Нафтилсульфонові кислоти і споріднені сполуки як агоністи поглинання глюкози, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. Сполука формули R1 C2 2 (19) 1 3 74555 4 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R1 означає терапевтично ефективну кількість сполуки за будьC(O)NHR4. яким з пп. 1-8; та фармацевтично прийнятний но9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка застосовусій. ється для лікування гіперглікемії, діабету типу І 11. Спосіб лікування гіперглікемії, діабету типу І або діабету типу II. або діабету типу II, який включає введення тера10. Фармацевтична композиція для лікування гіпепевтично ефективної кількості сполуки за будьрглікемії, діабету типу І або діабету типу II, що яким з пп. 1-8 або композиції за п. 10. включає: Даний винахід стосується способів, фармацевтичних композицій і сполук для посилення інсулінозалежного поглинання глюкози. Сполуки за даним винаходом активують кіназу інсулінового рецептора, що приводить до підвищеної чутливості до інсуліну і посилення поглинання глюкози. Зокрема, винахід стосується застосування сполук у способах для лікування пацієнтів з гіперглікемією і особливо для лікування діабету типу ІІ. Серед численних функцій, здійснюваних пептидами і білковими гормонами в ході метаболізму, є здатність взаємодіяти з рецепторами з високою специфічністю. Рецептор інсуліну присутній фактично на всіх клітинах і у високих концентраціях на клітинах печінки, кістякових м'язів і жирової тканини. Стимуляція інсулінового рецептора є істотним елементом метаболізму і накопичення вуглеводів. Хворі на діабет або позбавлені достатньої ендогенної секреції інсулінового гормону (тип І), або мають опосередкований інсуліновим рецептором сигнальний шлях, стійкий до ендогенного або екзогенного інсуліну (тип ll або інсуліннезалежний цукровий діабет (NIDDM)). Діабет типу II є найбільш розповсюдженою формою діабету, що вражає близько 5% населення розвинутих країн. У хворих на діабет типу ll більшість сприйнятливих до інсуліну тканин, таких як печінка, кістяковий м'яз і жирова тканина, мають стійкість до інсуліну [Haring, Mehnert, Diabetologia, 36:176-182 (1993); Haring та ін., Diabetologia, 37 Suppl., 2:c. 149-54 (1994)]. Стійкість до інсуліну при діабеті типу II є складною і, мабуть, багатофакторною, але, очевидно, викликається порушеним сигналом від інсулінового рецептора до транспортної системи глюкози і глікогенсинтази. Недостатність кінази інсулінового рецептора залучена до патогенезу цього сигнального дефекту. Інсулінову резистентність знайдено також у багатьох пацієнтів, які не страждають на діабет, і вона може бути основним етіологічним фактором у розвитку захворювання (Reaven, Diabetes, 37:1595-1607 (1988)). Відома значна інформація, що стосується самого рецептора інсуліну. Рецептор складається з чотирьох окремих субодиниць, які включають два ідентичних - і два ідентичних -ланцюга. Субодиниця має тирозинкіназну активність і АТФзв'язувальні сайти. Інсуліновий рецептор активується аутофосфорилюванням ключових залишків тирозину у своєму цитоплазматичному тирозинкіназному домені. Це аутофосфорилювання необхідне для наступної активності інсулінового рецептора. Аутофосфорилювання стабілізує кіназу активованого рецептора, що приводить до каскаду фосфорилювання, який включає внутрішньоклітинні сигнальні білки. Сьогодні підходи до лікування діабету типу ll обмежені. Для лікування сьогодні використовують інсулін, але це невигідно, оскільки інсулін має бути ин'єкований і оскільки його надзвичайна ефективність вимагає ретельного титрування дози. Незважаючи на те, що описано деякі пептидні аналоги інсуліну, жоден з них із молекулярною масою нижче 5000 Да не зберігає його активності. Деякі пептиди, що взаємодіють із сайтами на -субодиниці інсулінового рецептора, виявили посилення активності інсуліну на його рецепторі (Коlе та ін., J. Biol. Chem., 271 31619-31626(1996), Kasuya та ін., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200 777-83 (1994)). Kohanski та ін повідомили про різноманітні полікатіонні речовини, які викликають базальний ефект, але лише незначно підсилюють дію інсуліну (Kohanski, J. BioІ. Chem., 264 20984-91 (1989), Xu та ін., Biochemistry, 30 11811-19 (1991)). Очевидно, ці пептиди діють на цитоплазматичному кіназному домені інсулінового рецептора. Крім того, було виявлено, що деякі непептидні компоненти підсилюють агоністичні властивості пептидних гормонів, але жоден з них, очевидно, не діє на кіназу інсулінового рецептора. Наприклад, описано здатність тіазолідиндюнів, таких як піоглітазон, підсилювати диференціювання адипоцитів (Kletzien та ін., ΜοІ. Pharmacol., 41393 (1992)). Ці тіазолідиндіони представляють клас потенційних антидіабетичних сполук, які підсилюють відповідь тканин-мішеней на інсулін [Kobayashi, Diabetes, 41 476 (1992)]. Тіазолідиндіони діють на невідомому сайті нижче самого рецептора інсуліну і не чинять прямого впливу на кіназу інсулінового рецептора. Застосовувані на сьогоднішній день інші антидіабетичні агенти включають як засоби, що підсилюють секрецію інсуліну (такі як сульфонілсечовини), так і бігуаніди (такі як метформін), що інгібують печіночний викид глюкози. Дотепер не вдалося знайти непептидні речовини, які можуть імітувати активувальний ефект інсуліну на інсуліновий рецептор. Різноманітні похідні поліаніонних сульфокислот, включаючи сурамін, азобарвники і споріднені сполуки, відомі фахівцям і були створені як потенційні терапевтичні засоби для ряду хворобливих симптомів Сурамін, описаний у 1917 році, являє собою полісульфокислоту, яка широко досліджена [Dressel, J. Chem. Ed., 38 585 (1961), Dressel, J. Chem. Ed., 39:320 (1962)]. Сурамін застосовується в терапії як антигельмінтний та антипротозойний засіб. Пізніше він був описаний як інгібітор зворот 5 74555 6 ної транскриптази деяких пташиних і мишачих реодин від одного -C(O)NR7, -NR7C(O)-, -С(О)О-, тровірусів [De Ctercq, Cancer Letter, 8:9 (1979), ОС(О)-, -СН=СН-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, 7 7 7 Mitsuya та ін., Science, 226:172 (1984)]. Існує велиNR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2Oка кількість сполук, споріднених із сураміном. Бі, -OSO2NR7-OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2льшість сурамінових аналогів, про які повідомляабо -SO2O-, 4 5 ється, мають численні функціональні R і R означають кожен незалежно один від сульфокислотні групи в кожному ароматичному одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, закільці. Недавні дослідження вказують на те, що міщений арил, арил(нижч.)алкіл, заміщений поліаніонні сурамінові аналоги мають антиангіоарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероагенну, антипроліферативну активність і противірурил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероасну активність [Gagliardi та ін., Cancer Chemother. рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероPharmacol., 41:17 (1988); Doukas та ін., Cancer цикліл або (нижч.)алкеніл, Res., 55:5161 (1995); Mohan та ін., Antiviral Chem., R6 і R7 означають кожен незалежно один від 2:215 (1991)]. Багато інших біснафтилсульфокисодного водень або (нижч.)алкіл, лот описано в патентній літературі як інгібітори R8 означає кожен незалежно один від одного комплементу [патенти США №4132730, водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, №4129591, №4120891, 41029176 4051176]. Крім арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, того, є безліч патентів на азобарвники [патент Нізаміщений гетероарил, гетероарил, гетероамеччини №19521589, патент США №3716368, парил(нижч.)алкіл, заміщений гетероатент Німеччини №2216592, патент Франції рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетеро№1578556], які розкривають полісульфовані нафцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -OR9, таліназопохідні. Однак жоден з аналогів сураміну SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, чи азобарвників не запропоновано для застосуC(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSC2R9, -SO2OR9, вання в лікуванні гіперглікемії або діабету. SO2NR92 aбo -NR9SO2R9, Даний винахід стосується фармацевтичних R9 означає кожен незалежно один від одного композицій, які містять нафталінсульфонові кисловодень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, ти і споріднені сполуки, що підсилюють поглинання арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений глюкози в клітинах, нафталінсульфонових кислот і гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений споріднених сполук, а також способів посилення гетероарил(нижч )алкіл, гетероцикліл, заміщений поглинання глюкози в ссавців із застосуванням гетероцикліл, арил(нижч )алкіл або заміщений даних фармацевтичних композицій і сполук. арил(нижч )алкіл, В одному аспекті даний винахід стосується Ζ означає кожен замісник, що не заважає, фармацевтичних композицій, що включають (і) x i ν означають кожен незалежно один від одфармацевтично прийнятний носій і (іі) у функції ного 0, 1, 2 або 3, і активного інгредієнта сполуку формули l: R10 означає арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, необов'язково у вигляді одного стереоізомера або суміші стереоізомерів, або и фармацевтично прийнятну сіль. В другому аспекті даний винахід забезпечує спосіб стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора, який включає контакт інсулінового рецептора або його кіназної частини зі сполукою за першим аспектом даного винаходу в кількості, достатній для стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора. У третьому аспекті даний винахід забезпечує спосіб активації інсулінового рецептора або посилення активації інсулінового рецептора за допомоде гою інсуліну, який включає контакт інсулінового R1 і R2 означають незалежно один від одного рецептора або його кіназної частини зі сполукою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений за першим аспектом даного винаходу в кількості, арил, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, достатній для активації інсулінового рецептора S(O)2OR4, гетероарил, заміщений гетероарил, геабо посилення активації інсулінового рецептора тероцикліл, заміщений гетероцикліл, під дією інсуліну. Посилення здатності інсуліну арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, активувати його рецептор у ссавців можна досягти гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероавведенням ссавцеві сполуки за першим аспектом рил(нижч.)алкіл або (нижч.)алкеніл, або даного винаходу. R1 і R2 означають разом із приєднаним азотом У четвертому аспекті винахід забезпечує загетероарил С3-С9, гетероцикліл С3-С5, стосування сполуки за першим аспектом даного або 1 2 винаходу в способі стимуляції поглинання глюкози як R , так і R означають кисень і разом із приклітинами, які мають рецептор інсуліну. Даний єднаним азотом утворюють -NO2, спосіб стимуляції поглинання глюкози клітинами, R3 означає замісник у кільці В і означає що мають рецептор інсуліну, включає контакт кліSO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 тин у присутності інсуліну зі сполукою за першим або тетразоліл; аспектом даного винаходу в кількості, достатній кожен лінкер -WY- між нафтилом і фенілом відля стимуляції поглинання глюкози клітинами. На докремлює кільце А нафтилу й означає незалежно 7 74555 8 поглинання глюкози клітинами у ссавця можна повідно, зазвичай моно-, ди- або тризаміщений вплинути введенням йому сполуки за першим астаким залишком, як арил, R'-заміщений арил, гепектом даного винаходу. тероарил, нітро, ціано, галоїд, -OR, -SR, -COR, Інші аспекти винаходу пов'язані з застосуванOC(O)R, -C(O)OR, -NR2, -SO2OR, -OSO2R, ням сполуки за першим аспектом даного винаходу SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2 або -NRCOR, де кожен в лікуванні гіперглікемії дебету типу І або типу ІІ у R означає незалежно один від одного водень, ссавця, такого як людина. Усі ці способи лікування (нижч.)алкіл, R'-заміщений (нижч.)алкіл, арил, R'включають етап введення ссавцеві терапевтично заміщений арил, гетероарил, гетероаефективної кількості сполуки за першим аспектом рил(нижч.)алкіл, R'-заміщений арил(нижч.)алкіл даного винаходу. Необов'язково способи лікування або арил(нижч.)алкіл, і кожен R' означає незалежможуть також включати введення ссавцеві інсуліно один від одного гідрокси, галоїд, ну. (нижч.)алкокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, галоІнший аспект винаходу стосується сполук фоїд(нижч.)алкіл або аміно. Заміщені алкіли або зармули І, у якій кожен R4 і R5 означають незалежно міщені (нижч.)алкіли, які заміщено одним-трьома один від одного водень, алкіл, R11-заміщений алзамісниками, вибраними з групи, що складається з кіл, арил, R11-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, ціано, галоїду, (нижч.)алкокси, тіо, нітро, аміно або R11-заміщений арил(нижч.)алкіл, R11-заміщений гідрокси, є особливо бажаними. гетероарил, гетероарил, гетероармл(нижч.)алкіл, Термін «галоїд(нижч.)алкіл» означає заміщений R11-заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, (нижч.)алкіл, заміщений одним-трьома атомами гетероцикліл, R11-заміщений гетероцикліл або галоїду, і далі ілюструється як приклад такими (нижч.)алкеніл, кожен R11 означає незалежно один радикалами, як -СF3, -CH2CF3 і -CН2CCl3. від одного арил, заміщений арил, алкіл, заміщений Термін «арил», як у «арилі», «арилокси» і алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетеро«арил(нижч.)алкілі, означає радикал, який похоцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, дить від ароматичного вуглеводню, що містить 6нітро, галоїд, ціано, -OR12, -SR12, -C(O)R12, 20 кільцевих атомів вуглецю і має одне кільце (наOC(O)R12, -C(O)OR12, -NR122, -C(O)NR132, приклад, феніл) або два чи декілька конденсоваNR12C(O)R13, -OSO2R12, -SO2OR12, -SО2NR12 або – них кілець, бажано 2-3 конденсовані кільця (наприNR12SО2R12, і кожен R12 і R13 означають незалежно клад, нафтил), або два чи декілька ароматичних один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений кілець, бажано 2-3 ароматичні кільця, які зв'язані (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, одинарним зв'язком (наприклад, біфеніл). Бажазаміщений гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, ним є арил С6-С16, і навіть ще бажанішим - арил заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, С6-С14. заміщений гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або Термін «заміщений арил» означає будь-який заміщений арил(нижч.)алкіл, за умови, що якщо арильний радикал, який заміщено, багаторазово R10 означає нафтил, ν означає 0 і кожен -WYчи однократно, таким залишком, як алкіл, R'означає -C(O)NR7 -або -NR7C(O)-, то (i) Ζ не озназаміщений алкіл, галоїд, ціано, нітро, -SR, -OR, чає -SO2OH, і (іі) якщо R1 або R2 означають COR, -OCOR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, C(O)NR4R5, то R13 не означає ні арил, ні заміщений NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 або -NRCOR, де арил. Ще в одному аспекті даний винахід забезпекожен R означає незалежно один від одного вочує фармацевтичні композиції, які містять фармадень, (нижч.)алкіл, R'-заміщений (нижч.)алкіл, цевтично прийнятний носій ι дані сполуки за винаарил, R'-заміщений арил, гетероарил, гетероаходом у функції активних інгредієнтів. рил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R'На Фіг.1 показано вплив сполуки за даним визаміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен R' означає находом, сполуки 8, у комбінації з інсуліном на незалежно один від одного гідрокси, галоїд, рівні глюкози в крові у мишей db/db, отриманих (нижч.)алкокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, галосхрещуванням особин, стійких до інсуліну. ід(нижч.)алкіл або аміно. Заміщений арил може На Фіг.2 показано вплив іншої сполуки за дабути заміщений від одного до семи разів із будьним винаходом, сполуки 10, у комбінації з інсуліякою комбінацією радикалів, перерахованих вище. ном на рівні глюкози в крові у мишей db/db. Однак бажаними є моно-, ди- або тризаміщені На Фіг.3 показано вплив сполуки 8 на клітини арили. Особливо бажаними замісниками в замілінії 3Т3 HIR. щеному арилі є (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, (а) Визначення і загальні параметри галоїд, ціано, тіо, нітро, аміно, (нижч.)алкокси або Термін «алкіл», як у «алкілі» або «алкокси», гідрокси. Радикали -SO2OR, -SO2NR2, -COOR і означає одновалентний вуглеводневий залишок CONR2, у яких R означає водень або (нижч.)алкіл, С1-С20, який може бути лінійним, розгалуженим також є особливо бажаними замісниками заміщеабо циклічним. Термін «(нижч.)алкіл», як у них арилів у сполуках за даним винаходом. «(нижч.)алкілі», «галоїд(нижч.)алкілі», Термін «гетероарил», як у «гетероарилі» і «ге«арил(нижч.)алкілі» або «гетероатероарил(нижч.)алкілі», означає радикал, який рил(нижч.)алкілі», означає алкіл C1-С10. Термін походить від ароматичного вуглеводню, що міс«(нижч.)алкіл» включає такі вуглеводневі залишки, тить 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 є гетероатояк метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, ізобутил, мами, вибраними незалежно один від одного з Ν, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, гексил, циклопеΟ або S, і включає моноциклічні, конденсоват гентил, циклопропілметил, циклогексил або циклогетероциклічні, конденсовані карбоциклічні та гетексилметил. Бажаними є (нижч.)алкіли С1-С6. роциклічні ароматичні кільця (наприклад, тієніл, Термін «заміщений алкіл» або «заміщений фурил, піроліл, піримідиніл, ізоксазоліл, оксазоліл, (нижч.)алкіл» означає алкіл або (нижч.)алкіл, відіндоліл, ізобензофураніл, пуриніл, ізохіноліл, пте 9 74555 10 ридиніл, імідазоліл, піридил, піразоліл, піразиніл, бутенілом, пентенілом і гексенілом у їх різоманітхіноліл і т.д.). них ізомерних формах, у яких ненасичені зв'язки «Заміщений гетероарил» може мати один-три або ненасичений зв'язок можуть розташовуватися в групі де завгодно. замісника, таких як алкіл, R -заміщений алкіл, гаТермін «галоїд» означає бром, йод, фтор або лоїд, ціано, нітро -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, хлор. -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 Термін «замісник, який не заважає» означає або -NRCOR, де кожен R означає незалежно один замісник, який, будучи присутнім в даній сполуці, від одного водень, (нижч.)алкіл, R'-заміщений фактично не знижує або іншим способом не приг(нижч.)алкіл, арил, R'-заміщений арил, гетероарил, нічує його конкретної бажаної біологічної активногетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R'сті, такої як здатність сполуки стимулювати кіназну заміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен R' означає активність інсулінового рецептора, активувати незалежно один від одного гідрокси, галоїд, інсуліновий рецептор або стимулювати поглинан(нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, ня глюкози в клітинах, які мають рецептор інсуліну. галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Крім того, будь-які Наявність замісника, який не заважає, не повинна два суміжних замісники в гетероарилі необов'язкочинити негативного впливу на біологічну активво можуть утворити разом ність сполуки більш ніж приблизно на 30%. У ба(нижч.)алкілендіоксигрупу. Особливо бажані замісжаному варіанті замісник, який не заважає, знижує ники в заміщеному гетероарилі включають гідрокбіологічну активність сполуки менш ніж приблизно си, галоїд, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, на 10%. У найбільш бажаному варіанті замісник, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або аміно. який не заважає, не знижує біологічної активності Термін «гетероцикліл» означає радикал, який сполуки до будь-якого обумовленого значення. походить від аліфатичного циклічного вуглеводню, Однак ефект присутності замісника, який не заващо містить 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 є гежає, у сполуці не повинний бути нейтральним. тероатомами, вибраними незалежно один від одНаприклад, замісник, який не заважає, може неного з Ν, О або S. Бажаними є моноциклічні кільця обов'язково підвищувати конкретну біологічну ак(наприклад, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тивність сполуки. Прийнятні замісники, які не запіперидиніл і т.д.). важають, включають, але без обмеження, алкіл, «Заміщений гетероцикліл» може мати одинзаміщений алкіл, ціано, галоїд, нітро, -SR, -OR і три замісника, бажано такі замісники, як алкіл, R'NR2, де кожен R незалежно один від одного озназаміщений алкіл, галоїд, ціано, нітро, -SR, -OR, чає водень, (нижч.)алкіл або заміщений COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, (нижч.)алкіл. NRSO2R, -COOR, -NR2 або -NRCOR, де кожен R «Фармацевтично прийнятна сіль» може бути означає незалежно один від одного водень, будь-якою сіллю, отриманою з неорганічної або (нижч.)алкіл, R'-заміщений алкіл, арил, R'органічної кислоти чи неорганічної або органічної заміщений арил, гетероарил, гетероаоснови. Термін «фармацевтично прийнятний анірил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R'он» стосується аніона таких кислотно-адитивних заміщений арил(нижч.)алкіл, і кожен R означає солей. Термін «фармацевтично прийнятний катінезалежно один від одного гідрокси, галоїд, он» стосується катіона, утвореного приєднанням (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, основи. Обрані сіль і/або аніон чи катіон не повинні галоїд(нижч.)алкіл або аміно. Бажані замісники в бути біологічно або яким-небудь іншим чином незаміщеному гетероциклілі включають (нижч.)алкіл, бажаними. галоїд(нижч.)алкіл, галоїд, ціано, тіо, аміно, Термін «стереоізомери» означає сполуки, які (нижч.)алкілокси або гідрокси. мають однакову послідовність ковалентних зв'язків Термін «арил(нижч.)алкіл» означає і відрізняються відносним розташуванням їхніх (нижч.)алкільний радикал, заміщений арилом, як атомів у просторі. визначено раніше. Термін «заміщений «Внутрішні солі» або «цвітер-іони» можуть буарил(нижч.)алкіл» означає арил(нижч.)алкільний ти утворені переносом протона від карбоксильної радикал, що містить один-три замісника в арильній групи до вільної пари електронів атома азоту в частині або алкільній частині радикала, чи в обох аміногрупі. частинах. Термін «терапевтично ефективна кількість» Термін «гетероарил(нижч.)алкіл» означає означає, що кількість, яку вводять ссавцеві для (нижч.)алкільний радикал, заміщений гетероарилікування захворювання, є достатньою для того, лом, як визначено раніше. Термін «заміщений гещоб вплинути на таке лікування захворювання. тероарил(нижч.)алкіл» означає гетероаТерміни «оброблення» або «лікування» захворил(нижч.)алкільний радикал, який містить одинрювання в ссавця включають: три замісника в гетероарильній частині або в алкі(1) попередження розвитку захворювання в льній частині радикала, або в обох частинах. ссавця, який може бути схильним до нього, але ще Термін «(нижч.)алкілокси» означає радикал не виявляє симптомів хвороби, OR, у якому R означає (нижч.)алкіл. (2) пригнічення захворювання, тобто зупиненТермін «(нижч.)алкеніл» означає будь-яку розня його розвитку, або галужену або нерозгалужену ненасичену групу С2(3) ослаблення захворювання, тобто індукція С10, яка містить задане число атомів вуглецю або регресії захворювання. до 10 атомів вуглецю, якщо немає обмеження із Стосовно рецептора інсуліну термін «кіназна числа заданих атомів вуглецю; і яка містить 1 або частина його» означає домен цитоплазматичної декілька подвійних зв'язків у групі. Як приклади тирозинкінази інсулінового рецептора. (нижч.)алкеніл ілюструється етенілом, пропенілом, 11 74555 12 Вираз «певною мірою відомим по суті», викогетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений ристовуваний при описові способів одержання гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений сполук за даним винаходом, стосується аналогічгетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений них способів або способів, відомих у даній галузі арил(нижч.)алкіл, для одержання аналогічних сполук. R10 означає арил, заміщений арил, гетероарил (б) Сполуки та їхні фармацевтичні композиції або замищений гетероарил, Один аспект даного винаходу забезпечує фаΖ означає кожен замісник, який не заважає, і рмацевтичні композиції, які включають (і) фармах і ν означають кожен незалежно один від одцевтично прийнятний носій і (іі) у функції активного ного 0, 1, 2 або 3, необов'язково у вигляді одного інгредієнта сполуку формули І: стереоізомера або суміші стереоізомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль. Лівий лінкер позначається як -YW- просто для того, щоб указати на його спрямованість. Дана фармацевтична сполука є застосовною для стимуляції поглинання глюкози клітинами ссавця або для лікування хворобливого стану ссавця, такого, як гіперглікемія, діабет типу І і діабет типу ll. Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І, у якій: кожен R4 і R5 означають незалежно один від одного водень, алкіл, R11де заміщений алкіл, арил, R11-заміщений арил, R1 і R2 означають незалежно один від одного арил(нижч.)алкіл, R11-заміщений арил(нижч.)алкіл, водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений R11-заміщений гетероарил, гетероарил, гетероаарил, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, рил(нижч.)алкіл, заміщений R11S(O)2OR4, гетероарил, заміщений гетероарил, гегетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, R11тероцикліл, заміщений гетероцикліл, заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл; кожен арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, R11 означає незалежно один від одного арил, загетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероаміщений арил, алкіл, заміщений алкіл, рил(нижч.)алкіл або (нижч.)алкеніл, або арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, 1 2 R і R означають разом із приєднаним азотом заміщений гетероарил, гетероарил, гетероагетероарил С3-С9, гетероцикліл С3-С3, або рил(нижч.)алкіл, заміщений гетероа1 2 як R , так і R означають кисень і разом із пририл(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероєднаним азотом утворюють -NO2, цикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -OR12, R3 означає замісник у кільці В і означає SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR122, SО2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 або тетC(O)NR132, -NR12C(O)R13, -OSO2R12, -SO2OR12, разоліл, SO2NR12 або -NR12SO2R12, i кожен R12 і R13 озналінкер -WY- між нафтилом і фенілом відокречають незалежно один від одного водень, млює кільце А нафтилу й означає кожен незалеж(нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, замі7 7 но один від одного -C(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)O-, щений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, 7 7 OC(O)-, -CH=CH-, -NR CH2-, -CH2NR -, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероа7 7 7 7 7 NR C(O)NR -, -NR C(O)O-, -OC(O)NR -, -NR SO2Oрил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетеро7 7 7 , -OSO2NR -, -OC(O)O-, -SO2NR -, -NR SO2-, цикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений OSO2- або -SO2O-, арил(нижч.)алкіл, за умови, що якщо R10 означає 4 5 R і R означають кожен незалежно один від нафтил, ν означає 0 і кожен -WY- означає одного водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заC(O)NR7- або -NR7C(O)-, то (і) Ζ не означає міщений арил, арил(нижч.)алкіл, заміщений SO2OH, і (іі) якщо R1 або R2 означають арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероаC(O)NR4R5, то R13 не означає ні арил, ні заміщений рил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероаарил. рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероУ бажаному варіанті сполуками формули І є цикліл або (нижч.)алкеніл, сполуки формули II: 6 7 R і R означають кожен незалежно один від одного водень або (нижч.)алкіл, R8 означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -OR9, SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, де кожен R1-R3, R8, R10, ν, Ζ, -WY- і x мають SO2NR92 aбo -NR9SО2R9, значення, наведені раніше для сполук формули І, R9 означає кожен незалежно один від одного необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтиарил, заміщений арил, гетероарил, заміщений чно прийнятні солі 13 74555 14 У сполуках формул l-ll замісник R10 означає у кожен R14 означає незалежно один від одного вобажаному варіанті арил або заміщений арил. Аридень, (нижч.)алкіл або заміщений (нижч.)алкіл. У лом або заміщеним арилом є у бажаному варіант бажаному варіанті кожен Ζ означає (нижч.)алкіл, нафтил або заміщений нафтил. Альтернативою галоїд(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, арилу або заміщеному арилу може бути феніл або тіо, аміно, нітро або гідрокси. У бажаних сполуках заміщений феніл. В альтернативному бажаному формул I-IV кожен х означає 0 або 1. У найбільш варіанті втілення винаходу R10 означає гетероарил бажаних сполуках кожен х означає 0. або заміщений гетероарил. Наприклад, R10 може У бажаних сполуках формул І, ll, llІ і IV замісозначати хінолін. ник R1 означає алкіл, заміщений алкіл, арил, заміУ сполуках формули І або II, якщо ν означає і, щений арил, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, 2 або 3, то у бажаному варіанті кожен R8 означає S(O)2R4, -S(O)2OR4, гетероарил, арил(нижч.)алкіл, незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений арил(нижч.)алкіл або гетероазаміщений (нижч.)алкіл, нітро, галоїд, ціано, -OR9, рил(нижч.)алкіл, і R2 означає водень або SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, (нижч.)алкіл. А в оптимальному варіанті R1 озна9 9 9 9 9 C(O)NR 2, -NR C(O)R , -OSО2R , -SО2OR або чає -C(O)R4, -C(O)NR4R5 або -SO2R4, і R2 означає 9 9 9 NR SО2R , де R означає водень або (нижч.)алкіл. водень або (нижч.)алкіл. В особливо бажаному варіанті втілення винаходу У бажаному варіанті втілення винаходу R3 у R9 означає водень, (нижч.)алкіл, галосполуках формул I-IV означає –SO2OR6 або їд(нижч.)алкіл, нітро, галоїд, ціано, аміно, SO2NR62. У бажаних сполуках за даним винаходом 9 9 (нижч.)алкілокси, тіо або -C(O)OR , де R означає R3 означає -SO2OH. В альтернативному бажаному (нижч.)алкіл або водень. У сполуках формули l і II варіанті втілення винаходу R3 означає натомість число ν означає у бажаному варіанті нуль. C(O)OR6, -C(O)NR62 або тетразоліл. Наприклад, R3 Іншими бажаними сполуками формули l є споможе означати -С(О)ОН. луки формули III: У бажаних сполуках формул l-V кожен R4 i R5 означає незалежно один від одного водень, алкіл, R11-заміщений алкіл, арил, R11-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, R11-заміщений арил(нижч.)алкіл, R11-заміщений гетероарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений R11гeтepoapил(нижч.)aлкіл, гетероцикліл, R11заміщений гетероцикліл або (нижч.)алкеніл, де кожен R11 означає незалежно один від одного арил, заміщений арил, алкіл, заміщений алкіл, заміщений гетероарил, гетероарил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (нижч.)алкеніл, нітро, галоїд, ціано, -OR12, -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, C(O)OR12, -NR122, -C(O)NR122, -NR12C(O)R13, OSO2R12, -SО2OR12, -SO2NR122 або -NR12SO2R12, і де кожен замісник R1, R2, R3, -WY-, Ζ і х незакожен R12 і R13 означають незалежно один від одлежно один від одного мають такі ж самі значення, ного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, як у формулі l, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, заміщений або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтигетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, заміщений чно прийнятні солі. гетероцикліл, арил(нижч.)алкіл або заміщений Особливо бажаними сполуками формули lll є арил (нижч.)алкіл. сполуки формули IV: У додаткових бажаних сполуках формул l-V замісник R4 означає (нижч.)алкіл, R11-заміщений (нижч.)алкіл, арил, R11-заміщений арил, 11 арил(нижч.)алкіл, R -заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероарил(нижч.)алкіл або гетероарил, і R5 означає водень або (нижч.)алкіл. У бажаному варіанті кожен R11 означає незалежно один від одного арил, R15-заміщений арил, (нижч.)алкіл, R15-заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -OR12, C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 або де кожен замісник R1, R2, R3, -WY-, Ζ і x незаNR12C(O)R13, кожен R12 і R13 означають незалежно лежно один від одного мають такі ж самі значення, один від одного водень, (нижч.)алкіл, R15як у формулі І, заміщений (нижч.)алкіл, арил, R15-заміщений арил, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтиарил(нижч.)алкіл або R15-заміщений чно прийнятні солі. арил(нижч.)алкіл, і кожен R15 означає незалежно У бажаному варіанті кожен замісник Z, який не один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідзаважає, у сполуках формул l, II, III і IV означає рокси, (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл або незалежно один від одного алкіл, заміщений алкіл, (нижч.)алкілокси. ціано, галоїд, нітро, -SR14, -OR14 або -NR142, де У бажаних сполуках формул І, ll, lll і IV кожен 15 74555 16 лінкер -WY- означає незалежно один від одного Ζ означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -SO2NR7-, -NR7SO2- або (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро NR7C(O)NR7-. В одному варіанті втілення даного або гідрокси, і винаходу кожен лінкер -WY- означає -SO2NR7- або х означає 0, і або 2, –NR7SO2-. В іншому варіанті втілення винаходу необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів 7 7 кожен лінкер -WY- означає –NR C(O)NR -. В одноабо сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтиму найбільш бажаному варіанті втілення винаходу чно прийнятні солі. кожен лінкер -WY- означає незалежно один від Особливо бажаною групою є сполуки формули одного -C(O)NR7- або -NR7C(O)-. Сполуки формул V, де: I-IV, де кожен лінкер -WY- означає -C(O)NR7, є х означає нуль; найбільш бажаними. R7 означає водень; 7 У сполуках формул l-IV кожен R означає у R3 означає -SO3H; і бажаному варіанті водень. R4 означає R11-заміщений феніл, де кожен R11 Бажаними є сполуки формул l-lV, у яких лінкеозначає незалежно один від одного (нижч.)алкіл, ри -WY- є ідентичними. Це найбільш справедливо R15-заміщений(нижч.)алкіл, (нижч.)алкілокси, ціано, для сполук формул lll і IV. У бажаному варіанті галоїд, тіо, аміно, амідо, нітро або гідрокси. також у сполуках формул lll і IV замісники R3 іденІнші бажані сполуки формули І включають тичні один одному і нафтильні або заміщені нафсполуки формули VI: тильні групи, з якими з'єднані радикали R3, також ідентичні одна одній. Однак ця симетрія не є необхідною. Наприклад, у сполуці формули IV один R3 може означати -С(О)ОН, а інший R3 може означати -SO2OH. Сполуки формули І, II, llІ або IV, які містять більше одного бажаного замісника, є особливо бажаними. Якщо сполука містить більше бажаних замісників, ніж друга сполука, то перша сполука має перевагу над другою. Наприклад, сполуки формули IV, які містять бажані радикали для замісників (Z)x. R1, R2 і -WY-, є бажанішими, ніж сполуки де формули І, які містять бажані радикали тільки для R4 означає алкіл, R11-заміщений алкіл, арил, 11 замісників (Ζ)x і -WY-. R -заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, 11 Приклади бажаних сполук формули l включаR -заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероають сполуки формули V: рил(нижч.)алкіл, R11-заміщений гетероарил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, R11-заміщений гетероцикліл, гетероарил або R11-заміщений гетероарил; R11 означає кожен незалежно один від одного арил, R11-заміщений арил, (нижч.)алкіл, R15заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, ціано, аміно, тіо, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, C(O)NR132 -C(O)OR12, -C(O)NR132 або 12 13 NR C(O)R ; R12 і R13 означають кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, R15-заміщений (нижч.)алкіл, арил, R15де 4 11 заміщений арил, гетероарил, гетероаR означає алкіл, R -заміщений алкіл, арил, рил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R15R11-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, 11 заміщений арил(нижч.)алкіл; і R -заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероаR15 означає незалежно один від одного галоїд, рил(нижч.)алкіл, R11-заміщений гетероатіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, R'-заміщений гете(нижч.)алкокси; роцикліл, гетероарил або R11-заміщений Ζ означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, гетероарил; 11 (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро R означає кожен незалежно один від одного або гідрокси; і арил, R15-заміщений арил, (нижч.)алкіл, R15х означає 0, 1 або 2, заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів ціано, аміно, тіо, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, 12 13 12 13 або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтиC(O)OR , -C(O)NR 2 aбo -NR C(O)R ; чно прийнятні солі. R12 і R13 означають кожен незалежно один від Альтернативні бажані сполуки формули І одного водень, (нижч.)алкіл, R15-заміщений 15 включають сполуки формули VІІ: (нижч.)алкіл, арил, R -заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R15-заміщений арил(нижч.)алкіл; і R15 означає незалежно один від одного галоїд, тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкілокси, 17 74555 18 тероцикліл, гетероарил або R11-заміщений гетероарил; R8 означає кожен незалежно один від одного водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, нітро, галоїд, ціано, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, 9 9 9 9 9 9 C(O)OR , -NR 2, -C(O)NR 2, -NR C(O)R , -OSO2R , 9 9 9 9 SO2OR , -SO2NR 2 або -NR SО2R , і R9 означає кожен незалежно один від одного водень або (нижч.)алкіл; R10 означає арил, R15-заміщений арил, гетероарил або R15-заміщений гетероарил; R11 означає кожен незалежно один від одного арил, R15-заміщений арил, (нижч.)алкіл, R15де заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, R4 означає алкіл, R11-заміщений алкіл, арил, ціано, аміно, тіо, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, 11 11 R -заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, R C(O)OR12, -C(O)NR132 або -NR12C(O)R13; заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероаR12 і R13 означають кожен незалежно один від рил(нижч.)алкіл, R11-заміщений гетероаодного водень, (нижч.)алкіл, R15-заміщений рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, R11-заміщений ге15 (нижч.)алкіл, арил, R -заміщений арил, гетероатероцикліл, гетероарил або R11-заміщений рил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або гетероарил; R15-заміщений арил(нижч.)алкіл; і 11 R означає кожен незалежно один від одного, R15 означає незалежно один від одного галоїд, арил, R15-заміщений арил, (нижч.)алкіл, R15тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або заміщений (нижч.)алкіл, гетероарил, нітро, галоїд, (нижч.)алкілокси; ціано, аміно, тіо, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, Ζ означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, 12 13 12 13 C(O)OR , -C(O)NR 2 aбo -NR C(O)R ; (нижч.)алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро 12 R означає кожен незалежно один від одного або гідрокси; і водень, (нижч.)алкіл, R15-заміщений (нижч.)алкіл, х означає кожен незалежно один від одного 0, 15 арил, R -заміщений арил, гетероарил, гетероа1 або 2, необов'язково у вигляді єдиних стереоізо15 рил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або R мерів або сумішей стереоізомерів, або їхні фарзаміщений арил(нижч.)алкіл, мацевтично прийнятні солі. 13 R означає кожен незалежно один в)д одного Сполуки формул V-VIll особливо бажані, коли 15 водень, (нижч.)алкіл, R -заміщений (нижч.)алкіл, 3 7 кожен R означає -SO3H або тетразоліл, і кожен R гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, 3 означає водень. Альтернативно кожен R означає арил(нижч.)алкіл або R15-заміщений -СООН, і кожен R7 означає водень. арил(нижч.)алкіл; Сполуки за даним винаходом, придатні для R15 означає незалежно один від одного галоїд, застосування у фармацевтичних композиціях і тіо, аміно, нітро, ціано, гідрокси, (нижч.)алкіл або способах за даним винаходом, включають, але без (нижч.)алкілокси; обмеження, такі сполуки: Ζ означає (нижч.)алкіл, галоїд(нижч.)алкіл, 5-({3-[(3-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6(нижч.)алкокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або сульфонафгідрокси, і тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2х означає 0, 1 або 2, сульфонова кислота; необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів 5-({3-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6або сумішей стереоізомерів, або їхні фармацевтисульфонафчно прийнятні солі. тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2Додаткові бажані сполуки формули І предстасульфонова кислота; влено формулою VIII: 5-({3-[(4-метоксифеніл)карбониламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; 5-({3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; 5-({3-[(3-фторфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; 5-({3-[(4-фторфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6де сульфонаф4 11 R означає алкіл, R -заміщений алкіл, арил, тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2R11-заміщений арил, арил(нижч.)алкіл, R11сульфонова кислота; заміщений арил(нижч.)алкіл, гетероа5-({3-[(3-метоксифеніл)карбоніламіно]-5-[N-(611 рил(нижч.)алкіл, R -заміщений гетероасульфонаф11 рил(нижч.)алкіл, гетероцикліл, R -заміщений гетил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2 19 74555 20 сульфонова кислота; 3-(N-{3,5-біc[N-(65-({3-[(4-нітрофеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6cyльфoнaфтил)кapбaмoїл]фeніл}кapбaмoїл)бeнзoй сульфонафнa кислота; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-24-(N-(3,5-біс[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф5-({3-[(3-нітрофеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)бензойна кислота; сульфонаф3-(N-{3,5-біс[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонафсульфонова кислота; тил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)пропанова кисло5-({3-[(3-нітpo-4-мeтилфeнiл)кapбoніламінo]-5та; [N-(65-({3-(циклогексилкарбоніламіно)-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 2-(N-{3,5-біс[N-(65-({3-(2-фурилкарбоніламіно)-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)бензойна кислота; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-22-(N-{3,5-біc[N-(6сульфонова кислота; cyльфoнaфтил)кapбамoїл]фeніл}кapбaмoїл)-4,55-({3-(4-піридилкарбоніламіно)-5-[N-(6дихлорбензойна кислота; сульфонаф5-({3-[(4-xлopфeніл)кapбoнілaмінo]-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонафсульфонова кислота; тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно)нафталін-25-({3-(3-піридилкарбоніламіно)-5-[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф2-(N-{3,5-біс[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-3,5сульфонова кислота; дихлорбензойна кислота, 5-({3-(2-фенілацетиламіно)-5-[N-(62-(N-{3,5-бic[N-(6сульфонафcyльфoнaфтил)кapбaмoїл]фeніл}кapбaмoїл)-6тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2гідроксибензойна кислота; сульфонова кислота; 5-({3-(фенілкарбоніламіно)-5-[N-(65-({3-(2-феноксиацетиламіно)-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-(ацетиламіно)-5-[N-(65-({3-(2-оксо-2-(2-хіноліл)ацетиламіно)-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-(2-нафтилкарбоніламіно)-5-[N-(65-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламіно]-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-(1-нафтилкарбоніламіно)-5-[N-(65-({3-[2-(4-метоксифеніл)ацетиламіно]-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-[(2-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(65-[(3-{3-[N-(4сульфонафметилфеніл)карбамоїл]пропаноїламіно}-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонафсульфонова кислота; тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2(3S)-3-аміно-3-(N-{3,5-бic[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф5-({3-[2-(4-метилфеніл)ацетиламіно]-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)пропанова кислосульфонафта; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-23-(N-{3,5-біс[N-(6сульфонова кислота; сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-35-({3-[2-(3-хлорфеніл)ацетиламіно]-5-[N-(6фенілпропанова сульфонафкислота; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-23-(N-{3,5-біс[N-(6сульфонова кислота, сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-25-({5-[(3-аміно-4-метилфеніл)карбоніламіно]-3фенілпропанова [N-(6кислота; сульфонаф5-({5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]-3-[(2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфофесульфонова кислота; ніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталін5-({5-(2-(2-нaфтилoкcи)aцeтилaмінo)-3-[N-(62-сульфонова кислота; сульфонаф 21 74555 22 тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф5-({5-[(7-метоксибензо[d]фуран-2тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2іл)карбоніламіно]-3-[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф5-[(3-{[(4-мeтилфeніл)aмiнo]карбоніламіно}-5тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2[N-(6сульфонова кислота; сульфонаф5-({3-[(фенілсульфоніл)аміно]-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфонафсульфонова кислота; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-25-[(3-{[(2-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}сульфонова кислота; 5-[N-(65-({3-[(2-нaфтилcyльфoніл)aмінo]-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-[(3-{[(3-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}5-[(3-{[(4-хлорфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(65-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-[(3-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(65-[(3-{[(4-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}сульфонаф5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфонафсульфонова кислота, тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-25-[(3-{[(4-метоксифеніл)сульфоніл]аміно}-5-[Nсульфонова кислота; (65-({3-[(феніламіно)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафсульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-[(3-{[(4-метилфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(65-({3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафгідроксинафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-[(1-нафтилсульфоніл)аміно]-5-[N-(65-({3-[(3-xлopфeніл)кapбoнілaмінo]-5-(Nсульфонафнафтилкарбамоїл)феніл}карбоніламіно)нафталінтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-22-сульфонова кислота; сульфонова кислота; 5-({3-[(4-мeтилфeніл)кapбoнілaмінo]-5-(N-(85-[(3-{[(2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл]аміно)хіноліл)карбамоїл)феніл}карбоніламіно)нафталін5-[N-(62-сульфонова кислота; сульфонаф(2S)-2-({5-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-3-[Nтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2(6сульфонова кислота; сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)-35-[(5-{[бензилсульфоніл]аміно}-3-[N-(6фенілпропанова кислота; сульфонаф5-({3-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфамоїлнафсульфонова кислота; тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-25-[(3-{[(3-xлopфeніл)aмінo]кapбoнілaмінo}-5-[Nсульфонова кислота; (65-({5-[N-(6-карбоксинафтил)карбамоїл]-3-[(4сульфонафметилфетил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2ніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталінсульфонова кислота; 2-карбонова кислота; 5-[(3-{[(4-хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N5-({3-аміно-5-[N-метил-N-(6(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}-Nсульфонафметилкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кистил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2лота, і сульфонова кислота; 5-({5-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-3-[N-метил5-[(3-{[(2-хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[NN-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}-N-[(6метилкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова киссульфонафлота; тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2необов'язково у вигляді єдиних стереоізомерів сульфонова кислота; або сумішей стереоізомерів, і їхні фармацевтично 5-[(3-{[(2-метилфеніл)аміно]карбоніламіно}-5прийнятні солі. [N-(6Синтези й описи даних сполук наведено в присульфонафкладах 1-11. тил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2Деякі сполуки за даним винаходом можуть масульфонова кислота; ти один або декілька хиральних центрів. У таких 5-[(3-{[(3-метилфеніл)аміно]карбоніламіно}-5випадках усі стереоізомери також охоплюються 23 74555 24 обсягом даного винаходу. Сполуки за даним винацвітер-іони. ходом включають виділені в індивідуальному стані Фармацевтичні композиції за даним винахостереоізомери, а також суміші таких стереоізомедом у бажаному варіанті містять бажану сполуку рів. формули І. Наприклад, фармацевтична композиція Фармацевтично прийнятні солі катіони й аніоможе містити у функції активного інгредієнта спони сполук за даним винаходом також охоплені луку формули ll, lll, IV, V, VI, VII або VIII. Однак даним винаходом і застосовуються в способах і передбачаються фармацевтичні композиції, які фармацевтичних композиціях, описаних у винахомістять будь-яку сполуку за даним винаходом. В ді. усіх випадках фармацевтичні композиції за даним Фармацевтично прийнятні солі включають совинаходом включають також фармацевтично прилі, які можуть утворитися, якщо присутні кислотні йнятний носій. протони, здатні реагувати з неорганічними або Фармацевтичні композиції за даним винахоорганічними основами Зазвичай вихідну сполуку дом можуть бути розроблені у вигляді розчинів обробляють надлишком лужного реагенту, такого, або ліофілізованих порошків для парентерального як гідроксид, карбонат або алкоксид, з умістом введення. Перед вживанням вміст вологи в поровідповідного катіона. Прикладами катіонів, присутшку може бути відновлений додаванням відповідніх у фармацевтично прийнятних солях, є такі каного розріджувача або іншого фармацевтично тіони, як Na+, К+, Са2+ і NH4+. Солі Na+ є особливо прийнятного носія. Рідка лікарська форма зазвипридатними. Отже, прийнятні неорганічні основи чай являє собою забуференний ізотонічний водвключають гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, ний розчин. Прикладами придатних розріджувачів гідроксид калію, карбонат натрію і гідроксид нає звичайний ізотонічний фізіологічний розчин, 5% трію. Солі можуть бути також отримані з викорисдекстроза у воді або забуферений розчин ацетату танням органічних основ, таких як солі первинних, натрію або амонію. Такі лікарські форми особливо вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, підходять для парентерального введення, але включаючи природні заміщені аміни, та циклічних можуть також застосовуватися для перорального амінів, включаючи ізопропіламін, триметиламін, введення. Може бути бажаним додавання наповдіетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноланювачів. Таких, як полівінілпіролідон, желатин, мін, 2-диметиламінетанол, трометамін, лізин, аргігідроксицелюлоза, гуміарабік, поліетиленгліколь, нін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, маніт, хлорид натрію або цитрат натрію. Як альтебетаїн, етилендіамін, глюкозамін, Nрнатива ці сполуки можуть бути інкапсуловані, алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, пітаблетовані або отримані у вигляді емульсії або перидин, N-етилпіперидин тощо. сиропу для перорального введення. Можна додаЯкщо сполуки за даним винаходом містять освати фармацевтично прийнятні тверді або рідкі новну групу, то може бути отримана кислотноносії, щоб підсилити або стабілізувати композицію адитивна сіль. Кислотно-адитивні солі сполук одечи полегшити приготування композиції. Рідкі носи ржують стандартним способом у придатному розвключають сироп, арахісову олію, маслинову олію, чиннику з вихідної сполуки і надлишку кислоти, гліцерин, фізіологічний розчин, спирти й воду. такої як хлористоводнева кислота, бромистоводТверді носії включають крохмаль, лактозу, дигіднева кислота, сірчана кислота (яка утворює сульрат сульфату кальцію, гіпс, стеарат магнію або фатні та бісульфатні солі), азотна кислота, фосстеаринову кислоту, тальк, пектин, гуміарабік, агар форна кислота тощо, і органічних кислот, таких як або желатин. Носій може також включати матеріал оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева з уповільненим вивільненням, такий, як моностеакислота, піровиноградна кислота, щавлева кислорат гліцерину або дистеарат гліцерину, один або з та, яблучна кислота, малонова кислота, бурштивоском. Кількість твердого носія змінюється, але у нова кислота, малеїнова кислота, фумарова кисбажаному варіанті буде між приблизно 20мг і прилота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна близно 1г на дозовану одиницю. Фармацевтичні кислота корична кислота, мигдальна кислота, мепрепарати отримують, додержуючись загальноптансульфонова кислота, етансульфонова кислота, рийнятих методик фармації, що включають здрібсаліцилова кислота, n-толуолсульфокислота, гекнювання, змішування, гранулювання і у разі потсанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпреби пресування у випадку таблеткових форм, або ропюнова кислота, молочна кислота, о-(4здрібнювання, змішування і заповнення для лікаргідроксибензоїл)бензойна кислота, 1,2ських форм у вигляді твердих желатинових капсул. етандисульфонова кислота, 2Якщо використовується рідкий носій, препарат гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфобуде у формі сиропу, еліксиру, емульсії або водної нова кислота, n-хлорбензолсульфонова кислота, чи неводної суспензії. Така рідка лікарська форма 2-нафталінсульфонова кислота, камфорсульфоможе бути введена безпосередньо перорально нова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1або укладеною в м'яку желатинову капсулу. Деякі карбонова кислота, глюкогептонова кислота, глюспецифічні зразки застосовних фармацевтичних конова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2композицій описано нижче в прикладах 15-17. нафтойна) кислота, 3-фенілпропіонова кислота, Як правило, фармацевтична композиція за датриметилоцтова кислота, трет.-бутилоцтова кисним винаходом має бути упакованою в ємність з лота, лаурилсірчана кислота, глюкуронова кислонаклейкою, що вказує на застосування фармацевта, глютамінова кислота, 3-гідрокси-2-нафтойна тичної композиції в лікуванні гіперглікемії, діабету кислота, стеаринова кислота, муконова кислота типу І або діабету типу ІІ, або комбінації проявів тощо. цих захворювань. Деякі зі сполук утворюють внутрішні солі або (в) Способи застосування сполук за даним ви 25 74555 26 находом рецепторів і терапевтичних агентів, що знижують Виявлено, що сполуки за даним винаходом рівень глюкози, можна успішно виконати таким зв'язуються з кіназним доменом і стимулюють аучином. Сполуки можна використовувати для того, тофосфорилювання рецептора (приклад 12, нижщоб підтвердити достовірність, оптимізувати і стаче). Крім того, показано, що дані сполуки підсилюндартизувати аналізи, необхідні для відкриття інють здатність інсуліну впливати на транспорт ших сполук, які: глюкози в культивовані клітини фібробластів (при1. Активують/стимулюють цитоплазматичний клад 13, нижче). Показано також, що сполуки зникіназний домен інсулінового рецептора або кіназу жують рівні глюкози в крові в мишей db/db (Фіг.1 і інсулінового рецептора. 2, приклад 14). 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецепЗдатність сполук за даним винаходом стимутор. лювати аутофосфорилювання інсулінового рецеп3. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах тора і стимулювати поглинання глюкози клітинами, і тканинах. що продемонстровано нижче в спеціальних прик4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавладах 12-14, указує на їх корисність у лікуванні і ців. веденні пацієнтів з діабетом. Безвідносно до будь5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людиякої теорії вважається, що сполуки за даним винани. ходом діють безпосередньо на кіназну функцію 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. інсулінового рецептора і, необов'язково, конкуру7. Пригнічують ліполіз у ссавців. ють з інсуліном за зв'язування в інсулінЦі сполуки можна використовувати у функції зв'язувальному сайті, також не впливають на актиеталонного теста для відкриття сполук, які вияввацію рецептора за механізмом, подібним до того, ляють у випробуваннях поліпшену активність, котякий властивий інсуліну. Таким чином, вони здатні рі: безпосередньо активувати кіназу для аутофосфо1. Активують/стимулюють цитоплазматичний рилювання, потенціювати ефект інсуліну, активукіназний домен інсулінового рецептора або кіназу вати кіназну функцію рецептора при фосфорилюінсулінового рецептора. ванні екзогенних субстратів і впливати на 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецеппідвищене поглинання глюкози адипоцитами і взатор. галі клітинами, які мають рецептори інсуліну, і 3. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах знижувати вміст глюкози в крові в пацієнтів з діаі тканинах. бетом. Відповідно на основі активності сполук за 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавданим винаходом їх можна застосовувати для ців. стимуляції кіназної активності інсулінового рецеп5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людитора, для посилення активації інсулінового рецепни. тора інсуліном, для посилення стимуляції інсулі6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. ном поглинання глюкози в клітинах і стимуляції 7. Пригнічують ліполіз у ссавців. поглинання глюкози в пацієнтів з діабетом. Таким У комбінації з алгоритмами для порівняння чином, сполуки за даним винаходом застосовні в структур або хімічних властивостей і/або рівноцінлікуванні діабету. них структур чи хімічних властивостей усередині В одному аспекті даний винахід стосується бібліотек досліджуваних речовин ці сполуки можна способу стимуляції кіназної активності інсулінового використовувати для відкриття сполук, що мають рецептора. Цей спосіб включає контакт інсуліновоактивність у біологічних випробуваннях, сполук, го рецептора або його кіназної частини зі сполукою які: за даним винаходом в кількості, достатній для то1. Активують/стимулюють цитоплазматичний го, щоб стимулювати кіназну активність інсуліновокіназний домен інсулінового рецептора або кіназу го рецептора. При стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора. інсулінового рецептора одночасно підсилюється 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецепаутофосфорилювання, а також фосфорилювання тор. екзогенних субстратів. Стимуляція кіназної актив3. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах ності інсулінового рецептора може відбуватися і тканинах. або in vivo, або in vitro. 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссавПоказано, що сполуки за даним винаходом ців. мають стимулюючу дію на інсуліновий рецептор з 5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людинаступним зниженням рівнів глюкози, що циркуни. люють в крові, для потенційного терапевтичного 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. ефекту при захворюванні на діабет. Подібним чи7. Пригнічують ліполіз у ссавців. ном інші сполуки, що виявляють такий самий У комбінації з алгоритмами для порівняння вплив на інсуліновий рецептор і, отже, на циркуструктур і/або рівноцінних структур з метою моделяцію глюкози, є потенційними для застосування в лювання молекулярних взаємодій ці сполуки можлікуванні діабету. Сполуки, заявлені в межах данона використовувати для відкриття сполук, що маго патенту, можна використовувати як модель для ють активність в біологічних дослідженнях, сполук, відкриття інших нових агентів, що діють на інсуліякі: новий рецептор і тим самим знижують циркулюючі 1. Активують/стимулюють цитоплазматичний рівні глюкози у пацієнтів з діабетом. Етапи в спокіназний домен інсулінового рецептора або кіназу собі, за яким ці агенти можна використовувати для інсулінового рецептора. відкриття нових агоністів/активаторів інсулінових 2. Активують/стимулюють інсуліновий рецеп 27 74555 28 сикантами інсуліну. 3. Стимулюють поглинання глюкози в клітинах Ще один аспект винаходу стосується способу і тканинах. лікування діабету типу 1 у ссавців. Даний спосіб 4. Знижують циркулюючі рівні глюкози в ссаввключає введення ссавцеві терапевтично ефектиців. вної кількості сполуки за винаходом або її терапе5. Знижують циркулюючі рівні глюкози в людивтичної композиції. У бажаному варіанті здійсненни. ня винаходу ссавцем є людина. Спосіб 6. Пригнічують ліполіз у клітинах і тканинах. необов'язково може включати далі лікування ссавПригнічують ліполіз у ссавців. ця за допомогою додаткового виду терапії для В іншому аспекті за даним винаходом інсулідіабету типу l. Наприклад, інсулін може також ввоновий рецептор активується шляхом контакту індитися ссавцеві. Кількість інсуліну, яка доставлясулінового рецептора або його кіназної частини зі ється ссавцеві, повинна бути терапевтично ефексполукою за даним винаходом в кількості, достаттивною кількістю при спільному застосуванні зі ній для інсулінової активації його рецептора, несполукою за даним винаходом. Однак, кількість обов'язково в присутності інсуліну. Інсуліновий інсуліну, що доставляється ссавцеві у комбінації зі рецептор-мішень необов'язково може знаходитися сполукою за даним винаходом, у бажаному варіана поверхні клітини ссавця. У такому випадку коннті є меншою тієї кількості, яка була б терапевтичтакт здійснюється введенням ссавцеві сполуки або но ефективною при введенні ссавцеві одного інсуй фармацевтичної композиції. ліну. Зрозуміло, що інсулін, який вводять при будьЩе в одному аспекті за даним винаходом спояких способах лікування за даним винаходом, молуки за винаходом застосовують для стимуляції же бути або виділеним із природного джерела, або поглинання глюкози клітинами, які мають рецептор рекомбінантним. Крім того, аналог інсуліну може інсуліну. Даний спосіб включає контакт клітин зі заміняти інсулін при будь-яких способах лікування сполукою за даним винаходом, необов'язково в за даним винаходом. присутності інсуліну й у кількості, достатній для Ще в додаткових аспектах за даним винахостимуляції поглинання глюкози клітинами. Клітинидом сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні мішені необов'язково можуть бути в ссавця, і етап композиції застосовують для лікування діабету контакту рецептора зі сполукою може здійснюватипу II у ссавця. Даний спосіб включає введення тися введенням ссавцеві сполуки або й фармацессавцеві терапевтично ефективної кількості сполувтичної композиції. ки за винаходом або її терапевтичної композиції. Спосіб лікування гіперглікемії в ссавця, у баЗнову бажаним суб'єктом є людина. Знову, як і інші жаному варіанті в людини, передбачений іншим способи лікування за даним винаходом, даний аспектом даного винаходу. Спосіб лікування гіперспосіб може надалі включати лікування ссавця за глікемії в ссавця включає введення ссавцеві терадопомогою додаткового виду терапії для діабету певтично ефективної кількості сполуки за винахотипу II, такого, як введення ссавцеві інсуліну. дом або її фармацевтичної композиції. Сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні Необов'язково спосіб надалі включає лікування композиції застосовують для посилення поглинанссавця за допомогою додаткового виду терапії для ня глюкози в пацієнтів, яким необхідне таке лікугіперглікемії. Наприклад, один спосіб може також вання. Спосіб лікування включає парентеральне включати введення ссавцеві інсуліну на додаток або пероральне введення ефективної кількості до сполук за даним винаходом. Як альтернатива вибраної сполуки, у бажаному варіанті диспергосполуки за винаходом можуть уводитися ссавцеві ваної у фармацевтичному носієві. Ефективні дози в комбінації з неінсуліновим препаратом або у посполуки за даним винаходом зазвичай вибирають єднанні з іншим альтернативним курсом лікування у діапазоні від 0,01 до 1000мг/кг, у бажаному варігіперглікемії. Загальна кількість комбінацій препаанті 0,01-100мг/кг і бажаніше 1-30мг/кг, але вони ратів, уведених ссавцеві, повинна бути терапевтибудуть легко визначені фахівцем у цій галузі в зачно ефективною, хоча кількості кожного з індивідулежності від шляху введення, віку і стану пацієнта. альних препаратів можуть окремо бути Стандартні дози можна вводити один-десять разів субоптимальними для терапевтичних цілей. щодня у випадку гострого або хронічного захворюДуже небезпечним побічним ефектом введенвання. Не очікується жодних неприйнятних токсиня інсуліну є гіпоглікемія, індукована інсуліном, з кологічних ефектів, якщо сполуки за винаходом потенційною комою і, можливо, смертю. Ця проуводять згідно з даним винаходом. блема може стати досить гострою в пацієнтів з Сполуки за винаходом або їхні фармацевтичні діабетом, у яких виявляється непередбачувана композиції можуть бути введені будь-яким шляреакція на інсулін або надмінливі рівні циркулююхом, застосовним до пацієнта, який піддається чої в крові глюкози. Для таких пацієнтів спільне лікуванню, і характеру його симптомів. Шляхи ввевведення сполук за даним винаходом і субтерапедення без обмеження охоплюють уведення за довтичних доз інсуліну знизить до мінімуму можлипомогою ін'єкції, включаючи внутрішньовенну, внувість того, що пацієнтові з діабетом буде передотрішньочеревинну, внутрішньом'язову і підшкірну зовано інсулін, і він постраждає від тяжких ін'єкцію, шляхом трансмукозальної або трансдернаслідків, таких як кома або смерть. Дані сполуки, мальної доставки, через місцеве застосування, за очевидно, нездатні викликати гіпоглікемію в присудопомогою назального аерозоля, супозиторія і тності інсуліну. Очевидно, вони підвищують ефектаке інше, або можуть включати пероральне вветивність інсуліну, але не виявляють ефектів мімікдення Лікарські форми необов'язково можуть бути рії справжнього інсуліну, подібних до гіпоглікемії. ліпосомальними лікарськими формами, емульсіяТаким чином, дані сполуки є ефективними детокми, лікарськими формами, створюваними для тор. 29 74555 30 введення препарату через мембрани слизової І або II. Складний ефір сполуки формули І може оболонки, або трансдермальними лікарськими бути гідролізований з утворенням солі або вільної формами. Застосовні лікарські форми для кожного кислоти, як показано на реакційній схемі IV. При з цих способів уведення можна знайти, наприклад, гідролізі складний ефір може омилятися при взаєу Remington's Pharmaceutical Sciences, останнє модії з водою або з алканолом у присутності основидання, вид-во Mack Publishing Company, Easton, ви. Гідроліз каталізується кислотою або основою і PA. може вимагати такої тривалості часу, як 18год. (г) Способи одержання сполук за даним винаПодальші загальновідомі способи одержання ходом сполук формули І включають введення або перетІнший аспект винаходу стосується способу ворення замісника. Наприклад, бром як замісник одержання сполук формули І. Сполуки за даним може бути перетворений на гідроксигрупу, і навпавинаходом одержують звичайними способами орки. ганічної хімії, певною мірою відомими по суті. В Крім того, можна отримати фармацевтично окремих випадках можуть бути введені і потім виприйнятні солі сполук за даним винаходом, а талучені захисні групи. Застосовні захисні угрупокож відповідні їм вільні основи, і рацемічна суміш вання для аміно, гідроксильної і карбоксильної сполуки за даним винаходом в будь-яких співвідгруп описано в монографії Green та ін., Protective ношеннях може бути розділена з утворенням її Groups in Organic Synthesis, друге видання, вид-во стереоізомера. При утворенні солі вільну кислоту John Wtiey and Sons, New York, 1991. У деяких перетворюють на сіль шляхом додавання основвипадках для здійснення реакції потрібна активаного реагента, такого, як водний розчин гідроксиду ція функціональних груп. Наприклад, активації натрію або триетаноламіну, який заміняє всі або карбонових кислот можна досягти з використанчастину водневих іонів кислоти одним або декільням великої кількості різних реагентів, як описано кома катіонами основи. в Larock, Comprehensive Organic Transformations, Сполуки за даним винаходом можуть бути сивид-во VCH Publishers, New York, 1989. нтезовані, як показано в наступних прикладах, або Сполуки за даним винаходом можуть бути шляхом модифікації наведених у прикладах синотримані ацилуванням або алкілуванням аміногтезів способами, відомими фахівцям у цій галузі. рупи, певною мірою відомими по суті. Наприклад, (д) Приклади подробиці ацилування наведено на реакційній Наступні приклади служать ілюстрацією даносхемі l. При алкілуванні алкільна група приєднуго винаходу. Приклади ніяким чином не обмежується або заміщає сполуку. Алкілування проходить ють обсягу даного винаходу, а наведено їх для у придатному розчиннику, такому, як, наприклад, того, щоб показати, як одержувати і застосовувати ацетонітрил, ДМФ або ТГФ, при 0-160°С, зазвичай сполуки за даним винаходом. приблизно при 25°С-кипінні, і потребує 1-18год. Приклад 1 Подібним чином сполуки можуть бути синтезовані Синтез 5-({3-[(3-метилфеніл)карбоніламіно]-5за допомогою реакцій конденсації, певною мірою [N-(6відомих по суті. Наприклад, подробиці конденсації сульфонафнаведено на реакційній схемі IV. У реакції кондентил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сації при поєднанні двох або декількох молекул сульфонової кислоти (сполука 7) виділяється проста речовина, така, як вода або Один із синтетичних шляхів за даним винахоHCl. Реакція конденсації може відбуватися при дом представлено нижче на реакційній схемі І: приєднанні будь-якої з численних вихідних речовин, використовуваних в органічних синтезах, при температурі між 50°С і 125°С. Реакція конденсації може бути також внутрішньомолекулярною. У реакції конденсації сполуки формули l компонують із субструктур , і , які утворюють молекулу. Субструктури , і наведено в основному пункті формули винаходу на спосіб. У компонування молекули втягуються реагуючі групи, здатні утворити лінкер -WZ-. Наприклад, утворення молекули може включати конденсацію активованої субструктури з готовою субструктурою або конденсацію готової субструктури - з активованою субструктурою , або конденсацію субструктур й із субструктурою . Β останньому випадку бажана ідентичність субструктур й , щоб уникнути утворення сумішей продуктів реакції. Перетворювали N-нітробензол-1,3Для того, щоб з'єднувати такі компоненти формули дикарбонову кислоту, сполуку 1, на дихлорангідІ ( - - ), одна активована субструктура може рид кислоти (5-нітробензол-1,3-дикарбонілхлорид, реагувати з двома субструктурами (дивися реасполука 2) дією надлишку тіонілхлориду в піридині. кційну схему V). Далі дихлорангідрид кислоти реагував з 2 еквіваКомпоненти формули І можуть бути також лентами 5-аміно-2-нафталінсульфонової кислоти отримані відновленням нітрогрупи, певною мірою сполукою 3, даючи бісамід (5-({3-нітро-5-[N-(6відомим по суті, як показано на реакційних схемах сульфонаф 31 74555 32 тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2тягом приблизно 16год. Реакційна суміш ставала сульфонову кислоту, сполуку 4). Нітрогрупу в спопрозорим розчином, тверду речовину осаджували луці 4 відновлювали з використанням дихлориду тетрагідрофураном (ТГФ) (100мл). Тверду речовиолова у водному кислотному розчині, одержуючи ну збирали фільтруванням і промивали тричі ТГФ. 5-({3-аміно-5-[N-(6Одержували 80мг не зовсім білого порошку. сульфонафПриклад 2 тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2Синтез 5-({3-[(3-метилфеніл)карбоніламіно]-5сульфонову кислоту, сполуку 5. Сполука 5 реагу[N-(6вала з 3-метилбензоїлхлоридом, сполукою 6, із сульфонафутворенням сполуки 7. тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2Одержання 5-({3-нітро-5-[N-(6сульфонової кислоти (сполука 7) сульфонафДо 100мг (0,17ммоля) сполуки 5, суспендоватил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2ної в 5мл піридину і 2мл сульфолану, додавали сульфоновоі кислоти (сполука 4). 23мкл (0, 172ммоля) 3-метилбензоілхлориду. РеаСуспендували 10,56г (0,05моля) 5кційну суміш залишали перемішуватися при темнітробензол-1,3-дикарбоновоі кислоти в 18мл пературі навколишнього середовища протягом (0,165моля) тіонілхлориду і потім додавали 10мл 16год. Додавали додаткові 12мкл (0,085ммоля) 3піридину. Суміш перемішували при кімнатній темметилбензоілхлориду і залишали реакційну суміш пературі до повного розчинення і потім перемішуперемішуватися протягом ще 2год. Надлишок хловали протягом іще однієї години. Надлишок тіонілрангідриду гасили додаванням 0,5мл метанолу. хлориду видаляли у вакуумі. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ Суспендували 22,33г (0,10моля) 5-аміно-2(10мл) і збирали фільтруванням у вакуумі, одернафталінсульфоновоі кислоти в 150мл піридину і жуючи 78мг потрібної сполуки. Продукти ідентифідодавали до описаного вище дихлорангідриду кували за допомогою 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, кислоти в 50мл діоксану і хлороформу (50:50) при чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. інтенсивному перемішуванні протягом 1-2год. НеПриклад 3 очищений продукт осаджували діоксаном. МасляСинтез 2-(N-{3,5-біс[N-(6нистий продукт збирали на воронці Бюхнера. Массульфонафлянистий продукт коричневого кольору розчиняли тил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)бензойної кислоти в 500мл води, потім давали осаджуватися протя(сполука 17) гом 30хв. Тверду речовину збирали фільтруванДо 100мг (0,17ммоля) сполуки 5, розчиненої в ням. Одержували 16,2г речовини. 10мл диметилформаміду, додавали 50мг Одержання 5-({3-аміно-5-[N-(6(0,337ммоля) фталевого ангідриду. Реакційну сусульфонафміш залишали перемішуватися при температурі тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2навколишнього середовища протягом 16год. Досульфоновоі кислоти (сполука 5) давали додаткові 25мг (0,17ммоля) фталевого Розчиняли 7,00г (3 1,0ммоль) дигідрату дихангідриду, реакційну суміш перемішували протялориду олова в 35мл концентрованої НСІ і охологом додаткових 24год. Продукт реакції осаджували джували до 0-5°С в бані з льодом. Розчин однією при додаванні ТГФ (100мл) і збирали фільтруванпорцією додавали до 7,5г (9,6ммоля) сполуки 4. ням у вакуумі, одержуючи 74мг потрібної сполуки. Суміш ретельно перемішували при кімнатній темПродукт ідентифікували за допомогою 1Н-ЯМР і пературі протягом 2-3год., потім охолоджували в мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомобані з льодом. Тверду білу речовину збирали фігою офВЕРХ. льтруванням і промивали концентрованою НСІ Приклад 4 Синтез додаткових сполук формули V (15мл 3), 6н. НСІ (15мл 3) і 1н. НСІ (20мл 4). Наступні сполуки, наведені в таблиці 1, одерПотім тверду речовину сушили в ексикаторі й одежували з використанням методик, подібних до тих, ржували 5,65г. які описано в прикладах 1-3. Методики, описані в Одержання 5-({3-[(3прикладах 1-3, можуть бути легко модифіковані метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6фахівцями з метою одержання великого набору сульфонафсполук формули V. Наприклад, використання різтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2них альтернативних хлорангідридів кислот замість сульфонової кислоти (сполука 7) сполуки 6 у реакційній схемі прикладу 1 дало б Суспендували 100мг (0,17ммоля) сполуки 5 у безліч різноманітних сполук формули V. 5мл піридину і 2мл сульфолану і додавали 0,030мл (0,23ммоля) 3-метилбензоілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній температурі про 33 74555 34 Таблиця 1 Спол. 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 R4 3-метилфеніл 4-метилфеніл 4-метоксифеніл 3-хлорфеніл 3-фторфеніл 4-фторфеніл 3-метоксифеніл 4-нітрофеніл 3-нітрофеніл 3-нітро-4-метилфеніл 2-карбоксифеніл 4,5-дихлор-2-карбоксифеніл 4-хлорфеніл 3,6-дихлор-2-карбоксифеніл 2-карбокси-3-гідроксифеніл феніл метил 2-нафтил 1-нафтил 2-карбокси-1-аміноетил 2-карбокси-1-фенілетил 2-карбокси-2-фенілетил 2-сульфофеніл 3-карбоксифеніл 4-карбоксифеніл 2-карбоксіетил циклогексил 2-фурил 4-піридил 3-піридил фенілметил феноксиметил 2-хіноксаліл 4-метил феноксиметил 4-метоксифенілметил 2-[(4-метилфеніл)карбамоїл]етил 4-метилфенілметил 3-хлорфенілметил 3-аміно-4-метилфеніл (2-нафтилокси)метил 7-метоксибензо[b]фуран-2-іл Назви за номенклатурою lЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 1, перераховано нижче в таблиці 2. Назви за номенклатурою ІЮПАК отри R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η мано з використанням програмного забезпечення Chemistry 4D Draw від Chemlnnovation Software, Inc. 35 74555 36 Таблиця 2 Спол. 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Назва за номенклатурою lЮПАК 5-({3-[(3-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(4-метоксифеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін2-сульфонова кислота 5-({3-[(3-фторфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(4-фторфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(3-метоксифеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(4-нітрофеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(3-нітрофеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(3-нітро-4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 2-(N-{3,5-біc[N-(6-cyльфoнaфтил)кapбaмoїл]фeніл}кapбaмoїл)бeнзoйнa кислота 2-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-4,5-дихлорбензойна кислота 5-({3-[(4-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно)нафталін2-сульфонова кислота 2-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-3,5-дихлорбензойна кислота 2-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-6-гідроксибензойна кислота 5-({3-(фенілкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(Ацетиламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-(2-нафтилкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(1-нафтилкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота (3S)-3-аміно-3-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)пропанова кислота 3-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}кapбaмoїл)-3-фенілпропанова кислота 3-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)-2-фенілпропанова кислота 5-({5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]-3-[(2сульфофеніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 3-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)бензойна кислота 4-(N-{3,5-біс[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбамоїл)бензойна кислота 3-(N-{3,5-біc[N-(6-cyльфoнaфτил)кapбaмoїл]фeніл}кapбaмoїл)пpoпaнoвa кислота 5-({3-(циклогексилкарбоніламінo)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін2-сульфонова кислота 5-({3-(2-фурилкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(4-піридилкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]фенілкарбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(3-піридилкарбоніламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(2-фенілацетиламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(2-феноксиацетиламіно)-5-[N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-(2-оксо-2-(2-хіноліл)ацетиламіно)-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[2-(4-метилфенокси)ацетиламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[2-(4-мeтoкcифeніл)aцeтилaмінo]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 42 43 44 45 46 47 37 74555 38 5-[(3-{3-[N-(4-метилфеніл)карбамоїл]пропаноїламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[2-(4-метилфеніл)ацетиламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[2-(3-хлорфеніл)ацетиламіно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({5-[(3-аміно-4-метилфеніл)карбоніламіно]-3-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({5-(2-(2-нафтилокси)ацетиламіно)-3-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({5-[(7-метоксибензо[d]фуран-2-іл)карбоніламіно]-3-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота Приклад 5 Синтез 5-[(3-{[(4-хлорфеніл)сульфоніл]аміно}5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфоновоі кислоти (сполука 50) До 100мг (0,17ммоля) сполуки 5, суспендованої в 5мл піридину і 2мл сульфолану, додавали 36мг (0,172ммоля) 4хлорбензолсульфонілхлориду. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Додавали додаткові 18мг (0,085ммоля) 4 хлорбензолсульфонілхлориду і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом ще 2год. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ і збирали фільтруванням у вакуумі. Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і масспектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Приклад 6 Синтез додаткових сполук формули Vl Сполуки, перераховані в таблиці 3, одержували модифікацією синтезу, описаного в прикладі 5, з використанням методик, добре відомих фахівцям. Таблиця 3 Спол. 48 49 50 51 52 53 54 55 56 феніл 2-нафтил 4-хлорфеніл 4-фторфеніл 4-метоксифеніл 4-метилфеніл 1-нафтил 2,4,6-триметилфеніл фенілметил R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 3, перераховано нижче в таблиці 4. Назви за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення Chemistry 4D Draw від Chemlnnovation Software, Inc. Таблиця 4 Спол. 48 49 50 Назва за номенклатурою lЮПАК 5-({3-[(фенілсульфоніл)аміно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл{карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(2-нафтилсульфоніл)аміно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-хлорфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(6 51 52 53 54 55 56 39 74555 40 сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-метоксифеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-метилфеніл)сульфоніл]аміно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(1-нафтилсульфоніл)аміно]-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(2,4,6-триметилфен)л)сульфоніл]аміно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[бензилсульфоніл]аміно}-3-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота Приклад 7 Одержання 5-[(3-{[(2хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2сульфонової кислоти (сполука 59) До 100мг (0,17ммоля) сполуки 5, розчинено) в 10мл диметилформаміду і 1мл піридину, додавали 25мкл (0,207ммоля) 2-хлорфенілізоціанату. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Додавали додаткові 12мкл (0,103ммоля) 2-хлорфенілізоціанату і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2год. Продукт реакції осаджували при додаванні ТГФ і збирали фільтруванням у вакуумі, одержуючи 57мг потрібної сполуки. Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Приклад 8 Синтез додаткових сполук формули VII Сполуки, наведені в таблиці 5, одержували модифікацією синтезу, описаного в прикладі 7, з використанням методик, добре відомих фахівцям. Таблиця 5 Спол. 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 R4 3-хлорфеніл 4-хлорфеніл 2-хлорфеніл 2-метил феніл 3-метилфеніл 4-метилфеніл 2-метоксифеніл 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл феніл R2 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 5, перераховано нижче в таблиці 6. Назви за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення Chemistry 4D Draw від Chemlnnovation Software, Inc. 41 74555 42 Таблиця 6 Спол. 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 Назва за номенклатурою ІЮПАК 5-[(3-{[(3-хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(2-хлорфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(2-метилфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(3-метилфеніл)аміно]карбон)ламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-метилфеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(2-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(3-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-[(3-{[(4-метоксифеніл)аміно]карбоніламіно}-5-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно]нафталін-2-сульфонова кислота 5-({3-[(фeнілaмінo)кapбoнілaмінo]-S-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл)карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота Приклад 9 Синтез натрієвої солі 5-({3-[(3хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6гідроксинафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2 сульфонової кислоти (сполука 82) Сполуку 82 синтезували за методиками, наведеними на реакційних схемах II, III і IV, і як описано нижче. Одержання 3-аміно-5(метоксикарбоніл)бензойно) кислоти (сполука 68) До 2,75г монометилового ефіру 5нітроізофталевої кислоти (або 5(метоксикарбоніл)-3-нітробензойної кислоти), сполуки 67, розчиненої в 30мл ТГФ, додавали 100мг 10% паладію на вугіллі. Реакційну суміш поміщали в прилад Парра для гідрування при тискові водню 45фунтів/дюйм2 і струшували протягом 16год. Твердий паладієвий каталізатор видаляли фільтруванням через шар целіту у вакуумі і до фільтрату додавали 5мл 1н. НСІ у діетиловім ефірі. Після перемішування протягом 12год. тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали етилацетатом. Одержували 1,82г потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Одержання 3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5(метоксикарбоніл)бензойної кислоти (сполука 70) До 0,576г (2,49ммоля) сполуки 68 додавали 10мл ТГФ, 10мл води і 2,6мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію. До даного реакційного розчину додавали окремо невеликими порціями розчин 341мкл (2,74ммоля) 3-хлорбензоілхлориду (сполука 69) у 5мл ТГФ і 2,6мл 1н. водного розчину 43 74555 44 гідроксиду натрію. У ході додавання pH реакційбілої речовини, яку збирали фільтруванням у ного розчину контролювали за допомогою папевакуумі. Одержували 0,604г потрібного продукту. рового індикатора, у реакційній суміші підтримуПродукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР вали значення pH вище 8. По закінченні і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допододавання за даними ТШХ залишалася деяка могою офВЕРХ. кількість сполуки 68. Описану вище методику Одержання метилового ефіру 3повторювали, використовуючи 150мкл (хлоркарбоніл)-5-[(3(1,21ммоля) 3-хлорбензоїлхлориду в 5мл ТГФ і хлорфеніл)карбоніламіно]бензойної кислоти додатковий 1н. водний розчин гідроксиду натрію (сполука 71) для підтримки значення pH реакційного розчину До 0,319г (0,96ммоля) сполуки 70 додавали вище 8. Після того, як аналіз методом ТШХ пока8мл тіонілхлориду, отриману суспензію залишали зав повне зникнення сполуки 68, реакційну суміш перемішуватися при температурі навколишнього екстрагували етилацетатом і 0.5н. водним розчисередовища протягом 2год. Потім додавали 5 ном бікарбонату натрію. Потім водний шар підкикрапель піридину. Реакційна суміш миттєво стаслювали 6н. HCІ і екстрагували етилацетатом. вала гомогенним розчином. Через 30хв. леткі Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували, речовини видаляли у вакуумі і двічі додавали і леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий видаляли у вакуумі хлороформ (10мл). Одержузалишок обробляли сумішшю етилацевали твердий продукт, який використовували без тат/діетиловий ефір 50/50 з утворенням твердої характеристики. Одержання 5-(ацетиламіно)нафталін-2сульфонової кислоти (сполука 73) До 29,3г (0,13моля) 5-аміно-2нафталінсульфоновоі кислоти (сполука 72) додавали 40мл піридину і 26мл оцтового ангідриду. Отриману суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища. Через 24год. отриманий розчин розбавляли 60мл метанолу. Потім додавали розчин 3,6г (0,156моля) натрію в 100мл метанолу. Після того, як почав утворюватися твердий осад, додавали 200мл діетилового ефіру і суспензію перемішували. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали діетиловим ефіром. Одержували 38,9г (0,1 1моля) потрібного продукту Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Одержання 5-(ацетиламіно)нафталін-2сульфонілхлориду (сполука 74) До 38,9г (0,11моля) сполуки 73 додавали 52мл хлорокису фосфору, 105мл сульфолану, 105мл ацетонітрилу і 4мл диметилацетаміду. Отриману суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 24год. Додавали додатково по 10мл сульфолану й ацетонітрилу, температуру реакційної суміші підвищували до 50°С. Через 2год реакційна суміш ставала непрозорою. Температуру реакційної суміші знижували до 25°С, потім реакційний вміст виливали на 2л льоду. Після того, як весь лід розплавився, отриману тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі і промивали холодною водою. Одержували 33,5г (0,11моля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і масспектрометри, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Одержання 4-метилфенілового ефіру 5(ацетиламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти (сполука 75) До 15,7мл (150ммолей) n-крезолу в 100мл піридину, охолоджених у бані із сумішшю лід/вода, додавали половину від 27,7г (97,6ммоля) сполуки 74. Через 10хв додавали половину, що залишається сполуки 74. Ще через 10хв забирали охо 45 74555 46 лодну баню, реакційній суміші давали нагрітися 76) до температури навколишнього середовища. До 9,05г (0,03моля) сполуки 75 додавали Реакційну суміш виливали на лід і екстрагували 40мл діоксану і 120мл 6н. водного розчину НСІ. дихлорметаном. Органічний шар промивали 0,1н. Реакційну суспензію нагрівали до 75°C протягом водним розчином НСІ, потім 1,25н. водним роз7год. Отриманий розчин охолоджували до кімначином гідроксиду натрію. Органічний шар сушили тної температури і нейтралізували 10н. водним (MgSO4), фільтрували, леткі речовини видаляли у розчином гідроксиду натрію до pH 10. Реакційну вакуумі. Залишок перекристалізовували із суміші суміш екстрагували етилацетатом. Органічний етилацетат/трет.-бутилметиловий ефір, одержушар сушили (MgSO4), фільтрували і зменшували ючи 11,9г (33,5ммоля) потрібного продукту. З у вакуумі до невеликого об'єму. Потім додавали фільтрату видаляли леткі речовини і виділяли 50мл 1н. розчину НСІ у діетиловім ефірі для додаткові 10,5г (29,5ммоля) потрібного продукту. утворення твердої речовини, зібраної фільтруПродукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР ванням у вакуумі. Одержували 8,57г (0,02моля) і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допопотрібного продукту. Продукт ідентифікували з могою офВЕРХ. використанням 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чисОдержання 4-метилфенілового ефіру 5тоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. амінонафталін-2-сульфонової кислоти (сполука Одержання метилового ефіру 5-[(3хлорфеніл)карбоніламіно]-3-(N-{6-[(4метилфеніл)оксисульфоніл]нафтил}карбамоїл)бензойної кислоти (сполука 77) До 0,34г (0,96ммоля) сполуки 71 додавали 0,33г (0,96ммоля) сполуки 76, 15мл дихлорметану і 162мкл піридину. Через 16год. реакційну суміш двічі екстрагували з етилацетату 0,5н. водним розчином НСІ. Потім органічний шар екстрагували 1М водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий залишок двічі співупарювали з дихлорметаном, і утворену тверду речовину суспен дували в дихлорметані. Тверду речовину збирали фільтруванням у вакуумі. Одержували 0,28г (0,44ммоля) потрібного продукту. Продукт ідентифікували з використанням 1Н-ЯМР і масспектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Одержання 5-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-3(N-{6-[(4метилфеніл)оксисульфоніл]нафтил}карбамоїл)бензойноі кислоти (сполука 78) До 0,28г (0,44ммоля) сполуки 77 додавали 50мл ТГФ для утворення гомогенного розчину. Потім додавали 2,24мл (2,24ммоля) 1н. водного розчину гідроксиду літію. Утворилася тверда ре 47 74555 48 човина, яку розчиняли додаванням 15мл води. суміш екстрагували етилацетатом і 1н. водним Через 10год. знижували pH реакційної суміші до розчином НСІ. Органічний шар сушили (MgSO4), 1, леткий ТГФ видаляли за допомогою роторного фільтрували, леткі речовини видаляли у вакуумі. випарника. Отриману тверду речовину збирали Отриманий залишок обробляли дихлорметаном і фільтруванням у вакуумі. Одержували 0,28г діетиловим ефіром з утворенням жовтого розчи(0,44ммоля) потрібного продукту. Продукт іденну і твердого осаду. Тверду речовину збирали тифікували з використанням 1Н-ЯМР і масфільтруванням у вакуумі, одержуючи 15мг спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою (19,9мкмоля) потрібної сполуки. Продукт ідентиофВЕРХ. фікували з використанням 1Н-ЯМР і масОдержання 4-метилфенілового ефіру 5-({3спектрометри, чистоту оцінювали за допомогою (хлоркарбоніл)-5-[(3офВЕРХ. хлорфеОдержання натрієвої солі 5-(13-[(3ніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталінхлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(62-сульфонової кислоти (сполука 79) гідроксинафДо 23,4мг (38,1мкмоля) сполуки 78 додавали тил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-20,5мл тіонілхлориду. Суспензію залишали пересульфонової кислоти (сполука 82) мішуватися при температурі навколишнього сеДо 12,0мг (15,0мкмолей) сполуки 81 додаваредовища протягом 1год. Потім додавали 1мл ли 400мкл метанолу. До даної перемішуваної ацетонітрилу. Ще через годину реакційна суміш суспензії додавали 400мкл 1,37Μ розчину метизалишалася суспензією, тому додавали 1мл ТГФ. лату натрію в метанолі. Суспензія швидко ставаРеакційна суміш ставала гомогенною протягом ла гомогенною. Реакційну суміш залишали перегодини. Після перемішування протягом додаткомішуватися при температурі навколишнього вих 30хв леткі речовини видаляли у вакуумі, середовища протягом 40год. Реакційну суміш отриманий залишок двічі співупарювали з хлопідкислювали до pH 1 із 6н. НСІ, леткі речовини роформом. Одержували твердий продукт, який видаляли за допомогою роторного випарника. використовували без характеристики. Отриману тверду речовину суспендували в 0,5мл Одержання 4-метилфенілового ефіру 5-({3води, тверду речовину збирали центрифугуван[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6ням. Одержували 10мг (15мкмолей) потрібної гідроксинафсполуки. Продукт ідентифікували з використантил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2ням 1Н-ЯМР і мас-спектрометри, чистоту оцінюсульфонової кислоти (сполука 81) вали за допомогою офВЕРХ. До 24,1мг (38,1мкмоля) сполуки 79 додавали Приклад 10 10мл дихлорметану, потім 16,7мг (105мкмолей) Синтез додаткових сполук формули Vlll 5-аміно-2-нафтолу (80), розчиненого в 5мл суміші Модифікацією синтезів, описаних у прикладі 9, з використанням методик, добре відомих фахідихлорметан ТГФ, 1 1. Реакційну суміш залишавцям, одержували сполуки наведені нижче в табли перемішуватися при температурі навколишлиці 7. нього середовища протягом 16год. Реакційну 49 Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 7, перераховано нижче в таблиці 8. Назви за номенклатурою ІЮПАК отри 74555 50 мано з використанням програмного забезпечення Chemistry 4D Draw від Chemlnnovation Software, Inc. Таблиця 8 Спол. № 82 83 84 85 86 Назва за номенклатурою ІЮΠΑΚ Натрієва сіль 5-({3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6гідроксинафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонової кислоти 5-({3-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-5-(N-нафтилкарбамоїл)феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота 5-({3-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-(N-(8-хіноліл)карбамоїл)феніл}карбоніламіно)нафталін-2сульфонова кислота (2S)-2-({5-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-3-[N-(6сульфонафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)-3-фенілпропанова кислота 5-({3-[(4-метилфеніл)карбоніламіно]-5-[N-(6сульфамоїлнафтил)карбамоїл]феніл}карбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота Приклад 11 Синтез 5-({-5-[N-(6карбоксинафтил)карбамоїл]-3-[(4метилфеніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталін 2-карбонової кислоти (сполука 91) Сполуку 91 синтезували за методиками, наведеними на реакційній схемі V і описаними нижче. 51 Одержання метилового ефіру 3(метоксикарбоніл)-5-[(4метилфеніл)карбоніламіно]бензойної кислоти (сполука 88) До 1,20г (5,74ммоля) метилового ефіру 5аміно-3-(метоксикарбоніл)бензойної кислоти, сполуки 87, суспендованої в 50мл хлороформу і 1,05мл (6,00ммолей) діізопропілетиламіну, додавали 836мкл (6,32ммоля) n-толуїлхлориду в 10мл хлороформу протягом 30хв. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Потім додавали ще 100мкл (0,60ммоля) діізопропілетиламіну і 100мкл (0,76ммоля) nтолуїлхлориду в 2мл хлороформу. Через 30хв. леткі речовини видаляли за допомогою роторного випарника, отриманий залишок розчиняли в етилацетаті й екстрагували 0,1н. водним NaOH з наступною екстракцією водою. Органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували і видаляли леткі речовини у вакуумі. Одержували 1,86г (5,68ммоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Одержання 5-[(4метилфеніл)карбоніламіно]бензол-1,3дикарбонової кислоти (сполука 89) До 1,50г (4,58ммоля) сполуки 88, суспендованої в 50мл метанолу, додавали 11мл (11ммолей) 1Μ водного розчину LіOH. Суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Одержували майже прозорий розчин, який фільтрували для видалення невеликої кількості нерозчинного матеріалу. Метанол видаляли з фільтрату за допомогою роторного випарника, pH водного розчину знижували до 1 з 1н. НСІ. Твердий осад, що утворювався, збирали фільтруванням у вакуумі і промивали водою. Одержували 1,37г (4,57ммоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою 1Н-ЯМР і масспектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. 74555 52 Одержання 5-[(4метилфеніл)карбоніламіно]бензол-1,3дикарбонілхлориду (сполука 90) До 40,0мг (13,4ммоля) сполуки 89 додавали 2мл тіонілхлориду. Отриману суспензію залишали перемішуватися протягом 16год. Потім додавали 100мкл піридину. Реакційна суміш ставала прозорим розчином через 30хв. Реакційну суміш залишали при перемішуванні протягом додаткових 4год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, двічі додавали і видаляли у вакуумі хлороформ (10мл). Одержували твердий продукт, який використовували без характеристики. Одержання 5-((5-[N-(6карбоксинафтил)карбамоїл]-3-[(4метилфеніл)карбоніламіно]феніл}карбоніламіно)нафталін2-карбонової кислоти (сполука 91) До 13,4ммоля сполуки 90, розчинено в 3мл хлороформу, додавали 50,0мг (26,7ммоля) 5аміно-2-нафтойної кислоти [див Рriсе С.С., Michel R. Η. J. Amer. Chem. Soc. 74, 3652 (1952)], розчинено в 4мл піридину. Реакційний розчин залишали перемішуватися при температур) навколишнього середовища протягом 16год. Додавали діетиловий ефір для утворення осаду, який збирали центрифугуванням. Цю тверду речовину розчиняли в метанолі і залишали стояти протягом 2 днів. Дрібний осад збирали центрифугуванням, і цільову сполуку очищували за допомогою офВЕРХ (буфер А: 5% ацетонітрил, 95% вода, 0,05% ТФУ; буфер Б: 95% ацетонітрил, 5% вода, 0,05% ТФУ). Одержували 1,1мг (1,73мкмоля) потрібної сполуки. Продукт ідентифікували за допомогою 1Н-ЯМР і мас-спектрометрії, чистоту оцінювали за допомогою офВЕРХ. Приклад 12 Синтез додаткових біснафталінсульфонових кислот Додаткові сполуки, наведені в таблиці 9, одержували з використанням методик, описаних у прикладах 1-3. 53 74555 54 Таблиця 9 Спол. 92 93 R1 N-метил-(6-сульфонафтил)аміно N-метил-(6-сульфонафтил)аміно R2 Η 3-хлорбензоїл R3 N-метил-(6-сульфонафтил)аміно N-метил-(6-сульфонафтил)аміно Назви за номенклатурою ІЮПАК сполук, наведених вище в таблиці 9, перераховано нижче в таблиці 10. Назви за номенклатурою ІЮПАК отримано з використанням програмного забезпечення Chemistry 4D Draw від Chemlnnovation Software, Inc. Таблиця 10 Спол. № 92 93 Назва за номенклатурою ІЮПАК 5-({3-аміно-5-[N-метил-N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}-Nметилкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота 5-({5-[(3-хлорфеніл)карбоніламіно]-3-[N-метил-N-(6-сульфонафтил)карбамоїл]феніл}-Nметилкарбоніламіно)нафталін-2-сульфонова кислота Приклад 13 32 Дослідження аутофосфорилювання Рцитоплазматичного кіназного домена (CKD) Повний -кіназний домен людського рецептора інсуліну (CKD) експресували в бакуловірусі й очищували від нього. CKD (4,0мкг/мл) у розчині, який складається з 50мМ трис-НСl, 2мМ МnСl2, 10мМ MgCl2 (кінцевий об'єм 50мкл), поєднували з 32 50мкмолями АТФ і 5мкКи Р-АТФ (3000Ки/ммоль). Досліджувану сполуку або наповнювач (ДМСО) додавали до кінцево) концентрації ДМСО, що становить 1%. Суміш інкубували протягом 10хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняли додаванням 10мкл 200мМ EDTA (етилендіамінтетраоцтової кислоти). Відбирали 30мкл об'єму, змішували з 5мкл 6Х оброблювального буфера Laemmeli з додецилсульфатом натрію (SDS) і нагрівали до 94°С протягом 5хв. Потім аліквоту 20мкл проганяли в SDS-PAGE (в електрофорезі на поліакриламідному гелі з SDS). Радіоактивність, включену в смугу CKD, визначали кількісно проявленням гелю на фосфор або рахуванням вирізаних смуг у сцинтиляційній камері. Результати цього дослідження наведено в таблиці 11. Ефективність сполуки в посиленні фосфорилювання виражали у відсотках від рівня наповнювача. Таблиця 11 Спол. 7 8 9 Активність (% від контролю) 93,3 130,5 125,3 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 123,1 94 88,6 83,7 81,7 88,2 99,9 92,7 95,3 99 84,9 104,3 75,9 86,8 89,6 83,7 91,4 161,2 84,6 75,6 84,1 159,2 109,9 122,5 49,5 105,9 123,2 113,2 84,7 96,9 130,7 136,6 116,7 55 43 44 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 74555 124,2 124,8 114,2 109,3 123,8 133,0 111,1 105,7 46,5 121,6 102,4 109,6 106,4 120,4 97,5 114,6 102,8 94,4 58,3 85,9 115,5 Приклад 14 Активність транспорту глюкози Фібробласти лінії 3Т3 LI (ATCC, Американська колекція культур тканин) вирощували в модифікованому способом Дульбекко середовищі Ігла (DMEM) з 10% ембріональною бичачою сироваткою (FBS, середовище). Клітини поміщали в 24лункові планшети при густині 3x104 клітин/лунку. Через два дні після того, як злиття було досягнуто, клітини обробляли протягом 3 днів з 0,5мм ізобутилметилксантином (ІВМХ), 1мкМ дексаметазоном з додаванням 1,7мкМ інсуліну. Потім клітини переносили в середовище з і,7мкМ інсуліном ще на 2 дні. Клітини підтримували в середовищі протягом додаткових 4 днів. Наприкінці клітини, яким бракувало середовища протягом ночі, знаходилися в 0,1% бичачому сироватковому альбуміні (BSA) у DMEM. Наступного дня культуральне середовище заміняли на середовище, що містить 150мМ NaCl, 1,7мМ КСl, 0,9мМ СаСl2, 1,47мМ К2НРО4 (pH 7,4), до якого додавали або експериментальні сполуки, або їх носій (ДМСО). Інсулін або його носій (0,01% BSA) розбавляли в буфері для аналізу (який містив досліджувану сполуку або носій, відповідно) до кінцевої концентрації 5,6нМ. По завершенні інкубації протягом 30хв. при 37°С додавали 14С-2-дезокси-D-глюкозу і продовжували інкубацію протягом додаткових 30хв. при 37°С. Потім клітини тричі промивали охолодженою льодом сумішшю ЗФР/20мм глюкоза і лізолем у 250мкл лізисного буфера [50мМ HEPES (N-2гідроксіетилпіперазин-N -2-етансульфонова кислота) pH 7,6, 1% тритон Х-100] протягом 30хв. при кімнатній температурі. Радіоактивність лізату оцінювали кількісно за допомогою рахування в сцинтиляційній камері. Одного разу транспортована в клітину, 14С-2дезокси-D-глюкоза не вивільняється з неї. Отже, глюкозний транспорт пропорційний кількості радіоактивності лізату. Концентрацію сполуки, необхідну для того, щоб забезпечити підвищення транспорту глюкози, величина якого більше суми 56 стандартного відхилення контрольного носія і найбільшого стандартного відхилення досліджуваного зразка (зазвичай 150% від контрольного носія), було позначено як ЕС (ефективна концентрація). Результати дослідження активності транспорту глюкози наведено нижче в таблиці 12. Таблиця 12 15 16 17 18 19 21 22 23 39 40 83 45 Спол. 7 8 9 10 11 13 240 20 >250 >250 150 >250 200 >250 100 >250 90 9 ЕС50(мкМ) >250 3 10 20 20 200 Приклад 15 Визначення рівня глюкози в крові в мишей ліні) db/db У дослідженні впливу сполук на рівні глюкози в крові використовували мишей-самців лінії db/db у віці 7-9 тижнів [Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine]. Тварин утримували при світло-темновому циклі 12год./12год., починали експеримент відразу після темного періоду (7 год ранку). У цей час забирали корм і повертали його після того, як було проведено останнє вимірювання глюкози в крові. Інсулін (0,5од./мл, Humulun R, Catalog Hl-201, Lilly, Indianapolis, Indiana) готували розведенням 1:200 100од/мл вихщного інсуліну з ЗФР (фізіологічним розчином з фосфатним буфером, Gibco, BRL). Сполуки підготовляли в носієві, що складається або з ЗФР, або 20% ДМСО в ЗФР. Для кожної умови обробки використовували 5-10 тварин (середня маса 40-50г). Тваринам за допомогою ін'єкцй вводили підшкірно або 0,01од. інсуліну в ЗФР, потім 0,1мл сполуки, або її носій внутрішньочеревинно. Зразки крові брали з хвостової вени через 0хв., 15хв., 30хв., і год, 2год. і 4год. після введення препарату або носія. Вимірювання глюкози проводили за допомогою глюкометра і глюкозних смужок (Bayer). Отримані дані наведено на Фіг.1 і 2. Фіг.1 показує вплив сполук 8 у комбінації з інсуліном на рівні глюкози в крові у мишей лінії db/db. Рівні глюкози в крові показано в різні моменти часу після ін'єкцій або з інсуліном у фізіологічному розчині з фосфатним буфером (ЗФР), або зі сполукою 8 та інсуліном у ЗФР Рівні глюкози в крові виражено у відсотках від значень у ну 57 74555 льовий час. Фіг.2 показує вплив сполуки 10 у комбінації з інсуліном на рівні глюкози в крові у мишей лінії db/db. Рівні глюкози в крові в різні моменти часу показано після ін'єкції мишам db/db сполуки 10, и носія (ДМСО) та інсуліну в ЗФР. Для порівняння показано також рівні глюкози в крові в різні моменти часу після ін'єкцій або інсуліну в ЗФР, або ЗФР і ДМСО. Приклад 16 Вплив на клітини 3T3-HІR Клітини лінії 3T3-HIR вирощували в DMEM з 10% FBS у 6-лункових чашках. Після досягнення 90% злиття клітини витримували при нестачі сироватки з 0,1% BSA у DMEM протягом 16год. Клітини стимулювали з 3,2, 10, 32, 56 і 100мкМ сполуки в присутності або під час відсутності 2,5нМ інсуліну протягом 15хв. при 37°С. Клітини розчиняли в лізисному буфері, і 20мкг загального клітинного лізату від кожного зразка розділяли у 8% SDS-PAGE, переносили на мембрану ImmobilonP і досліджували з антифосфотирозиновим антитілом. Смуги -субодиниці рецептора інсуліну і білка IRS-1 ідентифікували й оцінювали кількісно з використанням приладу Phosphorimager (фірми Molecular Dynamics) і авторадіограмми, показаної на Фіг.3. Приклад 17 Приготування пероральної фармацевтичної композиції - твердої лікарської форми Фармацевтична композиція для перорального введення може бути приготовлена змішуванням таких речовин. % мас./мас. Сполука за даним винаходом 10% Стеарат магнію 0,5% Крохмаль 2,0% Гідроксипропілметилцелюлоза 1,0% Мікрокристалічна целюлоза 86,5% Суміш може бути спресована в таблетки або поміщена у тверді желатинові капсули. Таблетки можуть мати покриття при нанесены суспензп плівкоутворювальної речовини (наприклад, гідроксипропілметилцелюлози), пігменту (наприклад, діоксиду титану), пластифікатора 58 (наприклад, діетилфталату) і висушуванні плівки шляхом упарювання розчинника. Плівкове покриття може складати 2,0-6,0% від маси таблетки, у бажаному варіанті приблизно 3,0%. Приклад 18 Приготування пероральноі фармацевтично композиції - капсули Фармацевтична композиція сполуки за даним винаходом, застосовна для перорального введення, може бути приготовлена шляхом змішування таких речовин: % мас./мас Сполука за даним винаходом 20% Поліетиленгліколь 80% Лікарську сполуку диспергують або розчиняють у рідкому носії з додаванням у разі потреби загуснювального агента. Потім суміш укладають у м'яку желатинову капсулу придатним для цього способом. Приклад 19 Фармацевтична композиція для парентерального введення Фармацевтична композиція для парентерального введення може бути приготовлена змішуванням таких речовин: Бажаний рівень Сполука за даним винаходом 1,0% Фізіологічний розчин 99,0% Розчин стерилізують і запаюють у стерильні ємності. Усі документи, цитовані в наведеному вище описові, включено у винахід у вигляді посилань. Для фахівців будуть очевидними різні модифікації і варіанти за даним винаходом, без відхилення від обсягу і суті винаходу. Незважаючи на те, що в описові винаходу наведено специфічні бажані варіанти його втілення, варто розуміти, що винахід, як його заявлено, не повинен незаконно обмежуватися такими специфічними варіантами втілення. Насправді, передбачається, що різні модифікації описаних способів здійснення винаходу, очевидні для фахівців у цій галузі техніки, охоплюються обсягом наступних пунктів формули винаходу. 59 74555 60