Конденсовані індольні похідні як антагоністи 5нт4 рецептора, фармацевтична композиція

1. Конденсированное индольное производное формулы (1) или фармацевтически приемлемая его соль: 41311 Гало включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Соответствующим биоизостерным соединением для связи амида или сложного эфира, содержащего У в формуле (1), является соединение формулы (d): где: (І) X = О, S, SО, SO2 , СН2, СН или NR , где : R = водород или С 1-6алкил; А = цепь насыщенного или ненасыщенного полиметилена с 2-4 атомами углерода; R1 и R2 = водород или С 1-6алкил; R3 = водород, гало, С1-6алкил, амино, нитро или С1-6алкокси; R4 = водород, гало, С1-6алкил или С1-6алкокси; У = 0 или NH; Z выбирают из группы, представленной формулами (а), (в) или (с): где: (d) круг, обозначенный точками, представляет одну или две двойные связи в любом положении пятичленного кольца, Н, J, и 1 представляют независимо кислород, серу, азот или углерод при условии, что, по крайней мере, один из Н, J и 1 - другой, а не углерод; U - азот или углерод. В европейской заявке № А - 328200 (Мерк Шарп энд Дохи Лтд.) даны соответствующие пример (d) для X, У и Z, например, оксадиазоловая составляющая. Х часто представляет собой J. Значения для А включают в себя –СН2(CH2)rCH2 - где r=0, 1 или 2; -CH2-СН=СН-; -С(СН3)=СН - или когда Х = СН или N, А - может быть -(СH2)2-СН= или -СН=СН-СH=. В примерах, которые будут представлены, описаны другие примеры A. R1 и R2 = часто водород или R1 и R2 = гем диметил. Значение r часто равно 1. R3 = предпочтительно водород. R4 = предпочтительно водород или гало, например, фтор. У = предпочтительно О или NH. Когда Z выбран из подформулы (с), п 3 предпочтительно равно 2, 3 или 4. R9 и R10 = предпочтительно оба - алкил, особенно один из R9 и R10 представляет (С4 или больше) алкил. Конкретными значениями для Z, которые представляют особый интерес, являются следующие: (а) (b) (с) где: n1=1, 2, 3 или 4; n2=0, 1, 2, 3 или 4; n3=2, 3, 4 или 5; q=0, 1, 2 или 3; р=0, 1 или 2; m=0, 1 или 2; R5 = водород, С1-12алкил, арракил или R5 = (CH2)z –10, где z равен 2 или 3; R10 выбран из циано, гидроксила, С1-6алкокси, фенокси, C(О)C1-6алкила, СОС6Н5, - СONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12 или NR11SO 2R12 , где R11 и R12 = водород или С1-6алкил; и R6, R7 и R8 = независимо водород или С1-6алкил; и R9 = водород или С1-10алкил; или соединение формулы (1), в которой СО У связь замещена гетероциклическим биоизостерным соединением, имеющим активность рецептора 5–НТ4. Примеры алкиловых или алкил - содержащих групп включают в себя С 1, С 2, С3 , С4 , С5 , C6 , C7, C8, С9, С10, С11 или C12 с разветвленной, нормальной цепью или циклический алкил в качестве соответствующей группы, С1-4алкиловые группы включают в себя метил, этил, п - и изо - пропил, п -, изо-, сек - терт - бутил. Циклический алкил включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Арил включает в себя фенил и нафтил, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, С1-6алкила и С1-6алкокси. 2 41311 R3/R4, можно осуществлять до или после соединения. Аза(би)циклические промежуточные химические соединения с боковой цепью являются известными соединениями, однако их можно получить в соответствии со способами, описанными в РСТ/GB92/01519 и /01612 (Смитклайн Бичем р.l.с.). Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют антагонисты рецептора 5-НТ4, следовательно их можно использовать для лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств центральной нервной системы (СNS). Эти соединения представляют потенциальный интерес для лечения такого заболевания как синдром IBS (заболевание кишечника), в частности поноса при расстройствах пищеварительного тракта, то есть эти соединения блокируют способность рецептора 5-НТ к побуждению кишок к действию через активизацию нейронов. При синдроме расстройства кишечника (ІВS) у животных это можно проверить по уменьшению количества кала. Эти соединения также можно применять для лечения такой болезни как, например, недержание мочи, которое часто связано с синдромом IBS. Их можно также применять для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, например, тех, которые связаны с активностью в верхней части пищеварительного канала, и как противорвотные средства. В частности они могут найти потенциальное применение для устранения и симптомов гастрита при желудочно-кишечных заболеваниях и диспепсии. Противорвотную активность определяют на известных животных моделях, по рвоте, вызванной цитотоксичним веществом или радиацией. Также полагают, что конкретные антагонисты рецептора 5-НТ4, которые препятствуют возникновению мерцательной аритмии и других видов аритмии сердца, связанной с 5-НТ, будут уменьшать возможность возникновения паралича (см. А.Дж. Ка уман 1990, Наумин-Шмидеберг'с Арr. Фармакол., 342, 619-622. Соответствующий метод испытания на животных). Полагают, что 5-НТ, полученный из кровяных пластинок (тромбоцитов), вызывает аритмию, которая приводит к возникновению мерцательной аритмии сердца, и что нарушения сердечной деятельности связаны с симптоматической закупоркой кровеносных сосудов головного мозга и ситемической эмболией. Закупорка кровеносных сосудов головного мозга является причиной возникновения ишемической болезни, а сердце является наиболее известным источником материала для закупорки кровеносных сосудов. Особый интерес представляет частота возникновения эмболии, связанной с мерцательной аритмией сердца. На активность, вызывающую состояние тревоги или беспокойства, вероятно оказывает влияние аммониев рог головного мозга (Думуис и др., 1988, Мол. Фармакол., 34, 880-887). Активность можно продемонстрировать на стандартных животных моделях посредством испытания на социальное взаимодействие и посредством лабиринтного испытания-X. Изобретение также относится к новым соединениям формулы (1) с боковыми цепями (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) или (vii). Согласно другому аспекту пиперидиновое кольцо в (і), (ii) или (iii) может быть пирролидинилом или азетидинилом, и/или Nзaместителем в (i), либо (ii) может быть замещен С3 или главным образом алкилом или возможно замещенным бензилом. Согласно другому аспекту N - заместитель в формуле (i) или в формуле (ii) может быть замещен (СН2)nR4, как показано в формуле (1) и в конкретных примерах, представленных в заявке ЕР -А - 501322. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают в себя соли кислот от реакции присоединения с обычными кислотами, например, соляная, бромистоводородная, борная, форфорная, серная кислоты и с фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, например, уксусная, винная, малеиновая, лимонная, янтарная, метансульфокислота, а-кетоглутаровая, аглицерофосфорная и глюкоза - 1 - фосфорная кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя четвертичные производные соединений формулы (1), например, соединения, кватернизованные соединениями Rx - Т, где Rx = С1-6алкил, фенил – C1-6алкил или C5-7циклоалкил, а Т = радикал, соответствующий аниону кислоты. Соответствующие примеры Rx включают в себя метил, этил и п- и изо - пропил; и бензил и фенетил. Соответствующие примеры Т включают в себя галоид, например, хлорид, бромид и йодид. Примеры фармацевтически приемлемых солей также включают в себя внутренние соли, например, N-оксиды. Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли (включая четвертичные производные и N-оксиды) могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, например, гидраты, которые включают в указанное здесь соединение формулы (1) или его соль. Также предусмотрено, что составляющая (СН2)п2 в соединениях формулы (1), где Z = (в), может принимать a, b или конфигурацию, относящуюся к конденсированной азабициклической составляющей. Соединения формулы (1) можно получить путем обычного соединения индоловой составляющей с Z. Соответствующие способы описаны в патентах Великобритании № 2125398A (Сандоз Лимитед), 1593146A и в патентах ЕР - А - 36269 (Бичем Груп p.l.c.), 429984 (Нишин Флор Миллинг Ко.) и 328200 (Мерк Шарп энд Дохм Лимитед). Также даем ссылку на ЕР - А - 501322 (Глаксо Групп Лимитед). Следует отметить, что ввод/модификацию (CH2)rО - содержащего кольца или 3 41311 Те, кто страдают мигренью, часто испытывают ситуации беспокойства и эмоционального стресса, которые предшествуют появлению головной боли (см. Sachs, 1985, Мигрень, Pan Books, Лондон). Также обнаружено, что в течение 48 часов приступов мигрени уровни циклического АМР значительно увеличиваются в спинно-мозговой жидкости (Welch и др., 1976, Головная боль, 16, 160-167). Считают, что мигрень, включая фазу, предшествующую началу приступа, и соответствующее увеличение уровней циклического АМР связаны с возбуждением рецепторов 5-НТ4, следовательно назначение антагониста рецептора 5-НТ4 может принести потенциальную пользу в снятии приступа мигрени. Также предложена фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, содержащая соединение формулы (1) или фармацевтически приемлемую его соль и фармацевтически приемлемый носитель. Эти композиции получают путем смешения компонентов, и обычно они предназначены для приема внутрь, например, через рот, нос, ректально или парэнтерально, причем, как таковые, они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для орального применения, порошков, гранул, лепешек, порошков, аэрозолей для распыления через нос, свечей, растворов или суспензий для инъекции. Также предусматривается ввод лекарства под язык или через инъекцию в кожу. Составы, предназначенные для приема через рот, предпочтительны, поскольку они более удобны для применения. Таблетки и капсулы для приема через рот обычно представлены в виде единичной дозы, причем они содержат обычные инертные наполнители, например, связующие, наполнители, разбавители, вещества для таблетирования, смазки, диспергаторы, красители, ароматизирующие вещества и увлажнители. На таблетки можно нанести известными способами покрытие, например, против раздражения кишечника. Соответствующие наполнители для применения включают в себя целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные вещества. Соответствующие диспергаторы включают в себя крахмал, поливинилполипирролидон и такие производные крахмала как, например, крахмал гликоллят натрия. Соответствующие смазки включают в себя, например, стеарат магния. Соответствующие фармацевтически приемлемые увлажнители включают в себя лауриловый сульфонат натрия. Жидкие препараты для приема через рот могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров либо в форме сухого продукта для смешивания с водой или другим соответствующим носителем до его применения. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, желатин, оксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизиро-ванные съедобные жиры, эмульгаторы, например, лецитин, сорбитан-моноолеат или аравийская камедь; неводные носители, (которые могут включать в себя съедобные масла), например, мин дальное масло, ректифицированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, например, эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; антикоагуляторы, например, метил или пропил р - оксибензоат или сорбиновая кислота, и, если это требуется, то можно добавлять обычные ароматизирующие ве щества или красители. Жидкие препараты для принятия через рот обычно присутствуют в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или в виде сухого продукта для смешения с водой или соответствующим носителем до его применения. Такие жидкие составы могут содержать обычные добавки, например, суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные носители (которые могут включать в себя съедобные масла), антикоагуляторы и ароматизирующие или окрашивающие вещества. Составы для применения через рот можно получить обычными способами смешения, расфасовки или таблетирования. Можно применять операции повторного смешения для распределения активного вещества во все х эти х соста вах с применением большого количества наполнителей. Такие операции, конечно, известны в технике. Для парэнтерального применения приготавливают формы единичной дозы жидкости, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, можно суспендировать, либо растворять. Растворы для парэнтерального применения обычно приготовляют путем растворения соединения в растворителе, причем, до его заполнения в соответствующий пузырек или ампулу и герметизации, его стерилизуют через фильтр. Преимущественно в растворителе также растворяют фармацевтические препараты, усиливающие действие другого препарата, например, средства для местной анестезии, антикоагуляторы и буферные агенты. Для повышения устойчивости состав можно заморозить после его заполнения в пузырек, а воду можно удалить под вакуумом. Суспензии для парэнтерального применения приготовляют по существу так же за исключением, что соединение суспендируют в носителе вместо его растворения и стерилизуют посредством подвергания его действию окиси этилена до суспендирования в стерильном носителе. Преимущественно, для упрощения равномерного распределения соединения в соответствии с изобретением в состав добавляют поверхностно-активное вещество или увлажнитель. Также, в соответствии с изобретением предложен способ лечения синдрома раздражения кишечника (IBS), заболеваний желудка и пищевода, диспепсии, аритмии сердца и паралича, состояния беспокойства и тревоги и/или приступов мигрени у млекопитающих, например, у людей, причем способ заключается в назначении эффективного количества соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой его соли. В частности, способ заключается в лечении синдрома раздражения кишечника (IBS), сердечной аритмии и паралича. Количество, эффективное для лечения описанных расстройств, зависит от относительной эффективности соединений в соответствии с изо 4 41311 бретением, характера и сложности заболевания, а также веса млекопитающего. Однако единичная доза для взрослого человека весом 70 кг будет обычно содержать 0,05-1000 мг, например, 0,5500 мг соединения в соответствии с изобретением. Единичные дозы можно принимать один или несколько раз в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, обычно 1-3 раза в день, то есть в пределах 0,0001-50 мг/кг/ день, обычно 0,0002-25 мг/день. Вредные токсикологические эффекты не отмечаются в пределах указанной дозировки. Изобретение также касается соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой его соли для применения в качестве активного терапевтического вещества, в частности для применения в качестве антигониста рецептора 5-НТ4 для лечения описанных расстройств. Также изобретение касается применения соединения формулы (1) в приготовлении медикамента для использования в качестве антагониста рецептора 5-НТ4 для лечения описанных болезней. Следующие примеры иллюстрируют приготовление соединений формулы (1), следующее описание иллюстрирует получение промежуточных соединений. R1 H H R2 H H r 1 1 R3 H H Примеры R4 H H X О О Y О О Z (i) (vi) E3 E4 E5 E6 E7 H H H H H H H H 1 1 1 0 1 H H H H H H H H H H О О О О О NH О NH О О (i) (iii) (iii) (i) (i) E8 E9 E10 E11 E12 H H H H H H H H H H 1 2 1 0 2 H H H H H H H H H H S О CH2 CH2 CH2 О О о О О (i) (i) (i) (i) (i) E13 E14 E15 E16 H H H H H H H H 0 0 1 1 H H H H H H H H CH2 О О SO NH NH О О (i) (i) Bzppm (i) E17 E18 E19 E20 R1 H H R2 D Г H H r 1 1 R3 H H H H R4 H H H H X CH СН S О Y О О NH NH Z (i) (i) (i) Bzppm E21 E22 E23 E24 E25 H H H H H H H H H H 1 1 1 1 1 H H H H H H H H H H О О О О О NH NH NH NH NH ppm C6H13pp (ii) Etppm MeSO2aEtppm E26 E27 E28 E29 H H H H H H H H 1 1 1 1 H 8-F 8-F H H H H H О О О NMe NH о NH О (vi) (i) (i) (i) E30 E31 E32 E33 R1 H R2 p H u Ù r 0 R3 H H H H R4 H H H H X S S S N Y О О О О Z (i) (i) (i) (i) E34 E35 E36 E37 E38 H H H H H u H H H 0 1 0 2 H H H H H H H H H H S S NH О О NH NH О О NH (i) (i) (i) (vi) (i) E1 E2 3-(CH3)2 5 п 41311 Продолжение E39 E40 E41 E42 E43 E44 R1 H H H H R2 H H H u u H r Г 0 0 1 R3 H H H H H H R4 H H H H H H X N S S S S S Y О О NH О NH О Z (i) (vi) (vi) (vi) (vi) (vi) E45 E46 H Г H 1 H H H H NH N NH NH (i) (i) D - AR1R 2is - (CH2 )2 - CH = Г - AR1R 2is - CH = CH - CH = ( ) ( ) p - AR1R 2is - C CH3 = CH u - AR1R 2is - CH = CH ( ) Ù - AR1R 2is - C CH3 = CH - C CH3 = Bz -бензил ppm - пиперидил-метил аЕt - аминоэтил Пример 1 (1-Пбутил-4-пиперидил)метил-3,4-дигидро-2Н[1,3]оксазино[3,2-а]индол-10-карбоксилат(ЕI) а) Суспензию индол-3-карбоновая кислота (500 мг, 0,003 моль) в дихлорометане (50 мл) обработали оксалилхлоридом (0,635 г, 0,005 моль) и двумя каплями диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем удалили под вакуумом растворитель, оставив кислый хлорид. Раствор 1-бутил-4-пиперидинметанола, Д6, (513 мг, 0,0053 моль) в сухом ТHF (10 мл) в атмосфере азота охладили в ледяной ванне. По капле добавили п-бутиллитий (1,88 мм 1,6М раствора в гексане, 0,003 моль), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Кислый хлорид растворили в сухом ТНF (20 мл), и раствор добавляли по капле в раствор алкоголята лития при температуре 0°С. Реакционной смеси позволили подогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Растворитель удалили под вакуумом, а остаток разделили между хлороформом и водой. Хлороформ отделили, промыли насколько раз водой, высушили и концентрировали, получив (1-бутил-4-пиперидил)метил-1H-индол-3-карбоксилат в виде бледно-коричневой смолы. 1 HNMR (250 MH z) CДСl3 б: 9,90 (вrs, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37-7,46 (m, 1Н), 7,16-7,28 (m, 2Н), 4,19 (d, 2Н), 3,05-3,15 (вrd, 2H), 2,40-2,49 (m, 2Н), 0,90 (t, 3Н), 1,20-2,18 (m, 11Н). в) Суспензию N-хлорсукцинимида (57 мг, 0,48 ммоль) в хлороформе (2 мл) обработали раствором (1-пбутил-4-пиперидил)метилиндол-3-карбоксилата (100 мг, 0,32 ммоль) в хлороформе (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Бледно-желтый раствор обработали 3-бром-1-пропанолом (0,03 мл, 0,32 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; затем посредством 10% - раствора Nа2CO3 повысили основность и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили и концентрировали, оставив желтую смолу, которую растворили в ацетоне (6 мл), обработали безводным карбонатом калия (130 мг, 0,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь обработали 10% - раствором Nа2CO3 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушили и концентрировали, оставив коричневое масло, которое подвергли хроматографии сначала на силикагеле, при этом элюирование осуществляли с хлороформом/метанолом (97:3), затем на основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив бесцветное масло. Его кристаллизовали из простого эфира/пентана для получения соединения (EI) в виде белого твердого вещества (11 мг) с температурой плавления 117-119°С. 1 НNMR (CДСІ3) б: 7,97 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 4,55 (t, 2Н), 420 (d, 2Н), 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m,2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5Н), 1,22-1,55 (m, 6Н), 0,91 (t, 3Н). MS (El) M+370. Пример 2 еq-хинолизидин-2-илметил-3,4-дигидро-2Н[1,3]окcазино[3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е2) а) eq-2-оксиметилхинолизидин (Н.Дж. Леонард и др., журнал "Органическая химия", 1957, 22, 1445) подвергли реакции с индол-3-хлоридом карбоновой кислоты с использованием способа, описанного в примере 1, для получения еq-хинолизидин-2-уl-метил 1-Н-индол-3-карбоксилата с температурой плавления 154-157°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 9,40 (вr.s. 1H), 8,10-8,20 (m, 1Н), 7,87 (d, 1Н), 7,35-7,45 (m, 1Н), 7,20-7,30 (m, 2H), 4,20 (d, 2Н), 2,80-2,97 (m, 2Н), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3H). в) еq-хинолизидин-2-ил-метил 1Н-индол-3 карбоксилат обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течении 2 часов, затем 3-бром-1-пропанолом (2 эквивалента) в течение 16 часов и после этого безводным карбонатом калия в ацетоне с использованием способа, опи 6 41311 санного в примере 1в. Сырой продукт очистили, при этой применяли те же условия хроматографии, что и в примере 1в, для получения соединения в виде бесцветного масла (51%). Его превратили в хлористоводородную соль и кристаллизовали из ацетона при температуре плавления 164167°С. 1 HNMP (соль НСl) (d6 ДМSО) б: 10,35 (вr.s., 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,07-7,20 (m, 2Н), 4,54 (t, 2Н), 4,13 (t, 2Н), 4,05 (d, 2Н), 3,25-3,43 (m, 2Н), 2,74-3,15 (m, 3Н) 2,20-2,33 (m, 2Н), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,35-1,95 (m, 10Н). Пример 3 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил]-3,4-дигидро2Н-[1,3] оксазино [3,2-а]индол-10карбоксамид (Е3) Способ 1. Перемешанный раствор N-хлорсукцинимида (57 мг, 0,48 ммоль) в хлороформе (3 мл) обработали раствором N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил)индол-3-карбоксамида, ДІ, (100 мг, 0,32 ммоль) в хлороформе (8 мл) и поддерживали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем обработали 3-бромо-1-пропанолом (0,03 мл, 0,32 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавили еще 3-бром-1-пропанола (0,03 мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 3 часов, затем обработали с избытком 10% - раствором Nа2СО3 и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив желтое масло, которое растворили в ацетоне (10 мл), обработали безводным карбонатом калия (130 мг, 0,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток обработали 10%-раствором Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, оставив желтое масло, которое подвергли хроматографии сначала на силикагеле с элюирированием хлороформом/метанолом (19:1), затем на основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом. Полученное бесцветное масло кристаллизовали из простого эфира, получив соединение (Е3) в виде белого твердого вещества (20 мг, 17%) с температурой плавления 110-113°C. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,53 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H) 2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3Н). MS (Cl) MH +370. Способ 2. Перемешанную суспензию N-[(1-п бутил-4-пиперидил)метил]индол-3-карбоксамид (ДІ, 120 г, 0,38 моль) в хлороформе (2 л) в атмосфере азота при комнатной температуре обработали свежим дистиллированным 3-бром-1-пропанолом (69 мл, 0,77 моль), затем по частям добавляли сухой N-хлорсукцинимид (55 г, 0,42 моль) в течение 5 минут. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2,5 часов, затем обрабатывали ІМНСl в эфире (15 мл, 0,015 моль). Образовался умеренный экзотерм, и цвет реакции изменился на оранжевый. После дополнительных 2 часов смесь обработали 10% - раствором Nа2СО3 (700 мл), слой хлороформа отделили, высушили (Nа2SO4) и концентрировали в вакууме, оставив густое красное масло. Его обработали ацетоном (1,5 л) и безводным карбонатом калия (130 г, 0,95 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток обработали водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом. Спустя 2 часа при температуре 8°С, его профильтровали и высушили, получив 51,7 г соединения (Е3) в виде твердого вещества. Маточные жидкости извлекли при помощи IMHCl кислоты (800 мл), затем кислый экстракт превратили в основание с применением К2СО3 и экстрагировали хлороформом (2 х 700 мл). Объединенные экстракты хлороформа высушили (Nа2SO4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/метанолом (96:4). Получили желтое масло, которое после растирания в порошок простым эфиром дало дополнительно 21,3 г указанного соединения (Е3) в виде белого твердого вещества. Превращение в хлористоводородную соль и рекристаллизация из этанола /60-80 бензин дало белое твердое вещество с температурой плавления 254-256°С. Соль HCl-1HNMR (Д2О). б: 7,90 (d, 1Н), 6,88-7,20 (m, 3H), 4,35 (вr.t., 2H), 3,70 (вr.t., 2H), 3,40 (вr.d., 2H), 3,20 (вr.d., 2H), 2,9 (вr.t., 2H), 2,65 (вr.t., 2H), 2,12 (вr.t., 2H) 1,201,90 (m, 9Н), 0,87 (t, 3H). Полученный элементарныйанализ был следующим: ТеоретичеОбнаружено ское значение Углерод 65,09 64,76 64,75 Водород 7,95 7,73 7,77 Азот 10,35 10,35 10,36 Пример 4 2-(1-пиперидил)этил 3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксилат (E4) a) 1-пиперидинэтанол подвергали реакции с 1H-индол-3-хлоридкарбоновой кислотой, применяя способ, описанный в примере 1а, для получения 2-(1-пиперидил)этил 1H-индол-3-карбок-силата. 1 HNMR (СДСl3) б: 9,6 (вr.s., 1Н), 8,03-8,12 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 1Н), 7,13-7,25 (m, 2Н), 4,48 (t, 2Н), 2,82 (t, 2Н), 2,50-2,65 (m, 4Н), 1,35-1,70 (m, 6Н). в) 2-(1-пиперидил)этил 1H-индол-3-карбоксилат сначала обрабатывали N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 2 часов, затем 3бром-1-пропанолом (3 эквивалента) в течение 21 часов, после этого безводным карбонатом в ацетоне с использованием способа, описанного в примере 1в. Сырой продукт очистили, применяя те же условия хроматографии как и в примере 1в, для получения указанного соединения (Е4) в виде бледно-желтого масла (15%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона с точкой плавления 174-177°С. Свободное основание: 1HNMR (СДСl3) б: 8,02 (d, 1Н), 7,07-7,30 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 4H), 4,08 (t, 2Н), 2,78 (t, 2Н), 2,45-2,65 (m, 4Н), 2,25-2,38 (m, 2Н), 1,54-1,66 (m, 4Н) 1,35-1,50 (m, 2Н). MS (Cl) MH +329. 7 41311 Пример 5 N-[2-(1-пиперидил)этил]3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксамид (Е5) N-[2-(1-пиперидил)этил] 1H-индол-3-карбоксамид (Д2) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом, затем 3-бром-1-пропанолом и после этого карбонатом калия в ацетоне в соответствии со способом, описанным в примере 3. Сырой продукт подвергли хромотографии на силикагеле с элюированием хлороформом/метанолом (19:1), получив бледно-желтое масло, которое кристаллизовали из простого эфира, получив указанное в заглавии, соединение (Е5) в виде белого твердого вещества (29%) с точкой плавления 124-127°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,33 (d, 1Н), 7,06-7,28 (m, 3H), 7,02 (вr.t, H), 4,51 (t, 2Н), 4,08 (t, 2Н), 3,50-3,60 (m, 2Н), 2,54 (t, 2Н), 2,30-2,60 (m, 6Н), 1,40-1,65 (m, 6Н). MS (Cl) MH +328. Пример 6 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,3-дигидрооксазол [3,2-а]индол-9-карбоксилат (Е6) (1-пбутил-пиперидил)метил1H-индол-3-карбоксилат (Е1а) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 4 часов, затем 2-бром-этанолом (2 эквивалента) в течение 18 часов с последующей обработкой безводным карбонатом калия в ацетоне (18 часов) способом, описанным в примере 1в. Сырой продукт очистили при тех же условиях хроматографии, что и в примере 1в, получив бесцветное масло (26%), которое кристаллизовали из простого эфира, получив указанный продукт (Е6) в виде белого твердого вещества с точкой кипения 128-150°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,95-8,02 (m, 1Н), 7,07-7,27 (m, 3H), 5,185,27 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2Н), 4,19 (d, 2Н), 2,923,04 (m, 2Н), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5Н) 1,25-1,66 (m, 6Н), 0,91 (t, 3H). MS (El) MH +356. Пример 7 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-3,3-диметил-3,4дигидро-2Н-[1,3]оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е7) (1-п-бутил-4-пиперидил)метил-1H-индол-3карбоксилат (Е1а) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 2 часов, затем 3-бром-2,2-диметил-1-пропанолом (2 эквивалента) в течение 20 часов и после этого безводным карбонатом калия в ацетоне (2 1/2 дней) согласно способу, описанному в примере 1в. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/метанолом (95:5), получив указанное соединение (Е7) в виде твердого вещества белого цвета (10%) с точкой плавления 154-155°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,98 (d, 1Н), 7,08-7,30 (m, 3H), 4,21 (d, 2H), 4,15 (S, 2Н), 3,77 (S, 2Н), 2,95-3,07 (m, 2Н), 2,322,42 (m, 2Н), 1,80-2,10 (m, 5Н) 1,25-1,60 (m, 6Н), 1,20 (s, 6H), 0,93 (t, 3H). MS (Cl) MH +399. Пример 8 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-3,4-дигидро-2Н[1,3]тиазино[3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е8) (1-пбутил-4-пиперидил)метил-1Н-индол-3-карбоксилат, Е1а (114 мг, 0,0010 моль) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (180 мг, 0,0015 моль) в течение 2 часов, затем 3-хлор-1пропантиолом (0,20 мл, 0,0020 моль) в течение 5 дней согласно способу, описанному в примере 1в. У полученного раствора повысили основность посредством 10% - раствора Na2CO3 и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили (Nа2SO4) и концентрировали под вакуумом, получив темное масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/метанолом (95:5), получив (1-пбутил-4пиперидил)метил2-(3-хлорпропилмеркапто)-1Н-индол-3-карбоксилат в виде масла серого цвета (220 мг). Его растворили в ацетоне (50 мл), обработали безводным карбонатом калия (220 мг, 0,0015 моль) и иодидом натрия (590 мг, 0,0026 моль) и нагревали под флегмой (орошением) в течение 8 часов. Смесь концентрировали под вакуумом, а остаток обработали 10%-раствором Na2CO3 и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушили (Nа2SO4) и концентрировали. Остаток подвергли хроматографии на основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом. Полученное бесцветное масло кристаллизовали из простого эфира, получив указанное соединение (Е8) в виде белого твердого вещества (80 мг, 21%) с точкой плавления 99-100°C. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,97-8,04 (m, 1Н), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2Н), 3,05-3,15 (m, 2Н), 2,92-3,02 (m, 2Н), 2,38-2,50 (m, 2Н), 2,27-2,37 (m, 2Н) 1,75-2,02 (m, 5Н), 1,20-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H). MS (El) MH+386. Пример 9 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]оксазепино[3,2-а]индол-11-карбоксилат (E9) (1-пбутил-4-пиперидил)метил 1Н-индол-3-карбоксилат (Е1а) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 2 часов, затем 4-хлор-1-бутанолом (2 эквивалента) в течение 18 часов способом, описанным в примере 1в, полученный продукт изолировали как в примере 8, получив (1-пбутил-4-пиперидил)метил 2-(4-хлорбутокси)-1Н-индол-3-карбоксилат в виде желтого масла. Раствор в ацетоне обработали безводным карбонатом калия и иодидом натрия и нагревали под орошением в течение 30 часов, затем его очистили, как в примере 8, получив указанное соединение (E9) в виде бледно-желтого масла (51%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона, получив белое твердое вещество с точкой кипения 161-164°С. Оксалатовая соль: - 1HNMR (d6ДМSO) б: 7,85-7,95 (m, 1Н), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,107,25 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 4Н), 4,10 (d, 2Н), 3,353,45 (m, 2Н), 2,80-3,05 (m, 4H), 1,80-2,10 (m, 7Н) 1,50-1,75 (m, 4Н), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS (El) M+384. Пример 10 (1-пбутил-4-пиперидил)метил 6,7,8,9-тетрагидропирид-[1,2-а]индол-10-карбоксилат (Е10) Раствор 6,7,8,9-тетрагидропирид [1,2-а]индол10-карбоновой кислоты, Д3, (400 мг, 0,00186 моль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (0,20 мл, 0,0023 моль) и 2 каплями ДМF (диметилформамид) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концен 8 41311 трировали в вакууме, получив кислый хлорид в виде твердого вещества оранжевого цвета. Раствор (1-пбутил-4-пиперидил)метанола (Д6) (0,32 г, 0,0186 моль) в сухом ТНF (тетрагидрофуран) (25 мл) при температуре 5'C в атмосфере азота обработали 1,5 М метиллитием в простом эфире (1,24 мл, 0,00186 моль) и оставили для перемешивания в течение 15 минут, затем обработали раствором упомянутого кислого хлорида в сухом TНF (15 мл). После 16 часов при комнатной температуре смесь обработали насыщенным раствором К2СО3 (50 мл) и экстрагировали в этилацетат (2 x 75 мл), высушили (Na 2SO 4) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/этанолом (95:5), получив указанное соединение (E10) в виде желтого масла. Его превратили в его хлористоводородную соль для получения белого твердого вещества с точкой плавления 230-232°С. HCl соль: 1HNMR (d6ДМSO) б: 10,3 (вr.s., 1Н), 7,92-8,03 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2Н), 4,18 (d, 2Н), 4,11 (t, 2Н), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,23 (t, 2Н) 2,82-3,05 (m, 4Н), 1,85-2,12 (m, 7H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). MS (El) MH +368. Пример 11 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,3-дигидро-1Hпирроло [1,2-а]индол-9-карбоксилат (E11) Указанное соединение (Е11) приготовили из 2,3-дигидро-1H-пирроло [1,2-а] индол-9-карбоновой кислоты (Д4), применяя способ из примера 10, и его изолировали в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета (24%) с точкой плавления 100-102°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,03-8,12 (m, 1Н), 7,13-7,28 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,11 (t, 2Н), 3,29 (t, 2Н), 2,95-3,08 (m, 2Н), 2,57-2,72 (m, 2Н), 2,30-2,41 (m, 2Н) 1,92-2,07 (m, 2Н), 1,73-1,90 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,22-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS (El) M+354. Пример 12 (1-пбутил-4-пиперидил)метил 7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепин [1,2-а]индол-11-карбоксилат (12) Указанное соединение (E12) приготовили из 7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепин [1,2-а]индол-11-карбоновой кислоты (Д5) согласно способу из примера 10. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/этанолом (98:2), получив желтое масло, которое превратили в его хлористоводородную соль для получения твердого вещества (20%) с точкой плавления 196-198°С. 1 HNMR (d6ДМSO) – HCl соль б: 10,52 (вr.s., 1Н), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2Н), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,17 (d, 2Н), 3,35-3,55 (m, 4Н), 2,80-3,10 (m, 4H), 1,552,15 (m, 13Н) 1,24-1,40 (m, 2Н), 0,88 (t, 3H). MS (Cl) MH +383. Пример 13 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,3-дигидро1Н-пирроло [1,2-а]индол-9-карбоксамид (Е13) Раствор 2,3-дигидро-1H-пирроло [1,2-а]индол9-карбоновой кислоты, Д4 (180 мг, 0,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обработали оксалилхлори дом (0,096 мл, 1,1 ммоль) и 2 каплями диметилформамида (ДМF), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме, получив кислый хлорид в виде желтого твердого вещества. Раствор (1-пбутил-4-пиперидил)метиламина, Д8 (150 мг, 0,89 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота обрабатывали раствором упомянутого кислого хлорида в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор обработали 10% - раствором Nа2СО3, органический слой отделили, высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив твердое вещество. Его рекристаллизовали из этилацетата, получив соединение (Е13) в виде белого твердого вещества (180 мг, 55%) с точкой плавления 152-154°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,75-7,84 (m, 1Н), 7,13-7,33 (m, 3H), 5,93 (вr.t., NH), 4,10 (t, 2Н), 3,38 (t, 2Н), 3,31 (t, 2Н), 2,903,02 (m, 2Н), 2,65 (квинтет, 2Н), 2,28-2,36 (m, 2Н) 1,60-2,10 (m, 6Н), 1,22-1,55 (m, 5H), 0,90 (t, 3H). MS (Cl) MH +354. Пример 14 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил]-2,3-дигидрооксазол [3,2-а]индол-9-карбоксамид (E14) N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил)индол-3-карбоксамид (Д1) обрабатывали сначала N-хлорсукцинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 2 часов, затем 2-бромэтанолом (2 эквивалента) в течение 16 часов и после этого карбонатом калия (3 эквивалента) в ацетоне в течение 68 часов согласно способу из примера 1в. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/этанолом (19:1) для получения указанного соединения (Е14) в виде белого твердого вещества с последующей рекристаллизацией из хлороформа/эфира (14%) при температуре плавления 156-158°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,19 (d, 1Н), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,00 (t., NT), 5,15 (t, 2Н), 4,20 (t, 2Н), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,15 (m, 2Н), 2,25-2,42 (m, 2Н), 1,20-2,05 (m, 11Н) 0,90 (t, 3H). MS (Cl) MH +356. Пример 15 (1-бензил-4-пиперидил)метил-3,4-дигидро-2Н[1,3] оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е15) а) Индол-3-карбоновая кислота превратили в его кислый хлорид и затем подвергли реакции с 1бензил-4-пиперидинметанол (Д7) согласно способу, описанному в примере 1а. Полученное оранжевое масло подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/этанолом (9:1) для образования (1-бензил-4-пиперидил)метил-индол-3-карбоксилата в виде желтого масла (88%). 1 HNMR (СДСl3) б: 9,24 (s, 1Н), 8,12-8,20 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,20-7,45 (m, 8H), 4,20 (d, 2Н), 3,53 (S, 2Н), 2,903,04 (m, 2Н), 1,73-2,10 (m, 5Н), 1,36-1,58 (m, 2Н). в) (1-бензил-4-пиперидил)метил-индол-3-карбоксилат сначала обрабатывали N-хлорсукцидинимидом (1,5 эквивалентов) в течение 2 часов, затем 3-бром-1-припанолом (2 эквивалента) в тече 9 41311 1 ние 16 часов и после этого безводным карбонатом калия в ацетоне с использованием способа, описанного в примере 1в. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/этанолом (19:1) для получения указанного соединения (E15) в виде твердого вещества с последующей рекристаллизацией из хлороформа/эфира (47%) при температуре плавления 158-160°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,94-8,00 (m, 1Н), 7,10-7,38 (m, 8H), 4,484,56 (m, 2H), 4,19 (d, 2Н), 4,05-4,12 (m, 2Н), 3,50 (s, 2Н), 2,88-2,98 (m, 2Н), 2,28-2,39 (m, 2Н), 1,75-2,08 (m, 5Н) 1,35-1,55 (m, 2Н). MS (Cl) MH +403. Пример 16 (1-п-бутил-4-пиперидил)метил-3,4-дигидро-1оксо-2H-[1,3]тиазино[3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е16) Раствор (1-пбутил-4-пиперидил)метил 3,4-дигидро-2H-[1,3]тиазино [3,2-а]индол-10-карбоксилата (Е8, 80 мг, 0,21 ммоль) в ацетоне (5 мл) и воде (5 мл) обрабатывали перйодатом натрия (100 мг, 0,46 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем раствор обрабатывали и насыщали раствором К2СО3 (10 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (2 х 25 мл). Экстракт высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив желтое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанола/хлороформа. Полученное бесцветное масло кристаллизовали из эфира, получив указанное соединение (Е16) в виде белого твердого вещества (27 мг, 32%) с температурой плавления 130-135°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,24 (d, 1Н), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,05 (dt, 1Н), 3,40 (dd, 1Н), 3,21 (dq, 1Н), 2,86-3,08 (m, 3H), 2,30-2,45 (m, 3Н), 1,802,10 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,90(t, 3H). MS (Cl) MH +403. Пример 17 (1-пбутил-4-пиперидил)метил 6,7-дигидропирид-[1,2-a]индол-10-карбоксилат (Е17) Указанное соединение получили из 6,7-дигидропирид [1,2-a]индол-10-карбоновой кислоты (Д8) согласно способу, описанному в примере 10, и подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом, получив желтое твердое вещество (18%) с температурой плавления 62-62°С (п - пентан). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,10-8,17 (m, 1Н), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 1H), 4,22 (d, 2Н), 4,15 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2Н), 2,63-2,75 (m, 2Н), 2,29-2,38 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 5Н) 1,25-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H). MS (EI) M+366. Пример 18 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-пиридо [1,2-а]индол-10-карбоксилат (E18) Указанное соединение получили из пиридо [1,2-а]индол-10-карбоновой кислоты (Д9) согласно способу из примера 10 и подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетата, получив желтое твердое вещество (10%) с температурой плавления 57-59°С (п - пентан). HNMR (СДСl3) б: 8,35-8,50 (m, 3Н), 7,88 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2Н), 6,78-6,86 (m, 1H), 4,30 (d, 2Н), 2,95-3,05 (m, 2Н), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 5Н) 1,43-1,60 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS (EI) M+364. Пример 19 N-[1-пбутил-4-пиперидил)метил) 3,4-дигидро2H-[1,3]тиазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (E19) Указанное соединение получили из N-[1-пбутил-4-пиперидил)метил]индол-3-карбоксамида (Д1в) согласно способу из примера 8 в виде белого твердого ве щества (7%) с температурой плавления 141-142°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,70 (d, 1Н), 7,13-7,30 (m, 3H), 6,07 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2Н), 2,38-2,50 (m, 2Н), 2,25-2,36 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 5Н) 1,23-1,56 (m, H), 0,91 (t, 3H). MS (EI) M+385. Пример 20 N-[1-п-бензил-4-пиперидил)метил) 3,4-дигидро2H-[1,3]оксазин [3,2-a]индол-10-карбоксамид (Е20) а) Индол-3-карбоновую кислоту превратили в хлорид этой кислоты и затем подвергли реакции с (1-бензил-4-пиперидил)метиламином (Д10) согласно способу, раскрытому в описании 1а, для получения N-(1-бензил-4-пиперидил)метил] индол-3карбоксамида в виде белого твердого вещества (60%). 1 HNMR (СДСl3) б: 9,90 (s, 1Н), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2Н), 2,83-2,98 (m, 2Н), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3Н), 1,23-1,50 (m, 2H), в) Перемешенную суспензию N-[(1-бензил-4пипередил)метил]индол-3-карбоксамида (17,5 г, 0,050 моль) в хлороформе (250 мл) обработали 3бром-1-пропенол (10,1 мл, 0,11 моль) и N-хлорсукцинимидом (8,7 г, 0,065 моль) при комнатной температуре и за 15 минут получили прозрачный раствор. После 1 часа реакционная смесь потемнела, изменив свой цвет от бледно-желтого до оранжевого, и температура повысилась до 38°C. Спустя еще 1 час реакционную смесь обработали 10% раствором NаНСО3, слой хлороформа отделили, высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив желтое масло, которое подвергли хроматографии на силикагела с элюированием 3% метанол/хлороформом. Промежуточное соединение 2-(3-бромпропокси)индол растворили в ацетоне (400 мл), обработали безводным карбонатом калия (11 г, 0,80 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток обработали водой (200 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 250 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4), концентрировали под вакуумом, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив указанное соединение (Е20) в виде бледно-желтого масла (3,1 г, 15%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона, получив белое твердое вещество с температурой плавления 169-170°С. 10 41311 Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,32 (d, 1Н), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2Н), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2Н), 2,27-2,41 (m, 2Н), 1,54-2,06 (m, 5Н), 1,25-1,45 (m, 2H). Пример 21 N-(4-пиперидилметил) 3,4-дигидро-2H-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (E21) Перемешанную суспензию N-[(1-бензил-4-пиперидил)метил] 3,4-дигидро-2H-[1,3]оксазино [3,2а]индол-10-карбоксамид-оксалатовой соли (Е20, 2,25 г, 0,0046 моль) в этаноле (100 мл) и ледяной уксусной кислоты (4 мл) гидрогенизировали над 10% Рd-С (0,8 г) при атмосферном давлении и температуре 45°C в течение 18 часов. Смесь профильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Большая часть продукта была в виде твердого вещества, который отфильтровали. Этот материал встряхивали с концентрированным раствором карбоната калия (50 мл) и хлороформом (50 мл) вместе с остатком от фильтрата. Смесь профильтровали, отделили слой хлороформа и высушили (Na2SO4), затем концентрировали в вакууме, получив указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,52 г, 100%). Его кристаллизовали из хлороформа/60-80 бензила, температура плавления 139-141°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,32 (d, 1Н), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02-3,15 (m, 2Н), 2,52-2,70 (m, 2Н), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4Н) 1,10-1,30 (m, 2H). MS (EI) M+313. Пример 22 N-(4-гексил-4-пиперидил)метил] 3,4-дигидро2Н-[1,3]оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксамид (E22) Раствор N-(4-пиперидилметил) 3,4-дигидро2Н-[1,3]оксазино [3,2-а]индол-10-карбоксамида (E21, 250 мг, 0,70 ммоль) в ацетоне (12 мл) обработали 1-бромгексаном (0,14 мл, 1,0 ммоль) и безводным карбонатом калия (280 мг, 2,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 70 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток обработали 10% - раствором Na2CO3 и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанола/хлороформа, получив желтое масло. Его пропустили через короткую пробку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив соединение (Е22) в виде бесцветного масла (150 мг, 54%). Его превратили в его хлористоводородную соль и кристаллизовали из ацетона/эфира, получив белое твердое вещество с температурой плавления 170171°С. Свободное основание: 1HNMR (СДСl3). б: 8,32 (d, 2Н), 7,02-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2Н), 2,25-2,38 (m, 4Н), 1,83-1,96 (m, 2Н) 1,20-1,81 (m, 13H), 0,88 (t, 3H). MS (EI) M+397. Пример 23 N-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)метил 3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (Е23) N-(4-пиперидилметил)3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (Е21) алкилировали циклогексилметилбромидом способом из примера 22, при этом продолжительность реакции составила 70 часов при комнатной температуре, после этого реакцию проводили в течение 8 часов при температуре флегмы. Указанное соединение (Е23) получили в виде белого твердого вещества (31%), которое превратили в его хлористоводородную соль и кристаллизовали из ацетона/эфира в виде белого твердого вещества с температурой плавления 209-210°С. НС соль: - 1HNMR (СД3ОД) б: 8,03-8,09 (m, 1Н), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,107,17 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,53-3,65 (m, 2Н), 3,36 (d, 2Н), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2Н) 1,50-2,07 (m, 11H), 1,18-1,46 (m, 3H), 0,95-1,13 (m, 2H). MS (EI) M+409. Пример 24 N-[(1-этил-4-пиперидил)метил] 3,4-дигидро2Н-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (Е24) N-(4-пиперидилметил) 3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбамид (E21) алкилировали йодистым этаном согласно способу из примера 22. Указанное соединение получили в виде белого твердого вещества (27%), которое превратили в его хлористоводородную соль и кристаллизовали из ацетона/этанола/эфира, получив твердое вещество белого цвета с температурой плавления 243-245°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,34 (d, 1Н), 7,05-7,28 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,07 (t, H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2Н), 2,30-2,40 (m, 4Н), 1,55-1,98 (m, 5Н) 1,25-1,45 (m, 2H). MS (EI) M+341. Пример 25 N-[(1-(2-метансульфонамидоэтил)-4-пиперидил)метил] 3,4-дигидро-2H-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10-карбоксамид (Е25) Перемешанный раствор N-(4-пиперидилметил) 3,4-дигидро-2H-[1,3]оксазин [3,2-а]индол-10карбоксамида (Е21, 220 мг, 0,70 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) обработали диизопропилэтиламином (0,24 мл, 1,4 ммоль) и N-(2-бромэтил)метансульфонамидом (Д14, 160 мг, 0,77 ммоль) и смесь нагревали под флегмой в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом/0,88 раствором аммиака (200:10:1). Полученное бесцветное масло растворили в хлороформе (30 мл) и промыли водой (2 х 20 мл), затем высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток пропустили через короткую пробку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение в виде бесцветного масла (54 мг, 11%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона, получив белое твердое вещество с температурой плавления 80-85°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,32 (d, 1Н), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,56 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,17 (t, 2Н), 11 41311 в) (1-пбутил-4-пиперидил)метил-5-фториндол3-карбоксилат подвергли реакции с –хлорсукцинимидом и 3-бром-1-пропанолом, затем с карбонатом калия в ацетоне, применяя способ из примера 26в, получив масло бледного цвета, которое подвергли хроматографии на силикагеле с проявлением 10% этанолом/хлороформом. Указанное соединение (Е27) получили в виде бледно-желтого масла (8%), которое превратили в его оксалатовую соль и получили твердое вещество с температурой плавления 118-119°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 7,64 (dd, 1Н), 7,04 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,96-3,10 (m, 2Н), 2,28-2,47 (m, 4Н), 1,77-2,14 (m, 5Н) 1,25-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). MS (Cl) MH +389. Пример 28 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил] 8-фтор-3,4дигидро-2Н-[1,3]оксазин [3,2-а] индол-10-карбоксамид (Е28) а) 5-фториндол-3-хлорид карбоновий кислоты подвергли реакции с (1-пбутил-4-пиперидил)метиламином (Д1а) согласно способу, раскрытому в описании 1в, получив соединение N-[(1-пбутил-4пиперидил)метил] 5-фториндол-3-карбоксамид в виде небелого твердого вещества (64%). 1 HNMR (СД3ОД) б: 7,92 (s, 1Н), 7,78 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,95 (dt, 1H), 3,28 (d, 2H), 2,93-3,07 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 2Н), 1,60-1,87 (m, 3Н), 1,22-1,60 (m, 6Н), 0,94 (t, 3H). в) N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил]-5-фториндол-3-карбоксамид подвергли реакции с 3-бром-1пропанол и N-хлорсукцинимидом, затем с карбонатом калия в ацетоне, применяя способ из примера 26в, при этом получили желтое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с проявлением 20% этанолом/хлороформом, получив указанное соединение в виде бледно-желтого масла (8%). Его превратили в его хлористоводородную соль, которую получили в виде твердого вещества с температурой плавления 90°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 7,98 (dd, 1Н), 6,98 (dd, 1H), 6,83 (dt, 1H), 6,56 (t, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2Н), 3,053,20 (m, 2Н), 2,30-2,58 (m, 4H), 2,10-2,26 (m, 2Н), 1,25-1,90 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). MS (Cl) MH +388. Пример 29 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-1-метил-1,2,3,4тетрагидропиримид-[1,2-а]индол-10-карбоcилат (E29) Раствор (1-пбутил-4-пиперидил)метанола (Д6, 1,7 г, 0,010 моль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота при температуре 10°С обработали 1,5 М метиллитием в эфире (2,7 мл, 0,004 моль) и перемешивали в течение 15 минут, затем добавили раствор метил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримид-[1,2-а]индол-10-карбоксилата (Д11, 0,5 г, 0,002 моль) в THF (5 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Смеси дали охладиться и затем ее обработали 10% - раствором Na2CO3 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматогра 2,95 (s, 3Н), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2Н), 2,282,44 (m, 2H), 1,55-2,10 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 2H). Пример 26 N-(eq-хинолизидин-2-илметил),3,4-дигидро2Н-[1,3]-оксазин-[3,2-a]индол-10-карбоксамид (Е26) а) еq-хинолизидин-2-илметиламин (Д2) подвергли реакции с индол-3-хлоридом карбоновой кислоты, применяя способ, раскрытый в описании 1в, для получения соединения N-(eq-хинолизидин-2илметил)индол-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (55%). 1 HNMR (СД3ОД) б: 8,06-8,15 (m, 1Н), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,04-2,23 (m, 2Н), 1,53-1,98 (m, 8H), 1,22-1,48 (m, 3H), 0,96-1,15 (m, 1H). в) Перемешанную суспензию N-(eq-хинолизидин-2илметил) индол-3-карбоксамид (300 мг, 0,94 ммоль) в хлороформе (16 мл) обработали 3бром-1-пропанолом (0,17 мл, 1,9 ммоль), затем Nхлорсукцинимидом (140 мг, 1,05 ммоль) и получили прозрачный раствор в течений 30 минут. После 2 часов смесь обработали 1M НСl/эфиром (3 капли), окрасив ее в желтый цвет, затем, спустя 1,5 чаca смесь обработали с излишком 10%-раствором NaHCO3, слой хлороформа отделили, высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив желтое масло. Его растворили в ацетоне (20 мл), обработали безводным карбонатом калия (400 мг, 2,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем концентрировали в вакууме. Оста ток обработали 10%-раствором Nа2СО3 и экстрагировали хлороформом. Экстракт высушили (Na2SO4) и концентрировали, оставив желтое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 10% метанолом/хлороформом. Масло пропустили через короткою трубку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение (Е26) в виде бесцветного масла (110 мг, 32%). Его превратили в его хлористоводородную соль и кристаллизовали из метанола/эфира в виде белого твердого вещества с температурой плавления 243-247°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,30 (d, 1Н), 6,98-7,25 (m, 3H), 6,51 (t, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,20-3,37 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 2Н), 2,20-2,35 (m, 2Н), 1,94-2,14 (m, 2Н), 0,981,85 (m, 12H). MS (Cl) MH +368. Пример 27 (1-пбутил-4-пиперидил)метил 8-фтор-3,4-дигидро-2Н-[1,3]оксазин [3,2–а]индол-10-карбоксилат (Е27) a) 5-фториндол-3-хлорид карбоновой кислоты подвергли реакции с (11-пбутил-4-пиперидил)метанол (Д6), применяя способ из примера 1а, получив (1-пбутил-4-пиперидил)метил 5-фториндол-3карбоксилат в виде масла оранжевого цвета (30%), затем подвергли хроматографии на силикагеле с проявлением 10% этанолом/хлороформом. 1 HNMR (СДСl3) б: 9,95 (вrs, 1Н), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,00 (dt, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,0-3,15 (m, 2Н), 2,33-2,47 (m, 2Н), 1,95-2,10 (m, 2Н) 1,75-1,93 (m, 3H), 1,22-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). 12 41311 Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,18 (d, 1Н), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,337,43 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 1Н), 4,27 (d, 2Н), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,76-2,08 (m, 5H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,33 (секстет, 2H), 0,92 (t, 3H). Пример 33 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,4-диметилпиримид [1,2-a] индол-10-карбоксилат (Е33) Указанное соединение (Е33) получили из метил2,4-диметил-пиримид [1,2-а]индол-10-карбоксилата (Д17), применяя способ из примера 29. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом, получив оранжевое масло (21%). Его превратили в его оксалатовую соль, при этом получили оранжевое твердое вещество с температурой плавления 195-198°С. Оксалатовая соль: - 1HNMR (d6ДMSO). б: 8,45 (d, 1Н), 8,35 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,90 (вrs, 2H), 4,27 (d, 2Н), 3,383,60 (m, 2Н), 3,14 (s, 3H), 3,27-3,04 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,01-2,27 (m, 3H), 1,55-1,84 (m, 4H), 1,37 (секстет, 2H), 0,97 (t, 3H). Пример 34 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил] 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9-карбоксамид Указанное соединение (Е34) получили из 2,3дигидротиазол [3,2-а]индол-9-карбоновой кислоты (Д15) через хлорид этой кислоты, применяя способ из примера 13. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив желтое твердое вещество (63%). Его превратили в его оксалатовую соль и рекристаллизовали из ацетона, получив твердое вещество с температурой плавления 203-204°С. Оксалатовая соль: - 1HNMR (d6ДMSO). б: 7,83-7,92 (m, 1Н), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,087,18 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,35-3,50 (m, 2Н), 3,18-3,30 (m, 2Н), 2,75-3,05 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,30 (секстет, 2H), 0,88 (t, 3H). Пример 35 N-[1-пбутил-4-пиперидил)метил]тиазол [3,2-а] индол-9-карбоксамид (Е35) Указанное соединение (Е35) получили из тиазол [3,2-а]индол-9-карбоновой кислоты (Д16) через хлорид этой кислоты, применяя способ из примера 13. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив твердое вещество п урпурового цвета (75%). Его превратили в его оксалатовую соль и рекристаллизовали из ацетона, получив пурпуровое твердое вещество с температурой плавления 205-207°С. Оксалатовая соль: - - 1HNMR (d6ДMSO). б: 8,49 (d, 1Н), 8,14 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,24-3,35 (m, 2Н), 2,75-3,05 (m, 4Н), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,401,70 (m, 4H), 1,30 (секстет, 2H), 0,88 (t, 3H). Пример 36 (1-пбутил-4-пиперидил)метил 1,2,3,4-тетрагидропиримид [1,2-а]индол-10-карбаксилат (Д36) Указанное соединение (Е36) получили из метил 1,2,3,4-тетрагидропиримид [1,2-а]индол-10карбоксилата (Д21) согласно способу из приме фии на силикагеле с элюированием 2%-мeтанолом/хлороформом, при этом получили указанное соединение (Е29) в виде бесцветного масла (0,58 г, 74%). Соединение превратили в его оксалатовую соль и рекристаллизовали из метанола, получив белое твердое вещество с температурой плавления 186-187°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 7,92 (d, 1Н), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2Н), 2,12-2,24 (m, 2Н), 1,80-2,03 (m, 5H), 1,23-1,57 (m, 6Н), 0,92 (t, 3H). MS (EI) M+383. Пример 30 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-3-метилтиазол [3,2-а] индол-9-карбоксилат (Е30) Указанное соединений (Е30) получили из 3метилтиазол [3,2-а]индол-9-карбоновой кислоты (Д13) в соответствии со способом из примера 10. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом/метанолом (95:5), затем его пропустили через короткую пробку из основной окиси алюминия с элюированием эфиром, получив бледножелтое масло (35%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из метанола, получив белое твердое вещество с температурой плавления 224-226°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,18 (d, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,14-7,42 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 2Н), 1,75-2,05 (m, 5Н), 1,20-1,62 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). MS (Cl) MH +385. Пример 31 (1-пбутил-4-пиперидил)метил-2,3-дигидротиазол [3,2-a]индол-9-карбоксилат (E31) Указанное соединение получили из 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9-карбоновой кислоты (Д15) согласно способу из примера 10. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив желтое масло. Его пропустили через пробку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение в виде бледно-желтого масла (31%), которое превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона, получив небелое твердое вещество с температурой плавления 212-215°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: -7,98 (d, 1Н), 7,09-7,26 (m, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,94-3,06 (m, 2H), 2,302,40 (m, 2Н), 1,73-2,06 (m, 5Н), 1,24-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). Пример 32 (1-пбутил-4-пиперидил)метилтиазол [3,2-а]индол-9-карбоксилат (Е32) Указанное соединение (Е32) получили из тиазол [3,2-а]индол-9-карбоновой кислоты (Д16), применяя способ из примера 10. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 3% метанолом/хлороформом, получив бледно-пурпуровое твердое вещество (70%). Его превратили в его оксалатовую соль и рекристаллизовали из метанола, получив бледноголубое твердое вещество с температурой плавления 217-218°С. 13 41311 ра 29, при этом время нахождения под флегмой составило 140 часов. Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием сначала этилацетатом, затем 10% метанолом/этилацетатом, получив желтое твердое вещество . Его пропустили через пробку из основной окиси алюминия, при этом элютирование осуществляли этилацетатом, получив указанное соединение в виде твердого вещества (23%), которое превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона, получив твердое вещество с температурой плавления 190-194°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 7,71 (вrd, 1Н), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,0 (вrs, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,46-3,57 (m, 2Н), 2,923,06 (m, 2Н), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,22 (квинтет, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,23-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). Пример 37 еq-хинолизин-2 илметил 2,3-дигидрооксазол [3,2-а]индол-9-карбоксилат (Е37) Перемешанную суспензию eq-хинолизидин-2илметил 1H-индол-3-карбоксилата (Е2а, 280 мг, 0,94 ммоль) в хлороформе (10 мл) обработали 2бромэтанолом (0,13 мл), затем N-хлорсукцинимидом (135 мг, 1,0 ммоль) и поддерживали 2 часа при комнатной температуре. Затем смесь обработали 1М HСl в простом эфире (0,05 мл, 0,05 ммоль) и после 2 часов у полученного желтого раствора повысили основность посредством добавки 10% - раствора Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 15 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив оранжевое масло. Его растворили в ацетоне (20 мл), обработали безводным карбонатом калия (410 мг, 3,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов, затем концентрировали в вакууме, а остаток обработали 10% - раствором Na2CO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 3% метанолом/хлороформом. Полученное желтое масло (145 мг, 44%) пропустили через пробку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение (Е37), которое кристаллизовали в виде белого твердого вещества из этилацетата/эфира с температурой плавления 153-155°С. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,95 (d, 1Н), 7,00-7,25 (m, 3H), 5,14 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 2,78-2,96 (m, 2H), 1,022,18 (m, 14Н). Пример 38 N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил] 2,3,4,5-тетрагидро [1,3]оксазепин [3,2-а]индол-11-карбоксамид (Е38) а) Перемешанную суспензию N-[(1-пбутил-4пиперидил)метил]индол-3-карбоксамид (Д1в, 1,0 г, 0,0032 моль) в хлороформе (25 мл) обработали 4хлорбутанолом (0,69 мл, 0,0064 моль), затем Nхлорсукцинимидом (470 мг, 0,0035 моль) и в пределах 5 минут получили желтый раствор. По истечениюдополнительных 40 минут было отмечено, что раствор потемнел до оранжевого цвета. Смесь поддерживали при комнатной температура в течение 1 часа, затем обработали 10% - раство ром Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 30 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив оранжевое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив N-[(1-пбутил-4пиперидил)метил]2-(4-хлорбутокси]индол-3-карбоксамид (0,67 г, 50%) в виде желтого масла. 1 HNMR (СДСl3) б: 10,7 (вrs, 1Н), 8,23 (d, 1H), 7,00-7,32 (m,3H), 6,88 (t, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,34 (t, 2Н), 2,86-3,02 (m, 2Н), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,18-2,00 (m, 15H), 0,90 (t, 3H). в) Раствор N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил] 2(4-хлорбутокси]индол-3-карбоксамида (0,67 г, 0,0016 моль) в ацетоне (25 мл) обработали безводным карбонатом калия (0,74 г, 0,0054 моль) и йодистым натрием (1,34 г, 0,0089 моль) и нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток обработали 10% - раствором Na2CO3 (25 мл) и экстрагировали хлороформом (2 х 30 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом. Полученное бесцветное масло пропустили через пробку из основной окиси алюминия с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение (Е38) в виде белого твердого вещества (370 мг, 60%). Его превратили в его оксалатовую соль и кристаллизовали из ацетона в виде белого твердого тела с температурой плавления 210-211°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,36-8,44 (m, 1Н), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 3,35 (t, 2Н), 2,90-3,00 (m, 2Н), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,18 (квинтет, 2H), 1,55-2,02 (m, 7H), 1,23-1,55 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). Пример 39 (1-пбутил-4-пиперидил)метил пиримид [1,2-а] индол-10-карбоксилат (Е39) Указанное соединение получили из метилпиримид [1,2-а]индол-10-карбоксилата (Д19), применяя способ из примера 29. Сырой продукт промыли при температуре - 78°С п - пентаном, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом/хлороформом, получив оранжевое масле. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,68-8,78 (m, 2Н), 8,45 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,77-6,89 (m, 1H), 4,37 (d, 2Н), 2,90-3,12 (m, 2Н), 2,25-2,48 (m, 2H), 1,75-2,13 (m, 5H), 1,19-1,70 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). Также приготовили следующие соединения: eq-хинолизидин-2-илметил 2,3-дигидротиазол [3,2-a]индол-9-карбоксилат (Е40). Соединение 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9карбоновая кислота превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с еq-2-гидрометилхинолизидином, применяя способ, аналогичный способу, описанному в примере 10. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 8,00 (d, 1Н), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,34 (t, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,01-2,20 (m, 14Н). 14 41311 eq-хинолизидин-2-илметил 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9-карбоксамид (Е41). Соединение 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9карбоновая кислота превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с еq-хинолизидин-2илметиламином (Д13), применяя способ, аналогичный способу, раскрытому в описании 1в. еq-хинолизидин-2-илметил [тиазол [3,2-а] индол-9-карбоксилат (Е42). Тиазол [3,2-а] индол-9-карбоновая кислота превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с eq-2-гидрометилхинолизидином, применяя способ, аналогичный способу, описанному в примере 10, получив указанные соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 129-131°С (простой эфир). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,16 (d, 1Н), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,337,42 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,87 (d, 1Н), 4,154,32 (m, 2Н), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,40-2,18 (m, 11H), 1,08-1,40 (m, 3H). eq-хинолизидин-2-илметил тиазол [3,2-а] индол-9-карбоксамид (Е43). Соединение тиазол [3,2-а]индол-9-карбоновая кислота превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с еq-хинолизидин-2-илметиламином, применяя способ, аналогичный способу, раскрытому в описании 1в. еq-хинолизидин-2-илметил 3,4-дигидро-2Н[1,3] тиазино [3,2-а]индол-10-карбоксилат (Е44). 3,4-дигидро-2Н-[1,3]тиазин [3,2-а]индол-10карбоновая кислота получили из тиоксиндола, применяя способ, аналогичный способу, раскрытому в описании 15. Его превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с еq-2-оксиметилхинолизидином, применяя способ, аналогичный способу, описанному в примере 10. Получили оксалатовую соль с температурой плавления 130132°С. Свободное основание: - 1HNMR (СДСl3). б: 7,96-8,04 (m, 1Н), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,054,30 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 2,35-2,51 (m, 2Н), 1,20-2,32 (m, 14Н). (1-пбутил-4-пиперидил)метил пиримид [1,2-а] индол-10-карбоксамид (E45). а) Применяя способ, аналогичный способу, раскрытому в описании 19, приготовили бензилпиримид [1,2-a]индол-10-карбоксилат, который затем гидрогенизировали на 10% РД/С в этаноле, получив пиримид [1,2-а]индол-10-карбоновая кислота. в) Соединение пиримид [1,2-а]индол-10-карбоновая кислота превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с (1-пбутил-4-пиперидил) метиламином, применяя способ, раскрытый в описании 1в. (1-пбутил-4-пиперидил)метил 1,2,3,4-тетрагидропиримид [1,2-а]индол-10-карбоксамид (Е46). a) 2-хлориндол-3-карбоновая кислота (Л. Марчетти и А. Андреани, Aпп Chim (Рим), 1973, 63, 681) превратили в хлорид его кислоты и подвергли реакции с N-(1-пбутил-4-пиперидил)метиламином (Д1), применяя способ из описания 1в, при этом получили N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил) 2хлориндол-3-карбоксамид. в) N-[(1-бутил-4-пиперидил)метил] 2-хлориндол-3-карбоксамид подвергли реакции с 3-хлор пропиламином, применяя способ, аналогичный способу, раскрытому в описании 18. Описания Описание 1. - (Промежуточные соединения для примеров 3, 13, 14, 19 и 28) a) N-(1-пбутил-4-пиперидил)метиламин Перемешанный раствор изонипекотамида (70 г, 0,55 моль) и 1-бромбутана (58,8 мл, 0,55 моль) в этаноле (700 мл) обработали безводным карбонатом калия (152 г, 1,10 моль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смеси позволили охладиться, затем профильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаточное масло растворили в хлороформе (400 мл) и промыли водой (1 х 300 мл), затем высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, получив желтое масло (77,5 г). Это масло тщательно смешали с фосфорным ангидридом (75 г), и смесь нагревали при температуре 160-180°С в атмосфере азота в течение 2,5 часов при плавном перемешивании. Реакционной смеси позволили охладиться, затем обработали водой (500 мл). Когда твердую массу растворили, основность раствора повысили путем добавки твердого К2СО3 и затем его экстрагировали этилацетатом (2 х 400 мл). Объединенные экстракты высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив коричневое масло (78 г). Его растворили в сухом эфире (400 мл) и в течение 30 минут добавляли по капле в перемешанную суспензию в алюмогидрид лития (25 г, 0,66 моль) в эфире (200 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. После завершения добавки смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Ее снова охладили до 0°С и тщательно обработали водой (25 мл), 10% раствором NаОН (25 мл) и снова водой (75 мл). Смесь профильтровали через инфузорную землю, и фильтрат концентрировали в вакууме, получив коричневое масло, которое подвергли перегонке под вакуумом, получив указанное соединение в виде бесцветного масла (66 г, 71%) с температурой кипения 96-99°С под давлением 3 мм. рт. столба. 1 HNMR (СДСl3) б: 2,90-3,02 (m, 2Н), 2,58 (d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 4H), 1,08-1,58 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). в) N-[(1-пбутил-4-пиперидил)метил]индол-3карбоксамид В перемешанный раствор индол-3-карбоновая кислота (1 г) в дихлорметане (20 мл) при 0°С под азотом добавили хлорангидрид щавелевой кислоты (о681 мл) и сухой диметилформамид (3) капли. Через 3 часа растворители испарили при уменьшенном давлении. Часть остаточного кислого хлорида (420 мг) растворили в дихлорметане (12 мл) и добавляли по капле в раствор N-(1-пбутил-4пиперидил]метиламина (400 мг) в дихлорметане (12 мл) с последующей обработкой триэтиламином (0,36 мл). После перемешивания при температуре окружающее среды в течение ночи. Реакционную смесь промыли насыщенным NaНСО3 и органическую фазу высушили (Na2SO4). Растворитель испарили под уменьшенным давлением, а остаток рекристаллизовли из этилацетата, получив указанно соединение (Д1) (467 мг, 64%). 15 41311 1 HNMR (СДСl3) 250 MH z б: 9,29 (Brs, 1Н), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 1H), 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (вrs, 1Н), 3,39 (t, 2Н), 3,0 (вrd, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H). Описание 2. - (промежуточное соединение для примера 5) N-[2-(1-пиперидил)этил] 1Н-индол-3-карбоксамид 1-пиперидин)этиламин подвергли реакции с 1H-индол-3-хлоридом карбоновой кислоты, применяя способ, раскрытый в описании 1, при этом получили указанное соединение (Д2) в виде твердого вещества. 1 HNMR (СДСl3) б: 9,90 (вrs, 1Н), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 2Н), 7,13-13 (вr.t, NН), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,80-2,55 (m, 4H), 1,40-1,73 (m, 6Н). Описание 3. - (промежуточное соединение для примера 10) а) Этил 2-аминофенилацетат Раствор этил 2-нитрофенилацетата (13,6 г, 0,065 моль) в этаноле (150 мл) гидрогенизировали на 10% Рd/с катализаторе (1 г) при комнатной температуре и под давлением в течение 18 часов. Реакционную смесь профильтровали через инфузорную землю и концентрировали в вакууме, получив указанное соединение в виде прозрачного масла, которое затвердело при выдержке (10,8 г, 93%). 1 HNMR (СДСl3) б: 7,05-7,15 (m, 2Н), 6,68-6,80 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,05 (вr.s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). в) Этил 2-(5-хлорвалериламино) фенилацетат Раствор этил 2-аминофенилацетата (5,60 г, 0,031 моль) и диизопропилэтиламина (7,08 мл, 0,042 моль) в сухом тетрагидрофуране (THF) (75 мл) обработали 5 хлорангидрид-хлорвалериановой кислоты (4,00 мл, 0,031 моль) и оставили для перемешивания в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворили в этилацетате (200 мл) и промыли кислотой 1M НСl (100 мл), высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив твердое вещество. Его промыли п - пентаном/эфиром (1:1) и высушили, получив указанное соединение в виде светлого твердого вещества (8,1 г, 91%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,90 (вr.s, 1Н), 7,88 (d, 1H), 7,05-7,37 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45-3,65 (m, 2Н), 2,352,55 (m, 2Н), 1,68-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H). с) Этил 6,7,8,9-тетрагидропиридо-[1,2-а]индол10-карбоксилат Раствор этил 2-(5-хлорвалериламино)фенилацетата (8,10 г, 0,027 моль) в сухом THF (50 мл) добавили в перемешанную суспензию калий - бутилата (7,62 г, 0,068 моль) в сухом THF (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час полученный пурпуровый раствор обработали водой (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток взболтали с этилацетоном (200 мл) и насыщенным раствором хлористого аммония (150 мл), затем отделили органический слой (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив оранжевое масло. Его подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием эфира, по лучив указанное соединение в виде желтого твердого вещества (1,25 г, 20%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,07-8,17 (m, 1Н), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,82-2,12 (m, 4Н), 1,43 (t, 3Н). d) 6,7,8,9-тетрагидропирид [1,2-а]-индол-10карбоновая кислота Раствор этил 6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирид [1,2-a]индол-10-карбоксилата (1,20 г, 0,0047 моль) в этаноле (50 мл) и 10% раствор NаОН (50 мл) нагревали под флегмой в течение 4 часов. Затем реакцию подкислили кислотой 1MHCl (50 мл). Органический слой отделили и экстрагировали 10% раствором Na2СO3 (120 мл), затем водный раствор снова подкислили кислотой 5М НСl и экстрагировали в этилацетате (2 x 75 мл). Органические экстракты соединили, высушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получив указанное соединение (Д3) в виде белого твердого вещества (400 мг, 40%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,23 (d, 1Н), 7,20-7,35 (m, 3H), 4,10 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H). Описание 4. - (промежуточное соединение для примеров 11 и 13) а) Этил 2-(4-хлорбутириламино) фенилацетат Указанное соединение получили из этил 2аминофенилацетата, применяя способ из описания 3в, и его изолировали в виде твердого вещества (100%). 1HNMR (СДСl3) б: 8,90 (вr.s, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 1,26 (t, 3H). в) Этил 2,5-дигидро-1H-пирроло [1,2-а]индол9-карбоксилат Указанное соединение получили из этил 2-(4хлорбутириламин)фенилацетата согласно способу из описания 3с, и его изолировали в виде оранжевого масла, которое кристаллизовали во время выдержки (15%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,05-8,15 (m, 1Н), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,55-2,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). с) 2,3-дигидро-1H-пиррило [1,2-а]индол-9-карбоновая кислота Указанное соединение (Д4) получили из этил 2,3-дигидро-1H-пирроло [1,2-а]индол-9-карбоксилата, применяя способ из описания 3d, затем его изолировали в виде небелого твердого вещества (42%). 1HNMR (d6ДMSO) б: 11,85 (вr.s, 1Н), 7,90-8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H). Описание 5. - (промежуточное соединение для примера 12) а) Этил 2-(6-хлоргексаноиламино)фенилацетат Указанное соединение получили из этил 2аминофенилацетата и 6-бромгексаноилхлорида согласно способу из описания 3в, и его изолировали в виде твердого вещества (100%). 16 41311 1 1 HNMR (СДСl3) б: 8,90 (вr.s, 1Н), 7,90 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,45-2,00 (m, 6H), 1,28 (t, 3H). в) Этил 7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепин [1,2-а] индол-11-карбоксилат Указанное соединение получили из этил 2-(6хлоргексаноил-амино)фенилацетата, применяя способ из описания 3с, затем его очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 60-80 бензином/эфиром (9:1), получив белое твердое вещество (16%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,07-8,19 (m, 1Н), 7,15-7,35 (m, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H). c) 7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепин[1,2-a]индол11-карбоновая кислота Указанное соединение (Д5) получили из этил 7,8,9,10-тетрагидро-6H-азепин[1,2-а]индол-11карбоксилата посредством гидролиза с применением едкого натра согласно способу из описания 3d. После 4 часов нагрева с обратным холодильником смесь подкислили кислотой 5М НС, полученное белое твердое вещество отфильтровали и высушили (82%). 1HNMR (d6ДMSO) б: 12,05 (s, 1Н), 7,94-8,04 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 1,54-1,90 (m, 6H). Описание 6. - (промежуточное соединение для примеров 1, 10, 27 и 29) (1-пбутил-4-пиперидил)метанол Смесь этилизонипекотата (102 г, 0,65 моль) и 1-бромбутана (72 мл, 0,67 моль) в этаноле (1,2 л) обработали безводным карбонатом калия (180 г, 1,3 моль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смеси позволили охладиться и затем ее профильтровали через инфузорную землю. Фильтрат концентрировали в вакууме, получив желтое масло, которое растворили в эфире (300 мл) и добавляли по капле в течение 20 минут в перемешанную суспензию алюмогидрида лития (50 г, 1,3 моль) в эфире при температуре 0°С в атмосфера азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем ее охладили до 0°С и обработали водой (50 мл), 10% - раствором NаОН (50 мл) и водой (150 мл). Смесь профильтровали через инфузорную землю, а фильтрат концентрировали под вакуумом, получив бледно-желтое масло, которое подвергли перегонке и получили указанное соединение в виде бесцветного масла (88,5 г, 80%) с температурой кипения 102-108°С под давлением 0,1 мм Нq. 1 HNMR (СДСl3) б: 3,48 (d, 2Н), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,10 (вr.s, 1H), 1,66-2,00 (m, 4H), 1,17-1,60 (m, 7H), 0,90 (t, 3H). Описание 7. - (промежуточное соединение для примера 15) (1-бензил-4-пиперидил)метанол Этилизонипектоат сначала алкилировали бромистым бензилом, и продукт подвергли отгонке алюмогидридом лития в соответствии со способом из описания 6, получив указанное соединение (Д7) в виде бесцветного масла (100%). HNMR (СДСl3) б: 7,20-7,35 (m, 5Н), 3,52 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 8H). Описание 8. - (промежуточное соединение для ПРИМЕРОВ 13 и 17) 6,7-дигидропиридо[1,2-а]индол-10-карбоксилата (Т. Тейтей и Л.К. Дальтон, Австралийский журнал "Chem", 1969, 22, 997) (1,0 г, 0,0044 моль) в метаноле (40 мл) обработали раствором едкого калия (3,0 г, 0,054 моль) в воде (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствору дали охладиться, затем его подкислили кислотой НСl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, получив указанное соединение (Д8) в виде желтого твердого вещества (600 мг, 64%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,18-8,22 (m, 1Н), 7,50 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 6,27-6,38 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H). Описание 9. - (промежуточное соединение для примера 18) Пиридо [1,2-а]индол-10-карбоновая кислота Указанное соединение (Д9) получили из метилпиридо [1,2-а]индол-10-карбоксилата (Т. Тейтей и Л.К. Дальтон, Австралийский журнал "Chem", 1969, 22, 997) в соответствии со способом из описания 8, получив светло-желтое твердое вещество (76%). 1 HNMR (СДСl3 + СД3 ОД) б: 8,56 (d, 1Н), 8,34-8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,32-7,57 (m, 3H), 6,87 (t, 1H). Описание 10. - (промежуточное соединение для примера 20) (1-бензил-4-пиперидил)метиламин (Д10) Сначала изонипекотамид алкилировали бромистым бензилом, затем амид дегидратировали пятиокисью фосфора, и полученный нитрил подвергли отгонке алюмогидридом лития в соответствии со способом из описания 1а, получив указанное соединение в виде бесцветного масла после перегонки (67%) с температурой кипения 106°С под давлением 0,25 мм Нg. 1 HNMR (СДСl3) б: 7,20-7,37 (m, 5Н), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H). Описание 11. - (промежуточное соединение для примера 29) а) Метил 2-хлориндол-3-карбоксилат Перемешанную суспензию метилиндол-3карбоксилата (6,0 г, 0,034 моль) в хлороформе (200 мл) обработали N-хлорсукцинимидом (5,04 г, 0,038 моль), получив в течение 15 минут прозрачный раствор. После 2 часов при комнатной температуре его обработали 1M НСl/эфиром (34 мл, 0,034 моль) и позволили ему перемешаться в течение дополнительного 1 часа, затем его обработали избыточным количеством 10% - раствора Nа2СО3, отделили слой хлороформа, высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме. Остаточное желтое вещество рекристаллизовали из хлороформа/60-80 бензина (петрол), получив указанное соединение (Д11а) в виде твердого вещества (3,4 г, 48%). 17 41311 1 HNMR (СДСl3/d6ДMSO) б: 11,3 (вr.s, 1Н), 8,02-8,12 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (EI)M+209 и 211. в) Метил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримид [1,2-a]индол-10-карбоксилат Раствор метил 2-хлориндол-3-карбоксилата (3,4 г, 0,016 моль) в сухом THF (70 мл) при 5°С в атмосфере азота обработали порциями гидридом натрия (480 мг 80% масляной дисперсии, 0,016 моль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор обработали раствором 3,3-диметиламинопропилхлорида (0,020 моль) в толуоле (30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов, затем концентрировали в вакууме, а остаток обработали 10% - раствором Nа2СО3 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 70 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив желтое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием эфиром /60-80 бензином (1:1). Указанное соединение (Д11) было получено в виде твердого ве щества (1,95 г, 50%). 1 HNMR (СДСl3) б: 7,92 (d, 1Н), 6,97-7,19 (m, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H). Описание 12. - (промежуточное соединение для примера 26) eq-хинолизидин-2-илметиламин Перемешанную суспензию алюмогидрида лития (400 мг, 0,010 моль) в ТНF (тетрагидрофуран) (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота обработали раствором еq-2-цианохинолизидином (Е. Кошинака и др., Якугаку Дзасси, 1980, 100, 88) в ТНF (3 мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 минут. Смеси дали охладиться, затем обработали осторожно водой (0,4 мл), 10% - раствором NаОН и водой (1,2 мл). Полученную смесь профильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток дистиллировали в устройстве Kugelrohr, получив указанное соединение (Д13) в виде бесцветного масла (700 мг, 97%). 1 HNMR (СДСl3) б: 2,80-2,92 (m, 2Н), 2,57 (d, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 13H), 0,80-1,05 (m, 1H). Описание 13. - (промежуточное соединение для примера 30) 3-метилтиазол[3,2-a]индол-9-карбоновая кислота а) Перемешанный раствор 3-метилтиазол [3,2а]индол (А. Киприянов и В. Хилиа, Zh "Орган. Хим.", 1966, 2, 1474) (270 мг, 0,0014 моль) в диметилформамиде (ДМF) (3 мл) охладили до 5°С под азотом и обработали трифторуксуcным ангидридом (0,23 мл, 0,0017 моль), затем дали ему нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Раствор вылили в воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4) и затем экстрагировали в вакуум, получив 3-метил-9трифторацетил-тиазол [3,2-а]индол (370 мг, 90%) в виде коричневого твердого вещества. 1 HNMR (СДСl3) б: 8,10 (вr.s, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,83 (s, 3H). в) 3-метил-9-трифторацетилтиазоло [3,2-а] индол (370 мг, 0,0013 моль) обработали 20% раствором NаОН (15 мл) и этанолом (15 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь концентрировали в вакууме до половины ее объема, остаток подкислили кислотой 2М НСl и затем экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив указанное соединение (Д13) в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 100%). 1 H НMR (d6ДMSO) б: 12,3 (v.вr.s, 1Н), 7,93-8,08 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,59 (s, 3H). Описание 14. - (промежуточное соединение для примера 25) N-(2-бромэтил)метансульфонамид Перемешанный раствор 2-бромэтиламинбромгидрата (5,10 г, 0,025 моль) и триэтиламина (6,9 г, 0,050 моль) в дихлорметане (200 мл) при температуре ледяной ванны обработали по капле метансульфохлоридом (1,96 мл, 0,025 моль). Смеси позволили нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 16 часов, затем промыли водой и кислотой 5М НСl, высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив указанное соединение (Д14) в виде бесцветного масла, которое затвердело при выдержке, дав белое твердое вещество (3,5 г, 69%). 1 HNMR (СДСl3) б: 4,92 (s, 1Н), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,05 (s, 3H). Описание 15. - (промежуточное соединение для примера 31) а) 2,3-дигидротиазол [3,2-a]индол Раствор тиоксиндола (400 мг, 0,0027 моль) и 1,2-дибромэтана (0,24 мл, 0,0027 моль) в сухом THF (10 мл) добавляли в перемешанный раствор калий-t-бутилaт (760 мг, 0,0068 моль) в сухом THF (тетрагидрофуран) (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 3 часов, затем обработали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 70 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив оранжевое масло, которое подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 10% эфиром/60-80 бензином. Указанное соединение получили в виде белого твердого вещества (135 мг, 29%). 1 HNMR (СДСl3) б: 7,42-7,23 (m, 1Н), 7,00-7,25 (m, 3H), 6,20 (S, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,79 (t, 3H). в) 2,3-дигидротиазол [3,2-а]индол-9-карбоновая кислота 2,3-дигидротиазол [3,2-a]индол обработали трифтор уксусным ангидридом в соответствии со способом из описания 13а, получив 9-трифторацетилтиазол [3,2-а]индол в виде твердого вещества пурпурового цвета (85%). 1 HNMR (СДСl3) б: 7,93 (вr.s, 1Н), 7,07-7,30 (3H), 4,30 (t, 2H), 3,85 (t, 2H). Указанное соединение (Д15в) получили из 9трифторацетил-2,3-дигидротиазол [3,2-а]индола, 18 41311 применяя способ из описания 13в, при этом получив пурпуровое твердое вещество (95%), которое использовали без очистки. Описание 16 а) Тиазол [3,2-a]индол Перемешанный раствор тиоксиндола (3,8 г, 0,025 моль) и бромуксусный ангидрид – диэтилацеталя (3,9 мл, 0,026 моль) в ацетоне (200 мл) обработали безводным карбонатом калия (6,9 г, 0,050 моль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и затем в течение 12 часов при комнатной температуре, смесь концентрировали в вакууме, остаток обработали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматорафии на силикагеле с элюированием 10% этанолом/60-80 бензином, получив 2-(2,2-диэтоксиэтилмеркапто) индол (3,0 г, 44%) в виде желтого масла. 1 HNMR (СДСl3) б: 9,30 (вr.s, 1Н), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,047,20 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,72 (t, 1H), 3,55-3,85 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 1,31 (t, 6H). Хорошо перемешанную смесь 2-(2,2-диэтоксиэтилмеркапто)индола (1,5 г, 0,0057 моль) в полифосфорной кислоте 30 г) нагревали до температуры 130°С в течение 20 минут, затем ее охладили до комнатной температуры, и смесь разбавили водой (300 мл). У полученного водного раствора увеличили основность посредством добавки твердого карбоната калия и затем его экстрагировали этилацетатом (2 х 120 мл). Объединенные экстракты высушили (Nа2SО4), концентрировали в вакууме, а остаток подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием 10% эфиром/60-80 бензином, получив указанное соединение в виде белого вещества (0,56 г, 57%). 1 HNMR (СДСl3) б: 7,60-7,70 (m, 3Н), 7,11-7,28 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (s, 1H). в) Тиазол [3,2-а]индол-9-карбоновая кислота Тиазол [3,2-а]индол обработали трифторуксусным ангидридом, применяя способ из описания 13а, получив 9-трифторацетил-тиазол [3,2-а] индол в виде твердого вещества (95%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,06 (вr.s, 1Н), 7,94 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,397,49 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 1H). Указанное соединение (Д16в) получали из 9трифторацетил-тиазол [3,2-а]индола, применяя способ из описания 13в, и его изолировали в виде светло-пурпурового твердого вещества (84%). 1 HNMR (СДСl3/d6ДМSO) б: 7,98-8,08 (m, 2Н), 7,73 (d, 1H), 7,10-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, 1H). Описание 17 Метил 2,4-диметилпиримидо [1,2-а]индол-10карбоксилат Перемешанный раствор метил 2-аминоиндол3-карбоксилата (И. Форбес и др., Журнал "Chem. Soc.", Перкин 1, 1992, 275) (0,25 г, 0,0013 моль) в ксилоле (5 мл) обработали 2,4-пентандионом (0,13 г, 0,0013 моль) и несколькими кристалликами 4-толуолоульфокислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворили в хло роформе (20 мл), промыли водой (2 х 20 мл), высушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получив указанное соединение в виде коричневого твердого ве щества (0,25 г, 75%). б: 8,58 (d, 1Н), 8,09 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). Описание 18 Метил 1,2,3,4-тетрагидропиримидо [1,2-a]индол-10-карбоксилат Раствор метил 2-хлориндол-3-карбоксилата (Д11а, 1,5 г, 0,007 моль) в THF (30 мл) в атмосфере азота обработали водородистым натрием (215 мг, от 80% масляной дисперсии, 0,0071 моль) и перемешивали в течение 20 минут. Полученный раствор обработали раствором 3бромпропиламина (0,0093 моль) в толуоле (15 мл), при этом образовался белый студенистый осадок. Эту смесь разбавили еще тетрагидрофураном (THF) (30 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, затем концентрировали в вакууме, а остаток достаточно взболтали с этилацетатом (40 мл) и 10% - раствором Nа2СО3 (30 мл). Органический слой отделили, высушили (Nа2SО4) и концентрировали в вакууме, получив твердое вещество. Его подвергли хроматографии на силикагеле с элюированием эфиром/60-80 бензином (1:1), получив непрореагировавший исходный материал (600 мг) и указанное соединение в виде белого твердого вещества (110 мг, 6%). 1 HNMR (d6ДМSO) б: 7,58 (d, 1Н), 7,26 (вr.s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,887,05 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 2,08 (квинтет, 2H). Описание 19 Метил пиримидо [1,2-a]индол-10-карбоксилат Перемешанный раствор метил-2-аминоиндол3-карбоксилата (И. Форбес и др., Журнал "Chem. Soc.", Перкин 1, 1992, 275) (0,5 г, 0,0026 моль) в ксилоле (10 мл) обработали 1,1,3,3-тетраметоксипропаном (0,43 г, 0,0026 моль) и несколькими кристалликами 4-толуолсульфокислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворили в хлороформе 25 мл), промыли водой (2 х 10 мл), высушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, получив темно-оранжевое твердое вещество. Его очистили посредством хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом, получив указанное соединение (Д19) в виде оранжевого твердого вещества (0,23 г, 35%). 1 HNMR (СДСl3) б: 8,68-8,78 (m, 2Н), 8,57 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 4,08 (s, 3H). Активность антагониста рецептора 5 - НТ4 1). Толстая кишка морской свинки Применяли морские свинки - самцы весом 250-400 г. Из более отдаленной от центра области толстой кишки брали образцы сплетений кишечной продольной мышцы длиной примерно 3 см. Их суспендировали под нагрузкой 0,5 г в изолированных тканевых ваннах, содержащих раствор Кребса, которые барботируют посредством 5% СO2 в О2 и поддерживают при температуре 37°С. Во всех экспериментах раствор Кребса также содер 19 41311 жал метиотепин 10-7М и гранисетрон 10-6М для блокирования эффектов на рецепторах 5 – НТ1, 5 – НТ2 и 5 – НТ3 . После построения простой кривой концентрация - ответная реакция с 5 - НТ и применяя время контакта 30 секунд и цикл дозирования 15 минут, выбирали такую концентрацию 5 - НТ, чтобы получить сокращение мышцы примерно на 40-70% максимум (10-9М приблизительно). Затем в ткань попеременно вводили каждые 15 минут эту концентрацию 5 - НТ и затем, вводили примерно в равной степени эффективную концентрацию стимулятора никотинового рецептора, диметилфенилпиперазина (ДМРР). После получения соответствующи х о тветных реакций на 5 - НТ и ДМРР добавляли в раствор ванны повышенные концентрации предполагаемого рецептора 5 – НТ4. Затем определяли эффекты этого соединения в значении процента сокращения мышцы, вызываемого 5 - НТ или ДМРР. По этим данным определяли значения рIC50, выраженные как log концентрация антагониста, который уменьшал на 50% сокращение мышцы. Считают, что соединение, которое уменьшает отве тную реакцию на 5 - НТ, а не на ДМРР, действует в качестве антагониста рецептора 5 – HT4. Соединения были эффективными при концентрации обычно в пределах порядка рIC50 = 7 или больше, причем E1, Е2, Е4, Е6, Е8, E15 и Е27 показывают особенно хорошую активность, когда У представляет 0, а Е3, Е20, Е23 и Е28 демонстрируют особенно хорошую активность, когда У представляет NН. 2). Предсердие поросенка Соединения были испытаны на самопроизвольное биение сердца у поросят (Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 342, 619-622). Значение рКВ (-log10КВ) для соединения из примера 3 было равно 10,05. 3). Пищевод у крысы Слизистую оболочку мышечной рубашки пищевода у крысы исследовали в соответствии со способом, описанным в публикации Бакстера и др., в Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 343, 439-446 (1991). Внутреннюю гладкую мышечную трубку слизистой мышечной оболочки изолировали для получения записи изомерного растяжения в насыщенном кислородом (95% О2/ 5% СО2) растворе Fуrodes при температуре 37°С. Все эксперименты проводили в препаратах, предварительно обрабо танных паргилином (pargуline), (100 мкМ в течение 15 минут с последующим вымыванием) и в присутствии кокаина (30 мкМ). Реакцию релаксанта на 5 - НТ получают после предварительного сжания ткани пищевода карбаколом (carbachol) (3 мкМ). 4). Подвижность сумки желудка у собаки вызванная рецептором 5 – НТ Соединения испытали на исключение подвижности желудочной сумки, применяя метод испытания in vivo, описанный в статье "Стимулирование подвижности желудка у собаки посредством ВRL 24924, новый агент для исключения подвижности желудка", Бермудез и др, Журнал 1990, 2 (4), 281 – 286. Испытание in vivo на активность, вызывающую беспокойство или тревогу Испытание на определение взаимоотношений между крысами при их общении Крыс (мужская особь, Sprague Dawleys, Charles River, весом 250 - 300 г) помещают граппами из восьми штук в комнату, где и х выдерживают в течение 5 дней. Затем их помещают отдельно в комнату, расположенную смежно с экспериментальной комнатой, на 4 дня до того дня, когда начнут проведение эксперимента. В день проведения эксперимента крысам вводят носитель, испытываемое соединение или бензодиазепиновое возбуждающее средство, хлордиазепоксид, р.о. парами (п = 8 - 16) с интервалами в 15 минут, начиная с 10 часов утра. Через 30 минут их помещают попарно с самками с одинаковыми весовыми категориями (особи в паре встречаются впервые) в ящик, установленный в отдельной комнате, для исследования их реакции при общении. Ящик изготовлен из материала Реrsреx белого цвета и имеет размер 54 см х 37 см х 26 см, причем он выполнен с прозрачной передней стенкой из Perspex и у него отсутствуе т крышка. Пол в ящике разделен на 24 квадрата, и ящик ярко освещается (115 люкс). В последующие 15 минут на видеомониторе с дистанционным управлением увидели, что у животных появилось активное поведение (прихорашивание, обнюхивание, ползание сверху или внизу, ходьба друг за др угом, покусывание, лазание и драка). Во время испытания также отмечают и суммируют количество квадратов, пересеченных каждой крысой. После завершения каждого испытания ящик тщательно протирают. Соединение Е3 увеличивало общее количество отмеченного взаимодействия в пределах интервала дозы 0,01-10 мг/кг р.о. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 20