), 3,99-3,91 (м, ЗН), 3,25-3,13 (м, 4Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,57-2,47 (м, 1Н), 1,96-1,82(м, ЗН), 1,26-1,40 (м, 2Н) (їм) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 25(iv), з 0,401г (1,5ммоль) Рп(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH та 0,672г (1,5ммоль) НAze-Pig(Z) з попередньої операції (їм) Вихід 350мг (46%) LC-MS m/z 508 (М+1) + ,530 (M+Na) + (iv) Ph-(R)CH(0)-C(OH)-Aze-Piq(Z) x НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,1г (0,197ммоль) Рп(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z) з попередньої операції (їм) З ОЧИСТКОЮ RPLC Одержано 81 мг (95%) продукта LC-MS m/z 374 (М+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OD) 5 7,25-7,50 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65-4,75 (м, 1Н), 4,25-4,35 (м, 1Н), 3,80 4,00 (м, ЗН), 2,95-3,50 (м, 4Н), 2,05-2,50 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, ЗН), 1,15-1,30(м, 2Н) Приклад 27 Ph-(R)CHOH)-C(O)-Pro-(R S)Hig x НОАс (і) H-(R S)Hig x 2HCI Проміжну сполуку було 36 виготовлено способом за прикладом 3(1), з Вос(R.S)Hig(Z), виготовленого у спосіб, описаний у міжнародній публікації W O 94/29336 (м) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(м), з 2,0г (8,26ммоль) пдрохлорида бензилового естера L-пролша та 2,0г (7,51 ммоль) Рп(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH, виготовленого у спосіб, описаний Hamada et al y J Am Chem Soc (1989) 111 669 Вихід 2,0Г (59%) 1 H ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 7,22-7,55 (м, 10Н), 5,45 (с, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 3,70-3,82 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 1,65-2,15 (м, 4Н), 1,83-1,71 (м, ЗН), 0,85-1,05(м, 9Н), 0,00-0,22 (м, 6Н) (їм) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH Суміш 1,9г (4,19ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-ProOBn з попередньої стадії (м) та 0,21г 10% Pd/C у 80мл етанола гідрували при атмосферному тиску З години, фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат випарювали Вихід потрібної сполуки 1,36г (0,91%) LC-MSm/z362(M-1)+ 1 Н ЯМР (500МГц, CD 3 OD) 5 7,20-7,50 (м, 5Н), 5,45 (с, 1Н), 4,30-4,40 (м, 1Н), 3,30-3,70 (m, 2H), 1,75-2,30 ( т , 4Н), 0,85-1,00(м, 9Н), 0,00-0,20 (м, 6Н) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R S)Hig(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 25(iv), з 0,36г (1,0ммоль) Рп(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH з попередньої операції (їм) та 0,36г (1,0ммоль) H-(R,S)Hig x 2HCI з попередньої операції (і) Вихід сирого продукта, який використовували без подальшої очистки у наступній операції, 0,63г LC-MSm/z636(M+1) + 13 С ЯМР (100,5МГц, СОСІз) амідиновий та карбонільний карбони 5 171,57, 171,20, 163,79, 159,22 (v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(RS)Hig(Z) Суміш 0,63г (1 ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro(R.S)Hig(Z) з попередньої операції (iv) та Юмл 20% розчину TFA у дихлорметані перемішували З години при кімнатній температурі рН реакційної суміші доводили до 9 водним К2СО3 і послідовно екстрагували м дихлормета-ном Поєднаний органічний шар сушили сульфатом натрію і випарювали Сирий продукт очищали флешхроматографією на колонці з силікагелем(40г) з елюентом ЮОмл дихлорметану, ЮОмл дихлорметан етанол (95 5) та ЗООмл дихлорметан етанол (9 1) Вихід проміжної сполуки 138мг (26%) LC-MSm/z522(M+1) + 13 С ЯМР (100,5МГц, СОСІз) амідиновий та карбонільний карбони 5 172,21, 171,20, 163,64, 159,11 (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R S)Hig x НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,071г (0,14ммоль) Рп(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R S)Hig(Z) з попередньої операції (v) Одержано 49мг (80%) продукта LC-MS m/z 388(M+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) 5 7,32-7,56 (м, 5Н), 5,37-5,52 (м, 1Н), 4,32-4,64 (м, 1Н), 3,57-3,75 (м, 2Н), 3,24-3,56 (м, 4Н), 2,89-3,15 (м, 2Н), 1,252,80 (м, 9Н) 38 37 61057 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено колонці з силікагелем з елюентом дихлорменаявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий тан метанол (95 5) та дихлорметан метанол (9 1) та карбонільний карбони 5 181,92, 174,92, 173,69, Вихід проміжної сполуки ЗООмг (94%) + 173,03 FAB-MSm/z409(M+1) 1 Приклад 28 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig х НОН ЯМР (500МГц, CD3OD) 5 7,25-7,85 (м, 9Н), Ас 5,15 (с, 2Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 2,55-3,60 (м, ЗН), 1,85-2,05 (м, 1Н), 1,35-1,65 (м, 2Н), 0,90-1,20 (м, (і) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) Промі5Н) жну сполуку було виготовлено способом за прикладом 25(iv), з 0,23г (0,608ммоль) Рп(їм) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4HC-4(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH, див приклад 27(ш), Me)-Pab(7) Проміжну сполуку було виготовлено та 0,14г (0,507ммоль) H-Dig(Z), див міжнародну способом за прикладом 3(м), з 0,290г (0,71ммоль) публікацію WO 94/29336 Вихід сирого продукта, H-(R,S)Pic^nc-4-Me)-Pab(Z) з попередньої операякий використовували без подальшої очистки у ції (м) та 0,189г (0,71ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)наступній операції, 316мг С(О)ОН, виготовленого у спосіб, описаний Hamada + et al у J Am Chem Soc (1989) 111 669 Вихід LC-MSm/z622(M+1) сирого продукта, який без очистки використовува(м) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z) До 0,315г ли у наступній операції, 0,40г (0,506ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) з попередньої операції (і) було при 0°С додано (iv) Ph-(P)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4HC-4-Me)бмл 20% розчину ьрифлуороцтової кислоти у дихPab(Z) 0,40г сирого Ph-(P)CH(OTBOMS)-C(O)лорметані, суміш 2 години перемішували при кім(R,S)Pic^HC-4-Me)-Pab(Z) з попередньої операції натній температурі рН реакційної суміші доводили (їм) обробляли 3 години 20% розчином трифлуодо 8 водним К2СО3 і екстрагували її дихлорметароцтової кислоти у дихлорметані Суміш випарюном Органічний шар промивали водним NaCI, вали і залишок очищали флеш-хроматографією на сушили сульфатом натрію і випарювали 250мг колонці з силікагелем з елюентом дихлормесирого продукта очищали флеш-хроматографією тан метанол (95 5) та дихлорметан метанол (98 2, на колонці з силікагелем з елюентом диляорме95 5, 9 1) Вихід проміжної сполуки 45мг (11 %) тан метанол (9 1) Вихід проміжної сполуки 180мг (v) Pn-(R)CH(OH)-C(O)-(R чи 3)Ріс(цис-4-Ме)(70%) Pab х НОАс та Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S чи R)PIC(4HC1 4-Me)-Pab х НОАс Суміш 0,045г (0,083ммоль) РпН ЯМР (400МГц, CDCIs), 5 7,25-7,39 (м, 10Н), (R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4HC-4-Me)-Pab(7) з попе5,32-5,37 (шс, 1Н), 5,08-5,19 (м, 2Н), 4,40-4,49 (м, редньої операції (iv) та 0,06г 5% Pd/C у 8мл етано1Н), 4,21-4,35 (м, 2Н), 3,87-4,03 (м, 2Н), 3,71-3,79 лу гідрували 2,5 години при атмосферному тиску (м, 2Н), 3,18-3,32 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 2,61Реакційну суміш фільтрували і фільтрат випарю2,73 (м, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 1,62-2,07 (м, 8Н) вали Сирий продукт піддавали препаративній (їм) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc ЦільоRPLC (0,1 М NH4OAc, 30% ацетонітрил), при цьову сполуку було виготовлено способом за прикламу відбувалося розділення діастереомерів Вихід дом 15(ш) з 0,14г (0,276ммоль) Ph-(R)CH(OH)сполуки 29А з співвідношенням діастереомерів C(O)-Pro-Dig(Z) з попередньої операції (м) Одер>99 1 - 7мг, а сполуки 29Б з співвідношенням діасжано 112мг (94%) продукта 1 тереомерів 98 2 -11 мг Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,27-7,44 (м, 5Н), 5,34 (с, 1Н), 4,29-4,35 (м, 1Н), 4,17-4,25 (м, 2Н), Сполука 29А 3,75-3,83 (м, 2Н), 3,63-3,73 (м, 1Н), 3,25-3,34 (м, LC-MS m/z 409(М+1)+, 407(М-1)+ 1 1Н), 3,08-3,23 (м, 2Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 1,71-2,10 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,20-7,80 (м, 9Н), (м, 6Н) 5,65 (с, 2Н), 4,65-5,35 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 13 3,85-4,00 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 1Н), 2,65-3,15 (м, С ЯМР (75,5МГц, CD3OD) амідиновий та кар2Н), 2,05-2,20 (м, 1Н), 1,05-1,75 (м, 2Н), 0,70бонільний карбони 5 174,79, 173,26, 158,16 0,90(м, ЗН) Приклад 29 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R чи 3)Ріс(цис-4-Ме)-РаЬ х НОАс та Ph-(R)CH(OH)Сполука 29Б C(O)-(S чи R)Pic(unc-4-Me)-Pab x HOAc LC-MS m/z 409(М+1)+, 407(М-1)+ 1 (і) (R S)-N-Boc-Pic(4HC-4-Me)-Pab(Z) Проміжну Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,25-7,80 (м, 9Н), сполуку було виготовлено способом за прикладом 4,55-5,75 (м, 2Н), 4,35-4,50 (м, ЗН), 3,75-3,85 (м, 1(и), з 0,88г (4,1ммоль) (R,S)-N-Boc-Pic(4HC-4-Me)1Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 1,80-2,20 (м, 1Н), 0,70-1,70 ОН, виготовленого у спосіб, описаний Shuman etal, (м, 6Н) J Org Chem (1990)55 738 Вихід 405мг (19%) Приклад ЗО Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-AzePabxHCI FAB-MS m/z509(M+1)+ 1 H ЯМР (400МГц, СОСІз), 5 7,25-7,90 (м, 9Н), 5,20 (с, 2Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 1Н), 3,15-3,70 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 4Н), 1,45(с, 9Н), 1,30-1,15 (м, 1Н), 0,90-1,05 (м, ЗН) (м) H-(R S)Pic(4HC-4-Me)-Pab(Z) 0,40г (0,79ммоль) (R,S)-N-Boc-Pic(4HC-4-Me)-Pab(Z) з операції (і) розчинили у 5мл дихлорметану, додали 5мл трифлуороцтової кислоти і суміш перемішували 0,5 години, потім випарювали і залишок розчиняли у дихлорметані, промивали водним №2СОз, сушили сульфатом магнія та випарювали Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на 13 40 39 61057 (м, 1Н), 2,62-2,86 (м, 2Н), 229-2,57 (м, 2Н), 1,80173,06, 166,78 1,98 (м, 2Н) Приклад 33 (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-AzePab x HOAc (м) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI Цільову сполуку було виготовлено способом за (і) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проприкладом 1(v) з 0,112г (0,212ммоль) Рп-(СН2)2міжну сполуку було виготовлено способом за при(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції кладом 3(м), з 0,12г (1,0ммоль) (R)-2(і) Одержано 77мг (84%) продукта пдроксмзовалеріанової кислоти з виходом 68мг + + (16%) LC-MS m/z 395(М+1) , 393(М-1) 1 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,77-7,77 (м, 9Н), Н ЯМР (300МГц, CDCI3), 5 8,25-8,40 (т, NH), 4,73-5,19 (м, 1Н), 4,40-4,62 (м, 2Н), 3,92-4,34 (м, 7,15-7,90 (м, 9Н), 5,20 (с, 2Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), ЗН), 2,48-2,84 (м, ЗН), 2,09-2,33 (м, 1Н), 1,85-2,05 4,30-4,55 (м, 2Н), 4,05-4,25 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, (м, 2Н) 1Н), 1,65-2,75 (м, ЗН), 0,70-1,05 (м, 6Н) 13 С ЯМР (100,6МГц, D2O, спектр ускладнено (м) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x НОАс наявністю ротамерів) амідиновий та карбонільний Цільову сполуку було виготовлено способом за карбони 5 175,66, 174,80, 172,56, 172,49, 166,14, прикладом 15(ш) з 0,13г (0,27ммоль) (СН3)2СН165,87 (R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 13мг (23%) продукта Приклад 31 2-нафтил-^,Э)СН(ОН)-С(О)-Аге1 Pab x HOAc Н ЯМР (300МГц, D2O) 5 7,45-7,80 (м, 4Н), 4,85-5,25(м, 1Н), 4,30-4,40 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, (і) (R,S)-2-HacpTHnmiKoneBa кислота Проміжну 2Н), 2,60-2,80 (м, 1Н), 2,20-2,35 (м, 1Н), 1,90-2,05 сполуку було виготовлено способом за прикладом (м, 1Н), 0,70-1,00 (м, 6Н) 15(і), з 15,6г (ЮОммоль) 2-нафтальдегіда з вихо13 дом 12,37г (61%) С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю ротамерів) амідиновий та карбонільний LC-MS m/z 201 (М-1)+, 403(2М-1)+ 1 карбони 5 182,37, 176,34, 175,38, 173,84, 173,26, Н ЯМР (500МГц, CD3OD) 5 7,43-7,98 (м, 7Н), 167,16 5,29-5,35 (м, 1Н) (м) 2-нафтил-^ S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Приклад 34 (CH3)2CH-(CH2)2-(R S)CH(OH)Проміжну сполуку було виготовлено способом за C(O)-Aze-Pab х НОАс (і) (СН3)2СН-(СН2)2прикладом 3(и), з 0,162г (0,8ммоль)(В,8)-2(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку нафтилгліколевої кислоти з попередньої операції було виготовлено способом за прикладом 3(м), з (і) З ВИХОДОМ 266МГ (60%) 0,12г (0,88ммоль) (R,S)-lзoлeйцинoвol кислоти з виходом 150мг (36%) LC-MSm/z551(M+1)+ 1 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,18-7,91 (м, 16Н), Н ЯМР (300МГц, CDCI3), 5 7,15-7,80 (м, 9Н), 4,86-5,26 (м, ЗН), 4,05-4,60 (м, ЗН), 3,52-3,78 (м, 5,20 (с, 2Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), 4,35-4,55 (м, 2Н), 2Н), 2,24-2,73 (м, 2Н) 3,85-4,20 (м, ЗН), 2,40-2,80 (м, 2Н), 1,75-2,10 (м, 1Н), 1,20-1,55 (м, 2Н), 0,75-1,00 (м, 6Н) (їм) 2-HaO>THn-(R,S)CH(OH)-C(0)-Are-Pab х НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за (м) (CH3)2CH-(CH2)2-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab прикладом 15(ш) з 0,266г (0,48ммоль) 2-нафтилх НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої опебом за прикладом 15(ш) з 0,1 Зг (0,27ммоль) рації (м) Одержано 202мг (88%) продукта (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 110мг (100%) LC-MS m/z 417(M+1)+ 1 продукта Н ЯМР (500МГц, CD3OD) 5 7,28-7,96 (м, 11Н), 5,30-5,40 (м, 1Н), 3,95-4,82 (м, 5Н), 2,09-2,59 (м, (її) (CH2)2CH-(CH3)2-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab 2Н) х НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,1 Зг (0,27ммоль) Приклад 32 3-iHflonin-CH2(R,S)CH(OH)-C(O)(CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з Aze-PabxHOAc попередньої операції (і) Одержано 110мг (100%) (і) 3-iHflonin-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) продукта Проміжну сполуку було виготовлено способом за 1 прикладом 3(м), з 0,21г (1,0ммоль) (R,S)-3-(3И ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,36-7,69(м, 2Н), 7,37ІНДОЛІЛ)МОЛОЧНОІ кислоти з виходом 220мг (45%) 7,46 (м, 2Н), 4,72-5,12 (м, 1Н), 4,40-4,46 (м, 2Н), 1 4,17-4,31 (м, 2Н), 3,90-4,02 (м, 1Н), 2,50-2,69 (м, Н ЯМР (500МГц, CDCI3) 5 6,57-7,80 (м, 14Н), 1Н), 2,11-2,27 (м, 1Н), 1,12-1,72 (м, ЗН), 0,61-0,85 5,24 (с, 2Н), 4,59-4,83 (м, 1Н), 4,19-4,51 (м, ЗН), (м, 6Н) 3,69-3,99 (м, 2Н), 3,03-3,36 (м, 2Н), 2,31-2,56 (м, 13 2Н) С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий (м) 3-iHflonin-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x та карбонільний карбони 5 176,97, 176,80, 176,61, НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо176,19, 173,84, 173,38, 173,28, 173,17, 173,10, бом за прикладом 15(ш) з 0,11г (0,20ммоль) 3166,78, 182,02 iHflonin-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) Одержано 75мг (80%) продукПриклад 35 Ph(3-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Proта PabxHCI FAB-MS m/z 420(M+1)+ (і) Boc-Pro-Pab(Z) x HCI Проміжну сполуку бу1 ло виготовлено способом за прикладом 1 (м), з Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,00-7,75 (м, 10,2г (47,4ммоль) Boc-Pro-ОН та 15,9г (49,8ммоль) 9Н),4,61-4,71 (м, 1Н), 3,74-4,51 (м, 5Н), 3,00-3,28 H-Pab(Z) х HCI з виходом 21,74г (95,5%) (м, 2Н), 1,95-2,42 (м, 2Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено FAB-MSm/z481 (M+1)+ 1 наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 8,0-7,8 (м, 2Н), та карбонільний карбони 5 179,38, 176,19, 175,56, 7,5-7,25 (м, 7Н), 5,17 (с, 2Н), 4,6-4,15 (м, ЗН), 3,6 42 41 61057 3,35 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, ЗН), 1,3-1,5 НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо(два широких синглети ротамерів Вое, 9Н), 0,75бом за прикладом 15(ш) з 0,06г (0,11ммоль) Рп(31,00 (м, 6Н) OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої операції (і) З ВИХОДОМ 39МГ (75%) продукта (м) H-Pro-Pab(Z) Проміжну сполуку було виго+ + товлено способом за прикладом 3(і) з Вос-РгоLC-MS m/z 411 (М+1) , 409(М-1) 1 Pab(Z) х НСІ з попередньої операції (і) з наступною Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 6,81-7,84 (м, 8Н), лужно-екстракційною обробкою 6,41-6,65 (м, ЗН), 5,47 (с, 1Н), 4,35-4,59 (м, ЗН), 3,60-3,88 (м, 4Н), 3,07-3,29 (м, 1Н), 1,74-2,37 (м, (їм) Ph(3-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 4Н) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,25г (1,5ммоль) (R,S)-3Приклад 38 Ph(3 4-(-O-CH2-O-)-(R S)CH(OH)пдроксиміндальної кислоти та 0,63г (1,65ммоль) C(O)-Aze-Pab x НОАс H-Pro-Pab(Z) з попередньої операції (м) з виходом (і) Ph(3 4-(-O-CH2-O-)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze51м г (6%) Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено спо+ собом за прикладом 3(м), з 0,20г (1,0ммоль) (R,S)FAB-MS m/z 531 (М+1) 3,4-метилендюксимшдальноі кислоти, виготовле(iv) Ph(3-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ ної способом, описаним у Synthesis (1974) 724, з Цільову сполуку було виготовлено способом за виходом 220мг (44%) прикладом 1(v) з 0,05г (0,094ммоль Рп(З-ОН)1 (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої опеН ЯМР (400МГц, ацетон-de) 5 6,68-8,12 (м, рації (їм) Одержано ЗОмг (74%) продукта 12Н), 5,94-6,05 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,81-5,12 (м, 6Н), 2,30-2,54 (м, 2Н) FAB-MS m/z 397(M+1)+ 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено (м) Ph(3 4-(-O-CH2-O-)-(R S)CH(OH)-C(O)-Azeнаявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий Pab x НОАс Цільову сполуку було виготовлено та карбонільний карбони 5 175,36, 175,13, 172,92, способом за прикладом 15(ш) з 0,11г (0,20ммоль) 167,13 Ph(3,4-(-O-CH2-O-)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (і) з виходом 72мг (76%) Приклад 36 Ph(3 5-fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)продукта Pro-PabxHOAc (і) Ph(3 5-fliOMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro' н ЯМР (500МГц, D2O) 5 6,64-7,80 (м, 7Н), Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено спо5,91-6,01 (м, 2Н), 4,80-5,24 (м, 2Н), 3,88-4,57 (м, собом за прикладом 3(м) з 0,08г (0,38ммоль) (R,S)4Н), 2,11 -2,84 (м, 2Н) 13 3,5-диметоксимшдальноі кислоти, виготовленої С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено способом, описаним у Synthesis (1974) 724, та наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий 0,16г (0,42ммоль) H-Pro-Pab(Z), див приклад 35(м) та карбонільний карбони 5 176,03, 175,70, 175,07, з виходом 61 мг (28%) 174,82, 168,86 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3), 5 7,70-7,80 (т, NH), Приклад 39 Ph(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)7,08-7,50 (м, 9Н), 6,30-6,50 (м, ЗН), 5,20 (с, 2Н), C(O)-Pro-Pab x НОАс 5,00-5,10 (м, 1Н), 4,25-4,70 (м, ЗН), 3,60-3,80 (м, (і) Ph(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro6Н), 3,35-3,55 (м, 1Н), 2,95-3,25 (м, 1Н), 1,70-2,25 Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено спо(м, 4Н) собом за прикладом 3(м) з 0,40г (2,0ммоль) (R,S)4-пдрокси-З-метоксимшдальноі кислоти та 0,76г (м) Ph(3 5-fliOMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x (2,0ммоль) H-Pro-Pab(Z), див приклад 35(м), з виНОАс Цільову сполуку було виготовлено спосоходом 132мг(12%) бом за прикладом 15(ш) з 0,06г (О.Юммоль РИ(3,5fliOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попереFAB-MSm/z561(M+1)+ 1 дньої операції (і) З ВИХОДОМ 35МГ (72%) продукта Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 6,62-7,84 (м, 12Н), 1 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,23-7,80 (м, 4Н), 5,20-5,25 (м, 2Н), 4,15-5,08 (м, ЗН), 3,42-3,84 (м, 6,41-6,65 (м, ЗН), 5,35-5,45 (м, 1Н), 4,35-4,60 (м, 4Н), 2,91-3,25 (м, 1Н), 1,66-2,37 (м, 4Н) ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,10-3,75 (м, 5Н), 1,70-2,35 (м, (м) Ph(3-OMe 4-OH)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab 4Н) х НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо13 бом за прикладом 15(ш) з 0,048г (0,09ммоль) Ph(3С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попенаявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий редньої операції (і) З ВИХОДОМ 23МГ (55%) продукта карбонільний карбони 5 175,28, 175,05, 174,03, та 173,46, 172,80, 172,73, 167,11, 166,95 Приклад 37 Ph(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-ProFAB-MS m/z 427(M+1)+ 1 Pab х НОАс Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 6,72-7,83 (м, 7Н), 5,42 (с, 1Н), 4,38-4,68 (м, ЗН), 3,55-4,10 (м, 4Н), (і) Ph(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 3,09-3,29 (м, 1Н), 1,72-2,37 (м, 4Н) Проміжну сполуку було виготовлено способом за 13 прикладом 3(м) з 0,27г (1,5ммоль) (R,S)-3С ЯМР (75,5МГц, D2O) амідиновий та карбометоксиміндальної кислоти та 0,57г (1,5ммоль) Ннільний карбони 5, 175,12, 173,25, 167,09 Pro-Pab(Z), див приклад 35(и), з виходом 158мг Приклад 40 Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x (20%) НОАс FAB-MSm/z545(M+1)+ (і) Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) Проміж1 ну сполуку було виготовлено способом за приклаН ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 7,77-7,84 (м, 2Н), дом 3(м) з 0,36г (2,0ммоль) (Р,5)-2-пдрокси-27,01-7,48 (м, 8Н), 6,80-6,91 (м, ЗН), 5,20-5,24 (м, фенілбутанової кислоти та 0,76г (2,0ммоль) Н-Рго2Н), 5,06-5,11 (м, 1Н), 4,30-4,72 (м, ЗН), 3,68-3,79 Pab(Z), див приклад 35(м), з виходом 57мг (5%) (м, ЗН), 3,38-3,57 (м, 1Н), 2,91-3,17 (м, 1Н), 1,682,31 (м, 4Н) FAB-MSm/z543(M+1)+ 1 (м) Ph(3-OMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 7,24-7,88 (м, 14Н), 44 43 61057 5,23 (с, 2Н), 4,48-4,81 (м, ЗН), 2,98-3,25 (м, 2Н), С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено 1,49-2,32 (м, 6Н), 0,85-0,95 (м, ЗН) наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 181,96, 175,27, 174,25, (м) Ph-(R S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc 173,84, 173,19, 173,01, 166,93 Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,055г (0,1ммоль) РпПриклад 43 Ph(3-NO2)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої опеPab x HOAc рації (і) З ВИХОДОМ 34МГ (72%) продукта 0,030г (0,27ммоль) анізолу та 0,138г + FAB-MS m/z409(M+1) (0,92ммоль) трифлуорметансульфонової кислоти 1 додали до суміші 0,100г (0,18ммоль) Ph(3-NO2)Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,33-7,82 (м, 9Н), (R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z), див операцію 42(і) 4,38-4,60 (м, ЗН), 3,19-3,71 (м, 2Н), 1,54-2,34 (м, та Юмл дихлорметану Реакційну суміш перемі6Н), 0,73-0,90 (м, ЗН) 13 шували 10 хвилин при кімнатній температурі ДоС ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено давали воду, доводячи рН розчину до 9 розчином наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий №2СОз Видаляли під вакуумом дихлорметан і та карбонільний карбони 5 182,05, 176,42, 175,73, залишковий водний шар екстрагували тричі по 5мл 175,59, 174,70, 174,47, 167,18 діетиловим етером з наступною сушкою сублімаПриклад 41 Ph(3 5-flnMe)-(R S)CH(OH)-C(O)цією Сирий продукт піддавали препаративній Aze-PabxHOAc RPLC з одержанням після сушки сублімацією 62мг (і) (R,S)-3 5-диметилмшдальна кислота Про(60%) цільового продукта міжну сполуку було виготовлено способом за при1 кладом 15(і) з 5,0г (37ммоль) 3,5Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,38-8,31 (м, 8Н), диметилбензальдепда з виходом 2,8г (42%) 4,83-5,50 (м, 2Н), 4,03-4,57 (м, 4Н), 2,17-2,86 (м, 1 2Н) Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,05 (с, 2Н), 6,94 13 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 0,73-0,90 (м, ЗН) С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено (м) Ph(3 5-flHMe)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий Проміжну сполуку було виготовлено способом за та карбонільний карбони 5 181,5, 173,84, 173,39, прикладом 3(м), з 0,27г (1,5ммоль) (R,S)-3,5173,15, 173,04,172,96, 172,80, 166,85 диметилміндальної кислоти з виходом 403мг Приклад 44 Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro(51%) Pab x HOAc FAB-MSm/z529(M+1)+ (і) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 1 Проміжну сполуку було виготовлено способом за Н ЯМР (500МГц, CDCI3) 5 6,85-7,88 (м, 12Н), прикладом 3(м), з 0,30г(1,5ммоль) (R,S)-35,22-5,26 (м, 2Н), 4,84-5,03 (м, 2Н), 4,43-4,62 (м, нітроміндальної кислоти та 0,75г (1,65ммоль) Н2Н), 3,57-4,13 (м, 2Н), 2,25-2,74 (м, 8Н) Pro-Pab(Z) х2НСІ з виходом 0,61г(73%) (їм) Ph(3 5-flHMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено спосоLC-MSm/z560(M+1)+ 1 бом за прикладом 15(ш) з 0,102г (0,194ммоль) Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,26-8,23(м, 13Н), Ph(3,5-flHMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з по5,20-5,28(м, ЗН), 4,33-4,73(м, ЗН), 3,46-3,68(м, 1Н), передньої операції (м) з виходом 74мг (84%) про2,92-3,14(м, 1Н), 1,79-2,33(м, 4Н) дукта (м) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab х НОFAB-MS m/z395(M+1)+ Ас Цільову сполуку було виготовлено способом за 1 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 6,76-7,82 (м, 7Н), прикладом 15(ім) з 0,104г(0,19ммоль) Ph(3-NO2)4,80-5,27 (м, 2Н), 3,87-4,62 (м, 4Н), 2,20-2,87 (м, (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої опе8Н) рацм(і) з виходом 64мг(76%) продукта 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено LC-MSm/z396(M+1)+ 1 наявністю діастерео-мерів/ротамерів) амідиновий Н ЯМР (400МГц, D20) 5 6,74-7,82(м, 8Н), 5,34та карбонільний карбони 5 182,07, 175,60, 174,49, 5,40(м, 1Н), 4,35-4,58(м, ЗН), 3,09-3,78(м, 2Н), 1,75174,37, 173,96, 173,23, 173,09, 173,05, 172,93, 2,35(м, 4Н) 166,98, 166,90 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено Приклад 42 Ph(3-NH2)-(R S)CH(OH)-C(O)-Azeнаявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий Pab x HOAc та карбонільний карбони 5 182,04, 175,38, 175,18, (і) Ph(3-NO2)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 173,12, 173,04, 167,07 Проміжну сполуку було виготовлено способом за Приклад 45 Ph(3-NO2)-(R чи S)CH(OH)-C(O)прикладом 3(и), з 0,30г (1,5ммоль) (R S)-3Pro-Pab х НОАс нітроміндальної кислоти з виходом 400мг (48%) Цільову сполуку було виготовлено способом LC-MSm/z545(M+1)+ за прикладом 15(ш) з 0,117г(0,21ммоль) Ph(3-NO2)1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,16-8,22 (м, 13Н), (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z), див операцію 44(і) 5,18-5,23 (м, 2Н), 4,85-5,15 (м, 2Н), 4,08-4,60 (м, Деякі фракції було концентровано і отримано ЗН), 3,65-3,81 (м, 1Н), 2,31-2,71 (м, 2Н) 23мг(45%) сполуки зі співвідношенням діастерео(м) Ph(3-NH2)-(R S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x мерів > 99 1 HOAc Цільову сполуку було виготовлено спосоLC-MS m/z 424(M-1)+, 426(М+1)+ 1 бом за прикладом 15(ш) з 0,102г (0,19ммоль) Рп(3Н ЯМР (500МГц, D20) 5 7,31-8,35(м, 8Н), 5,50NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої 5,71 (м, 1Н), 3,64-4,57(м, 4Н), 3,24-3,32(м, 1Н), 1,76операції (і) З ВИХОДОМ 74МГ (89%) продукта 2,42(м, 4Н) 13 LC-MSm/z382(M+1)+ С ЯМР (75,5МГц, D20, спектр ускладнено на1 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 6,58-7,82 (м, 8Н), явністю ротамерів) амідиновий та карбонільний 4,80-5,25 (м, 2Н), 3,60-4,60 (м, 4Н), 2,12-2,88 (м, карбони 5 175,21, 173,98, 172,58, 172,18, 167,12, 2Н) 166,82 61057 46 45 1 (Перші фракції було концентровано з отриН ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,17-7,44(м, 10Н), манням епімера вищевказаної сполуки зі співвід5,12-5,27(м, ЗН) ношенням діастереомерів > 99 1) (м) Ph-(R)CH(O-CH2CH=CH2)-C(O)OBn Суміш Приклад 46 Ph(3,4-(-O-CH2-O-)-(R,S)CH(OH)1,0г(4,13ммоль) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn з попереC(O)-Pro-Pab x HOAc (і) Ph(3,4-(-O-CH2-O-)дньої операцм(і), 0,1г(0,83ммоль) сульфату магнію (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) Проміжну сполуку та 2,58г(11,2ммоль) оксиду аргентума(І) у 25мл було виготовлено способом за прикладом 3(м), з петролейного етеру(т кип 40 - 60°С) перемішува0,20г(1 .Оммоль) (R,S)-3,4ли при кімнатній температурі у темряві під шаром азоту По краплям додавали 0,75г(6,19ммоль) аліметилендюксиміндальної кислоти, виготовленої лброміда, а далі двома порціями 2,58г(11,2ммоль) способом, описаним у Synthesis (1974) 724, та оксиду аргентума(І) Реакційну суміш перемішува0,35г(0,91ммоль) H-Pro-Pab(Z) x 2HCI, див прили при кімнатній температурі протягом ночі, після клад 35(и), з виходом 80мг(16%) 1 чого фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат Н ЯМР (500МГц, CDCI3) 5 6,69-7,89(м, 12Н), випарювали, отримуючи 1,143г(98%) проміжної 5,91-6,04(м, 2Н), 4,30-5,28(м, 2Н), 3,00-3,61(м, 6Н), сполуки 1,95-2,35(м, 4Н) 1 (м) Ph(3,4-(-O-CH2 O-)-(R,S)CH(OH)-C(O)-ProН ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,20-7,50(м, 10Н), Pab x HOAc Цільову сполуку було виготовлено 5,89-5,99(м, 1Н), 5,09-5,31 (м, 4Н), 4,99(с, 1Н), 4,03способом за прикладом 15(ш) з 0,08г(0,14ммоль) 4,11(м, 2Н) Ph(3,4-(-O-CH2-O-)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з (їм) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)попередньої операцм(і) з виходом 48мг(73%) проС(О)ОВп Суміш 0,74г(2,62ммоль) Ph-(R)CH(Oдукта СН2-СН=СН2)-С(О)ОВп з попередньої операцм(м), 0,425г(3,15ммоль) N-метилморфолін-М-оксиду та FAB-MS m/z425(M+1)+ 1 0,0027г(0,01ммоль) тетраоксиду осмію у Юмл суН ЯМР (500МГц, D2O) 5 6,81-7,85(м, 7Н), МІШІ(2 1) вода-ацетон перемішували при кімнат5,90-6,05(м, 2Н), 5,33-5,44(м, 1Н), 4,37-4,90(м, ЗН), ній температурі 2 доби Додали 1,5г(7,89ммоль) 3,62-3,77(м, 1Н), 3,13-3,28(м, 1Н),1,80-2,36(м, 4Н) 13 піросульфіту натрію і суміш перемішували 1 годиС ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено ну, після чого фільтрували крізь броунмілерит і наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий фільтрат випарювали, отримуючи 0,51г(62%) прота карбонільний карбони 5 175,37, 175,09, 173,66, міжної сполуки 173,66, 173,08, 173,00, 167,03 1 Н ЯМР (400МГц, СОСІз) S 7,16-7,44(м, 10Н), Приклад 47 Рп(3,5-дифлуор)-^,3)СН(ОН)5,09-5,20(м, 2Н), 4,96(с, 1Н), 3,55-3,97(м, 5Н) C(O)-Pro-Pab х НОАс (і) Ph(3,5-flH4)nyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro(iv) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-OPab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено споСН2-))-С(О)ОВп 0,51 г(1,61 ммоль) Ph-(R)CH(Oсобом за прикладом 3(м) з 0,28г(1,5ммоль) (R,S)CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn з попередньої 3,5-дифлуормшдальноі кислоти та операції (їм) розчинили у 20мл ацетону Додали 0,007г(0,037ммоль) моногідрату п0,75г(1,65ммоль) H-Pro-Pab(Z) x 2HCI, див приклад 35(и) з виходом 0,42г(51%) толуолсульфонової кислоти і перемішували при LC-MSm/z549(M-1)+, 551(M+1)+ кімнатній температурі 24 години Після додавання 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 6,72-7,84(м, 12Н), 0,09г карбонату калію реакційну суміш перемішу5,22(с, 2Н), 5,08(с, 1Н), 4,34-4,73(м, ЗН), 3,41вали при кімнатній температурі 1 годину, після 3,60(м, 1Н), 2,96-3,19(м, 1Н), 1,80-2,34(м, 4Н) чого фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат випарювали, отримуючи 0,559г(97%) проміжної (м) Ph(3,5-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pгo-Pab сполуки х НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо1 бом за прикладом 15(ш) з 0,104г(0,19ммоль Рп(3,5Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,18-7,48(м, 10Н), дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попере5,01-5,21(м, ЗН), 4,27-4,40(м, 1Н), 4,02-4,11(м, 1Н), дньої операцм(і) з виходом 79мг(88%) 3,76-3,90(м, 2Н), 1,34-1,41 (м, 6Н) + + LC-MS m/z 415(M-1) ,417(M+1) (v) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O1 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 6,86-7,80(м, 7Н), СН2-))-С(О)ОН 0,183г(0,51 ммоль) Ph-(R)CH(O5,50(с, 1Н), 3,58-4,72(м, 4Н), 3,19-3,32(м, 1Н), 1,80CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn з попе2,37(м, 4Н) редньої операції (iv) розчинили у 10мл етанолу, 13 додали 0,09г5% Pd/C і гідрували суміш при атмоС ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено сферному тиску 1 годину, після чого фільтрували наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий крізь броунмілерит і фільтрат випарювали, отрита карбонільний карбони 5 181,87, 175,21, 174,98, муючи 0,137г(100%) проміжної сполуки 174,12, 172,57, 172,12, 171,97, 167,10, 165,24 LC-MSm/z265(M-1)+ Приклад 48 Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)1 CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,28-7,48(м, 5Н), 4,97(с, 1Н), 4,25-4,35(м, 1Н), 4,01-4,09(м, 1Н), 3,72(і) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn 3,0г(19,7ммоль) 3,84(м, 1Н), 3,43-3,65(м, 2Н), 1,30-1,37(м, 6Н) (Р)-мшдальноі кислоти розчинили у 50мл DMF і додали 3,21г(9,86ммоль) карбонату цезію Реак(vi) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-Oційну суміш перемішували при кімнатній темпераCH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z) Проміжну сполуку було турі протягом ночі Суміш розбавили 200мл води і виготовлено способом за прикладом 3(м) з водний шар екстрагували етилацетатом Після 0,165г(0,62ммоль) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-Oвідділення органічний шар промивали розсолом С(СН3)2-О-СН2-))-С(О)ОН з попередньої операції NaCI, сушили Na2SO4 та випарювали Вихід про(v) з виходом 0,20г(52%) міжної сполуки 4,2г(88%) LC-MS m/z 613(M-1)+,615(M+1)+ + 1 LC-MS m/z 265(M+Na) Н ЯМР (500МГц, CDCI3), 5 7,22-7,88(м, 14Н), 47 61057 5,22(c, 2H), 4,87-4,95(м, 2Н), 3,40-4,54(м, 9Н), 2,362,76(м, 2Н), 1,22-1,42(м, 6Н) (vii) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-O-C(CH 3 ) 2 -OCH 2 ))-C(O)-Aze-Pab x HOAc Потрібну сполуку було виготовлено способом за прикладом 15 (їм) з 0,20г(0,325ммоль) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-OC(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -))-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операції (vi) з виходом 0,179г(100%) LC-MS m/z 479(M-1) + ,481(M+1) + 1 Н Я М Р (500МГц, D 2 O) 5 7,33-7,80(м, 9Н), 4,81-5,31(м, 2Н), 3,94-4,59(м, 6Н), 3,25-3,80(м, ЗН), 2,16-2,88(м, 2Н), 1,29-1,44(м, 6Н) 13 С Я М Р (75,5МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 181,99, 173,12, 172,93, 172,18, 166,84 (VIM) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(OH)-CH 2 OH)C(O)-Aze-Pab x HOAc 0,094г(0,17ммоль) Ph(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -))-C(O)Aze-Pab x HOAc з попередньої операції (VII) розчинили у 10мл суміші оцтової кислоти та води(4 1), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 24 години Суміш випарювали і залишок розчиняли у воді та сушили сублімацією з виходом цільової сполуки 85мг(100%) LC-MSm/z439(M-1) + , 441(M+1) + 1 Н Я М Р (500МГц, D 2 O) 5 7,32-7,78(м, 9Н), 4,81-5,28(м, 2Н), 3,28-4,56(м, 9Н), 2,15-2,90(м, 2Н), 13 С Я М Р (100,6МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 179,14, 172,93, 172,89, 172,51, 171,96, 166,54 Приклад 49 Ph-(r)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(OH)CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (і) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-O-C(CH 3 ) 2 O-CH 2 ))-C(O)-Pro-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,108г(0,4ммоль) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-OС(СН 3 ) 2 -О-СН 2 -))-С(О)ОН, див приклад 48(v), та 0,202г(0,46ммоль) H-Pro-Pab(Z) x 2HCI, див приклад 35(и), з виходом 0,10г(40%) LC-MSm/z627(M-1) + , 629(M+1) + , 651(M+Na) + 1 Н Я М Р (500МГц, CDCI 3 ), 5 7,23-7,87(м, 14Н), 5,03-5,27(м, ЗН), 3,34-4,64(м, 10Н), 1,71-2,39(м, 4Н), 1,23-1,41 (м, 6Н) (м) Ph-(R)CH(O-CH 2 (R,S)CH(-O-C(CH 3 ) 2 -OCH 2 ))-C(O)-Pro-Pab x HOAc Потрібну сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,100г(0,159ммоль) Ph-(R)CH(O-OH 2 -(R,S)CH(-OC(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -))-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої операції (і) З ВИХОДОМ 8 5 М Г ( 9 6 % ) LC-MS m/z 493(M-1) + , 495(М+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, D 2 0) 5 7,30-7,82(м, 9Н), 5,225,38(м, 1Н), 4,32-4,62(м, 4Н), 4,01-4,11(м, 1Н), 3,223,83(м, 5Н), 1,78-2,22(м, 4Н), 1,33-1,44(м, 6Н) 13 С Я М Р (100,6МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 181,47, 174,74, 173,53, 171,64, 171,50, 171,00, 170,94, 166,58 (їм) Ph-(R)CH(O-CH 2 (R,S)CH(OH)-CH 2 OH)-C(O)Pro-Pab x HOAc Потрібну сполуку було виготовлено способом за прикладом 48(VIII) з 0,038г(0,069ммоль) Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(-OC(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -))-C(O)-Pro-Pab x HOAc з попередньої операції (м) з виходом цільової сполуки 35мг(98%) 48 LC-MS m/z 453(M-1) , 455(М+1) 1 Н Я М Р (500МГц, D 2 O) 5 7,30-7,82(м, 9Н), 5,20-5,38(м, 1Н), 3,18-4,60(м, 10Н), 1,70-2,38(м, 4Н) 13 С Я М Р (100,6МГц, D 2 O, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 180,26, 174,74, 173,47, 171,80, 171,26, 166,61 Приклад 50 Ph-(R чи S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)C(O)-Are-Pab х НОАс та Ph-(S чи R)C(-O-C(CH 3 ) 2 O-CH 2 -)-C(O)-Are-Pab x НОАс (і) Ph-(R,S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)OH Потрібну сполуку було виготовлено способом за прикладом 48(iv) з 3,5г(20,35ммоль) апдрокситропової кислоти, виготовленої згідно з Guthry et al, Can J Спет (1991) 69 1904, з виходом проміжної сполуки 3,37г(74%) 1 Н Я М Р (500МГц, CDCI 3 ) 5 7,30-7,65(м, 5Н), 4,95(д, 1Н), 4,10(д, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,50(с, ЗН) (м) Ph-(S,R)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-AzePab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,25г(1,12ммоль) Рп(R,S)C(-O-C(CH3) 2 -O-CH 2 -)-C(O)OH з попередньої операції (і) З ВИХОДОМ 0 , 3 0 Г ( 5 3 % ) 1 Н Я М Р (500МГц, CDCI 3 ), 5 7,20-7,90(м, 14Н), 5,22(с, 2Н), 3,70-5,10(м, 7Н), 2,15-2,75(м, 2Н), 1,401,65(м, 6Н) (їм) Ph-(R чи S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 )-C(O)-ArePab х НОАс та Ph-(S чи R)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)C(O)-Aze-Pab х НОАс Суміш 0,30г(0,53ммоль) Рп(S,R)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої операцій (м), 0,30г(0,47ммоль) форміату амонію 3 крапель мурашиної кислоти та 0,30г 5% Pd/C у 10мл метанола перемішували ЗО хвилин при кімнатній температурі Реакційну суміш фільтрували крізь броунмілерит і фільтрат випарювали Сирий продукт(0,29г) піддавали препаративній RPLC Окремі фракції було концентровано з виходом 80мг(35%) сполуки 50А з співвідношенням діастереомерів > 99 1 Подальші фракції було концентровано з виходом 80мг(35%) сполуки 50Б з співвідношенням діастереомерів 98 2 Сполука 50АLC-MSm/z437(M+1) + 1 Н Я М Р (400МГц, CD 3 OD) 5 7,28-7,85(м, 9Н), 3,70-4,95(м, 7Н), 2,10-2,55(м, 2Н), 1,55(с, ЗН), 1,50(с, ЗН) Сполука 50Б LC-MSm/z437(M+1) + 1 Н Я М Р (400МГц, CD 3 OD) 5 7,25-7,80(м, 9Н), 3,70-5,00(м, 7Н), 2,25-2,45(м, 2Н), 1,60(с, ЗН), 1,48(с,ЗН) Приклад 51 Ph-(R чи S)C(OH)((CH 2 OH)-C(O)Aze-Pab х НСІ та Ph-(S чи R) С(ОН)((СН 2 ОН)-С(О)Aze-PabxHCI (і) Ph-(R чи S)C(OH)((CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ 0,060г(0,12ммоль) Ph-(R чи S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -OCH 2 -)-C(O)-Aze-Pab х НОАс(сполука 50А з прикладу 50) розчинили у суміші 4мл оцтової кислоти та 1мл води Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім 6 годин при 90°С Додавали 1мл концентрованої НСІ і перемішували 5 хвилин при кімнатній температурі Оцтову кислоту та і Оцтову кислоту та НСІ видаляли у вакуумі у присутності толуолу та етанолу, залишок рочиняли у 4мл води та сушили сублімацією Сирий про 49 дуісг(0,29г) піддавали препаративній RPLC, з одержанням цільової сполуки з виходом 9мг(16%) + + LC-MS m/z 395(M-1) , 397(М+1) 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,20-7,85(м, 9Н), 3,90-4,70(м, 5Н), 3,30-3,70(м, 2Н), 2,00-2,65(м, 2Н) (м) Ph-(S чи R)C(OH)((CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за попередньою операцією (і) з 0,060(0,12ммоль) Ph-(S чи R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x НОАс (сполука 50Б з прикладу 50) з виходом 22мг(40%) + LC-MSm/z397(M+1) 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,20-7,85(м, 9Н), 3,90-4,75(м, 6Н), 3,50-3,60(м, 1Н), 2,10-2,50(м, 2Н) Приклад 52 Ph-(R чи S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2)C(O)-Pro-Pab х НОАс та Ph-(S чи R)C(-O-C(CH3)2O-CH2)-C(O)-Pro-Pab x НОАс (і) Ph-(S,R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-ProPab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,25г(1,12ммоль) Рп(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH, див приклад 50(і) з виходом 0,19г(32%) FAB-MSm/z585(M+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 7,20-7,95(м, 14Н), 5,25(с, 2Н), 5,10-5,20(м, 1Н), 4,32-4,70(м, ЗН), 3,653,95(м, 2Н), 3,00-3,25(м, 1Н), 1,30-2,35(м, 10Н) (м) Ph-(R чи S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-ProPab х НОАс та Ph-(S чи R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)C(O)-Pro-Pab х НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 50(ш) з 0,37г(0,63ммоль) Ph-(S,R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої операцій (і) Окремі фракції було концентровано з виходом 120мг сполуки 52А з співвідношенням діастереомерів > 99 1 Подальші фракції було концентровано з виходом 120мг сполуки 52Б з співвідношенням діастереомерів 98 2 Сполука 52А LC-MSm/z451(M+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,25-7,80(м, 9Н), 4,35-5,05(м, 4Н), 3,80-3,95(м, 1Н), 3,60-3,65(м, 1Н), 3,00-3,10(м, 1Н), 2,10-2,20(м, 1Н), 1,75-1,90(м, ЗН), 1,55(с, ЗН), 1,45(р, ЗН) Сполука 52Б + LC-MSm/z451(M+1) 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,25-7,80(м, 9Н), 4,40-5,10(м, 4Н), 3,30-3,80(м, ЗН), 1,75-2,20(м, 4Н), 1,50-1,55(м, 6Н) Приклад 53 Ph-(R чи S)C(OH)((CH2OH)-C(O)Pro-Pab х НСІ та Ph-(S чи R) С(ОН)((СН2ОН)-С(О)Рго-РаЬхНСІ (і) Ph-(R чи S)C(OH)((CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 51(і) з 0,060(0,12ммоль) Ph-(R чи S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x НОАс (сполука 52А з прикладу 52) з виходом 2мг(2%) LC-MS m/z 409(M-1)+, 411 (М+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,20-7,85(м, 9Н), 4,40-4,60(м, ЗН), 4,05-4,30(м, 1Н), 2,95-3,90(м, ЗН), 1,60-2,20(м, 4Н) (м) Ph-(S чи R)C(OH)((CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 51(і) з 0,060г(0,12ммоль) Ph-(S чи R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x НОАс (сполука 50Б з прикладу 50) з виходом1мг(1%) LC-MS m/z 409(M-1)+, 411 (М+1)+ 61057 50 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD) 5 7,25-7,85(м, 9Н), 4,40-4,65(м, ЗН), 4,05-4,20(м, 1Н), 3,25-3,75(м, ЗН), 1,40-2,20(м, 4Н) Приклад 54 Ph-(R)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ (і) Ph-(R)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,20г(1,2ммоль) (R)-(-)-2-riflpoKCH-2фенілпропюнової кислоти та 0,50г(1,1ммоль) НPro-Pab(Z) х 2НСІ, див приклад 35(и) з виходом 0,13г(22%) 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,18-7,87(м, 14Н), 5,25(с, 2Н), 4,37-4,61(м, ЗН), 3,03-3,19(м, 2Н), 1,542,17(м, 7Н) (м) Ph-(R)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(v) з 0,13г(0,25ммоль) Ph-(R)CMe(OH)-C(O)Pro-Pab(Z) з попередньої операції (і) з виходом 94мг(89%) FAB-MSm/z395(M-1)+ 1 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,37-7,91 (м, 9Н), 4,33-4,61(м, ЗН), 3,15-4,01(м, 2Н), 1,72-2,33(м, 7Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 176,06, 175,49, 174,88, 166,90 Приклад 55 Ph-(S)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ (і) Ph-(S)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,20г(1,2ммоль) (R)-(+)-2-riflpoKCH-2фенілпропюнової кислоти та 0,50г(1,1ммоль) НPro-Pab(Z) х 2НСІ, див приклад 35(и) з виходом 0,19г(33%) 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3) 5 7,20-7,77(м, 14Н), 5,22(с, 2Н), 4,53-4,58(м, 1Н), 4,32-4,44(м, 2Н), 3,133,38(м, 2Н), 1,53-2,04(м, 7Н) (м) Ph-(S)CMe(OH)-C(O)-Pro-Pab x НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(v) з 0,13г(0,25ммоль) Ph-(S)CMe(OH)-C(O)-ProPab(Z) з попередньої операції (і) з виходом 80мг(82%) FAB-MSm/z395(M-1)+ 1 Н ЯМР (500МГц, D2O) 5 7,35-7,84(м, 9Н), 4,47-4,63(м, ЗН), 3,30-3,70(м, 2Н), 1,60-2,29(м, 7Н) 13 С ЯМР (75,5МГц, D2O, спектр ускладнено наявністю ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 175,58, 175,23, 174,79, 167,07 Приклад 56 Рп(3,4-дифлуор)-^,3)СН(ОН)С(О)-Рго-РаЬ х НСІ (і) Рп(3,4-дифлуор)-^,3)СН(ОН)-С(О)-РгоPab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,20г(1,06ммоль) (R,S)3,4-дифлуормшдальноі кислоти та 0,53г(1,17ммоль) H-Pro-Pab(Z) x 2HCI, див приклад 35(и) з виходом 0,445г(76%) LC-MSm/z549(M-1)+, 551(M+1)+ 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3), 5 6,98-7,74(м, 12Н), 5,16-5,21(м, 2Н), 5,06-5,01(м, 1Н), 4,22-4,56(м, ЗН), 3,32-3,58(м, 1Н), 2,88-3,12(м, 1Н), 1,70-2,12(м, 4Н) (м) Рп(3,4-дифлуор)-^,3)СН(ОН)-С(О)-РгоPabx НСІ Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(v) з 0,175г(0,31ммоль) Ph(3,4-дифлyop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попередньої операції (і) з виходом 127мг(88%) LC-MSm/z417(M+1)+ 51 61057 1 Н ЯМР (400МГц, CD 3 OD) 5 7,11-7,86(1*. 7Н), 5,37(с, 1Н), 4,36-5,00(м, 4Н), 3,66-3,78(м, 1Н), 1,802,31 Ы, 4Н) С ЯМР (100,6МГц, CD 3 OD, спектр ускладнено наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 174,66, 174,40, 171,96, 171,82, 166,48 Приклад 57 оксо)-РаЬ х HOAc (і) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4 BOC-(R,S)PIC(4-OKCO)-OCH3 Суміш 1,1г(4,25ммоль) Boc-(R,S)Pic(4-riflpoKci)-OCH 3 , виготовленого способом за Gillard et al J Org Chem (1996) 61 2226, 1,8г(8,5ммоль) РСС та 1,0г порошку молекулярного сита(ЗА°) у 20мл дихлорметану перемішували при кімнатній температурі 4 години Додали 60мл діетилового етера і профільтрували суміш крізь коротку колонку з силікагелем з елюентом етилацетат гексан(1 1) Фільтрат випарювали, отримуючи 1,0г(92%) проміжної сполуки FAB-MSm/z258(M+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 4,75-5,20(м, 1Н), 3,55-4,15(м, 5Н), 2,40-2,90(м, 4Н), 1,30-1,65(м, 9Н) (м) H-(R,S)PIC(4-OKCO)-OCH3 0,48г(1,87ммоль) BOC-(R,S)PIC(4-OKCO)-OCH3 з попередньої операції (і) обробляли 4мл 5 0 % розчину трифлуороцтової кислоти у дихлорметані при кімнатній температурі ЗО хвилин Реакційну суміш випарювали, залишок розчиняли у дихлорметані, промивали водним карбонатом натрію, сушили карбонатом калію і випарювали, отримуючи 0,23г(78%) проміжної сполуки 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 3,65-3,80(м, 4Н), 3,30-3,40(м, 1Н), 2,90-3,00(м, 1Н), 2,30-2,70(м, 4Н) (їм) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)ОСН 3 Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(и), з 0,22г(1,4ммоль) Н( R , S ) P I C ( 4 - O K C O ) - O C H 3 з попередньої о п е р а ц і ї (м), та 0,372г(1,4ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH, виготовленого у спосіб, описаний Hamada et al у J Am Chem Soc (1989)111 669, з отриманням 0,288г(51%) проміжної сполуки FAB-MS m/z406(M+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 7,20-7,50(м, 5Н), 5,25-5,70(м, 2Н), 4,15-4,75(м, 1Н), 3,20-3,80(м, 4Н), 2,00-2,90(м, ЗН), 1,30-1,65(м, 1Н), 0,85-1,15(м, 9Н), 0,10-0,35(м, 6Н) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)ОН Суміш 0,28г(0,69ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)C ( O ) - ( R , S ) P I C ( 4 - O K C O ) - O C H 3 з попередньої операції (їм) та Ю м л 2М розчину пдроксида ЛІТІЯ у THF перемішували при кімнатній температурі 1,5 години THF видаляли у вакуумі, залишок підкислювали до рН 2,0 2М розчином KHSO4 та екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали водою, сушили MgSO4 та випарювали, з отриманням 0,24г(89%) проміжної сполуки FAB-MSm/z392(M+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3 ), 5 7,20-7,55(м, 5Н), 5,15-5,75(м, 2Н), 4,10-4,30(м, 1Н), 3,20-3,80(м, 1Н), 2,05-3,00(м, 4Н), 1,35-1,55(м, 1Н), 0,90-1,05(м, 9Н), 0,10-0,25(м, 6Н) (v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 1(м), з 0,227г(0,58ммоль) Ph( R ) C H ( O T B D M S ) - C ( O ) - ( R , S ) P I C ( 4 - O K C O ) - O H з попе редньої операції (iv) з виходом 92мг(24%) 52 FAB-MSm/z657(M+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 6,90-7,90(м, 14Н), 5,10-5,80(м, 4Н), 3,60-4,70(м, ЗН), 2,10-3,20(м, 4Н), 1,40-1,70(м, 1Н), 0,80-1,10(м, 9Н), 0,00-0,25(м, 6Н) (vi) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за вищенаведеною операцією (м), з 0,227г(0,58ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)(R,S)Pic(4-OKCo)-Pab(Z) з попередньої операції (v) з виходом 61 мг 82%) FAB-MSm/z543(M+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 6,95-7,90(м, 14Н), 5,00-5,55(м, 4Н), 3,95-4,70(м, 2Н), 3,20-3,70(м, 2Н), 1,20-2,80(м, 4Н) (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)-Pab x НОАс Цільову сполуку було виготовлено способом за прикладом 15(ш) з 0,061 г(0,11ммоль) Ph(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-OKCo)-Pab(Z) з попередньої операції (vi) з виходом 46мг(90%) LC-MS m/z 407(М-1) + , 409(М+1) + 1 Н ЯМР (400МГц, D 2 O) 5 7,20-7,85(м, 9Н), 5,00-5,80(м, 2Н), 4,35-4,55(м, 2Н), 3,40-4,05(м, 2Н), 1,80-3,10(м, 4Н) Приклад 58 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R чи S)Pic(4метилен)-РаЬ х НОАс та Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S чи R)Pic(4-Me™ieH)-Pab x НОАс (і) Boc-(R,S)Pic(4-Me™ieH)-OCH 3 2,68г(7,5ммоль) броміда метилтрифенілфосфонія сушили 20 хвилин під вакуумом і суспендували у 20мл сухого THF при 0°С Додавали по краплям 4,7мл 1,6Н розчину бутиллітія у гексані і розчин перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин Реакційну суміш охолоджували до -78°С і додавали 1,3г(5,0ммоль) BOC-(R,S)PIC(4-OKCO)-OCH3, див приклад 57(і), продовжували переміщування при -78°С ЗО хвилин, а потім ще 2 години при кімнатній температурі Додавали до суміші хлорид амонія і після відділення водного шару ДВІЧІ екстрагували його діетиловим етером Сполучений органічний шар промивали та випарювали, отримуючи сирий продукт, який очищали флешхроматографією з елюентом етилацетаттексан(30 70) Отримали 0,27г(95%) проміжної сполуки FAB-MSm/z256(M+1) + 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 4,70-5,10(м, ЗН), 3,95-4,15(м, 1Н), 3,70(с, ЗН), 2,10-3,10(м, 5Н), 1,351,60(м, 9Н) (м) H-(R,S)Pic(4-MeTHneH)-OCH3 0,48г(1,88ммоль) Boc-(R,S)Pic(4-MeTnneH)-OCH3 з попередньої операції (і) обробляли бмл 50% розчину трифлуороцтової кислоти у дихлорметані при кімнатній температурі 40 хвилин Реакційну суміш випарювали, залишок розчиняли у дихлорметані, промивали водним карбонатом натрію, сушили карбонатом калію і випарювали, отримуючи 0,27г(95%) проміжної сполуки 1 Н ЯМР (500МГц, CDCI 3 ), 5 4,70-4,85(м, 2Н), 3,75(м, ЗН), 3,35-3,45(м, 1Н), 3,15-3,25(м, 1Н), 2,552,70(м, 2Н), 2,10-2,30(м, ЗН) (їм) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4метилен)-ОСН 3 Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м), з 0,21г(1,4ммоль) H-(R,S)Pic(4-Me™ieH)-OCH 3 з попередньої операції (м), та 0,37г(1,4ммоль) Ph(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH, виготовленого у спосіб, описаний Hamada et al у J A m Chem Soc 54 53 61057 (1989)111 669, з виходом 0,283г(52%) 5,14(с, 1Н) + FAB-MSm/z404(M+1) (м) Ph-(3-xnop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 1 Проміжну сполуку було виготовлено способом за Н ЯМР (500МГц, CDCIs), 5 7,25-7,55(м, 5Н), прикладом 3(м), з 0,149г(0,8ммоль) (R,S)-35,15-5,70(м, 2Н), 4,20-4,85(м, ЗН), 3,65-3,75(м, ЗН), хлорміндальної кислоти з попередньої операції (і) 1,90-3,20(м, 5Н), 0,90-1,10(м, 9Н), 0,10-0,30(м, 6Н) з виходом 0,30г(70%) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(41 Н ЯМР (500МГц, CDCIs), S 7,08-7,84(м, 13Н), метилен)-ОН Проміжну сполуку було виготовлено 5,18-5,24(м, 2Н), 4,86-5,01(м, 2Н), 4,02-4,66(м, ЗН), способом за прикладом 57(iv), з 0,28г(0,69ммоль) 3,57-3,76(м, 1Н), 2,30-2,72(м, 2Н) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-MeTHneH)ОСНзз операції (їм) з виходом 0,24г(89%) (їм) Ph-(3-xnop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x + НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосоFAB-MSm/z390(M+1) 1 бом за прикладом 43 з 0,10г(0,19ммоль) Рп-(3Н ЯМР (500МГц, CDCI3), S 7,15-7,50(м, 5Н), xnop)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) з попередньої 5,15-5,95(м, 2Н), 3,55-5,00(м, ЗН), 1,75-3,25(м, 5Н), операції (м) з виходом 55мг(63%) 0,85-1,05(м, 9Н), 0,10-0,25(м, 6Н) + + LC-MSm/z399(M-1) , 401(M+1) (v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(41 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,10-7,85(м, 8Н), метилен)-РаЬ(2) Проміжну сполуку було виготов4,82-5,37(м, 2Н), 3,96-4,79(м, 4Н), 2,14-2,85(м, 2Н) лено способом за прикладом 3(м), з 13 0,235г(0,6ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)С ЯМР (100,6МГц, D2O, спектр ускладнено (R,S)Pic(4-MeTnneH)-OH з попередньої операції (iv) наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та 0,211г(0,66ммоль) H-Pab(Z) x HCI, з виходом та карбонільний карбони 5 174,00, 173,17, 172,83, 124мг(35%) 172,61, 166,59 FAB-MSm/z655(M+1)+ Приклад 60 Ph(3-xnop,4-OH)-(R,S)CH(OH)1 Н ЯМР (500МГц, CDCI3), S 7,10-7,90(м, 14Н), C(O)-Pro-Pab x НОАс 5,15-5,70(м, 4Н), 4,10-5,05(м, 4Н), 1,75-3,05(м, 6Н), (і) Ph(3-xnop,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro0,80-1,10(м, 9Н), 0,00-0,25(м, 6Н) Pab(Z) Проміжну сполуку було виготовлено способом за прикладом 3(м) з 0,25г(1,23ммоль) (R,S)-3(vi) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4хлор-4-пдроксиміндальноі кислоти та метилен)-РаЬ(2) Проміжну сполуку було виготов0,615г(1,35ммоль) H-Pro-Pab(Z) x 2HCI, див прилено способом за прикладом 57(vi), з клад 35(и), з виходом 0,382г(55%) 0,08г(0,12ммоль) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)(R,S)Pic(4-MeTnneH)-Pab(Z) з попередньої операції LC-MSm/z564(M-1)+ 1 (v) з виходом 60мг(91%) Н ЯМР (400МГц, CDsOD) 5 6,80-7,85(м, 12Н), + LG-MSm/z541(M+1) 5,16-5,25(м, ЗН), 4,35-4,51(м, ЗН), 3,45-3,75(м, 1Н), 1 3,07-3,42(м, 1Н), 1,72-2,18(м, 4Н) Н ЯМР (500МГц, CDsOD) 5 7,15-7,90(м, 14Н), 13 5,20-5,80(м, 4Н), 4,35-4,90(м, 4Н), 3,70-4,15(м, 1Н), С ЯМР (100,6МГц, CD3OD, спектр ускладне3,20-3,40(м, 1Н), 1,10-2,90(м, 4Н) но наявністю діастереомерів/ротамерів) амідиновий та карбонільний карбони 5 174,62, 174,27, (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R чи S)Pic(4173,02, 172,88, 170,41, 165,04 метилен)-РаЬ х НОАс та Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S чи R)Pic(4-MeTnneH)-Pab x НОАс Суміш (м) Ph(3-xnop,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab 0,035г(0,065ммоль Ph-(P)CH(OTBDMS)-C(O)х НОАс Цільову сполуку було виготовлено спосо(R,S)Pic(4-MeTnneH)-Pab(Z) з попередньої операцій бом за прикладом 43 з 0,10г(0,177ммоль) Рп(3(vi), 0,50г(7,4ммоль) ацетату амонію та xnop,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) з попе0,20г(3,0ммоль) імідазолу у 5мл метанола переміредньої операції (і), 3,17мл(48ммоль) трифлуороцшували протягом ночі при 60°С Реакційну суміш тової кислоти та 1,04мл(8,85ммоль) тюанізолу з випарювали і залишок піддавали препаративній виходом 57мг(70%) RPLC Окремі фракції було концентровано з вихоLC-MSm/z431(M+1)+ 1 дом 1,8мг сполуки 58Б Подальші фракції було Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 6,84-7,86(м, 7Н), концентровано з виходом 7мг сполуки 58А з спів5,29-5,42(м, 1Н), 4,30-4,68(м, ЗН), 3,05-4,05(ц, 2Н), відношенням діастереомерів 98 2 1,70-2,37(м, 4Н) Сполука 58А Приклад 61 LC-MS m/z 405(М-1)+, 407(М+1)+ ЦІЛЬОВІ сполуки з прикладів 1 - 60 були випро1 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,15-7,80(м, 9Н), бувані на вищеописаний тест А, було визначено, 5,65-5,70(м, 1Н), 4,80-5,25(м, 1Н), 4,45-4,60(м, 2Н), що величини їх ІК50 менше за О.ЗцМ 3,60-4,00(м, 2Н), 1,30-3,30(м, 6Н) Скорочення Сполука 58Б aq - водний LC-MSm/z407(M+1)+ Aze - азетидин-2-карбонова кислота, 1 Н ЯМР (400МГц, D2O) 5 7,30-7,80(м, 9Н), Вос - трет-бутилоксикарбоніл 5,45-5,75(м, 1Н), 4,80-5,20(м, 1Н), 4,35-4,70(м, ЗН), Вп - бензил 3,75-3,9(м, 1Н), 1,70-3,05(м, 6Н) Ви - бутил Приклад 59 Ph-(3-xnop)-(R,S)CH(OH)-C(O)Сп - циклогексил Aze-PabxHOAc DCC - дициклогексилкарбодммід (і) (R,S)-3-xnopMiHflanbHa кислота Проміжну DIPEA - дизопропілетиламш сполуку було виготовлено способом за прикладом DMAP - N.N-диметиламінопіридин 15(і), з 7,03г(50ммоль) 3-хлорбензальдепда з виDMF - диметилформамід ходом 2г(21%) EDC 1-(3-диметиламшопропіл)-3LC-MS m/z 185(M-1)+, 370(2М-1)+, етилкарбодммід-пдрохлорид 1 Н ЯМР (500МГц, CDsOD), 5 7,28-7,51 (м, 4Н), Et - етил 55 61057 EtOH - етанол HOAc - оцтова кислота HOSu - N-пдроксисукцинімід H-Dig - 1-амідино-З-амшоетилазетидин H-Dig(Z) 3-амшоетил-1-(І\Ібензилоксикарбоніламідшо)азетидин H-Hig - 1-амідино-З-амшоетилпіролідин H-Hig(Z) 3-аміноетил-1-(ІЧбензилоксикарбоніламідшо)піролідин Н-Рас - і-амідино-4-амшометилциклогексан H-Pac(Z) 4-амшометил-1-(І\Ібензилоксикарбоніламідшо)циклогексан Н-Ріс - піпеколінова кислота Н-Рід - 1-амідино-З-амшометилпіперидин H-Pig(Z) 3-амшоетил-1-(І\Ібензилоксикарбоніламідшо)піперидин H-Pab - 1-амідино-З-амшометилбензол H-Pab(Z) 3-амшоетил-1-(І\Ібензилоксикарбоніламідшо)бензол РСС - хлорохромат піридинія Комп'ютерна верстка І Вихованець 56 HPLC - високоефективна рідинна хроматографія Me - метил Ph - феніл RPLC - високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою Su - с у к ц и н і м і д TBDMS -т-бутилдиметилсиліл TBTU тетрафлуорборат(ІЧІЧІ\І',І\Гтетраметил-О-(бензотріазол-1-іл)уронія THF -тетрапдрофуран ТНР - тетрапдропіраніл TMS - триметилсиліл WSCI - водорозчинний карбодммід Z - бензил Префікси н, в, і та т мають свої звичайні значення нормальний, ізо, вторинний та третинний Стереохімія для амінокислот надана без позначки(З), якщо нема іншого Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119