Піримідини та триазини, що інгібують реплікацію віл

1. Сполука формули (І) 3 81292 4 в якій кожен A1 незалежно являє собою Ν, СН або полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, CR6; та амінокарбонілу, -CH(=N-O-R 8), R7a, -Х3-к 7а або R7aА2 являє собою ΝΗ, О, S або NR6; C1-4алкілу; X1 являє собою -NR5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)R7a являє собою моноциклічний, біциклічний або 13 , С1-4алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-, -NR -C(=O)-, трициклічний насичений, частково насичений або -C(=O)-NR 13-, -Х2-С1-4алкандііл- або -С1-4алкандіілароматичний карбоцикл або моноциклічний, Х2-; біциклічний або трициклічний насичений, частково Х2 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна , -СНОН-, -S-, -S(=O)p-; з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, систем може бути необов'язково заміщена одним, NR13R14, -C(=O)-NR 13R14 , -C(=O)-R15 , -CH-N-NHдвома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, C(=O)-R16, -C(=N-O-R 8)-C1-4алкіл, R7 або -X3-R7; кожний з яких незалежно вибраний з галогену, або С1-6алкіл, заміщений одним або декількома гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1галогену, гідрокси, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С36алкілу, C(=O)-C1-6алкілу або R7, та на додаток до С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, зазначеного переліку замісників два гемінальних С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, атоми водню зазначеного С 1-6алкілу можуть також полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, бути замінені С 2-5алкандіілом, утворюючи таким C(=O)-NR 13R14, -CH(=N-O-R 8); чином спіроцикл; С1-6алкілоксіС1-6алкіл, R8 являє собою водень, С1-4алкіл, арил або необов'язково заміщений одним або декількома арилС1-4алкіл; замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з R9 та R10 кожен незалежно являє собою водень; 9 10 9 10 гідрокси, ціано, NR R , -C(=O)-NR R , -C(=O)-C1гідрокси; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С17 13 14 6алкілу або R ; С 2-6алкеніл, заміщений одним або 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; NR R ; декількома замісниками, кожний з яких незалежно C(=O)-NR 13R14; -CH(=NR11) або R7, де кожна з 9 10 вибраний з галогену, гідрокси, ціано, NR R , зазначених ви ще С 1-6алкільних груп може бути C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкініл, необов'язково та незалежно заміщена одним або заміщений одним або декількома замісниками, двома замісниками, кожний з яких незалежно кожний з яких незалежно обраний з галогену, вибраний з гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксіС1гідрокси, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -C(=O)-C1карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, 6алкілокси, 7 ціано, іміно, -NR13R14, полігалогенметилу, 6алкілу або R ; Х3 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, , -S-, -S(=O) p-, -X2-C 1-4алкандііл-, -С1-4алкандііл-Х2аS(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6 , -C(-O)R6, -NHC(=O)H, , -С1-4алкандііл-Х2b-С1-4алкандііл, -C(=N-OR 8)-C1C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6, R7; або R9 та R10 можуть разом утворювати бівалентний 4алкандііл-, де Х2а являє собою -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, -S-, або тривалентний радикал формули S(=O)p-; та Х2b являє собою -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -СН2-СН2-СН2-СН2(d-1); S(=O)p-; -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(d-2); R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С2-СН2-СН2-О-СН2-СН2(d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2(d-4); 6алкеніл, С 2-6алкініл, С 3-7циклоалкіл, С 1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалогенС 1-6алкіл, полігалогенС1-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2(d-5); 13 14 -CH2-CH=CH-CH2(d-6); 6алкілокси, -C(=O)-NR R , С 1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілкарбоніл, форміл, -NR13R14 або R7; =CH-CH=CH-CH=CH(d-7); R5 являє собою водень; арил; форміл; С1С1-6алкілоксикарбоніл; R11 являє собою ціано; С1-4алкілкарбоніл; С16алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; 13 14 С1-6алкіл, заміщений формілом, С14алкілоксикарбоніл; -C(=O)-NR R ; або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений С 1-4алкокси-, ціано, 6алкілкарбонілом, C 1-6алкілоксикарбонілом або С 1NR13R14 або -C(=O)-NR 13R14; 6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксіС 1-6алкілкарбоніл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; R12 являє собою водень або С1-4алкіл; 6 13 14 R являє собою С1-4алкіл, -NR R або R13 та R14 кожен незалежно являє собою водень, полігалогенС 1-4алкіл; Het, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано або R7 являє собою моноциклічний, біциклічний або амінокарбонілом, С2-6алкеніл, необов'язково трициклічний насичений, частково насичений або заміщений ціано або амінокарбонілом, С2-6алкініл, ароматичний карбоцикл або моноциклічний, необов'язково заміщений ціано або біциклічний або трициклічний насичений, частково амінокарбонілом; насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна R15 являє собою С 1-6алкіл, необов'язково із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних заміщений ціано або -C(=O)-NR 13R14; систем може бути необов'язково заміщена одним, R16 являє собою R7 або С1-6алкіл, необов'язково двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, заміщений ціано або -С(=О)-NR13R14; кожний з яких незалежно вибраний з галогену, R17, якщо присутній, кожен незалежно являє гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, собою ціано, галоген, гідрокси, -C(-O)-NR13R14, С1аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1необов'язково заміщений одним або 6алкіл, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С3декількома замісниками, незалежно вибраними з 6алкілу, С1-6алкілокси, С1ціано, -C(=O)-NR13R14 або галогену; С2-6алкеніл, 7циклоалкілу, алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, необов'язково заміщений одним або декількома 6 5 81292 6 замісниками, незалежно вибраними з ціано, -СН= СН-СН= СН(a-1); С(=О)-NR13R14 або галогену; С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або декількома (b) дорівнює 0, 1, 2, 3; замісниками, незалежно вибраними з ціано, (c) дорівнює 0, 1 або 2; C(=O)-NR 13R14 або галогену; та, коли це можливо, (d) R1 являє собою водень; форміл; С117 R також може бути приєднаний до фрагменту C1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; b1-b2-b3- за допомогою подвійного зв'язку, в С1-6алкілкарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл; результаті чого R17 тоді являє собою =O, =S, =NH, (e) кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, 15 7 15 7 =N-R , =N-R , =N-O-R , =N-O-R , =CH2, =CHгалоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R 15, де =CH 2 може або -C(=O)R6, C3-7циклоалкіл, С1-6алкеніл, бути необов'язково заміщений ціано, гідрокси, необов'язково заміщений одним або декількома галогеном, нітро; атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, Q являє собою водень, С1-6алкіл, галоген, необов'язково заміщений одним або декількома полігалогенС 1-6алкіл, -C(=O)-NR 13R14 або -NR 9R10; атомами галогену або ціано, С1Ζ являє собою C-Y або Ν, де 6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, С1-6алкіл, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С1-6алкіл)аміно, С3-7циклоалкіл, С1-6алкілокси, С1полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -S(=O)pR6, карбоніл, ціано, нітро, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, 6алкілоксикарбоніл, 13 14 NR R , полігалогенметил, полігалогенметилокси, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R6 або радикал полігалогенметилтіо, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R 8, -NHформули SO2-R8, -NH-SO2-(C1-4aлкaндiiл)-CO-N(R8)2, C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 8, A1 C(=O)-NH-R 8, -C(=NH)R 8, арил або С2-6алкеніл, необов'язково заміщений одним або A1 декількома атомами галогену; A2 A1 (с), С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; С1-6алкіл, заміщений ціано або -C(=O)R8; де кожен Α1 незалежно являє собою Ν, СН або арил являє собою феніл або феніл, заміщений CR6; та одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма А2 являє собою NH, О, S або NR6; замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з (f) Χ1 являє собою -NR5-, -ΝH-ΝH-, -Ν=Ν -, -О-, галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-, -NR1313 14 C(=O)-, -C(=O)-NR 13-, -Х2-С 1-4алкандііл- або -С16алкілу, C 1-6алкіл-NR R , С 1-6алкілкарбонілу, С 3С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, 4алкандііл-Х2-; С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, (g) X2 являє собою -NR5-, -О-; полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, (h) R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, C(=O)-NR 13R14, R7aбo -X3-R7; NR13R14, -C(=O)-NR 13R14 , -C(=O)-R15, -Х3-R7; С1Het являє собою моноциклічний, біциклічний або заміщений одним або декількома 6алкіл, трициклічний насичений, частково насичений або замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з ароматичний гетероцикл, де кожна з зазначених ціано, R7 або -C(=O)-NR 9R10; С2-6алкеніл, карбоциклічних або гетероциклічних систем може заміщений одним або декількома замісниками, бути необов'язково заміщена одним, двома, кожний з яких вибраний з галогену, ціано або трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний C(=O)-NR 9R10, або R7; або С2-6алкініл, заміщений з яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, одним або декількома замісниками, кожний з яких меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, аміноС1незалежно вибраний з галогену, ціано, -C(=O)або ді(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, 6алкілу, моноNR9R10 або R7; формілу, С1-6алкілкарбонілу, С3-7циклоалкілу, С1(і) Х3 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -Ν=Ν-, -Ο- або С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, S-; 6алкілокси, ціано, нітро, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1(j) R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С213 14 8 6алкілокси, -C(=O)-NR R , -CH(=N-O-R ). 6алкеніл, С 2-6алкініл, С 1-6алкілокси, ціано, нітро, 2. Сполука за п. 1, де Ζ являє собою N. полігалогенС 1-6алкіл, полігалогенС1-6алкілокси, 3. Сполука за п. 1, де Ζ являє собою С-Y. C(=O)-NR 13R14, С1-6алкілоксикарбоніл, С11 2 3 13 14 7 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де -b -b -b 6алкілкарбоніл, форміл, -NR R або R ; являє собою бівалентний радикал формули (k) R5 являє собою водень; форміл; С1С1-6алкіл або С16алкілкарбоніл; -О-СН2-СН2(b-1); 6алкілоксикарбоніл; -О-СН=СН(b-2); (l) R6 являє собою С 1-4алкіл, -NR13R14 або -S-CH2-CH2(b-3); полігалогенС 1-4алкіл; -S-CH=CH(b-4). (m) R7 є моноциклічним або біциклічним, частково насиченим або ароматичним карбоциклом або 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де моноциклічним або біциклічним, частково застосовується одне або декілька з наступних насиченим або ароматичним гетероциклом, де обмежень (а) - (v): кожна з зазначених карбоциклічних або (a) -а1= а2-а3-а4- являє собою бівалентний радикал гетероциклічних систем може бути необов'язково формули заміщена одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з галогену, 7 81292 8 гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, (e') кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, аміноС 1-6алкілу, С1-6алкілкарбонілу, С1-6алкілокси, галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, або -C(=O)R6, С2-6алкеніл, необов'язково полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси заміщений ціано, С2-6алкініл, необов'язково або амінокарбонілу; заміщений ціано, C1-6алкілоксикарбоніл, карбокси, (n) R8 являє собою водень, С1-4алкіл або арилС 1ціано, нітро, аміно, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С16 6 6 4алкіл; 6алкіл)аміно, -S(=O)pR , -NH-S(=O)pR , -C(=O)R , (о) R9 та R10 кожен незалежно являє собою NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6 водень; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С1-6алкілкарбоніл або радикал формули або С1-6алкілоксикарбоніл; (р) R13 та R14 кожен незалежно являє собою A1 водень або С1-6алкіл; (q) R15 являє собою C1-6алкіл, необов'язково A1 заміщений ціано або -C(=O)-NR 13R14; A2 17 A1 (c), (r) R являє собою ціано, галоген, гідрокси, C(=O)-NR 13R14, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, -C(=O)-NR 13R14 або галогеном; С2-6алкеніл, в якій кожен Α1 незалежно являє собою Ν, СН або необов'язково заміщений ціано або -C(=O)CR6; та не більше двох А1 являють собою Ν; 13 14 NR R ; C 2-6алкініл, необов'язково заміщений А2 являє собою ΝH, О, S або NR6; ціано або -C(=O)-NR 13R14; та, коли це можливо, R17 (f') Χ1 являє собою -NR5-, -ΝH-ΝH-, -Ν=Ν -, -О-, 1 2 може також бути приєднаний до фрагмента -b -b С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -NR13-C(=O)-, 3 b - за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому C(=O)-NR 13-, -Х2-С1-4алкандііл- або -С1-4алкандііл17 15 випадку R являє собою -О, =S, =NH, =N-R , =NХ2-; R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, (g') X2 являє собою -NR5-, -О-; =CH-R 7 або =CH-R 15; де =СH2 може бути (h') R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси, NR13R14, -C(=O)-NR 13R14 , -C(=O)-R15, -Х3-R7; С1галогеном, нітро; 6алкіл, заміщений одним або двома замісниками, (s) Q являє собою водень, С1-6алкіл або -NR9R10; кожний з яких незалежно вибраний з ціано, R7 або (t) Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, С1-C(=O)-NR 9R10; С2-6алкеніл, заміщений одним або С1-6алкілокси, ціано, нітро, -NR13R14, 6алкіл, декількома замісниками, кожний з яких вибраний з полігалогенметилокси, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(С1галогену, ціано або -C(=O)-NR9R10; або С2-6алкініл, алкандііл)-СО-N(R8)2; або Υ являє собою С1заміщений одним або декількома замісниками, 4 8 кожний з яких незалежно вибраний з галогену, 6алкіл, заміщений ціано або -C(=O)R ; (u) арил являє собою феніл або феніл, заміщений ціано, -C(=O)-NR 9R10; одним, двома або трьома замісниками, кожний з (і') Х3 являє собою -NR5- або -О-; яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, (j') R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С2меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, C16алкеніл, С 2-6алкініл, С 1-6алкілокси, ціано, нітро, 13 14 C(=O)-NR 13R14, С1-6алкілоксикарбоніл, С16алкілNR R , С 1-6алкілкарбонілу, С 1-6алкілокси, 13 14 С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілкарбоніл, форміл, -NR R ; полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, (k') R5 являє собою водень; С1-6алкіл; 13 14 7 7 C(=O)-NR R , R або -X3-R ; (l') R6 являє собою С 1-4алкіл; (v) Het являє собою моноциклічний або (m') R7 являє собою будь-який з конкретних біциклічний, частково насичений або ароматичний моноциклічних або біциклічних, частково гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних насичених або ароматичних карбоциклів або або гетероциклічних систем може бути моноциклічних або біциклічних, частково необов'язково заміщена одним, двома або трьома насичених або ароматичних гетероциклів, точно замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з визначених у даній заявці, де кожна з зазначених галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1карбоциклічних або гетроциклічних систем може 6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С 1-6алкілкарбонілу, С 1бути необов'язково заміщена одним, двома або С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, 6алкілокси, трьома замісниками, кожний з яких незалежно ціано, нітро, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С16алкілокси. 6алкілу, 6. Сполука за п. 5, де застосовуються всі С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, обмеження (а)-( v). С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси застосовуються одне або декілька з обмежень (a')або амінокарбонілу; (v'): (n') R8 являє собою водень або С1-4алкіл; 1 2 3 4 (а') -а =а -a =a - являє собою бівалентний радикал (о') R9 та R10 кожен незалежно являє собою формули водень або С1-6алкіл; (р') R13 та R14 кожен незалежно являє собою -СН=СН-СН=СН(а-1); водень або С1-6алкіл; (q') R15 являє собою С1-6алкіл, необов'язково (b') n дорівнює 1 або 2; заміщений ціано або -C(=O)-NR 13R14; (с') m дорівнює 1 або 2; (r') R17 являє собою ціано, галоген, гідрокси, 1 (d') R являє собою водень; С1-6алкіл; C(=O)-NR 13R14, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, -C(=O)-NR13R14; С 2-6алкеніл, необов'язково 9 81292 10 заміщений ціано або -C(=O)-NR13R14; С2-6алкініл, (k") R5 являє собою водень; С1-6алкіл; необов'язково заміщений ціано або -С(=О)(m") R являє собою будь-який з конкретних NR13R14; та, коли це можливо, R17 може також бути моноциклічних або біциклічних, частково приєднаний до фрагмента -b1-b2-b3- за допомогою насичених або ароматичних карбоциклів або подвійного зв'язку, та в цьому випадку R 17 являє моноциклічних або біциклічних, частково собою =O, =NH, =N-R 15, =N-R7, =N-O-R15 , =N-O-R7, насичених або ароматичних гетероциклів, =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R15, де зазначених у даній заявці, де кожна з зазначених =CH2 може бути необов'язково заміщений ціано; карбоциклічних або гетероциклічних систем може (s') Q являє собою водень, С1-6алкіл або -NR9R10; бути необов'язково заміщена одним, двома або (t') Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, С1трьома замісниками, кожний з яких незалежно С1-6алкілокси, ціано, нітро, -NR13R14, вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С16алкіл, полігалогенметилокси, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(C1гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, C16алкілу, 8 С1-6алкілокси, С14aлкaндiiл)-CO-N(R )2; 6алкілкарбонілу, (u') арил являє собою феніл або феніл, заміщений С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, одним, двома або трьома замісниками, кожний з полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, С1або амінокарбонілу; (n") R8 являє собою водень або С1-4алкіл; 6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, С 1-6алкілкарбонілу, С 1С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, (о") R9 та R10 являють собою водень; 6алкілокси, 13 14 ціано, нітро, -C(=O)-NR R ; (р") R13 та R14 являють собою водень; (v') Het являє собою моноциклічний або (q") R15 являє собою С1-6алкіл, необов'язково біциклічний, частково насичений або ароматичний заміщений ціано; гетероцикл, конкретно зазначений у даній заявці, (r") R17 являє собою ціано, -C(=O)-NR 13R14, С1де кожна з зазначених гетероциклічних систем 6алкіл, необов'язково заміщений ціано, -C(=O)може бути необов'язково заміщена одним, двома NR13R14; С2-6алкеніл, необов'язково заміщений або трьома замісниками, кожний з яких незалежно ціано або -C(=O)-NR 13R14; С2-6алкініл, вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1необов'язково заміщений ціано або -C(=O)гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С1NR13R14; та, коли це можливо, R17 може також бути 6алкілу, С1-6алкілокси, С1приєднаний до фрагмента –b1-b2-b3- за допомогою 6алкілкарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, подвійного зв'язку, та в цьому випадку R 17 являє 6алкілоксикарбонілу, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси. собою =O, =NH, =N-R 15, =N-R7, =N-O-R 15 , =N-O-R7, 8. Сполука за п. 7, де застосовуються всі =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R15, де обмеження (а')-( v'). =СН2 може бути необов'язково заміщений ціано; 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де (s") Q являє собою водень або -NR9R10; застосовуються одне або декілька з наступних (t") Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, С113 14 8 обмежень (а")-( v"): 6алкіл, С 1-6алкілокси, ціано, -NR R , -NH-SO2-R , 1 2 3 4 8 (а") -а= а -а= а - являє собою бівалентний NH-SО2-(С1-4алкандііл)-СО-N(R )2; радикал формули (u") арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з -СH=СН-СН=СН(a-1); яких незалежно вибраний з галогену, гідрокси, С16алкілу, С 1-6алкілокси, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро; (b") n дорівнює 1; (v") Het являє собою моноциклічний або (с") m дорівнює 1; біциклічний, частково насичений або ароматичний (d") R1 являє собою водень; метил; гетероцикл, точно визначений у даній заявці, де (e") R2 являє собою галоген, С1-6алкіл, кожна з зазначених гетероциклічних систем може необов'язково заміщений ціано, С2-6алкеніл, бути необов'язково заміщена одним, двома або необов'язково заміщений ціано, С2-6алкініл, трьома замісниками, кожний з яких незалежно необов'язково заміщений ціано, С1вибраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1карбоксил, ціано, аміно, гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С16алкілоксикарбоніл, 6алкілу, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С1-6алкіл)аміно; С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, (f") Χ1 являє собою -NR5-, -О-, -NR13-C(=O)-, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, C(=O)-NR 13-; полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси. (h") R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, 10. Сполука за п. 9, де застосовуються всі NR13R14, -C(=O)-NR 13R14, -C(=O)-R15 ; С1-6алкіл, обмеження (а")-(v"). заміщений ціано; С2-6алкеніл, заміщений ціано; 11. Фармацевтична композиція, яка містить (а) або С2-6алкініл, заміщений ціано; ефективну кількість сполуки формули (І) за пп. 1(j") R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С210 та (b) фармацевтично прийнятний носій. 6алкеніл, С 2-6алкініл, С 1-6алкілокси, ціано, нітро, C(=O)-NR 13R14, -NR13R14 ; Даний винахід відноситься до похідних піримідину та триазину, що мають здатність інгібувати реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Винахід відноситься також до способів одержання та фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки. Винахід відноситься також до застосування згаданих похідних для виробництва 11 81292 12 лікарського засобу для попередження або або -C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, лікування ВІЛ інфекції. необов'язково заміщений одним або декількома Метою даного винаходу є надання нової групи атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, похідних піридину, що мають активність у необов'язково заміщений одним або декількома відношенні реплікації ВІЛ. У [публікаціях WO атомами галогену або ціано, С199/50250, WO 00/27825 та WO 01/85700] карбоксил, ціано, нітро, 6алкілоксикарбоніл, описуються деякі заміщені амінопіримідини, та у NR13R14, полігалогенметил, полігалогенметилтіо, [публікаціях WO 99/50256 і ЕР 0834507] S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6 , -C(=O)R6, -NHC(=O)H, описуються амінотриазини, що мають властивості C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R6 або радикал інгібування реплікації ВІЛ. формули Сполуки за даним винаходом відрізняються від сполук, відомих з рівня техніки, за структурою, фармакологічною активністю та/або фармакологічною ефективністю. Було , встановлено, що сполуки за даним винаходом діють сприятливим чином не тільки з погляду їх в якій кожен А1 незалежно являє собою N, СН здатності інгібувати реплікацію вірусу або CR6; та імунодефіциту людини (ВІЛ), але й через їх А2 являє собою NH, О, S або NR6; підвищену здатність інгібувати реплікацію Х1 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, мутантних штамів, зокрема штамів, що стали С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-, -NR13резистентними до комерційно доступних C(=O)-, -C(=O)-NR 13-, -Х2-С 1-4алкандііл- або -С1лікарських засобів (тобто так званих штамів ВІЛ, 4алкандііл-Х2-; стійких до лікарського засобу або безлічі Х2 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, лікарських засобів). С(=О)-, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-; Таким чином, відповідно до одного аспекту, R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, даний винахід відноситься до сполуки формули 13 14 NR R , -C(=O)-NR 13R14 , -C(=O)-R15 , -CH=N-NHC(=O)-R16, -C(=N-O-R 8)-C1-4алкіл, R7 або -X3-R7; або С1-6алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, гідрокси, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, C(=O)-C1-6алкілу або R7, та на додаток до зазначеного переліку замісників два гемінальних , атоми водню зазначеного С 1-6алкілу можуть також бути замінені С 2-5алкандіілом, утворюючи таким її N-оксиду, фармацевтично прийнятної чином спіроцикл; С1-6алкілоксіС1-6алкіл, адитивної солі, четвертинного аміну або її необов'язково заміщений одним або декількома стереохімічно ізомерної форми, в якій замісниками, кожен з яких незалежно обраний з -а1=а2-а3=а4являє собою бівалентний гідрокси, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -C(=O)-C17 радикал формули 6алкілу або R ; С 2-6алкеніл, заміщений одним або -СН=СН-СН=СН(а-1); декількома замісниками, кожний з яких незалежно -N=CH-CH=CH(а-2); обраний з галогену, гідрокси, ціано, NR9R10, -N=CH-N=CH(а-3); C(=O)-NR 9R10, -C(=O)-С1-6алкіл або R7; С2-6алкініл, -N=CH-CH=N(а-4); заміщений одним або декількома замісниками, -N=N-CH=CH(a-5); кожний з яких незалежно обраний з галогену, -b1-b2-b3- являє собою бівалентний радикал гідрокси, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -C(=O)-С17 формули 6алкілу або R ; -О-СН2-СН2(b-1); Х3 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -О-СН= СН(b-2); С(=О)-, -S-, -S(-O)p-, -Х2-С1-4алкандііл-, -С1-S-CH2-CH2(b-3); -С1-4алкандііл-Х2b-Смалкандііл, 4алкандііл-Х2a-, -S-CH=CH(b-4); C(=N-OR 8)-С1-4алкандііл-; де -CH2-CH=CH(b-5); Х2а являє собою -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; та коли -а1= а2S-, -S(=O)p-; та а3= а4- являє собою (а-1); тоді n може також Х2b являє собою -NH-NH-, -N=N-, -С(=О)-, -S-, дорівнювати 5; S(=O)p-; m дорівнює 0, 1, 2, 3; R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, С2q дорівнює 0, 1 або 2; 6алкеніл, С 2-6алкініл, С 3-7циклоалкіл, С 1-6алкілокси, p дорівнює 1 або 2; ціано, нітро, полігалогенС 1-6алкіл, полігалогенС113 14 R1 являє собою водень; арил; форміл; С16алкілокси, -C(=O)-NR R , С 1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; С1-6алкілкарбоніл, форміл, -NR13R14 або R7; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1R5 являє собою водень; арил; форміл; С1С1-6алкілоксикарбонілом, С16алкілкарбонілом, 6алкіл карбоніл; С 1-6алкіл; С 1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксіС 1-6алкілкарбоніл, С1-6алкіл, заміщений формілом, С1заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; 6алкілкарбонілом, С 1-6алкілоксикарбонілом або С 1кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, 6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксіС 1-6алкілкарбоніл, галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; 13 81292 14 R6 являє собою С1-4алкіл, -NR13R14 або ціано або амінокарбонілом, С2-6алкеніл, полігалогенС 1-4алкіл; необов'язково заміщений ціано або R7 являє собою моноциклічний, біциклічний амінокарбонілом, С2-6алкініл, необов'язково або трициклічний насичений, частково насичений заміщений ціано або амінокарбонілом; або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, R15 являє собою С 1-6алкіл, необов'язково біциклічний або трициклічний насичений, частково заміщений ціано або -C(=O)-NR I3R14; насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна R16 являє собою R7 або С1-6алкіл, із зазначених карбоциклічних або гетероциклічних необов'язково заміщений ціано або -С(=О)систем може бути необов'язково заміщена одним, NR13R14; двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, R17, якщо присутній, кожен незалежно являє кожний з яких незалежно обраний з галогену, собою ціано, галоген, гідрокси, -C(=O)-NR 13R14, С1гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, необов'язково заміщений одним або 6алкіл, аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1декількома замісниками, незалежно обраними з формілу, С1-6алкілкарбонілу, С3ціано, -C(=O)-NR13R14 або галогену; С2-6алкеніл, 6алкілу, циклоалкілу, С1-6алкілокси, С1необов'язково заміщений одним або декількома 7 С1-6алкілтіо, ціано, нітро, замісниками, незалежно обраними з ціано, -С(=О)6алкілоксикарбонілу, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, NR13R14 або галогену; С2-6алкініл, необов'язково амінокарбонілу, -CH(=N-O-R 8), R7a, -X3-R7a або R7aзаміщений одним або декількома замісниками, C1-4aлкiлy; незалежно обраними з ціано, -C(=O)-NR13R14 або R7a являє собою моноциклічний, біциклічний галогену; та, коли це можливо, R17 також може або трициклічний насичений, частково насичений бути приєднаний до фрагменту -b1-b2-b3- за або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, допомогою подвійного зв'язку, в результаті чого біциклічний або трициклічний насичений, частково R17 тоді являє собою =O, =S, =NH, =N-R 15, =N-R7, насичений або ароматичний гетероцикл, де кожна =N-O-R 15, =N-O-R 7, =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, з зазначених карбоциклічних або гетероциклічних =CH-R 7 або =CH-R 15; де =CH2 може бути систем може бути необов'язково заміщена одним, необов'язково заміщений ціано, гідрокси, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, галогеном, нітро; кожний з яких незалежно обраний галогену, Q являє собою водень, С1-6алкіл, галоген, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкіл, -C(=O)-NR 13R14 або -NR9R10; аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1Ζ являє собою C-Y або Ν, де формілу, С1-6алкілкарбонілу, С3Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, С16алкілу, С1-6алкілокси, С1С3-7циклоалкіл, С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, 6алкіл, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, карбоніл, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, 6алкілоксикарбоніл, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, NR13R14, полігалогенметил, полігалогенметилокси, 13 14 8 C(=O)-NR R , -CH(=N-O-R ); полігалогенметилтіо, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R 8, -NH8 R являє собою водень, С1-4алкіл, арил або SO2-R8, -NH-SO2-(С1- 4-алкандіїл)-CO-N(R8)2, арилС1-4алкіл; C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 8, R9 та R10 кожен незалежно являє собою C(=O)-NH-R 8, -C(=NH)R 8, арил або водень; гідрокси; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С1С2-6алкеніл, необов'язково заміщений одним 13 14 або декількома атомами галогену; 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; NR R ; C(=O)-NR 13R14; -CH(=NR11) або R7, де кожна з С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним зазначених ви ще С 1-6алкільних груп може бути або декількома атомами галогену; необов'язково та незалежно заміщена одним або С1-6алкіл, заміщений ціано або -C(=O)R8; двома замісниками, кожний з яких незалежно арил являє собою феніл або феніл, заміщений обраний з гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксіС 1одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, замісниками, кожний з яких незалежно обраний з 6алкілокси, ціано, іміно, -NR13R14, полігалогенметилу, галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 113 14 полігалогенметилокси, полігалогенметилтіо, 6алкілу, С 1-6алкіл-NR R , С 1-6алкілкарбонілу, С 3S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6 , -C(=O)R6, -NHC(=O)H, циклоалкілу, С1-6алкілокси, С17 C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6, R7; або С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, R9 та R10 можуть разом утворювати полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, бівалентний або тривалентний радикал формули C(=O)-NR 13R14, R7 або -Х3-R7; -СН2-СН2-СН2-СН2(d-1) Het являє собою моноциклічний, біциклічний -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(d-2) або трициклічний насичений, частково насичений -СН2-СН2-О-СН2-СН2(d-3) або ароматичний гетероцикл, де кожна з -CH2-CH2-S-CH2-CH2(d-4) зазначених карбоциклічних або гетероциклічних -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2(d-5) систем може бути необов'язково заміщена одним, -CH2-CH=CH-CH2(d-6) двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, =CH-CH=CH-CH=CH(d-7) кожний з яких незалежно обраний з галогену, R11 являє собою ціано; С1-4алкілкарбоніл; С1гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, 13 14 аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 14алкілоксикарбоніл; -С(=О)-NR R ; або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений С 1-4алкокси-, ціано, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С36алкілу, NR13R14 або -C(=O)-NR 13R14; С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, R являє собою водень або См алкіл; С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, R13 та R14 кожен незалежно являє собою полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, водень, Het, С1-6алкіл, необов'язково заміщений C(=O)-NR 13R14, -CH(=N-O-R 8). 15 81292 16 Термін «С1-4алкіл», що використовується у моноциклічний, біциклічний або трициклічний даному описі вище або далі при позначенні групи насичений гетероцикл являє собою циклічну або частини групи, відноситься до насичених систему, яка містить 1, 2 або 3 цикли та яка вуглеводневих радикалів з прямим або містить, щонайменше, один гетероатом, обраний з розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів О, N або S, причому зазначена циклічна атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропіл, 1система містить тільки одинарні зв'язки; метилетил, бутил; термін «С1-6алкіл» при моноциклічний, біциклічний або трициклічний позначенні групи або частини групи відноситься до частково насичений гетероцикл являє собою насичених вуглеводневих радикалів з прямим або циклічну систему, яка містить 1, 2 або 3 цикли та розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 яка містить, щонайменше, один гетероатом, атомів вуглецю, таких як групи, визначені терміном обраний з атомів О, N або S, та яка містить, «С1-4алкіл», а також пентил, гексил, 2-метилбутил щонайменше, один подвійний зв'язок за умови, що та т.п.; термін «С2-6алкіл» при позначенні групи циклічна система не є ароматичною циклічною або частини групи відноситься до насичених системою; моноциклічний, біциклічний або вуглеводневих радикалів, що містять від 2 до 6 трициклічний ароматичний гетероцикл являє атомів вуглецю, таких як етил, пропіл, 1собою ароматичну циклічну систему, яка містить 1, метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил та 2 або 3 цикли та яка містить, щонайменше, один т.п.; термін «С1-4алкандііл» відноситься до гетероатом, вибраний з атомів О, N або S. бівалентних насичених вуглеводневих радикалів з Конкретними прикладами моноциклічних, прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять біциклічних або трициклічних насичених від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метилен, 1,2карбоциклів є циклопропіл, циклобутил, етандііл або 1,2-етиліден, 1,3-пропандііл або 1,3циклопентил, циклогексил, циклогептил, пропіліден, 1,4-бутандііл або 1,4-бутиліден та т.п.; циклооктил, біцикло[4,2,0]октаніл, циклононаніл, термін «С3-7циклоалкіл» є загальним для циклодеканіл, декагідронафталеніл, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, тетрадекагідроантраценіл та т.п. Переважними є циклогексилу та циклогептилу; термін «С2циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; більш переважні 6алкеніл» відноситься до вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять циклопентил, циклогексил, циклогептил. від 2 до 6 атомів вуглецю та які містять подвійний Конкретними прикладами моноциклічних, зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, біциклічних або трициклічних частково насичених гексеніл та т.п.; термін «С2-6алкініл» відноситься карбоциклів є циклопропеніл, циклобутеніл, до вуглеводневих радикалів з прямим або циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 циклооктеніл, біцикло[4,2,0]октеніл, циклононеніл, атомів вуглецю та які містять потрійний зв'язок, циклодеценіл, октагідронафталеніл, 1,2,3,4такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл тетрагідронафталеніл, 1,2,3,4,4а,9,9а,10та т.п. октагідроантраценіл та т.п. Переважними є В ряді прикладів радикали С 1-6алкініл, С2циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл. Конкретними прикладами моноциклічних, 6алкеніл або С 2-6алкініл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками. В тому біциклічних або трициклічних ароматичних випадку, коли можлива присутність 1, 2, 3, 4, 5, 6 карбоциклів є феніл, нафталеніл, антраценіл. та більше замісників, їх кількість обмежується Переважним є феніл. кількістю атомів вуглецю та ступенем Конкретними прикладами моноциклічних, ненасиченості вуглеводневого радикалу. Радикали біциклічних або трициклічних насичених С1-6алкініл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл переважно є гетероциклів є тетрагідрофураніл, піролідиніл, заміщеними та містять до 3 замісників. діоксоланіл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, Моноциклічний, біциклічний або трициклічний тетрагідротієніл, дигідрооксазоліл, ізотіазолідиніл, насичений карбоцикл являє собою циклічну ізоксазолідиніл, оксадіазолідиніл, триазолідиніл, систему, що містить 1, 2 або 3 цикли, причому тіадіазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, зазначена циклічна система містить тільки атоми гексагідропіримідиніл, гексагідропіразиніл, вуглецю та містить тільки одинарні зв'язки; діоксаніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, моноциклічний, біциклічний або трициклічний піперазиніл, тритіаніл, декагідрохінолініл, частково насичений карбоцикл являє собою октагідроіндоліл та т.п. Переважними є циклічну систему, яка містить 1, 2 або 3 цикли, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, причому зазначена циклічна система складається імідазолідиніл, тіазолідиніл, дигідрооксазоліл, тільки з атомів вуглецю та включає, принаймні, триазолідиніл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, один подвійний зв'язок за умови, що циклічна тіоморфолініл, піперазиніл. Особливо система не є ароматичною циклічною системою; переважними є тетрагідрофураніл, піролідиніл, моноциклічний, біциклічний або трициклічний діоксоланіл, піперидиніл, діоксаніл, морфолініл, ароматичний карбоцикл являє собою ароматичну тіоморфолініл, піперазиніл. циклічну систему, яка містить 1, 2 або 3 цикли, Конкретними прикладами моноциклічних, причому зазначена циклічна система складається біциклічних або трициклічних частково насичених тільки з атомів вуглецю; термін «ароматичний» гетероциклів є піролініл, імідазолініл, піразолініл, добре відомий кваліфікованому фахівцю в даній 2,3-дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3галузі техніки та відноситься до циклічно дигідро-1,4-бензодіоксиніл, індолініл та т.п. спряжених систем з 4n+2 електронами, тобто 6, Переважними є піролініл, імідазолініл, 2,3дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, індоліл. 10, 14 та т.д. p-електронами (правило Хюкеля); 17 81292 18 Конкретними прикладами моноциклічних, ізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, біциклічних або трициклічних ароматичних піразолопіразиніл, імідазопіразиніл, гетероциклів є азетил, оксетиліденіл, піроліл, піролопіримідил, тієнопіримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, фуропіримідиніл, ізотіазолопіримідиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, імідазопіримідиніл, оксадіазолопіридил, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, тіадіазолопіридил, триазолопіридил, ізобензотієніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, оксадіазолопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, триазолопіразиніл, оксодіазолопіримідиніл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензопіразоліл, тіодіазолопіримідиніл, триазолопіридиніл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, карбазоліл, акридиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, та т.п. цинолініл, хінолізиніл, фталазиніл, хіноксалініл, Ароматичними гетероциклами, що хіназолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, представляють особливий інтерес, є піроліл, бензопіраніл, піролопіридил, тієнопіридил, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, фуропіридил, ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, ізоксазолопіридил, оксазолопіридил, тіадіазоліл, оксадидазоліл, тетразоліл, піридил, піразолопіридил, імідазопіридил, піролопіразиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, тіенопіразиніл, фуропіразиніл, ізотіазолопіразиніл, піраніл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, тіазолопіразиніл, ізоксазолопіразиніл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, оксазолопіразиніл, піразолопіразиніл, бензимідазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, імідазопіразиніл, піролопіримідиніл, бензизотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіноксалініл, ізоксазолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, хіназолініл та т.п. піразолопіримідиніл, імідазопіримідиніл, Термін (=О), що використовується у даному піролопіридазиніл, тієнопіридазиніл, описі вище, утворює карбонільний фрагмент, коли фуропіридазиніл, ізотіазолопіридазиніл, група приєднана до атому вуглецю, тіазолопіридазиніл, ізоксазолопіридазиніл, сульфоксидний фрагмент, коли група приєднана оксазолопіридазиніл, піразолопіридазиніл, до атому сірки, та сульфонільний фрагмент, коли імідазопіридазиніл, оксадіазолопіридил, дві зазначені групи приєднані до атому сірки. тіадіазолопіридил, триазолопіридил, Термін «галоген» відноситься до фтору, хлору, оксадіазолопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, брому та йоду. Термін «полігалогенметил», що триазолопіразиніл, оксадіазолопіримідиніл, використовується у даному описі при позначенні тіадіазолопіримідиніл, триазолопіримідиніл, групи або частини групи, відноситься до моно- або оксадіазолопіридазиніл, тіадіазолопіридазиніл, полігалогензаміщеного метилу, зокрема, метилу з триазолопіридазиніл, імідазооксазоліл, одним або декількома атомами фтору, наприклад, імідазотіазоліл, імідазоімідазоліл, дифторметилу або трифторметилу; термін ізоксазолотриазиніл, ізотіазолотриазиніл, «полігалогенС 1-4алкіл» або «полігалогенС 1-6алкіл», піразолотриазиніл, оксазолотриазиніл, що використовується у даному описі для тіазолотриазиніл, імідазотриазиніл, позначенні групи або частини групи, означає монооксадіазолотриазиніл, тіадіазолотриазиніл, або полігалогензаміщений С 1-4алкіл або С 1-6алкіл, триазолотриазиніл, карбазоліл, акридиніл, наприклад, групи, наведені у визначенні терміну феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та т.п. «галогенметил», 1,1-дифторетил та т.п. В тому Переважними ароматичними гетероциклами є випадку, коли до алкільної групи у визначенні моноциклічні або біциклічні ароматичні полігалогенметилу, полігалогенС 1-4алкілу або гетероцикли. Моноциклічними, біциклічними або полігалогенС 1-6алкілу приєднано більше, ніж один трициклічними ароматичними гетероциклами, що атом галогену, то вони можуть бути однаковими представляють інтерес, є піроліл, фурил, тієніл, або різними. імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, Мається на увазі, що термін «гетероцикл» у ізотіазоліл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл, визначенні R7 або R7a включає всі можливі оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл піразиніл, піридазиніл, триазиніл, піраніл, включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл. бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, Карбоцикл або гетероцикл у визначенні R7 або 7a ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, R може бути приєднаний до залишку молекули бензимідазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, формули (І) через будь-який підходящий кільцевий бензизотіазоліл, бензопіразоліл, бензоксадіазоліл, атом вуглецю або гетероатом, крім випадків, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, визначених конкретно. Таким чином, наприклад, хінолініл, ізохінолініл, фталазиніл, хіноксалініл, коли гетероциклом є імідазоліл, він може являти хіназолініл, бензопіраніл, піролопіридил, собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл та тієнопіридил, фуропіридил, ізотіазолопіридил, т.п., або коли карбоциклом є нафталеніл, він може тіазолопіридил, ізоксазолопіридил, являти собою 1-нафталеніл, 2-нафталеніл та т.п. оксазолопіридил, піразолопіридил, імідазопіридил, Якщо будь-яка перемінна (наприклад, R7, піролопіразиніл, тієнопіразиніл, фуропіразиніл, гетероатом, Х2) зустрічається більше одного разу ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, 19 81292 20 в будь-якому компоненті, кожне визначення є форми з розчинником (сольвати), що можуть незалежним. утворювати сполуки формули (І). Прикладами Лінії, проведені від замісників у кільцеві таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти та системи, показують, що зв'язок може бути т.п. приєднаний до будь-якого з підходящих атомів Термін «четвертинний амін», що циклу. використовується вище, відноситься до Для терапевтичного застосування солі сполук четвертинних амонієвих солей, які сполуки формули (І) являють собою солі, в яких протиіон є формули (І) можуть утворювати при взаємодії між фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основним азотом сполуки формули (І) та основ, що не є фармацевтично прийнятними, підходящим кватернізующим агентом, таким як, також можуть знайти застосування, наприклад, наприклад, необов'язково заміщений при одержанні або очищенні фармацевтично алкілгалогенід, арилгалогенід або прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того є арилалкілгалогенід, наприклад, метилйодид або вони фармацевтично прийнятними чи ні, входять в бензилйодид. Можуть використовуватися і інші обсяг даного винаходу. реагенти з групою, що легко відщеплюється, такі Мається на увазі, що термін «фармацевтично як алкілтрифторметансульфонати, прийнятні адитивні солі», згаданий вище, включає алкілметансульфонати та алкіл-птерапевтично активні нетоксичні форми адитивних толуолсульфонати. Четвертинний амін містить солей кислот, що можуть утворювати сполуки позитивно заряджений атом азоту. формули (І). Останні можуть бути звичайно Фармацевтично прийнятні протиіони включать отримані обробкою основної форми підходящими хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. кислотами, такими як неорганічні кислоти, Обраний протиіон може вводитися з наприклад, галогенводневі кислоти, зокрема, використанням іонно-обмінних смол. хлороводнева кислота, бромоводнева та т.п.; Мається на увазі, що N-оксидні форми сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна представлених сполук включають сполуки кислота та т.п.; або органічні кислоти, наприклад, формули (І), де один або кілька третинних атомів оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова азоту окиснені до так названого N-оксиду. кислота, 2-гідроксипропанова кислота, 2Слід зазначити, що деякі сполуки формули (І) оксопропанова кислота, щавлева кислота, та їх N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та малонова кислота, бурштинова кислота, стереохімічні ізомерні форми можуть містити один малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна або декілька хіральних центрів та існувати у кислота, винна кислота, 2-гідрокси-1,2,3вигляді стереохімічно ізомерних форм. пропантрикарбонова кислота, метансульфонова Термін «стереохімічно ізомерні форми», що кислота, етансульфонова кислота, використовується вище, включає всі можливі бензолсульфонова кислота, 4стереоізомерні форми, які можуть мати сполуки метилбензолсульфонова кислота, формули (І) та їх N-оксиди, адитивні солі, циклогексансульфамінова кислота, 2четвертинні аміни або фізіологічно функціональні гідроксибензойна, 4-аміно-2-гідроксибензойна похідні. За винятком особливо згаданих або кислота та т.п. І навпаки, сольова форма може зазначених випадків, хімічне позначення сполук бути перетворена у форму вільної основи включає суміш всі х можливих стереоізомерних обробкою лугом. форм, причому зазначені суміші містять всі Сполуки формули (І), що містять кислотні діастереомери та енантіомери основної протони, можуть бути перетворені в їх молекулярної структури, а також кожну з терапевтично активні нетоксичні адитивні форми індивідуальних ізомерних форм формули (І) та їх солей металів або аміну обробкою підходящими N-оксидів, солей, сольватів або четвертинних органічними та неорганічними основами. амінів, власне кажучи вільну, тобто яка містить Підходящі основні сольові форми включають, менше 10%, переважно менше 5%, особливо наприклад, амонієві солі, солі лужних та переважно менше 2% та найбільш переважно 1% лужноземельних металів, наприклад, солі літію, інших ізомерів. Таким чином, коли сполуку натрію, калію, магнію, кальцію та т.п., солі з формули (І) описано, наприклад, як (Е), це органічними основами, наприклад, з первинними, означає, що сполука, власне кажучи, вільна від (Z) вторинними та третинними аліфатичними та ізомеру. ароматичними амінами, такі як солі метиламіну, Зокрема, стереоізомерні центри можуть мати етиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, чотирьох R- або S-конфігурацію; замісники на бівалентних ізомерів бутиламіну, диметиламіну, діетиламіну, циклічних (частково)насичених радикалах можуть діетаноламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, мати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що ди-н-бутиламіну, піролідину, піперидину, містять подвійні зв'язки, можуть мати Ε (entgegen) морфоліну, триметиламіну, триетиламіну, або Ζ (zusammen)-стереохімію при зазначеному трипропіламіну, хінуклідину, піридину, хіноліну та подвійному зв'язку. Терміни «цис-», «транс-», «R», ізохіноліну, бензатину, N-метил-D-глюкаміну, 2«S», «Е» та «Z» добре відомі фахівцю в даній аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу, галузі техніки. Зрозуміло, що стереохімічно гідрабаміну та солі з амінокислотами такими, як, ізомерні форми сполук формули (І) включені в наприклад, аргінін, лізин та т.п. І навпаки, сольова межі даного винаходу. форма може бути перетворена обробкою Для деяких сполук формули (І), їх проліків, Nкислотою у форму вільної кислоти. Термін оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або «адитивна сіль» також включає гідрати та адитивні комплексів металів, а також проміжних продуктів, 21 81292 22 що використовуються при їх одержанні, абсолютна (c) m дорівнює 0, 1 або 2; стереохімічна конфігурація експериментально не (d) R1 являє собою водень; форміл; С1визначена. В цих випадках стереоізомерна форма, алкілкарбоніл; С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл; 6 що була виділена першою, позначається як «А», а С1-6алкілкарбоніл, Сі-6 алкілоксикарбоніл; друга позначається як «В» без додаткової вказівки (e) кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, фактичної стереохімічної конфігурації. Проте галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано зазначені стереоізомерні форми «А» та «В» або -C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С1-6алкеніл, можуть однозначно характеризуватися, необов'язково заміщений одним або декількома наприклад, їх оптичним обертанням, коли «А» та атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, «В» мають енантіомерні відмінності. необов'язково заміщений одним або декількома Кваліфікований фахівець може визначити атомами галогену або ціано, С1абсолютну конфігурацію таких сполук, 6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, використовуючи відомі методи, такі як, наприклад, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С1-6алкіл)аміно, рентгенографія. Коли «А» та «В» являють собою полігалогенметил, полігалогенметилтіо, -S(=O)pR6, стереоізомерні суміші, вони можуть бути розділені, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 , NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, та відповідні перші виділені фракції позначаються -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6 або радикал формули як «А1» та «В1», а другі як «А2» та «В2» без додаткової вказівки фактичної стереохімічної конфігурації. Деякі сполуки формули (І) можуть також , існувати в та утомерній формі. Мається на увазі, що такі форми, хоча конкретно і не зазначені в в якій кожен Αι незалежно являє собою Ν, СН представленій вище формулі, але включені в межі або CR6; та даного винаходу. А2 являє собою ΝΗ, О, S або NR6; Мається на увазі, що термін «сполуки (f) Χ1 являє собою -NR5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, формули (І)», що використовується у даному С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-, -NR13описі, включає їх N-оксиди, солі, четвертинні аміни C(=O)-, -C(=O)-NR 13-, -Х2-С 1-4алкандііл- або -С1та стереохімічно ізомерні форми. Особливий 4алкандііл-Х2-; інтерес представляють сполуки формули (І), що є (g) Х2 являє собою -NR5-, -О-; стереохімічно чистими. (h) R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, В усі х попередніх або подальших випадках 13 14 NR R , -C(=O)-NR 13R14 , -C(=O)-R15, -Х3-R7; С1згадка про те, що кожний із замісників може бути заміщений одним або декількома 6алкіл, незалежно обраний з переліку множини замісниками, кожний з яких незалежно обраний з 9 10 визначень, таких як, наприклад, для R та R , ціано, R7 або -C(=O)-NR 9R10; С2-6алкеніл, маються на увазі всі хімічно можливі комбінації заміщений одним або декількома замісниками, або комбінації, що забезпечують хімічно стабільні кожний з яких обраний з галогену, ціано або молекули. C(=O)-NR 9R10 або R7; або С2-6алкініл, заміщений Окрему підгрупу сполук формули (І) одним або декількома замісниками, кожний з яких представляють сполуки, в яких Ζ являє собою N. незалежно обраний з галогену, ціано, -C(=O)Іншу підгрупу представляють сполуки формули (І), NR9R10 або R7; в яких Ζ являє собою C-Y. (і) Х3 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -Ν=Ν -, -ΟОкрему підгрупу сполук формули (І) або -S-; представляють сполуки, в яких -b1-b2-b3- являє (j) R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, собою бівалентний радикал формули С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, -О-СН2-СН2(b-1); полігалогенС 1-6алкіл, полігалогенС1-6алкілокси, -О-СН=СН(b-2); С(=О)-NR13R14, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-S-CH2-CH2(b-3); 13 14 7 6алкілкарбоніл, форміл, -NR R або R ; -S-CH=CH(b-4). (k) R5 являє собою водень; форміл; С1В даній підгрупі сполуки, в яких -b1-b2-b3- є алкілкарбоніл; С1-6алкіл або С16 радикалом (b-1) або (b-2), представляють 6алкілоксикарбоніл; особливий інтерес. (l) R6 являє собою С 1-4алкіл, -NR13R14 або Іншу окрему підгрупу сполук формули (І) полігалогенС 1-4алкіл; представляють сполуки, в яких -b1-b2-b3(m) R7 є моноциклічним або біциклічним, представляє бівалентний радикал формули частково насиченим або ароматичним -СН2-СН=CH(b-5). карбоциклом або моноциклічним або біциклічним, Іншими підгрупами є підгрупи, в яких частково насиченим або ароматичним застосовуються зазначені обмежуючі умови для Ζ гетероциклом, де кожна з зазначених 1 2 3 та для -b -b -b -. карбоциклічних або гетроциклічних систем може Підгрупами сполук формули (І), що бути необов'язково заміщена одним, двома або представляють інтерес, є сполуки, в яких трьома замісниками, кожний з яких незалежно застосовується одне або декілька з обмежень (а)обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, (ν): гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С11 2 3 4 (a) -а = а -а = а - являє собою бівалентний С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, радикал формули С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, -СН=СН-СН=СН(а-1); полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси (b) n дорівнює 0, 1, 2, 3; або амінокарбонілу; 23 81292 24 (n) R являє собою водень, С1-4алкіл або або -C(=O)R6, С2-6алкеніл, необов'язково арилС1-4алкіл; заміщений ціано, С2-6алкініл, необов'язково (о) R9 та R10 кожен незалежно являє собою заміщений ціано, С1-6алкілоксикарбоніл, карбокси, водень; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С1-6алкілкарбоніл ціано, нітро, аміно, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С16 6 6 або С1-6алкілоксикарбоніл; 6алкіл)аміно, -S(=O)pR , -NH-S(=O)pR , -C(=O)R , 13 14 6 (р) R та R кожен незалежно являє собою NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R , -C(=NH)R 6 водень або С1-6алкіл; або радикал формули (q) R15 являє собою С 1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано або -С(=О)-NR13R14; (r) R17 являє собою ціано, галоген, гідрокси, C(=O)-NR 13R14, С1-6алкіл, необов'язково заміщений , ціано, -C(=O)-NR 13R14 або галогеном; С2-6алкеніл, необов'язково заміщений ціано або -C(=O)в якій кожен А1 незалежно являє собою N, СН NR13R14; С 2-6алкініл, необов'язково заміщений або CR6; та не більше двох А1 являють собою N; 13 14 17 ціано або -C(=O)-NR R ; та, коли це можливо, R А2 являє собою NH, О, S або NR6; може також бути приєднаний до фрагмента -b1-b2(f) Χ1 являє собою-NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, b3- за допомогою подвійного зв'язку, та в цьому С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -NR13-C(=O)-, випадку R17 являє собою =O, =S, =NH, =N-R 15, =NC(=O)-NR 13-, -Х2-С1-4алкандііл- або -С1-4алкандіілR7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, Х2-; =CH-R 7 або =CH-R 15; де =СН2 може бути (g') X2 являє собою -NR5-, -О-; необов'язково заміщений ціано, гідрокси, (h') R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, галогеном, нітро; 13 14 -NR R , -C(=O)-NR 13R14 , -С(=О)-R15, -Х3-R; С1(s) Q являє собою водень, С1-6 алкіл або 6алкіл, заміщений одним або двома замісниками, NR9R10; кожний з яких незалежно обраний з ціано, R7 або (t) Y являє собою водень, гідрокси, галоген, С1C(=O)-NR 9R10; С2-6алкеніл, заміщений одним або С1-6алкілокси, ціано, нітро, -NR13R14, 6алкіл, декількома замісниками, кожний з яких обраний з полігалогенметилокси, -NH-SO2-R8, -NH-SО2-(С1галогену, ціано або -C(=O)-NR9R10; або С2-6алкініл, 8 4алкандііл)-СО-N(R )2; або Υ являє собою С 1заміщений одним або декількома замісниками, 8 6алкіл, заміщений ціано або -C(=O)R ; кожний з яких незалежно обраний з галогену, (u) арил являє собою феніл або феніл, ціано, -C(=O)-NR 9R10; заміщений одним, двома або трьома замісниками, (і') Х3 являє собою -NR5- або -О-; кожний з яких незалежно обраний з галогену, (j') R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, С1-6алкілNR13R14, С1-6алкілкарбонілу, С1-6алкілокси, -C(=O)-NR 13R14, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкіл С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, карбоніл, форміл, -NR 13R14; полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілокси, (k') R5 являє собою водень; С1-6алкіл; C(-O)-NR13R14, R 7 або -Х3-R7; (l') R6 являє собою С 1-4алкіл; (v) Het являє собою моноциклічний або (m') R7 являє собою будь-який з конкретних біциклічний, частково насичений або ароматичний моноциклічних або біциклічних, частково гетероцикл, де кожна з зазначених карбоциклічних насичених або ароматичних карбоциклів або або гетероциклічних систем може бути моноциклічних або біциклічних, частково необов'язково заміщена одним, двома або трьома насичених або ароматичних гетероциклів, точно замісниками, кожний з яких незалежно обраний з визначених у даному описі, де кожна з зазначених галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксіС 1карбоциклічних або гетроциклічних систем може 6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С 1-6алкілкарбонілу, С 1бути необов'язково заміщена одним, двома або С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, 6алкілокси, трьома замісниками, кожний з яких незалежно ціано, нітро, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС1обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, 6алкілокси. гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С1Підгрупу сполук, що представляють особливий С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, інтерес, складають сполуки формули (І), в яких С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, застосовуються всі зазначені вище обмеження (а)полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси (ν). або амінокарбонілу; Підгрупами сполук формули (І), що (n') R8 являє собою водень або С1-4алкіл; представляють додатковий інтерес, є сполуки, в (о') R9 та R10 кожен незалежно являє собою яких застосовується одне або декілька із водень або С1-6алкіл; зазначених вище обмежень (а) та (ν), а також одне (р') R13 тa R14 кожен незалежно являє собою або декілька із представлених далі обмежень (а')водень або С1-6алкіл; (ν'): (q') R15 являє собою С 1-6алкіл, необов'язково (а3)-а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний заміщений ціано або -С(=О)-NRI3R14; радикал формули (r') R17 являє собою ціано, галоген, гідрокси, -СН=СН-СН=СН(а-1); C(=O)-NR 13R14, С1-6алкіл, необов'язково заміщений (b') n дорівнює 1 або 2; ціано, -C(=O)-NR13R14; С 2-6алкеніл, необов'язково (с') m дорівнює 1 або 2; заміщений ціано або -C(=O)-NR13R14; С2-6алкініл, (d')R1 являє собою водень; С1-6алкіл; необов'язково заміщений ціано або -С(=О)(e') кожен R2 незалежно являє собою гідрокси, NR13R14; та, коли це можливо, R17 може також бути галоген, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано приєднаний до фрагмента -b1-b2-b3- за допомогою 25 81292 26 подвійного зв'язку, та в цьому випадку R 17 являє трьома замісниками, кожний з яких незалежно собою =O, =NH, =N-R 15, -N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R15; де гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С1=СН2 може бути необов'язково заміщений ціано; С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, (s') Q являє собою водень, С1-6алкіл або С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, NR9R10; полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси (t') Υ являє собою водень, гідрокси, галоген, або амінокарбонілу; С1-6алкіл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, -NR13R14, (n") R8 являє собою водень або С1-4алкіл; 8 полігалогенметилокси, -NH-SO2-R , -NН-SО2-(С1(о") R9 та R10 являють собою водень; алкандііл)-СО-N(R8)2; (р") R13 та R14 являють собою водень; 4 (u') арил являє собою феніл або феніл, (q") R15 являє собою С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, заміщений ціано; кожний з яких незалежно обраний з галогену, (r") R17 являє собою ціано, -C(=O)-NR 13R14, С1гідрокси, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, С16алкіл, необов'язково заміщений ціано, -C(=O)С1-6алкілокси, С1NR13R14; С2-6алкеніл, необов'язково заміщений 6алкілкарбонілу, ціано або -C(=O)-NR 13R14; С2-6алкініл, 6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро, 13 14 C(=O)-NR R ; необов'язково заміщений ціано або -C(=O)(ν') Het являє собою моноциклічний або NR13R14; та, коли це можливо, R17 може також бути біциклічний, частково насичений або ароматичний приєднаний до фрагмента -b1-b2-b3- за допомогою гетероцикл, конкретно зазначений у даному описі, подвійного зв'язку, та в цьому випадку R 17 являє де кожна з зазначених гетероциклічних систем собою =О, =NH, =N-R 15, =N-R7, =N-O-R 15 , =N-O-R7, може бути необов'язково заміщена одним, двома =CH2, =CH-C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R15; де або трьома замісниками, кожний з яких незалежно =СН2 може бути необов'язково заміщений ціано; обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, (s") Q являє собою водень або -NR9R10; гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С1(t") Y являє собою водень, гідрокси, галоген, С1-6алкілокси, С1С1-6алкіл, С1-6алкілокси, ціано, -NR13R14, -NH-SO26алкілкарбонілу, С1-6алкілтіо, ціано, нітро, R8, -NH-SO2-(С1-4aлкaндiiл)-CO-N(R8)2; 6алкілоксикарбонілу, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси. (u") арил являє собою феніл або феніл, Особливу підгруп у сполук формули (І) заміщений одним, двома або трюма замісниками, представляють сполуки, в яких застосовуються всі кожний з яких незалежно обраний з галогену, обмеження (а')-(ν'), описані вище. гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, Особливий інтерес представляють будь-які ціано, нітро; підгрупи сполук формули (І), в яких необов'язково (v") Het являє собою моноциклічний або застосовуються одне або декілька з описаних біциклічний, частково насичений або ароматичний вище обмежень (а)-(ν) або обмежень (а')-(ν'), а гетероцикл, точно визначений у даній заявці, де також одне або більше обмежень (а")-(ν"): кожна з зазначених гетероциклічних систем може (а") -а1= а2-а3= а4- являє собою бівалентний бути необов'язково заміщена одним, двома або радикал формули трьома замісниками, кожний з яких незалежно -СН=СН-СН=СН(а-1); обраний з галогену, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, (b") n дорівнює 1; гідроксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, С1(с") m дорівнює 1; С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, (d") R1 являє собою водень; метил; С1-6алкілтіо, ціано, нітро, 6алкілоксикарбонілу, (e") R являє собою галоген, С1-6алкіл, полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілокси. необов'язково заміщений ціано, С2-6алкеніл, Особливу підгруп у сполук формули (І) необов'язково заміщений ціано, С2-6алкініл, представляють сполуки, в яких застосовуються всі необов'язково заміщений ціано, С1обмеження (а")-(ν"), описані вище. карбоксил, ціано, аміно, Для сполук формули (І), в яких -b1-b2-b36алкілоксикарбоніл, моно(С1-6алкіл)аміно, ді(С1-6алкіл)аміно; приймає значення (b-5), підгрупи, де (f") Χ1 являє собою -NR5-, -О-, -NR13-C(=O)-, застосовується одна або більше з наведених далі C(=O)-NR 13-; обмежуючих умов, становлять особливий інтерес. (h") R3 являє собою водень, галоген, С1-6алкіл, (а-1) -а1=а2-а3= а4 - являє собою бівалентний 13 14 13 14 15 -NR R , -C(=O)-NR R , -C(=O)-R ; С1-6алкіл, радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1); заміщений ціано; С2-6алкеніл, заміщений ціано; (а-2) m дорівнює 0, 1 або 2, особливо 1 або 2, або С2-6алкініл, заміщений ціано; більш особливо 2; та R4 замісники знаходяться в (j") R4 являє собою галоген, гідрокси, С1-6алкіл, орто-положенні відносно фрагмента Х1; С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С1-6алкілокси, ціано, нітро, (а-3) Х1 приєднаний до одного з атомів -C(=O)-NR 13R14, -NR 13R14 ; вуглецю в мета-положенні, яке є загальним для (k") R5 являє собою водень; С1-6алкіл; обох кілець біциклічної системи, з якою зв'язаний (m") R7 являє собою будь-який з конкретних Х1 ; моноциклічних або біциклічних, частково (а-4) якщо є прийнятним, n дорівнює 0 або n насичених або ароматичних карбоциклів або дорівнює 1 та замісник R2 знаходиться в положенні моноциклічних або біциклічних, частково 4 (пара-положення) відносно NR1-лінкера; насичених або ароматичних гетероциклів, (а-5) R2 являє собою гідрокси, галоген, С1зазначених у даній заявці, де кожна з зазначених 6алкіл, необов'язково заміщений ціано або карбоциклічних або гетероциклічних систем може C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, бути необов'язково заміщена одним, двома або необов'язково заміщений одним або декількома 27 81292 28 атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, Цікаву гр упу сполук представляють сполуки необов'язково заміщений одним або декількома формули (І), в яких виконується одна або декілька, атомами галогену або ціано, С1переважно всі обмежуючі умови: (b-1) n дорівнює, щонайменше, 1, зокрема, 1; 6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалогенметил, або n дорівнює 0; полігалогенметилтіо, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, (b-2) R являє собою ціано; NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6 (b-3) m дорівнює 1, 2 або 3; або радикал формули (b-4) R 4 являє собою С 1-6алкіл, зокрема метил; галоген; (b-5) Х1 являє собою NH або О; (b-6) R 1 являє собою водень або С1-4алкіл. Цікавими сполуками є сполуки формули (І) або , будь-які сполуки з підгруп, визначених у даному описі, в яких R являє собою галоген. в якій кожен А1 незалежно являє собою N, СН 6 Іншу гр уп у цікавих сполук представляють або CR ; 6 сполуки формули (І) або будь-які сполуки з А2 являє собою NH, О, S або NR ; підгруп, визначених у даному описі, в яких R 17 (а-6) R3 являє собою С1-6алкіл, необов'язково являє собою галоген, ціано. заміщений ціано. 1 2 3 Ще одну гр уп у цікавих сполук представляють Серед сполук формули (І), в яких -b -b -b сполуки формули (І) або будь-які з підгруп, являє собою (b-3) або (b-2) або (b-3) або (b-4), визначених у даному описі, в яких R17 являє собою цікавими є підгрупи, в яких виконується одна або, оксо, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано, коли це можливо, декілька з представлених нижче =N-О-С1-6алкіл-арил, водень, оксо, С1-6алкіл, умов: необов'язково заміщений ціано, або Het. (с-1) m дорівнює 1, 2 або 3, особливо 2 або 3, Ще одну гр уп у цікавих сполук представляють більш особливо 2, ще більш особливо m дорівнює 4 сполуки формули (І) або будь-які з підгруп, 2 та зазначені два R замісника знаходяться в визначених у даному описі, в яких m дорівнює 2 положенні 2 та 6 (орто-положення) щодо або 3 та Х1 являє собою -NR5-, -О-, -С(=О)-, -СН2-, фрагмента Х1; -СНОН-, -S-, -S(=O) p-, особливо в яких Х1 являє (с-2) Х1 приєднаний до одного з атомів собою -NR5- або -Овуглецю в мета-положенні, яке є загальним для Додаткові підгрупи сполук відповідно до обох кілець біциклічної системи, з якою зв'язаний даного винаходу представляють сполуки формули Х1 ; (І) або будь-які сполуки з підгруп сполук формули (с-3) якщо є прийнятним, n дорівнює 0; n (І), визначених у даному описі, в яких один або дорівнює 1 та зазначений замісник R знаходиться декілька з С 1-6алкілів, обмежений(их) С1-4алкілом, в положенні 4 (пара-положення) відносно NR1один або декілька С 1-4алкілів, обмежений(их) С1лінкера; 2 один або декілька С 2-6алкенілів 2алкілом; (с-4) R являє собою гідрокси, галоген, С1обмежений(их) С2-4алкенілом; один або декілька 6алкіл, необов'язково заміщений ціано або С2-6алкінілів, обмежений(их) С2-4алкінілом. C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, Додаткові підгрупи сполук відповідно до необов'язково заміщений одним або декількома даного винаходу представляють сполуки формули атомами галогену або ціано, С2-6алкініл, (І) або будь-які сполуки з підгруп сполук формули необов'язково заміщений одним або декількома (І), визначених у даному описі, де один або атомами галогену або ціано, С1декілька радикалів, що являють собою (або один 6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, або декілька радикалів, що містять) гетероцикли моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалогенметил, 6 6 або карбоцикли, є гетероциклами або полігалогенметилтіо, -S(=O)pR , -NH-S(=O)pR , карбоциклами, які визначені в даному описі. NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6 Синтез або радикал формули Сполуки формули (І) можуть бути отримані різними шляхами, деякі з яких описані далі більш детально. Звичайно сполуки формули (І) можуть бути , отримані взаємодією проміжної сполуки формули (а-1) з похідним піримідину або триазину (а-2). в якій кожен А1 незалежно являє собою Ν, СН Групи НХ1 та W1 обрані таким чином, що або CR6; утворюється сполучаючий фрагмент Х1. А2 являє собою ΝΗ, О, S або NR6; 3 (с-5) R являє собою С 1-6алкіл, необов'язково заміщений ціано. Крім того, цікаву груп у сполук представляють сполуки формули (І), в яких R3 являє собою С 16алкіл, необов'язково заміщений ціано. Переважною підгрупою є підгрупа сполук, в яких R2 являє собою ціано та R1 являє собою водень. 29 81292 30 амідного зв'язку, ви ходячи з проміжної сполуки Реагент (а-2) відповідає загальній формулі HR13, та проміжної сполуки (а-2), в якій W1 представляє собою карбоксильну групу або її активну похідну, або навпаки, виходячи з проміжної сполуки (а-1), в якій -Х1Н являє собою карбоксильну груп у або її активну похідн у, та проміжної сполуки (а-2), в якій W1 являє собою груп у -NHR13. Утворення амідного зв'язку може бути проведене відповідно до добре відомих методик, наприклад, активацією карбоксильної групи до карбонілхлориду або броміду або з Зокрема, W1 являє собою підходящу груп у, що використанням підходящого зв'язуючого агента. відходить, та Х1 являє собою гетероатом. Коли Х1 являє собою -Х2-С1-4алкандііл, Прикладами підходящих груп, що відходять, у (а-2) проміжну сполуку (а-1), в якій -Х1Н являє собою є галоген, зокрема хлор та бром, тозилат, Х2Н, піддають взаємодії з проміжною сполукою (амезилат, трифлат та подібні групи. 2), в якій W1 являє собою -С1-4алкандііл-W2, в Перетворення (а-1) при взаємодії з (а-2) у (а-3) якому W2 являє собою підходящу груп у, що на представленій вище схемі особливо відходить. Або коли -Х1 являє собою -С1застосовують, коли W1 являє собою групу, що 4алкандііл-Х2-, проміжну сполуку (а-1), в якій -Х1Н відходить, та Х1 являє собою гетероатом, являє собою -С1-4алкандііл-W2, в якому W2 являє наприклад, групу -NR5-, -NH-NH-, -Ν=Ν -, -Ο-, -S-, собою підходящу гр уп у, що відходить, піддають Х1-С 1-4алкандііл. Дане перетворення особливо взаємодії з проміжною сполукою (а-2), в якій W1 підходить в тому випадку, коли Х1 являє собою -Оявляє собою -Х2Н. . Коли Х1 являє собою S, він може бути зручно Містковий зв'язок Х2, який є іншим, ніж перетворений у відповідний сульфоксид або гетероатом (тобто Х2 являє собою -С(=O)-, -СНОНсульфон з використанням добре відомих методик ), може бути отриманий відповідно до методик, що окиснення. аналогічні методикам, які використовуються для Описану вище реакцію звичайно проводять в утворення лінкеру Х1. присутності підходящого розчинника. Коли Х1 являє собою -NR5-, взаємодію (а-1) з Підходящими розчинниками є, наприклад, реагентом (а-2) звичайно проводять в ацетонітрил, спирти, такі як, наприклад, етанол, 2нейтральних умовах або, переважно, в кислих пропанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, полярні умовах, звичайно при підвищених температурах та апротонні розчинники, такі як Ν,Νпри перемішуванні. Кислі умови можуть бути диметилформамід; Ν,Ν-диметилацетамід, отримані додаванням відповідних кількостей диметилсульфоксид, 1-метил-2-піролідинон, підходящої кислоти або використанням кислих [bmim]PF5; прості ефіри, такі як 1,4-діоксан, розчинників, наприклад, соляної кислоти, монометиловий ефір пропіленгліколю. розчиненої в алканолі, такому як 1- або 2Коли Х1 являє собою -С(=О)-, вихідну сполуку пропанол. (а-1), де група -Х1Н являє собою групу реактиву Описана вище реакція може бути проведена в Гріньяра (-Mg-галоген) або літій, піддають присутності підходящого розчинника. взаємодії з вихідною речовиною (а-2), де W1 являє Підходящими розчинниками є, наприклад, собою групу складного ефіру (-СООалкіл). Цей ацетонітрил, спирт, такий як, наприклад, етанол, 2складний ефір може також бути відновлений до пропанол, 2-пропанол-НСI; Ν,Ν-диметилформамід; спирту з використанням, наприклад, LiAIH4 та Ν,Ν-диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон; 1,4потім може бути окиснений м'я ким окисником, діоксан, монометиловий ефір пропіленгліколю. таким як МnО2 , до відповідного альдегіду, який Переважно розчинником є 2-пропанол, 6н НСI у 2далі піддають взаємодії з вихідною речовиною (апропанолі або ацетонітрил, особливо переважно 1), в якій -Х1Н являє собою групу реактиву ацетонітрил. Необов'язково, може бути присутнім Гріньяра (-Mg-галоген) або літій. Сполуки, в яких гідрид натрію. Х1- являє собою -С(=О)-, можуть бути перетворені Коли Х1 являє собою -О-, реакцію звичайно в -СНОН-аналоги за допомогою підходящої реакції проводять наступним чином. Проміжну сполуку (авідновлення, наприклад, з використанням LiAIH4. 1) спочатку піддають взаємодії з гідридами в Коли Х1 являє собою С 1-4алкандііл, місток органічному розчиннику при перемішуванням при може бути введений відповідно до реакції кімнатній температурі. Після цього до суміші Гріньяра, наприклад, за допомогоюреакції додають розчинник, такий як N-метилпіролідинон, вихідної речовини (а-1), де -Х1Н гр упа являє собою диметилацетамід або диметилформамід, з С1-4алкандііл-Мg-галоген, з реагентом (а-2), де W1 наступним додаванням реагенту (а-2). Звичайно являє собою групу галогену, або навпаки. Коли Х1 реакційну суміш перемішують протягом ночі при являє собою метилен, метиленова група може підвищених температурах з одержанням сполуки бути окиснена до групи -С(=О)- (Х1 являє собою (а-3). С(=О)-), наприклад, при використанні діоксиду Сполуки формули (а-3), що містять замісник селену. Група -С(=О)-, у свою чергу, може бути R17, який являє собою оксогрупу (=О) відновлена підходящим гідридом, таким як LiAIH4, (представлені структурою (а-3-1)), можуть бути з одержанням групи -СНОН-. використані як вихідні речовини для одержання Коли Х1 являє собою -NR13-C(=O)- або -C(=O)сполук формули (І), які містять замісник R17, що NR13-, місток Х1 може бути отриманий, являє собою замісник =N-R 18, де =N-R18 являє використовуючи підходящу реакцію утворення 31 81292 32 собою =NH, =N-R 15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R 7, як визначено вище. В даному способі синтезу проміжний продукт (а-3-1) піддають взаємодії з реагентом (а-7) (реагент (а-7) має загальну формулу NF 3, NH2-R15, NH2-R7, NH2-O-R15, NH2-OR7, зокрема Аr-С1-6алкіл-О-NH2) при підвищених температурах у спиртовому розчиннику в присутності основи для одержання сполуки формули (а-8). Аналогічно, сполуки формули (а-3-1) можуть бути використані як вихідні речовини для одержання сполук формули (І), що містять замісник R17, який являє собою замісник =Х, де =Х являє собою =СН2, =CH-C(=O)-NR 13R14, =CH-R 7 або =CH-R 15, як визначено вище. Проміжний продукт (а-3-1) далі піддають взаємодії з реагентом (а-4) відповідно до реакції Вітига або Реагент формули (а-1) піддають взаємодії з реакції Вітига-Хорнера. Реагент (а-4) являє собою похідним піримідину або триазину формули (а-9), реагент Вітига, такий як трифенілфосфонійілід, де замісники приймають значення, визначені в або реагент Вітига-Хорнера, зокрема, фосфонат, даному описі, та W1 являє собою підходящу гр упу, такий як, наприклад, реагент формули ді(С 1що відходить, таку як, наприклад, галоген, 6алкілокси)-Р(=О)-Х4, де Х4 являє собою замісник трифлат, тозилат, метилсульфоніл та т.п., з 17 R , що може бути приєднаний до циклу за одержанням проміжного продукту (а-10). Дана допомогою подвійного зв'язку (подвійний ексореакція може бути проведена аналогічно тому, як зв'язок). Реакцію Вітига-Хорнера звичайно показано вище для реакції (а-1) з (а-2), особливо проводять в присутності основи, переважно для різних можливих значень містка -Х1-. Коли це сильної основи, в апротонному органічному необхідно, група W1, яка не впливає на перебіг розчиннику при кімнатній температурі. Реакцію даної реакції, може бути замінена попередником необхідно проводити протягом часу, достатнього групи, що відходить, таким як функціональна група для повноти її протікання, звичайно протягом ночі, ОН, яку на конкретній стадії реакції перетворюють для одержання сполуки (а-5). Цю останню сполуку в груп у, що відходить, наприклад, перетворенням можна далі піддавати взаємодії в спиртовому ОН групи в галоген або взаємодією з підходящим розчиннику у відновних умовах для одержання реагентом, таким як РОСI3, тозилхлорид, сполуки формули (а-6). мезилхлорид та т.п. Обидві реакції перетворення показані на Кінцеві продукти (І) можуть бути отримані з представленій нижче схемі. вихідної речовини (а-10) взаємодією з амінозаміщеною ароматичною сполукою (а-11) за допомогою реакції арилування. Підходящими розчинниками для взаємодії (а1) з (а- 9) та (а-10) з (а-11) є ефіри, наприклад, 1,4діоксан, ТГФ, спирти, етанол, пропанол, бутанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, монометалевий ефір пропіленгліколю, апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, ДМФА, ДМА, 1-метил-2піролідинон та т.п. Якщо необхідно, може бути додана основа. Підходящими основами для даної реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, Ν,Ν-діетилетанамін, гідрокарбонат натрію, гідроксид натрію та т.п. Сполуки формули (І), в яких -b1-b2-b3- являє собою -СН2-СН=СН - (b-5), можуть бути отримані також виходячи з похідного індану формули (а-12), як показано на наведеній нижче схемі. Похідне індану (а-12) піддають перетворенню в (а-13) з використанням реакції Вітига або Вітига-Хорнера, Оксогрупа в сполуках (а-3-1) може також як показано вище. Перетворення (а-12) у (а-13) знаходитися в інших положеннях у циклі, що здійснюють аналогічно тому, як описано вище для містить замісники) R17, перетворення аналогічного реакції (а-3-1) з одержанням (а-5). W1 та НХ1 типу може призводити до одержання ізомерів вибрані таким чином, що утворюється положення (а-8), (а-5) та (а-6). сполучаючий фрагмент Х1. Після цього продукт (аСполуки формули (І) можуть також бути 13) піддають реакції сполучення з реагентом (а-2). отримані як показано на схемі реакції, Переважно W1 являє собою підходящу груп у, що представленій нижче. відходить, та Х1 являє собою гетероатом. Дану реакцію проводять з використання методик, які аналогічні описаним вище для взаємодії (а-1) з (а2). Х4 приймає подібні значення, як описано вище 33 81292 34 для одержання (а-5) та (а-6). В цій реакції Сполуки формули (І) можуть бути перетворені сполучення одержують два кінцевих продукти: з у відповідні N-оксидні форми відповідно до однієї сторони сполуку (а-14), з іншого боку відомих методик перетворення тривалентного ізомер (а-14), де Х4 з'єднаний за допомогою азоту в його N-оксидну форму. Зазначена реакція подвійного ексо-зв'язку. N-окиснення звичайно може бути проведена взаємодією вихідної сполуки формули (І) з підходящим органічним або неорганічним пероксидом. Підходящі неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; підходящі органічні пероксиди можуть включати надкислоти, такі як, наприклад, надбензойна кислота або галогензаміщена надбензойна кислота, наприклад, 3-хлорнадбензойна кислота, надалканові кислоти, наприклад, надоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, третбутилгідропероксид. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. 1 2 3 Сполуки формули (І), в яких -b -b -b - являє Наприклад, сполука формули (І), в якій R3 собою -СН2-СН=СН - (b-5) також можуть бути містить ціано, може бути перетворена в сполуку отримані виходячи з похідного індану формули (аформули (І), в якій R3 містить амінокарбоніл, 16), як показано на представленій далі схемі. взаємодією з НСООН в присутності підходящої кислоти, такої як соляна кислота. Сполука формули (І), в якій R містить ціано, також може бути перетворена в сполуку формули (І), в якій R3 містить тетразоліл, взаємодією з азидом натрію в присутності хлориду амонію та Ν,Νдиметилацетаміду. Сполуки формули (І), в яких R3 містить амінокарбоніл, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких R3 містить ціано, в присутності підходящого дегідратуючого агента. Дегідратація В цьому альтернативному способі одержання може бути проведена відповідно до методик, що проміжний продукт (а-15) піддають взаємодії з добре відомі кваліфікованому фа хівцю, такі як підходящим галогенуючим агентом, наприклад, методики, що описані в [публікації "Comprehensive оксихлоридом фосфору, для одержання сполуки Organic Transformations. A guide to functional group формули (а-16), в якій X5 являє собою галоген. preparations" Richard С Laroc, John Wiley & Sons, Звичайно зазначену реакцію проводять протягом Inc., 1999, p.1983-1985], яка включена в даний ночі при підвищених температурах. Проміжний опис у вигляді посилання. В зазначеній публікації продукт (а-15) також може бути підданий взаємодії наведені різні підходящі реагенти, такі як, з бромпохідним, таким як РВг5. наприклад, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, Сполуки формули (І), в яких Ζ являє собою N Me2CNSO2NEt 3, PhSO 2Cl, TsCl, P2O5, (триазини), також можуть бути отримані реакціями (Ph3PO3SCF3)O3SCF 3, складний поліфосфатний конденсації з утворенням триазинів, як описано, ефір, (Et)2POP(OEt) 2, (Еt)3РІ2, 2-хлор-1,3,2наприклад, в [ЕР-А-834507]. Похідні триазину діоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигідро-1,3,2формули (І), в яких радикал Q являє собою діоксафосфолан, РОСl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, NR9R10, можуть бути отримані взаємодією СОСl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCl, похідного триазину формули (І), в якому Q являє (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6-трихлор-1,3,5собою галоген, зокрема, коли Q являє собою хлор триазин, NaCl.AlCI3, HN(SiMe2) 3, N(Si Me2)4 , LiAIH 4 або бром, з аміном H-NR9R10 відповідно до та т.п. Всі реагенти, перераховані в зазначеній відомих методик. публікації, включені в даний опис у вигляді В даному та наступному способах одержання посилання. продукти реакції можуть бути виділені з Сполуки формули (І), в яких R3 містить С2реакційного середовища та, якщо це необхідно, 6алкеніл, можуть бути перетворені в сполуки можуть бути додатково очищені, використовуючи формули (І), в яких R3 містить С1-6алкіл, методи, які добре відомі в даній галузі техніки, такі відновленням в присутності підходящого як, наприклад, екстракція, кристалізація, відновника, такого як, наприклад, Н2, в присутності дистиляція, розтирання та хроматографія. підходящого каталізатора, такого як, наприклад, Сполуки формули (І) також можуть бути паладій на вугіллі, та в присутності підходящого одержанні перетворенням сполук формули (І) розчинника, такого як, наприклад, спирт, одна в іншу відповідно до відомих реакцій наприклад, метанол. перетворення груп. 35 81292 36 Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою фізичними методами, такими як селективна CH(OH)-R16, можуть бути перетворені в сполуки кристалізація або хроматографічні методи, формули (І), в яких R3 являє собою C(=O)-R16, наприклад, протиточний розподіл, рідинна взаємодією з реагентом Джонса в присутності хроматографія та т.п. Енантіомери можуть бути підходящого розчинника, такого як, наприклад, 2отримані з рацемічних сумішей спочатку пропанон. перетворенням зазначених рацемічних сумішей з Сполуки формули (І), в яких R3 являє собою підходящими розділяючими розчинниками, такими C(=O)-CH 2-R16a, де R16a являє собою ціано або як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші амінокарбоніл, можуть бути перетворені в сполуки діастереомерних солей або сполук; потім формули (І), в яких R являє собою C(Cl)=CH-R 16a, фізичним розділенням зазначених сумішей взаємодією з РОСl3. діастереомерних солей або сполук за допомогою, Сполуки формули (І), в яких R являє собою наприклад, селективної кристалізації або моноциклічний, біциклічний або трициклічний хроматографічними методами, наприклад, насичений, частково насичений або ароматичний рідинною хроматографією та т.п.; та нарешті, карбоцикл або моноциклічний, біциклічний або перетворенням зазначених розділених трициклічний насичений, частково насичений або діастереомерних солей або сполук у відповідні ароматичний гетероцикл, заміщений формілом, енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в можуть також бути отримані з чистих яких R3 являє собою моноциклічний, біциклічний стереохімічно ізомерних форм відповідних або трициклічний насичений, частково насичений проміжних продуктів та вихідних речовин, за або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, умови, що реакції взаємодії відбуваються біциклічний або трициклічний насичений, частково стереоспецифічно. насичений або ароматичний гетероцикл, Альтернативний спосіб розділення заміщений групою CH(=N-O-R 8), взаємодією з енантіомерних форм сполук формули (І) та NH2OR8 в присутності підходящої основи, такої як, проміжних продуктів включає рідинну наприклад, гідроксид натрію, у підходящому хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з розчиннику, такому як, наприклад, спирт, використанням нерухомої хіральної фази. наприклад, етанол та т.п. Сполуки формули (І), в Деякі з проміжних продуктів та вихідних 3 яких R являє собою моноциклічний, біциклічний речовин є відомими сполуками та можуть бути або трициклічний насичений, частково насичений комерційно доступними або можуть бути отримані або ароматичний карбоцикл або моноциклічний, відповідно до відомих методик, або деякі сполуки біциклічний або трициклічний насичений, частково формули (І) або описані проміжні продукти можуть насичений або ароматичний гетероцикл, бути отримані відповідно до методик, що описані в заміщений групою CH(=N-O-R 8), можуть бути [публікаціях WO 99/50250 та WO 00/27825]. перетворені в сполуки формули (І), в яких R3 являє Проміжні сполуки формули (а-2) можуть бути собою моноциклічний, біциклічний або отримані взаємодією проміжного продукту трициклічний насичений, частково насичений або формули (b-1) з агентом введення групи, що ароматичний карбоцикл або моноциклічний, відходить, формули (b-2), де W1 являє собою біциклічний або трициклічний насичений, частково груп у, що відходить, та R являє собою залишок насичений або ароматичний гетероцикл, агента введення групи, що відходить, такий як, заміщений групою CN, взаємодією з карбодіімідом наприклад, РОСl3. в присутності підходящого розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), в яких R4 являє собою нітро, можуть бути перетворені в сполуки формули (І), в яких R4 являє собою аміно, в присутності підходящого відновника, такого як, наприклад, Н2, в присутності підходящого каталізатора, такого як, Підходящими групами, що відходять, у наприклад, нікель Ренея, та в присутності представленій вище реакції є, наприклад, галоген, підходящого розчинника, такого як, спирт, трифлат, тозилат, мезилат та т.п. переважно, W1 наприклад, метанол. являє собою галоген, більш переважно йод або 1 Сполуки формули (І), в яких R являє собою бром. водень, можуть бути перетворені в сполуки Підходящими основами в представленій вище 1 формули (І), в яких R являє собою С1-6 алкіл, реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, взаємодією з підходящим алкілуючим агентом, Ν,Ν-діетилетанамін, гідрокарбонат натрію, таким як, наприклад, йодоС1-6алкіл, в присутності гідроксид натрію та т.п. підходящої основи, такої як, наприклад, гідрид Підходящими розчинниками в представленій натрію, та підходящого розчинника, такого як, вище реакції є, наприклад, ацетонітрил, Ν,Νнаприклад, тетрагідрофуран. диметилацетамід, іоногенна рідина, наприклад Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні [bmim]PF6, Ν,Ν-диметилформамід, вода, сполуки в даному винаході можуть містити тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2асиметричний атом вуглецю. Стереохімічно чисті піролідинон та т.п. ізомерні форми зазначених сполук та зазначених Сполуки формули (І), що містять подвійний проміжних продуктів можуть бути отримані за вуглець-вуглецевий зв'язок, можуть бути допомогою відомих методик. Наприклад, відновлені у відповідні сполуки з одинарним діастереоізомери можуть бути розділені зв'язком, використовуючи методи каталітичного 37 81292 38 гідрування. В даних способах використовується Chemistry", edited by J.W.F. McOmine, Plenum каталізатор з благородного металу. Таким Press (1973); та " Protective Groups in Organic найбільш відомим каталізатором є Pd. Паладієвий Sunthesis" 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, (Pd) каталізатор може являти собою гомогенний Wiley Interscience (1991)]. Pd каталізатор, такий як, наприклад, Pd(OAc)2, Сполуки формули (І) виявляють PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, антиретровірусні властивості (властивості біс(дибензилідинацетон)паладій, металоцикл інгібування ревертази), зокрема у відношенні тіометилфенілглютарамід палладію та т.п., або вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), що є гетерогенний Pd каталізатор, такий як, наприклад, етіологічним агентом синдрому набутого паладій на вугіллі, паладій на оксидах металів, імунодефіциту (СHIД) у людей. Вірус ВІЛ паладій на цеолітах. переважно інфікує Т-4 клітини людини та руйнує їх Переважно, Pd каталізатор являє собою або змінює їх нормальну функцію, зокрема, гетерогенний паладієвий каталізатор, більш координацію імунної системи. В результаті у переважно паладій на вугіллі (Pd/C). Pd/C є інфікованого пацієнта завжди знижується кількість регенеруємим каталізатором, стабільним та Т-4 клітин, що, крім того, функціонують відносно недорогим. Він може легко виділятися патологічним чином. Таким чином, захисна імунна (фільтрування) з реакційної суміші, знижуючи система не здатна боротися з інфекціями та таким чином ризик попадання незначної кількості новоутвореннями, та ВІЛ-інфікований суб'єкт Pd у кінцевий продукт. Застосування Pd/C також звичайно вмирає від умовно-патогенних інфекцій, усуває необхідність застосування лігандів, таких таких як пневмонія, або від злоякісних пухлин. Інші як, наприклад, фосфінові ліганди, що є дорогими, стани, пов'язані з ВІЛ інфекцією, включають токсичними та забруднюють синтезовані продукти. тромбоцитопенію, саркому Капоши та інфекцію Сполуки формули (І), отримані описаними центральної нервової системи, що вище способами, можуть бути синтезовані у характеризується прогресуючою демієлінізацією, вигляді суміші стереоізомерних форм, зокрема, у що призводить до слабоумства, та таких формі рацемічних сумішей енантіомерів, що симптомів, як прогресуюча дизартрія, атаксія та можуть бути розділені відомими методами дезорієнтація. ВІЛ інфекція, крім того, також розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть пов'язана з периферичною невропатією, бути перетворені у відповідні діастереомерні прогресуючою генералізованою лімфаденопатією сольові форми взаємодією з підходящою (PGL) та СHIД-асоційованим комплексом (ARC). хіральною кислотою. Зазначені діастереомерні Сполуки за даним винаходом також виявляють сольові форми потім розділяють, наприклад, активність у відношенні штамів ВІЛ, стійких до селективною або фракційною кристалізацією, та (безлічі) лікарських засобів, зокрема, у відношенні виділяють з них енантіомери за допомогою лугу. стійких до (безлічі) лікарських засобів штамів ВІЛАльтернативний спосіб розділення енантіомерних 1, точніше, сполуки за даним винаходом форм сполук формули (І) включає рідинну виявляють активність у відношенні штамів ВІЛ, хроматографію з використанням хіральної особливо штамів ВІЛ-1, що мають набуту стійкість нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно до одного або декількох відомих ненуклеозидних ізомерні форми можуть бути також отримані з інгібіторів ревертази. Відомі в даній галузі відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм ненуклеозидні інгібітори ревертази являють собою підходящих ви хідних речовин за умови, що реакція сполуки, відмінні від сполук за даним винаходом, відбувається стереоспецефічно. Переважно, якщо та зокрема, комерційні ненуклиозидні інгібітори необхідним є специфічний стереоізомер, ревертази. Сполуки за даним винаходом також зазначена сполука буде синтезована мають незначну або не мають спорідненості до стереоспецифічними способами одержання. В зв'язування з а-1 кислотним глікопротеїном таких способах будуть переважно застосовувати людини; а-1 кислотний глікопротеїн не впливає енантіомерно чисті вихідні речовини. або незначно впливає на анти-ВІЛ активність Кваліфікованому фа хівцю буде зрозуміло, що сполук за даним винаходом. в способах, описаних вище, функціональні групи Завдяки антиретровірусним властивостям, проміжних сполук можуть при необхідності бути особливо анти-ВІЛ властивостям та зокрема, антизаблокованими захисними групами. ВІЛ-1 активності, сполуки формули (І), їх N-оксиди, Функціональні групи, які бажано захистити, фармацевтично прийнятні адитивні солі, включають гідрокси, аміно та карбоксильні групи. четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні Підходящі захисні групи для гідрокси включають форми застосовують для лікування ВІЛ триалкілсилільні групи (наприклад, третінфікованих пацієнтів та профілактики таких бутилдиметилсиліл, трет-бутилди фенілсиліл або інфекцій. В загальному випадку сполуки за даним триметилсиліл), бензил та тетрагідропіраніл. винаходом можуть застосовувати для лікування Підходящі захисні групи для аміногрупи включають теплокровних тварин, інфікованих вірусами, трет-бутилаксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. життєдіяльність яких опосередковується або Підходящі захисні групи для карбоксильної групи залежить від ферментної ревертази. Стани, для включають С 1-6алкільні або бензильні ефіри. яких можна провести профілактику або лікування Захист та видалення захисту функціональних сполуками за даним винаходом, особливо стани, груп може здійснюватися до та після реакційної пов'язані з ВІЛ та іншими патогенними стадії. ретровірусами, включають СНІД, СНІДЗастосування захисних груп докладно описано асоційований комплекс (ARC), прогресуючу в [публікаціях "Protective Groups in Organic генералізовану лімфоденопатію (PGL), а також 39 81292 40 хронічні захворювання центральної нервової речовини, агенти дезінтеграції та т.п. - у випадку системи, викликані ретровірусами, такі як, порошків, пігулок, капсул та таблеток. Завдяки наприклад, ВІЛ-опосередковане слабоумство та легкості введення таблетки та капсули розсіяний склероз. представляють найбільш переважні одиничні Таким чином, сполуки за даним винаходом дозовані форми для перорального прийому, в або будь-яка їх підгрупа можуть яких, зрозуміло, застосовуються тверді використовува тися як лікарські засоби при фармацевтичні носії. У композиціях для наведених вище станах. Зазначене застосування парентерального введення носій буде звичайно як лікарського засобу або спосіб лікування містити стерильну воду, щонайменше, значну включає введення ВІЛ-інфікованим суб'єктам частину, хоча може включатися й інші інгредієнти, кількості сполуки, ефективної для боротьби зі наприклад, для сприяння розчиненню. Можуть станами, пов'язаними з ВІЛ та іншими бути приготовлені розчини для ін'єкцій, в яких патогенними ретровірусами, особливо ВІЛ-1. носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або Зокрема, сполуки формули (І) можуть суміш сольового розчину та розчину глюкози. використовува тися для виробництва лікарського Можуть бути також приготовлені суспензії для засобу для лікування або профілактики ВІЛ ін'єкцій, при цьому можуть бути використані інфекцій. підходящі рідкі носії, суспендуючі агенти і т.п. Завдяки корисності сполук формули (І) Також можуть бути отримані препарати у твердій розроблений спосіб лікування теплокровних формі, призначені для перетворення, тварин, включаючи людей, що страждають від безпосередньо перед використанням, у рідкі вірусних інфекцій, зокрема ВІЛ інфекцій, або форми. У композиціях, що підходять для спосіб профілактики вірусних інфекцій, зокрема підшкірного введення, носій необов'язково містить ВІЛ інфекцій, у теплокровних тварин, включаючи агент, що підсилює проникання, та/або підходящий людей. Зазначений спосіб включає введення, зволожуючий агент, необов'язково в сполученні з переважно пероральне введення, ефективної підходящими добавками будь-якої природи в кількості сполуки формули (І), їх N-оксидної невеликих кількостях, при цьому згадані добавки форми, фармацевтично прийнятної адитивної не здійснюють значної шкідливої дії на шкіру. солі, четвертинного аміну або можливої Зазначені добавки можуть полегшувати введення стереоізомерної форми теплокровній тварині, через шкіру та/або можуть бути корисними для включаючи людей. одержання бажаних композицій. Згадані Відповідно до іншого аспекту, даний винахід композиції можуть бути введені різними також включає фармацевтичні композиції, що способами, наприклад, у вигляді містять терапевтично ефективну кількість сполуки трансдермального пластиря, у вигляді плям, у формули (І) та фармацевтично прийнятний носій вигляді мазі. Сполуки відповідно до даного або розріджувач. Відповідно до ще одного аспекту, винаходу також можуть бути введені шляхом пропонується спосіб одержання фармацевтичної інгаляції або інсуфляції за допомогою способів та композиції, описаної вище, що включає складів, що використовуються в даній галузі змішування сполуки формули (І) з підходящим техніки для введення подібним способом. Таким фармацевтично прийнятним носієм або чином, в цілому, сполуки відповідно до даного розріджувачем. винаходу можуть бути введені в легені у вигляді Сполуки за даним винаходом або їх будь-яка розчину, суспензії або сухого порошку. Будь-яка підгрупа можуть бути виготовлені в різних система, розроблена для доставки розчинів, фармацевтичних формах, призначених для суспензій або сухих порошків за допомогою введення. Як підходящі композиції можна вказати пероральної або назальної інгаляції або всі композиції, які звичайно застосовують для інсуфляції, підходить для введення даних сполук. системного введення лікарських засобів. Для Для поліпшення розчинності сполук формули одержання фармацевтичних композицій за даним (І) у композиції можуть бути включені підходящі винаходом ефективну кількість конкретної інгредієнти, наприклад, циклодекстрини. сполуки, необов'язково у формі адитивної солі, як Підходящими циклодекстринами є a-, b-, gактивний інгредієнт, поєднують в однорідну суміш циклодекстрини або прості ефіри та їх змішані з фармацевтично прийнятним носієм, що може прості ефіри, де одна або декілька гідроксильних приймати різні форми в залежності від форми груп ангідроглюкозних ланок циклодекстрину є препарату, бажаної для введення. Фармацевтичні заміщеними С1-6алкілом, зокрема, метилом, композиції бажано являють собою одиничну етилом або ізопропілом, наприклад, випадково дозовану форму, що підходить, зокрема, для метильований b-CD; гідроксіС1-6алкілом, зокрема введення перорально, ректально, підшкірно або за гідроксіетилом, гідроксипропілом або допомогою парентеральної ін'єкції. Наприклад, гідроксибутилом; карбоксіС1-6алкілом, зокрема при одержанні композиції у вигляді дозованої карбоксиметилом або карбоксіетилом; С1форми для перорального введення може зокрема ацетилом. Як 6алкілкарбонілом, використовува тися будь-яке звичайне комплексоутворюючі та/або солюбілізующі агенти фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, особливо варто згадати b-CD, випадково вода, гліколи, олії, спирти та т.п. - у випадку рідких метильований b-CD, 2,6-диметил-b-СD, 2препаратів для перорального введення, таких як гідроксіетил-b-СD, 2-гідроксіетил-b-CD, 2суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; гідроксипропіл-b-СD та (2-карбоксиметокси)пропілабо тверді носії, такі як крохмалі, сахара, каолін, b-СD, зокрема, 2-гідроксипропіл-b-СD (2-HP-b-CD). розріджувачі, змазуючі речовини, зв'язуючі 41 81292 42 Термін «змішаний простий ефір» відноситься дисперговані більш-менш рівномірно в іншій фазі, до похідних циклодекстрину, в яких, щонайменше, що містить водорозчинний полімер або сполуку дві гідроксильних групи циклодекстрину формули (І), або твердому розчині, що містить етерифіковані різними групами, такими як, сполуку формули (І) та водорозчинний полімер. наприклад, гідроксипропіл та гідроксіетил. Згадані домени являють собою ділянки у твердій Середнє молярне заміщення (M.S.) дисперсії, що виразно відрізняються якою-небудь використовують як міру середньої кількості молей фізичною ознакою, невеликі за розміром та ланок алкокси на моль ангідроглюкози. Середній рівномірно і довільно розподілені в усьому об'ємі ступінь заміщення (D.S.) означає середню кількість твердої дисперсії. заміщених гідроксилів на ланку ангідроглюкози. Існують різні способи одержання твердих Величини M.S. та OS. можуть бути визначені дисперсій, включаючи екструзію з розплаву, різними аналітичними способами, такими як розпилювальне сушіння та упарювання розчину. ядерно-магнітний резонанс (ЯМР), масСпосіб упарювання розчину включає наступні спектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскопія стадії: (ІЧ). В залежності від використаного способу для a) розчинення сполуки формули (І) та одного конкретного похідного циклодекстрину водорозчинного полімеру у відповідному можуть бути отримані кілька різних величин. При розчиннику, необов'язково, при підвищених використанні мас-спектроскопії M.S. переважно температурах; складає від 0,125 до 10, a OS. - від 0,125 до 3. b) нагрівання розчину, отриманого згідно з п. Інші підходящі композиції для перорального а), необов'язково, у вакуумі, до випарювання або ректального введення включають частки, що розчинника. Розчин може бути також вилитий на складаються з твердої дисперсії, що містить велику поверхню для одержання тонкої плівки, і з сполуки формули (І) та один або більше нього може бути упарений розчинник. підходящих, фармацевтично прийнятних, При розпилювальному сушінні два компоненти водорозчинних полімерів. також розчиняють у відповідному розчиннику та Термін «тверда дисперсія», що отриманий розчин потім розпорошують через використовується далі, відноситься до системи у сопло розпилювальної сушарки з наступним твердому стані (на відміну від рідкого або випарюванням розчинника з отриманих крапель газоподібного стану), що містить, щонайменше, при підвищених температурах. два компоненти, у даному випадку сполуку Переважним способом одержання твердих формули (І) та водорозчинний полімер, де один дисперсій є спосіб екструзії з розплаву, що компонент диспергований більш-менш рівномірно включає наступні стадії: в іншому компоненті або компонентах (у випадку, a) змішування сполуки формули (І) і коли включені додаткові фармацевтично прийнятні відповідного водорозчинного полімеру; агенти, що сприяють одержанню препарату, які b) необов'язкове додавання добавок до відомі в даній галузі техніки, такі як отриманої в такий спосіб суміші; пластифікатори, консерванти та т.д.). Якщо c) нагрівання і перемішування отриманої в згадана дисперсія компонентів така, що система є такий спосіб суміші до одержання гомогенного хімічно та фізично однорідною і гомогенною в розплаву; усьому об'ємі або складається з однієї фази, як d) видавлювання отриманого в такий спосіб визначається в термодинаміці, таку тверду розплаву через одне або декілька сопел; дисперсію називають «твердим розчином». Тверді e) охолодження розплаву до його затвердіння. розчини являють собою переважні фізичні Терміни «розплав» і «плавлення» мають системи, тому що їх компоненти звичайно легко широке тлумачення. Згадані терміни означають не біодоступні для організмів, в які їх вводять. Таку тільки перехід з твердого стан у в рідкий стан, але перевагу можна, ймовірно, пояснити легкістю, з можуть також відноситися і до переходу в якою згадані тверді розчини здатні утворювати склоподібний стан або елестичний стан, при якому рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, один компонент суміші можна розподілити більштаким як шлунково-кишкові соки. Легкість менш гомогенно в іншому компоненті. У розчинення пояснюється, щонайменше, частково конкретних випадках один компонент буде тим фактом, що енергія, необхідна для плавитися, а інший компонент (інші компоненти) розчинення компонентів із твердого розчину, буде розчинятися в розплаві, утворюючи, таким менша, ніж енергія, необхідна для розчинення чином, розчин, що після охолодження може компонентів із кристалічної або мікрокристалічної утворювати твердий розчин, який має кращу твердої фази. розчинність. Термін «тверда дисперсія» також відноситься Після одержання твердих дисперсій, як до дисперсій, що в цілому є менш гомогенними у описано вище, отримані продукти можуть бути всьому об'ємі, чим тверді розчини. Такі дисперсії необов'язково подрібнені та просіяні. не є хімічно і фізично однорідними у всьому об'ємі Продукт твердої дисперсії може бути або містять більше однієї фази. Наприклад, термін розмелений або подрібнений до часток, що мають «тверда дисперсія» також відноситься до системи, розмір менше 600мкм, переважно - менше що містить домени або невеликі ділянки, в яких 400мкм, та, найбільш переважно - менше 125мкм. аморфна, мікрокристалічна або кристалічна З часток, отриманих, як описано вище, потім сполука формули (І) або аморфний, за допомогою відомих способів можуть бути мікрокристалічний або кристалічний приготовлені фармацевтичні лікарські дозовані водорозчинний полімер, або обидві сполуки форми, такі як таблетки та капсули. 43 81292 44 Очевидно, що фахівець у даній галузі техніки може бути метиловий ефір зі ступенем заміщення здатний оптимізувати параметри описаних вище приблизно від 0,125 до 3, наприклад, приблизно способів одержання твердої дисперсії, такі як від 0,3 до 2. Такий гідроксипропілцикл о декстрин найбільш підходящий розчинник, робоча може бути, наприклад, отриманий в результаті температура, вид використовуваного пристрою, взаємодії між b-циклодекстрином та швидкість розпилювального сушіння, швидкість пропіленоксидом і може мати величину MS проходження розплаву в екструдері. приблизно від 0,125 до 10, наприклад, приблизно Водорозчинні полімери в частках являють від 0,3 до 3. собою полімери, що мають структурну в'язкість Інший вид заміщених циклодестринів включає при розчиненні при 20°С в водному розчині при 2% сульфобутилциклодекстрини. (мас./об.) в інтервалі від 1 до 5000мПа.с, більш Співвідношення сполуки формули (І) до переважно в інтервалі від 1 до 700мПа.с, та, водорозчинного полімеру може змінюватися в найбільше переважно - від 1 до 100мПа.с. широких межах. Наприклад, співвідношення може Наприклад, підходящі водорозчинні полімери складати від 1/100 до 100/1. Інтерес представляє включають алкілцелюлози, гідроксіалкілцелюлози, інтервал співвідношення сполук формули (І) до гідроксіалкілалкілцелюлози, циклодекстрину приблизно від 1/10 до 10/1. карбоксіалкілцелюлози, солі лужних металів Більший інтерес представляє інтервал карбоксіалкілцелюлоз, співвідношення приблизно від 1/5 до 5/1. карбоксіалкілалкілцелюлози, складні ефіри Доцільним може також виявитися одержання карбоксіалкілцелюлози, крохмалі, пектини, похідні сполук формули (І) у вигляді наночасток, що хітин у, ди-, оліго- та полісахариди, такі як містять модифікатор поверхні, абсорбований на їх трегалоза, альгінова кислота або її солі лужних поверхні в кількості, достатній для збереження металів та солі амонію, карагинани, ефективного середнього розміру часток менше галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, 1000нм. Вважають, що корисні модифікатори гуарова камедь та ксантанова смола, поліакрилові поверхні включають такі модифікатори, що кислоти та їх солі, поліметакрилові кислоти та їх фізично зчіплюються з поверхнею сполуки солі, кополімери метакрилату, полівініловий спирт, формули (І), але не зв'язуються хімічно зі полівінілпіролідон, кополімери полівінілпіролідону згаданою сполукою. з вінілацетатом, сполучення полівінілового спирту Підходящі модифікатори поверхні можуть бути та полівінілпіролідону, поліалкіленоксиди та переважно обрані з відомих органічних та кополімери етиленоксиду та пропіленоксиду. неорганічних фармацевтичних ексципієнтів. Такі Переважними водорозчинними полімерами є ексципієнти включають різні полімери, гідроксипропілметилцелюлози. низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти Як описано в [WO 97/18839], як водорозчинний та поверхнево-активні речовини. Переважні полімер при одержанні вищезгаданих часток може модифікатори поверхні включають неіонні та бути також використаний один або більше цикл о аніонні поверхнево-активні речовини. декстринів. Зазначені циклодекстрини включають Інший цікавий спосіб одержання сполук відомі в даній галузі техніки фармацевтично формули (І) включає фармацевтичну композицію, прийнятні, незаміщені та заміщені де сполуки формули (І) введені в гідрофільні циклодекстрини, більш конкретно, a-, b- або gполімери, та нанесення такої суміші у вигляді циклодекстрини або їх фармацевтично прийнятні плівкового покриття на безліч невеликих кульок, похідні. що призводить до одержання композиції, що може Заміщені циклодекстрини, що можуть бути бути легко виготовлена та яка підходить для використані для одержання вищеописаних часток, одержання фармацевтичних дозованих форм для включають прості поліефіри, описані в [патенті перорального введення. США 3459731]. Крім того, заміщені Згадані кульки включають центральне, циклодекстрини являють собою прості ефіри, в закруглене або сферичне ядро, плівкове покриття яких водень однієї або більше гідроксильних груп з гідрофільного полімеру та сполуку формули (І), і, циклодекстрину замінений С 1-6алкілом, гідроксіС 1необов'язково, ізолюючий шар. карбоксіС1-6алкілом або С 1Матеріали, що підходять для використання як 6алкілом, ядра в кульках, можуть бути різноманітними, за 6алкоксикарбонілС 1-6алкілом, або їх змішаними простими ефірами. Зокрема, такі заміщені умови, що згадані матеріали є фармацевтично циклодекстрини являють собою прості ефіри, в прийнятними та мають відповідні розміри і яких водень однієї або більше гідроксильних груптвердість. Прикладами таких матеріалів є циклодекстрину замінений С 1-3алкілом, гідроксіС 2полімери, неорганічні речовини, органічні або карбоксіС 1-2алкілом або більш речовини та сахариди і їх похідні. 4алкілом точніше метилом, етилом, гідроксіетилом, Особливо доцільним є виготовлення гідроксипропілом, гідроксибутилом, вищезгаданих фармацевтичних композицій у карбоксиметилом або карбоксіетилом. вигляді одиничної дозованої форми з метою полегшення введення та забезпечення Особливо застосовують прості ефіри bрівномірності дози. Термін «одинична дозована циклодекстринів, наприклад, диметил-bформа», що використовується в даній заявці, циклодекстрин, що описаний в [Drugs of the Future, відноситься до фізично дискретних одиниць, які Vol. 9, No. 8, pp.577-578 by M. Nogradi (1984)], та застосовують як одиничні дози, при цьому кожна прості поліефіри, прикладами яких є одиниця містить визначену кількість активного гідроксипропіл b-циклодекстрин та гідроксіетил bінгредієнта, розрахованого для одержання циклодекстрин. Таким простим алкільним ефіром 45 81292 46 бажаного терапевтичного ефекту в сполученні з послідовного використання для профілактики або необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами лікування ретровірусних інфекцій, зокрема, для таких одиничних дозованих форм є таблетки лікування інфекцій ретровірусів із множинною (включаючи таблетки з насічкою або покриттям), лікарською резистентністю. Таким чином, для капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, боротьби, профілактики або лікування ВІЛ супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій і інфекцій або інфекцій та захворювань, пов'язаних т.п., а також їх сполучення. із ВІЛ інфекціями, таких як синдром набутого Фахівці з лікування ВІЛ-інфекції здатні імунодефіциту (СНІД) або СHIД-асоційований визначити ефективну добову кількість, виходячи з комплекс (ARC), сполуки за даним винаходом представлених тут результатів тестів. В цілому, можуть бути введені спільно в комбінації, передбачається, що е фективна добова кількість наприклад, з інгібіторами зв'язування, такими як, складає від 0,01мг/кг до 50мг/кг маси тіла, більш наприклад, сульфат декстрану, сурамін, переважно - від 0,1мг/кг до 10мг/кг маси тіла. поліаніони, розчинний CD4, PRO-542, BMS-806; Потрібна доза може бути введена у вигляді двох, інгібіторами злиття, такими як, наприклад, Т20, трьох, чотирьох або більше розділених доз через Т1249, RPR 103611, YK-FH312, 1С 9564, 5-helix, Dвідповідні інтервали протягом доби. Зазначені пептид ADS-J1; інгібіторами зв'язування розділені дози можуть бути виготовлені у вигляді корецептора, такими як, наприклад, AMD 3100, одиничних дозованих форм, що містять, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), ТАК наприклад, від 1 до 100мг, зокрема, від 5 до 200мг, 779, Т-22, AL X40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, активного інгредієнта на одиничну дозовану PRO-140, RPR103611; RT інгібіторами, такими як, форму. наприклад, фоскарнет (foscarnet) та проліки; Як добре відомо фахівцям у даній галузі нуклеозидами RTI, такими як, наприклад, AZT, техніки, точне дозування та частота введення 3ТС, DDC, DDI, D4T, абакавір, FTC, DAPD залежать від конкретної сполуки формули (І), яку (амдоксовір), dOTC (BCH-10652), фозивудин, DPC використовують, конкретного стану, що лікують, 817; нуклеотидами RTI, такими як, наприклад, важкості стану, що лікують, віку, маси та РМЕА, РМРА (тенофовір); NNRTI, такими як, загального фізичного стану конкретного пацієнта, наприклад, невірапін, делавірдин, ефавіренз, 8 та а також від інших лікарських препаратів, що може 9-СI ТIBО (тивірапін), ловірид, ТМС-125, дапівірин, приймати пацієнт. Крім того, очевидно, що згадана МKС-442, UC 781, UC 782, каправірин, QM96521, ефективна добова кількість може бути знижена GW420867X, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, або підвищена в залежності від реакції суб'єкта, ТМС-125, каланолід A, SJ-3366, TSAO, 4"якого лікують, та/або в залежності від оцінки деамінований TSAO, MV150, MV026048, PNUлікаря, що призначає сполуки відповідно до даного 142721; інгібіторами рибонуклеази, такими як, винаходу. Тому ви щезгадані ефективні добові наприклад, SP1093V, PD126338; інгібіторами ТАТ, діапазони кількостей є усього лише орієнтованими такими як, наприклад, RO-5-3335, K12, K37; та не повинні ніяким чином обмежувати обсяг або інгібіторами інтегрази, такими як, наприклад, L використання даного винаходу. 708906, L 731988, S-1360; інгібіторами протеази, Дані сполуки формули (І) можуть такими як, наприклад, ампренавір та проліки застосовуватися окремо або в сполученні з іншими GW908 (фосампренавір), ритонавір, нелфінавір, терапевтичними агентами, такими як антивірусні саквінавір, індинавір, лопінавір, палінавір, BMS препарати, антибіотики, імуномодулятори або 186316, атазанавір, DPC 681, DPC 684, вакцини для лікування вірусних інфекцій. Вони типранавір, AG1776, мозенавір, DMP-323, GS3333, також можуть застосовуватися окремо або в KNT-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, сполученні з іншими профілактичними агентами PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, для запобігання вірусним інфекціям. Дані сполуки PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслинова можуть бути використані у вакцинах та способах кислота, U-140690; інгібіторами глікозилування, захисту індивідуумів проти вірусних інфекцій такими як, наприклад, кастаноспермін, протягом тривалого періоду часу. Сполуки можуть дезоксиноджириміцин; інгібіторами входу бути використані в подібних вакцинах або окремо, CGP64222. або разом з іншими сполуками відповідно до При введенні сполук за даним винаходом даного винаходу, або разом з іншими разом з іншими антивірусними агентами, що антивірусними агентами способом, що відповідає спрямовані на різні стадії життєвого циклу вірусу, традиційному використанню інгібіторів ревертази у терапевтична дія цих сполуки може бути вакцинах. Таким чином, дані сполуки можуть бути підсилена. Комбінаційні терапії, описані вище, поєднані з фармацевтично прийнятними дають синергічний ефект при інгібуванні реплікації ад'ювантами, які традиційно використовуються у ВІЛ, оскільки кожен компонент комбінації впливає вакцинах, та введені в профілактично ефективних на окремий сайт реплікації ВІЛ. Застосування кількостях з метою захисту суб'єктів від ВІЛтаких комбінацій може знижувати дозування інфекції протягом тривалого періоду часу. даного стандартного антиретровірусного агенту, Комбінацію антиретровірусної сполуки та що був би потрібен для бажаного терапевтичного сполуки за даним винаходом також може бути або профілактичного ефекту, у порівнянні з використано як лікарський препарат. Таким чином, застосуванням даного агента при монотерапії. Такі даний винахід також відноситься до продукту, що комбінації можуть знижувати або усувати побічні містить (а) сполуку формули (І) та (b) іншу дії традиційної антиретровірусної терапії з антиретровірусну сполуку у вигляді комбінованого застосуванням одного агента, не впливаючи на препарату для одночасного, роздільного або антивірусну активність даних агентів. Такі 47 81292 48 комбінації знижують потенційну резистентність до колоночного хроматографією на силікагелі терапевтичних агентів, які застосовуються окремо, (елюент: циклогексан/EtOAc 60/40; 15-40мкм). оскільки знижують до мінімуму будь-яку пов'язану Збирають дві фракції та їх упарюють, одержуючи: з ними токсичність. Такі комбінації можуть також 2,2г F1 та 1,3г вихідної речовини. F1 кристалізують підвищувати ефективність традиційного агенту без з діізопропілового ефіру. Осад відфільтровують та підвищення пов'язаної з ним токсичності. сушать, одержуючи 0,9г проміжного продукту 1b Сполуки відповідно до даного винаходу також (22%) (температура плавлення: 212°С). можуть бути введені в комбінації з Приклад 2 імуномодулюючими агентами, наприклад, Гідрид натрію (60% в маслі) (0,0054моль) левамізолом, бропіриміном, анти-альфадодають до суміші 1b (0,0049моль) у 1,4-діоксані інтефероновим антитілом людини, альфа(10мл). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. інтерфероном, інтерлейкіном 2, Додають 1-метилпіролідинон (10мл). Суміш метіоніненкефаліном, діетилдитіокарбаматом, перемішують протягом 10 хвилин. Додають фактором некрозу пухлини, налтрексоном і т.п; проміжний продукт l-1 (0,0049моль). Суміш антибіотиками, наприклад, пентамідину перемішують протягом ночі при 140°С. Суміш ізетіоратом і т.п.; холінергічними агентами, екстрагують СН 2Сl2. Органічний шар промивають наприклад, такрином, ривастигміном, 10% розчином К2СО3, сушать (MgSO 4), фільтр ують донепезилом, галантаміном і т.п.; блокаторами та розчинник випарюють. Одержують 1,6г каналів NMDA, наприклад, мемантином, з метою залишку. Залишок кристалізують з CH3CN. Осад попередження або лікування інфекцій та відфільтровують та суша ть. Одержують 0,46г захворювань або симптомів захворювань, сполуки 1 (29%). Температура плавлення: >260°С. пов'язаних з ВІЛ-інфекціями, такими як СНІД і (МН+):(388). ARC, наприклад, слабоумства. Сполука формули (І) також може бути комбінована з іншою сполукою формули (І). Незважаючи на те, що даний винахід спрямований на застосування даних сполук для профілактики або лікування ВІЛ-інфекцій, дані сполуки можуть бути також використані як інгібітори для інших вірусів, обов'язкові етапи життєвого циклу яких залежать від аналогічних ревертаз. Приклади Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу. Надалі, ДМФА означає Ν,Ν-диметилформамід, ДПТЕ означає діізопропіловий ефір, ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМСО означає диметилсульфоксид, EtOAc означає етилацетат, "руr" означає піридин. Приклад 1. Одержання проміжного продукту 1b N-Хлорсукцинімід (0,025моль) невеликими порціями додають до суміші 5-гідроксі-1-інданону 1а (0,022моль) в ацетонітрилі (60мл). Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом ночі. Додають Н 2О та отриману суміш екстрагують СН 2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать над MgSO4, фільтрують та упарюють. Залишок (6г) очищають Приклад 3 Суміш 5-аміноіндан-1-ону (0,0003моль) та проміжного продукту l-1 (0,0003моль) у 3н розчині НСl (2мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин. Осад відфільтровують, промивають Н2О та діізопропіловим ефіром та сушать. В результаті одержують 0,06г (52%) продукту. Отриману фракцію перекристалізовують із суміші СН3СN/діізопропіловий ефір. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,035г проміжного продукту 2b (30%). (Температура плавлення: >260°С). Приклад 4 Одержання сполуки 2.1 Суміш проміжного продукту 2b (0,0012моль) у РОСl3 (1мл) кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом ночі. Розчинник упарюють насухо. Залишок переносять у 10% розчин К2СО3. Суміш екстрагують СН 2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та упарюють. Залишок (0,73г) очищають колоночною хроматографією на кромасилі (елюент: СН2Сl2/СН3ОН 99/1; 5мкм). Збирають дві фракції, розчинник випарюють, одержуючи 0,08г F1 (17%) та 0,14г F2 (33%). F1 49 81292 50 кристалізують із суміші СН 3СN/діізопропіловий очищають колоночною хроматографією на ефір. Осад відфільтровують та сушать. силікагелі (елюент: дихлорметан; 35-70мкм). Чисті Одержують 0,038г сполуки 2.1. (Температура фракції збирають, та розчинник упарюють, плавлення: >270°C; (МН+):370). одержуючи 1,88г проміжного продукту 3d (65 %). Приклади 5-8: синтез інших інден-заміщених (Температура плавлення: 196°С). 2,6-діамінопіримідинів Приклад 8. Одержання сполуки 1.9 та 3e (Ζ 100%) Проміжні сполуки 3d та l-1 ретельно подрібнюють та сплавляють за допомогою теплового пістолету. Залишок переносять у суміш дихлорметану та метанолу (90/10) та 10% розчин карбонату калію. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/AcOEt 85/15; 15-40мкм). Фракції збирають та упарюють, одержуючи 0,126г ізомеру 3е (13%) та 0,104г сполуки 1.9 (11%). Кожну фракцію перекристалізовують з ацетонітрилу, одержуючи ізомер 3е (температура плавлення: 248-249°С) та сполуки 1.9 (температура плавлення: >250°С). Приклади 9-11. Синтез 2-аміно-4-бензофуранзамішених піримідинів Приклад 5. Одержання проміжного продукту 3b Азотну кислоту, що димить, (0,362моль) додають при -40°С до 5-хлор-1-індану (проміжна сполука 3а, 26,7ммоль). Суміш перемішують протягом двох годин при -40°С. Суміш виливають у лід та екстрагують дихлорметаном. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтр ують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/EtOAc 65/35 15-40мкм). Чисті фракції збирають, та розчинник упарюють, одержуючи 4,15г проміжного продукту 3b (73%). (Температура плавлення: 129°С). Приклад 6. Одержання проміжного продукту 3с В апараті гідрування Пара 0,5г нікелю Ренея додають до розчину проміжного продукту 3b (8,60ммоль) у суміші ТГФ та МеОН (6/1). Посудину продувають азотом та вводять в неї атмосферу водню (3бар). Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, фільтрують через целіт та упарюють насухо, одержуючи 1,50г проміжного продукту 3с (96 %). (Температура плавлення: 214°С). Приклад 7. Одержання проміжного продукту 3d (E/Z=89/11) Трет-бутоксид калію (56,4ммоль) порціями додають при 0°С до розчину ціанометилфосфонату (56,4ммоль) у ТГФ. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при 15°С. Потім до суміші по краплях при 0°С додають розчин проміжного продукту 3е (14,1ммоль) у ТГФ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають у воду, підкислюють 3Μ соляною кислотою та екстрагують дихлорметаном. Органічний шар відокремлюють, промивають 10% розчином карбонату калію, насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють. Залишок Приклад 9. Одержання сполуки 3.61 Гідрид натрію (60% в маслі) (0,0134моль) додають до суміші 1а (0,0122моль) у 1,4-діоксані (20мл). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. Додають 1-метилпіролідинон (20мл) та отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин. До суміші додають реагент l-1 (0,0122моль) та суміш перемішують при 140°С протягом ночі. До суміші додають Н 2О, після чого суміш екстрагують сумішшю СН2Сl2/СН3ОН. Органічний шар промивають 10% розчином К2СО3, сушать над MgSO4 , фільтрують та упарюють. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2Сl2/СН3ОН 99/1; 15-40мкм). Дві фракції збирають та упарюють. Одержують, відповідно, 0,271г F1 (6%) та 0,74 F2 (другий продукт). 0,1г F1 перекристалізовують із суміші діізопропіловий ефір/СН 3СN. Осад фільтрують та сушать. Загальної вихід за методикою синтезу складає 0,034г сполуки 3.61 (температура плавлення: 253°С, (МН+): 359). Приклад 10. Одержання сполуки 3.62 Гідрид натрію (60% в маслі) (0,027моль) додають до розчину 1b (0,027моль) у 1,4-діоксані (40мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До суміші 51 81292 52 додають 1-метилпіролідинон (30мл) та отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин, після чого додають реагент l-1 (0,027моль). Суміш перемішують при 140°С протягом ночі, виливають у Н2О та екстрагують СН 2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать над MgSO 4, потім фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (9г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/EtOAc 70/30; 2045мкм). Фракції збирають та розчинник Сполуку 4а (12,2ммоль) змішують з 4випарюють. Одержують 0,6г (9%) продукту. Дану піридинкарбоксальдигідом (13,4ммоль) у етанолі. фракцію, що містить сполуку 3.62, Додають гідроксид калію (97,6ммоль) та реакційну перекристалізовують зі СН 3ОН Осад суміш перемішують протягом двох годин при 50°С. відфільтровують та сушать, одержуючи: 0,044г Осад відфільтровують. Маточн у рідину упарюють сполуки 3.62 (температура плавлення: >260°С; насухо. Осад та залишок після упарювання (МН+): 345). переносять у воду та підкислюють 3Μ соляною Сполуки формули 3.63 та 3.65 одержують кислотою. Осад відфільтровують та сушать, відповідно до методик прикладів 9 та 10. одержуючи 2,59г (84%) проміжного продукту 4b-1. Приклад 11. Одержання сполуки 3.1 (Температура плавлення: >260°С). Гідрид натрію (60% в маслі) (0,0008моль) Приклад 14: Одержання сполук 4.8-4.11 додають при 5°С до суміші Сполуки 4.8, 4.9, 4.10 та 4.11 синтезують діетилціанометилфосфонату (0,0008моль) у ТГФ відповідно до методики, яка описана в прикладі 2, (13мл) в потоці N2. Суміш перемішують. Додають але використовуючи проміжний продукт 4b як сполуку 3.61 (0,0005моль). Суміш перемішують вихідну речовину. при кімнатній температурі протягом ночі, виливають у Н 2О та екстрагують СН 2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та упарюють. Залишок (0,23г) очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елюент: СН2Сl2 100; 15-40мкм). Фракції, що містять сполуку 3.1, збирають та упарюють (вихід: 0,1г). Отриманий продукт перекристалізовують із суміші діізопропіловий ефір/СН3CN. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,058г сполуки 3.1 (26%). (Температура плавлення. 226°С; (МН+): 382). Приклад 12. Одержання сполуки 3.2 Трет-бутоксид калію (0,0013моль) додають при 5°С до розчину діетилціанометилфосфонату (0,0013моль) у ТГФ (5мл) в потоці N2. Суміш Сполуки, представлені в наведених далі перемішують при кімнатній температурі протягом 1 таблицях, можуть бути отримані відповідно до години. Додають суміш сполуку 3.62 (0,0008моль) методик описаних вище прикладів або їх очевидних еквівалентів. та ТГФ (5мл). С уміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. До отриманої суміші додають Н 2О та суміш екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують та упарюють (одержуючи 0,3г (93%)). Фракцію, що містить сполуку 3.2, перекристалізовують із суміші СН 3ОН/СН2Сl2. Осад відфільтровують та сушать, одержуючи 0,045г сполуки 3.2 (14%). (Температура плавлення: 227°С; (МН+): 368). Сполуки формул 3.3-3.6 та 3.19-3.20 одержують у відповідності зі схемою прикладів 11 або 12. Синтез сполук 4.8-4.11 Приклад 13: Одержання проміжного продукту 4b-1 53 81292 54 55 81292 56 57 81292 58 59 81292 60 Приклади препаратів Капсули Активний інгредієнт, у даному випадку сполука формули (І), може бути розчинений в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол або метиленхлорид, переважно в суміші етанолу та метиленхлориду. Полімери, такі як кополімер полівінілпіролідону та вінілацетату (PVP-VA) або гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), звичайно з в'язкістю 5мПа.с, можуть бути розчинені в органічних розчинниках, таких як етанол, метанол, метиленхлорид. Підходящим розчинником для полімеру може бути етанол. Розчини полімеру та сполуки можуть бути змішані та потім висушені розпилювальним сушінням. Співвідношення сполука/полімер може бути обране в інтервалі від 1/1 до 1/6. Проміжні інтервали можуть мати значення від 1/1,5 до 1/3. Підходящим відношенням може бути 1/6. Висушеним розпилювальним сушінням порошком, твердою дисперсією, можна після цього заповнити капсули для введення. Значення завантаження лікарського засобу в одну капсулу може знаходитися в інтервалі від 50 до 100мг в залежності від розміру використовуваної капсули. Таблетки, покриті плівкою Одержання ядра таблетки Суміш 100г активного інгредієнта, в даному випадку сполуки формули (І), 570г лактози та 200г крохмалю можна ретельно перемішати та потім зволожити розчином 5г додецилсульфату натрію та 10г полівинілпіролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкоподібну суміш можна просіяти, висушити та знову просіяти. Потім можна