Похідні бензотіадіазепіну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти)

1. Сполука формули (І): 2 (11) 1 (13) ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД C2 ОПИС (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77797 4 R13 R12 (C1-C6-алкіл)аміно, N,N-(C1-C6-алкіл)2аміно, C1-C6O алканоїламіно, N-(C1-C6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1N R14 C6-алкіл)2карбамоїлу, C1-C 6-алкілS(O)а, де а являє собою 0-2, C1-C6-алкоксикарбонілу, N-(C1-C6R11 , (IВ) алкіл)сульфамоїлу і N,N-(C1-C6у якій: алкіл)2сульфамоїлу; R11 являє собою водень або С1-С6-алкіл; v являє собою 0-5; R12 і R13 незалежно вибрані з водню, галогену, один з R4 і R5 являє собою групу формули (ІА): карбамоїлу, суль фамоїлу, С1-С10-алкілу, С2-С10A алкенілу, С2-С10-алкінілу, С1-С10-алканоїлу, N-(С1O С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С10X алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(O)а, де а являє N n R10 R9 собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1R8 R7 , (IA) С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10де: алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С103 6 4 5 R і R і інші R і R незалежно вибрані з водню, алкіл)2сульфамоїламіно, карбоциклілу або гетерогалогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, циклілу; де R12 і R13 незалежно можуть бути некарбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, C1-C6-алкілу, обов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або C2-C6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, C1-C6-алкокси, C1декількома замісниками, вибраними з R25; і де, C6-алканоїлу, C1-C6-алканоїлокси, N-(C1-C6якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-групу, то алкіл)аміно, N,N-(C1-C6-алкіл)2аміно, C1-C6атом азоту може бути необов'язково заміщений алканоїламіно, N-(C1-C6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(C1групою, вибраною з R26; C6-алкіл)2карбамоїлу, C1-C 6-алкілS(O)а, де а являє R14 вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, сусобою 0-2, C1-C6-алкоксикарбонілу, N-(C1-C6льфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С1-С10-алкілу, алкіл)сульфамоїлу і N,N-(C1-C6С2-С10-алкенілу, С2-С10-алкінілу, С1-С10-алканоїлу, 3 6 4 5 алкіл)2сульфамоїлу; де R і R і інші R і R можуть N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С10бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одалкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(O)а, де а являє 17 ним або більше R ; собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1Х являє собою -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- або –CH(Ra)-; С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10a де R являє собою водень або C1-C6-алкіл і b явалкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10ляє собою 0-2; алкіл)2сульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоциккільце А являє собою арил або гетероарил; де лілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю С10-алкілу, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R27-(С1одним або декількома замісниками, вибраними з С10-алкілен)q - або гeтepoциклiл-(С1-С10-aлкiлeн)rR18; R28-(С1-С10-aлкiлeн)s-; де R14 може бути необов'яз7 R являє собою водень, C1-C6-алкіл, карбоцикліл ково заміщений на атомі вуглецю одним або більабо гетероцикліл; де R7 необов'язково заміщений ше замісниками, вибраними з R29; і де, якщо вкана атомі вуглецю одним або декількома заміснизаний гетероцикліл містить -NH-групу, то атом ками, вибраними з R19; і де, якщо вказаний гетероазоту може бути необов'язково заміщений групою, цикліл містить -NH-групу, то атом азоту може бути вибраною з R30; або R14 являє собою груп у фор20 необов'язково заміщений групою, вибраною з R ; мули (IC): R8 являє собою водень або C1-C6-алкіл; O 9 R16 R являє собою водень або C1-C6-алкіл; 10 N R являє собою водень, галоген, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, R 15 , (IC) гідроксіамінокарбоніл, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, 15 R являє собою водень або С1-С6-алкіл; і R16 явС2-С10-алкініл, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїл, С1ляє собою водень або С1-С6-алкіл; де R16 може С10-алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N-(С1бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю С10-алкіл)2аміно, N,N,N-(С1-С10-алкіл)3амоніо, С1однією або більше групами, вибраними з R31; або С10-алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїл, N,NR15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони при(С1-С10-алкіл)2карбамоїл, С1-С10-алкілS(O)а, де а єднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетеявляє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїл, N,Nроцикліл може бути необов'язково заміщений на (С1-С10-алкіл)2сульфамоїл, N-(С1-С10атомі вуглецю одним або більше R37; і де, якщо алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10вказаний гетероцикліл містить -NH- групу, то атом алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10азоту може бути необов'язково заміщений групою, алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоциквибраною з R38; лілС1-С10-алкіл, гетероцикліл, гетероциклілС1-С10n являє собою 1-3; де значення R 7 можуть бути алкіл, кapбoциклiл-(С1-С10-aлкiлeн)p-R21-(С1-С10однаковими або різними; aлкiлeн)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)r-R22R17, R18 , R19 , R23 , R25, R29, R31 і R37 незалежно виб10 (С1-С10-алкілен)s-; де R необов'язково заміщений рані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карна атомі вуглецю одним або декількома заміснибамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіамінока23 ками, вибраними з R ; і де, якщо вказаний гетерорбонілу, С1-С10-алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С10цикліл містить -NH-групу, то атом азотуможе бути алкінілу, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїлу, С1-С1024 необов'язково заміщений групою, вибраною з R ; алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N-(С1-С1010 або R являє собою групу формули (IВ): алкіл) аміно, N,N,N-(С -С -алкіл) амоніо, С -С 2 1 10 3 1 10 алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,N(С1-С10-алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(O)а, де а 5 77797 6 являє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, ково заміщене на атомі вуглецю одним або декільN,N-(С1-С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10кома замісниками, вибраними з R18; алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10R7 являє собою водень; алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10R8 являє собою водень; алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоцикR9 являє собою водень; лілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1R10 являє собою групу формули (IВ) (як зображено 32 С10-алкілу, кapбoциклiл-(С1-С10-aлкiлeн)p-R -(С1вище): С10-aлкiлeн)q - або гетероцикліл-(С1-С10-aлкiлeн)rR11 являє собою водень; 33 17 18 19 23 25 29 R -(С1-С10-aлкiлeн)s-; де R , R , R , R , R , R , R12 і R13 незалежно вибрані з водню або С 1-С10R31 і R37 незалежно можуть бути необов'язково алкілу; заміщені на атомі вуглецю одним або більше R 34; і R14 вибраний із С 1-С10-алкілу, карбоциклілС 1-С10де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-групу, алкілу і гетероциклілу; де R14 може бути необов'ято атом азоту може бути необов'язково заміщений зково заміщений на атомі вуглецю одним або бігрупою, вибраною з R35; льше замісниками, вибраними з R29; або R14 являє R21, R22, R27, R28, R32 або R33 незалежно вибрані з собою групу формули (IC) (як зображено вище); O-, -NR36-, -S(O) x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони при36 36 36 -OC(O)N=C-, -NR C(O)- або -C(O)NR -; де R єднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетевибраний з водню або С 1-С6-алкілу, і х являє сороцикліл може бути необов'язково заміщений на бою 0-2; атомі вуглецю одним або більше R37; р, q, r і s незалежно вибрані з 0-2; n являє собою 1; R34 вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карбамоїR18, R29 і R37 незалежно вибрані з гідрокси і N-(С1лу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапто, С10-алкіл)карбамоїлу; сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметокси, де R18, R29 і R37 незалежно можуть бути необов'язметилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, е тиково заміщені на атомі вуглецю одним або більше нілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламіно, R34; і ацетокси, метиламіно, диметиламіно, NR34 являє собою карбамоїл. метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, метил9. Сполука формули (І) за пунктом 1, де: тіо, метилсульфінілу, мезилу, NRv вибраний з водню; метилсульфамоїлу, N,N-диметилсульфамоїлу, NR1 і R2 обидва являють собою бутил; метилсульфамоїламіно і N,NRx і R y обидва являють собою водень; диметилсульфамоїламіно; v являють собою 0; R20, R24 , R26 , R30 , R35 і R38 незалежно вибрані з С 1R3 і R6 обидва являють собою водень; С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алкілсульфонілу, R4 являє собою метилтіо; і С1-С6-алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-С6R5 вибраний з: алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N-{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу і фенілсупентагідроксигекльфонілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; сольват, сольват такої солі або її проліки. N-{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6v 2. Сполука формули (І) за пунктом 1, у якій R явпентагідроксигексил)карбамоїл]-4ляє собою водень, або її фармацевтично прийнятгідроксибензил}карбамоїлметокси; на сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. N-((R/S)- a -{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,43. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1 дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4або 2, у якій R1 і R2 обидва являють собою бутил, гідроксибензил)карбамоїлметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, N-[(R)- a -(N-{2-(S)-[Nсольват такої солі або її проліки. (карбамоїлметил)карбамоїл]піролідин-14. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-3, ілкарбонілмеx y у якій R і R обидва являють собою водень, або її тил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси; фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват N-((R)- a -{N-[2-(3,4,5такої солі або її проліки. тригідроксифе5. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-4, ніл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси і у якій v являє собою 0, або її фармацевтично приN-{(R)- a -[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6йнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її протетрагідрокситетрагідропіран-2ліки. ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, 3 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, у якій R і R обидва являють собою водень або її сольват такої солі або її проліки. фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват 10. Сполука формули (І) за пунктом 1, вибрана з: такої солі або її проліки. 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N7. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, {(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6у якій R4 являє собою метилтіо, або її фармацевпентагідроксигектично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5або її проліки. тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 8. Сполука формули (І) за будь-яким з пунктів 1-7, 5 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(Nде R являє собою групу формули (ІА) (як наведе{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6но в пункті 1), у якій: пентагідроксигексил)карбамоїл]-4Х являє собою -O-; гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5кільце А являє собою арил; де кільце А необов'яз 7 77797 8 R6 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; v O O R R5 S N 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-[NR7 R1 ((R/S)- a -{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4HO n R2 дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4N X Rx O гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5Ry R3 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-{N(Rz )v [(R)- a -(N-{2-(S)-[N, (IVb) (карбамоїлметил)карбамоїл]піролідин-1або її активованого похідного; з аміном формули ілкарбонілме(V): тил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5A тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-[N((R)- a -{N-[2-(3,4,5NH R10 R9 тригідроксифеR8 , (V) ніл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси]3) для сполук формули (І), де R10 являє собою 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну і груп у формули (IВ); взаємодію сполуки формули 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(VIa) або (VIb): (N{(R)- a -[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6R6 O O Rv тетрагідрокситетрагідропіран-2R5 S N R8 R7 ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)R1 O R9 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну; N n R2 HO X N або його фармацевтично прийнятної солі, сольваRx O Ry R3 ту, сольвату такої солі або його проліків. A 11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за пунктами 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі, (Rz )v , (VIa) сольвату, сольвату такої солі або її проліків, який включає: A 1) для сполук формули (І), де Х являє собою -O-, R6 O O O Rv NRa або -S-; взаємодію сполуки формули (IIа) або HO X S N N (ІІb): n R1 R6 O R5 O S N R7 R8 N R4 R1 Ry R3 R2 Rx R2 N HX 9 O R Rv Rx Ry R3 (R z) v , (VIb) з аміном формули (VII): (R z) v R6 HX O O S N Ry Rx R6 (Rz )v , (IIb) із сполукою формули (III): R5 A R10 R9 Rv N R1 R2 N Ry R3 L Rx (R z) v R7 R8 R6 O X O O S n R7 O S n , (III) де L являє собою групу, що витісняється; 2) взаємодію кислоти формули (IVa) або (IVb): HO O L O N NH R11 , (VII) 4) для сполук формули (І), де один з R4 і R5 незалежно вибраний з С1-С6-алкілтіо, який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R17; взаємодію сполуки формули (VIIIa) або (VIIIb): R1 R2 R3 R12 R14 Rv N R4 R13 , (IIa) R R1 , (VIIIa) O S N Ry R3 R1 Rx Rx (Rz)v (Rz )v Rv R2 N R4 R2 Ry R3 L O Rv N N 4 R6 , (IVa) , (VIIIb) де L являє собою групу, що витісняється; з тіолом формули (IX): 9 77797 10 Rm-H, (IX) лот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної твариде Rm являє собою С1-С6-алкілтіо, який необов'язни, такої як людина, що має потребу в такому лікуково заміщений біля атома вуглецю одним або ванні, який включає введення вказаній тварині декількома R17; або ефективної кількості сполуки формули (І) або її 5) для сполук формули (І), де R14 являє собою фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольгруп у формули (IC); взаємодію сполуки формули вату такої солі або її проліків за будь-яким з пунк(Ха) або (Хb): тів 1-10. R 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуO O R R S N R R R ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну R O R R сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за HO N n R N X M будь-яким з пунктів 1-10, у сполученні з фармацеR O O R R R втично прийнятним розріджувачем або носієм. A 18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну (R ) , (Xa) сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за будь-яким з пунктів 1-10, і інгібітор HMGСо-А - реA R 11 дуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, O O R6 O O Rv сольват, сольват такої солі або його проліки, у N X S N HO N n R1 сполученні з фармацевтично прийнятним розрі9 R R13 R12 O R7 R8 джувачем або носієм. R2 M 4 R Rx 19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуy R R3 ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за (Rz) v , (Xb) будь-яким з пунктів 1 -10, і речовину, яка зв'язує з аміном формули (XI): жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично R16 прийнятним розріджувачем або носієм. NH 20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуR1 5 , (XI) ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за і потім, якщо це необхідно або бажано: будь-яким з пунктів 1-10, і інгібітор HMGСо-Аі) перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуредуктази або його фармацевтично прийнятну ку формули (І); і/або сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки, і іі) видалення будь-яких захисних гр уп; і/або iiі) утворення фармацевтично прийнятної солі, речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або сольвату, сольвату такої солі або проліків. носієм. 12. Сполука формули (I) або її фармацевтично 21. Композиція за пунктом 18 або 20, у якій інгібіприйнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її тор HMGСо-А-редуктази являє собою аторвастапроліки за будь-яким з пунктів 1-10 для застосування як лікарський засіб. тин або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або його проліки. 13. Сполука формули (І) або її фармацевтично 22. Композиція за пунктом 18 або 20, у якій інгібіприйнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її тор HMGСо-А-редуктази являє собою росувастапроліки за будь-яким з пунктів 1-10 для застосутин або його фармацевтично прийнятну сіль. вання в способі профілактики або терапевтичного лікування теплокровної тварини, такої як людина. 23. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 14. Застосування сполуки формули (І) або її фарсіль, сольват, сольват такої солі або її проліки за мацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату будь-яким з пунктів 1-10, і агоніст PPAR альфа такої солі або її проліків за будь-яким з пунктів 1і/або гама або його фармацевтично прийнятну 10 для приготування лікарського засобу для інгібування перенесення жовчних кислот у клубовій кисіль, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. шці (ІВАТ) у теплокровної тварини,такої як люди24. Композиція за пунктом 23, у якій агоніст PPAR на. альфа і/або гама являє собою (S)-2-етокси-3-[4-(215. Застосування сполуки формули (І) або її фар{4мацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків за будь-яким з пунктів 1метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропіонову кислоту або її фарма10, для інгібування перенесення жовчних кислот у цевтично прийнятну сіль. клубовій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. 16. Спосіб інгібування перенесення жовчних кис6 v 5 13 12 8 7 1 9 2 11 y 3 z x v Даний винахід стосується похідних бензотіадіазепіну, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей і їх проліків. Ці бензотіадіазепіни мають інгібуючу дію по відно шенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) і, таким чином, є цінними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаних з гіперліпемічними умовами, і ці сполуки є корисними в способах 11 77797 12 лікування теплокровної тварини, такої як людина. гіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія Винахід також стосується способів одержання вка(підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), заних похідних бензотіадіазепіну, фармацевтичних гіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту композицій, які їх містять, і їх застосування для ліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломікприготування лікарських засобів для інгібування ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, перенесення жовчних кислот у клубовій кишці гіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людина. (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини). В даний час добре відомо, що гіперліпемічні Крім того, припускають, що ці сполуки корисні для стани, зв'язані з підвищеними концентраціями запрофілактики і лікування різних клінічних станів, гального холестерину і ліпопротеїну низької густитаких як атеросклероз, артеріосклероз, аритмія, ни, холестерину, є головними факторами ризику гіпертромботичні стани, порушення функції судин, при серцево-судинних атеросклеротичних захвопорушення функції ендотелію, серцева недостатрюваннях [наприклад, "Coronary Heart Disease: ність, захворювання коронарних судин, серцевоReducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., судинні захворювання, інфаркт міокарда, стенокаCarmena R. Cullen P. і ін.; Circulation 1999, 100, рдія, захворювання периферичних судин, запа1930-1938 і "Diabetes and Cardiovascular Disease: A лення серцево-судинних тканин, таких як серця, Statement for Healthcare Professionals from the клапанів, судинної сітки, артерій і вен, аневризми, American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., стенози, рестенози, утворення бляшок на стінках Burke G., і ін.; Circulation, 1999, 100, 1134-46]. Було судин, утворення смужок жирових відкладень на виявлено, що порушення циркуляції жовчних кисстінках судин, інфільтрація лейкоцитами, моноцилот у порожнині кишечнику зменшує рівень холестами і/або макрофагами, стовщення внутрішньої терину. Відомі підходи до лікування для зменшеноболонки судин, зменшення товщини середньої ня концентрації холестерину передбачають, оболонки судин, інфекції і хірургічні травми і тромнаприклад, лікування за допомогою інгібіторів бози судин, удар і перехідні порушення мозкового HMG-Co редуктази, переважно статинів, таких як кровообігу. сімвастатин і флувастатин, або лікування за допоДаний винахід ґрунтується на відкритті того, могою речовин, які зв'язують жовчні , кислоти, тащо певні бензотіадіазепінові сполуки несподівано ких як смоли. Звичайно застосовувані речовини, інгібують ІВАТ. Припускають, що такі властивості є які зв'язують жовчну кислоту, являють собою, націнними для лікування хворобливих станів, зв'язаприклад, холестирамін і холестирол. Останнім них з гіперліпемічними умовами. часом був запропонований ще один підхід до лікуТаким чином, даний винахід забезпечує сповання ["Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a луку формули (І): Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74], який передбачає застосування речовин, що мають інгібуючу дію по (I) відношенню до перенесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Зворотне всмоктування жовчних кислот із шлунково-кишкового тракту являє собою природу якій: ний фізіологічний процес, який відбувається переRv вибраний з водню або С 1-С6-алкілу; важно в клубовій кишці за допомогою механізму Один з R1 і R2 вибраний з водню або С 1-С6перенесення жовчних кислот у клубовій кишці алкілу, а інший вибраний з С 1-С6-алкілу; (ІВАТ). Інгібітори ІВАТ можуть застосовуватися Rx і Ry незалежно вибрані з водню, гідрокси, для лікування гіперхолестеринемії (див., наприаміно, меркапто, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, Nклад, "Interaction of bile acids and cholesterol with (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-С6nonsystemic agents having hypocholesterolaemic алкілS(О)а де а являє собою 0-2; properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 Rz вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, (1994) 255- 287). Таким чином, підходящі сполуки, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоякі мають таку інгібуючу активність по відношенню їлу, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, до ІВАТ, також є придатними для лікування гіперС1-С6-алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6ліпемічних станів. У рівні техніки описані сполуки, алканоїлокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6які мають таку інгібуючу активність по відношенню алкіл)2аміно, С1-С6-алканоїламіно, N-(С1-С6до ІВАТ, [див., наприклад, сполуки, розкриті в міжалкіл)карбамоїпу, N,N-(С1-С6-алкіл)2карбамоїлу, народних заявках WO 93/16055, WO 94/18183, WO С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, С1-С694/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO алкоксикарбонілу, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу і 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїлу; 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO ν являє собою 0-5; 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO один з R4 і R5 являє собою групу формули (ІА): 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO (IA) 01/68906 і ЕР 0 864 582]. Подальшим об'єктом даного винаходу є застосування сполук за винаходом для лікування дисліR3 і R6 і інший R4 і R5 незалежно вибрані з вопідемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, дню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбо 13 77797 14 кси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6декількома замісниками, вибраними з R25; і де, алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- групу, то алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, Nатом азоту може бути необов'язково заміщений (С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-С6групою, вибраною з R26; алканоїламіно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1R14 вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а де а являє сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С1-С10собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С10-алкінілу, С1-С10алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С6алканоїлу, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1алкіл)2сульфамоїлу; де R3 і R6 і інший R4 і R5 моС10-алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а явжуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглеляє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,Nцю одним або більше R17; (С1-С10--алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10X являє собою -О-, -N(R a)-, -S(O) b- або алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10CH(Ra)-; де Ra являє собою водень або Сі-Сб-алкіл алкіл)2сульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоцикі b являє собою 0-2; лілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1Кільце А являє собою арил або гетероарил; де С10-алкілу, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R27-(С1кільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю С10-алкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)rодним або декількома замісниками, вибраними з R28-(С1-С10-алкілен)s-; де R14 може бути необов'язR18; ково заміщений на атомі вуглецю одним або більR7 являє собою водень, С1-С6-алкіл, карбоцише замісниками, вибраними з R29; і де, якщо вкакліл або гетероцикліл; де R7 необов'язково замізаний гетероцикліл містить -NH-групу, то атом щений на атомі вуглецю одним або декількома азоту може бути необов'язково заміщений групою, замісниками, вибраними з R19; і де, якщо вказаний вибраною з R30; або R14 являє собою груп у форгетероцикліл містить -NH-групу, то атом азоту момули (1С): же бути необов'язково заміщений групою, вибраною з R20; (IC) R8 являє собою водень або С 1-С6-алкіл; 9 R являє собою водень або С 1-С6-алкіл; R15 являє собою водень або С 1-С6-алкіл; і R16 R10 являє собою водень, галоген, нітро, ціано, являє собою водень або С1-С6-алкіл; де R16 може гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю гідроксіамінокарбоніл, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, однією або більше групами, вибраними з R31; або С1-С10-алкініл, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїл, С1R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони приС10-алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N-(С1єднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний гетеС10-алкіл)2аміно, N,N,N-(С1-С10-алкіл)3амоніо, С1роцикліл може бути необов'язково заміщений на С10-алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїл, N,Nатомі вуглецю одним або більше R37; і де, якщо (С1-С10-алкіл)2карбамоїл, С1-С10-алкілS(О)а де а вказаний гетероцикліл містить -NH- групу, то атом являє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїл, N,Nазоту може бути необов'язково заміщений групою, С1-С10-алкіл)2сульфамоїл, N-(С1-С10вибраною з R38; алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10n являє собою 1-3; де значення R7 можуть буалкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10ти однаковими або різними; алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоцикR17, R18, R19 , R23, R25 , R29, R31 і R37 незалежно лілС1-С10-алкіл, гетероцикліл, гетероциклілС1-С1021 вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіл, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R -( С1-С10карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіаміноалкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)r-R22карбонілу, С1-С10-алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С10(С1-С10-алкілен)s-; де R10 необов'язково заміщений алкінілу, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїлу, С1-С10на атомі вуглецю одним або декількома замісни23 алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N-(С1-С10ками, вибраними з R ; і де, якщо вказаний гетероалкіл)2аміно, N,N,N-(С1-С10-алкіл)замоніо, С1-С10цикліл містить -NH-групу, то атом азоту може бути алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,Nнеобов'язково заміщений групою, вибраною з R24; (С1-С10-алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а або R10 являє собою групу формули (IB): являє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10(IB) алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоцику якій: лілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1R11 являє собою водень або С1-С6-алкіл; С10-алкілу, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R32-(С112 13 R і R незалежно вибрані з водню, галогену, С10-алкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)rкарбамоїлу, суль фамоїлу, С1-С10-алкілу, С1-С10R33-(С1-С10-алкілен)s-; де R17, R18, R19, R23, R25 , R29, алкенілу, С2-С10-алкінілу, С1-С10-алканоїлу, N-(С1R31 і R37 незалежно можуть бути необов'язково С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С10заміщені на атомі вуглецю одним або більше R 34; і алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а являє де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- групу, собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1то атом азоту може бути необов'язково заміщений С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10групою, вибраною з R35; алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10R21, R22, R27, R28, R32 або R33 незалежно вибалкіл)2сульфамоїламіно, карбоциклілу або гетерорані з -О-, -NR36-, -S(O) x-, -NR36C(O)NR36-, циклілу; де R12 і R13 незалежно можуть бути неNR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR 36C(O)- або обов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або 15 77797 16 C(O)NR36-; де R36 вибраний з водню або С1-С6алкіл)2сульфамоїлу; де R3 і R6 і інший R4 і R5 моалкілу, і x являє собою 0-2; жуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглер, q, r і s незалежно вибрані з 0-2; цю одним або більше R17; 34 R вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карX являє собою -О-, -N(R a)-, -S(O) b- або бамоїлу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапCH(Ra)-; де Ra являє собою водень або С1-С6-алкіл то, сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметокі b являє собою 0-2; си, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, Кільце А являє собою арил або гетероарил; де етинілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламікільце А необов'язково заміщене на атомі вуглецю но, ацетокси, метиламіно, диметиламіно, Nодним або декількома замісниками, вибраними з метилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, метилR18; тіо, метилсульфінілу, мезилу, NR7 являє собою водень, С1-С6-алкіл, карбоциметилсульфамоїлу, N,N-диметилсульфамоїлу, Nкліл або гетероцикліл; де R7 необов'язково заміметилсульфамоїламіно і N,Nщений на атомі вуглецю одним або декількома диметилсульфамоїламіно; замісниками, вибраними з R19; і де, якщо вказаний R20, R24 , R26, R30, R35 і R38 незалежно вибрані з гетероцикліл містить -NH-групу, то атом азоту моС1-С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, С1-С6же бути необов'язково заміщений групою, вибраалкілсульфонілу, С1-С6-алкоксикарбонілу, карбаною з R20; моїлу, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6R8 являє собою водень або С 1-С6-алкіл; алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, R9 являє собою водень або С 1-С6-алкіл; бензоїлу і фенілсульфонілу; або її фармацевтично R10 являє собою водень, галоген, нітро, ціано, прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її гідрокси, аміно, карбамоїл, меркапто, сульфамоїл, проліки. гідроксіамінокарбоніл, С1-С10-алкіл, С2-Сю-алкеніл, Відповідно до подальшого варіанта здійснення С1-С10-алкініл, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїл, С1винаходу, забезпечується сполука формули (І): С10-алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N(С1С10-алкіл)2аміно, N,N,N-(С1-С10-алкіл)3амоніо, С1С10-алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїл, N,N(С1-С10-алкіл)2карбамоїл, С1-С10-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїл, N,N(I) (С1-С10-алкіл)2сульфамоїл, N-(С1-С10алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл, карбоциклілу якій: С1-С10-алкіл, гетероцикліл, гетероциклілС1-С10Rv вибраний з водню або С 1-С6-алкілу; алкіл, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R21-(С1-С101 2 Один з R і R вибраний з водню або С 1-С6алкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)r-R22алкілу, а інший вибраний з С 1-С6-алкілу; (С1-С10-алкілен)s-; де R10 необов'язково заміщений Rx і Ry незалежно вибрані з водню, гідрокси, на атомі вуглецю одним або декількома замісниаміно, меркапто, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси, Nками, вибраними з R23; і де, якщо вказаний гетеро(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-С6цикліл містить -NH-групу, то атом азоту може бути алкілS(О)а де а являє собою 0-2; необов'язково заміщений групою, вибраною з R24; z R вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, або R10 являє собою групу формули (IB): аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6-алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6алканоїлокси, N-(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6алкіл)2аміно, С1-С6-алканотаміно, N-(С1-С6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, С1-С6алкоксикарбонілу, N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїлу; ν являє собою 0-5; один з R4 і R5 являє собою групу формули (ІА): (IA) R3 і R6 і інший R4 і R5 незалежно вибрані з водню, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-С6алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу, С1-С6алкокси, С1-С6-алканоїлу, С1-С6-алканоїлокси, N(С1-С6-алкіл)аміно, N,N-(С1-С6-алкіл)2аміно, С1-С6алканотаміно, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1С6-алкіл)2карбамоїлу, С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, С1-С6-алкоксикарбонілу, N-(С1-С6алкіл)сульфамоїлу і N,N-(С1-С6 (IB) у якій: R11 являє собою водень або С1-С6-алкіл; R12 і R13 незалежно вибрані з водню, галогену, карбамоїлу, суль фамоїлу, С1-С10-алкілу, С1-С10алкенілу, С1-С10-алкінілу, С1-С10-алканоїлу, N-(С1С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С10алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а являє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10алкіл2сульфамоїламіно, карбоциклілу або гетероциклілу; де R12 і R13 незалежно можуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або декількома замісниками, вибраними з R25; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-групу, то атом азоту може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з R26; R14 вибраний з водню, галогену, карбамоїлу, сульфамоїлу, гідроксіамінокарбонілу, С1-С10алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С10-алкінілу, С1-С10алканоїлу, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1 17 77797 18 С10-алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а явR20, R24 , R26, R30 або R35 незалежно вибрані з ляє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, N,NС1-С6-алкілу, С1-С6-алканоїлу, С1-С6(С1-С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10алкілсульфонілу, С1-С6-алкоксикарбонілу, карбаалкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10моїлу, N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-С6алкіл)2сульфамоїламіно, карбоциклілу, карбоцикалкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, лілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1бензоїлу і фенілсульфонілу; або її фармацевтично С10-алкілу, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R27-(С1прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її С10-алкілен)q - або гeтepoциклiл-(С1-С10-aлкiлeн)rпроліки. R28-(С1-С10-aлкiлeн)s-; де R14 може бути необов'язУ даному винаході поняття "алкіл" включає як ково заміщений на атомі вуглецю одним або більалкільні групи з прямим ланцюгом, так і з розгалуше замісниками, вибраними з R29; і де, якщо вкаженим ланцюгом, однак щодо конкретних алкільзаний гетероцикліл містить -NH-групу, то атом них груп, таких як "пропіл", маються на увазі тільки азоту може бути необов'язково заміщений групою, групи з прямим ланцюгом. Наприклад, "С1-С6вибраною з R30; або R14 являє собою груп у форалкіл" включає С 1-С4-алкіл, С1-С3-алкіл, пропіл, мули (1С): ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на увазі тільки групи з прямим ланцюгом, і щодо конкрет(IC) них алкільних груп з розгалуженим ланцюгом, таких 'ізопропіл1, маються на увазі тільки групи з 15 R являє собою водень або С1-С6-алкіл; розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застоR16 являє собою водень або С1-С6-алкіл; де совується і щодо інших радикалів, наприклад, R16 може бути необов'язково заміщений на атомі "фенілС 1-С6-алкіл" може включати фенілС 1-С6вуглецю однією або більше групами, вибраними з алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Під по31 R ; няттям "галоген" мають на увазі фтор, хлор, бром і 7 n являє собою 1-3; де значення R можуть буйод. ти однаковими або різними; Якщо необов'язкових замісників вибирають з R17, R18, R19 , R23, R25 , R29 або R31 незалежно "однієї або декількох" груп, то під цим мають на вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, увазі, що таке визначення включає всіх замісників, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, гідроксіаміноякі можуть бути вибрані з однієї з вказаних груп, карбонілу, С1-С10-алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С10або замісників, які можуть бути вибрані з двох або алкінілу, С1-С10-алкокси, С1-С10-алканоїлу, С1-С10декількома вказаних груп. алканоїлокси, N-(С1-С10-алкіл)аміно, N,N-(С1-С10"Гетероарил" являє собою повністю ненасичеалкіл)2аміно, N,N,N-(С1-С10алкіл)3амоніо, С1-С10не, моно- або біциклічне кільце, яке містить 3-12 алканоїламіно, N-(С1-С10-алкіл)карбамоїлу, N,Nатомів, з яких принаймні один атом, переважно 1-3 (С1-С10-алкіл)2карбамоїлу, С1-С10-алкілS(О)а де а атоми, вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якявляє собою 0-2, N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу, що спеціально не вказано інакше, може бути зв'яN,N-(С1-С10-алкіл)2сульфамоїлу, N-(С1-С10заним з атомом вуглецю або азоту. Переважно алкіл)сульфамоїламіно, N,N-(С1-С10"гетероарил" стосується повністю ненасиченого, алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С10моноциклічного кільця, яке містить 5 або б атомів, алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, карбоцикабо біциклічного кільця, яке містить 9 або 10 атолілС1-С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1мів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, 32 С10-алкілу, карбоцикліл-(С1-С10-алкілен)р-R -(С1сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано С10-алкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С10-алкілен)rінакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю R33-(С1-С10-алкілен)s-; де R17, R18, R19, R23, R25, R29 або азоту. Прикладами і придатними значеннями 31 або R незалежно можуть бути необов'язково задля поняття "гетероарил" є тієніл, ізоксазоліл, іміміщені на атомі вуглецю одним або більше R34; і дазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- групу, піраніл, індоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, то атом азоту може бути необов'язково заміщений піридил і хіноліл. Переважно поняття "гетероарил" 35 групою, вибраною з R ; стосується тієнілу або індолілу. "Гетероарил" не 21 22 27 28 32 33 R , R , R , R , R або R незалежно вибявляє собою тетразоліл. рані з -О-, -NR36-, -S(O) x-, -NR36C(O)NR36-, "Арил" являє собою повністю ненасичене, мо36 36 36 NR C(S)NR -, -OC(O)N=C-, -NR C(O)- або но- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 336 36 C(O)NR -; де R вибраний з водню або С1-С612 атомів. Переважно "арил" являє собою моноциалкілу, і x являє собою 0-2; клічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біцир, q, r і s незалежно вибрані з 0-2; клічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. ПридатR34 вибраний з галогену, гідрокси, ціано, карними значеннями для "арилу" є феніл або нафтил. бамоїлу, уреїдо, аміно, нітро, карбамоїлу, меркапЗокрема, "арил" являє собою феніл. то, сульфамоїлу, трифторметилу, трифторметок"Гетероцикліл" являє собою насичене, часткоси, метилу, етилу, метокси, етокси, вінілу, алілу, во насичене або ненасичене, моно- або біциклічне етинілу, формілу, ацетилу, формамідо, ацетиламікільце, яке містить 3-12 атомів, з яких принаймні но, ацетокси, метиламіно, диметиламіно, Nодин атом, переважно 1-3 атоми, вибраний з азометилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, метилту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вкатіо, метилсульфінілу, мезилу, Nзано інакше, може бути зв'язаним з атомом вуглеметилсульфамоїлу, N,N-диметилсульфамоїлу, Nцю або азоту, де –СН2- група необов'язково може метилсульфамоїламіно і N,Nбути замінена групою -С(О)-, або кільцевий атом диметилсульфамоїламіно; сірки необов'язково може бути окислений до S 19 77797 20 оксидів. Переважно "гетероцикліл" являє собою "N-(С1-С6-алкіл)сульфамоїлу" включають N-(С1-С3насичене, частково насичене або ненасичене, моалкіл)сульфамоїл, N-(метил)сульфамоїл і Nно- або біциклічне кільце, яке містить 5 або 6 ато(етил)сульфамоїл. Приклади "N-(С1-С10мів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, алкіл)2сульфамоїлу" і "N-(С1-С6сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано алкіл)2сульфамоїлу включають Ν,Νінакше, може бути зв'язаним з атомом вуглецю (диметил)сульфамоїл і N-(метил)-Nабо азоту, де –СН2- гр упа необов'язково може бу(етил)сульфамоїл. Приклади "N-(С1-С10ти замінена групою -С(О)-, або кільцевий атом алкіл)карбамоїлу" і "N-(С1-С6-алкіл)карбамоїлу" сірки необов'язково може бути окислений до Sвключають метиламінокарбоніл і етиламінокарбооксиду(ів). Прикладами і придатними значеннями ніл. Приклади "N,N-(С1-С10-алкіл)2карбамоїлу" і для поняття "гетероцикліл" є тіазолідиніл, піролі"N,N-(С1-С6-алкіл)2карбамоїлу" включають димединіл, піролініл, 2-піролідоніл, 2,5тиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Придіоксопіролідиніл, 2-бензоксазоліноніл, 1,1клади "С1-С10-алкілсульфонілу" і "С1-С6діоксотетрагідротієніл, 2,4-діоксоімідазолідиніл, 2алкілсульфонілу" включають мезил і етилсульфооксо-1,3,4-(4-триазолініл), 2-оксазолідиноніл, 5,6ніл. Приклади "N,N,N-(С1-С10-алкіл)замоніо" і дигідроурациліл, 1,3-бенздіоксоліл, 1,2,4"N,N,N-(С1-С6-алкіл)3амоніо" включають триметиоксадіазоліл, 2-азабіцикло[2.2.1]гептил, 4ламіно і метилдіетиламіно. Приклади "С1-С10тіазолідоніл, морфоліно, 2-оксотетрагідрофураніл, алкоксикарбоніламіно" і "С1-С6тетрагідрофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, беналкоксикарбоніламіно" включають метоксикарбозтієніл, тетрагідропіраніл, піперидил, 1-оксо-1,3ніламіно і трет-бутоксикарбоніламіно. Приклади дигідроізоіндоліл, піперазиніл, тіоморфоліно, 1,1"N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїламіно" і "N-(С1-С6діоксотіоморфоліно, тетрагідропіраніл, 1,3алкіл)сульфамоїламіно" включають Νдіоксоланіл, гомопіперазиніл, тієніл, ізоксазоліл, метилсульфамоїламіно і N-етилсульфамоїламіно. імідазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,4Приклади "N,N-(С1-С10-алкіл)2сульфамоїламіно" і триазоліл, 1,3,4-триазоліл, піраніл, індоліл, піримі'"N,N-(С1-С6-алкіл)2сульфамоїламіно" включають дил, тіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піридил, 4N,N-диметилсульфамоїламіно і N-метил-Nпіридоніл, хіноліл і 1-ізохінолоніл. Тетероцикліл" не етилсульфамоїламіно. Приклади "С1-С10-алкілтіо" і являє собою тетразоліл. "С1-С6-алкілтіо" включають метилтіо і етилтіо. При"Карбоцикліл" являє собою насичене, частково клади "карбоциклілС 1-С10-алкілу" включають беннасичене або ненасичене, моно- або біциклічне зил і фенетил. Приклади "гетероциклілС1-С10вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де – алкілу" включають морфолінопропіл і піридилмеСН2- група необов'язково може бути замінена грутил. пою -С(О)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою Придатна фармацевтично прийнятна сіль спомоноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, луки за винаходом являє собою, наприклад, кисабо біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. лото-адитивну сіль сполуки за винаходом, яка є Придатними значеннями для "карбоциклілу" є цикдостатньо основною, наприклад, кислотолопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклоадитивна сіль, наприклад, з неорганічною або орпентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеганічною кислотою, наприклад, соляною, бромисніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1товодневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтооксоінданіл. Зокрема, "карбоцикліл" являє собою вою, лимонною, оцтовою або малеїновою циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циккислотою. Крім того, підходяща фармацевтично лопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогекприйнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достасеніл, або феніл 1-оксоінданіл. тньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, Прикладом "С1-С10-алканоїлокси" і "С1-С6наприклад, натрієву або калієву сіль, сіль лужноалканоїлокси" є ацетокси. Приклади "С1-С10земельного металу, наприклад, кальцієву або магалкоксикарбонілу" і "С1-С6-алкоксикарбонілу" нієву сіль, сіль амонію, або сіль з органічною основключають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і вою, яка утворює фізіологічно прийнятний катіон, трет-бутоксикарбоніл. Приклади "С1-С10-алкокси" і наприклад, сіль з метиламіном, диметиламіном, "С1-С6-алкокси" включають метокси, етокси і протриметиламіном, піперидином, морфоліном або покси. Приклади "С1-С10-алканоїламіно" і "С1-С6трис(2-гідроксіетил)аміном. алканоїламіно" включають формамідо, ацетамідо і Сполуки формули (І) можуть вводитися у випропіоніламіно. Приклади "С1-С10-алкілS(О)а де а гляді проліків, які розпадаються в організмі людиявляє собою 0-2" і "С1-С6-алкілS(О)а де а являє ни або тварини з одержанням сполуки формули собою 0-2" включають метилтіо, етилтіо, метилсу(І). Приклади проліків включають складні ефіри льфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. сполуки формули (І), які здатні до гідролізу в умоПриклади "С1-С10-алканоїлу" і "С1-С6-алканоїлу" вах in vivo, і аміди сполуки формули (І), які здатні включають С 1-С3-алканоїл, пропіоніл і ацетил. до гідролізу в умовах in vivo. Приклади "N-С1-С10-алкіламіно" і "N-С1-С6Складний ефір сполуки формули (І), який здаалкіламіно" включають метиламіно і етиламіно. тний до гідролізу в умовах in vivo, що містить карПриклади "N,N-(С1-С10-алкіл)2аміно" і "N,N-(С1-С6боксильну або гідроксильну групу, являє собою, алкіл)2аміно" включають ди-N-метиламіно, ди-(Nнаприклад, фармацевтично прийнятний складний етил)аміно і N-етил-N-метиламіно. Приклади "С2ефір, який гідролізується в організмі людини або С10-алкенілу" і "С2-С6-алкенілу" включають вініл, тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту. аліл і 1-пропеніл. Приклади "С2-С10-алкінілу" і "С2Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри С6-алкінілу" включають етиніл, 1-пропініл і 2для карбоксильної групи включають С 1-С6пропініл. Приклади "N-(С1-С10-алкіл)сульфамоїлу" і алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, меток 21 77797 22 симетил, С1-С6-алканоїлоксиметилові складні ефіляє собою бутил. ри, наприклад, півалоїлоксиметиловий, фталідиR1 і R2 обидва являють собою бутил. лові складні ефіри, С3-С8Rx і R y обидва являють собою водень. циклоалкоксикарбонілоксиС 1-С6-алкілові складні Rz являє собою С 1-С4-алкіл. ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; ν являє собою 0-2. 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наν являє собою 0. приклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1R4 являє собою групу формули (ІА). С6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наR5 являє собою групу формули (ІА). приклад, 1-метоксикарбонілоксіетил, і можуть R3 і R6 являють собою водень. утворюватися будь-якою карбоксильною групою R4 являє собою галоген. сполук згідно із даним винаходом. R4 являє собою бром або хлор. Складний ефір сполуки формули (І), який здаR4 являє собою С 1-С6-алкокси. тний до гідролізу в умовах in vivo, що містить гідR4 являє собою етокси або метокси. роксильну групу, включає неорганічні складні ефіR4 являє собою метокси. R4 являє собою етилтіо або метилтіо. ри, такі як фосфатні складні ефіри і aR4 являє собою метилтіо. ацилоксиалкілові прості ефіри і відповідні сполуки, R5 являє собою метилтіо. які у результаті розщеплення ефіру при гідролізі в умовах in vivo утворюють вихідну гідроксильну R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє собою С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0. груп у. Приклади a-ацилоксиалкілових простих R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2собою С1-С4-алкілS(О)а де а являє собою 0. диметилпропіонілокси-метокси. Прикладами груп, R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє які утворюють складні ефіри, здатні до гідролізу в собою метилтіо. умовах in vi vo, для гідроксильної групи є алканоїл, X являє собою -О-. бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілаКільце А являє собою арил; де кільце А нецетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкаробов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або бонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і Nдекількома замісниками, вибраними з R18; де R18 (діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для одерявляє собою гідрокси. жання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіКільце А являє собою феніл; де кільце А неацетил. Прикладами замісників біля бензоїлу є обов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або морфоліно і піперазино, зв'язані з кільцевим атодекількома замісниками, вибраними з R18; де R18 мом азоту за допомогою метиленової групи в 3-му являє собою гідрокси. або 4-му положенні бензоїльного кільця. Кільце А являє собою феніл або 4Придатним значенням для аміду сполуки фогідроксифеніл. рмули (І), який здатний до гідролізу в умовах in R7 являє собою водень. vi vo, що містить карбоксильну груп у, є, наприклад, R8 являє собою водень. N-С1-С6-алкіл або N,N-ди-С1-С6-алкіламід, такий як R9 являє собою водень. N-метил, N-етил, N-пропіл, N,N-диметил, N-етилR10 являє собою груп у формули (IB). N-метил або N,N-діетиламід. R11 являє собою водень. Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіраR12 і R13 незалежно вибрані з водню або С 1льні центри і/або геометрично ізомерні центри (Е- і С10-алкілу. Z- ізомери), і мається на увазі, що винахід о хоплює R12 і R13 незалежно вибрані з водню або С1-С4всі такі оптичні форми, діастереоізомери і геометалкілу. ричні ізомери, які мають інгібуючу дію по відноR12 і R13 незалежно вибрані з водню або метишенню до перенесення жовчних кислот у клубовій лу. кишці (ІВАТ). R12 і R13 обидва являють собою водень або Винахід стосується будь-якої і всіх таутомеродин з R12 і R13 являє собою водень, а інший являє них форм сполук формули (І), які мають інгібуючу собою метил. дію по відношенню до перенесення жовчних кисR14 вибраний із С1-С10-алкілу або карбоциклот у клубовій кишці (ІВАТ). лілС1-С10-алкілу; де R14 може бути необов'язково Також мається на увазі, що певні сполуки фозаміщений на атомі вуглецю одним або більше рмули (І) можуть існувати у вигляді сольватів, а замісниками, вибраними з R29; де R29 являє собою також у вигляді несольватованих форм, таких як, гідрокси. наприклад, гідратовані форми. Також мається на R14 вибраний із С1-С10-алкілу, карбоциклілС 1увазі, що під обсяг винаходу підпадають усі такі С10-алкілу і гетероциклілС 1-С10-алкілу; де R14 може сольватовані форми, які мають інгібуючу дію по бути необов'язково заміщений на атомі вуглецю відношенню до перенесення жовчних кислот у одним або більше замісниками, вибраними з R29; клубовій кишці (ІВАТ). де R29 являє собою гідрокси; або R14 являє собою Переважними значеннями є наступні. Такі знагруп у формули (1С) (як зображено вище). чення можуть використовуватися, відповідно до R14 вибраний із С 1-С6-алкілу або фенілС 1-С4будь-яких визначень, пунктів формули або варіаналкілу; де R14 може бути необов'язково заміщений тів здійснення винаходу, вказаних раніше в данона атомі вуглецю одним або більше замісниками, му винаході або надалі. вибраними з R29; де R29 являє собою гідрокси. Rv вибраний з водню. 1 2 R14 вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідроR і R обидва являють собою С 1-С6-алкіл. 1 2 пірану; де R14 може бути необов'язково заміщений R і R обидва являють собою С 1-С4-алкіл. 1 2 на атомі вуглецю одним або більше замісниками, Один з R і R являє собою етил, а інший яв 23 77797 24 вибраними з R29; де R29 являє собою гідрокси; або алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, гетероцикліR14 являє собою гр упу формули (1С) (як зображелу, карбоцикліл-(С1-С6-алкілен)р-R32-(С1-С6но вище). алкілен)q - або гетероцикліл-(С1-С6-алкілен)r-R33R14 вибраний з пентилу або бензилу; де R 14 (С1-С6-алкілен)5-; де R25, R29 або R31 незалежно може бути необов'язково заміщений на атомі вугможуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з лецю одним або більше R34; і де, якщо вказаний 29 29 R ; де R являє собою гідрокси. гетероцикліл містить -ΝΗ- групу, то атом азоту R14 вибраний з 1,2,3,4,5-пентагідроксипентилу може бути необов'язково заміщений групою, вибабо 3,4-дигідроксибензилу. раною з R35; R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони R27, R32 або R33 незалежно вибрані з -О-, 36 приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний NR C(O)NR36-, -OC(O)N=C-або -NR36C(O)-; де R23 гетероцикліл може бути необов'язково заміщений являє собою водень; на атомі вуглецю одним або більше R37; де R37 р, q, r і s незалежно вибрані з 0 або 1; являє собою N-(С1-С10-алкіл)карбамоїл; який неR34 вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, обов'язково заміщений біля атома вуглецю одним сульфамоїлу або метокси; або декількома R34; де R34 являє собою карбамоїл. R30 або R35 незалежно вибрані з С 1-С6-алкілу 15 16 R і R разом з атомом азоту, до якого вони або С1-С6-алкоксикарбонілу. приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний R5 являє собою групу формули (ІА), як зобрапіролідиніл може бути необов'язково заміщений на жено вище, у якій: атомі вуглецю одним або більше R37; R37 являє X являє собою -О-; собою N-метилкарбамоїл; який необов'язково заКільце А являє собою арил; де кільце А неміщений біля атома вуглецю одним або декількообов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або ма R34; де R34 являє собою карбамоїл. декількома замісниками, вибраними з R18; 15 16 R і R разом з атомом азоту, до якого вони R7 являє собою водень; приєднані, утворюють 2-(NR8 являє собою водень; (карбамоїлметил)карбамоїлпіролідин-1-іл. R9 являє собою водень; n являє собою 1. R10 являє собою групу формули (IB) (як зо5 R являє собою групу формули (ІА), як зобрабражено вище): жено вище, у якій: R11 являє собою водень; X являє собою -О-; R12 і R13 незалежно вибрані з водню або С 17 R являє собою водень; С10-алкілу; R8 являє собою водень; R14 вибраний із С1-С10-алкілу, карбоциклілС 19 R являє собою водень; С10-алкілу і гетероциклілу; де R14 може бути неКільце А являє собою арил; обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R10 являє собою карбамоїл або N-(С1-С10або більше замісниками, вибраними з R29; або R14 алкіл)карбамоїл або групу формули (IB) (як зобраявляє собою групу формули (1С) (як зображено жено вище), де R10 необов'язково заміщений на вище); атомі вуглецю одним або декількома замісниками, R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони вибраними з R23 і в який: приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний R11 являє собою водень; гетероцикліл може бути необов'язково заміщений, R12 і R13 незалежно вибрані з водню, карбамона атомі вуглецю одним або більше R37; їлу або С1-С6-алкілу; де R12 і R13 незалежно моn являє собою 1; жуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглеR18, R29 і R37 незалежно вибрані з гідрокси і Nцю одним або декількома замісниками, вибраними (С1-С10-алкіл)карбамоїлу; де R18 , R29 і R37 незалез R25; жно можуть бути необов'язково заміщені на атомі R14 вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокарвуглецю одним або більше R34; і бонілу, С1-С6-алкілу, карбоциклілу, карбоциклілС1R34 являє собою карбамоїл. С10-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілС1-С10R5 являє собою групу формули (ІА), як зобраалкілу або карбоцикліл-(С1-С6-алкілен)р-R27-(С1-С6жено вище, у якій: алкілен)q -; де R14 може бути необов'язково заміX являє собою -О-; щений на атомі вуглецю одним або більше замісR7 являє собою водень; 29 никами, вибраними з R ; і де, якщо вказаний гетеR8 являє собою водень; роцикліл містить -NH-групу, то атом азоту може R9 являє собою водень; бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Кільце А являє собою феніл; R30; або R14 являє собою груп у формули (1С) (як R10 являє собою карбамоїл або групу формули зображено вище) у якій: (IB) (як зображено вище) у якій: R15 являє собою водень або С1-С6-алкіл; R11 являє собою водень; 16 16 R являє собою С1-С6-алкіл; де R може бути R12 і R13 незалежно вибрані з водню, карбамонеобов'язково заміщений на атомі вуглецю однією їлу або С1-С6-алкілу; де R12 і R13 незалежно моабо більше групами, вибраними з R31; жуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглеn являє собою 1; цю одним або декількома замісниками, вибраними R23 являє собою гідрокси; з R25; 25 29 31 R , R або R незалежно вибрані з галогену, R14 вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокаргідрокси, аміно, сульфамоїлу, С1-С6-алкокси, бонілу, С1-С6-алкілу, карбоциклілу, гетероциклілу N,N,N-(С1-С6-алкіл)3амоніо, N,N-(С1-С6або карбоцикліл-(С1-С6-алкілен)р-R27-(С1-С6алкіл)2сульфамоїламіно, С1-С6алкілен)q -; де R14 може бути необов'язково замі 25 77797 26 щений на атомі вуглецю одним або більше замісзинілу, 2-імідазолідинонілу, фенокси, бензилоксиниками, вибраними з R29; і де, якщо вказаний гетекарбонілімінометилу, N'-піридинілуреїдо або N'роцикліл містить -NH- групу, то атом азоту може піримідинілуреїдо; де R25, R29 або R31 незалежно бути необов'язково заміщений групою, вибраною з можуть бути необов'язково заміщені на атомі вугR30; або R14 являє собою груп у формули (1С) (як лецю одним або більше R34; і де вказаний імідазозображено вище) у якій: ліл, індоліл, піперазиніл або 2-імідазолідиноніл R15 являє собою водень; необов'язково може бути заміщений на атомі азоту R16 являє собою С1-С6-алкіл; де R16 може бути групою, вибраною з R35; необов'язково заміщений на атомі вуглецю однією R27, R32 або R33 незалежно вибрані з -О-, або більше групами, вибраними з R31; NHC(O)NH-, -OC(O)N=C- або -NHC(O)-; n являє собою 1; p, q, r і s незалежно вибрані з 0 або 1; R25, R29 або R31 незалежно вибрані з галогену, R34 вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, гідрокси, аміно, сульфамоїлу, С1-С6-алкокси, сульфамоїлу або метокси; N,N,N-(С1-С6-алкіл)замоніо, N,N-(С1-С6R30 або R35 незалежно вибрані з метилу або алкіл)2супьфамоїламіно, С1-С6С1-С6-алкоксикарбонілу. алкоксикарбоніламіно, карбоциклілу, гетероцикпіR5 являє собою групу формули (ІА), як зобра32 лу, кapбoциклiл-(С1-С6-aлкiлeн)p-R -(С1-С6жено вище, у якій: aлкiлeн)q - або гeтepoциклiл-(С1-С6-aлкiлeн)r-R33X являє собою -О-; (С1-С6-aлкiлeн)s-; де R25, R29 або R31 незалежно Кільце А являє собою феніл; де кільце А неможуть бути необов'язково заміщені на атомі вугобов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або лецю одним або більше R34; і де, якщо вказаний декількома замісниками, вибраними з R18; гетероцикліл містить -ΝΗ- групу, то атом азоту R7 являє собою водень; може бути необов'язково заміщений групою, вибR8 являє собою водень; 35 раною з R ; R9 являє собою водень; R27, R32 або R33 незалежно вибрані з -О-, R10 являє собою групу формули (IB) (як зо36 36 36 23 NR C(O)NR -, -OC(O)N=C-або -NR C(O)-; де R бражено вище): являє собою водень; R11 являє собою водень; р, q, r і s незалежно вибрані з 0 або 1; R12 і R13 незалежно вибрані з водню або мети34 R вибраний з гідрокси, аміно, карбамоїлу, лу; сульфамоїлу або метокси; R14 вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідро30 35 R або R незалежно вибрані з С 1-С6-алкілу пірану; де R14 може бути необов'язково заміщений або С1-С6-алкоксикарбонілу. на атомі вуглецю одним або більше замісниками, R5 являє собою групу формули (ІА), як зобравибраними з R29; або R14 являє собою групу форжено вище, у якій: мули (1С) (як зображено вище); X являє собою -О-; R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони 7 R являє собою водень; приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний R8 являє собою водень; піролідиніл може бути необов'язково заміщений на R9 являє собою водень; атомі вуглецю одним або більше R37; R10 являє собою карбамоїл або групу формули n являє собою 1; (IB) (як зображено вище), у якій: R18, R29 і R37 незалежно вибрані з гідрокси і N11 R являє собою водень; метилкарбамоїлу; де R18, R29 і R37 незалежно моR12 і R13 незалежно вибрані з водню, карбаможуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглеїлу або метилу; де R12 і R13 незалежно можуть бути цю одним або більше R34; і необов'язково заміщені на атомі вуглецю одним R34 являє собою карбамоїл. 25 або декількома замісниками, вибраними з R ; R5 вибраний з: 14 R вибраний з карбамоїлу, гідроксіамінокарN-{(R)-a[N'-(2бонілу, метилу, етилу, пропілу, фенілу, 1,5гідроксіетил)карбамоїлібензил}карбамоїлметокси; бенздіоксепінілу, 2,3-дигідробензофуранілу, піпеN-{(R)-a[N'-(2ридинілу, анілінокарбонілу або анілінокарбонілу; триметиламіноеде R14 може бути необов'язково заміщений на тил)карбамоїл]бензил}карбамоілметокси; атомі вуглецю одним або більше замісниками, N-{(R)-a[N'-(2вибраними з R29; і де вказаний піперидиніл необоаміноетил)карбамоїл]бензил}карбамотметокси; в'язково може бути заміщений на атомі азоту груN-{(R)-a[N'пою, вибраною з R30; або R14 являє собою групу (карбамоїлмеформули (1С) (як зображено вище) у якій: тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; R15 являє собою водень; N-{(R)-a-[N'-((S)-1-карбамоїл-216 R являє собою метил, етил або гексил; де гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; R16 може бути необов'язково заміщений на атомі N-{(R)-a-карбамоїлбензил)карбамоїлметокси; вуглецю однією або більше групами, вибраними з N-{(R)-a-[N'-(1,1-ди-гідроксиметил-231 R ; гідроксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; n являє собою 1; N-{(R)-a-[N'R25, R29 або R31 незалежно вибрані з фтору, гі(гідроксикарбамоїлмедрокси, аміно, сульфамоїлу, метокси, N,N,Nтил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; триметиламіно, N,N-диметилсульфамоїламіно, N-{(R)-a-{N'-[N-(2,2,2трет-бутоксикарбоніламіно, фенілу, морфоліно, трифторімідазолілу, індолілу, 2,4-тіазолідиндіонілу, піпера 27 77797 28 тил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл іл)пропіл]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; метокси; N-{(R)-a-{N'-(4сульфамоїлфенеN-{(R)-a-{N'-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигектил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; сил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл N-{(R)-a-{N'-(5,6-димeтoкcи-2,3метокси; дигiдpoбeнзoфypан-2N-{(R)-a-{N'-[N-(2ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; фтореN-{(R)-a-{N'-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидинтил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл 4-ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; метокси; N-{(R)-a-{N'-(4N-{(R)-a-{N'-[Nнітроанілінокарбонілме(етил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамої тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; лметокси; N-{(R)-a-{N'[2-(Ν'-ηφ\ΛΜ\β,ν[Η-2N-{(R)-a-{N'-[N-(4-гідрокси-3ілуреїметоксибендо)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; зил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл N-{(R)-a-{N'-[2-(N'-gshblby-2метокси; ілуреїN-{(R)-a-{N'-[N-(2до)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; метоксіеN-{(R)-a-{N'-[2-(4тил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл карбамоїлфенокметокси; си)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; N-{(R)-a-{N'-[N-(4N-{(R)-a-{N'-[2-(2-оксоімідазолідин-1сульфамоїлфенеіл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; і тил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил)карбамоїл N-{(R)-a-[N'-(3метокси; амінобензил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси. N-{(R)-a-{N'-[N-(2-Ν,ΝR5 вибраний з: диметиламіносульфамоїлеN-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6тил)карбамоїлметил]карбамоїл}бензил) карбамоїпентагідроксигеклметокси; сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; N-{(R)-a-{N'-[N-[2-(N'-піримідин-2N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6ілуреїпентагідроксигексил)карбамоїл]-4до)етил]карбамоїлметил}карбамоїл)бензил]карбам гідроксибензил}карбамоїлметокси; оїлметокси; N-{(R/S)-a-[N-[1-(R)-2-(S)-1-ГІДРОКСИ-1-(3,4N-{(R)-a-{N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4пентагідроксигекгідроксибензил)карбамоїлметокси; сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; N-{(R)-a-(N-{2-(S)-[NN-{(R)-a-{N'-(3(карбамоїлметил)карбамоїл]піролідин-1мopфoлiнoпpoпiл)каpбамoїл]бeнзил}каpбамoїлмeт ілкарбонілмеoкcи; тил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси; N-{(R)-a-{N'-(2-iмiдaзoл-4N-{(R)-a-{N-[2-(3,4,5iлeтил)кapбaмoїл]бeнзил}кapбaмoїлмeтoкcи; тригідроксифеN-{(R)-a-{N'-(2-Ν,Νніл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; і диметиламіносульфамоїлеN-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6тил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; тетрагідрокситетрагідропіран-2N-{(R)-a-{N'-[2-(2ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси. гідроксифенокТаким чином, в подальшому варіанті здійсненси)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; ня винаходу забезпечується сполука формули (І), N-{(R)-a-{N'-(3-гідрокси-1,5-бенздіоксепін-3у якій: ілметил)-карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; Rv вибраний з водню; N-{(R)-a-{N'-(3-третR1 і R2 обидва являють собою С 1-С6-алкіл; бутоксикарбоніламінобенRx і R y обидва являють собою водень; зил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; ν являє собою 0; R3 і R6 обидва являють собою водень; N-{(R)-a-{N'-[3-(бензилоксикарбоніліміно-1R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє аміномесобою С1-С6-алкілS(О)а де а являє собою 0; тил)бензил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; X являє собою -О-; N-{(R)-a-{N'-[2-(3,4-дигiдpoкcифeнiл)-2Кільце А являє собою арил; де кільце А неметоксіетил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; обов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або N-{(R)-a-{N'-(2,3декількома замісниками, вибраними з R18; де R18 дигідроксипроявляє собою гідрокси; піл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; R7 являє собою водень; N-{(R)-a-{N'-[2-(5-метоксііндол-3R8 являє собою водень; іл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; R9 являє собою водень; N-{(R)-a-{N'-[2-(2,5-діоксотіазолін-1R10 являє собою груп у формули (IB); іл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; R11 являє собою водень; N-{(R)-a-{N'-[3-(4-метилпіперазин-1 29 77797 30 R12 і R13 незалежно вибрані з водню або С 1один з R12 і R13 являє собою водень, а інший являє С10-алкілу; собою метил; R14 вибраний із С1-С10-алкілу або карбоцикR14 вибраний з 1,2,3,4,5-пентагідроксипентилу 14 лілС1-С10-алкілу; де R може бути необов'язково або 3,4-дигідроксибензилу; заміщений на атомі вуглецю одним або більше або її фармацевтично прийнятна сіль, сользамісниками, вибраними з R29; де R29 являє собою ват, сольват такої солі або її проліки. гідрокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, Таким чином, в іншому варіанті здійснення висольват, сольват такої солі або її проліки. находу забезпечується сполука формули (І), у якій: Таким чином, в подальшому варіанті здійсненRv вибраний з водню; ня винаходу забезпечується сполука формули (І), R1 і R2 обидва являють собою бутил; у якій: Rx і R y обидва являють собою водень; v R вибраний з водню; ν являє собою 0; R1 і R2 обидва являють собою С 1-С6-алкіл; R3 і R6 обидва являють собою водень; x y R і R обидва являють собою водень; R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє ν являє собою 0; собою метилтіо; R3 і R6 обидва являють собою водень; X являє собою -О-; R5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє Кільце А являє собою феніл; де кільце А несобою С1-С6-алкіл S(О)а де а являє собою 0; обов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або X являє собою -О-; декількома замісниками, вибраними з R18; Кільце А являє собою арил; де кільце А неR7 являє собою водень; обов'язково заміщене на атомі вуглецю одним або R8 являє собою водень; 18 декількома замісниками, вибраними з R ; R9 являє собою водень; 7 R являє собою водень; R10 являє собою групу формули (IB) (як зо8 R являє собою водень; бражено вище): R9 являє собою водень; R11 являє собою водень; 10 R являє собою групу формули (IB) (як зоR12 і R13 незалежно вибрані з водню або метибражено вище): лу; R11 являє собою водень; R14 вибраний з пентилу, бензилу і тетрагідро12 13 R і R незалежно вибрані з водню або С 1пірану; де R14 може бути необов'язково заміщений С10-алкілу; на атомі вуглецю одним або більше замісниками, R14 вибраний із С 1-С10-алкілу, карбоцикліл С 1вибраними з R29; або R14 являє собою групу форС10-алкілу і гетероциклілу; де R14 може бути немули (1С) (як зображено вище); обов'язково заміщений на атомі вуглецю одним R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони 29 14 або більше замісниками, вибраними з R ; або R приєднані, утворюють піролідиніл; де вказаний являє собою групу формули (1С) (як зображено піролідиніл може бути необов'язково заміщений на вище); атомі вуглецю одним або більше R37; R15 і R16 разом з атомом азоту, до якого вони n являє собою 1; приєднані, утворюють гетероцикліл; де вказаний R18, R29 і R37 незалежно вибрані з гідрокси і Nгетероцикліл може бути необов'язково заміщений метилкарбамоїлу; де R18, R29 і R37 незалежно мона атомі вуглецю одним або більше R37; жуть бути необов'язково заміщені на атомі вуглеn являє собою 1; цю одним або більше R34; і R18, R29 і R37 незалежно вибрані з гідрокси і NR34 являє собою карбамоїл; 18 29 37 (С1-С10-алкіл)карбамоїлу; де R , R і R незалеабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольжно можуть бути необов'язково заміщені на атомі ват, сольват такої солі або її проліки. вуглецю одним або більше R34; і Таким чином, в іншому варіанті здійснення виR34 являє собою карбамоїл; находу забезпечується сполука формули (І) у якій: або її фармацевтично прийнятна сіль, сольRv вибраний з водню; ват, сольват такої солі або її проліки. R1 і R2 обидва являють собою бутил; Таким чином, в іншому варіанті здійснення виRx і R y обидва являють собою водень; находу забезпечується сполука формули (І), у якій: ν являє собою 0; Rv вибраний з водню; R3 і R6 обидва являють собою водень; 1 2 R і R обидва являють собою бутил; R4 являє собою метилтіо; і x y R і R обидва являють собою водень; R5 вибраний з: ν являє собою 0; N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6R3 і R6 обидва являють собою водень; пентагідроксигекR5 являє собою груп у формули (ІА) і R4 являє сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; собою метилтіо; N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6X являє собою -О-; пентагідроксигексил)карбамоїл]-4Кільце А являє собою феніл або 4гідроксибензил}карбамоїлметокси; гідроксифеніл; N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,47 R являє собою водень; дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4R8 являє собою водень; гідроксибензил)карбамоїлметокси; R9 являє собою водень; N-[(R)-a-(N-{2-(S)-[NR10 являє собою груп у формули (IB); (карбамоїлметил)карбамоїл]піролідин-1R11 являє собою водень; ілкарбонілмеR12 і R13 обидва являють собою водень або тил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси; 31 77797 32 N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5тригідроксифеніл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси; і (VІa) N-{(R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6тетрагідрокситетрагідропіран-2ілметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її проліки. або (VIb): Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка із сполук, описана у прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват (VІb) такої солі або її проліки. Переважними варіантами здійснення винаходу є такі, які стосуються сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одез аміном формули (VII): ржання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, при цьому спосіб (де змінювані групи (VІІ) мають значення, вказані для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає: Спосіб 4) для сполук формули (І), у яких один Спосіб 1): для сполук формули (І), у яких X явз R4 і R5 незалежно вибраний з С 1-С6-алкілтіо, який ляє собою -О-, -NRa або -S-; взаємодію сполуки необов'язково заміщений біля атома вуглецю одформули (ІІа) або (lІb): ним або декількома R17; взаємодію сполуки формули (VIlla) або (Vlllb): із сполукою формули (III): (ІІІ) де L являє собою групу, що витісняється; Спосіб 2): взаємодію кислоти формули (IVa) або (IVb): де L являє собою групу, що ви тісняється; з тіолом формули (IX): (ІX) де Rm являє собою С1-С6-алкілтіо, який необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або декількома R17; або Спосіб 5): для сполук формули (І), у яких R14 являє собою групу формули (1С); взаємодію сполуки формули (Ха): (X) або її активованого похідного; з аміном формули (V): або (Xb) (V) (Xb) Спосіб 3): для сполук формули (І), у яких R10 являє собою групу формули (IB); взаємодію сполуки формули (VIa): з аміном формули (XI) (VІІ) 33 77797 34 і потім, якщо це необхідно або бажано: дихлорметан або тетрагідрофуран, при темпераі) перетворення сполуки формули (І) в іншу турі в діапазоні від 0°С до температури флегми, сполуку формули (І); і/або переважно при температурі флегми або біля теміі) видалення будь-яких захисних гр уп; і/або ператури флегми. ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі, Сполуки формули (III) є комерційно доступнисольвату, сольвату такої солі або проліків. ми сполуками, або вони відомі з літератури, або L являє собою групу, що витісняється, придатвони можуть бути отримані за допомогою традиними значеннями для L є, наприклад, галоген або ційних способів, відомих у даній галузі техніки. сульфонілоксигрупа, наприклад хлор, бром, метаСпосіб 2), Спосіб 3) і Спосіб 5): Кислоти й амінсульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси груни можуть зв'язуватися разом у присутності припа. датного сполучного реагенту. Як придатні сполучні Конкретними умовами для вищевказаних реареагенти можуть застосовуватися стандартні пепкцій є наступні. тидні сполучні реагенти, відомі в даній галузі, або, Біциклічні кільцеві структури згідно із даним наприклад, карбонілдіімідазол і дициклогексилкавинаходом можуть бути отримані відповідно до рбодіімід, необов'язково в присутності каталізатонаступної схеми. Для фахівця в даній галузі очера, такого як диметиламінопіридин або 4видно, що будь-які з вищевказаних проміжних знапіролідинопіридин, необов'язково в присутності чень R4 або R5 у наступних схемах можуть бути основи, наприклад, триетиламіну, піридину або замінені відповідною групою. Наприклад, для син2,6-ди-алкіл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або тезу сполуки формули (llа) R4 може мати значення 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Придатними розчинниНХ у наступній схемі. ками є диметилацетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакція зв'язування підходяще може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Придатними активованими похідними кислот є галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди, і активні складні ефіри, наприклад, складні пентафторфенілові ефіри. Реакція сполук цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в придатному розчиннику, такому як вказані вище. Реакція звичайно може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Сполуки формули (IVa) або (IVb), у яких Х=-О-, -NRa, -S-, можуть бути отримані відповідно до схеми 2: FGI являє собою функціональне взаємоперетворення Вr в інші значення R4 за допомогою способів, відомих фа хівцю в даній галузі техніки. Сполуки формули (А) і (D) є комерційно доступними, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки. Спосіб 1): Сполуки формули (llа) або (llb) можуть піддаватися реакції із сполуками формули (III) у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат натрію, або органічної основи, такої як основа Хьюніга, у присутності придатного розчинника, такого як ацетонітрил, де L у (Vila) i (Vllb) являє собою групу, що витісняється, наприклад, бром, хлор, фтор, мезил або тозил і де X являє собою -О-, -S-, NRa (необов'язково для -SO- і - SO2- з наступним етапом окислення відповідно до Способу 1). Сполуки формули (IVa) і (IVb), де X являє собою -SO- або -SO2- можуть бути отримані шляхом окислення отриманих сполук формули (IVa) і (IVb) відповідно до Схеми 2, де X являє собою -S-. 35 77797 Сполуки формули (Va) або (Vb), у яких X являє собою -СН2-, можуть бути отримані відповідно до схеми 3. Спосіб 4): Сполуки формули (VІlla) і (Vlllb) можуть піддаватися реакції з тіолами формули (VIII) у присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такого як карбонат натрію, або органічної основи, такої як основа Хьюніга, у присутності придатного розчинника, такого як ДМФА або ТГФ при температурі в інтервалі від 0°С до температури флегми. Сполуки формули (VІlla) і (Vlllb) можуть бути отримані за допомогою будь-якої з процедур, описаних вище для одержання сполук формули (І), але де один з R4 і R5 являє собою L. Інші ви хідні речовини є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі техніки. Також є очевидним, що деякі різні замісники в кільцевих структурах у сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені в обсяг даного винаходу. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти й умови реакції для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду і кислоти Л'юіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафта; і введення галогенової групи. Конкретними прикладами модифікацій є відновлення нітрогрупи до аміногрупи за допомогою, наприклад, каталітичної гідрогенізації з нікелевим каталізатором або обро 36 бки залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Також є очевидним, що для деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-як чутливі групи сполук. Випадки, коли такий захист є необхідним або бажаним, а також походящі способи для такого захисту відомі фахівцю в даній галузі техніки. Звичайні захисні групи можуть застосовуватися відповідно до загальноприйнятої практики [наприклад, див. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1999]. Таким чином, якщо реагуючі речовини містять такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, може бути бажаним захистити таку груп у в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Придатною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис лужного металу, наприклад гідроокис літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Л'юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або з гідразином. Придатною захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад бензоїл, або арилметильна група, наприклад бензил. Умови зняття захисту для ви щезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис лужного металу, наприклад гідроокис літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Придатною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, на 37 77797 38 приклад, метильна або етильна група, яка може сольват такої солі або її проліки, як описано тут бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з вище, для застосування в способі профілактики основою, такою як гідроокис натрію, або, наприабо терапевтичного лікування теплокровної тваклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеприни, такої як людина. лена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наНами було виявлено, що сполуки, розкриті в приклад, органічною кислотою, такою як даному винаході, або їх фармацевтично прийняттрифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна сіль, сольват, сольват такої солі або їх проліки, на група, яка може бути відщеплена, наприклад, є ефективними інгібіторами перенесення жовчних шляхом гідрування в присутності каталізатора, кислот у клубовій кишці (ІВАТ), і в такий спосіб є такого як паладій на вугіллі. цінними при лікуванні хворобливих станів, зв'язаЗахисні групи можуть бути відщеплені на будьних з гіперліпемічними умовами. якій придатній стадії синтезу за допомогою звиТаким чином, відповідно до цього варіанту чайних методик, добре відомих в галузі хімії. здійснення винаходу, забезпечується сполука фоЯк зазначалося вище, сполуки згідно із даним рмули (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, винаходом мають інгібуючу дію по відношенню до сольват, сольват такої солі або її проліки, як опиперенесення жовчних кислот у клубовій кишці сано тут ви ще, для застосування як лікарський (ІВАТ). Ці властивості можуть бути оцінені, напризасіб. клад, за допомогою вивчення в умовах in vitro дії Відповідно до іншого варіанта здійснення вина поглинання жовчних кислот у ІВАТнаходу, забезпечується застосування сполуки фотрансфектованих клітинах [Smith L, Price-Jones M. рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, J., Hugnes К. Т. і Jones N. R. Α.; J Biomolecular сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як Screening, 3, 227-230] або в умовах in vivo шляхом описано тут ви ще, для приготування лікарського вивчення дії на абсорбцію радіоактивно мічених засобу для застосування для інгібування перенежовчних кислот у мишей/щурів [Lewis Μ. С, сення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у Brieaddy L. Ε. і Root С, J., J Lip Res 1995, 36, 1098теплокровної тварини, такої як людина. 1105]. Відповідно до іншого варіанта здійснення виВідповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки фонаходу, забезпечується фармацевтична композирмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, ція, яка містить сполуку формули (І), або її фармасольвату, сольвату такої солі або її проліків, як цевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої описано тут ви ще, для приготування лікарського солі або її проліки, як описано тут вище, у сполузасобу для застосування для лікування гіперліпеченні з фармацевтично прийнятним розріджувамічних станів у теплокровної тварини, такої як лючем або носієм. дина. Композиція може знаходитися у формі, яка Відповідно до іншого варіанта здійснення випридатна для перорального введення, наприклад, находу, забезпечується застосування сполуки фоу вигляді таблетки або капсули, для парантеральрмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, ного введення (включаючи внутрішньовенне, підсольвату, сольвату такої солі або її проліків, як шкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне описано тут ви ще, для приготування лікарського введення або інфузію) у вигляді стерильного роззасобу для застосування для лікування дисліпідечину, суспензії або емульсії, для місцевого ввемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, гідення, у вигляді мазі або пасти, або для ректальпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія ного введення, у вигляді супозиторію. (підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), У цілому, ви щенаведені композиції можуть бугіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту ти приготовлені звичайним способом при викорисліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломіктанні звичайних наповнювачів. ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, Сполука формули (І), або її фармацевтично гіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або її (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у проліки, звичайно вводиться теплокровній тварині теплокровної тварини, такої як людина. в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на м 2 поВідповідно до іншого варіанта здійснення виверхні тіла тварини, тобто приблизно 01-100мг/кг находу, забезпечується застосування сполуки фоабо 0,01-50мг/кг і звичайно вона є терапевтично рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, ефективною дозою. Стандартна дозована форма, сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як така як таблетка або капсула, звичайно включає, описано тут ви ще, для приготування лікарського наприклад, 1-250мг активного компонента. Перезасобу для застосування для лікування різних кліважно застосовувана добова доза знаходиться в нічних станів, таких як атеросклероз, артеріоскледіапазоні 1-50мг/кг. Відповідно до іншого варіанта роз, аритмія, гіпертромботичні стани, порушення втілення, застосовувана добова доза знаходиться функції судин, порушення функції ендотелію, серв діапазоні 0,02-20мг/кг. Однак, денна доза обов'яцева недостатність, захворювання коронарних зково залежить від організму, який піддається лісудин, серцево-судинні захворювання, інфаркт куванню, особливості шляху введення і тяжкості міокарда, стенокардія, захворювання периферичзахворювання, яке піддається лікуванню. Отже, них судин, запалення серцево-судинних тканин, оптимальна доза може бути визначена лікуючим таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і лікарем індивідуально для кожного пацієнта. вен, аневризми, стенози, рестенози, утворення Відповідно до іншого варіанта здійснення дабляшок на стінках судин, утворення смужок жироного винаходу, забезпечується сполука формули вих відкладень на стінках судин, інфільтрація лей(І), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, коцитами, моноцитами і/або макрофагами, стов 39 77797 40 щення внутрішньої оболонки судин, зменшення ній тварині ефективної кількості сполуки формули товщини середньої оболонки судин, інфекції і хіру(І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольваргічні травми і тромбози судин, удар і перехідні ту, сольвату такої солі або її проліків. порушення мозкового кровообігу в теплокровної Відповідно до подальшого варіанта здійснення тварини, такої як людина. винаходу, забезпечується спосіб лікування атероВідповідно до іншого варіанта здійснення висклерозу, захворювань коронарних судин, інфаркнаходу, забезпечується застосування сполуки фоту міокарда, стенокардії, захворювань периферичрмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, них судин, удару і перехідних порушень мозкового сольвату, сольвату такої солі або її проліків, як кровообігу в теплокровної тварини, такої як людиописано тут ви ще, для приготування лікарського на, яка має потребу в такому лікуванні, який вклюзасобу для застосування для лікування атерочає введення вказаній тварині ефективної кількості склерозу, захворювань коронарних судин, інфарксполуки формули (І), або її фармацевтично прийнту міокарда, стенокардії, захворювань периферичятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її них судин, удару і перехідних порушень мозкового проліків. кровообігу в теплокровної тварини, такої як людиТакож є очевидним, що інгібітор перенесення на. жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) потенційно Відповідно до подальшого варіанта здійснення може бути придатним для лікування і/або профілавинаходу, забезпечується спосіб інгібування перектики жовчних конкрементів. Відповідно до іншого несення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у варіанта здійснення винаходу, забезпечується теплокровної тварини, такої як людина, яка має спосіб лікування і / або профілактики жовчних конпотребу в такому лікуванні, який включає введенкрементів у теплокровної тварини, такої як людиня вказаній тварині ефективної кількості сполуки на, яка має потребу в такому лікуванні, який вклюформули (І), або її фармацевтично прийнятної чає введення вказаній тварині ефективної кількості солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнВідповідно до подальшого варіанта здійснення ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її винаходу, забезпечується спосіб лікування гіперпроліків. ліпемічних станів у теплокровної тварини, такої як Величина дози, необхідної для терапевтичнолюдина, яка має потребу в такому лікуванні, який го або профілактичного лікування обов'язково завключає введення вказаній тварині ефективної лежить від організму, який піддається лікуванню, кількості сполуки формули (І), або її фармацевтишляху введення і тяжкості захворювання, яке підчно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі дається лікуванню. Застосовувана стандартна або її проліків. доза знаходиться в діапазоні, наприклад, 0,02Відповідно до подальшого варіанта здійснення 50мг/кг, переважно 0,1-100мг/кг. винаходу, забезпечується спосіб лікування дисліІнгібуюча дія по відношенню до перенесення підемічних станів і розладів, таких як гіперліпемія, жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ), як описагіпертригліцеридемія, гіпербеталіпопротеїнемія но тут ви ще, може застосовуватися у вигляді оди(підвищення вмісту ліпопротеїнів низької густини), ничної терапії або можна застосовувати, додаткогіперпребеталіпопротеїнемія (підвищення вмісту во до сполуки за винаходом, одну або декілька ліпопротеїнів дуже низької густини), гіперхіломікінших речовин і/або лікувань. Таке комплексне ронемія, гіполіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, лікування може здійснюватися шляхом одночасногіперліпопротеїнемія і гіпоальфаліпопротеїнемія го, послідовного або окремого введення окремих (зниження вмісту ліпопротеїнів високої густини) у компонентів, які застосовуються для лікування. теплокровної тварини, такої як людина, яка має Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, потребу в такому лікуванні, який включає введензабезпечується фармацевтичний продукт, який ня вказаній тварині ефективної кількості сполуки містить сполуку формули (І), або її фармацевтично формули (І), або її фармацевтично прийнятної прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її солі, сольвату, сольвату такої солі або її проліків. проліки, як описано тут ви ще, і додаткову речовиВідповідно до подальшого варіанта здійснення ну, яка інгібує перенесення жовчних кислот у клувинаходу, забезпечується спосіб лікування різних бовій кишці (ІВАТ), як описано тут вище, і додаткоклінічних станів, таких як атеросклероз, артеріосквий гіполіпемічний засіб для комплексного лероз, аритмія, гіпертромботичні стани, порушенлікування гіперліпемії. ня функції судин, порушення функції ендотелію, Відповідно до іншого варіанта здійснення висерцева недостатність, захворювання коронарних находу, сполука формули (І), або її фармацевтичсудин, серцево-судинні захворювання, інфаркт но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або міокарда, стенокардія, захворювання периферичїї проліки, може вводитися в сполученні з інгібітоних судин, запалення серцево-судинних тканин, ром HMG Co-Α редуктази, або їх фармацевтично таких як серця, клапанів, судинної сітки, артерій і прийнятними солями, сольватами, сольватами вен, аневризми, стенози, рестенози, утворення таких солей або їх проліками. Придатними інгібітобляшок на стінках судин, утворення смужок жирорами HMG Co-Α редуктази, їх фармацевтично вих відкладень на стінках судин, інфільтрація лейприйнятними солями, сольватами, сольватами коцитами, моноцитами і/або макрофагами, стовтаких солей або їх проліками, є статини, добре щення внутрішньої оболонки судин, зменшення відомі в даній галузі. Переважними статинами є товщини середньої оболонки судин, інфекції і хіруфлуваста тин, ловастатин, правастатин, симвастаргічні травми і тромбози судин, удар і перехідні тин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, порушення мозкового кровообігу яка має потребу далвастатин, мевастатин і (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)в такому лікуванні, який включає введення вказа6-ізопропіл-2 41 77797 42 [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5його проліків. іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота (роОтже, відповідно до додаткового варіанта сувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль, здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібусольват, сольват такої солі або її проліки. Перевавання перенесення жовчних кислот у клубовій кижним статином є аторвастатин, або його фармашці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людицевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої на, яка має потребу в такому лікуванні, який солі або його проліки. Більш переважним статином включає введення вказаній тварині ефективної є кальцієва сіль аторвастатину. Також переважним кількості сполуки формули (І), або її фармацевтистатином є (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5або її проліків при одночасному, послідовному або іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енова кислота (роокремому введенні з речовиною, яка зв'язує жовчсувастатин), або її фармацевтично прийнятна сіль, ну кислоту. сольват, сольват такої солі або її проліки. Більш Отже, відповідно до додаткового варіанта переважним статином є кальцієва сіль росувастаздійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібутину. вання перенесення жовчних кислот у клубовій киВідповідно до додаткового варіанта здійсненшці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людиня винаходу, сполука формули (І), або її фармацена, яка має потребу в такому лікуванні, який втично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі включає введення вказаній тварині ефективної або її проліки може вводитися в сполученні з інгібікількості сполуки формули (І), або її фармацевтитором HMG Со-А редуктази, або його фармацевчно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі тично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом або її проліків при одночасному, послідовному або такої солі або його проліками, і/або речовиною, яка окремому введенні ефективної кількості інгібітора зв'язує жовчну кислоту, у такий спосіб уникаючи HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтично можливого ризику надлишку жовчних кислот в прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або ободовій кишці, яке викликається інгібуванням його проліків, при одночасному, послідовному або системи перенесення жовчних кислот у клубовій окремому введенні з речовиною, що зв'язує жовчкишці. Надлишкова концентрація жовчних кислот у ну кислоту. внутрішньому вмісті може викликати діарею. ТаОтже, відповідно до додаткового варіанта ким чином, даний винахід також забезпечує лікуздійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування можливих побічних дій, таких як діарея, у вання гіперліпемічних станів у теплокровної твапацієнтів протягом лікування, яке включає сполуку рини, такої як людина, яка має потребу в такому формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, лікуванні, що включає введення вказаній тварині сольват, сольват такої солі або її проліки. ефективної кількості сполуки формули (І), або її Інгібітор HMG СоА-редуктази, або його фарфармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольмацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої вату такої солі або її проліків при одночасному, солі або його проліки внаслідок їх дії будуть знипослідовному або окремому введенні ефективної жувати приступність ендогенного холестерину для кількості інгібітора HMG Co-Α редуктази, або його синтезу жовчних кислот і мають додаткову дію в фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольсполученні із сполукою формули (І), або її фармавату такої солі або його проліків. цевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольваОтже, відповідно до додаткового варіанта том такої солі або її проліками для зниження конздійснення винаходу, забезпечується спосіб лікуцентрації ліпідів. вання гіперліпемічних станів у теплокровної тваПридатними речовинами, які зв'язують жовчні рини, такої як людина, яка має потребу в такому кислоти, для такого комбінованого лікування є лікуванні, який включає введення вказаній тварині смоли, такі як холестирамін і холестирол. Одним з ефективної кількості сполуки формули (І), або її переваг є те, що доза речовини, яка зв'язує жовчні фармацевтично прийнятної солі, сольвату, солькислоти, може бути менше за терапевтичну дозу вату такої солі або її проліків при одночасному, для лікування холестеринемії при окремому лікупослідовному або окремому введенні ефективної ванні за допомогою тільки речовини, яка зв'язує кількості речовини, яка зв'язує жовчну кислоту. жовчну кислоту. Шляхом зниження дози речовини, Отже, відповідно до додаткового варіанта яка зв'язує жовчну кислоту, також можна уникнути здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікувиникнення будь-яких побічних дій, викликаних вання гіперліпемічних станів у теплокровної тванедостатньою переносимістю пацієнтом терапеврини, такої як людина, яка має потребу в такому тичної дози. лікуванні, який включає введення вказаній тварині Отже, відповідно до додаткового варіанта ефективної кількості сполуки формули (І), або її здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібуфармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвання перенесення жовчних кислот у клубовій кивату такої солі або її проліків при одночасному, шці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людипослідовному або окремому введенні ефективної на, яка має потребу в такому лікуванні, який кількості інгібітора HMG Co-Α редуктази, або його включає введення вказаній тварині ефективної фармацевтично прийнятної солі, сольвату, солькількості сполуки формули (І), або її фармацевтивату такої солі або його проліків, при одночасному, чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі послідовному або окремому введенні з речовиабо її проліків при одночасному, послідовному або ною, яка зв'язує жовчну кислоту. окремому введенні ефективної кількості інгібітора Відповідно до іншого варіанта здійснення виHMG Co-Α редуктази, або його фармацевтично находу, забезпечується фармацевтична композиприйнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або ція, яка містить сполуку формули (І), або її фарма 43 77797 44 цевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої проліки, у першій одиничній дозованій формі; солі або її проліки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, b) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фаабо його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват сольват такої солі або його проліки, у сполученні з такої солі або його проліки; у другій одиничній дофармацевтично прийнятним розріджувачем або зованій формі; носієм. c) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у треВідповідно до іншого варіанта здійснення витій одиничній дозованій формі; і находу, забезпечується фармацевтична композиd) ємність, у якій містяться вказані перша, друція, яка містить сполуку формули (І), або її фармага і третя дозовані форми. цевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої Відповідно до іншого варіанта здійснення дасолі або її проліки, і речовину, яка зв'язує жовчну ного винаходу, забезпечується набір, який містить: кислоту, у сполученні з фармацевтично прийнятa) сполуку формули (І), або її фармацевтично ним розріджувачем або носієм. прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її Відповідно до іншого варіанта здійснення випроліки, разом з фармацевтично прийнятним рознаходу, забезпечується фармацевтична композиріджувачем або носієм, у першій одиничній дозоція, яка містить сполуку формули (І), або її фармаваній формі; цевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої b) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фасолі або її проліки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, такої солі або його проліки, у другій одиничній досольват такої солі або його проліки, і речовину, яка зованій формі; і зв'язує жовчну кислоту, у сполученні з фармацевc) ємність, у якій містяться вказані перша і друтично прийнятним розріджувачем або носієм. га дозовані форми. Відповідно до іншого варіанта здійснення даВідповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить ного винаходу, забезпечується набір, який містить: сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнa) сполуку формули (І), або її фармацевтично ятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її ки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фарпроліки, разом з фармацевтично прийнятним розмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої ріджувачем або носієм, у першій одиничній дозосолі або його проліки. ваній формі; Відповідно до іншого варіанта здійснення даb) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту, у др уного винаходу, забезпечується набір, який містить гій одиничній дозованій формі; і сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнc) ємність, у якій містяться вказані перша і друятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліга дозовані форми. ки, і речовину, яка зв'язує жовчну кислоту. Відповідно до іншого варіанта здійснення даВідповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується набір, який містить: ного винаходу, забезпечується набір, який містить a) сполуку формули (І), або її фармацевтично сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її ятну сіль, сольват, сольват такої солі або її проліпроліки, разом з фармацевтично прийнятним розки, і інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фарріджувачем або носієм, у першій одиничній дозомацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої ваній формі; солі або його проліки і речовину, яка зв'язує жовчb) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фану кислоту. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват Відповідно до іншого варіанта здійснення датакої солі або його проліки, у другій одиничній доного винаходу, забезпечується набір, який містить: зованій формі; і a) сполуку формули (І), або її фармацевтично c) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у треприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її тій одиничній дозованій формі; і проліки, у першій одиничній дозованій формі; d) ємність, у якій містяться вказані перша, друb) інгібітор HMG Co-Α редуктази, або його фага і третя дозовані форми. рмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват Відповідно до іншого варіанта здійснення витакої солі або його проліки; у другій одиничній донаходу, забезпечується застосування сполуки фозованій формі; і рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, c) ємність, у якій містяться вказані перша і друсольвату, сольвату такої солі або її проліків, і інгіга дозовані форми. бітора HMG Co-Α редуктази, або його фармацевВідповідно до іншого варіанта здійснення датично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої ного винаходу, забезпечується набір, який містить: солі або його проліків, для приготування лікарськоa) сполуку формули (І), або її фармацевтично го засобу для застосування для інгібування переприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її несення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у проліки, у першій одиничній дозованій формі; теплокровної тварини, такої як людина. b) речовину, яка зв'язує жовчну кислоту; у др уВідповідно до іншого варіанта здійснення вигій одиничній дозованій формі; і находу, забезпечується застосування сполуки фос) ємність, у якій містяться вказані перша і друрмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, га дозовані форми. сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і реВідповідно до іншого варіанта здійснення дачовини, яка зв'язує жовчну кислоту, для приготуного винаходу, забезпечується набір, який містить: вання лікарського засобу для застосування для a) сполуку формули (І), або її фармацевтично інгібування перенесення жовчних кислот у клубоприйнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її вій кишці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як 45 77797 46 людина. такому лікуванні. Відповідно до іншого варіанта здійснення виВідповідно до подальшого варіанта здійснення находу, забезпечується застосування сполуки фоданого винаходу, забезпечується комбіноване лірмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, кування, яке включає введення ефективної кількосольвату, сольвату такої солі або її проліків, і інгісті сполуки формули (І), або її фармацевтично бітора HMG Co-Α редуктази, або його фармацевприйнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або тично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої її проліків, необов'язково разом з фармацевтично солі або його проліків, і речовини, яка зв'язує жовприйнятним розріджувачем або носієм, з одночасчну кислоту, для приготування лікарського засобу ним, послідовним або окремим введенням ефекдля застосування для інгібування перенесення тивної кількості інгібітора HMG Со-А редуктази, жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у теплоабо його фармацевтично прийнятної солі, сольвакровної тварини, такої як людина. ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'яВідповідно до іншого варіанта здійснення визково разом з фармацевтично прийнятним наповнаходу, забезпечується застосування сполуки фонювачам, з одночасним, послідовним або окремим рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, введенням ефективної кількості речовини, яка сольвату, сольвату такої солі або її проліків, інгібізв'язує жовчну кислоту, необов'язково разом з фатора HMG Co-Α редуктази, або його фармацевтирмацевтично прийнятним розріджувачем або носічно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі єм теплокровній тварині, такій як людина, яка має або його проліків, для приготування лікарського потребу в такому лікуванні. засобу для застосування для лікування гіперліпеВідповідно до подальшого варіанта здійснення мічних станів у теплокровної тварини, такої як люданого винаходу, забезпечується комбіноване лідина. кування, яка включає введення ефективної кількоВідповідно до іншого варіанта здійснення висті сполуки формули (І), або її фармацевтично находу, забезпечується застосування сполуки фоприйнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, її проліків, необов'язково разом з фармацевтично сольвату, сольвату такої солі або її проліків, речоприйнятним розріджувачем або носієм, з одночасвини, яка зв'язує жовчну кислоту, для приготуванним, послідовним або окремим введенням однієї ня лікарського засобу для застосування для лікуабо декількох наступних речовин, вибраних із грування гіперліпемічних станів у теплокровної пи, яка включає: тварини, такої як людина. - інгібітор СЕТР (білка, який переносить складВідповідно до іншого варіанта здійснення виний ефір холестерину), наприклад, ті, на які посинаходу, забезпечується застосування сполуки фолаються і які [описані в заявці WO 00/38725 стор.7 рмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, рядок 22 - стор.10, рядок 17], які включені в даний сольвату, сольвату такої солі або її проліків, інгібівинахід шля хом посилання; тора HMG Co-Α редуктази, або його фармацевти- антагоніст абсорбції холестерину, наприклад чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі азетидинони, такі як SCH 58235 і ті, які [описані в або його проліків, і речовини, яка зв'язує жовчну патенті US 5,767,115], які включені в даний винахід кислоту, для приготування лікарського засобу для шляхом посилання; застосування для лікування гіперліпемічних станів - інгібітор МТР (мікросомального переносного у теплокровної тварини, такої як людина. білка), наприклад, ті, які описані в Science, 282, Відповідно до подальшого варіанта здійснення 751-54, 1998, які включені в даний винахід шляхом даного винаходу, забезпечується комбіноване ліпосилання; кування, яке включає введення ефективної кілько- похідне фібрової кислоти; наприклад, клофісті сполуки формули (І), або її фармацевтично брат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат і прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або безафібрат; її проліків, необов'язково разом з фармацевтично - похідне нікотинової кислоти, наприклад, нікоприйнятним розріджувачем або носієм, з одночастинова кислота (ніацин), аципімокс і ніцеритрол; ним, послідовним або окремим введенням ефек- фітостерольну сполуку, наприклад, етаноли; тивної кількості інгібітора HMG Со-А редуктази, - пробукол; або його фармацевтично прийнятної солі, сольва- сполуку для лікування ожиріння, наприклад, ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'яорлістат [ЕР 129,748] і сібутрамін [GB 2,184,122 і зково разом з фармацевтично прийнятним розріUS 4,929,629]; джувачем або носієм теплокровній тварині, такій - протигіпертонічну сполуку, наприклад, інгібіяк людина, яка має потребу в такому лікуванні. тор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), Відповідно до подальшого варіанта здійснення антагоніст рецептора ангіотензину II, адренергічданого винаходу, забезпечується комбіноване ліний блокатор, альфа-адренергічний блокатор, кування, яке включає введення ефективної кількобета-адренергічний блокатор, змішаний альсті сполуки формули (І), або її фармацевтично фа/бета адренергічний блокатор, адренергічний прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або стимулятор, блокатор кальцієвих каналів, сечогінїї проліків, необов'язково разом з фармацевтично ний засіб або судинорозширювальний засіб; прийнятним розріджувачем або носієм, з одночас- інсулін; ним, послідовним або окремим введенням ефек- суль фонілсечовини, включаючи глібенкламід, тивної кількості речовини, яка зв'язує жовчну кистолбутамід; лоту, необов'язково разом з фармацевтично - метформін; і/або прийнятним розріджувачем або носієм теплокров- акарбоза; ній тварині, такій як людина, яка має потребу в або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, 47 77797 48 сольват такої солі або її проліки, необов'язково Кращими агоністами PPAR альфа і/або гама є WYразом з фармацевтично прийнятним розріджува14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, GW чем або носієм теплокровній тварині, такій як лю9578, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітадина, яка має потребу в такому лікуванні. зон, проглиітазон, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, Переважними інгібіторами АСЕ або їх фармаSB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, Lцевтично прийнятними солями, сольватами, соль796449, L-165041 і GW 2433. Більш переважним ватами таких солей або їх проліками, включаючи агоністом PPAR альфа і/або гама є (S)-2-етокси-3активні метаболіти, які можуть застосовуватися в [4-(2-{4сполученні із сполукою формули (І), є, але не обметансульфонілоксифемежуючись,такі сполуки: алацеприл, алатриопніл}етокси)феніл]пропіонова кислота і її фармацерил, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, втично прийнятні солі. Додатковими придатними гідрохлорид беназеприлу, беназеприлат, бензоїлагоністами PPAR альфа і/або гама є каптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптопNN622/Paгаглітазар і BMS 298585. рил-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонапОтже, відповідно до додаткового варіанта рил, цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, здійснення винаходу, забезпечується спосіб інгібуделаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, вання перенесення жовчних кислот у клубовій киенаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфенопшці (ІВАТ) у теплокровної тварини, такої як людирил, фосеноприл, фосеноприл натрію, фосинорил, на, яка має потребу в такому лікуванні, що фосиноприл натрію, фосиноприлат, фосинопривключає введення вказаній тварині ефективної лова кислота, гліоприл, геморфин-4, ідраприл, кількості сполуки формули (І), або її фармацевтиімідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, чно прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі лізиноприл, ліциумін А, ліциумін В, міксанприл, або її проліків при одночасному, послідовному або моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеокремому введенні ефективної кількості агоніста їн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоPPAR альфа і/або гама, або його фармацевтично прил, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінапприйнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або рил, гідрохлорид хінаприлу, хінаприлат, раміприл, його проліків. раміприлат, спіраприл, гідрохлорид спіраприлу, Отже, відповідно до додаткового варіанта спіраприлат, спіроприл, гідрохлорид спіроприлу, здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікутемокаприл, гідрохлорид темокаприлу, тепротид, вання гіперліпемічних станів у теплокровної тватрандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забірини, такої як людина, яка має потребу в такому циприл, забіциприлат, зофеноприл і зофеноприлікуванні, який включає введення вказаній тварині лат. Переважними інгібіторами АСЕ для застосуефективної кількості сполуки формули (І), або її вання згідно із даним винаходом є раміприл, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольраміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. вату такої солі або її проліків при одночасному, Більш переважними інгібіторами АСЕ для застосупослідовному або окремому введенні ефективної вання згідно із даним винаходом є раміприл і ракількості агоніста PPAR альфа і/або гама, або його міприлат. фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольПереважними антагоністами ангіотензину II, їх вату такої солі або його проліків. фармацевтично прийнятними солями, сольватами, Відповідно до подальшого варіанта здійснення сольватами таких солей або їх проліками для завинаходу, забезпечується фармацевтична компостосування в сполученні із сполукою формули (І) є, зиція, яка містить сполуку формули (І), або її фарале не обмежуючись, сполуки: кандесартан, канмацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої десартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесолі або її проліки, і агоніст PPAR альфа і/або гасартан, тазосартан, телмісартан і епросартан. ма, або його фармацевтично прийнятну сіль, соБільш переважними антагоністами ангіотензину II льват, сольват такої солі або його проліки, у споабо їх фармацевтично прийнятними похідними для лученні з фармацевтично прийнятним застосування згідно із даним винаходом є кандерозріджувачем або носієм. сартан і кандесартан цилексетил. Відповідно до подальшого варіанта здійснення Відповідно до іншого варіанта здійснення виданого винаходу, забезпечується набір, який міснаходу, сполука формули (І), або її фармацевтичтить сполуку формули (І), або її фармацевтично но прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її її проліки, може вводитися в сполученні з агоніспроліки, і агоніст PPAR альфа і/або гама, або його том PPAR альфа і/або гама, або їх фармацевтичфармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват но прийнятними солями, сольватами, сольватами такої солі або його проліки. таких солей або їх проліками. Придатні агоністи Відповідно до подальшого варіанта здійснення PPAR альфа і/або гама, їх фармацевтично прийнданого винаходу, забезпечується набір, який місятні солі, сольвати, сольвати таких солей або їх тить: проліки добре відомі в даній галузі. Таким сполуa) сполуку формули (І), або її фармацевтично ками є сполуки, [описані в міжнародних заявках прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO проліки, у першій одиничній дозованій формі; 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO b) агоніст PPAR альфа і/або гама, або його 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Експертиза фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват терапевтичних патентів, 10 (5), 623-634 (зокрема, такої солі або його проліки; у другій одиничній досполуки, описані в заявках на патент, перераховазованій формі; і ні на сторінці 634) і J Med Chem, 2000, 43, 527], що c) ємність, у якій містяться вказані перша і друусі включені в даний винахід шляхом посилання. га дозовані форми. Відповідно до подальшого ва 49 77797 50 ріанта здійснення даного винаходу, Приклади забезпечується набір, який містить: Далі винахід ілюструється наступними приклаa) сполуку формули (І), або її фармацевтично дами, які не обмежують його обсяг, у яких можуть прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або її застосовуватися стандартні методики, відомі фапроліки, разом з фармацевтично прийнятним розхівцю в галузі хімії, і методики, аналогічні до опиріджувачем або носієм, у першій одиничній дозосаних в прикладах даного винаходу, якщо вони є ваній формі; відповідними, і в яких, якщо спеціально не вказано b) агоніст PPAR альфа і/або гама, або його інакше: фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват (і) випаровування здійснювали шляхом ротортакої солі або його проліки, у другій одиничній доного випаровування у вакуумі і процедуру обробки зованій формі; і здійснювали після видалення залишків твердих c) ємність, у якій містяться вказані перша і друречовин, таких як осушники, шляхом фільтрації; га дозовані форми. (іі) усі реакції здійснювали в інертній атмосфеВідповідно до іншого варіанта здійснення вирі при температурі навколишнього середовища, находу, забезпечується застосування сполуки фозвичайно в діапазоні 18-25°С, з розчинниками ріврмули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, ня ВЕРХ у безводних умовах, якщо спеціально не сольвату, сольвату такої солі або її проліків, і аговказано інакше; ніста PPAR альфа і/або гама, або його фармацев(ііі) колонкову хроматографію (за допомогою тично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої флеш-методики) здійснювали на силікагелевій солі або його проліків, для приготування лікарськоколонці 40-63мкм (Merck); го засобу для застосування для інгібування пере(iv) ви ходи представлені тільки з метою ілюстнесення жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ) у рації, і необов'язково, що можуть бути досягнуті теплокровної тварини, такої як людина. максимальні значення; Відповідно до іншого варіанта здійснення ви(ν) структур у кінцевих продуктів формули (І), находу, забезпечується застосування сполуки фояк правило, підтверджували за допомогою ядернормули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, го (як правило, протонного) магнітного резонансу сольвату, сольвату такої солі або її проліків, агоні(ЯМР) і мас-спектральних методів; значення хімічста PPAR альфа і/або гама, або його фармацевного зсуву магнітного резонансу вимірювали в обтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої робленому дейтерієм CD3OD (якщо спеціально не солі або його проліків, для приготування лікарськовказано інакше) на дельта-шкалі (част, намлн, відго засобу для застосування для лікування гіперліносно тетраметилсилану); у дужках наводили дані пемічних станів у теплокровної тварини, такої як протонів, якщо спеціально не вказано інакше; спелюдина. ктри реєстрували на спектрометрі Varian MercuryВідповідно до іншого варіанта здійснення да300МГц, Varian Unity plus-400МГц, Varian Unity ного винаходу, забезпечується комбіноване лікуplus-600МГц або на Varian Inova-500МГц; і піки вання, яке включає введення ефективної кількості мультиплетності представляли в такий спосіб: s, сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнсинглет; d, дублет; eld, дублет дублетів; t, триплет; ятної солі, сольвату, сольвату такої солі або її tt, потрійний триплет; q, квартет; tq, потрійний квапроліків, необов'язково разом з фармацевтично ртет; m, мультиплет; br, широкий; LCMS реєструприйнятним розріджувачем або носієм, з одночасвали на Waters ZMD, LC колонка xTerra MS ним, послідовним або окремим введенням ефекC8(Waters), реєстрували з комплектом устаткувантивної кількості агоніста PPAR альфа і/або гама, ня HP 1100 MS-детекторним діодом; маСспектроабо його фармацевтично прийнятної солі, сольваметрію (MS) (петлевую) реєстрували на VG ту, сольвату такої солі або його проліків, необов'яPlatform II (Fisons Instruments) з комплектом устатзково разом з фармацевтично прийнятним розрікування НР-1100 MS-детекторним діодом; якщо джувачем або носієм теплокровній тварині, такій спеціально не вказано інакше, мас-іон позначали як людина, яка має потребу в такому лікуванні. як (МН+); Додатково до їх застосування в терапевтичній (vi) якщо в тексті не вказано більш докладно, медицині, сполуки формули (І), або їх фармацеваналітичну високоефективну рідинну хроматогратично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких фію (ВЕРХ) здійснювали на Prep LC 2000 (Waters), солей або їх проліки, також корисні як фармацевKromasil C 8, 7мкм, (Akzo Nobel); MeCN і деіонізотичні засоби для розвитку і стандартизації тестовану воду 100мМ ацетат амонію використовували ваних систем в умовах in vitro і in vivo для оцінки як рухомі фази, із придатною сполукою; дій інгібіторів перенесення жовчних кислот у клу(vii) проміжні продукти, як правило, не були бовій кишці (ІВАТ) у лабораторних тварин, таких як повністю охарактеризовані і чистоту визначали за коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, для допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), пошуку нови х терапевтичних засобів. ВЕРХ, інфрачервоного (ІЧ), MS або ЯМР аналізів; Багато проміжних продуктів, описані в даному (viii) якщо розчини висушували, як осушник вивинаході, є новими, і, отже, вони являють собою користовували сульфат натрію; додатковий варіант здійснення винаходу. (іх) якщо наведене посилання на колонку В інших вищевказаних варіантах фармацевти"ISOLUTE", те під цим мається на увазі, що колончної композиції, способу, методу, застосування і ка містить 2г діоксиду кремнію, діоксид кремнію приготування лікарського засобу, також застосознаходиться в 6мл одноразовому шприці і підтривуються альтернативні і переважні варіанти здійсмується мембраною з розмірами пор 54 Ă, отринення сполук, описані в даному винаході. ману від International Sorbent Technology під найменуванням "ISOLUTE"; "ISOLUTE" є 51 77797 52 зареєстрованим товарним знаком; 31мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 53%). (х) наступні скорочення можуть використовуЯМР (400МГц): 0,8 (t, 6H), 1,0-1,2 (m, 6H), 1,25-1,4 ватися вище і надалі: (m, 2Н), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,55-1,7 (m, 2Н), 2,1 (s, ДХМ ди хлорметан; 3Н), 3,15-3,25 (m, 1Н), 3,45-3,7 (m, 5H), 3,73 (dd, ДМФА Ν,Ν-диметилформамід; 1H), 3,8-3,85 (m, 1H), 3,95 (brs, 2H), 4,6 (ABq, 2Н), TBTU тетрафторборат о-бензотриазол-1іл5,3 (s, 1Н), 6,6 (s, 1Н), 6,75 (d, 2Н), 7,05 (t, 1Н) 7,15Ν,Ν,Ν',Ν1-тетраметилуронію; 7,4 (m, 7Н); m/z: 819. ЕtOАс етилацетат; Приклади 3 і 4 MeCN ацетонітрил; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8ТФО трифтороцтова кислота; [N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4HATU гексафторфосфат о-(7дигідроксифеніл)проп-2азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'iл]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетраметилуронію; і тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін енантіомер 1 DIPEA ди-ізопропілетиламін. 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8Приклад 1 [N-((R/S)-a-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,41,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8дигідроксиФеніл)проп-2(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6iл]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5пентагідроксигектетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін енантіомер 2 сил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,51,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін [N-((R)-a-карбоксибензил) карбамоїлметокси]Розчин 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-72,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; метилтіо-8-[N-((R)-a50мг, 0,078ммоль) і 4-[(1R,2S)-2-аміно-1карбоксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5гідроксипропіл]бензол-1,2-діол (17,9мг, тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (спосіб 1; 0,005г, 0,098ммоль) розчиняли в ДХМ (1мл), ДМФА (2мл). 0,086ммоль), D-глюциту, 1-аміно-1-деоксиДодавали N-метилморфолін (17,2мкл, (0,0017г, 0,094ммоль) і N-метилморфоліну 0,156ммоль) і TBTU (45мг, 0,14ммоль). Реакційну (0,028мл, 0,254ммоль) у ДМФ (4мл) перемішували суміш перемішували всю ніч і потім випарювали протягом 10хв, потім додавали TBTU (0,033г, при зниженому тиску. Протонний ЯМР свідчить 0,103ммоль). Через 18 годин розчин розводили про суміш двох діастереомерів внаслідок епімеритолуолом і потім концентрували. Залишок очищазації у фенілгліциновом залишку. Два диістереоли за допомогою препаративної ВЕРХ, використомери розділяли за допомогою препаративної вуючи градієнт 40-60% MeCN у 0,1Μ амонійВЕРХ, використовуючи градієнт ацетонітриацетатному буфері як елюент. Одержували 0,041г лу/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) як вказаної в заголовку сполуки (59%) у вигляді білої елюент. Діастереомер, який елююється першим, твердої речовини. ЯМР (400мгц, ДМСО-de): 0,60одержували в кількості 7мг (11%) після ліофіліза0,85 (6Н, m), 0,85-1,65 (12H, m), 2,10 (3Н, s), 2,95ції. ЯМР (500мгц): 0,81 (bit, 6H), 1,0-1,26 (m, 9H), 3,05 (1Н, m), 3,20-3,70 (17Н (7СН+Н2О), m), 3,85 1,26-1,41 (m, 2Н), 1,42-1,53 (m, 2Н), 1,57-1,7 (m, (2Н, bs), 4,20-4,45 (4Н, m), 4,60-4,80 (3Н, m), 5,55 2Н), 2,11 (s, 3Н), 3,85-4,2 (m, 3Н), 4,33 (d, 1Н), 4,65 (1Н, d), 6,60 (1Н, s), 6,90-7,50 (12Н, m), 8,30-8,55 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,57-6,63 (m, (2Н, m); m/z 803, 3429. 2H), 6,73 (d, 1Н), 7,07 (brt, 1Н), 7,11-7,17 (m, 2Н), Приклад 2 7,18-7,38 (m, 8Н); m/z 803,9 (М-Н)-. Діастереомер, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8який елюється другим, одержували в кількості (N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,615мг (24%) після ліофілізації. ЯМР (500мгц): 0,81 пентагідроксигексил)карбамоїл]-4(brt, 6H), 1,0-1,25 (m, 9H), 1,25-1,4 (m, 2Н), 1,42гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,51,52 (m, 2Н), 1,57-1,7 (m, 2Н), 2,12 (s, 3Н), 3,8-4,13 тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (m, 3Н), 4,56-4,74 (m, 3Н), 5,47 (s, 1H), 6,61 (brs, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-81H), 6,67-6,73 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (brt, 1Н), 7,15-7,40 (m, 10Н); m/z 803,9 (М-Н)-. [N-((R)-a-карбокси-4Приклад 5 гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,51,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 5; 45,5мг, 0,070ммоль) розчиняли в 3мл ДМФА. Додавали N{N-[(R)-a-(N-(2-(S)-[Nметилморфолін (16мкл, 0,14ммоль) і D-глюкамін (карбамоїлметил)карбамоїліпіролідин-1(16мг, 0,084ммоль) і суміш перемішували протягом ілкарбонілме20 хвилин. Додавали TBTU (27мг, 0,084ммоль) і тил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5реакційну суміш перемішували всю ніч. Для здійстетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін нення повного перетворення вихідної речовини 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8послідовно додавали D-глюкамін (13,5мг, [N-((R)-a-карбоксибензил)карбамоїлметокси]0,079ммоль), N-метилморфолін (8мкл, 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; 0,070ммоль), каталітичну кількість броміду тетра46мг, 0,070ммоль) розчиняли в ДМФА (2мл). Добутиламонію і TBTU (3´5мг порціями, 0,04ммоль). давали (2S)-1-(аміноацетил)-NРеакційну суміш концентрували й очищали за до(карбамоїлметил)піролідин-2-карбоксамід (25мг, помогою препаративної ВЕРХ на 38 колонці 0,094ммоль) і N-метилморфолін (16мкл, 0,145ммоль). Розчин ставав мутним і додавали (50´250мм) із градієнтом (20/80 до 50/50) ДМФА (1мл). TBTU (21мг, 0,084ммоль) додавали MeCN/0,1M амоній-ацетатного буфера як елюент. двома порціями протягом 10 хвилин і суміш переФракцію, яка містить продукт, концентрували для мішували протягом 1,5 годин. Через 2 години довидалення MeCN і потім ліофілізували, одержуючи 53 77797 54 давали мурашину кислоту (2 краплі). Суміш очиречовин, які використовуються у вищенаведених щали за допомогою препаративної ВЕРХ на колореакціях. Спосіб 1 нці С8 (50´250мм). Як елюент використовували 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8ступінчастий градієнт від 20-60% MeCN у 0,1Μ амоній-ацетатному буфері. Фракцію, яка містить [N-((R)-a-карбоксибензил) карбамоїлметокси]продукт, концентрували, і ліофілізували, одержую2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін чи 22мг (37%). ЯМР (400МГц, CD3OD): 0,79 (t, 6H), 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-80,98-1,24 (m, 6H), 1,24-1,4 (m, 2Н), 1,46 (brt, 2H), {N-[(R)-a-(трет1,55-1,7 (m, 2H),1,85-2,12 (m, 6H), 2,12-2,24 (m, бутоксикарбонiл)бензил]карбамотметокси}-2,3,4,51H), 3,4-3,66 (m, 2H), 3,7-4,15 (m, 6H), 4,31-4,37 (m, тетрапдро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 2; 762мг, 1H), 4,63 (ABq, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,04 1,09ммоль) розчиняли в суміші ТФО (6,65мл) і (t, 1H), 7,20 (brd, 2H), 7,24-7,38 (m, 6H), 7,46 (brd, триетилсилану (0,350мл). Реакційну суміш пере2H). мішували протягом однієї години і потім випарюПриклад 6 вали при зниженому тиску, одержуючи вказану в 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8заголовку сполуку в кількісному виході (714мг). [N-((R)-a-{N-[2-(3,4,5ЯМР (500мгц): 0,8 (brt, 6H), 0,96-1,25 (m, 6H), 1,25тригідрок1,4 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 2H), сифeніл)етил]карбамоїл}бензил)карбамоїлметокси 2,11 (s, 3Н), 3,8-4,15 (m, 2Н), 4,66 (ABq, 2Н), 5,49]-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,.5-бензотіадіазепін 5,53 (m, 1Н), 6,61 (s, 1H), 7,06 (t, 1Н), 7,18-7,26 (m, 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-82Н), 7,28-7,45 (m, 8Н), 8,35 (d, NH); m/z 640,2. Спосіб 2 [N-((R)-a-карбоксибензил)карбамоїлметокси]2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-860мг, 0,094ммоль), 5-(2-аміноетил)бензол-1,2,3{N-[(R)-a-(треттріол (25мг, 0,12ммоль) і N-метилморфолін бутоксикарбоніл)бензилкарбамоїлметокси)-2,3,4,5(21мкл, 0,188ммоль) розчиняли в ДМФА (2мл). тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін Додавали TBTU (38мг, 0,12ммоль) і суміш перемі1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8шували протягом 45 хвилин. Продукт очищали за карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи бензотіадіазепін (спосіб 3; 627мг, 1,24ммоль) розградієнт MeCN/амоній-ацетатного буфера (5/95 до чиняли в ДХМ (25мл), додавали трет-бутил (2R)100/0) як елюент, одержуючи 37мг вказаної в загоаміно(феніл)ацетат (308мг, 1,48ммоль, 2,6ловку сполуки (50%). ЯМР (400МГц, CD3OD): 0,79 диметилпіридин (288мкл, 2,47ммоль) і TBTU (t, 6H), 0,95-1,24 (m, 6Н), 1,24-1,39 (m, 2Н), 1,45 (477мг, 1,48ммоль). Суміш перемішували протягом (brt, 2Н), 1,54-1,69 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 2,53 (t, 2H), 3,5 годин. Реакційну суміш випарювали при зни3,35 (t, 2H), 3,75-4,12 (m, 2H), 4,64 (ABq, 2H), 5,44 женому тиску. Продукт очищали за допомогою (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,04 (brt, 1H), 7,11колонки Isolute (10г, діоксид кремнію). Продукт 7,45 (m, 10H). елюювали за допомогою ступінчастого градієнта, Приклад 7 використовуючи ДХМ:ЕtOАс 100:0, потім 95:5. 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-Феніл-7-метилтіо-8Збирали приблизно 694мг очищеної сполуки. Додаткову фракцію очищали друг раз, використову(N-((R)-a-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6ючи колонку Isolute (10г, діоксид кремнію). Продукт тетрагідрокситетрагідропіран-2елюювали за допомогою ступінчастого градієнта, ілметил)карбамоїл]бензил)карбамоїлметокси)використовуючи ДХМ:ЕtOАс 100:0,95:5; потім 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 90:10. Очищену фракцію додавали до першої 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8фракції, одержуючи 787мг (91%) вказаної в заго[N-((R)-a-карбоксибензил) карбамоїлметокси]ловку сполуки. ЯМР (400МГц, CDCI3) 0,78 (t, 6Н), 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін (спосіб 1; 0,92-1,12 (m, 4H), 1,12-1,46 (m, 6H), 1,54 (s, 9H), 56мг, 0,088ммоль), 3-(R)-4-(S)-5-(S)-6-(R)-2,3,4,51,58-1,72 (m, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 3,8-4,05 (m, 2Н), тетрагідрокси-6-(амінометил) тетрагідропіран 4,32 (brs, NH), 4,56 (ABq, 2H), 5,56 (d, 1H), 6,56 (s, (25,4мг, 0,12ммоль) і N-метилморфолін (19мкл, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,10 (brd, 2H) 7,24-7,42 (m, 8H), 0,175ммоль) розчиняли в ДМФА (2мл) і воді (10 7,84 (d, NH); m/z 694,7 (M-H)-. крапель). Додавали TBTU (34мг, 0,105ммоль) і Спосіб 3 суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8додаткову кількість TBTU (22мг) і 3-(R)-4-(S)-5-(S)карбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,56-(R)-2,3,4,5-тетрагідрокси-6бензотіадіазепін (амінометил)тетрагідропірану (5мг) і недовго пеДо розчину 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7ремішували. Продукт очищали за допомогою преметилтіо-8-етоксикарбоніл-метокси-2,3,4,5паративної ВЕРХ, використовуючи градієнт тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепіну (спосіб 4; 0,024г, MeCN/амоній-ацетатного буфера (5/95 до 100/0) 4,49* 10-5мол.) у EtOH (3мл) додавали NаОН як елюент, одержуючи 39мг вказаної в заголовку (0,007г, 1,80* 10-4мол.) і суміш перемішували всю сполуки (56%). Μ/z 799,55 (М-Н) . ніч. Розчинник видаляли при зниженому тиску і Одержання вихідних речовин залишок очищали за допомогою препаративної Вихідні речовини для вищенаведених приклаВЕРХ, використовуючи MeCN/амоній-ацетатний дів є або комерційно доступними, або вони легко буфер як елюент і сушили виморожуванів. Одерможуть бути отримані за допомогою стандартних жували 0,021г вказаної в заголовку сполуки (92%) способів з відомих речовин. Наприклад, наступні у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (400МГц, реакції наведені з метою ілюстрації, але ніяк не CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6Н), 1,00-1,70 (m, 12Н), 2,10 обмежують обсяг винаходу, для деяких вихідних 55 77797 56 (s, 3Н), 3,90 (brs, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), амінометил)фенол (спосіб 6; 10мг, 0,04ммоль) і 6,90-7,35 (m, 6H). продовжували перемішувати протягом 2 годин. Спосіб 4 Додавали ДХМ (20мл) і розчин промивали 5% 1,1-Діоксо-3,3-дибутил-6-феніл-7-метилтіо-8NaHCO3 (20мл), 0,3М KHSO4 (20мл), соляним розетоксикарбонілметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5чином (20мл), потім висушували і концентрували бензотіадіазепін до об'єму 10мл. Підтверджували трет-бутиловий До суспензії 1,1-діоксо-3,3-дибутил-6-феніл-7ефір вказаної в заголовку сполуки; m/z: 729 (М+18 бром-8-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5(NH4+)). Додавали ТФО (1,3мл) і суміш перемішубензотіадіазепіну (отриманого відповідно до WO вали протягом 4,5 годин і концентрували. Неочи98/38182; 0,218г, 5,65*10-4мол.) у ДМФА (5мл) дощений продукт очищали за допомогою препаратидавали NaSMe (0,210г, 2,83ммоль, 95%), і суміш вної ВЕРХ, використовуючи колонку С8 перемішували протягом 5 годин при 120°С. Роз(50´500мм) і градієнт (40/60 до 70/30 протягом 40 чинник видаляли при зниженому тиску і залишок хвилин) MeCN/0,1M амоній-ацетатного буфера як розподіляли між ЕtOАс і 0,5Μ НСІ. Водний шар елюент. При ліофілізації одержували вказану в двічі екстрагували додатковою кількістю ЕtOАс і заголовку сполуку при виході 77,5% (302мг). ЯМР об'єднані органічні екстракти висушували (MgSO4) (400МГц): 0,8 (t, 6H), 1,0-1,2 (m, 6Н), 1,25-1,4 (m, і концентрували. Залишок розчиняли в MeCN 2Н), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,55-1,7 (m, 2Н), 2,1 (s, 3Н), (7мл) і етилбромацетаті (0,063мл, 5,65*10-4мл.), 3,95 (brs, 2H), 4,6 (ABq, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), додавали бромід тетрабутиламонію (0,018г, 6,75 (d, 2H), 7,05 (t, 1H) 7,15-7,4 (m, 7Н); m/z: 673 5,65*10-5мл) і карбонат натрію (0,250г, 2,36ммоль). (М+18 (NH 4+). Суміш перемішували всю ніч при 80°С. Розчинник Спосіб 6 видаляли при зниженому тиску і залишок розподі4-(1-(R)-трет-Бутоксикарбоніл-1ляли між ЕtOАс і 0,5 Μ НСІ. Органічний шар проамінометил)фенол мивали соляним розчином, висушували (MgSO 4) і Сірчану кислоту (конц., 1мл) додавали до розконцентрували. При флеш-хроматографії на силічину D-(R)-4-гідроксифенілгліцину (1,0г, 6,0ммоль) кагелі (Нех:ЕtOАс-6:1) одержували 0,024г вказаної у 1,4-діоксані (8мл), який знаходиться в колбі в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла Teflon®. Колбу охолоджували до -78°С і додавали (8%). ЯМР (400МГц, CDCI3) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,90ізобутілен (8г, 142,6ммоль, конденсований при 1,70 (m, 15H), 2,10 (s, 3Н), 3,90 (bs, 2H), 4,20 (bs, 78°С). Колбу поміщали в автоклав при кімнатній 1H), 4,25 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,95-7,35 температурі і перемішували впродовж 15 годин. (m, 6H). Автоклав охолоджували на льоді перед відкритСпосіб 5 тям. Залишали для випаровування надлишку ізо1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8бутілену і розчин, який залишився, вливали у вод[N-((R)-a-карбокси-4ний NaOH (2M, 20мл) і екстрагували діетиловим гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5ефіром для видалення утвореного побічного протетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін дукту. Водн у фазу небагато підкисляли для досяг1,1-Діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8нення рН=10, використовуючи 2М НСІ і екстрагукарбоксиметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5вали діетиловим ефіром (3´75мл). Органічну фазу бензотіадіазепін (спосіб 3; 295мг, 0,58ммоль) розпромивали соляним розчином, висушували і кончиняли в 10мл ДХМ. Послідовно додавали 4-(1центрували. Отриманий продукт перекристалізо(R)-трет-бутоксикарбоніл-1-амінометил)фенол вували в діетиловому ефірі/гексані. Маса: 0,55г (спосіб 6; 160мг, 0,72ммоль), 2,6-лутидин (140мкл, (41%). ЯМР (600МГц, CDCI3) 1,45 (s, 9H), 4,45 (s, 1,20ммоль) і TBTU (230мг, 0,72ммоль). Суміш пе1H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H); m/z: 224. ремішували протягом 3 годин. Додатково додавали 4-(1-(R)-трет-бутоксикарбоніл-1 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601