Спосіб одержання сполуки глюкозаміну

1. Спосіб одержання сполуки, що складається з протонованого глюкозаміну та іонів Сl-, Na+ і SO42- у співвідношенні, вказаному в нижченаведеній формулі: [GluNH3+]2 2Na+ SO42- 2Cl-, A в якому проводять: (a) змішування гідрохлориду глюкозаміну і стехіометричного надлишку сульфату натрію у воді, (b) нагрівання суміші, одержаної на попередньому етапі (а), (c) охолодження суміші, і (d) виділення твердої речовини, присутньої у вищезгаданій охолодженій суміші за допомогою фільтрації. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на етапі (а) від 0,8 до 1 моль сульфату натрію використовують на моль гідрохлориду глюкозаміну. C2 2 (11) 1 3 75747 4 ловні проблеми походять від його високої гігросфату натрію (колонка 1, рядки 23-29). Цей докукопічності. мент описує сполуку, яка заявляється як така, що У патенті US-A-4642340 описано, як подолати має новизну і є справжньою змішаною сіллю А. цей недолік, використовуючи припустимо змішану Згідно з цим документом справжню змішану сіль сіль формули А: А одержують за допомогою (колонка 3, рядки 5+ + 2[GluNH3 ]2Na SO4 2Cl A 19): яка знаходиться у формі кристалічного поро(a) змішування стехіометричної кількості гідшку, та не за більш ніж 300°С, є стабільною за рохлориду глюкозаміну та сульфату натрію разом умов навколишнього середовища й має фармаз достатньою кількістю води для одержання конкологічні властивості, які значною мірою подібні центрації твердої речовини від приблизно 15 до до властивостей сульфату глюкозаміну. 40% за вагою (цей етап займає від 15 хвилин до Вищезгаданий документ також описує одер2 годин і його виконують при температурі від жання вищезгаданої припустимо змішаної солі А приблизно 20°С до приблизно 40°С); за допомогою: (b) видалення води шляхом заморожування(а) розчинення з перемішуванням безводного висушування при тиску нижче 800 міліТор, оптихлориду натрію у 5,5-7,5 частинах за вагою дисмально від 300 до 500 міліТор, і при температурі тильованої води на кожну частину хлориду навід -60°С до 0°С й оптимально від -40°С до -5°С. трію при температурі від 50°С до 70°С; Однак, вода не повністю видаляється й змі(b) розчинення з перемішуванням у розчині, шана сіль А, одержана таким чином, містить від одержаному на етапі (а), стехіометричної кількос3% до 5% за вагою води (колонка 2, рядки 20-24). ті сульфату глюкозаміну при температурі від 35°С До вищезгаданих відомих способів, таким чидо 45°С; ном, належить використання вихідних матеріалів (c) осадження припустимо змішаної солі А, в одному з точних стехіометричних рівнянь, надодаючи рідину для осадження, яка є водозмішуведених нижче: ваною й у якій припустимо змішана сіль А має Рівняння 1[GluNH2]2H2SO4+2NaCI→А розчинність не більшу за 0,1% (вага/об'єм), цей Рівняння 2[GluNH2HCP]2+H2SO4→А етап виконують з перемішуванням при темпераФахівець у даній галузі відразу зрозуміє, що турі від 40°С до 50°С; вищезгадані способи попереднього рівня техніки (d) завершення осадження шляхом зменшенмають значні недоліки. ня температури суміші; Зокрема, у способах патентів US-A-4 642 340, (e) виділення припустимо осадженої змішаної US-A-5 847 107 і ЕР-А-0 214 642 осадження потсолі А. ребує використання органічних розчинників, а це Рідина для осадження, яку використовують вимагає застосування спеціальних правил техніна етапі (с), це — ацетон, етанол, ацетонітрил, ки безпеки через їх займистість та вибуховість. тетрагідрофуран або діоксан. Крім того, перед утилізацією необхідна спеціальПодібний спосіб описаний в патенті US-A-5 на обробка відходів. До цього, таким чином, на847 107. Згідно з цим способом вищезгадану лежать фактори, які окрім впливу на безпеку припустимо змішану сіль А одержують за допопромислового виробництва, також включають могою: збільшення вартості виробництва. Зрештою, ще (a) розчинення гідрохлориду глюкозаміну та одним недоліком є те, що органічні розчинники сульфату натрію в стехіометричній кількості у також не можуть бути повністю видалені з припуводі; стимо змішаної солі А під час операції висушу(b) осадження припустимо змішаної солі А вання. шляхом додавання рідини для осадження, яка є Що стосується процесу заморожуванводозмішуваною. ня/висушування, потрібного у способі US-A-5 902 У цьому випадку також використовуваною рі801, окрім великої вартості, він не дозволяє видиною для осадження є ацетон, етанол, ацетонідаляти домішки, присутні у вихідному розчині. трил, тетрагідрофуран або діоксан. Змішана сіль А, одержана таким чином, насправЩе один подібний спосіб описаний в патенті ді утримує всі вищезгадані домішки. Для подоЕР-А-0 214 642. Згідно з цим способом вищезгалання цього недоліку гідрохлорид глюкозаміну і дану припустимо змішану сіль А та інші подібні сульфат натрію мають бути дуже чистими й, тапродукти одержують за допомогою: ким чином, дуже дорогими. Зрештою, невелика (a) утворення сульфату глюкозаміну з глюкокількість води також залишається у змішаній солі заміну й сірчаної кислоти у воді; А в процесі заморожування/висушування. (b) утворення припустимо змішаної солі А Тепер несподівано було виявлено, що всі шляхом додавання з приблизно стехіометричної вищезгадані недоліки можна подолати, проводякількості галіду лужного металу або галіду лужночи реакції в одній воді. земельного металу; У першому аспекті цей винахід, таким чином, (с) осадження припустимо змішаної солі А стосується способу одержання сполуки, що склашляхом додавання водорозчинного розчинника. дається з протонованого глюкозаміну та іонів Сl-, Згаданими розчинниками для осадження є Na+ і SO42- у співвідношенні, наведеному в настуетанол, ацетон і ацетонітрил. пній формулі: Згідно з патентом US-A-5 902 801 продукт, [GluNH3+]22Na+SO42-2Cl-A присутній на ринку, не є справжньою змішаною спосіб виконують за допомогою: сіллю А, натомість доволі простою стехіометрич(а) змішування гідрохлориду глюкозаміну та ною сумішшю гідрохлориду глюкозаміну й сульстехіометричного надлишку сульфату натрію у 5 75747 6 воді; гортки 0,04° і часом зчитування 4 сек/розгортку. (b) нагрівання суміші, одержаної на попередПриклад 1 Одержання сполук глюкозаміну ньому етапі (а); згідно з даним винаходом (c) охолодження суміші; 116,28г (0,54моль) гідрохлориду глюкозаміну (d) виділення твердої речовини, присутньої у і 69,47г (0,49моль) безводного сульфату натрію вищезгаданій охолодженій суміші, шляхом фільтдодавали до 109мл води з перемішуванням. Сурації. міш нагрівали до 42°С-45°С і потім тримали при Оптимально, якщо на етапі (а), від 0,8 до цій температурі протягом 3 годин з перемішуван1моль сульфату натрію використовується на ням. Суміш охолоджували до 30°С протягом 30 моль гідрохлориду глюкозаміну. Ще краще, якщо хвилин і тримали при цій температурі протягом 0,9моль сульфату натрію використовується на ще 3 годин з перемішуванням. моль гідрохлориду глюкозаміну. Осаджену тверду речовину збирали за допоЄ перевагою, якщо кількість води, використамогою фільтрації й висушували при 50°С під знина на етапі (а), коливається від 180 до 230мл на женим тиском до одержання незмінної ваги. моль гідрохлориду глюкозаміну. В оптимальному 114,7г (74,1% теоретичного виходу) сполуки варіанті кількість води становить приблизно глюкозаміну згідно з даним винаходом, таким 200мл на моль гідрохлориду глюкозаміну. чином, одержували у формі білого кристалічного На етапі (b) в оптимальному варіанті суміш порошку, який після аналізу показав результати, нагрівають з перемішуванням до температури від наведені в Таблиці 1. 35°С до 55°С, і ще краще - до температури від Вихідні рідини, які відфільтровували (166г), 40°С до 45°С. складалися з води (100,4мл), гідрохлориду глюНагрівання на етапі (b) в оптимальному варікозаміну (27,74г; 0,13моль) і сульфату натрію анті триває у період від 15 хвилин до 5 годин, і (37,90г; 0,27моль). ще краще - від 2,5 до 3,5 годин. На етапі (с) суміш в оптимальному варіанті Таблиця 1 охолоджують до температури від 0°С до 33°С, і ще краще - до приблизно 30°С. Елементний аналіз Теоретично Результат Охолодження на етапі (с) в оптимальному С=25,14% С=25,10% варіанті триває протягом періоду від 1 до 5 годин, Η=4,92% Η=4,85% і ще краще - від 2,5 до 3,5 годин. Ν=4,88% Ν=4,70% Тверду речовину, зібрану шляхом фільтрації Глюкозамін 100,2% на етапі (d), висушують у вакуумній плиті або в Сl99,8% 2потоці повітря згідно зі стандартними способами. SO4 100,5% Ще однією перевагою даного винаходу є те, Оптична ротація [α]20D=+52,6 що завжди працюючи лише у воді, вихідні рідини, одержані шляхом фільтрації на етапі (d), легко Вміст глюкозаміну визначали шляхом потенпіддаються повторному використанню. Таким ціометричного титрування NaOH (0,1Ν) і шляхом чином, вихід способу дуже близький до теоретивизначення еквівалентної точки скляним електчного виходу. родом. Оскільки спосіб цього винаходу ґрунтується Вміст Сl- визначали шляхом потенціометрична фільтрації насиченого розчину, фахівець у ного титрування нітратом срібла (0,05Ν) і еквіваданій галузі відразу зрозуміє, що попередньо налентну точку визначали електродом Ag/AgCI. ведені концентрації, температури та час не є обВміст SO42- визначали шляхом іонної хромамежуючими. Наприклад, стехіометричний надтографії, використовуючи DIONEX™ AG-9 аналілишок сульфату натрію може коливатись у тичну колонку з кондуктометричною детекцією й широких межах, залежно від кількості використазовнішньою стандартизацією. ної водита температури фільтрації. Оптичну ротацію визначали згідно з Ph. Eur. Сполука глюкозаміну згідно з цим винаходом IV Ed. Par. (2,2,7) 2002, використовуючи 1дм трумає дуже високу чистоту, не містить надлишок бу поляриметра після часу врівноваження 3 госульфатів, є майже безводною й може бути видини при кімнатній температурі (с=10% у воді). сушеною за допомогою простого видалення решПриклад 2 Перше рециклювання вихідної ріти слідів вологи. дини Крім того, як показано на Фіг.1, вона має спеВоду (8,45мл), гідрохлорид глюкозаміну ціальну й характерну діаграму розсіювання рент(88,54г; 0,41моль) і сульфат натрію (31,59г; генівського опромінення. 0,22моль) додавали до вихідної рідини, одержаВимірювання розсіювання рентгенівського ної в Прикладі 1, і процес виконували, як описано опромінення виконували, використовуючи Selfert у Прикладі 1. XKD3000 порошковий дифрактометр з джерелом Після висушування 117,7г (76,1% теоретичCu-ka (X=1.5406А). Дифрактометр обладнували ного виходу) сполуки глюкозаміну згідно з даним вторинним графітним монохроматором (між зразвинаходом одержували у формі білого кристалічком і детектором), падаючий промінь обмежували ного порошку, який після аналізу показав резульвхідною щілиною від 3 до 2мм, а промінь дифратати, подібні до тих, що наведені в Таблиці 1. кції обмежували щілиною детектора від 0,3 до Об'єднаний вихід для двох одержань, підра0,2мм. хований на основі загальної кількості молей глюДіаграму дифракції зчитували за допомогою козаміну, використаної в двох одержаннях, описаних у Прикладах 1 і 2, становив 85,4%. "scan -2 " у діапазоні 3≤2 60°, з розміром роз 7 75747 8 Приклад 3 Друге рециклювання вихідної ріного виходу) сполуки глюкозаміну згідно з даним дини винаходом одержували у формі білого кристалічВоду (8,45мл), гідрохлорид глюкозаміну ного порошку, який після аналізу показав резуль(88,54г; 0,41моль) і сульфат натрію (31,59г; тати, подібні до тих, що наведені в Таблиці 1. 0,22моль) додавали до вихідної рідини, одержаОб'єднаний вихід для трьох одержань, підраної в Прикладі 2, і процес виконували, як описано хований на основі загальної кількості молей глюу Прикладі 2. козаміну, використаної в трьох одержаннях, опиПісля висушування 117,2г (75,8% теоретичсаних у Прикладах 1, 2 і 3, становив 89,6%. Комп’ютерна верстка О. Присяжнюк Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601