Похідні 3-азабіцикло(3.1.0)гексану, що володіють спорідненістю до опіоїдного рецептора

Опис Даний винахід відноситься до фармацевтично корисних сполук, зокрема, до сполук, що зв'язуються з опіатними рецепторами (наприклад, мю-, каппа- і дельта-опіоїдними рецепторами). Сполуки, що зв'язуються з такими рецепторами, імовірно, можуть використовуватися при лікуванні захворювань, що модулюються опіатними рецепторами, наприклад, синдрому збудженої товстої кишки, запору, нудоти, блювоти, і сверблячих дерматозів, таких як алергійний дерматит і атопія, у тварин і людей. Сполуки, що зв'язуються з опіатними рецепторами, були рекомендовані для лікування розладів апетиту, опіатного передозування, депресії, залежності від тютюну і хронічного алкоголізму, статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і травми голови. Вони особливо вимагаються для ефективного лікування сверблячки. Сверблячка є звичайним дерматологічним симптомом, що може приводити до посилення важкого патологічного стану як у людей, так і у тварин. Найчастіше сверблячка асоціюється з запальними захворюваннями шкіри, що можуть викликатися реакціями підвищеної чутливості, включаючи реакції на укуси комах, такі як укуси бліх, і на алергени навколишнього середовища, такі як кліщ домашнього пилу або пилок, бактеріальними і грибковими інфекціями шкіри або інфекціями ектопаразитів. Існуючі методи лікування, використовувані для лікування сверблячки, включають застосування кортикостероїдів і антигістамінів. Однак обидва ці методи лікування, як відомо, володіють небажаними побічними ефектами. Інші терапевтичні методи, що використовувалися раніше, включають застосування харчових добавок незамінних жирних кислот, хоча їх недоліком є повільна дія й обмежена ефективність у відношенні алергійного дерматиту. Застосовувалися також різні зм'якшуючі засоби, такі як м'який парафін, гліцерин і ланолін, але з обмеженим успіхом. Таким чином, необхідні альтернативні і/або більш довершені методи лікування сверблячки. Деякі похідні 4-арилпіперидину описані серед інших сполук у Європейських заявках на патент ЕР 287339, ЕР 506468 і ЕР 506478 як опіоїдні антагоністи. Крім того, у Міжнародній Заявці на патент WO 95/15327 описані азабіциклоалкан-похідні, що можуть використовуватися як нейролептичні засоби. У Міжнародній Заявці на патент WO00/39089, поданої раніше дати пріоритету по даному винаходу, але опублікованої пізніше і уведеної у всій повноті в даний винахід у виді посилання, описані азабіциклоалкани структури, аналогічної представлений нижче, але з іншими R4 групами. Відповідно до даного винаходу, запропонована сполука формули І де кільце «Аr» являє собою бензо-конденсовані феніл, або 5- або 6-членне гетероарильне кільце; R1, узятий окремо, являє собою Н, галоген, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8 або OE, Y2 являє собою H, C1-6 алкіл, С3-6 алкеніл (кожний із зазначених алкілу й алкенілу необов'язково заміщений арилом, арилоксигрупою або Het1), W являє собою SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S, Y1 являє собою C1-10 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з галогену, ОН, С1-4алкокси-, С1-6 алканоїлоксигрупи, CONH2, С1-6 алкоксикарбонілу, NH2, арилу, моно- або ди(С1-4 алкіл) аминогрупп, С3-8циклоалкілу, фталімідилу, Het1), Het, арил (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно обраними з С1-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу або галогену), NH2, N(C1-6 алкіл) 2 або NH(C1-6 алкіл), Het1 являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, обраних з N, О і S, що може включати до 3 кілець (переважно, гетероарильна група, необов'язково, бензо- або піридин-конденсований гетероарил), необов'язково заміщених одним або декількома замісниками, незалежно обраними з С1-6 алкілу, С1-6 алкоксигрупи, С3-6 циклоалкілу, С1-6 галогеналкоксигрупи, С1-6 галогеналкілу, С3-6 галогенциклоалкілу, =O, ОН, галогену, NO2, SiR19aR19bR19c, CON20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21c(O)OR22b, NR21dCOR22d і C1-6 алкоксикарбонілу, і якщо атом S є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина групи -S-, S(O)- або S(O)2-, і атоми вуглецю в кільці можуть бути представлені як частина карбонільного фрагмента; R19a, R19b, R19c, кожен, незалежно, являють собою С1-6 алкіл або арил, R20a і R20b, кожен, незалежно, являють собою Н, С1-6 алкіл, арил, (С1-4 алкіл) феніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу і алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 1-4 алкілом, С1-4алкоксигрупою, ОН, NO2, NH2 і/або галогеном, або R20a і R20b разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, незалежно обраними з одного або декількох С1-4 алкілу, С1-4 алкоксигрупи, ОН, =O, NO2, NH2 і/або галогену, R21a' b, с i d, кожен, незалежно, являють собою Н, С1-6 алкіл, арил або С1-4 алкілфеніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 1-4 алкілом, С1-4 алкокси, ОН, NO2, галогеном, NH2, R22а, b, i с, кожний незалежно, являють собою С1-6 алкіл, арил або С1-4 алкілфеніл, і кожний із зазначених алкілу, арилу й алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома С 1-4 алкілом, С1-4 алкокси-, ОН, NO2, галогеном, NH2, А являє собою С1-4 алкілен, С2-4 алкенілен або С2-4алкінілен, кожний з який необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілом, С1-4 алкокси-, галогеном і/або ОН, D являє собою Н, ОН, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29, або AD являє собою CN, NR25R26, CONR25R26, де R25 і R26, кожен, незалежно, являють собою Н, С1-3 алкіл, С3-8 циклоалкіл, арил, С1-4 алкілфеніл (кожний із зазначених С1-3 алкілу, С3-8 циклоалкілу, арилу і С1-4 алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома NO2, галогеном, С1-4 алкілом і/або С1-4 алкокси- (кожний із зазначених останніх С1-4 алкілу і/або С1-4 алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами)), або R25 і R26 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, обраних з N, О і S, і зазначене кільце необов'язкове заміщене одним або декількома С1-4 алкілом, ОН, =O, NO2, NH2 і/або галогеном, R27 являє собою COR30, CO2R31a, SO2R31b, R28 і R29, кожен, незалежно, являють собою Н, С1-6 алкіл, С3-8 циклоалкіл, арил або С1-4 алкілфеніл, і кожний із зазначених С1-6 алкілу, С3-8 циклоалкілу, арилу або C1-4 алкілфенілу необов'язково заміщений одним або декількома NO2, галогеном, С1-4 алкілом, С1-4 алкокси- (кожний з останніх С1-4 алкілу і С1-4 алкоксинеобов'язково заміщений одним або декількома галогенами), R30 являє собою Н, С1-4 алкіл, С3-8 циклоалкіл, С1-4 алкокси-, С3-8 циклоалкоксигрупу, арил, арилоксигрупу, С1-4 алкілфеніл, феніл (С1-4) алкоксигрупу (кожний із зазначених С1-4 алкілу, С3-8 циклоалкілу, С1-4 алкокси-, C3-8 циклоалкокси-, арилу, арилокси-, С1-4 алкілфенілу, феніл (С1-4) алкокси-необов'язково заміщений одним або декількома NO2, галогеном. С1-4 алкілом С1-4 алкокси (і останні алкіл і алкокси необов'язково заміщені одним або декількома галогенами)), R31a і R31b, кожен, незалежно, являють собою С1-4 алкіл, С3-8 циклоалкіл, арил або С1-4 алкілфеніл, кожний з який необов'язково заміщений одним або декількома NO2, галогеном, С1-4 або алкілом С1-4 алкокси-, і кожний з останніх алкілу й алкокси- необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, Е являє собою Н, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2 або PO(OR38)2, R32 і R33, кожен, незалежно, являють собою Н, С3-10 алкілалкеніл, С3-7 циклоалкіл (необов'язково заміщений С1-4 алкілом), феніл (необов'язково заміщений (Х)n), С1-10 алкіл (необов'язково заміщений С4-7 циклоалкілом (необов'язково заміщеним С1-4 алкілом) або фенілом, необов'язково заміщеним (Х)n), або R32 і R33 разом з атомом N, до якого приєднані, можуть утворювати 5-8-членний гетероцикл, що необов'язково включає додаткові гетероатоми, обрані з N, О і S, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений С1-4 алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогенами, R34 являє собою Н, С4-7 циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С 1-4 алкілами), феніл (необов'язково заміщений (Х)n, С1-4 алканоїлоксигрупои, NR32R33, CONR32R33 і/або ОН) або С1-6 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, С4-7 циклоалкілом (необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4 алкілами), або фенілом (необов'язково заміщеним (Х)n, С1-4 алканоїлоксигрупою, NR32R33,CONR32R33 і/або ОН)), R34a являє собою Н, С1-6 алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, С4-7 циклоалкілом (необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4 алкілами) або фенілом (необов'язково заміщеним (Х)n, С1-4 алканоїлокси, NR32R33, CONR32R33 і/або ОН)), С4-7 циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілами), феніл (необов'язково заміщений (Х)n, С1-4 алканоїлокси, NR32R33, CONR32R33 і/або ОН) або природний амінокислотний замісник, R35 являє собою С4-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілом, фенілом (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n, С1-4 алканоїлом, NHR32, CON(R32)2 і/або ОН), С1-6 алкілом (необов'язково заміщеним С4-7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С 132 4алкілом або фенілом (необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n, С1-4 алканоїлом, NHR , 32 CON(R )2 і/або ОН)), С1-4 алкокси(С1-4 алкілом), феніл (С1-4) алкілокси (С1-4) алкілом, тетрагідропіранілом, тетрагідрофуранілом, циннамілом або триметилсилілом, R35a,b,c, i d, кожен, незалежно, являють собою Н, С4-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n або С1-6 алкілом (необов'язково заміщеним С4-7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4 алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n), R36 і R37, кожен, незалежно, являють собою Н, С3-6 алкілалкеніл, С4-7 циклоалкіл, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома (Х)n або С1-6 алкілом (необов'язково заміщеним С4-7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4 алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n), R38 являє собою С4-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n або С1-6 алкілом (необов'язково заміщеним С4-7 циклоалкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома С1-4 алкілом або фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома (Х)n), R2, узятий окремо, являє собою Н або галоген; або R1 і R2, приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, представляти Het1a; Het1a являє собою гетероциклічну групу, що містить до 4 гетероатомів, обраних з N, О і S, що може включати до 3 кілець (і переважно являє собою 5-7-членне гетероциклічне кільце, необов'язково конденсоване з бензольним кільцем), і зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, незалежно обраними з ОН, =O, галогену, С1-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 алкокси- і С1-4 галогеналкоксигрупи, і зазначені С1-4 алкіл, C1-4 галогеналкіл, C1-4 алкокси- і С1-4 галогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома С3-6 циклоалкілом, арил (С1-6) алкілом, і арильна група є необов'язково заміщеною одним або декількома галогеном, С1-4 алкілом, С1-4 галогеналкілом, С1-4 алкокси- і С1-4 галогеналкоксигрупою, і останні С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, С1-4 алкокси- і С1-4 галогеналкоксигрупа можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома NR23R24, NR23S (O)nR24, NR23C (O)mR24, і якщо в кільці присутній атом S, він може бути представлений як частина групи -S-, S(O)- або -S(O2)-, і R23 і R24, кожний окремо, незалежно являють собою Н, C1-4 або алкіл С1-4 галогеналкіл; або R23 і R24 разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, обраних з N, О або S, і зазначене гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним одним або декількома галогеном, С1-4 алкілом, С14 галогеналкілом, С1-4 алкокси- і/або С1-4 галогеналкоксигрупами; R3 являє собою Н, CN, галоген, С1-6 алкоксигрупу, С2-6 алкоксикарбоніл, С2-6 алканоїл, С2-6 алканоїлокси, С3-8 циклоалкіл, С3-8 циклоалкілокси, С4-9 циклоалканоїл, арил, арилоксигрупу, гетероарил, насичений гетероцикл, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1 С1-6 алкіл, С2-10 алкеніл, С2-10 алкініл (кожна з зазначених алкільної, алкенільної і алкінільної груп є необов'язково заміщеною одним або декількома CN, галогеном, ОН, С1-6 алкоксигрупою, С1-6 алкоксикарбонілом, С2-6 алкілоксикарбонілоксигрупою, С1-6 алканоїлом, С1-6 алканоїлоксигрупою, C3-8 циклоалкілом, С3-8 циклоалкілоксигрупою, С4-9 циклоалканоїлом, арилом, арилоксигрупою, гетероарилом, насиченим гетероциклом, NR12R13, CONR12R13 і/або NY2WY1), R4 являє собою С 1-10 алкіл, С1-10 алкеніл або С1-10 алкініл, і кожна з цих груп приєднана до атома N через sp3 вуглець і заміщена одним або декількома замісниками, обраними з наступних груп: С2-6 алкоксигрупа [заміщена однією або декількома групами, обраними з ОН, NR25R26, CONR25R26, галогену, С1-6 алкоксигрупи, С2-4 алкінілу, С2-4 алкенілу, гетероарилу1, арилу1, COCH2CN, С(гетероарилу1), СО(арилу1), СО2(гетероарилу1), СОСН2(арилу1 ), СОСH2(гетероарилу1), СО2СH2(арилу1), 1 1 1 2S 26 СО2СH2(гетероарилу ), S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу ), S(О)n(гетероарилу ), SO2NR R і циклоалкілу1], S(O)nC1-6 алкіл [необов'язково заміщений однією або декількома групами, обраними з ОН, NR25R26, CONR25R26, галогену, С1-6 алкоксигрупи, С2-4 алкінілу, С2-4 алкенілу, гетероарилу1, арилу1, COCH2CN, СО(гетероарилу1), С(арилу1 ), СО2 (гетероарилу1), СОСН2 (арилу1), СОСН2 (гетероарилу1), СО2СН2 (арилу1), СО2СН2 (гетероарилу1), S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу1), S(О)n(гетероарилу1), SO2NR25R26 і циклоалкілу1], арил2, СО2СН2 (гетероарил1), СО2СН2(арил1), циклоалкіл1 , СО(гетероарил1), CO(арил1), ОСО(арил1), ОСО (гетероарил1), ОСО(С1-6 алкіл), OCOCH2CN, СО2 (гетероарил1), СО2 (арил1), СОСН2(гетероарил1), S(O)nарил1, S(О)nСН2арил1, S(О)n(гетероарил1), S(О)nСН2 (гетероарил1), NHSO2 арил1, NHSO2 (C1-6 алкіл), NHSO2 (гетероарил1), NHSO2CH2 (гетероарил1), NHSO2CH2(арил1) NHSOарил1 , NHCO(C1-6 алкіл), NHCONH арил1, NHCONH(C1-6 алкіл), NНСОгетероарил1, NHCONH гетероарил1, NHCO2 (арил1), NHCO2(C1-6 алкіл), NHCO2(гетероарил1), арил2окси, гетероарил1окси, С1-6 алкоксикарбоніл, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2 (арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, С2-6 алканоїл, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2 (арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, С2-6 алканоїлокси-, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2 (арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, Циклоалкіл1 окси, СОциклоалкіл1, гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з C1-6 алкілу (заміщеного ОН), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, СО(С1-6 алкілу), SO2NR25R26, SO2 (С1-6 алкілу), CO2(C1-6 алкілу), СН2СО2(С1-6 алкілу), ОСН2СО2(С1-6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил(СН2) оксигрупи, арил(СН2)-, CN і С3-7 циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, обраними з C1-6 алкілу (заміщеного ОН), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 алкілу), SO2NR25R26, SO2(C1-6 алкілу), CO2(C16 алкілу), СН2СО2(С1-6 алкілу), ОСН2СО2(С1-6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2) оксигрупи, арил(СН2), CN і С3-7 циклоалкілу, де арил1 являє собою феніл, необов'язково конденсований з С5-7 карбоциклічним кільцем, і зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з C1-6 алкілу (необов'язково заміщеного ОН, CN або галогеном), С1-6 галогеналкоксигрупи, ОН, =О, NY2WY1, галогену, С1-6 алкоксигрупи, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(С1-6 алкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу), S(O)n (гетероарилу), СО2(С1-6 алкілу), СO2 (арилу), СO2 (гетероарилу), СО2Н, (СН2)1-4СО2-(С1-6 алкілу), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2 (арилу), (СН2)1-4СО2-(гетероарилу), О(СН2)1-4СО2(С1-6 алкілу), О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арилу), О(СН2)1-4СО2 (гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2 ) оксигрупи, арил(СН2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 і С3-7 циклоалкілу, арил2 являє собою феніл, необов'язково конденсований з С5-7 карбоциклічним кільцем, зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з C1-6 алкілу (заміщеного ОН), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 алкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу), S(О)n(гетероарилу), СО2(С1-6 алкілу), СО2(арилу), СO2 (гетероарилу), СО2Н,(СН2)1-4СО2(С1-6 алкілу), (СН2)1-4СО2Н, (CH2)1-4СО2(арилу), (СН2) (CH2) 1-4СО2 (гетероарилу), О(СН2)14СО2(С1-6 алкілу), О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2(арилу), О(СН2)1-4СО2-(гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2 ) оксигрупи, арил(СН2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26 і С3-7 циклоалкілу, гетероарил1 являє собою гетероарил, необов'язково конденсований з С5-7 карбоциклічним кільцем, зазначена група є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, обраними з С1-6 алкілу (необов'язково заміщеного ОН, CN або галогеном), С1-6 галогеналкоксигрупи, ОН, =O, NY2WY1, галогену, С1-6 алкоксигрупи, CONR25R26, CH2CON25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6алкілу), СО-арилу, СО-гетероарилу, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу), S (O)n (гетероарилу), СО2(С1-6 алкілу), СО2(арилу), СO2 (гетероарилу), СО2Н, (СН2 )1-4СО2-(С1-6 алкілу), (СН2 )1-4СО2Н, (CH2)1-4CO2 (арилу), (СН2)1-4СО2-(гетероарилу), О (СН2)1-4СО2 (С1-6 алкілу), О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арилу), О(СН2)1-4СО2 (гетероарилу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2) оксигрупи, арил(СН2), CN, O(CH2)1-4 -CONR25R26 і С3-7 циклоалкілу, циклоалкіл1 являє собою С1-10 карбоциклічну систему з одним або трьома кільцями, що заміщена С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2 (арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, За умови, що відсутні N-R4 групи, в яких гетероатом з'єднаний з іншим гетероатомом с через один sp3 вуглець Z являє собою одинарний зв'язок, СО або S(O)n групу, У являє собою (СН2)p, R12 і R13, кожен, незалежно, являють собою Н або С1-4 алкіл, або R12 і R13 разом з атомом N, до якого приєднані, можуть утворювати 4-7-членний гетероцикл, що необов'язково включає додаткову гетерогрупу, обрану з NR16, О і/або S, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілами, R14 і R15, кожен, незалежно, являють собою Н, С1-10 алкіл, С3-10 алкеніл, С3-10 алкініл, С3-8 циклоалкіл, арил або гетероарил, або R14 і R15 разом з атомом N, до якого приєднані, можуть утворювати 4-7-членний гетероцикл, що необов'язково включає додаткову гетерогрупу, обрану з NR16, О і/або S, і зазначений гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома С1-4 алкілами, R16 являє собою Н, C1-6 алкіл, C3-8 циклоалкіл, (С1-6 алкілен) (C3-8 цилоалкіл) або (С1-6 алкілен) арил, R5 і R8, коли розглядаються окремо, кожен, незалежно, являють собою Н, C1-6 алкіл, R5 і R8, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати С3-8 циклоалкільне кільце, R6, R7, R9 і R10, коли розглядаються окремо, являють собою Н, R5 і R6 або R7 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати С3-8 циклоалкільне кільце, X являє собою галоген, С1-4 алкіл, С1-4 алкоксигрупу, С1-4 галогеналкіл або С1-4 галогеналкоксигрупу, m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; q дорівнює 0 або 1; термін «природний амінокислотний замісник» означає a-замісник, що зустрічається в кожній з наступних природних амінокислот: гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, триптофан, тирозин, гістидин, серин, треонін, метіонін, цистеїн, аспаргінова кислота, глутамінова кислота, аспаргін, глутамін, лізин, аргінін або пролін; термін «гетероарил» означає ароматичне кільце, що містить до чотирьох гетероатомів, незалежно обраних з N, О і S, і, якщо атом S є присутнім у кільці, він може бути представлений як частина груп -S-, S(O)або -S(O)2-, зазначена група може з'єднуватися з залишком сполуки через будь-який(і) доступний(і) атом(и); термін «гетероцикл» означає групу з 1, 2 або 3 кілець, що містить до 4 кільцевих гетероатомів, обраних з N, О і S, і до 18 кільцевих атомів вуглецю; термін «арил», що входить у визначення «арилокси» і т.д., означає групу, що включає фенільне кільце, може містити додаткове карбоциклічне кільце, конденсоване з зазначеним фенільним кільцем, і може з'єднуватися з залишком сполуки через будь-який(і) доступний(і) атом(и) (прикладами таких груп є нафтил, інданіл і т.д.); «алкільна», «алкенільна» і «алкінільна» групи можуть бути лінійними або, якщо кількість атомів дозволяє, розгалуженими групами; «циклоалкільні» групи можуть бути поліциклічними, якщо кількість атомів вуглецю дозволяє; або її фармацевтично або ветеринарно прийнятне похідне або проліки. У тому випадку, коли має місце конденсована гетероциклічна група, вона може приєднуватися до залишку сполуки через будь-який(і) доступний(і) атом(и). «Галогеналкільні», «галогеналкокси» групи і т.п. можуть містити кілька атомів галогену і, наприклад, можуть бути пергалогенованими (вичерпно галогенованими). Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у виді однієї або декількох геометричних і/або стеріометричних формах. Даний винахід включає всі такі окремі ізомери і їхні солі і проліки. Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у виді декількох таутомерних форм. Аналогічно, деякі сполуки згідно з винаходом можуть бути у виді цвіттеріонних форм. Варто врахувати, що винахід включає всі такі таутомери, цвіттеріони і їхні похідні. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їхні кислотно-адитивні солі і солі з основами. Придатні кислотно-адитивні солі утворюються при використанні кислот, що дають нетоксичні солі, і приклади таких солей включають гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, сульфати, гідросульфати, нітрати, фосфати, гідрофосфати, ацетати, малеати, фумарати, лактати, тартрати, цитрати, глюконати, сукцинати, бензоати, метансульфонати, бензолсульфонати і п-толуолсульфонати. Придатними солями з основами є солі, одержані з основ, що дають нетоксичні солі, і прикладами таких солей є солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію, цинку і диетаноламінні солі. Огляд таких солей приведений у публікації Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977). Фахівцю в даній області зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук формули (І), що можуть утворюватися перед кінцевою стадією зняття захисту, самі по собі можуть не мати фармакологічну активність, але в деяких випадках після введення в організм або нанесення на організм, наприклад, під дією обміну речовин, можуть перетворюватися в сполуки формули (І), що є фармакологічно активними. Такі похідні охоплюються терміном «проліки». Кваліфікованому в даній області техніки фахівцю буде також зрозуміло, що деякі фрагменти, відомі як «профрагменти», наприклад описані в публікації «Design of Prodrugs» (H. Bundgaard (Elsevier), 1985), можуть вводитися в придатні функціональні групи, коли такі функціональні групи присутні в сполуках формули (І), також для одержання «проліків». Крім того, деякі сполуки формули І можуть діяти як проліки інших сполук формули І. Усі захищені похідні і проліки сполук формули І включені в область згідно з даним винаходом. Переважно, кільце «Аr» являє собою феніл або піридил. Найбільше переважно, кільце «Аr» являє собою групу формули. Переважно, R1, взятий окремо являє собою ОН, CN, галоген, NO2, NH2, NY2WY1 або Het1. Більш переважно, R1, узятий окремо, являє собою ОН, CN, І, СІ, NH2, NO2, гетероарил, необов'язково конденсований з бензольним кільцем, NHSO2Y1, NHCOY1 або NHCO2Y1. Ще більш переважно, R1, узятий окремо, являє собою ОН, CN, І, СІ, NH2, NO2, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, імідазол-2-іл, піридин-2-іл, тієн-2-іл, імідазол-4-іл, бензімідазол-2-іл, NHSO2(C1-6 алкіл), NHSO2(C1-6 алкіл, заміщений метоксигрупою, CONH2, ОН, СО2(С2-6 алкілом), фталімідогрупою, NH2 або галогеном), NHSO2NH2 , NHSO2NH(C1-6 алкіл), NHSO2N(C1-6 алкіл)2, NHSO2Het1a, NHCO(C1-6 алкіл) або NHCO2(C1-6 алкіл). Ще більш переважно, R1 представляє ОН, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7 ), NHSO2 (i-C3H7), NHSO2 (n-C4H7), NHSO2NH (i-C3H7), NHSO2 (N-метилімідазол-4іл), NHSO2 (CH2)2OCH3, NHSO2 (CH2)2OH, 1,2,4-триазоліл або імідазол-2-іл. Найбільше переважно, R1 являє собою ОН, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 або імідазол-2-іл. Переважно, R2, узятий окремо, являє собою Н. R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, переважно являють собою бензо-конденсоване 5-7-членне гетероарильне кільце, необов'язково заміщене С1-4 алкілом або С1-4 галогеналкілом. Більш переважно, R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, являють собою 5-членну гетероарильну групу, необов'язково заміщену С1-4 алкілом або С1-4 галогеналкілом. Ще більш переважно, R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, являють собою імідазольну групу, необов'язково заміщену в 2 положенні групою CF3. Переважно, X являє собою СІ. Переважно, n дорівнює 0. Переважно, q дорівнює 0. Переважно, R3 являє собою Н, СМ, С1-6 алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеном, ОН, С1-6 алкоксигрупою, С1-6 алкоксикарбонілом, С2-6 алканоїлом, С2-6 алканоїлоксигрупою, С2-6 алкілоксикарбонілоксигрупою, NR12R13, CONR12R13 і/або NY2WY1). Більш переважно, R3 являє собою Н, СН3, С2Н5, і-С3Н7, n-С3Н7 або СН2ОСН3. Найбільше переважно, R3 являє собою СН3. Переважно, R4 являє собою С1-10 алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з наступних груп: С2-6 алкоксигрупа [заміщена однією або декількома групами, обраними з ОН, NR25R26, CONR25R26, галогену, С1-6 алкоксигрупи, С2-4 алкінілу, С2-4 алкенілу, гетероарилу1, арилу1, COCH2CN, СО(гетероарилу1), СО(арилу1), СО2(гетероарилу1), СОСН2(арилу1), СОСН2 (гетероарилу1), СО2СН2 (арилу1), СО2СН2 (гетероарилу1), S(О)n(C1-6 алкілу), S (О)n (арилу1), S (О)n(гетероарилу1), SO2NR25R26 і циклоалкілу1], S(O)nC1-6 алкіл [необов'язково заміщений однією або декількома групами, обраними з ОН, NR25R26, CONR25R26, галогену, С1-6 алкоксигрупи, С2-4 алкінілу, С2-4 алкенілу, гетероарилу1, арилу1, COCH2CN, СО(гетероарилу1), СО(арилу1 ), СО2 (гетероарилу1), СОСН2 (арилу1), СОСН2 (гетероарилу1), СО2СН2 (арилу1), СО2СН2 (гетероарилу1), S(O)n(C1-6 алкілу), S (О)n(арилу1), S(O)n (гетероарилу1), SO2NR25R26 і циклоалкілу1], арил2, СО2СН2 (гетероарил1), СО2СН2(арил1), циклоалкіл1 , СО(гетероарил1), СО(арил1), ОСО(арил1), ОСО(гетероарил1), ОСО(С1-6 алкіл), OCOCH2CN, СО2(гетероарил1), СO2(арил1), СОСН2(гетероарил1), S (O)nарил1, S (О)nCH2арил1, S (О)n(гетероарил1), S (О)nСН2 (гетероарил1), NHSO2apил1 , NHSO2(C1-6 алкіл), NHSО2(гетероарил1), NHSO2CH2 (гетероарил1), NHSO2CH2(apил1) NHSOapил1 , NHCO(C1-6 алкіл), NHCONHapил1, NHCONH(С1-6 алкіл), NНСОгетероарил1, NHCONHгетероарил1, NНСО2(арил1), NHCO2(C1-6 алкіл), NНСО2(гетероарил1), арил2окси, гетероарил1окси, С1-6 алкоксикарбоніл, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2 (арилом1), C1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, С2-6 алканоїл, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2(арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, С2-6 алканоїлокси-, заміщений С1-6 алкілом, арилом, С1-6 алкоксигрупою, СН2(арилом1), С1-4 галогеналкілом, галогеном, ОН, CN або NR25R26, Циклоалкіл1оксигрупа, СОциклоалкіл1, гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з С1-6 алкілу (заміщеного ОН), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6 алкілу), SO2NR25R26, SO2(C1-6 алкілу), CO2(C1-6 алкілу), СН2СО2(С1-6 алкілу), ОСН2СО2(С1-6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2) оксигрупи, арил(СН2), CN і С3-7 циклоалкілу, гетероциклілоксигрупа, заміщена одним або декількома замісниками, обраними з C1-6 алкілу (заміщеного ОН), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, СО(С1-6 алкілу), SO2NR25R26, SO2(C1-6 алкілу), CO2(C16 алкілу), СН2СО2(С1-6 алкілу), ОСН2СО2(С1-6 алкілу), арилу, гетероциклілу, арилоксигрупи, арил (СН2) оксигрупи, арил(СН2), CN і С3-7 циклоалкілу. Більш переважно, R4 являє собою C1-10 алкіл, заміщений циклоалкілом1. Ще більш переважно, R4 являє собою С2-4 алкіл, заміщений циклоалкілом1. Ще більш переважно, R4 являє собою пропіл, заміщений циклоалкілом. Ще більш переважно, R4 являє собою пропіл, заміщений C1-10 карбоциклічною системою з одним або двома кільцями, і яка заміщена ОН. Ще більш переважно, R4 являє собою пропіл, заміщений циклогексилом, заміщеним ОН. Найбільш переважно, R4 являє собою (1-гідроксициклогексил)проп-3-іл. Іншою групою переважних сполук є сполуки, в яких R4 приймає значення, що зазначені в прикладах 145203 нижче. Переважно, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 присутні окремо і являють собою Н. Групою переважних сполук є сполуки, в яких кільце «Ar», R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, q і (Х)n приймають значення, описані в прикладах нижче. Винахід також відноситься до одержання сполук і солей згідно з даним винаходом, що описані нижче й у прикладах і способах одержання. Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані й іншими способами з використанням методів, відомих у даній області техніки або описаних у підручниках, таких як «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations», RC Larock, VCH (1989 або більш пізні редакції), «Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure», J. March, Wiley-Interscience (3r edition або більш пізні редакції), «Organic Synthesis - The Disconnection Approach», S. Warren (Wiley), (1982 або більш пізні редакції), «Designing Organic Syntheses», S. Warren (Wiley)(1983 або більш пізні редакції), «Guidebook to Organic Synthesis», R.K. Mackie and D.M. Smith (Longman) (1982 або більш пізні редакції) і т.д., і в приведених у них посиланнях. Варто представляти, що способи синтетичних перетворень, приведені в даному описі, є лише прикладами і можуть реалізовуватися в різних послідовностях для ефективного одержання цільових сполук. Кваліфікований хімік буде приймати рішення і здійснювати найбільш ефективну послідовність реакцій синтезу даної цільової сполуки. Наприклад, замісники можуть вводитися в різні проміжні сполуки і/або з ними можуть проводитися хімічні перетворення до одержання проміжних продуктів, зазначених нижче, у поєднанні з конкретною реакцією. Це буде залежати, крім іншого, від таких факторів, як природа інших функціональних груп, що є присутніми у конкретній сполуці, доступності ключових проміжних продуктів і стратегії використання захисних груп (якщо вони застосовуються). Зрозуміло, що тип використовуваних хімічних перетворень буде впливати на вибір реагенту, що використовується в зазначених стадіях синтезу, необхідність застосування і тип застосовуваних захисних груп і послідовність здійснюваного синтезу. Методики можуть адаптуватися з урахуванням реагентів і інших параметрів реакцій способом, що буде очевидним для кваліфікованого фахівця при звертанні до стандартних навчальних посібників і прикладів, приведених далі. Для кваліфікованого фахівця буде очевидно, що в процесі синтезу сполуки згідно з даним винаходом реакційноздатним функціональним групам може знадобитися захист і видалення захисту. Це може досягатися традиційними способами, наприклад, описаними в монографії T.W. Greene and P.G.M. Wuts «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley&Sons Inc. (1999) і в посиланнях, приведених у ній. Функціональні групи, яким може знадобитися захист, включають оксогрупу, гідроксильну групу, аміногрупу і групу карбонової кислоти. Придатні захисні групи для оксогрупи включають ацеталі, кеталі (наприклад, етиленкеталі) і дитіани. Придатні захисні групи для гідроксильної групи включають триалкілсилільну і діарилалкілсилільну групи (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл) і тетрагідропіраніл. Придатні захисні групи для аміногрупи включають трет-бутоксикарбоніл, 9-флуоренилметоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для груп карбонової кислоти включають складні С 1-6 алкілові або бензилові ефіри. Якщо не зазначене інше значення, то в способах, представлених далі, замісники приймають значення, що визначені вище з посиланням на сполуки формули (І). Винахід надає спосіб одержання сполук формули І, визначеної вище, або їхніх фармацевтично або ветеринарно прийнятних похідних, що включає: (а) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R1 являє собою NY2WY1, взаємодія сполуки формули II, з сполукою формули III, Z1-WY1 III де Z1 являє собою придатну групу, що видаляється, таку як галоген або Y1SO2O-; (b) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R6 і R7 являють собою Н, відновлення сполуки формули IV, з використанням придатного відновника; (с) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R9 і R10 являють собою Н, відновлення сполуки формули V з використанням придатного відновника; (d) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R1 і R2 приєднані до сусідніх атомів вуглецю і разом з атомами вуглецю, до яких приєднані, утворять Het1a, де Het1a являє собою імідазольний фрагмент, взаємодія відповідної сполуки формули VI з сполукою формули VII RYCO2H VII де RY являє собою Н або будь-які необов'язкові замісники на Het1a (які визначені вище), переважно Н, C1-4 алкіл або С1-4 гаологеналкіл; (e) коли q дорівнює 0, взаємодія сполуки формули VIII з сполукою формули IX, R4-Lg IX де Lg являє собою групу, що видаляється; (f) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R6, R7, R9 і R10 являють собою Н, відновлення сполуки формули X, придатним відновником; (g) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R являє собою ОН, взаємодія сполуки формули II, де Y2 являє собою Н, як визначено вище, із фторборною кислотою і ізоамілнітритом; (h) для сполук формули І, у яких q дорівнює 0 і R1 являє собою СІ, взаємодія сполуки формули II, де Y2 являє собою Н, як визначено вище, з нітритом натрію в присутності розведеної кислоти з наступною взаємодією з хлоридом міді(І) у присутності концентрованої кислоти; (і) для сполук формули І, у яких q дорівнює 1, взаємодія сполуки формули І, де q дорівнює 0, із придатним окислювачем, таким як водяний пероксид водню; (j) для сполук формули І, де q дорівнює 0, відновлення відповідної сполуки формули XXXI де R4aCH2 приймає такі ж значення, що і R4, визначений вище; або (k) для сполук формули (І), де q дорівнює 0, відновне амінування аміну формули VIII, представленої вище, з альдегідом формули R4a-CHO, де R4aCH2 приймає такі ж значення, що і R4, визначений вище, і де бажане або необхідне перетворення одержаної сполуки формули І у фармацевтично або ветеринарно прийнятне похідне або навпаки. У способі (а) взаємодія може проводитися при температурі в інтервалі від 0° С до кімнатної температури в присутності придатної основи (наприклад, піридину) і придатного органічного розчинника (наприклад, дихлорметану). Сполуки формули II можуть бути одержані відновленням відповідної сполуки формули XI або формули XII, у присутності придатного відновника, такого як алюмогідрид літію. Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності придатного розчинника (наприклад, тетрагідрофурану). Сполуки формули XI і XII можуть бути одержані відновленням відповідних -NO2-похідних в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю (наприклад, з використанням H2/Ni Ренею або в присутності СаСl2 і порошкоподібного заліза в присутності придатної системи розчинників (наприклад, EtOH, EtOAc і/або води)). Для кваліфікованого фахівця зрозуміло, що при одержанні сполуки формули II, у якій Y2 являє собою Н, з відповідної -NO2 сполуки дві описані вище стадії відновлення можуть здійснюватися в одну стадію або послідовно в будь-якому порядку. Зазначені відповідні -NO2-сполуки можуть бути одержані взаємодією сполуки формули XII або формули XIV, як це підходить, де L1 являє собою придатну групу, що видаляється, [таку як галоген (наприклад, хлор або бром)], L2 являє собою придатну групу, що видаляється, (таку як С1-3 алкоксигрупа) і R3 приймає значення, визначені вище, зі сполукою формули XV, R4NH2 XV Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності придатної основи (наприклад, NaHCO3) і відповідного органічного розчинника (наприклад, диметилформаміду) або при більш високій температурі (в інтервалі від 50 до 200°С, переважно в інтервалі від 100 до 160°С) у присутності чистої сполуки формули XV. Сполуки формули XIII і XIV можуть бути одержані у відповідності до стандартних методів. Наприклад, сполуки формули XIII і XIV можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули XVI або XVII, із сполукою формули XVIII або XIX, відповідно, N2CHR5COL2 XVIII N2CHR8COL2 XIX де L2 приймає значення, визначені вище. Реакція може проводитися при кімнатній температурі в присутності придатного каталізатора [наприклад, Rh2(Oac)4] і придатного апротонного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану). Сполуки формули XVI і формули XVII доступні або можуть бути одержані відомими методами. Сполуки формули XVI і формули XVII можуть бути одержані, наприклад, з відповідних сполук формули XX, наприклад, реакцією Віттіга з використанням придатного постачальника нуклеофільної групи RO2C-CR5Hабо RO2C-CR8H- (де R являє собою придатний нижчий алкіл (наприклад С1-3 алкіл), в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю. Група CO2R одержаної сполуки може піддаватися перетворенню у відповідну CH2L1 групу стандартними методами (наприклад, відновленням складного ефіру в первинний спирт і перетворенням останнього в алкілгалогенід) в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю. У способах (b) і (с) придатні відновники включають алюмогідрид літію. Реакція може проводитися при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння в присутності придатного розчинника (наприклад, тетрагідрофурану). Сполуки формули II можуть бути одержані відновленням відповідної сполуки формули XXX, аналогічно способу, описаному вище. Сполуки формули IV і V можуть бути одержані відповідно зі сполук формули XXI і XII де L являє собою групу, що здатна піддаватися перетворенням функціональних груп (наприклад, ціаногрупа) з використанням стандартного заміщення функціональної групи або стандартних способів перетворення. Наприклад: (1) Сполуки формули IV і V, у яких R1 являє собою 1,2,4-триазол-3-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули XXI або XXII, у якій L3 являє собою -CN, із НС1 (газ.) у присутності придатного нижчого алкілового спирту (наприклад, етанолу), наприклад, при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури з наступною взаємодією одержаного проміжного продукту з гідразином мурашиної кислоти (наприклад, при температурі кипіння в присутності органічного розчинника (наприклад, метанолу) або без нього з наступним видаленням розчинника (якщо це необхідно) і нагріванням одержаного залишку до високої температури (наприклад, до приблизно 150°С)). (2) Сполуки формули IV і V, у яких R1 являє собою імідазол-2-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули XXI або XXII, у якій L3 являє собою -CN, із НС1 (газ.) у присутності придатного нижчого алкілового спирту (наприклад, етанолу), наприклад, при температурі в інтервалі від 0° до кімнатної температури з наступною взаємодією одержаного проміжного продукту з аміноацетальдегідом діалкілацеталем (наприклад, диметилацеталем) (наприклад, при температурі кипіння або близької до цієї температури в присутності придатного розчинника, такого як метанол), (3) Сполуки формули IV і V, у яких R1 являє собою 1,2,3-триазол-5-іл, можуть бути одержані взаємодією придатної сполуки формули XXI або XXII, у якій L3 являє собою -CN, з діазометаном або його захищеного похідного (наприклад, триалкілсиліл-похідного), наприклад, при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури в присутності придатної основи (наприклад, n-BuLi) і, необов'язково, придатного органічного розчинника (наприклад, ТГФ) з наступним видаленням захисної групи, як це необхідно. (4) Сполуки формули IV і V, у яких R1 являє собою бензімідазол-2-іл, можуть бути одержані взаємодією відповідної сполуки формули XXI або XXII, у якій L3 являє собою C=NH(OEt), з 1,2-диамінобензолом. Реакція може проводитися в розчиннику, такому як метанол, при підвищеній температурі (наприклад, при температурі кипіння розчинника). Приклади одержання 81 і т.д. надають більш докладні описи. Сполуки формули IV і V, у яких R1 являє собою Het1, можуть бути одержані зі сполук формули XI і XII, відповідно, у відповідності до наступної схеми синтезу: де Het1 приймає значення, визначені вище. Більш докладний опис можна знайти в Прикладах одержання 67, 68 і т.д. у публікації WO00/39089, що цілком введена в даний опис у виді посилання. Сполуки формули XXI і XXII можуть бути одержані способами, аналогічними описаним в даній заявці, наприклад, способами, представленими вище для одержання сполук формули II. Інші сполуки формули (IV) і (V) можуть бути одержані за аналогією із способами, описаними в даній заявці (наприклад за аналогією із способами, описаними вище для одержання сполук формули XI і XII (зокрема, відповідної -NO2 сполуки)). У способі (d) реакція може проводитися при кип'ятінні зі зворотним холодильником у присутності придатного органічного розчинника або без нього. Сполуки формули VI можуть бути одержані відомими способами. Наприклад, сполуки формули VI можуть бути одержані нітруванням (у 4-положення) відповідної 3-амінобензольної сполуки (сполука формули II), остання сполука може бути активована перетворенням 3-аміногрупи в 3-амідогрупу з наступним гідролізом аміду і відновленням 4-нітробензольного похідного. Усі ці реакції можуть проводитися з використанням методів, що відомі кваліфікованому фахівцю й описані в Прикладах одержання 45-48 і т.д., приведених нижче. У способі (e) придатні групи, що видаляються, які може представляти Lg, включають галоген, такий як бром, або сульфонатну групу, таку як тозилат, мезилат або трифлат. Реакція може проводитися в полярному розчиннику, що не робить несприятливого впливу на реакцію, при придатній температурі, наприклад 0-150°С, у присутності основи. Необов'язково може додаватися каталізатор, такий як йодид натрію. Переважними умовами є легкий надлишок R4-Lg, де Lg = СІ або Вr, надлишок основи (2,0-4,0екв.), такої як К2СО3, NaHCO3 або третинний амін, такий як триетиламін або основи Ханігса (Hunigs base), у полярному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА або MeCN, при температурі в інтервалі від 40 до 120°С, необов'язково в присутності каталізатора, такого як Nal або КІ, протягом 2-24 годин (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», VCH, (1989), p. 397 і посилання, приведеш в цій монографії). Сполуки формули VIII можуть бути одержані із сполук формули XXV де Pg являє собою придатну захисну групу. Придатні захисні групи включають аліл, що може віддалятися з використанням паладієвого (0) каталізатора і N,N-диметилбарбітурової кислоти (див. Приклад одержання 53 і т.д. нижче). Сполуки формули XXV можуть бути одержані способами, аналогічними описаним для одержання сполук формули І. У способі (f) придатні відновники включають алюмогідрид літію. Реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, тетрагідрофурані), при підвищеній температурі (наприклад, при температурі кипіння розчинника). Сполуки формули X можуть бути одержані взаємодією сполуки формули XXVI зі сполукою формули XXVII у присутності окислювача. Придатні окислювачі включають діоксид магнію. Реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, у діоксані), при підвищеній температурі, такий як температура кипіння розчинника (див. приклад одержання 77, WO00/39089). Проміжні сполуки ХХІХа виділяються при використанні придатних умов (див. приклад одержання 58, WO00/39089). Сполуки формули XXVI можуть бути одержані зі сполук формули XXVIII взаємодією відповідного кетону з гідразином моногідратом відомими методами (і як описано в прикладі одержання 76 і т.д. у WO00/39089). Спосіб (f) особливо корисний, коли Аr являє собою 5- або 6-членне гетероарильне кільце, необов'язково конденсоване з бензольним кільцем. Аналогічна методика може використовуватися для одержання сполук формули II: вихідна нітросполука може бути одержана зі сполуки формули XX, як описано вище, з використанням стадій, описаних вище (див. приклади одержання 57-61 WO00/39089). У способі (g) реакція може проводитися в розчиннику, що не робить шкідливого впливу на реакцію (наприклад, в етанолв), спочатку при температурі нижче кімнатної температури, потім при підвищеній температурі (у прикладі 79 і т.д. WO00/39089 приводиться більш докладний опис). У способі (h) придатні кислоти включають водяну соляну кислоту і концентровану соляну кислоту, відповідно. Реакція може проводитися при кімнатній температурі або температурі, близької до кімнатної, із завершенням при підвищеній температурі (наприклад, при 90°С). У прикладі 51, приведеному в публікації WO00/39089, даний спосіб описується більш докладно. У способі (j) сполука формули XXXI може бути одержана ацилюванням сполуки формули VIII, що описана вище, ацилуючим агентом формули R4aCOLg, де Lg являє собою придатну групу, що видаляється, описану в способі (e), і включає галоген, (алкіл, галогеналкіл- або арил)сульфонат, OCOR4a (тобто ангідрид кислоти) і т.д., що добре відомо фахівцю-практику в даній області техніки. Див., наприклад, умови, використовувані в способі одержання 47. Зв'язування може, необов'язково, проводитися в присутності каталізатора, наприклад, ДМАП, у придатному розчиннику (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), p. 1941-1949 і посилання, приведені в цій публікації). Переважно, карбонову кислоту (0,9-1,1екв.), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід, НС1 (1-1,5екв.) і 1гідроксибензотриазол (1,0екв.) перемішують у ДМФА або ДХМ при кімнатній температурі протягом 5-15 хв., потім додають аміную сіль (1екв.) і основу (NAHCO3, органічну основу, Et3N або основи Ханігса (2-4екв.)), реакція протікає протягом 2-24 годин при кімнатній температурі. Амідний зв'язок може відновлюватися придатним відновником, наприклад, алюмогідридом літію або бораном, в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-100°С с одержанням бажаного третинного аміну (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», VCH, (1989), p. 432-434 і посилання, приведені в цій публікації). Переважно, амід (1,0екв.) обробляється алюмогідридом літію (1,0-3екв.) при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури в ТГФ протягом 1-24 годин. У способі (k) придатний альдегід піддається взаємодії з аміном, необов'язково в присутності кислотноадитивної солі в присутності придатного відновника (такого як ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, або каталітичне гідрування з Pd, Pt або Ni каталізаторами). Реакція прийнятно проводиться в присутності оцтової кислоти при 0-100°С в ТГФ, метанолі, ДХМ (дихлорметані) або ДХЕ (1,2-дихлоретані) протягом придатного інтервалу часу, такого як 1-24 годин. Переважно, амінну сіль, таку як амінну сіль трифтороцтової кислоти (ТФОК), обробляють органічною основою (1-3 молями-еквівалентами), такою як триетиламін або основи Ханігса, потім альдегідом (1-1,5мольеквівалента) і далі триацетоксиборгідридом натрію (1-2,0моля-еквівалента) у ДХМ або ДХЕ при кімнатній температурі протягом 2-24 годин (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), p. 835-842 і посилання, приведені в цій публікації, і Abdel-Magic et al., J. Org. Chem, 1996, 61,3849. Альдегіди, використовувані в даному способі, можуть бути одержані з відповідних спиртів з використанням придатних окислювачів (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp. 1234-1236 і 1238-1247 і посилання, приведені в цій публікації). Кращимиокислювачами є тетрапропіламоній перрутенат (Ley et al., Synthesis, 1994, 639-666), окислювання Сверна (Swern oxidation) і аналогічні способи (Tidwell, Organic Reactions, 1990, 39, 297-572) і перйодований реагент Деса-Мартіна (Dess-Martin Periodinane reagent) (Dess et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156). Для одержання різних сполук формули (І) або їхніх проміжних продуктів можуть здійснюватися взаємоперетворення різних функціональних груп сполук формули (І) або їхніх проміжних продуктів. Деякі з них описані нижче. Аніліни можуть перетворюватися в сечовину з використанням ціанату калію (надлишок) у водяному кислотному розчині (див. Cross et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432). Складні ефіри можуть перетворюватися у відповідні спирти з використанням придатного відновника (див. R.C. Larrockr «Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp. 1117-1120 і посилання, приведені в цій публікації). Придатні відновники включають гідрид діізобутилалюмінію (diisobutylaluminium hydride - DIBAL) (див. Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617) і алюмогідрид літію (LiAlH4) (див. Brown, Org. Reaction, 1951, 6, 469). Реакція має вид: Спирти можуть бути одержані з відповідної кислоти з використанням придатного відновника (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp. 1114-1116). Переважно, відновник являє собою або боран (ВН3 (1-2екв.), J. Org. Chem., 1973, 38, 2786), або LiAlH4 (1-4екв.) в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-80°С протягом 1-24 годин. Реакція має вид: Способи прямого одержання алкілгалогенідів і алкілсульфонатів з їхніх спиртів описані в публікації R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp. 689-700 і посиланнях, приведених у ній. Бензилацеталі можуть піддаватися обробці придатним відновником у присутності кислоти Л'юіса або органічної кислоти з одержанням бензилоксиспиртів. Типові приклади приведені в публікаціях Organic Preparations and Procedures, Int., 1991, 23, 4, 427-431 (ZrCl4/LiAlH4;); J. Org. Chem., 1987, 52, 2594 (Zn(BH4)2/Me3SiCl); Organic Preparations and Procedures, Int., 1985, 17(1), 11-16 (NaBH4/TФO). Реакція має вид: Для кваліфікованого фахівця буде ясно, що сполуки формули І можуть перетворюватися в інші сполуки формули І з використанням відомих методів. Наприклад, сполуки формули І, у яких Y1 являє собою алкоксикарбоніл, можуть перетворюватися в сполуки, у яких Y1 являє собою алкіл, заміщений ОН, відновленням за допомогою LiAlH4 (більш докладний опис приводиться в прикладі 57). Аналогічно, проміжні сполуки можуть піддаватися взаємоперетворенням з використанням відомих методів (див. приклад одержання 85). Проміжні сполуки, такі як сполуки формул III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII і XXVIII і їхні похідні, коли не є комерційно доступними або не послідовно описані, можуть бути одержані за аналогією зі способами, описаними в даній заявці, або за допомогою загальновідомих методик синтезу у відповідності до стандартних способів з доступних вихідних речовин при використанні придатних реагентів і умов реакцій. Винахід, крім того, відноситься до проміжних сполук формул II, IV, V, VI, X, Xа, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, ХХІХа, XXX і XXXI, що визначені вище. Коли бажано або необхідно, сполука формули (І) може бути перетворена в її фармацевтично прийнятну сіль, звичайно, змішанням розчинів сполуки формули (І) і потрібної кислоти або потрібної основи, як це підходить. Сіль може бути висаджена з розчину і зібрана фільтруванням або може бути зібрана іншими способами, наприклад випаром розчинника. Солі обох типів також можуть бути одержані або піддаватися взаємному перетворенню за допомогою способів, у яких застосовуються іонно-обмінні смоли. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути очищені звичайними методами, наприклад, поділ діастереомерів може досягатися такими традиційними способами, як фракційна кристалізація, хроматографія або ВЕРХ стереоізомерної суміші сполуки формули (І) або її солі. Окремий енантіомер сполуки формули (І) також може бути одержаний з відповідного чистої проміжної сполуки або поділом, наприклад ВЕРХ відповідного рацемата з використанням придатної хиральної основи або фракційною кристалізацією діастереомерних солей, одержаних взаємодією відповідного рацемата з придатною оптично активною основою або кислотою. Сполуки згідно з даним винаходом є корисними, оскільки мають фармакологічну активність стосовно тварин, зокрема ссавцям, включаючи людину. Отже, вони рекомендуються для застосування як фармацевтичні засоби і, зокрема, для застосування як лікарські засоби для тварин. Відповідно до додаткового аспекту згідно з даним винаходом, запропоновані сполуки згідно з даним винаходом для застосування як лікарські засоби, такі як фармацевтичні засоби і лікарські засоби для лікування тварин, наприклад, для лікування опіат-провідних захворювань і станів. Термін «лікування» у даному описі включає як терапевтичне (лікувальне), так і профілактичне застосування. Зокрема, було встановлено, що речовини згідно з даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні захворювань і станів, що модулюються за допомогою опіатних рецепторів, таких як синдром збудженої товстої кишки, запор, нудота, блювота, сверблячка, розлад апетиту, опіатні передозування, депресія, залежність від тютюну і хронічний алкоголізм, статева дисфункція, удар, приступ, ушкодження спинного мозку і/або травма голови; і станів, що характеризуються наявністю сверблячки як симптому. Отже, відповідно до ще одного аспекту згідно з даним винаходом, запропоноване застосування сполук згідно з даним винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування захворювань, що модулюються за допомогою опіатного рецептора. Крім того, запропоноване застосування сполук згідно з даним винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування синдрому збудженої товстої кишки, запору, нудоти, блювоти, сверблячки, розладів апетиту, опіатних передозувань, депресії, залежності від тютюну, хронічного алкоголізму, статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і/або травми голови; і станів, що характеризуються наявністю сверблячки як симптому. Отже очікується, що сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися для або лікування профілактики сверблячих дерматозів, включаючи алергійний дерматит і атопію, у тварин і людей. Інші захворювання і стани, що можуть згадуватися в цьому зв'язку, включають контактний дерматит, псоріаз, екзему й укуси комах. Таким чином, винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювання, що модулюється за допомогою опіатного рецептора. Запропонований також спосіб лікування синдрому збудженої товстої кишки, запору, нудоти, блювоти, сверблячки, розладів апетиту, опіатних передозувань, депресії, залежності від тютюну, хронічного алкоголізму, статевої дисфункції, удару, приступу, ушкодження спинного мозку і/або травми голови; і хворобливого стану у тварини (наприклад, ссавця), що характеризується наявністю сверблячки як симптому, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом тварині, що має потребу в такому лікуванні. Сполуки згідно з даним винаходом звичайно можуть вводитися перорально або будь-яким парентеральним способом у формі фармацевтичних препаратів, що включають активний інгредієнт, необов'язково у виді нетоксичної органічної або неорганічної кислотно- або основно-адитивної солі у фармацевтично прийнятній дозованій лікарській формі. У залежності від захворювання і пацієнта, що підлягають лікуванню, а також від способу введення, композиції можуть вводитися в різних дозах (див. нижче). Хоча можна вводити сполуку згідно з даним винаходом безпосередньо без будь-якої рецептури, сполуки переважно застосовуються у виді фармацевтичного або ветеринарного препарату, що включає фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій, розріджувач або наповнювач і сполуку згідно з даним винаходом. Носій, розріджувач або наповнювач може вибиратися з урахуванням передбачуваного способу введення і стандартної фармацевтичної і/або ветеринарної практики. Фармацевтичні композиції, що включають сполуки згідно з даним винаходом, можуть містити від 0,1 до 90,0 відсотків активного інгредієнта з розрахунку на масу. Способи, за допомогою яких сполуки можуть вводитися для ветеринарного застосування, включають пероральне введення у виді капсули, болюсу, таблетки або уливанням тварині, місцеве застосування у виді мазі, препарату для змочування, накладення на хворе місце, занурення, обприскування, у виді пінки, або шампуню у виді або нашийника або порошку, альтернативно, вони можуть вводитися ін'єкцією (наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно) або у виді імплантату. Такі препарати можуть бути одержані стандартним способом у відповідності до стандартної ветеринарної практики. Препарати будуть змінюватися з урахуванням маси активної сполуки, що міститься в ньому, у залежності від виду тварини, що підлягає лікуванню, тяжкості і типу інфекції і маси тіла тварини. Для парентерального, місцевого і перорального введення звичайні інтервали доз активного інгредієнта складають від 0,01 до 100мг на кг маси тіла тварини. Переважно, інтервал доз-складає від 0,1 до 10мг на кг. У будь-якому випадку, ветеринар, що практикує або кваліфікований фахівець буде здатний визначити діючу дозу, що буде найбільш прийнятною для індивідуального пацієнта і яка може змінюватися в залежності від виду, віку, маси і чутливості конкретного пацієнта. Зазначені вище дозування є загальними прикладами; звичайно, можуть мати місце окремі випадки, у яких застосовні більш високі або більш низькі інтервали доз, і такі випадки охоплюються областю згідно з даним винаходом. При ветеринарному застосуванні сполуки згідно з даним винаходом особливо важливі для лікування сверблячки в домашніх тварин, таких як кішки і собаки, а також у коней. Як альтернатива для лікування тварин сполуки можуть вводитися разом з кормом для тварин і для цієї мети можуть наготовлюватися концентрована харчова добавка або заздалегідь приготовлена суміш для змішування зі звичайним кормом для тварин. При застосуванні для людей сполуки вводяться у виді фармацевтичного препарату, що містить активний інгредієнт у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Такі композиції включають стандартну таблетку, капсулу або препарати у виді мазі, що виготовляються у відповідності до стандартної фармацевтичної практики. Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися самі по собі або в поєднанні з одним або декількома лікарськими засобами, використовуваними для лікування або профілактики захворювання або для зниження або придушення симптомів. Приклади таких лікарських засобів (які приводяться для ілюстрації і не повинні розглядатися як обмеження) включають протипаразитні засоби, наприклад, фіпроніл (fipronil), луфенурон (lufenuron), імідаклоприд (imidacloprid), авермектини (avermectins) (наприклад, абамектин (abamectin), івермектин (ivermectin), дорамектин (doraraectin)), мілбеміцини (milbemycins), фосфорорганічні речовини, піретроїди, антигистамінні речовини, наприклад, хлорфенірамін (chlorpheniramine), тримепразин (trimeprazine), дифенгідрамін (diphenhydramine), доксиламін (doxylamine), противогрибкові засоби, наприклад, флуконазол (fluconazole), кетоконазол (ketokonazole), ітраконазол (itraconazole), гризеофулвін (grizeofulvin), амфотерицин В (amphotericin В); протибактеріальні засоби, наприклад, енрофлаксацин (enroflaxacin), марбофлоксацин (mabroflaxacin), ампіцилін (ampicillin), амоксицилін (amoxycillin); протизапальні засоби, наприклад, преднізолон (prednisolone), бетаметазон (betamethasone), дексаметазон (dexamethasone), капрофен (caprofen), кетопрофен (ketoprofen); харчові добавки, наприклад, гамма-лінолева кислота; і зм'якшуючі засоби. Отже, даний винахід додатково надає продукт, що містить сполуку згідно з даним винаходом й одну або кілька сполук, обраних із представленого вище переліку, у виді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні захворювань, що модулюються за допомогою опіатних рецепторів. Кваліфікованому фахівцю також зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть прийматися у виді одиничної дози або «за вимогою» (наприклад, як необхідно або бажано). Таким чином, відповідно до ще одного аспекту, даний винахід відноситься до фармацевтичного або ветеринарного препарату, що включає сполуку згідно з даним винаходом в суміші з фармацевтично або ветеринарно прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також володіти тією перевагою при лікуванні людини і/або тварин пацієнтів, що вони можуть бути більш ефективними, менш токсичними, мати більш широкий спектр активності, робити більш сильну дію і легше абсорбуватися, а також вони можуть мати інші корисні фармакологічні властивості в порівнянні зі сполуками, відомими в даній області техніки. Біологічні активності сполук згідно з даним винаходом визначалися за допомогою наступного методу. Біологічний іспит Сполуки згідно з даним винаходом, як встановлено, виявляють активність у трьох дослідах зв'язування рецепторів, обраних для мю-, каппа- і дельта опіоїдних рецепторів, у мозку собаки. Досліди проводилися в такий спосіб. Як джерело тканини мозку собаки використовують лабораторних племінних гончих. Тварин безболісно умертвляють, їхній мозок видаляють і відокремлюють мозочок. Тканину мозку, що залишилася, поділяють на невеликі шматочки масою приблизно 3г. гомогенізують у 50мм Tris-буфера (рн 7,4) при 40°С, використовуючи гомогенізатор тканини марки Kinematica Polytron. Одержаний гомогенат центрифугують при 48,400xg протягом 10 хвилин і супернатант вивантажують. Пелет знову суспендують у Tris-буфері і витримують при 37°С протягом 10 хвилин. Центрифугування, повторне суспендування і інкубування повторюють ще двічі, кінцевий пелет знову суспендують у Tris-буфері і зберігають при -80°С. Мембранний матеріал, приготовлений таким чином, може зберігатися до чотирьох тижнів до застосування. Для проведення оцінки на мю-, каппа- і дельта-опіоїдних рецепторах експериментальна речовина зі зростаючими концентраціями (5х10-12-10 -5М), Tris-буфер і 3Н ліганд (мю = [D-Ala2,N-Me-Phe4,Cly-ol5]-Enkephalin, DAMGO/ каппа=U-69,593; дельта=Enkephalin, [D-pen2,5]DPDPE), об'єднують у полістирольних пробірках. Реакцію ініціюють додаванням тканини, і суміш витримують при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Реакцію закінчують швидким фільтруванням з використанням клітинного харвестера Brandel Cell Harvester™ через фільтри скловолокна Betaplate™GF/A, попередньо змочені в 50мм Tris-0,1% поліетиленімінному буфері (рн 7,4). Фільтри після цього промивають три рази 0,5мол крижаного Tris-буфера (рн 7,4). Для мю-и дельтадослідів промиті фільтри поміщають у мішки і додають TM Starscint сцинтилянт, для каппа-дослідів використовують твердий сцинтилянт Meltilex™ B/HS. Мішки, що містять фільтри і сцинтилянт, запаюють і обраховують за допомогою бета-лічильника Betaplate™ 1204. Для кожної експериментальної сполуки виготовляють дублюючі зразки, і одержані дані аналізують з використанням програмного забезпечення ІС 50 аналізу Graphpad Prism. Значення Кі обчислюють з використанням Graphpad Prism у відповідності до наступної формули: Кi=ІС50/1+[3Нліганд]/КD де ІС50 - концентрація, при якій 50% 3Н ліганду заміщається випробовуваною сполукою, і KD константа дисоціації для 3Н ліганду на рецепторному сайті. Біологічна активність Значення Кі деяких сполук згідно з даним винаходом визначають у дослідах зв'язування опіоїдних рецепторів, і встановлюють, що сполуки мають значення Кі 4000нМ або менше для мю-рецептора. Думають, що способи, використовувані в приведених далі прикладах, приводять до одержання сполук, що володіють стереохімічною структурою, представленою нижче, і такі сполуки є переважними: де R1-4 і (Х)n приймають значення, визначені вище. Винахід ілюструється представленими далі прикладами і способами одержання, в яких можуть використовуватися наступні абревіатури: АРСІ (atmospheric pressure chemical ionizaton) = хімічна іонізація при атмосферному тиску; ДМФА - диметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; д. (стосовно до часу) = день; д (стосовно до ЯМР) = дуплет; ES (стосовно до MC) = електророзпилення; ЕtOАс = етилацетат; ЕtOН = етанол; година. = години; MeOH = метанол; хв. = хвилини; MC = мас-спектр; n-BuOH= н-бутанол; ODS = октадецилсиліл; ТГФ = тетрагідрофуран; TSP = терморозпилення. Температури плавлення визначені з використанням апарата визначення температури плавлення Gallenkamp і не коректувалися. Дані ядерного магнітного резонансу (ЯМР) відносяться до 1H і одержані з використанням спектрометра Varian Unity 300 або 400, причому хімічні зрушення, що спостерігаються, (5) сумісні з передбачуваними структурами. Дані мас-спектроскопії (MC) одержані на Fisons Instruments Trio 1000, або на Fisons Instruments Trio 1000 АРСІ або на Finnigan Navigator MS або на Micromass Platform LC спектрометрі. Обчислені й іони, що спостерігаються, приведені в лапках, відносяться до ізотопної композиції найнижчої маси. Кімнатною температурою називається температура 20-25°С. Мас-спектрометр, що використовується як детектор на аналітичній ВЕРХ-МС-системі, являє собою апарат марки Micromass VG Platform II, що працює на програмному забезпеченні Masslynx/Openlynx. Система може визначати позитивний і негативний іон з електророзпимлювальними або з АРСІ-зондами і калібрується до 1972 Дальтон, вона збирає повні дані діодної антенної решітки від 190нм до 600нм. ВЕРХ означає високоефективну рідинну хроматографію. Умови виконання ВЕРХ: Умова 1: колонка Rainin Dynamax™, 8мкм ODS, 24x300мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 45мл/хв., елюювання: метанол:вода (70:30), УФ виявлення продукту при 246нм. Умова 2: колонка Rainin Dynamax™, 5мкм ODS, 21,6x250мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 5мл/хв., елюювання: ацетонітрил:вода (50:50), УФ виявлення продукту при 246нм. Умова 3: колонка Rainin Dynamax™, 8мкм ODS/ 41x250мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 45мл/хв., елюювання: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (50:50), УФ виявлення продукту при 235нм. Умова 4: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм С18 діоксид кремнію, 21,2x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 30:70 до 95:5 протягом 10хв.), УФ виявлення продукту при 220нм. Умова 5: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм ODS, 21,2x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 5:95 до 95:5 протягом 20хв.), УФ виявлення продукту при 215нм. Умова 6: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм С18 діоксиду кремнію, 4,6x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 1мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяна гептансульфонова кислота (від 10:90 до 90:10 протягом 10хв.), УФ виявлення продукту при 220нм. Умова 7: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм С18 діоксид кремнію, 21,2x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,05М водяний ацетатамонієвий буфер (50:50 протягом 15хв., потім від 50:50 до 90:10 протягом 5хв.), УФ виявлення продукту при 220нм. Умова 8: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм С18 діоксид кремнію, 21,2x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 15:85 до 85:15), УФ виявлення продукту при 220нм. Умова 9: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм ODS, 10x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 5мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетатамонієвий буфер (від 5:95 до 30:70 протягом 5хв., потім 30:70 протягом додаткових 20 хв.), УФ виявлення продукту при 225 нм. Умова 10: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм С18 діоксид кремнію, 21,2x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 20мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:0,1М водяний ацетат амонію (від 5:95 до 40:60 протягом 5хв., потім 40:60 протягом додаткових 25хв.), УФ виявлення продукту при 210нм. Умова 11: колонка Phenomenex Magellan™, 5мкм ODS, 10x150мм, температура колонки 40°С, об'ємна швидкість потоку 5мл/хв., елюювання з градієнтом: ацетонітрил:вода (від 5:95 до 55:45 протягом 5хв.), УФ виявлення продукту при 210нм. Форма вільної основи азабіциклів може бути одержана з гідрохлоридної або ацетатної солей, наприклад, у такий спосіб. Сіль (0,3ммоль) розчиняють у дихлорметані (20мл) і промивають насиченим водяним розчином гідрокарбонату натрію (20мл). Основну суміш відокремлюють і водяний шар екстрагують дихлорметаном (2x20мл). Об'єднані органічні екстракти сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі з одержанням вільної основи. SPE картридж відноситься до картриджа твердофазної екстракції (solid-phase extraction). Вони можуть бути комерційно доступні від Varian (Mega Bond Elut®) або Isolate ™. Звертаємо увагу на те, що в прикладах 1-144 приведені сполуки, що відносяться до даного винаходу, але з іншими R4 групами, і вони заявлені в Міжнародній заявці на патент №WO00/39089, що введена в опис у виді посилання. Ряд додаткових прикладів, наприклад, приклади в таблиці нижче, можуть виконуватися з використанням способів А-К, описаних нижче, і в умовах, описаних у приведеній далі таблиці. Спосіб А Алкілування Алкілування аміну формули VIII або його солі за допомогою R4Lg, де Lg являє собою придатну групу, що видаляється, таку як галоген, трифлат, мезилат і т.д., у присутності основи, необов'язково в присутності каталізатора, у полярному розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 150°С. Переважно, алкілування проводять за допомогою R4Lg (невеликий надлишок), де Lg=Cl або Вr з надлишком основи (2,0-4,0екв.), такої як К2СО3, NaHCO3 або третинний амін, наприклад триетиламін або основи Ханігса, у полярному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА або MeCN, при температурі в інтервалі від 40 до 120°С, необов'язково в присутності каталізатора, такого як Nal або КІ, протягом 2-24 годин. Див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations», VCH, (1989), p.397 і посилання, приведені в ній. Наприклад: Умови: Амінна сіль (1,0екв.), RX (1,1екв.), NaHCO3 (2-4.0екв.), ДМФА, Nal (кат.), 40 Спосіб У Відновне амінування Обробляють відповідний альдегід R4aCHO аміном формули VIII у присутності придатного відновника (такого як ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію або каталітичне гідрування з застосуванням Pd, Pt або Ni каталізаторів). Реакцію часто проводять у присутності оцтової кислоти при 0-100°С в ТГФ, МеОН, ДХМ або ДХЕ (1,2-дихлоретані) протягом 1-24 годин. Переважно, амінну сіль обробляють органічною основою (1-3екв.), такою як триетиламін або основа Ханігса, і потім послідовно альдегідом (1-1,5екз.), триацетоксиборгідридом натрію (1-2,0екв.) у дихлорметані або ДХЕ при кімнатній температурі протягом 2-24 годин (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), p.835-842 і посилання, приведені в цій публікації, а також Abdel-Magid et al., J.Org. Chem., 1996, 61, 3849). Наприклад: Умови: Амінна сіль (1,0екв.), RCHO (1-1,5екв.), Et3N (1-3екв.), Na(OAc)3BH (1-2екв.), ДХМ, кімнатна температура. Спосіб С Відновлення аміду формули XXXI Карбонілуамід може піддаватися відновленню придатним відновником, наприклад, алюмогідридом літію або бораном, в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, при 0-100°С с одержанням бажаного третинного аміну (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», VCH, (1989), pp.432-434 і посилання, приведені в цій публікації). Переважно амід (1,0екв.) обробляють алюмогідридом літію (1,0-3екв.) при температурі в інтервалі від 0°С до кімнатної температури в ТГФ протягом 1-24 годин, наприклад: Спосіб D Окислювання Альдегіди, використовувані в способі В, можуть бути одержані за допомогою придатних окислювачів (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp.1234-1236, 1238-1247, і посилання, приведені в даній публікації). Переважними окислювачами є перутенат тетрапропіламонію (Ley et al., Synthesis, 1994, 639-666), окислювання Сверна й аналогічні методи (Tidwell, Organic Reactions, 1990, 39, 297-572) і перйодований реагент Деса-Мартіна (Dess-Martin Periodinane reagent) (Dess et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156). Спосіб Е Зв'язування солі кислота/амін приводить до одержання амідів формули XXXI або при використанні суміші хлорангідрид кислоти + амін у придатному розчиннику або кислоти, активованої придатним реагентом, необов'язково в присутності каталізатора, наприклад, ДМАП у придатному розчиннику (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp.1941-1949 і посилання, приведені в цієї публікації). Переважно, карбоновую кислоту (0,9-1,1екв.), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід, НС1 (1-1,5екв.) і 1-гідроксибензотриазол (1,0екв.) перемішують у ДМФА або ДХМ при кімнатній температурі протягом 5-15 хв. і потім додають амінну сіль (1екв.) і основу (NaHCO3 або органічну основу, Et3N або основу Ханігса (2-4екв.)), реакцію проводять протягом 2-24год. при кімнатній температурі. Наприклад: Спосіб F Одержання сечовини Аніліни можуть перетворюватися в сечовину при використанні ціанату калію (надлишок) у водяному розчині кислоти (див. Cross et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432), тобто у відповідності до наступної реакції: Спосіб G Перетворення складного ефіру в спирт Складні ефіри можуть перетворюватися у відповідний спирт при використанні придатного відновника (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp.1117-1120 і посилання, приведені в цій публікації). Придатні відновники включають гідрид діізобутилалюмінію (diisobutylaluminium hydride - DIBAL, див. Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617) і алюмогідрид літію (lithium aluminium hydride - L1AIH4, див. Brown, Org. Reactions, 1951, 6, 469). Реакція має наступний вигляд: Спосіб Н Одержання спирту з кислоти Варто представляти, що спирти, використовувані в способі D, можуть бути одержані з відповідної кислоти з використанням придатного відновника (див. R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp.1114-1116). Переважно, відновник являє собою боран (ВН3 (1-2екв.)) (J. Org. Chem., 1973, 38, 2786) або LiAlH4 (1-4екв.) в ефірному розчиннику, такому як ТГФ, температура реакції 0-80°С, тривалість 1-24 годин. Спосіб І Одержання галогеніду із спирту Варто представляти, що R4Lg, використовуваний у способі А, може бути одержаний з відповідного спирту 4a R OH. Прямі способи одержання алкілгалогенідів і алкілсульфонатів з їхніх спиртів описані в публікації R.C. Larrock, «Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations», second edition, (1999), pp. 689-700 і посиланнях, приведених у ній. Спосіб J Одержання бензилоксиспиртів з бензилгалогенідів Бензилоксиспирти можуть бути одержані кип'ятінням зі зворотним холодильником відповідного бензилгалогеніду з натрієм або гідридом натрію і поліметиленгліколем у ксилолі (див. J. Am. Chem. Soc, 1951, 3159-3162). Реакція має наступний вигляд: X- галогенід Спосіб К Одержання бензилоксиспиртів з ацеталів Ацеталі можуть оброблятися придатним відновником у присутності кислоти Л'юїса або органічної кислоти з одержанням бензилоксиспиртів. Типові приклади див. у публікаціях: Organic Preparations and Procedures, Int., 1991, 23, 4, 427-431, ZrCl4/LiAlH4; J.Org. Chem., 1987, 52, 2594, Zn (BH4)2/Me3SiCl; і Organic Preparations and Procedures, Int., 1985, 17(1), 11-16, NaBH4/TFA). Реакція має наступний вигляд: