Інгібітори реплікації респіраторного синцитіального вірусу, їх застосування, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її одержання

1. Застосування сполуки для виробництва медичного препарату для лікування вірусних інфекцій, де дана сполука є сполукою формули UA (21) 2002010362 (22) 20.06.2000 (24) 16.01.2006 (86) PCT/EP00/05676, 20.06.2000 (31) 99202087.5 (32) 28.06.1999 (33) EP (31) 00200452.1 (32) 11.02.2000 (33) EP (46) 16.01.2006, Бюл. № 1, 2006 р. (72) Янссенс Франс Едуард, BE, Меерсман Катлін Петрус, BE, Соммен Франсуа Марія, BE, Гюіллемонт Джером Еміль, FR, Лакрампе Жан Фернан, FR, Андріес Конрад Жозеф, BE (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В., BE (56) EP 0099139 A, 25.01.1984 EP 0144101 A, 12.06.1985 EP 0145037 A, 19.06.1985 EP 0151824 A, 21.08.1985 EP 0151826 A, 21.08.1985 EP 0232937 A, 19.08.1987 EP 0295742 A, 21.12.1988 EP 0297661 A, 04.01.1989 EP 0307014 A, 15.03.1989 EP 0393738 A, 24.10.1990 EP 0005318 A, 14.11.1979 WO 9201697 A, 06.02.1992 WO 9201687 A, 06.02.1992 WO 9810764 A, 19.03.1998 2 (19) 1 3 74551 4 С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксіС1-6 алкілом або де =Z є =О, =СН-С(=О)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1радикалом формули 6алкілом, =N-OH або =N-O-C1-6алкілом; Q є радикалом формули , де Alk являє собою С1-6алкандіїл; Y1 являє собою бівалентний радикал формули – NR2- або CH(NR2R4)-; X1 являє собою NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 або NR4-СН2; Х2 являє собою прямий зв‟язок, СН2, С(=О), NR4, С1-4алкіл-NR4, NR4-С1-4алкіл; t є 2, 3, 4 або 5; u є 1, 2, 3, 4 або 5; v є 2 або 3; і де кожен атом водню у Alk та карбоциклах і гетероциклах, що визначені у радикалах (b-3), (b-4), (b5), (b-6), (b-7) та (b-8), може бути при потребі замінений на R3; за умови, що коли R3 являє собою гідрокси або С1-6алкілокси, R3 не може замінювати атом водню у - положенні відносно атома азоту; G являє собою прямий зв‟язок або С1-10алкандіїл; R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, що вибирається із піперидинілу, піперазинілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тієнілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу та ізотіазолілу; і кожен гетероцикл може бути заміщений, при потребі, 1 або, де це можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6 алкілтіо, С1-6алкілоксіС1-6алкілу, арилу, арилС1-6 алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксіС1-6алкілу, моноабо ді(С1-6алкіл)аміно, моно- або ді(С1-6 алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO25c NR -, С1-6алкілоксикарбонілу, -С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-CH2-CH2-O)n- С1-6 алкілокси(-CH2-CH2-O)n-, арилС1-6алкілокси(-CH2-CH2-O)n-, та моно- або ді(С1-6алкіл)аміно(-CH2-CH2-O)n-; кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою водень, форміл, С1-6алкілкарбоніл, Гет-карбоніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіпе ридиніл, С3-7циклоалкіл, заміщений N(R6)2 або С1-10 алкіл, заміщений N(R6)2 і, при потребі, другим, третім або четвертим замісником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3-7циклоалкілу, С2-5алкандіїлу, піперидинілу, моно- або ді (С1-6алкіл)аміно, С1-6 алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1-6 алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС1-6 алкіл; кожна із груп R5a, R5b, R5c та R5d є, незалежно, воднем або С1-6алкілом; або R5a та R5b, або R5c та R5d утворюють разом бівалентний радикал формули –(СН2)s-, де s дорівнює 4 або 5; R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідроксіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1-6 алкілоксикарбоніл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений 1 або більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу та С1-6 алкілокси; Гет являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл. 2. Сполука формули (І‟) , її промедикамент, N-оксид, сіль приєднання, четвертинний амін, металічний комплекс та стереохімічно ізомерна форма, де -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1); 5 74551 6 -N=CH-CH=CH- (a-2); С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксіС1-6 алкілом або -CH=N-CH=CH- (a-3); радикалом формули -CH=CH-N=CH- (a-4) або -CH=CH-CH=N- (a-5); де кожен атом водню у радикалах (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) та (а-5) може бути замінений, при потребі, гало, С1-6алкілом, нітро, аміно, гідрокси, С1-6 алкі, локси, полігалоС1-6алкілом, карбоксилом, аміноС1-6 де =Z є =О, =СН-С(=О)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6 алкілом, моно- або ді(С1-4алкіл)аміноС1-6 алкілом, алкілом, =N-OH або =N-O-C1-6алкілом; Q є радикалом формули , де Alk являє собою С1-6алкандіїл; Y1 являє собою бівалентний радикал формули – NR2- або CH(NR2R4)-; X1 являє собою NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 або NR4-СН2; Х2 являє собою прямий зв‟язок, СН2, С(=О), NR4, С1-4алкіл-NR4, NR4-С1-4алкіл; t є 2, 3, 4 або 5; u є 1, 2, 3, 4 або 5; v є 2 або 3; і де кожен атом водню у Alk та карбоциклах і гетероциклах, що визначені у радикалах (b-3), (b-4), (b5), (b-6), (b-7) та (b-8), може бути, при потребі, замінений на R3; за умови, що коли R3 являє собою гідрокси або С1-6алкілокси, R3 не може замінювати атом водню у - положенні відносно атома азоту; G являє собою прямий зв‟язок або С1-10алкандіїл; R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, що вибирається із піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, піролілу, імідазолілу та піразолілу; і кожен гетероцикл може бути заміщений, при потребі, 1 або, де це можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксіС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксіС1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, моноабо ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6 алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -С(=О)NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-CH2-CH2-O)n-, С1-6алкілокси(-CH2-CH2-O)n-, арилС1-6алкілокси( CH2-CH2-O)n- та моно- або ді(С1-6алкіл)аміно(-CH2CH2-O)n-; кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою водень, форміл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, С3-7циклоалкіл, заміщений N(R6)2 або С1-10алкіл, заміщений N(R6)2 і, при потребі, другим, третім або четвертим замісником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3-7циклоалкілу, С2-5алкандіїлу, піперидинілу, моно- або ді(С1-6 алкіл)аміно, С1-6алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1-6 алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС1-6 алкіл; кожна із груп R5a, R5b, R5c та R5d є, незалежно, воднем або С1-6алкілом; або R5a та R5b, або R5c та R5d утворюють разом бівалентний радикал формули –(СН2)s-, де s дорівнює 4 або 5; R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідроксіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1-6 алкілоксикарбоніл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений 1 або більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу та С1-6 алкілокси; за умови, що коли G є метиленом та R1 являє собою 2-піридил, 3-піридил, 6-метил-2-піридил, 2піразиніл або 5-метил-імідозол-4-іл, та -a1=a2a3=a4- є –СН=СН-СН=СН-, де кожний атом водню може бути необов„язково заміщеним гідроксигрупою або С1-6-алкілоксигрупою або –N=CH-CН=СН-, тоді Q є відмінним від 7 74551 . 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що застосовуються наступні обмеження: коли Q є , де Х1 являє собою NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) або СН(СН3), тоді R1 є відмінною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6алкілом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного С1-6алкілом. 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що застосовуються наступні обмеження: коли Q є , де Х1 являє собою NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) або СН(СН3), тоді R1 є відмінною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6алкілом, піридилу, заміщеного 1 або 2 С1-6алкілокси, піразинілу, піролілу, піролілу, заміщеного С1-6алкілом, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного С1-6алкілом. 5. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що застосовуються наступні обмеження: коли Q є , де Х1 являє собою NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) або СН(СН3), тоді R1 є відмінною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6алкілом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного С1-6алкілом. 6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що застосовуються наступні обмеження: коли Q є , 8 тоді R1 є відмінною від піридилу, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного С1-6алкілом. 7. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що застосовуються наступні обмеження: коли Q є , де Х2 являє собою СН2 або прямий зв‟язок, тоді R1 є відмінною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6алкілом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного С1-6алкілом. 8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вибирається із (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4піперидиніл]аміно]-7-метил-1Н-бензимідазол-1іл]метил]-6-метил-3-піридинолтетрагідрохлориду моногідрату; 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-1Нбензимідазол-1-іл]метил-3-піридинолу; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-6хлоро-1-[(1,4-диметил-1Н-імідазол-5-іл)метил]-1Нбензимідазол-2-аміну моногідрату; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-6хлоро-1-[(6-метил-2-піридиніл)метил]-1Нбензимідазол-2-аміну; (±)-2-[[2-[(3-аміно-2-гідроксипропіл)аміно]-1Нбензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3-піридинолу; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[[3-(2етоксіетокси)-6-метил-2-піридиніл]метил]-1Нбензимідазол-2-амінотетрагідрохлориду дигідрату; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1-[(2хлоро-1,4-диметил-1Н-імідазол-5-іл)метил]-1Нбензимідазол-2-аміну; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-6хлоро-1-[(2-хлоро-1,4-диметил-1Н-імідазол-5іл)метил]-1Н-бензимідазол-2-аміну; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-6метил-1-[(6-метил-2-піридиніл)метил]-1Нбензимідазол-2-аміну; (±)-N-[1-(2-амінопропіл)-4-піперидиніл]-1-[(3,5,6триметилпіразиніл)метил]-1Н-бензимідазол-2амінотетрагідрохлориду тригідрату; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1[(3,5,6-триметилпіразиніл)метил]-1Н-бензимідазол2-аміну; 9 74551 10 N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[[3-(2N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-[(2,4-диметилхлороетокси)-6-метил-2-піридиніл]метил]-1Н5-оксазоліл)метил]-3H-імідазо[4,5-b]піридин-2бензимідазол-2-амінотригідрохлориду дигідрату; аміну; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-14-[[3-[(2-метил-5-оксазоліл)метил]-3H-імідазо[4,5[(3-аміно-2-піридиніл)метил]-1Н-бензимідазол-2b]піридин-2-іл]метил]-1-піперазинетанаміну; амінотетрагідрохлориду тригідрату; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(42-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-4-метилтіазолілметил)-1H-бензімідазол-2-аміну; 1Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3-піридинолу N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(5-феніл-1,2,4тетрагідрохлориду; оксадіазол-3-іл)метил]-1H-бензімідазол-2-аміну (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4тригідрохлориду; піперидиніл]аміно]-7-метил-3Н-імідазо[4,55-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно-1Нb]піридин-3-іл]метил]-6-метил-3-піридинолу; бензімідазол-1-іл]метил-2-оксазолметанол тетра2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-6-хлорогідрохлориду дигідрату; 4-метил-1Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(3-метил-5піридинолотетрагідрохлориду 2-пропанолату ізоксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-2(1:1); амінотригідрохлориду моногідрату; (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-44-[[1-[[2-(диметиламіно)-4-тіазоліл]метил]-1Нпіперидиніл]аміно]-4-метил-1Н-бензимідазол-1бензімідазол-2-іл]метил]-1іл]метил]-6-метил-3-піридинолу; піперидинетанамінотетрагідрохлориду моногідрат (±)-2-[[2-[[1-(2-амінопропіл)-4-піперидиніл]аміно]-42-пропанолату (1:1); метил-1Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3етил 5 -[[2-[[1-[2-[[(1,1піридинолотетрагідрохлориду тригідрату; диметилетокси)карбоніл]аміно]етил]-42-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-7-метилпіперидиніл]аміно]-1H-бензімідазол-1-іл]метил]-21 Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3метил-4-оксазолкарбоксилату; піридинолотетрагідрохлориду дигідрату; 4-[[1-[(2-метил-4-тіазоліл)метил]-1H-бензімідазол2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-6-бромо2-іл]метил]-1-піперидинетанаміну; 4-метил-1Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-3N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метил-3піридинолотетрагідрохлориду; фураніл)метил]-1H-бензімідазол-2-аміну; 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-1Нетил 4-[[3-[(3-гідрокси-6-метил-2-піридиніл)метил]бензимідазол-1-іл]метил]-6-метил-37-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-іл]аміно]-1піридинолотетрагідрохлориду моногідрату; піперидинкарбоксилату; (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-41,1-диметилетил 4-[[1-[[3-[2піперидиніл]аміно]-1Н-бензимідазол-1-іл]метил]-6(диметиламіно)етокси]-6-метил-2метил-3-піридинолу; піридиніл]метил]-1H-бензімідазол-2-іл]аміно-1(±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-4піперидинкарбоксилату; метил-1-[(6-метил-2-піридиніл)метил]-1Нетил 4-[[1-[(3-аміно-2-піридиніл)метил]-1Hбензимідазол-2-аміну, бензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилату; їх промедикаментів, N-оксидів, солей приєднання, N-[1-(6-метил-2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-2-іл]-1четвертинних амінів, металічних комплексів та (3-піридинілкарбоніл)-4-піперидинаміну, стереохімічно ізомерних форм. їх промедикаментів, N-оксидів, солей приєднання, 9. Сполука, що вибирається із четвертинних амінів, металічних комплексів та 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-5стереохімічно ізомерних форм. хлоро-7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-610. Сполука за будь-яким з пп. 2-9, яка відрізняметил-3-піридинолотетрагідрохлориду тетрагідрається тим, що її використовують як медикамент. ту; 11. Застосування сполуки за п. 9 для виробництва N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2,4-диметилмедичного препарату для лікування вірусних інфе5-оксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-2-аміну; кцій. N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2,5-диметил12. Застосування сполуки за п. 1 або п. 11, яке 4-оксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-2відрізняється тим, що зазначена вірусна інфекція амінотригідрохлориду моногідрату; являє собою респіраторну синцитіальну вірусну 4-[[3-[[5-(метоксиметил)-2-фураніл]метил]-3Hінфекцію. імідазо[4,5-b]піридин-2-іл]метил]-113. Фармацевтична композиція, що містить фарпіперидинетанаміну; мацевтично прийнятний носій і, як активний інгреN-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(5-метил-3дієнт, терапевтично активну кількість сполуки за п. ізоксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-22 або п. 9. амінотригідрохлориду моногідрату; 14. Спосіб одержання композиції за п. 13, який N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метил-5відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний оксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-2-аміну моногіносій ретельно змішують з терапевтично ефективдрату; ною кількістю сполуки згідно з п. 2 або п. 9. N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метил-515. Спосіб одержання сполуки за п. 2, який відрізоксазоліл)метил]-1H-бензімідазол-2няється тим, що включає депротектування проміамінотригідрохлориду моногідрату; жної сполуки формули (IV) 11 74551 12 , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 2, H-Q1 визначена як Q згідно з п. 2, за умови, що R2 або принаймні один замісник R2 є воднем, і Р є захисною групою; та, при потребі, перетворення сполук формули (I‟) одна в одну з використанням відомих з рівня техніки реакцій перетворення, і, крім того, при потребі, перетворення сполук формули (I‟) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, або, навпаки, перетворення кислої сольової форми у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднан ня у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при потребі, одержання їх стереохімічно ізомерних форм, металічних комплексів, четвертинних амінів або N-оксидних форм. 16. Продукт, що містить сполуку за п. 2 або п. 9 та іншу антивірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні або запобіганні вірусним інфекціям. 17. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активні інгредієнти, сполуку за п. 2 або п. 9 та іншу антивірусну сполуку. Даний винахід стосується бензімідазолів та імідазопіридинів, що мають антивірусну активність, зокрема, інгібіторну активність щодо реплікації респіраторного синцитіального вірусу. Крім того, даний винахід стосується їх одержання та композицій, що включають ці сполуки, і також їх застосування як медикаментів. , Респіраторний синцитіальний вірус людини (RSV) являє собою великий РНК вірус, що належить до родини параміксовірусів, підродини пневмовірусів разом з бичачим RSV вірусом. RSV людини спричиняє у людей будь-якого віку у світі цілий спектр хвороб дихальних шляхів. Він слугує головною причиною захворювання нижніх дихальних шляхів у немовлят та дітей. Більше половини всіх немовлят потерпають від RSV протягом першого року життя і майже всі на протязі перших двох років. Дана інфекція може спричинити у дітей ураження легенів, що зберігається протягом років і може сприяти виникненню хронічної легеневої хвороби у подальші роки (хронічний стридор, астма). Діти старшого віку та дорослі часто потерпають при RSV інфікуванні від (важкої) нежиті. У літньому віці чутливість до даного вірусу знову зростає, і RSV був причетним до ряду спалахів пневмонії у літніх людей, що спричинило значну смертність. Інфікування вірусом із даної підгрупи не захищає від повторного інфікування RSV культурою із тієї самої підгрупи у наступний зимовий період. Таким чином, повторне інфікування RSV є звичайним, незважаючи на існування лише двох підтипів, А та В. На теперішній час лише три лікарських препарати були ухвалені для застосування проти RSV інфекції. Рибавірин, аналог нуклеозиду, призначений для аерозольного лікування тяжких RSV інфекцій у дітей, підданих госпіталізації. Аерозольна схема застосування, токсичність (ризик тератогенності), висока вартість та варіююча у широких межах ефективність обмежують його застосування. Два інших препарати, респігам (RespiGam ) та палівізумаб, імуностимулятори поліклонального та моноклонального антитіл, призначені для використання як запобіжні засоби. Інші спроби розробити безпечну та ефективну RSV вакцину не дали позитивного результату. Інактивовані вакцини не давали захисту від інфекції, і у деяких випадках фактично підсилювали хворобу підчас наступного інфікування. Атенуйовані вакцини випробувались з обмеженим успіхом. Очевидно, що є потреба у ефективних нетоксичних ліках проти реплікації RSV, що легко застосовувати. Патенти ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-А0145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР 0297661, ЕР-А-0307014, WO 9201697 описують бензімідазол- та імідазопіридин-заміщені похідні піперидину та піперазину як антигістамінні та протиалергічні засоби або антагоністи серотоніну. Даний винахід стосується використання сполуки для виробництва медичного препарату для лікування вірусної інфекції, де дана сполука є сполукою формули 13 74551 14 бою гідрокси або С1-6алкілокси, R3 не може замінювати атом водню у положенні відносно атому азоту; G являє собою прямий зв'язок або С1-10 алкандііл; 1 R являє собою моноциклічний гетероцикл, що вибирається із піперидинілу, піперазинілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тієнілу, оксазолілу, її промедикаментом, N-оксидом, сіллю приєдтіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, нання, четвертинним аміном, металічним комплекоксадіазолілу, та ізотіазолілу; і кожен гетероцикл сом та стереохімічною ізомерною формою, де 1 2 3 4 може бути заміщений, при потребі, 1 або, де це а =а -а =а - являє собою бівалентний радикал можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, формули замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6 алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6 алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6 алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO2NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5аR5b, НО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2де кожен атом водню у радикалах (а-1), (а-2), О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2(а-3), (а-4) та (а-5) може бути замінений, при потО)n-; ребі, гало, С1-6алкілом, нітро, аміно, гідрокси, С1-6 кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; алкілокси, полігалоС1-6алкілом, карбоксилом, аміR2 являє собою водень, форміл, С1-6 алкілкарноС1-6алкілом, моно- або ди(С1-4алкіл)аміноС1-6 боніл, Геткарбоніл, піролідиніл, піперидиніл, гомоалкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксиС1-6 алпіперидиніл, С3-7Циклоалкіл, заміщений N(R6)2, або кілом, або радикалом формули С1-10алкіл, заміщений N(R6)2 і, при потребі, другим, третім або четвертим замісником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3-7Циклоалкілу, С2-5алкандіілу, піперидинілу, моно- або ди (С1-6алкіл)аміно, С1-6 алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС1-6 алкіл; де =Z є =0, =CH-C(=O)-NR5аR5b, =СН2, =СН-С1-6 кожна із груп R5a, R5b, R5c та R5d є, незалежно, алкілом, =N-OH або =N-О-С1-6алкілом; Q є радикаводнем або С1-6алкілом; або лом формули R5a та R5b, або R5c та R5d утворюють разом бівалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівнює 4 або 5; R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідроксиС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1-6 алкілоксикарбоніл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений 1 або більшою кількістю, такою як 2, 3, або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, С1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу, полігало С1-6алкілу, С1-6алкілокси; та Гет являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл. де Alk являє собою С1-6алкандііл; Наступний варіант даного винаходу включає Y1 являє собою бівалентний радикал формули сполуки формули (I') –NR2- або CH(NR2R4)-; X1 являє собою NR4, S, S(=O), S(=O)2, О, СН2, C(=O), C(-CH2), CH(OH), СН(СН3), СН(ОСН3), CH(SCH3), CH(NR5аR5b), CH2-NR4 або NR4-CH2; X2 являє собою прямий зв'язок, СН2, С(=O), 4 NR С1-4алкіл-NR4, NR4- С1-4aлкiл; t є 2, 3, 4 або 5; u є 1, 2, 3, 4 або 5; v є 2 або 3; і де кожен атом водню у Аlк та карбоциклах і гетероциклах, що визначені у радикалах (b-3), (b-4), їх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднан(b-5), (b-6), (b-7) та (b-8), може бути при потребі ня, четвертинні аміни, металічні комплекси та стезамінений на R3; за умови, що коли R3 являє со 15 74551 16 реохімічно ізомерні форми, де ребі, 1 або, де це можливо, більшою кількістю, -а1=а2-а3=а4 являє собою бівалентний радикал такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із формули гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моноабо ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6 алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SО2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)NR5аR5b, НО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди С1-6алкіл)аміно(СН2-СН2-О)n-; кожне n є, незалежно, 1, 2,3 або 4; де кожен атом водню у радикалах (а-1), (а-2), R2 являє собою водень, форміл, піролідиніл, (а-3), (а-4) та (а-5) може бути замінений, при потпіперидиніл, гомопіперидиніл, С3-7циклоалкіл, заребі, гало, С1-6алкілом, нітро, аміно, гідрокси, С1-6 міщений N(R6)2, або С1-10алкіл, заміщений N(R6)2 і, алкілокси, полігалоС1-6алкілом, карбоксилом, аміпри потребі, другим, третім або четвертим замісноС1-6алкілом, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 ником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3-7 цикалкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксиС1-6 аллоалкілу, С2-5алкандіілу, піперидинілу, моно- або кілом, або радикалом формули ди (С1-6алкіл)аміно, С1-6 алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС1-6 алкіл; кожна із груп R5a, R5b, R5c та R5d є, незалежно, воднем або С1-6алкілом; або R5a та R5b, або R5c та R5d утворюють разом біде =Z є =O, =CH-C(=O)-NR5аR5b, =СН2, =СНвалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівС1-6алкілом, =N-OH або -Ν-O-С1-6алкілом; Q є ранює 4 або 5; дикалом формули R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідроксиС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1-6алкіл оксикарбоніл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений 1 або більшою кількістю, такою як 2, 3, або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, С1-6 алкілу, гідроксиС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, та С1-6 алкілокси; за умови, що коли G є метиленом, і R1 являє собою 2-піридил, 3-піридил, 6-метил-2-піридил, 2піразиніл або 5-метил-імідазол-4-іл, -а1=а2-а3=а4 є де Alk являє собою С1-6алкандііл; -СН=СН-СН=СН- або -N=CH-CH=CH-, Q є відмінY1 являє собою бівалентний радикал формули ним від 2 2 4 –NR - або CH(NR R )-; 1 4 Χ являє собою NR S, S(=O), S(=O), О, СН2, С(-O), С(=СН2), СН(ОН), СН(СН3), СН(ОСН3), CH(SCH3), CH(NR5аR5b), CH2-NR4 або NR4-CH2; Х2 являє собою прямий зв'язок, СН2, С(=O), NR4, С1-4алкіл-NR4, NR4-С1-4алкіл; t є 2, 3, 4 або 5; u є 1, 2, 3, 4 або 5; ν є 2 або 3; і де кожен атом водню у Alk та карбоциклах і гетероциклах, що визначені у радикалах (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) та (b-8), може бути, при потребі, замінений на R3; за умови, що коли R3 являє собою гідрокси або С1-6алкілокси, R3 не може заміІнший варіант даного винаходу включає нанювати атом водню у положенні відносно атому ступну групу сполук азоту; 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-5G являє собою прямий зв'язок або С1-10 алканхлоро-7-метил-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6діїл; метил-3-піридинол тетрагідрохлорид тетрагідрат; R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, що N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2,4вибирається із піридилу, піразинілу, піридазинілу, диметил-5-оксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2піримідинілу, піролілу, імідазолілу та піразолілу; і амін; кожен гетероцикл може бути заміщений, при потN-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2,5 17 74551 18 диметил-4-оксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, амін тригідрохлорид моногідрат; 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransibrmation 4-[[3-[[5-(метоксиметил)-2-фураніл]метил]-ЗНof Drugs", p. 13-15), де описуються у загальному імідазо[4,5-Ь]піридин-2-іл]метил]-1плані промедикаменти, у даному тексті зроблене піперидинетанамін; посилання. N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(5-метилЯк застосовується у даному тексті, С1-3алкіл як 3-ізоксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін тригігрупа або частина групи визначає насичені вугледрохлорид моногідрат; водневі радикали з прямими або розгалуженими N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метилланцюгами, що мають від 1 до 3 вуглецевих ато5-оксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін моногімів, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил і таке драт; подібне; С1-3алкіл як група або частина групи виN-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метилзначає насичені вуглеводневі радикали з прямими 5-оксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін тригідабо розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до рохлорид моногідрат; 4 вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-[(2,4для С1-3алкілу, та бутил і таке подібне; С2-4алкіл як диметил-5-оксазоліл)метил]-3Н-імідазо[4,5група або частина групи визначає насичені вуглеb]піридин-2-амін; водневі радикали з прямими або розгалуженими 4-[[3-[(2-метил-5-оксазоліл)метил]-3Нланцюгами, що мають від 2 до 4 вуглецевих атоімідазо[4,5-b]піридин-2-іл]метил]-1мів, такі як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил і таке піперазинетанамін; подібне; С1-6алкіл як група або частина групи виN-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(4значає насичені вуглеводневі радикали з прямими тіазолілметил)-1Н-бензімідазол-2-амін; або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(5-феніл6 вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені 1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]-1Н-бензімідазол-2для С1-6алкілу, та пентил, гексил, 2-метилбутил і амін тригідрохлорид; таке подібне; С1-9алкіл як група або частина групи 5-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно-1Нвизначає насичені вуглеводневі радикали з прябензімідазол-1-іл]метил-2-оксазолметанол тетрамими або розгалуженими ланцюгами, що мають гідрохлорид дигідрат; від 1 до 9 вуглецевих атомів, такі як групи, що виN-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(3-метилзначені для С1-6алкілу, та гептил, октил, ноніл, 25-ізоксазоліл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін тригіметилгексил, 2-метилгептил і таке подібне; С1-10 дрохлорид моногідрат; алкіл як група або частина групи визначає насиче4-[[1-[[2-(диметиламіно)-4-тіазоліл]метил]-1Нні вуглеводневі радикали з прямими або розгалубензімідазол-2-іл]метил]-1-піперидинетанамін тетженими ланцюгами, що мають від 1 до 10 вуглерагідрохлорид моногідрат 2-пропанолат (1:1); цевих атомів, такі як групи, що визначені для етил 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1С1-6алкілу, та децил, 2-метилноніл і таке подібне. диметилетокси)карбоніл]аміно]етил]-4С3-7Циклоалкіл є дженериком до циклопропілу, піперидиніл]аміно]-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-2циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та цикметил-4-оксазолкарбоксилат; логептилу; С2-5алкандііл визначає бівалентні наси4-[[1-[(2-метил-4-тіазоліл)метил]-1Нчені вуглеводневі радикали з прямими та розгалубензімідазол-2-іл]метил]-1-піперидинетанамін; женими ланцюгами, що мають від 2 до 5 N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2-метилвуглецевих атомів, такі як, наприклад, 1,2-етандііл, 3-фураніл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін; 1,3-пропандііл, 1,4-бутандііл, 1,2-пропандііл, 2,3Етил 4-[[3-[(3-гідрокси-6-метил-2бутандііл, 1,5-пентандііл і таке подібне, С2-5 алканпіридиніл)метил]-7-метил-3Н-імідазо[4,5-b]піридиндііл є замісником у С1-10алкілі, як передбачено у 2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилат; визначенні R2, мається на думці, що це заміщення 1,1-диметилетил4-[[1-[[3-[2відбувається по одному вуглецевому атому з ре(диметиламіно)етокси]-6-метил-2зультуючим утворенням спіроскладової; С1піридиніл]метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно-14алкандііл визначає бівалентні насичені вуглеводпіперидинкарбоксилат; неві радикали з прямими та розгалуженими ланетил 4-[[1-[(3-аміно-2-піридиніл)метил]-1Нцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, бензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилат; такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандііл, 1,3та пропандііл, 1,4-бутандііл і таке подібне; С1-6 алN-[1-(6-метил-2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-2канднл, як мається на думці, включає С1-6 алкандііл]-1-(3-піридинілкарбоніл)-4-піперидинамін, іл і вищі його гомологи, що мають від 5 до 6 вуглеїх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднанцевих атомів, такі як, наприклад, 1,5-пентандііл, ня, четвертинні аміни, металічні комплекси та сте1,6-гександііл і таке подібне; С1-10 алкандііл, як мареохімічно ізомерні форми. ється на думці, включає С1-6 алкандііл і вищі його У подальшому викладі на зазначену групу гомологи, що мають від 7 до 10 вуглецевих атомів, сполук будуть робитись посилання як на сполуки такі як, наприклад, 1,7-гептандііл, 1,8-октандііл, групи (І"). 1,9-нонандііл, 1,10-декандііл і таке подібне. Під терміном промедикамент у даному тексті Як застосовувалось у даному тексті вище, грумаються на думці фармацевтично прийнятні похіпа (=O) утворює карбонільну складову, коли вона дні, наприклад, ефіри та аміди, такі, що утворений приєднана до вуглецевого атому, сульфоксидну в результаті біотрансформації даної похідної проскладову, коли вона приєднана до атому сірки та дукт є активним медикаментом, як визначено у сульфонільну складову, коли до атому сірки приєсполуках формули (І). На роботу Goodman and днані дві зазначених групи. Група (=N-OH) утворює 19 74551 20 гідроксилімінну складову, коли вона приєднана до відповідні перші виділені фракції позначаються як вуглецевого атому. "А1'" та "В1" і другі як "А2" та "В2" без додаткового Термін гало є родовим ім'ям до фторо, хлоро, посилання на фактичну стереохімічну конфігурабромо та йодо. Як застосовувалось у даному тексцію. ті вище та буде застосовано у подальшому виклаДля терапевтичного застосування солі сполук ді, полігалоС1-6алкіл як група або частина групи формул (І), (I') або сполук групи (І") є такими, у визначається як моно- або полігалозаміщений С1-6 яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проалкіл, зокрема метил з одним або більшою кількісте, солі кислот та основ, що не є фармацевтично тю атомів фтору, наприклад, дифторометил або прийнятними, можуть також знайти застосування, трифторометил. У випадку, коли до алкільної грунаприклад, при одержанні або очищенні фармацепи приєднано більше одного атома галогену, у втично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від межах визначення полігалоС1-6алкілу вони можуть того, чи є вони фармацевтично прийнятними, бути однаковими або різними. включені в обсяг даного винаходу. Коли будь-яка змінна (наприклад, арил, R2, R3, Фармацевтично прийнятні кислі та основні солі R4, R5a, R5b і т.д.) зустрічається у будь-якій складоприєднання, що згадувались вище, включають, як вій більше одного разу, кожне визначення є незамається на думці, терапевтично активні нетоксичні лежним. кислі та основні форми солей приєднання, котрі Зрозуміло, що деякі зі сполук формул (І), (I') здатні утворювати сполуки формул (І), (I') або споабо сполук групи (І") та їх промедикаменти, Nлуки групи (І"). Фармацевтично прийнятні кислі оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни, метасолі приєднання можуть звичайно одержуватись лічні комплекси та стереохімічно ізомерні форми обробкою основної форми такою відповідною кисможуть містити один або більше хіральних центрів лотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, та існувати як стереохімічно ізомерні форми. неорганічні кислоти, такі як галоїдоводневі кислоВираз "стереохімічно ізомерні форми", що зати, наприклад, хлористоводнева або бромистовостосовувався у попередньому викладі, визначає днева кислота, сірчана, азотна, фосфорна і подібні всі можливі стереоізомерні форми, котрі можуть кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, мати сполуки формул (І), (I') або сполуки групи (І") оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, пірота їх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, виноградна, щавлева (тобто етандикислота), мачетвертинні аміни, металічні комплекси або фізіолонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малогічно функціональні похідні. Якщо окремо не леїнова, фумарова, яблучна (тобто зазначено або не вказано, хімічне позначення гідроксибутандикислота), винна, лимонна, метансполук відповідає суміші всіх можливих стереохісульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, мічно ізомерних форм, зазначені суміші містять як р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, русі діастереомери та енантіомери базової молекуаміносаліцилова, памова і подібні кислоти. лярної структури, так і кожну із окремих ізомерних Навпаки, зазначені сольові форми можуть буформ формули (І), (I') або сполук групи (І") та їх ти перетворені обробкою відповідною основою у промедикаментів, N-оксидів, солей, сольватів, чеформу вільної основи. твертинних амінів, металічних комплексів у суттєСполуки формул (І), (I') або сполуки групи (І"), во вільній формі, тобто асоційованих з менше що містять кислотний протон, можуть бути також 10%, краще, менше 5%, особливо, менше 2% і перетворені в їх нетоксичні металічні або амінні найкраще, менше 1% інших ізомерів. Очевидно, форми солей приєднання обробкою відповідною що як мається на думці, стереохімічно ізомерні органічною та неорганічною основами. Відповідні форми сполук формул (І), (I') або сполук групи (І") основні сольові форми включають, наприклад, входять в обсяг даного винаходу. амонієві солі, солі лужних та лужноземельних меЯк буде застосовуватись у подальшому виталів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кладі, терміни транс, цис, R або S є добре відомикальцію і таке подібне, солі з органічними основами фахівцям у даній галузі. ми, наприклад, бензатинові, N-метил-DДля деяких сполук формул (І), (I') або сполук глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з амінокисгрупи (І"), їх промедикаментів, N-оксидів, солей, лотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке сольватів, четвертинних амінів або металічних подібне. комплексів та проміжних сполук, що використовуВираз сіль приєднання, як застосовується виються при їх одержанні, абсолютна стереохімічна ще, включає також сольвати, котрі здатні утворюконфігурація експериментально не визначалась. У вати сполуки формул (І), (I') або сполуки групи (І"), таких випадках та стереоізомерію форма, що виі також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, ділялась першою, позначається як "А" і друга як гідрати, алкоголяти і таке подібне. "В" без додаткового посилання на фактичну стеВираз "четвертинний амін", як застосовується реохімічну конфігурацію. Проте, зазначені "А" та вище, визначає солі четвертинного амонію, які "В" стереоізомерні форми можуть бути однозначно здатні утворювати сполуки формул (І), (I') або споідентифіковані за, наприклад, їх оптичним оберлуки групи (І") шляхом реакції між азотистою оснотанням у випадку, коли "А" та "В" мають енантіовою сполуки формул (І), (I') або сполук групи (І") та мерне відношення. Фахівець у даній галузі здатен відповідним агентом кватернізації, таким як, навизначити абсолютну конфігурацію таких сполук з приклад, заміщений, при потребі, галоїдоалкіл, використанням відомих у даній галузі методів, тагалоїдоарил або галоїдоарилалкіл, наприклад, ких як, наприклад, рентгенівська дифракція. У виметилйодид або бензилйодид. Можуть також випадку, коли "А" та "В" є стереоізомерними сумішакористовуватись інші реагенти з групами, що легко ми, вони можуть додатково розділюватись, і відщеплюються, такі як алкіл трифторометансу 21 74551 22 льфонати, алкіл метансульфонати та алкіл рCH2, С(=О), С(=СН2) або СН(СН3), тоді R1 є відмінтолуолсульфонати. Четвертинний амін має позиною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6 алкітивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні лом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідапротиіони включають хлоро, бромо, йодо, трифтозолілу, заміщеного С1-6алкілом; коли Q є роацетат та ацетат. Протиіон за вибором може бути уведений з використанням іонообмінних смол. Зрозуміло, що сполуки формул (І), (I') або сполуки групи (І") можуть мати металозв'язувальні, хелатоутворювальні та комплексоутворювальні властивості і тому можуть існувати у вигляді метаде X1 являє собою NR4 О, S, S(=O), S(=O)2, лічних комплексів або металічних хелатів. Такі CH2, С(=О), С(=СН2) або СН(СН3), тоді R1 є відмінметальовані похідні сполук формул (І), (I') або ною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6 алкісполук групи (І") також включені, як мається на лом, піридилу, заміщеного 1 або 2 С1-6 алкілокси, думці, в обсяг даного винаходу. піразинілу, піролілу, піролілу, заміщеного С1-6 алкіДеякі зі сполук формул (1), (I') або сполук грулом, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного пи (І") можуть також існувати у своїй таутомерній С1-6алкілом; коли Q є формі. Хоча такі форми й не вказані у явному вигляді у вищенаведених формулах, вони також включені, як мається на думці, в обсяг даного винаходу. Спеціальну групу сполук складають ті сполуки формул (І) або (I'), де застосовується одне або більше із наступних обмежень: -Q є радикалом формули (b-1), (b-3), (b-4), (bде Х1 являє собою NR4 О, S, S(=O), S(-O)2, 5), (b-6), (b-7) або (b-8); CH2, С(=О), С(-СН2) або СН(СН3), тоді R1 є відмін2 -Х є прямим зв'язком, СН2 або С(=О); ною від піридилу, піридилу, заміщеного С1-6 алкі-R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, лом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу та імідащо вибирається із піридилу, піразинілу, піридазизолілу, заміщеного С1-6алкілом; коли Q є нілу, піримідинілу, піролілу, імідазолілу та піразолілу; і кожен гетероцикл може бути заміщений, при потребі, 1 або де це можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроктоді R є відмінною від піридилу, піримідинілу, сиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, монопіразинілу, імідазолілу та імідазолілу, заміщеного або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6 алкіС1-6алкілом; коли Q є лу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, 5c арил-SO2-NR -, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)NR5аR5b, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(CH2-CH2-O)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(СН2-СН2-О)n-; -R2 являє собою водень, піролідиніл, піпериде X являє собою СН2 або прямий зв'язок, тоді диніл, гомопіперидиніл, С3-7Циклоалкіл, заміщений R1 є відмінною від піридилу, піридилу, заміщеного NHR, або С1-10алкіл, заміщений NHR6 і, при потреС1-6 алкілом, піримідинілу, піразинілу, імідазолілу бі, другим, третім або четвертим замісником, що та імідазолілу, заміщеного С1-6 алкілом. вибирається із аміно, гідрокси, С3-7Циклоалкілу, Або спеціальну групу сполук складають ті споС2-5алкандіілу, піперидинілу, моно- або ди (С1-6 луки формули (I'), де застосовується одне із наалкіл)аміно, С1-6алкілоксикарбоніламіно, арилу та ступних обмежень: арилокси; Q є радикалом формули (b-1); (b-2); (b-3); (b-R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, 5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4), де u дорівнює 1, 3, 4 або С1-6алкілокси або арилС1-6алкіл; 5; або (b-4), де u дорівнює 2, де Y1 є -CH(NR2R4)-, -R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, де Х1 є СН(ОН), СН(ОСН3), СH(SСН3), С1-6алкілкарбоніл або С1-6алкілоксикарбоніл. CH(NR5аR5b), CH2-NR4 або NR4-CH2, і де R1 являє Спеціальну групу сполук складають ті сполуки собою піридил або імідазоліл, кожен із зазначених формули (I'), де застосовуються наступні обмегетероциклів заміщений 1 або, де це можливо, ження: більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, коли Q є що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкококси, С1-6алкілтіо, С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6 алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6 алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно С1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілкарбоніла1 4 де Х являє собою NR О, S, S(=O), S(=O)2, 23 74551 24 міно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6 алO)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкілокси(-СН2-СН2кілоксикарбонілу, -С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моноO)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкілокси(-СН2-СН2або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-, або піридил, О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n,-, та монозаміщений 2, 3 або 4 С1-6 алкільними групами або або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-, або кожен із 3 чи 4 С1-6алкілокси групами; або де R1 являє созазначених гетероциклів заміщений, де це можлибою піразиніл, заміщений 1 або, де це можливо, во, 2, 3 або 4 С1-6 алкільними групами; або де R1 більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, являє собою піримідиніл чи піразиніл, кожен із що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, зазначених гетероциклів заміщений 1 або, де це карбокси, С1-6алкілу, С1-6 алкілокси, С1-6алкілтіо, можливо, більшою кількісно, такою як 2, 3 або 4, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміарилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6 алкілу, моно- або но, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6 ди(С1-6алкіл)аміно,моно- або ди(С1-6алкіл)аміно алкілтіо, С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6 С1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілкарбонілаалкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моміно, С1-6алкіл- SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6 но- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6 алалкілоксикарбонілу, -С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2кіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілO)n-, гало(-СН2-СН2-O)n-, С1-6 алкілокси(-СН2-СН2карбоніламіно, С1-6aлкiл-SO2-NR5c-, арил-SO2О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моноNR5c-, Сбалкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, HO(або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; або де R1 CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(являє собою піридазиніл, піримідиніл чи піразоліл, СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та кожен із зазначених гетероциклів заміщений, при моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; або потребі, 1 або, де це можливо, більшою кількістю, де R1 являє собою піроліл або піразоліл, кожен із такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із зазначених гетероциклів заміщений, при потребі, 1 гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, або, де це можливо, більшою кількістю, такою як 2, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідроарилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроккси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моноси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, або ди(С1-6алкіл)аміно С1-6алкілу, полігалоС1-6 аларилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6 кілу, С1-6 алкілкарбоніламіно, С1-6 алкіл-SO2-NR5c-, алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або арил-SO2-NR5c-, С1-6 алкілоксикарбонілу, -C(=O)ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, 5c С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6aлкiл-SO2-NR -, арилС1-6 алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6 алкілокси(SO2-NR5c-, С1-6 алкілоксикарбонілу, -С(=О)СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди (С1-6 алкіл)аміно(5c 5d NR R , HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, СН2-СН2-О)n-; або С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(Q є радикалом формули (b-1); (b-2); (b-3); (bСН2-СН2-O)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), де ν дорівнює 2; або (bСН2-СН2-О)n-; або 5), де ν дорівнює 3, де Υ1 є –CH(NR2R4)-, де X1 є Q є радикалом формули (b-1); (b-2); (b-3); (bСН(ОН), СН(ОСН3), СH(SСН3), CH(NR5aR5b), СН24); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), де ν дорівнює 3; або (bNR або NR4-СН2, і де R1 являє собою піридил або 1 2 4 1 5), де ν дорівнює 2, де Υ є -CH(NR R )-, де Х є імідазоліл, кожен із зазначених гетероциклів заміСН(ОН), СН(ОСН3), СН(SСН3), CH(NR5aR5b), СН2щений 1 або, де це можливо, більшою кількістю, NR або NR4-CH2, і де R1 являє собою піроліл або такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із імідазоліл, кожен із зазначених гетероциклів замігало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6 алкілокщений 1 або, де це можливо, більшою кількістю, си, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6 гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6 алкілокалкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або си, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6 алкілу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6 С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арилалкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6 алкілу, НО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-CH2-O)n-, С1-6 алкілоС1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SО2-NR5c-, арилкси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2НО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкілоО)n-, або кожен із зазначених гетероциклів замікси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2щений, де це можливо, 2, 3 або 4 С1-6 алкільними О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2групами; або де R1 являє собою піримідиніл або О)n-, або кожен із зазначених гетероциклів заміпіразиніл, кожен із зазначених гетероциклів заміщений, де це можливо, 2, 3 або 4 Сі-балкільними щений 1 або, де це можливо, більшою кількістю, групами; або де R* являє собою піридил, заміщетакою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із ний 1 або, де це можливо, більшою кількістю, тагало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, кою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілтіо, арилу, арилС1-6алкілу, арил С1-6алкілокси, гідрокС1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, сиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6 алкіл)аміно, моноарилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6 алкілу, моно- або або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 алкілу, полігалоС1-6 алди(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно кілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, С1-6алкілу, полігалоС1-6 алкілу, С1-6 алкілкарбонілаapил-SO2-NR5c-, С1-6 алкілоксикарбонілу, -С(=О)5c 5c міно, С1-6алкіл- SO2-NR -, арил- SO2-NR -, С1-6 NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, 5c 5d алкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR R , HO(-CH2-CH2С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси( 25 74551 26 СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(6), де ν дорівнює 3, Y1 є -CH(NR2R4)-, де Х2 є С(=О) СН2-СН2-О)n-; або де R1 являє собою піроліл або або Х2 є С(=О), NR4, С1-4алкіл-NR4 NR4-С1-4алкіл, і піразоліл, кожен із зазначених гетероциклів заміде R4 являє собою піридил або імідазоліл, кожен із щений, при потребі, 1 або, де це можливо, більзазначених гетероциклів заміщений 1 або, де це шою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбозамісників, що вибираються із гало, гідрокси, амікси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 ално, ціано, карбокси, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 кілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арил С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арил алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6 (С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 алкіалкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, лу, полігалоС1-6алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6 С1-6aлкїл-SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6 алкілокaлкiл-SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6 алкілоксикасикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, рбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арил арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)п-, та моно- або ди (С1-6 (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; або алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-, або кожен із зазначених Q є радикалом формули (b-1); (b-2); (b-3); (bгетероциклів заміщений, де це можливо, 2, 3 або 4 4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), де ν дорівнює 3; або (bС1-6алкільними групами, або де R1 являє собою 1 2 4 2 6), де ν дорівнює 2, де Υ є -CH(NR R )-, де Х є піримідиніл чи піразиніл, кожен із зазначених гетепрямим зв'язком або С(=О), або Х2 є прямим зв'язроциклів заміщений 1 або, де це можливо, більком, С(=О), NR4, С1-6алкіл-NR4, NR4-С1-6алкіл, де шою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що R1 являє собою піридил, піримідиніл або піразиніл, вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокожен із зазначених гетероциклів заміщений 1 або, кси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 алде це можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 кілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арил або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокС1-6 алкілокси, гідроксиСьбалкілу, моно- або ди си, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6 алкілок(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 си, С1-6алкілтіо, С1-6алкілу, арилу, арилС1-6 алкілу, алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6 алкілокди(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6 алкіл)аміно сикарбонілу, -С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, С1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілкарбонілагало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, міно, С1-6aлкiл-SO2-NR5c-, aрил-SO2-NR5c-, С1-6 аларилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди кілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, НО(-СН2-СН2(С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; або де R1 являє О)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкококси(-СН2-СН2собою піроліл чи піразоліл, кожен із зазначених О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моногетероциклів заміщений, при потребі, 1 або, де це або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-, або де R1 можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, являє собою імідазоліл, заміщений 1 або, де це замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміможливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, но, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6 замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміалкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6 но, ціано, карбокси, С1-6 алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моалкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арил но- або ди(С1-6алкіл)аміно, моно- або ди(С1-6 алС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6 кіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, С1-6 алкілалкіл)аміно, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 алкікарбоніламіно, С1-6алкіл-SO2-NR5c-, арил-SO25c лу, полігалоС1-6 алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6 NR -, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)-NR5cR5d, 5c 5c алкіл-SO2-NR -, apил-SO2-NR -, С1-6 алкілоксикаНО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, С1-6 алкілорбонілу, -С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(кси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2СН2-СН2-O)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди О)n-. (С1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; або імідазоліл, заСполуками, яким віддається перевага, є наміщений 2 або 3 С1-6алкільними групами; або де R1 ступні: являє собою піридазиніл, піроліл або піразоліл, (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4кожен із зазначених гетероциклів заміщений, при піперидиніл]аміно]-7-метил-1Н-бензімідазол-1потребі, 1 або, де це можливо, більшою кількістю, іл]метил]-6-метил-3-піридинол тетрагідрохлорид такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із моногідрат; гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-1НС1-6 алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6 алкілоксиС1-6алкілу, бензімідазол-1-іл]метил-3-піридинол; арилу, арилС1-6алкілу, арил С1-6алкілокси, гідрок(±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]сиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6 алкіл)аміно, моно6-хлоро-1-[(1,4-диметил-1Н-імідазол-5-іл)метил]або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6 алкілу, полігалоС1-6 ал1Н-бензімідазол-2-амін моногідрат; кілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6aлкiл-SO2-NR5c-, (+)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]5c арил-SO2-NR -, С1-6 алкілоксикарбонілу, -C(=O)6-хлоро-1-[(6-метил-2-піридиніл)метил]-1НNR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2-О)n-, бензімідазол-2-амін; С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси((±)-2-[[2-[(3-аміно-2-гідроксипропіл)аміно]-1НСН2-СН2-О)n-, та моно- або ди (С1-6алкіл)аміно(бензімідазол-1-іл]метил]-6-метил-3-піридинол; СН2-СН2-О)n-; або N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[[3-(2Q є радикалом формули (b-1); (b-2); (b-3); (bетоксиетокси)-6-метил-2-піридиніл]метил]-1Н4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), де ν дорівнює 2; або (bбензімідазол-2-амін тетрагідрохлорид дигідрат; 27 74551 28 (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]"Protective Groups in Organic Synthesis" by T. 1-[(2-хлоро-1,4-диметил-1Н-імідазол-5-іл)метил]Greene and P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), 1Н-бензімідазол-2-амін; з проміжною сполукою формули (III), де W} є при(+)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]йнятна група, що відщеплюється, така як галоїд6-хлоро-1-[(2-хлоро-1,4-диметил-1Н-імідазол-5ний атом, наприклад, хлоро, бромо, у присутності іл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін; придатної основи, такої як, наприклад, гідрид на(+)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]трію, динатрій карбонат. Зазначена реакція може 6-метил-1-[(б-метил-2-піридиніл)метил]-1Нпроводитись в інертному щодо реакції розчиннику, бензімідазол-2-амін; такому як Ν,Ν-диметилформамід. (+)-N-[1-(2-амінопропіл)-4-піперидиніл]-1[(3,5,6-триметилпіразиніл)метил]-1Н-бензімідазол2-амін тетрагідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-[(3,5,6-триметилпіразиніл)метил]-1Нбензімідазол-2-амін; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[[3-(2хлороетокси)-6-метил-2-піридиніл]метил]-1Нбензімідазол-2-амін тригідрохлорид дигідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-[(3-аміно-2-піридиніл)метил]-1Н-бензімідазол-2амін тетрагідрохлорид тригідрат; їх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни, металічні комплекси та стереохімічно ізомерні форми. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, R2 Сполуки, яким віддається найбільша перевага, або принаймні один замісник R6 є воднем, зазнанаступні: чена Q подана H-Q1, і зазначені сполуки подані 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-4формулою (I'-а), можуть бути одержані шляхом метил-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6-метил-3депротектування проміжної сполуки формули (IV), піридинол тетрагідрохлорид; де Ρ являє собою захисну групу, наприклад, С1(±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-44алкілоксикарбоніл, бензил або захисні групи, що піперидиніл]аміно]-7-метил-3Н-імідазо[4,5згадуються у Розділі 7 "Protective Groups in Organic b]піридин-3-іл]метил]-6-метил-3-піридинол; Synthesis" by T. Greene and P. Wuyts (John Wiley & 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-6Sons Inc., 1991). хлоро-4-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6метил-3-піридинол тетрагідрохлорид 2-пропанолат (1:1); (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4піперидиніл]аміно]-4-метил-1Н-бензімідазол-1іл]метил]-6-метил-3-піридинол; (±)-2-[[2-[[1-(2-амінопропіл)-4піперидиніл]аміно]-4-метил-1Н-бензімідазол-1іл]метил]-6-метил-3-піридинол тетрагідрохлорид Коли Р являє собою, наприклад, С1-4 алкілоктригідрат; сикарбоніл, зазначена реакція депротектування 2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-7може здійснюватись, наприклад, шляхом кислотметил-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6-метил-3ного гідролізу у присутності придатної кислоти, піридинол тетрагідрохлорид дигідрат; такої як бромистоводнева, хлористоводнева, сір2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-6чана, оцтова, або трифторооцтова, або суміші бромо-4-метил-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6зазначених кислот, або шляхом основного гідроліметил-3-піридинол тетрагідрохлорид; зу у присутності придатної основи, такої як, напри2-[[2-[[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]аміно]-1Нклад, гідроксид калію, у придатному розчиннику, бензімідазол-1-іл]метил]-6-метил-3-піридинол теттакому як вода, спирт, суміш вода-спирт, метиленрагідрохлорид моногідрат; хлорид. Придатними спиртами є метанол, етанол, (±)-2-[[2-[[1-(2-аміно-3-метилбутил)-42-пропанол, 1-бутанол і таке подібне. Для підвипіперидиніл]аміно]-1Н-бензімідазол-1-іл]метил]-6щення швидкості даної реакції бажано нагрівати метил-3-піридинол; та реакційну суміш, зокрема до температури перего(±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]нки. Як альтернатива, коли Ρ являє собою, напри4-метил-1-[(6-метил-2-піридиніл)метил]-1Нклад, бензил, реакція депротектування може здійбензімідазол-2-амін, снюватись шляхом каталітичного гідрування у їх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднанприсутності водню та відповідного каталізатора в ня, четвертинні аміни, металічні комплекси та стеінертному щодо реакції розчиннику. Придатним реохімічно ізомерні форми. каталізатором у вищезазначеній реакції слугує, Загалом, сполуки формули (I') можуть бути наприклад, платина на вугіллі, паладій на вугіллі і одержані шляхом реакції проміжної сполуки фортаке подібне. Відповідним інертним розчинником мули (11-а) або (II-b), де Ρ являє собою захисну для зазначеної реакції є, наприклад, спирт, напригрупу, таку як, наприклад, С1-6алкілоксикарбоніл, клад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне, або захисні групи, що згадуються у Розділі 7 29 74551 30 складний ефір, наприклад, етилацетат і таке подінесе R6 або R2 та R4 замісників, містить принаймні бне, кислота, наприклад, оцтова кислота і таке один атом водню, зазначена Q подана H2N-Q3H, і подібне. зазначені сполуки подані формулою (I'-а-1-2), моОписана вище реакція каталітичного гідруванжуть бути іакож одержані відновлювальним амінуня може також використовуватись для одержання ванням проміжних сполук формули (IX) у присутсполуки формули (I'-а) шляхом депротектуності придатного агента амінування, такого як, вання та відновлення проміжної сполуки формули наприклад, аміак, гідроксиламін, або бензиламін, і (IV), де Qj включає ненасичений зв'язок, зазначена у присутності придатного відновлювального агенQ1 подана Q1a(CH=CH), і зазначена проміжна спота, наприклад, водню, і відповідного каталізатора. лука подана формулою (IV-a). Відповідним каталізатором у зазначеній вище реакції слугує, наприклад, платина на вугіллі, паладій на вугіллі, родій на АІ2О3 і таке подібне, при потребі, у присутності каталітичної отрути, такої як розчин тіофену. Придатним інертним щодо реакції розчинником є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, обидва замісники R6 є воднем, або R2 та R4 є обидві воднем, зазначена Q подана H2N-Q2, і зазначені сполуки подані формулою (I'-а-1), можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (V). Сполуки формули (I'), де Q включає -CH2NH2 складову, зазначена Q подана H2N-CH2-Q4, і зазначені сполуки подані формулою (I'-а-1-3), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (X). Зазначена реакція депротектування може здійснюватись у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідразин, або у присутності придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота і таке подібне, у придатному розчиннику, такому як спирт, оцтова кислота і таке подібне. Сполуки формули (I'-а-1) можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (VI) згідно з процедурою, що описана для одержання сполук формули (I'-а). Сполуки формули (I'-а) або (I'-а-1), де Qj або Q2 включає гідрокси замісника, зазначені Q1 або Q2 подані Q1OH або Q2OH, і зазначені сполуки подані формулою (I'-а-2) або (I'-а-1-1), можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (VII) або (VIII) як описано вище для одержання сполук формули (I'-а). Зазначена реакція може здійснюватись за допомогою придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид або водень, при потребі, у присутності придатного каталізатора, такого як нікель Рені. Придатним розчинником для вищезазначеної реакції є, наприклад, тетрагідрофуран, або розчин аміаку у спирті. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Зазначена реакція відновлення, що проводиться у розчині аміаку у спирті, може також використовуватись для одержання сполук формули (I'-а-1-3), де R1 заміщена С1-6алкілокси С1-6алкілом, зазначена R1 подана R1- С1-6алкілокси С1-6алкілом, і зазначені сполуки подані формулою (I'-а-1-3-1), виходячи із проміжної сполуки формули (Х-а). Сполуки формули (I'), де Q включає -CH2CHOH-CH2-NH2 складову, зазначена Q подана H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, і зазначені сполуки подані формулою (I'-а-1-3-2), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XI) з аміаком у присутності придатного інертного щодо реакції розчинника, такого як спирт, наприклад, метанол. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, обидва замісники R6 є воднем, або R2 та R4 є обидві воднем, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що 31 74551 32 тектування проміжної сполуки формули (XVI) придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота і таке подібне, при потребі, у присутності придатного розчинника, такого як спирт. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, R2 6 Як альтернатива, одна захисна група може таабо один замісник R є формілом, зазначена Q кож захищати більше одного замісника при R1a, подана H-C(=O)-Q1, і зазначені сполуки подані фозазначена захисна група подана Р1, як показано у рмулою (I'-b), можуть бути одержані шляхом реакформулі (XVI-a). Два шляхи протектування замісції проміжної сполуки формули (XII) з мурашиною ників R1a, тобто окремою, як у формулі (XVI), або кислотою, формамідом та аміаком. комбінованою, як у формулі (XVI-a), захисною групою, можуть бути скомбіновані в одній проміжній сполуці як зображено формулою (XVI-b). Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, R2 є відмінною від водню, зазначена R2 подана R2a, R4 являє собою водень, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що несе R2 та R4 замісників, несе також принаймні один атом водню, зазначена Q подана R2a-NH-HQ5, і зазначені сполуки подані формулою (I'-с), можуть бути одержані відновлювальним амінуванням проміжної сполуки формули (XIII) проміжною сполукою формули (XIV) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, і придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне. Придатним інертним щодо реакції розчинником для вищезазначеної реакції є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (I'-с), де R2a репрезентує С16 10алкіл, заміщений N(R )2 та гідрокси, і вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також два атоми водню, зазначена R2a подана [(С1-9алкіл)СН2ОН]N(R6)2, і зазначені сполуки подані формулою (I'-с1), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (XV) у присутності придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, R2 або один R6 замісник є воднем, зазначена Q подана H-Q1, і де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений 1 або більше замісників, що вибираються із гідрокси, гідроксиС1-6алкілу, або НО(-СН2-СН2-О)n-, зазначені замісники подані формулою А-ОН, зазначена R1 подана R1a-(A-OH)w, де w відповідає кількості замісників при R'% що варіює від 1 до 4, і зазначені сполуки подані формулою (I'-d), можуть бути одержані шляхом депро Сполуки формули (I'), де Q являє собою радикал формули (b-2), зазначені сполуки подані формулою (I'-е), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XVII) з проміжною сполукою формули (XVIII) у присутності ціаніду натрію та придатного інертного щодо реакції розчинника, такого як спирт, наприклад, метанол і таке подібне. Сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, Х2 являє собою С2-4алкіл-NR4, зазначена Q подана Q6N-СН2- С1-3алкіл-NR4, і зазначені сполуки подані формулою (I'-р), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XIX) з проміжною сполукою формули (XX) у присутності ізопропіл титанату (IV) та придатного відновлювального агента, такого як NaBH3CN, та у присутності придатного інертного щодо реакції розчинника, такого як метиленхлорид або спирт, наприклад, етанол. Сполуки формули (I') можуть бути перетворені одна в одну з використанням відомих у даній галу 33 74551 34 зі реакцій трансформування функціональних груп, а), де, у визначенні H-Q1, R2 являє собою водень, включаючи ті реакції, що описані далі. зазначена H-Q1 подана H-Q1b, і зазначені сполуки Сполуки формули (I') можуть бути перетворені подані формулою (I'-а-3), з проміжною сполукою у відповідні N-оксидні форми з використанням віформули (XXII), у присутності придатного відновдомих у даній галузі процедур для перетворення лювального агента, такого як натрій ціаноборогідтривалентного азоту в його N-оксидну форму. Зарид, у придатному інертному щодо реакції розчинзначена реакція N-окислення може бути, загалом, нику, такому як спирт. здійснена шляхом реакції вихідного матеріалу формули (I') з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати перкислоти, Сполуки формули (I'-h), де Z1 включає форміл, такі як, наприклад, пербензойна кислота або гало С1-6алкілкарбоніл, або С1-6алкоксикарбоніл, зазназаміщена пербензойна кислота, наприклад, 3чена Z1 подана Z1a, і зазначені сполуки подані фохлоропербензойна кислота, пералканові кислоти, рмулою (I'-h-2), можуть бути перетворені у сполуки наприклад, пероцтова кислота, алкілгідропероксиформули (I'-а) шляхом кислотного гідролізу у приди, наприклад, t.бутил гідропероксид. Придатними сутності придатної кислоти, такої як бромистоводрозчинниками слугують, наприклад, вода, нижчі нева, хлористоводнева, сірчана, оцтова або триспирти, наприклад, етанол і таке подібне, вуглевофторооцтова кислота, або суміші зазначених дні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2кислот, або шляхом основного гідролізу у присутбутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихності придатної основи, такої як, наприклад, гідролорометан, та суміші таких розчинників. ксид калію, у придатному розчиннику, такому як 1 Сполуки формули (I'), де R являє собою мовода, спирт, суміш вода-спирт, метиленхлорид. ноциклічний гетероцикл, заміщений С1Придатними спиртами слугують метанол, етанол, 1 1 6алкілоксикарбонілом, зазначений R поданий R 2-пропанол, 1-бутанол, втор, бутанол і таке подібС(=О)О С1-6алкілом, і зазначені сполуки подані не. Для підвищення швидкості даної реакції бажаформулою (I'-і), можуть бути одержані етерифікано працювати при підвищених температурах. цією сполуки формули (I'-g) у присутності придатного спирту, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, бутанолу, пентанолу, гексанолу і такого подібного, і у присутності придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота і таке подібне. Сполуки формули (I'-b) можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (I'-а) з мурашиною кислотою. Сполуки формули (I'-а) можуть бути перетворені у сполуки формули (I'), де, у визначенні Q, R2 або принаймні один замісник R6 є відмінним від водню, зазначена R2 або R6 подана Z1, зазначена Q подана Z1-Q1, і зазначені сполуки подані формулою (I'-h), шляхом реакції реагенту формули (XXI), де W2 є придатною групою, що відщеплюється, такою як галоїдний атом, наприклад, бром, або 4метилбензилсульфонат, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, динатрій карбонат, дикалій карбонат, гідроксид натрію і таке подібне, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, 3-метил-2-бутаноні, ацетонітрилі, Ν,Νдиметилформаміді. Сполуки формули (I'-h), де, у визначенні Z1, R2 є СH2-С1-9алкілом, заміщеним N(R6)2 зазначені сполуки подані формулою (I'-h-l), можуть бути також одержані шляхом реакції сполуки формули (I' Сполуки формули (I'), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений гідрокси, зазначена R1 подана HO-R1, і зазначені сполуки подані формулою (I'-і), можуть бути одержані шляхом депротектування сполуки формули (I'-j), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений С1-6алкілокси або арилС1-6алкілокси, зазначені С1-6алкіл або арилС1-6алкіл подані Z2, і зазначена R1 подана Z2-O-R1. Зазначене депротектування може проводитись у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, у присутності придатного агента депротектування, наприклад, трибромоборану. 35 74551 36 Сполуки формули (I'), де R1 являє собою моУ попередніх та наступних способах одержанноциклічний гетероцикл, заміщений гало(-СН2ня реакційну суміш обробляють згідно з відомими СН2-О)n, зазначені сполуки подані формулою (I'-k), у даній галузі способами, і реакційний продукт виможуть бути перетворені у сполуку формули (I'-1діляють, і, при потребі, піддають додатковому 1) або (I'-1-2) шляхом реакції з відповідним аміном очищенню. формули (XXIII) або (XXIV) у придатному інертноПроміжні сполуки формули (III) можуть бути му щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідодержані шляхом реакції проміжної сполуки форрофурані. мули (XXV) з придатною групою, що відщеплюється, тобто W1, що вводить агент, наприклад, 1-гало2,5-піролідиндіон, у присутності дибензоїл пероксиду, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрахлорометані. Сполуки формули (I'), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений гало, зазначені сполуки подані формулою (I'-m), можуть бути перетворені у сполуки формули (I') шляхом реакції з 1-бутантіолом у присутності паладію на вугіллі та СаО у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (I'), де атом водню у радикалах формули (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) або (а-5) замінений на нітро, зазначені сполуки подані формулою (I'-n), можуть бути відновлені до сполуки формули (I'-о) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, у присутності придатного каталізатора, такого як платина на вугіллі, і, при потребі, у присутності придатної каталітичної отрути, наприклад, розчину тіофену. Дана реакція може здійснюватись у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт. Реакції, що описані вище для одержання сполук формули (I'), можуть також бути використані для одержання сполук групи (I"). У наступних параграфах описано кілька способів одержання проміжних сполук у вищезазначених процедурах. Ряд проміжних сполук та вихідних матеріалів є у продажу або являють відомі сполуки, що можуть бути одержані згідно зі звичайними реакційними процедурами і є, загалом, відомими у даній галузі або аналогічними до способів, котрі описані у ЕР-А-0005318, ЕР-А0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А0539420, ЕР-А-0539421, US 4634704, US 4695569. Проміжні сполуки формули (XXV), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений хлоро, зазначена R1 подана C1-R1 і зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXV-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVI), де (O=)R1bH визначається як карбонільна похідна R1, де один вуглець або азот, суміжні з даним карбонілом, несе принаймні один водень, з оксихлоридом фосфору. Проміжні сполуки формули (XXVI) можуть також реагувати як їх енольні таутомерні форми. Проміжні сполуки формули (III), де W1 є хлоро, що приєднаний до вуглецевого атома, котрий несе принаймні один водень, зазначена G подана G1H, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IIIа), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVII) з тіонілхлоридом у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, метиленхлориді. Проміжні сполуки формули (XXVII) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (XXVIII) у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті, у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, борогідриду натрію. Як альтернатива, проміжні сполуки формули (XXVII) можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (XXIX), де Ρ є придатна захисна група, наприклад, Смалкілкарбоніл, у інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт, у присутності придатної основи, наприклад, гідроксиду натрію. 37 Проміжні сполуки формули (XXVIII), де G1(=O) є СН(=О), зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXVIII-a), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXX), де W3 є придатною групою, що відщеплюється, такою як галоїдний атом, наприклад, бром, з Ν,Νдиметилформа мідом у присутності бутиллітію в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або їх суміші. Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІ-а) або (ХХХІ-b), де Ρ репрезентує придатну захисну групу, таку як, наприклад, С14алкілоксикарбоніл, з проміжною сполукою формули (IIІ), згідно з реакцією, що описана для загальних способів одержання сполук формули (I'). Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІ-а) з проміжною сполукою формули (XXXII), що реагувала з метансульфонілхлоридом, у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, та у присутності придатного інертного щодо реакції розчинника, наприклад, Ν,Νдиметилформаміду. 74551 38 проміжної сполуки формули (XXXIV) з проміжною сполукою формули (III) у присутності придатної основи, такої як дикалій карбонат. Проміжні сполуки формули (IV), де, у визначенні Q1, Χ1 або Х2 складові у радикалах формул (b-1) - (b-8) репрезентують NH, зазначена Q1 подана Q1c-NH, і зазначені проміжні сполуки формулою (IV-b), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXV) з проміжною сполукою формули (XXXVI). Проміжні сполуки формули (IV), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений аміно-або моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, зазначена R1 подана R5aR5b-R1, де R5a та R5b визначаються як описано вище, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-c), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXVII) з відповідним аміном, що поданий формулою (XXXVIII), у присутності відповідного каталізатора, наприклад, паладію, та (R)-(+)-2,2-біс(дифеніл-фосфіно)1,1'-бінафтилу, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути також одержані за допомогою реакції циклізації проміжної сполуки формули (ХХХШ) у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті або Ν,Ν-диметилформаміді, у присутності оксиду ртуті та сірки. Проміжні сполуки формули (IV), де R1 являє собою моноциклічний гетероцикл, заміщений С(=О)-NR5аR5b, де R5a та R5b визначаються як описано вище, зазначена R1 подана R5аR5bN-C(=O)R1, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-d), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXVII) з відповідним аміном, що поданий формулою (XXXVIII), в атмосфері моноксиду вуглецю, у присутності придатного каталізатора, наприклад, паладію (II) ацетату, та 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропану, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (IV), де Q1 включає ненасичений зв'язок, зазначена Q1 подана Q1a(CH=CH), і зазначені проміжні сполуки формулою (IV-a), можуть бути одержані шляхом реакції Проміжні сполуки формули (IV), де P-Q1 включає С1-10алкіл або С3-7Циклоалкіл, заміщений NR6P, зазначений С1-10алкіл або С3-7циклоалкіл поданий Z3, зазначена P-Q1 подана P-NR6-Z3-Q1b, і за 39 74551 40 значені проміжні сполуки подані формулою (IV-e), наприклад, галоїдний атом, наприклад, хлор, з можуть бути одержані шляхом реакції сполуки фопроміжною сполукою формули (XLIV). рмули (I'-а-3) з проміжною сполукою формули (XXXIX), де W4 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як р-толуолсульфонат. Зазначена реакція може проводитись у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрілі, у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату. Проміжні сполуки формули (IV-c), де R6 являє собою гідрокси С1-6алкіл, зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-e-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XL) з проміжною сполукою формули (XLI) у присутності придатної основи, наприклад, динатрію карбонату, та придатного розчинника, наприклад, ацетонітрилу. Проміжні сполуки формули (ХХХІ-а) або (ХХХІb) можуть бути одержані шляхом протектування проміжної сполуки формули (XLII) придатною захисною групою, такою як, наприклад, С14алкілоксикарбоніл, у інертному щодо реакції розчиннику, такому як метиленхлорид або спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне, у присутності придатного реагента, наприклад, ди С1-4алкілдикарбонату, і, при потребі, у присутності придатної основи, наприклад, ацетату натрію. Проміжні сполуки формули (ХLIII-а) або (XLIIIb) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLV-a) або (XLV-b) з H2P(=O)(W5)3 у присутності придатної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти. Проміжні сполуки формули (XLV-a) або (XLVb) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLVI-a) або (XLVI-b) з проміжною сполукою формули (XLVII). Проміжні сполуки формули (ХХХІ-а) можуть також бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLVI-a) з P-Q1-C(=NH)-O-CH2 у інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт. Як альтернатива, проміжні сполуки формули (ХХХІ-а) або (ХХХІ-b) можуть перетворюватись у проміжні сполуки формули (XLII) за реакцією з придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота і таке подібне, або їх сумішами, у присутності придатного розчинника, наприклад, води. Проміжні сполуки формули (ХХХІ-а) або (ХХХІ1 2 b), де, у визначенні Q1, X або Х складові у радикалах формул (b-1) - (b-8) репрезентують NH, зазначена Q1 подана Q1c-NH, і зазначені проміжні сполуки формулою (ХХХІ-а-1) або (ХХХІ-b-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLIII-a) або (XLIII-b), де W5 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як, Проміжні сполуки формули (XXXIII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLVIII) з проміжною сполукою формули P-Q1=C=S, що синтезується згідно з процедурами, котрі описані у ЕР 0005318, у інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол. Для підвищення швидкості реакції її можна проводити при підвищених температурах. 41 Проміжні сполуки формули (XLVIII) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (IL) у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті, у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, водню, та відповідного каталізатора, наприклад, нікелю Рені. Проміжні сполуки формули (IL) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (L) з проміжною сполукою (LI), де W6 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, хлор. Дана реакція може проводитись у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрілі, у присутності придатної основи, наприклад, дикалію карбонату. Проміжні сполуки формули (L) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LII) з придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, у присутності придатного розчинника, наприклад, спирту, наприклад, етанолу. 74551 42 бути одержані шляхом дегідратації проміжної сполуки формули (LIV) придатною кислотою, такою як сірчана кислота. Проміжні сполуки формули (LIV), де, у визначенні Q1a, Χ1 та Х2 складові являють собою СН2, зазначена Q1a подана Q1a', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LIV-a), можуть бути одержані шляхом реакції карбонільної складової формули (LV) з проміжною сполукою формули (LVI) у присутності Ν,Ν-діізопропіламіну та бутиллітію, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (V) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LVII) з 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діоном у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату. Проміжні сполуки формули (V) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LVIII) з 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діоном у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як Ν,Νдиметилформамід. Проміжні сполуки формули (IL) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (III) з NaN[C(=O)H]2. Проміжні сполуки формули (IL) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LI) з проміжною сполукою формули (LIII) (J. Org. Chem., 25, p. 1138, 1960) у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, Ν,Νдиметилформаміді, у присутності відповідної основи, наприклад, гідриду натрію. Проміжні сполуки формули (XXXIV) можуть Проміжні сполуки формули (LVIII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LVII) з проміжною сполукою формули (LIX), де W7 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, хлор, у присутності придатної основи, такої як Ν,Νдіетилетанамін, та придатного розчинника, такого як метиленхлорид. Проміжні сполуки формули (V), де, у визначенні Q2, R2 являє собою С1-10алкіл, зазначена Q2 подана С1-10алкіл-Q1b, і зазначені проміжні сполуки 43 74551 44 формулою (V-a), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (I'-а-3) з проміжною сполукою формули (LX), де W8 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, хлор, у присутності придатної основи, такої як дикалій карбонат, та придатного розчинПроміжні сполуки формули (LXII) можуть бути ника, такого як ацетонітрил. одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (LXIV) у присутності придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота і таке подібне, у придатному розчиннику, наприклад, воді. Проміжні сполуки формули (LVII), де, у визначенні Q2, вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також два атоми водню, зазначена HO-Q2 подана HO-CH2-Q2', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LVH-a), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки (LXI) у присутності придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (LVII), де, у визначенні Q2, вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також принаймні один атом водню, зазначена HOQ2 подана HO-Q3H, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LVII-b), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (IX) придатним відновлювальним агентом, наприклад, борогідридом натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті. Проміжні сполуки формули (VI), де, у визначенні Q2, R2 являє собою С1-10алкіл, заміщений N(P)2, і вуглецевий атом, суміжний з атомом азоту, що несе R2 замісника, несе також принаймні один атом водню, зазначена Q2 подана (P)2-N-С110алкіл-NH-Q2aH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (VI-а), можуть бути одержані відновлювальним амінуванням проміжної сполуки формули (LXII) проміжною сполукою формули (LXIII) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, та придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне, і, при потребі, у присутності придатного каталітичної отрути, такої як розчин тіофену. Придатним розчинником у даній реакції слугує інертний щодо неї розчинник, такий як спирт. Проміжні сполуки формули (IX) можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (LXV) у присутності придатної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти і такого подібного. Проміжні сполуки формули (LXV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXVI) з проміжною сполукою формули (III) у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрилі. Проміжні сполуки формули (LXVI), де, у визначенні Q3, X1 або Х2 складові радикалів формул (b1) - (b-8) репрезентують NH, зазначена Q3 подана Q3-NH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LXVI-a), можуть бути одержані циклізацією проміжної сполуки формули (LXVII) у присутності оксиду ртуті та сірки, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті. Проміжні сполуки формули (LXVII) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (LXVIII) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, у присутності придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне, у придатному розчиннику, наприклад, суміші аміаку та спирту. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. 45 Проміжні сполуки формули (LXVIII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXIX) з проміжною сполукою формули ((LXX) у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, етанолі. Проміжні сполуки формули (IX), де, у визначенні Q3, R2 включає С1-10алкіл, зазначена Q3 подана С1-10алкіл-Q1b, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (ІХ-а), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (I'-а-3) з реагентом формули (LXXI), де (O=) С1-10алкіл репрезентує карбонільну похідну С1-10алкілу і де W9 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, бром, у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату. Проміжні сполуки формули (X), де Q4 включає С1-9алкіл, зазначена Q4 подана С1-9алкіл-Q1b, і зазначені проміжні сполуки, подані формулою (Х-а), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (I'-а-3) з реагентом формули (LXXII), де W10 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, хлор, у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, 3метил-2-бутаноні, у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату, бікарбонату натрію і такого подібного. Проміжні сполуки формули (X), де NC-Q4 репрезентує NС-(С1-9алкіл)(R4)N-С(=О)-Аlк-Х1, зазначені проміжні сполуки подані формулою (Х-b), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXIII) з проміжною сполукою формули (LXXIV) у присутності ди-1Н-імідазол-2іл-метанону, придатної основи, такої як Ν,Νдіетилетанамін, та придатного розчинника, такого як метиленхлорид. 74551 46 Проміжні сполуки формули (XI), де Q4- репрезентує Q1b, зазначені проміжні сполуки , подані формулою (ХІ-а), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (I'-а-3) з проміжною сполукою формули (LXXV), де W11 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як галоїдний атом, наприклад, хлор, у присутності придатної основи, такої як динатрій карбонат, та у присутності придатного розчинника, такого як 3-метил-2бутанон. Проміжні сполуки формули (XIX) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXXVI) з придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота. Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можуть бути одержані застосуванням відомих у даній галузі процедур. Діастереомери можуть бути відокремлені за допомогою фізичних методів, таких як селективна кристалізація, та хроматографічних методів, наприклад, протиточним розподілом, рідинною хроматографією і таким подібним. Сполуки формули (І), що одержані за допомогою описаних вище способів, являють собою, загалом, рацемічні суміші енантіомерів, котрі можуть бути відокремлені один від одного з використанням відомих у даній галузі процедур розщеплення. Рацемічні сполуки формули (І), що є суттєво основними або кислотними, можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми шляхом реакції з придатною хіральною кислотою, відповідно хіральноі основи. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, нприклад, селективною або фракційною кристалізацією, і енантіомери виділяють лугом або кислотою. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути виділені із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція здійснюється у стереоспецифічний спосіб. Якщо потрібен специфічний стереоізомер, то краще, коли зазначену сполуку синтезують стереоспецифічним методами одержання. У цих методах переважно застосовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали. Сполуки формул (І), (I') або сполуки групи (І"), або будь-якої її підгрупи виявляють антивірусні властивості. Вірусні інфекції, що піддаються ліку 47 74551 48 ванню сполуками та способами даного винаходу, вдяки легкості уживання, таблетки та капсули яввключають ті інфекції, що спричинені орто- та паляють собою найбільш зручні оральні одиничні раміксовірусами і, зокрема, респіраторним синцидозові форми, в яких очевидно використовуються тіальним вірусом людини та бичачим вірусом тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних (RSV). композицій даний носій звичайно включає стериIn vitro антивірусна активність даних сполук льну воду, принаймні у більшій своїй частині, хоча щодо RSV випробувалась у дослідах, що описані в можуть бути включені й інші інгредієнти, наприекспериментальній частині даного опису, і може клад, для поліпшення розчинності. Розчини для бути також проілюстрована у пробі на зниження ін'єкцій можуть готуватись, наприклад, таким чивиходу вірусу, in vitro антивірусна активність даних ном, що носій включає сольовий розчин, розчин сполук щодо RSV може бути продемонстрована у глюкози або суміш сольового розчину та розчину дослідній моделі з використанням бавовняних хоглюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть готуватись м'яків, як описано Wyde et al. (Antiviral Research таким чином, що містять відповідні рідкі носії, аге(1998), 38, 31-42). нти для суспендування і таке подібне. Включені Завдяки своїм антивірусним властивостям, зотакож препарати твердих форм, котрі, як мається крема, анти-RSV властивостям, сполуки формул на думці, переводяться у препарати рідкої форми (І), (I') або групи (І"), або будь-якої її підгрупи, їх безпосередньо перед уживанням. У композиціях, промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, четпридатних для черезшкірного введення, носій вертинні аміни, металічні комплекси та стереохімівключає, при потребі, агент, що поліпшує проникчно ізомерні форми придатні для лікування індивінення, та/або придатний змочувальний агент, при дуумів, що потерпають від вірусної інфекції, потребі, у поєднанні з придатними добавками зокрема, RSV інфекції, і для профілактики зазнабудь-якої природи у незначних пропорціях, котрі чених інфекцій. Загалом, сполуки даного винаходу не дають значного шкідливого впливу на шкіру. можуть бути корисними у лікуванні теплокровних Сполуки даного винаходу можуть також увотварин, інфікованих цими вірусами, зокрема, ресдитись шляхом пероральної інгаляції або інсуфляпіраторним синцитіальним вірусом. ції з використанням способів та препаратів, що Тому сполуки формули (I') або сполуки групи застосовуються у даній галузі для введення за (І"), або будь-якої її підгрупи можуть застосовувацією схемою. Загалом, сполуки даного винаходу тись як медикаменти. Зокрема, сполуки формул можуть уводитись у легені в формі розчину, су(І), (I') або сполуки групи (І") можуть використовуспензії або сухого порошку, перевага віддається ватись у виробництві медикаментів для лікування розчину. Будь-яка система, що розроблена для або запобігання вірусним інфекціям, зокрема, RSV доставки розчинів, суспензій або сухих порошків інфекції. Використання як ліків або як способу лішляхом інгаляції або інсуфляції, придатна для кування включає систематичне введення інфіковведення сполук даного винаходу. ваним вірусом суб'єктам або суб'єктам, які є чутТаким чином, даний винахід запроваджує таливими до вірусних інфекцій, ефективної кількості кож фармацевтичну композицію, що адаптована ліків, що здатна протистояти станам, котрі асоцідо введення шляхом інгаляції або інсуфляції через юються з даною вірусною інфекцією, зокрема, RSV рот, котра включає сполуку формули (I') або споінфекцією. луку групи (І") та фармацевтично прийнятний ноСполуки даного винаходу або будь-якої їх підсій. Краще, коли сполуки даного винаходу ввогрупи можуть застосовуватись для складання різдяться шляхом інгаляції розчину у вигляді них фармацевтичних форм лікувального признарозпилених або аерозольних доз. чення. Придатними композиціями можуть бути Особлива перевага віддається складанню вибудь-які композиції, що звичайно застосовуються щезазначених фармацевтичних композицій в одидля системно призначуваних ліків. Для приготуничній дозовій формі для легкості уживання та вання фармацевтичних композицій даного винаоднорідності дозування. Одинична дозова форма ходу ефективну кількість даної сполуки, при потв даному тексті стосується фізично дискретних ребі, у формі солі приєднання або металічного одиниць як уніфікованих дозових форм, кожна комплексу, як активний інгредієнт комбінують в одиниця містить попередньо визначену кількість однорідну суміш з фармацевтично прийнятним активного інгредієнта, що розрахована для отриносієм, що може приймати широкий різновид мання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з форм у залежності від форми препарату, бажаної потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами для застосування. Зазначені фармацевтичні комтаких одиничних дозових форм слугують таблетки позиції краще мати в одиничній дозовій формі, що (включаючи таблетки з покриттям), капсули, пілюпридатна, зокрема, для перорального, ректальнолі, порошкові упаковки, супозиторії, облатки, розго, черезшкірного застосування або застосування чини для ін'єкцій або суспензії і таке подібне, та у вигляді парентеральної ін'єкції. Наприклад, при кратні їм сегреговані порції. приготуванні даних композицій в оральній дозовій Загалом, вважається, що ефективна щодо віформі може використовуватись будь-яке звичайне русу добова кількість складає від 0,01мг/кг до фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, 500мг/кг ваги тіла, краще, від 0,1мг/кг до 50мг/кг вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне у випадку ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну оральних рідких препаратів, таких як суспензії, дозу розділяти на дві, три, чотири або більше доз і сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді вживати через відповідні інтервали часу протягом носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'ядоби. Зазначені "субдози" можуть бути складені як зувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у одиничні дозові форми, що містять, наприклад, від випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. За1 до 1000мг, і, зокрема, від 5 до 200мг активного 49 74551 50 інгредієнта на одиничну дозову форму. суміші 2,6-диметилпіразину (0,05 моль) у ССІ4 Доцільним може бути вживання ефективної (100мл). Дану суміш перемішували та нагрівали із щодо вірусу добової дози як дві, три, чотири або оберненим холодильником протягом 4 годин, пебільше субдоз через відповідні інтервали часу ремішували при кімнатній температурі під N2 пропротягом доби. Зазначені субдози можуть бути тягом ночі, охолоджували на льодяній бані та фіскладені як одиничні дозові форми. льтрували. Фільтрат випарювали з утворенням Точне дозування та частота вживання залезалишку 1. До розчину проміжної сполуки (І) (0,04 жать від конкретної сполуки формул (І), (I') або моль) у DMF (150мл) додавали NaH (0,04 моль). сполуки групи (І"), що застосовується, конкретного Дану суміш перемішували при кімнатній темперастану, що піддається лікуванню, тяжкості стану, турі під N2 протягом 1 години. Залишок 1 розчинящо піддається лікуванню, віку, ваги, статі, ступеня ли у DMF (50мл) і додавали по краплях до даної розладу та загального фізичного стану конкретносуміші. Дану суміш перемішували при 50°С протяго пацієнта, як і від інших ліків, що може вживати гом ночі. DMF випарювали. Залишок розчиняли у пацієнт, як це добре відомо фахівцям у даній галуН2О, і дану суміш екстрагували СН2СІ2. Органічний зі. Крім того, зрозуміло, що зазначена ефективна шар відокремлювали, осушували, фільтрували, і добова кількість може бути знижена або підвищерозчинник випарювали. Даний залишок очищали на у залежності від реакції суб'єкта, що піддається методом колонкової хроматографії на силікагелі лікуванню, та/або у залежності від оцінки лікаря, (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Чисті фракції збиракотрий приписує сполуки даного винаходу. Тому ли, і розчинник випарювали. Вихід: 6,8г проміжної зазначені вище ефективні добові кількості слугусполуки (2) (32%). ють лише орієнтирами. Приклад А2 Крім того, як ліки можуть використовуватись комбінації інших антивірусних агентів та сполук формули (І), (І') або сполук групи (І"). Таким чином, даний винахід стосується також продукту, що містить (а) сполуку формули (І), (I') або сполуку групи Одержання (І") та (б) іншу антивірусну сполуку, як комбіноваРеакція під N2. NaH 60% (0,02 моль) додавали ний препарат для одночасного, окремого або посдо суміші (±)-6-метил-3-[2-[(тетрагідро-2Н-піран-2лідовного використання в антивірусному лікуванні. іл)окси]етокси]-2-піридинметанолу (0,02 моль) у Різні ліки можуть комбінуватись в єдиний препарат DMF (75мл). Додавали метансульфонілхлорид разом з фармацевтично прийнятними носіями. (0,02 моль). Дану суміш додавали при кімнатній Наприклад, сполуки даного винаходу можуть комтемпературі до суміші проміжної сполуки (1) (0,02 бінуватись з інтерфероном-бета або фактороммоль) та NaH (0,022 моль) у DMF (100мл), що поальфа пухлинного некрозу для лікування або запередньо перемішували при 40°С протягом 1 гопобігання RSV інфекціям. дини. Дану суміш перемішували при кімнатній теНаступні приклади мають на меті проілюструмпературі протягом ночі. Розчинник випарювали. вати даний винахід. Залишок розчиняли у Н2О та СН2СІ2. Органічний Експериментальна частина шар відокремлювали, осушували, фільтрували, і У наступному викладі "DMF" визначається як розчинник випарювали. Даний залишок очищали Ν,Ν-диметилформамід, "DIPE" визначається як методом колонкової хроматографії на силікагелі діізопропіловий ефір, "DMSO" визначається як (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH3) 97/3). Чисті фракції диметилсульфоксид, і "THF" визначається як тетзбирали, і розчинник випарювали. Вихід: 3,52г рагідрофуран. проміжної сполуки (3) (31%). Одержання проміжних сполук Приклад A3 Приклад AI а) NaОСН3 (0,2 моль) додавали до суміші N-(4піперидиніл)-1Н-бензімідазол-2-амін дигідроброміду (0,1 моль) у метанолі (389мл), дану суміш охоОдержання лоджували на льодяній бані та перемішували про2-хлоро-1-(2-піридилметил)-1Н-бензімідазол тягом 2 годин. До охолодженої суміші на льодяній (0,0615 моль) та етил 4-аміно-гексагідро-1Нбані додавали біс(1,1-диметилетил)дикарбоноат азепін-1-карбоксилат (0,123 моль) перемішували (0,1 моль) і потім перемішували протягом 18 годин при 160°С протягом 3 годин. Додавали Н2О, і дану при кімнатній температурі. Дану суміш випарювасуміш екстрагували СН2СІ2. Органічний шар відоли та суспендували у вода/DIPE. Залишок відфікремлювали, осушували, фільтрували, і розчинник льтровували, промивали сумішшю вода/DIPE та випарювали. Залишок (13,6г) очищали методом висушували. Залишок піддавали кип'ятінню у колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН3ОН. Вихід: 17,46г 1,1-диметилетил 4-(1НСН2СІ2/СН3ОН/NH4ОН) 98/2/0,1). Чисті фракції бензімідазол-2-іламіно)-1-піперидинкарбоксилату збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 10,5г (55,2%) (проміжна сполука 1). проміжної сполуки (4) (43%). Приклад A4 b) Одержання 1-бромо-2,5-піролідиндіон (0,055 моль) і потім дибензоїл пероксид (катал, кільк.) додавали до a) Одержання Суміш етил 3-аміно-4-[[(6-метил-2 51 74551 52 піридил)метил]аміно]бензоату (0,166 моль) та 4(0,0775 моль) в ацетонітрилі (500мл) перемішуваізотіоціанато-1-(фенілметил)піперидину (0,166 ли та нагрівали із оберненим холодильником промоль) в етанолі (500мл) перемішували та нагріватягом 24 годин. Додавали Н2О, і дану суміш екстли із оберненим холодильником протягом 8 годин рагували СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, при кімнатній температурі протягом ночі. Осад висушували, фільтрували, і розчинник випарювавідфільтровували та використовували без додатли. Вихід: 15,4г суміші 2 сполук, одна із яких є кової очистки. Вихід: проміжна сполука (5). проміжною сполукою (9). Приклад А6 b) Одержання Суміш проміжної сполуки (5) (0,16 моль), HgO (0,192 моль) та S (на кінчику шпателя) у DMF (100мл) перемішували при 80°С протягом 4 годин, фільтрували у теплому стані через дикаліт, промивали теплим DMF, знову нагрівали та фільтрували у теплому стані через дикаліт. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у СН2СІ2. Суміш промивали Н2О. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок випарювали сумісно з толуолом. Даний залишок кристалізували із CH3CN. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 53,5г проміжної сполуки (6) (70%). Приклад А5 а)Одержання Суміш N-(1-метилетил)-2-пропанаміну (0,098 моль) у THF (100мл) перемішували при -40°С під N2. По краплях додавали BuLi 1,6 Μ у гексані (0,098 моль). Дану суміш перемішували при -40°С протягом 30 хвилин та охолоджували до -70°С. По краплях додавали суміш 1-(діетоксиметил)-2метил-1Н-бензімідазолу (0,098 моль) у THF (50мл), і суміш перемішували протягом 45 хвилин. По краплях при -70°С додавали суміш гексагідро1-(фенілметил)-4Н-азепін-4-ону (0,049 моль) у THF (50мл). Дану суміш гідролізували в охолодженому стані та екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали (з виходом 7,5г). Частину залишку (3,5г) кристалізували із ЕtOАс. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 2,3г проміжної сполуки (7). b) Одержання Суміш проміжної сполуки (7) (0,029 моль) у 1,1'-оксибіс[2-метоксиетані] (300мл) та H2SO4 конц. (20мл) перемішували при 160°С протягом 24 годин. Додавали льодяну воду. Дану суміш підлуговували твердим К2СО3 та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 18г суміші 2 сполук, одна із яких є проміжною сполукою (8) (75%). c) Одержання Суміш проміжної сполуки (хлорометил)піридину (0,047 моль) (8), 2та К2СО3 Одержання Ν,Ν-діетилетамін (16мл) і потім 2-хлорометил6-метил-3-піридинол (0,0376 моль) додавали до суміші етил 4-[(3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2іл)аміно]-1-піперидинкарбоксилату (0,0376 моль) у DMF (550мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин та при температурі 50°С протягом ночі. Розчинник випарювали. Залишок виливали у Н2О та СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом високоефективної рідинної хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/С2Н5ОН 95/5 до 70/30). Потрібну фракцію збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 2,1г проміжної сполуки (10). Приклад А7 a) Одержання Суміш 1,4-діоксаспіро[4,5]декан-8-аміну (0,28 моль) та 1-ізотіоціанато-2-нітробензолу (0,28 моль) в етанолі (300мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали. Даний продукт використовували без подальшої очистки. Вихід: 90г проміжної сполуки (11). b) Одержання Суміш проміжної сполуки (11) (0,178 моль) у NH3/CH3OH (500мл) та THF (100мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі під тиском 3 бар протягом 24 годин з Pd/C (52г) як каталізатором. Після поглинання Н2 (3еквів.) каталізатор відфільтровували через целіт, промивали СН3ОН, і фільтрат випарювали. Продукт використовували без додаткової очистки. Вихід: 44г проміжної сполуки (12). c) Одержання Суміш проміжної сполуки (12) (0,071 моль), HgO (0,142 моль) та S (0,56г) в етанолі (300мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин, фільтрували через целіт, промивали СН2СІ2, і фільтрат випарювали. Дану реакцію проводили знову з використанням тих самих кількостей. Залишки поєднували і потім очищали методом колонкової хроматографії на 53 74551 54 силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH4OH 94/6/0,5; Залишок розчиняли у СН2СІ2. Розчин підкислюва20-45мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник вили НСl 3N, підлуговували NH4OH та екстрагували парювали. Вихід: 14,5г проміжної сполуки (13) СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, осушу(43%); Тпл. >260°С. вали (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (12г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH4OH 97/3/0,1; 20-45мкм). Чисті d) Одержання фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: Суміш проміжної сполуки (13) (0,049 моль), 25,5г проміжної сполуки (17) (57%). (хлорометил)піридину (0,0735 моль) та К2СО3 Приклад А9 (0,196 моль) в ацетонітрилі (325мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Дану реакцію проводили знову з викоа) Одержання ристанням тих самих кількостей. Дані суміші Суміш 8-[[1-[(6-метил-2-піридил)метил]-1Нпоєднували. Додавали Н2О, і дану суміш екстрагубензімідазол-2-іл]метил]-1,4,8-діокса-8вали EtOAc. Органічний шар відокремлювали, азаспіро[4,5]декану (0,0196 моль) у НСl 6N (55мл) осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник вита Н2О (55мл) перемішували та нагрівали із оберпарювали. Залишок очищали методом колонкової неним холодильником протягом 6 годин. Додавали хроматографії на силікагелі (елюент: толуол. Дану суміш виливали на лід, підлуговуваСН2СІ2/СН3ОН/NH4OH 98/2/0,1; 20-45мкм). Чисті ли розчином NaOH та екстрагували СН2СІ2. Оргафракції збирали, і розчинник випарювали. Частину нічний шар відокремлювали, осушували, фільтруданої фракції (0,6г) кристалізували із діетилового вали, і розчинник випарювали. Частину цієї ефіру. Осад відфільтровували та висушували. фракції суспендували у DIPE, фільтрували та виВихід: 0,46г проміжної сполуки (14); Тпл.=136°С. сушували. Вихід: 0,32г проміжної сполуки (18) (91%). e) Одержання Суміш проміжної сполуки (14) (0,077 моль) у НСl 3N (350мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 1 години, виливали у льодяну воду, підлуговували твердим К2СО3 та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, промивали H2О, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Частину даного залишку (1,5г) кристалізували із CH3CN та діетилового ефіру. Осад фільтрували та висушували. Вихід: 0,5г проміжної сполуки (15); Тпл.=148°С. Приклад А8 a) Одержання До розчину (±)-етил -етил-4-[[1-(2піридилметил)-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]-1піперидинацетату (0,021 моль) у THF (100мл) при 5°С додавали порціями ЬіАІЩ (0,023 моль). Дану суміш перемішували при 5°С протягом 1 години. Додавали EtOAc. Дану суміш піддавали гідролізу льодяною водою, фільтрували через целіт, промивали EtOAc, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 7,2г проміжної сполуки (16) (88%). b) Одержання Діетил азодикарбоксилат (0,028 моль) додавали повільно при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки (16) (0,019 моль), 1Нізоіндол-1,3-(2Н)-діону (0,028 моль) та трифенілфосфіну (0,028 моль) у THF (200мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин. Розчинник випарювали до сухого стану. b) Одержання Суміш проміжної сполуки (18) (0,008 моль) та Ν,Ν-дибензилетилендіаміну (0,01 моль) у метанолі (150мл) піддавали гідруванню з Pd/C 10% (1г) як каталізатором у присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання % (1еквів.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Вихід: 5,39г проміжної сполуки (19) (кількісн.). Приклад A10 a) Одержання Суміш (±)-№(4-піперидиніл)-1-[1-(2піридил)етил]-1Н-бензімідазол-2-аміну (0,026 моль), 2-хлоропропаннітрилу (0,039 моль) та К2СО3 (0,052 моль) в ацетонітрилі (100мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 8 годин. Додавали Н2О, і дану суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (8,5г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 96/4; 20-45мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 4,5г проміжної сполуки (20) (46%). b) Одержання Суміш сполуки 49 (0,0164 моль), 1-бромо-3метил-2-бутанону (0,03 моль) та К2СО3 (0,06 моль) у CH3CN (100мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом кількох годин. Додавали Н2О. Розчинник випарювали. Додавали 55 74551 56 4-метил-2-пентанон. Органічний шар відокремлюН2О (165мл). Дану суміш перемішували та нагрівали, осушували, фільтрували, і розчинник випавали із оберненим холодильником протягом 6 горювали. Залишок очищали методом колонкової дин. Розчинник випарювали. Додавали НВr 48% хроматографії на силікагелі (елюент: (320мл). Дану суміш перемішували та нагрівали із СН2СІ2/СН3ОН/NH3 98/2). Потрібні фракції збираоберненим холодильником протягом 4 годин і поли, і розчинник випарювали. Вихід: 2,75г проміжної тім перемішували протягом ночі. Розчинник випасполуки (22) (40%). рювали. Додавали 2-пропанол, і розчинник знову Приклад A11 випарювали. Залишок суспендували у DIPE. Дану суміш декантували, розчиняли у H2O/DIPE і потім розділяли на відповідні шари. До водного шару додавали СН2СІ2. Дану суміш підлуговували NH4OH. Додавали 2-пропанол. Органічний шар Одержання відокремлювали, осушували, фільтрували, і розСуміш сполуки 90 (0,015 моль), (хлоромечинник випарювали. Вихід: 15г проміжної сполуки тил)оксирану (0,008 моль) та NaСО3 (1,59г) у 4(25). метил-2-пентаноні (150мл) повільно нагрівали до Приклад А14 100°С (до 40°С протягом 1 години, 70°С протягом 1 години), перемішували при 100°С протягом ночі, потім перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 20 годин. Розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH3 95/5). Дві фракції збирали, і їх розчинники випарювали. Фракцію 1 кристалізували із DIPE. Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 0,18г проміжної сполуки (21). Приклад А12 a) Одержання До суміші 4-[[1-(2-піридинілметил)-1Нбензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидинетанолу (0,0256 моль) та Ν,Ν-діетилетанаміну (0,0512 моль) у СН2СІ2 (200мл) додавали по краплях при 0°С під N2 метилсульфонілхлорид (0,0512 моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Розчинник випарювали до сухого стану. Вихід: проміжна сполука (23). b) Одержання Суміш проміжної сполуки (23) (0,028 моль), 2[(феніл метил)аміно]етанолу (0,034 моль) та К2СО3 (0,112 моль) у CH3CN (200мл) перемішували при 60°С протягом 4 годин. Додавали Н2О, і дану суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (13,5г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH4OH 97/3/0,5; 3570мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 5,5г проміжної сполуки (24) (41%). Приклад А13 Одержання НСl 12N (165мл) додавали до суміші (проміжна сполука 36), що була одержана згідно з прикладом А7(в), (0,049 моль) у a) Одержання 3,4-діамінофеніл-(3-фторофеніл)метанон (0,056 моль) та січовину (0,084 моль) перемішували при 150-160°С протягом 4 годин (розплав) і потім охолоджували. Додавали воду. Дану суміш перемішували при 50°С на протязі деякого часу і потім охолоджували. Осад відфільтровували, розмішували у 2-пропаноні та висушували. Вихід: 11,4г проміжної сполуки (26). b) Одержання До проміжної сполуки (26) (0,045 моль) обережно додавали оксихлорид фосфору (50мл). Дану суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 24 годин, і потім витримували при кімнатній температурі протягом вихідних днів. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у СН2СІ2/лід/твердий К2СО3. Дану суміш розділяли на два відповідних шари. Водний шар екстрагували СН2СІ2. Нерозчинений матеріал відфільтровували з утворенням залишку 1. Комбінований органічний шар осушували, фільтрували, і розчинник випарювали з утворенням залишку 2. Залишок 1 та залишок 2 поєднували. Вихід: 16,75г проміжної сполуки (27) (100%). Приклад A15 Одержання Суміш сполуки (341) (0,0025 моль), що була одержана згідно з В25а), 2-(2-бромоетил)-1Нізоіндол-1,3(2Н)-діону (0,00275 моль) та К2СО3 (3г) у CH3CN (100мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 24 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у СН2СІ2 і потім промивали водою. Органічний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/NH3) 97/3). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: проміжна сполука (28). 5774551 58 Приклад А16 оксазоліл)метил] -ЗН-імідазо [4,5 -Ь] піридин-2-іл ] a) 2,4,5-триметилоксазол (0,225 моль) розміаміно-1 -піперидинкарбоксил ату (проміжна сполушували у ССl4 (500мл) під N2. Потім додавали 1ка 35). бромо-2,5-піролідиндіон (0,225 моль) та бензоїл Приклад A17 пероксид (каталіт. кільк.). Дану суміш перемішуваCl-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0,0625 моль) додавали 2 ли та нагрівали із оберненим холодильником продо суміші N -[(2-метил-5-оксазоліл)метил]-2,3тягом 1 години під N2. Реакційну суміш охолоджупіридиндіаміну (0,05 моль) в оцтовій кислоті вали на льодяній бані (лід/сіль). Дану суміш (150мл), і дану суміш перемішували протягом 20 фільтрували. Фільтрат випарювали. Вихід: 42,7г годин при кімнатній температурі. Суміш нагрівали (