Похідні тетрагідрокарбазолу як ліганди для рецепторів, зв’язаних g-протеїном (gpcr), фармацевтична композиція та спосіб одержання сполук

Є ще 35 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука загальної формули (I)

 (I),

у якій

радикал R1 являє собою атом водню, С2-С6алкеніл або С1-С6алкіл, і може бути необов’язково заміщеним групами арил, гетероарил або -COOR11, де арил або гетероарил може бути заміщеним, маючи аж до трьох замісників, які незалежно вибрані із групи, що включає -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 та атоми галогену; і

радикал R11 являє собою атом водню, С1-С12алкіл, С1-С12аралкіл, арил, гетероарил або
-СОСН3, і може бути необов'язково заміщеним одним замісником, вибраним із групи, що включає -CONH2, -COCH3, -СООСН3 , -SO2CH3 і арил;

радикали R2, R3, R4 і R5 кожен незалежно являє собою атом водню, галогену, групу
-СООН, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкокси,
С1-С12аралкіл, арил або гетероарил;

радикал R 6 являє собою групу -CONR8R9, -COOR8, -CH2NR8R9, -CH2R8, -CH2OR8 або
С1-С12алкеніл, що необов'язково заміщений радикалами R8 і R9, де радикали R8 і R9 кожен незалежно являє собою атом водню, С1-С12алкіл, С1-С12аралкіл, С1-С12гетаралкіл, арил, або гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає -ОН, -NH2, -CONHR10, -COOR10, -NH-C(=NH)-NH2 і атоми галогену, де радикал R10 являє собою атом водню, С1-С12алкіл, С1-С12аралкіл, арил або гетероарил і необов'язково заміщений групою -CON(R11)2, або де радикали R8 і R9 можуть бути об'єднані з утворенням циклічної структури, що складається винятково з атомів вуглецю або з комбінації атомів вуглецю і гетероатомів;

радикал R7 являє собою атом водню, С1-С12алкіл, С1-С12алкеніл, С1-С12аралкіл, арил або гетероарил, групу -NR12R13, -NHCOR14, -NHCONHR14, -NHCOOR14 або -NHSO2R14, і може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -ОН, -NH2, -CONH2, -COOH і атоми галогену;

кожний з радикалів R12 і R13 незалежно являє собою атом водню, С2-С6алкеніл або С1-С12алкіл, і може бути необов'язково заміщений одним або більше з наступних радикалів: арил або гетероарил, які у свою чергу можуть міститиаж до трьох замісників, незалежно вибраних із групи, що включає -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 і атоми галогену; і

радикал R14 являє собою атом водню, С1-С12алкіл, С1-С12алкеніл, С1-С12аралкіл, арил або гетероарил, що може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи, що включає -NO2, -CH3, -OR11, -CF3, -OCF3, -ОН, -N(R11)2, -OCOR11,
-COOH, -CONH2, -NHCONHR11, -NHCOOR11 і атоми галогену;

кожний з радикалів Ra, Rb, Rc, Rd, Re і Rf незалежно являє собою атом водню, атом галогену, групу -СООН, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, арил або гетероарил,

за умови, що сполука загальної формули (I) не вибрана із групи, що включає

3-аміно-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту,

3-аміно-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту,

3-аміно-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту,

3-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту,

метиловий естер 3-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонової кислоти,

(-)-ментиловий естер 3-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонової кислоти або

3-трет-бутоксикарбоніламіно-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту.

2. Сполука за п. 1, у якій радикали Ra, Rb, Rc, Rd, Re і Rf являють собою атоми водню.

3. Сполука за п. 1 або 2, у якій радикал R1 являє собою атом водню.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, у якій радикали R2, R3, R4 та/або R5 не являють собою атоми водню.

5. Сполука за п. 4, у якій радикали R2, R3, R4 і R5 незалежно являють собою -СН3, -Cl або
-ОСН3.

6. Сполука за п. 5, яка вибрана із групи, що включає

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метил-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти і

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 5, у якій радикал R6 являє собою гідрофобний радикал, що включає алкіл, арил та/або гетероарил, у структурі яких міститься донорно-акцепторна система з водневим зв'язком, яка розташована на відстані від 2 до 4 простих зв'язків, починаючи відлік від атома вуглецю, заміщеного радикалами R6 і R7.

8. Сполука за п. 7, у якій радикал R6 вибирають із групи, що включає залишок фенілаланіламіду, залишок ізолейциламіду, залишок валіл-4-амінобензаміду, залишок валіл-N-метиламіду, радикал метилоксиметил-4-піридил, радикал карбоксил, залишок етилпропеноату, залишок карбонілваліламіду, залишок карбонілтреоніламіду, залишок циклічного карбоксаміду, залишок 4-карбоксамідофенілкарбоксаміду, радикал метиламінометил-2-піридил, залишки карбонілвалінолу і метилвалінолу.

9. Сполука за п. 8, яка вибрана із групи, що включає

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-аміно-2-оксо-1-(фенілметил)-етил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]-аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[4-(амінокарбоніл)-феніл]аміно]карбоніл]-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[[(1S)-2-метил-1-[(метиламіно)карбоніл]пропіл]аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]бутил]-карбамінової кислоти,

2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-О-(4-піридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанол,

2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбонову кислоту,

етиловий естер 3-[2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-іл]-2-пропенової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]-карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(амінокарбоніл)-2-гідроксипропіл]-аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(амінокарбоніл)-1-піролідиніл]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S, 2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(амінокарбоніл)октагідро-1Н-індол-1-іл]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-N-(2-піридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанамін,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

2,3,4,9-тетрагідро-N-[(1S)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбоксамід і

(2S)-3-метил-2-[[[2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-іл]метил]аміно]-1-бутанол.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, 7 або 8, у якій радикал R7 являє собою гідрофобний радикал, що включає алкіл, арил та/або гетероарил.

11. Сполука за п. 10, у якій радикал R7 вибраний із групи, що включає радикал 2,3-біфенілпропіоніламіно, радикал інданоїламіно, радикал індолілацетиламіно, радикал 2-нафтилацетиламіно, радикал 3-пропіоніламіно, залишок фенілметилкарбоксаміду, що містять замісники в ароматичній системі, залишок фенілгексиламіну і радикал фенілпропіл.

12. Сполука за п. 11, вибрана із групи, що включає

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2,3-дифенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)карбоніл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1Н-індол-3-ілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(2-нафталінілацетил)-аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(4-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(4-метоксифеніл)ацетил]-аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3-бромфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4-фторфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4-хлорфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(6-фенілгексил)-аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід,

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбонову кислоту і

етиловий естер 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбонової кислоти.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 5, 7 або 8, 10 або 11, у якій атом вуглецю, заміщений радикалами R6 і R7, за умови, що радикали R6 і R 7 об'єднані з утворенням структурного елемента альфа-амінокарбонової кислоти, перебуває в R конфігурації.

14. Сполука за п.1, яка вибрана із групи, що включає

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]-карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

(2S)-1-[[[(3R)-3-[[(4-хлорфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-2-піролідинкарбоксамід і

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-N-(2-піридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанамін.

15. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з
пп. 1-14.

16. Фармацевтична композиція за п. 15, у якій вміст сполуки в одиничній дозі становить від 1 мкг/кг до 100 мг/кг маси тіла пацієнта.

17. Фармацевтична композиція за п. 15 або 16, у якій сполука присутня в комбінації принаймні з одним додатковим активним фармацевтичним інгредієнтом та/або фармацевтично-прийнятним носієм у композиції.

18. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 1 -14, який відрізняється тим, що виконують конденсацію похідної циклогексанону Формули II, що містить групу G, і іммобілізованого на твердій фазі SP через лінкерну групу L, що придатна для утворення радикала R6, значення якого зазначені в п. 1

 (ІІ),

причому, якщо радикал R7 являє собою водень, С1-С12алкіл, С1-С12аралкіл або гетероарил, то група G ідентична радикалу R7, а якщо радикал R7 приймає будь-яке інше зі значень, зазначених для R7 у п. 1, то група G являє собою -NH-Pg, де Pg являє собою захисну групу, а радикали Ra-Rf мають значення, зазначені в п. 1,

з похідною фенілгідразину Формули III, яка містить замісники R2-R5, зазначені в п. 1,

 (ІІІ)

у присутності кислоти, переважно оцтової кислоти, і солі металу, переважно ZnCl2.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1 – 14, для застосування як фармацевтичного засобу.

20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 14 для виготовлення фармацевтичного засобу для лікування патологічних станів, опосередкованих пов'язаними з білком G рецепторами.

21. Застосування сполуки за п.1, включаючи сполуки, які виключені в п.1, для виготовлення фармацевтичного засобу для інгібування гонадоліберину.

22. Застосування за п. 21 або 22 для контролю репродуктивної функції у чоловіків, для гормональної терапії, для лікування недостатності репродуктивної функції або безплідності у жінок, для контрацепції у жінок, та для контролю онкологічних захворювань.

23. Застосування сполуки за п.1, включаючи сполуки, які виключені в п.1, для контролю репродуктивної функції у чоловіків або контрацепції у жінок.

24. Сполука за п. 1, яка вибрана із групи, що включає

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дифтор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-8-метокси-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]-аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-3-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-циклогексилетил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2,2-диметилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-3-фенілпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-циклогексилметил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(карбокси)-2-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2-(4-гідроксифеніл)етил]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-3-(4-гідроксифеніл)пропіл]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-3-фенілпропіл]карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-3-метилбутил]-карбамінової кислоти,

фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-3-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-3-метилбутил]-карбамінової кислоти.

25. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за п. 24.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, у якій вміст сполуки у одиничній дозі становить від 1 мкг до 100 мг на кг маси тіла пацієнта.

27. Фармацевтична композиція за п. 25 або 26, у якій сполука присутня в комбінації принаймні з одним додатковим активним фармацевтичним інгредієнтом та/або фармацевтично-прийнятним носієм у композиції.

28. Спосіб за п. 18, для одержання сполуки за п. 24.

29. Сполука за п. 24, для застосування як фармацевтичного засобу.

30. Застосування сполуки за п. 24 для виготовлення фармацевтичного засобу для лікування патологічних станів, опосередкованих зв'язаними з білком G рецепторами.

31. Застосування сполуки за п. 24 для виготовлення фармацевтичного засобу для інгібування гонадоліберину.

32. Застосування за п. 31 або 32 для контролю репродуктивної функції у чоловіків, для гормональної терапії, для лікування недостатності репродуктивної функції або безплідності у жінок, для контрацепції у жінок, та для контролю онкологічних захворювань.

Текст

1. Сполука загальної формули (I) R6 R7 Rb Rc 2 (19) 1 3 77025 4 NHCOOR14 або -NHSO2R14, і може бути необов'язіл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кисково заміщеним одним або більше замісниками, лоти. вибраними із групи, що включає -ОН, -NH2, 7. Сполука за будь-яким з пп.1-5, у якій радикал R6 CONH2, -COOH і атоми галогену; являє собою гідрофобний радикал, що включає кожний з радикалів R12 і R13 незалежно являє соалкіл, арил та/або гетероарил, у структурі яких бою атом водню, С2-С6алкеніл або С1-С12алкіл, і міститься донорно-акцепторна система з воднеможе бути необов'язково заміщений одним або вим зв'язком, яка розташована на відстані від 2 до більше з наступних радикалів: арил або гетероа4 простих зв'язків, починаючи відлік від атома вугрил, які у свою чергу можуть містити аж до трьох лецю, заміщеного радикалами R6 і R7. замісників, незалежно вибраних із групи, що вклю8. Сполука за п.7, у якій радикал R6 вибирають із чає -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 і атоми галогегрупи, що включає залишок фенілаланіламіду, ну; і залишок ізолейциламіду, залишок валіл-4радикал R14 являє собою атом водню, С1-С12алкіл, амінобензаміду, залишок валіл-N-метиламіду, раС1-С12алкеніл, С1-С12аралкіл, арил або гетероадикал метилоксиметил-4-піридил, радикал карбокрил, що може бути необов'язково заміщений одсил, залишок етилпропеноату, залишок карбонілним або більше замісниками, вибраними із групи, валіламіду, залишок карбонілтреоніламіду, що включає -NO2, -CH3, -OR11, -CF3, -OCF3, -ОН, залишок циклічного карбоксаміду, залишок 4N(R11)2, -OCOR11, карбоксамідофенілкарбоксаміду, радикал метила-COOH, -CONH2, -NHCONHR11, -NHCOOR11 і атомінометил-2-піридил, залишки карбонілвалінолу і ми галогену; метилвалінолу. кожний з радикалів Ra, Rb, Rc, Rd, Re і Rf незалежно 9. Сполука за п.8, яка вибрана із групи, що вклюявляє собою атом водню, атом галогену, групу чає СООН, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, С1фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2С6алкіл, С1-С6алкокси, арил або гетероарил, аміно-2-оксо-1-(фенілметил)-етил]аміно]карбоніл]за умови, що сполука загальної формули (I) не 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3вибрана із групи, що включає іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової 3-аміно-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоти, кислоту, фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-33-аміно-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]карбонову кислоту, аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-33-аміно-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазоліл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової 3-карбонову кислоту, кислоти, 3-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1карбонову кислоту, [[[4-(амінокарбоніл)-феніл]аміно]карбоніл]-2метиловий естер 3-ацетамідо-1,2,3,4метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нтетрагідрокарбазол-3-карбонової кислоти, карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2(-)-ментиловий естер 3-ацетамідо-1,2,3,4метилбутил]карбамінової кислоти, тетрагідрокарбазол-3-карбонової кислоти або фенілметиловий естер [(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)3-трет-бутоксикарбоніламіно-1,2,3,42,3,4,9-тетрагідро-3-[[[(1S)-2-метил-1тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту. [(метиламіно)карбоніл]пропіл]аміно]карбоніл]-1Н2. Сполука за п.1, у якій радикали Ra, Rb, Rc, Rd, Re карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]бутил]-карбамінової і Rf являють собою атоми водню. кислоти, 3. Сполука за п.1 або 2, у якій радикал R1 являє 2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-О-(4собою атом водню. піридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанол, 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, у якій радикали 2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазолR2, R3, R4 та/або R5 не являють собою атоми вод3-карбонову кислоту, ню. етиловий естер 3-[2,3,4,9-тетрагідро-3-(35. Сполука за п.4, у якій радикали R2, R3, R4 і R5 фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-іл]-2-пропенової киснезалежно являють собою -СН3, -Cl або лоти, -ОСН3. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-16. Сполука за п.5, яка вибрана із групи, що вклю(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]-карбоніл]чає 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кис(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]лоти, 2,3,4,9-тетрагідро-8-метил-1Н-карбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кис[[[(1S,2R)-1-(амінокарбоніл)-2-гідроксипропіл]лоти, аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової (амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]-6кислоти, хлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кис(амінокарбоніл)-1-піролідиніл]карбоніл]-2,3,4,9лоти і тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1метилбутил]карбамінової кислоти, (амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]фенілметиловий естер [(1S, 2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-22,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3(амінокарбоніл)октагідро-1Н-індол-1-іл]карбоніл]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3 5 77025 6 іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової етиловий естер 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3кислоти, фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбонової кислоти. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[413. Сполука за будь-яким з пп.1-5, 7 або 8, 10 або (амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,911, у якій атом вуглецю, заміщений радикалами R6 тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2і R7, за умови, що радикали R6 і R7 об'єднані з метилбутил]карбамінової кислоти, утворенням структурного елемента альфа2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-N-(2амінокарбонової кислоти, перебуває в R конфігупіридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанамін, рації. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-114. Сполука за п.1, яка вибрана із групи, що вклю(гідроксиметил)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]чає 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кис(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]-карбоніл]лоти, 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-32,3,4,9-тетрагідро-N-[(1S)-1-(гідроксиметил)-2іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової метилпропіл]-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3кислоти, карбоксамід і фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1(2S)-3-метил-2-[[[2,3,4,9-тетрагідро-3-(3(гідроксиметил)-2-метилпропіл]-аміно]карбоніл]фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-іл]метил]аміно]-12,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3бутанол. іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової 10. Сполука за будь-яким з пп.1-5, 7 або 8, у якій кислоти, радикал R7 являє собою гідрофобний радикал, що (2S)-1-[[[(3R)-3-[[(4-хлорфеніл)ацетил]аміно]включає алкіл, арил та/або гетероарил. 2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-311. Сполука за п.10, у якій радикал R7 вибраний із іл]карбоніл]-2-піролідинкарбоксамід і групи, що включає радикал 2,36,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-Nбіфенілпропіоніламіно, радикал інданоїламіно, (2-піридинілметил)-1Н-карбазол-3-метанамін. радикал індолілацетиламіно, радикал 215. Фармацевтична композиція, що містить принафтилацетиламіно, радикал 3-пропіоніламіно, наймні одну сполуку за будь-яким з залишок фенілметилкарбоксаміду, що містять запп.1-14. місники в ароматичній системі, залишок фенілгек16. Фармацевтична композиція за п.15, у якій вміст силаміну і радикал фенілпропіл. сполуки в одиничній дозі становить від 1мкг/кг до 12. Сполука за п.11, вибрана із групи, що включає 100мг/кг маси тіла пацієнта. N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2,317. Фармацевтична композиція за п.15 або 16, у дифенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]якій сполука присутня в комбінації принаймні з L-валіл-L-аспартамід, одним додатковим активним фармацевтичним (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3інгредієнтом та/або фармацевтично-прийнятним [[(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)карбоніл]аміно]-2,3,4,9носієм у композиції. тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід, 18. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп.1 (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]14, який відрізняється тим, що виконують конден2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1Н-індол-3-ілацетил)аміно]сацію похідної циклогексанону Формули II, що міс1Н-карбазол-3-карбоксамід, тить групу G, і іммобілізованого на твердій фазі SP (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]через лінкерну групу L, що придатна для утворен2,3,4,9-тетрагідро-3-[(2-нафталінілацетил)-аміно]ня радикала R6, значення якого зазначені в п.1 SP 1Н-карбазол-3-карбоксамід, N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1L G оксо-2-[(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно]пентил]аміно]Rb Rc 1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід, d R Ra (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]e R 2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(4-метилфеніл)ацетил]аміно]Rf 1Н-карбазол-3-карбоксамід, O (ІІ), N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9причому, якщо радикал R7 являє собою водень, тетрагідро-3-[[(4-метоксифеніл)ацетил]-аміно]-1НС1-С12алкіл, С1-С12аралкіл або гетероарил, то грукарбазол-3-карбоксамід, па G ідентична радикалу R7, а якщо радикал R7 (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3приймає будь-яке інше зі значень, зазначених для [[(3-бромфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідроR7 у п.1, то група G являє собою -NH-Pg, де Pg 1Н-карбазол-3-карбоксамід, являє собою захисну групу, а радикали Ra-Rf ма(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3ють значення, зазначені в п.1, [[(4-фторфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідроз похідною фенілгідразину Формули III, яка містить 1Н-карбазол-3-карбоксамід, замісники R2-R5, зазначені в п.1, (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3R5 [[(4-хлорфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-карбоксамід, (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]H2N N R4 H 2,3,4,9-тетрагідро-3-[(6-фенілгексил)-аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід, R2 R3 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)(ІІІ) 1Н-карбазол-3-карбонову кислоту і 7 77025 8 у присутності кислоти, переважно оцтової кислоти, дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]і солі металу, переважно ZnCl2. карбоніл]-2-циклогексилметил]карбамінової кис19. Сполука за будь-яким з пп.1-14, для застосулоти, вання як фармацевтичного засобу. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-320. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-14 [[[(1S,2S)-1-(карбокси)-2-метилбутил]аміно]для виготовлення фармацевтичного засобу для карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Нлікування патологічних станів, опосередкованих карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]пов'язаними з білком G рецепторами. карбамінової кислоти, 21. Застосування сполуки за п.1, включаючи спофенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1луки, які виключені в п.1, для виготовлення фар(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8мацевтичного засобу для інгібування гонадолібедихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]рину. карбоніл]-2-(4-гідроксифеніл)етил]карбамінової 22. Застосування за п.21 або 22 для контролю рекислоти, продуктивної функції у чоловіків, для гормональної фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1терапії, для лікування недостатності репродуктив(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8ної функції або безплідності у жінок, для контрацедихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]пції у жінок, та для контролю онкологічних захвокарбоніл]-3-(4-гідроксифеніл)пропіл]карбамінової рювань. кислоти, 23. Застосування сполуки за п.1, включаючи спофенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1луки, які виключені в п.1, для контролю репродук(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8тивної функції у чоловіків або контрацепції у жінок. дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]24. Сполука за п.1, яка вибрана із групи, що вклюкарбоніл]-3-фенілпропіл]карбамінової кислоти, чає фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3дифтор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]іл]аміно]карбоніл]-3-метилбутил]-карбамінової карбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти, кислоти, фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3фенілметиловий естер [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2(амінокарбоніл)-3-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8метилбутил]аміно]карбоніл]-8-метокси-2,3,4,9дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2іл]аміно]карбоніл]-3-метилбутил]-карбамінової метилбутил]карбамінової кислоти, кислоти. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-325. Фармацевтична композиція, що містить при[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]наймні одну сполуку за п.24. аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н26. Фармацевтична композиція за п.25, у якій вміст карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2сполуки у одиничній дозі становить від 1мкг до метилбутил]карбамінової кислоти, 100мг на кг маси тіла пацієнта. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-127. Фармацевтична композиція за п.25 або 26, у (амінокарбоніл)-3-метилбутил]аміно]-карбоніл]-6,8якій сполука присутня в комбінації принаймні з дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3одним додатковим активним фармацевтичним іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]-карбамінової інгредієнтом та/або фармацевтично-прийнятним кислоти, носієм у композиції. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-128. Спосіб за п.18, для одержання сполуки за п.24. (амінокарбоніл)-229. Сполука за п.24, для застосування як фармациклогексилетил]аміно]карбоніл]-6,8-дихлорцевтичного засобу. 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]30. Застосування сполуки за п.24 для виготовленкарбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти, ня фармацевтичного засобу для лікування патолофенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1гічних станів, опосередкованих зв'язаними з білком (амінокарбоніл)-2,2G рецепторами. диметилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлор-2,3,4,931. Застосування сполуки за п.24 для виготовлентетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]-карбоніл]-2ня фармацевтичного засобу для інгібування гонаметилбутил]карбамінової кислоти, доліберину. фенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-132. Застосування за п.31 або 32 для контролю ре(амінокарбоніл)-3-фенілпропіл]аміно]карбоніл]-6,8продуктивної функції у чоловіків, для гормональної дихлор-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]терапії, для лікування недостатності репродуктивкарбоніл]-2-метилбутил]карбамінової кислоти, ної функції або безплідності у жінок, для контрацефенілметиловий естер [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1пції у жінок, та для контролю онкологічних захво(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]-6,8рювань. Даний винахід стосується нових похідних тетрагідрокарбазолу, які є лігандами зв'язаних Gпротеїном рецепторів, зокрема, антагоністів гона доліберину, їх одержання, їх застосування та фармацевтичних композицій, які включають ці похідні тетрагідрокарбазолу. Даний винахід також стосу 9 77025 10 ється способу лікування від патологічних станів, Gether et al., Endocrine Reviews 2000, 21(1), 90]. опосередкованих зв'язаними G-протеїном рецепGnRH є гормоном, який синтезується переваторами у ссавців, зокрема, людини. жно, але не виключно, у ссавців нервовими клітиСтруктурний елемент, який є спільним для всіх нами гіпоталамусу, переноситься через ворітну представників родини зв'язаних G-протеїном ревену у гіпофіз і контрольовано доставляється до цепторів (GPCR) у присутності семи трансмембгонадотропних клітин. Взаємодія GnRH з його реранних альфа-спіральних сегментів, які є з'єднацептором, що має сім трансмембранних доменів, ними між собою перемінними внутрішньо- і стимулює вироблення і вивільнення гонадотропзовнішньоклітинними петлями, з аміно-кінцем, роних гормонів за допомогою другого посередника зташованим на зовнішньоклітинному боці, та карінозит 1,4,5-трифосфату та іонів Са2+. Лютеїнізуюбокси-кінцем, розташованим на внутрішньоклітинчий гормон (LH) та фолікулостимулюючий гормон ному боці. Родина GPCR може бути розділена на (FSH), які є гонадотропінами, що вивільнюються багато підродин (родини А, В та С) з подальшими GnRH, стимулюють вироблення статевих стероїдгомологіями послідовностей у межах цих підродин. них гормонів та визрівання гамет у обох статей. Оскільки GPCR здебільшого беруть участь у Крім GnRH (який також називають GnRH1), існуприйманні та трансдукції сигналу, вони впливають ють дві інші форми GnRH, а саме, GnRH2 та 3. на велику кількість фізіологічних функцій. Ліганди Рецептор GnRH застосовують як фармаколоGPCR, таким чином, потенційно є придатними як гічну мішень при багатьох порушеннях, які залемедикаменти для терапії та профілактики великої жать від вироблення функціонального статевого кількості патологічних станів. Короткий огляд хвогормону, таких як рак передміхурової залози, пероб, які можна лікувати лігандами GPCR, предстаредклімактеричний рак молочної залози, ендометвлено у публікації [S. Wilson et al., Pharmaceutical ріоз та маткові фіброїди. Суперагоністи або антаNews 2000, 7(3)] у Таблиці 1. гоністи GnRH можуть успішно застосовуватися при Більшість відомих лігандів GPCR має пептидцих порушеннях. Іншим можливим показанням є, ну структуру. Однак, пептидні ліганди рецепторів зокрема, контроль чоловічої фертильності у комбічасто мають деякі серйозні недоліки, наприклад, нації з заміщувальною дозою андрогенів. низьку біодоступність та метаболічну нестійкість. Однією з переваг антагоністів GnRH порівняно Саме тому останнім часом активізувалися пошуки з суперагоністами GnRH є їх пряма активність у лігандів у формі малих, непептидних молекул. блокуванні секреції гонадотропіну. Суперагоністи Особливу роль у пошуках нових непептидних лігаспочатку викликають надподразнення гіпофізу, що ндів рецепторів відіграють так звані "привілейовані веде до збільшення вивільнення гонадотропіну та структури". Ці "привілейовані структури" є основвивільнення статевих стероїдів. Ця гормональна ними молекулярними структурами, які забезпечуреакція припиняється лише після певної затримки ють ліганди для великої кількості різних рецептона основі десенсибілізації та знижувальної регулярів. Термін "привілейовані структури" вперше було ції концентрації рецептора GnRH. Таким чином, вжито Евансом зі співавторами [Evans et al.] у зв'ясуперагоністи GnRH, як окремо, так і в комбінації з зку з антагоністами ССК (холецистокініну) А на тестостероном, часто не можуть ефективно пригоснові бензодіазепіну з природного продукту аспенічувати вироблення сперми у чоловіків, а отже є рліцину [В.Е. Evans et al., J. Med. Chem. 1988, 31, непридатними для контролю чоловічої фертиль2235]. Щодо протеаз, наприклад, певний час було ності. На відміну від них, пептидні антагоністи відомо, що деякі структурні класи можуть служити GnRH, особливо, у комбінації з заміщувальною інгібіторами різних ферментів. Хоча раніше описи дозою андрогену, здатні викликати значну олігозостосувалися, зокрема, інгібіторів різних протеаз на оспермію у людини. основі механізму, останнім часом почастішали Щоправда, пептидні антагоністи GnRH мають приклади сполук, які, завдяки їхній тривимірній багато недоліків. Так, вони мають значно нижчу структурі, добре підходять до активної ділянки активність, ніж у суперагоністів, і, відповідно, позв'язування різних ферментів [пор. М. Whittaker, винні вводитись у значно вищих дозах. Крім того, Cur. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 386; A.S. Ripka et al., низькою є їхня біодоступність при пероральному ibid., 441]. Такі "привілейовані структури" уже було введенні, тому вони повинні вводитись шляхом описано і для GPCR. їх прикладами, крім вищезгаін'єкції. Багаторазові ін'єкції, у свою чергу, призводаних бензодіазепінів, є також пептоїди, 4дять до зниження дотримання режиму. До того ж, заміщені 4-арилпіперидини, а також специфічні синтез пептидних антагоністів GnRH є складним і потребує багато коштів порівняно з непептидними ригідизовані -міметики [В.А. Bunin et al., Ann. Rep. сполуками. Med. Chem. 1999, 34, 267; R.N. Zuckermann et al., Похідні хіноліну описано як непептидні антагоJ. Med. Chem. 1994, 37, 2678; G.C.B. Harriman, ністи GnRH, наприклад, у [WO 97/14682]. Однак, Tempahedron Lett. 2000, 41, 8853]. їх огляд можна на даний час жоден з непептидних антагоністів знайти у публікації A. A. Patchett et al., Ann. Rep. GnRH на ринок не надійшов. Med. Chem. 1999, 35, 289. Похідні тетрагідрокарПроблема, яка лежить в основі даного винабазолу згідно з даним винаходом являють ще ходу, полягає в забезпеченні нових сполук, які є один клас "привілейованих структур" для GPCR. придатними для лікування опосередкованих GPCR Хоча даний винахід забезпечує ліганди для патологічних станів і виявляють, зокрема, інгібуюGPCR в цілому, сполуки, які забезпечуються дачий GnRH (GnRH-антагоністичний) вплив. Нові ним винаходом, є особливо придатними як ліганди ліганди GPCR, в оптимальному варіанті - антагонідля конкретного представника класу GPCR, а састи GnRH, якщо можливо, мають переважати віме - гонадоліберину (GnRH). GnRH може бути віддомі пептидні сполуки і являти собою ефективну несений до підродини А класу GPCR [пор. U. 11 77025 12 альтернативу або вдосконалення порівняно з вівидалення з твердої фази та відокремлення продомими непептидними сполуками. Нові ліганди дукту. GPCR, зокрема, антагоністи GnRH, повинні мати, У першому аспекті даного винаходу забезпезокрема, високу активність і, якщо можливо, височуються нові тетрагідрокарбазольні сполуки загаку біодоступність при пероральному введенні. Крім льної формули (І) того, їх синтез має бути по можливості простим і вимагати мінімальних витрат. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які включають нові непептидні ліганди GPCR, зокрема, антагоністи GnRH. Іншою проблемою, яка лежить в основі даного винаходу, є забезпечення нових лігандів GPCR, в оптимальному варіанті - антагоністів GnRH, для застосування як фармацевтичного засобу і для ,(I) застосування у виробництві фармацевтичних зау яких радикал R1 є атомом водню, С2-С6 алсобів, які включають ліганди GPCR, в оптималькенільним або С1-С6 алкільним радикалом і необоному варіанті - антагоністи GnRH. в'язково може бути заміщеним арильним, гетариКрім того, метою даного винаходу є забезпельним радикалом або групою -COOR11, де чення способу лікування опосередкованих GPCR арильний або гетарильний радикал може бути патологічних станів, зокрема, для інгібування заміщений не більш, ніж трьома замісниками, які GnRH, у ссавців, зокрема, людини. незалежно один від одного вибирають із групи, яка Несподівано було виявлено, що всі ці проблескладається з -NO2, -СН3, -CF3, -ОСН3, -OCF3 та ми розв'язуються завдяки забезпеченню нових атомів галогенів, і похідних тетрагідрокарбазолу, фармацевтичних радикал R11 є атомом водню, С1-С12 алкількомпозицій, які включають ці похідні тетрагідроканим, С1-С12 аралкільним або арильним, гетарильрбазолу, способу одержання цих похідних тетрагіним радикалом або групою -СОСН3 і необов'язкодрокарбазолу та способу лікування від опосередво може бути заміщеним одним замісником, кованих GPCR патологічних станів, в вибраним із групи, яка складається з -CONH2, оптимальному варіанті - інгібування GnRH, у ссавСОСН3, -СООСН3, -SO2CH3 та арильних радикалів; ців, зокрема, людини, шляхом введення похідних радикали R2, R3, R4 та R5 незалежно один від тетрагідрокарбазолу або застосування похідних одного є атомом водню, атомом галогену, групою тетрагідрокарбазолу для одержання фармацевтиСООН, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, С1-С6 алчних засобів для лікування від опосередкованих кілом, С1-С6 алкенілом, С1-С6 алкокси, С1-С12 араGPCR патологічних станів, зокрема, інгібування лкілом, арильним або гетарильним радикалом; GnRH. радикал R6 є групою -CONR8R9, -COOR8, У першому аспекті даний винахід забезпечує CH2NR8R9, -CH2R8, -CH2OR8 або C1-C12 алкенільнові похідні тетрагідрокарбазолу загальної формуним радикалом, який необов'язково є заміщеним ли (І). радикалами R8 та R9, причому радикали R8 та R9 У другому аспекті забезпечуються фармацевнезалежно один від одного є атомом водню, C1-C12 тичні композиції, які включають принаймні одну з алкілом, C1-C12 аралкілом, С1-С12 гетаралкілом, нових похідних тетрагідрокарбазолу загальної фоарильним або гетарильним радикалом, кожен з рмули (І). яких може бути заміщеним одним або кількома У третьому аспекті даний винахід забезпечує замісниками, вибраними з групи, яка складається з похідні тетрагідрокарбазолу загальної формули (І) -ОН, -NH2, -CONHR10, -COOR10, -NH-C(=NH) -NH2 для застосування як фармацевтичного засобу. та атомами галогенів, В іншому аспекті даний винахід стосується заде радикал R10 є атомом водню, C1-C12 алкістосування похідної тетрагідрокарбазолу загальлом, С1-С12 аралкілом, арильним або гетарильним ної формули (І) для виробництва фармацевтичнорадикалом і є необов'язково заміщеним групою го засобу для лікування від опосередкованих CON(R11)2, або радикали R8 та R9 разом можуть GPCR патологічних станів, зокрема, для інгібуванутворювати циклічну структуру, яка складається ня GnRH. Даний винахід так само стосується споабо виключно з атомів вуглецю, або з комбінації собу лікування від опосередкованих GPCR патоатомів вуглецю та гетероатомів; логічних станів, зокрема, інгібування GnRH, у радикал R7 є атомом водню, C1-C12 алкілом, ссавців, в оптимальному варіанті - людини, коли C1-C12 алкенілом, C1-C12 аралкілом, арильним або ефективну кількість сполуки згідно з винаходом гетарильним радикалом, групою -NR12R13, загальної формули (І) вводять ссавцеві, в оптимаNHCOR14, -NHCONHR14, -NHCOOR14 або льному варіанті - людині, яка потребує такого лікуNHSO2R14 і необов'язково може бути заміщеним вання. одним або кількома замісниками, вибраними з Даний винахід також забезпечує спосіб одергрупи, яка складається з -ОН, -NH2, -CONH2, жання похідних тетрагідрокарбазолу загальної COOH та атомів галогену, формули (І). Цей спосіб включає, наприклад, етарадикали R12 та R13 незалежно один від однопи конденсації похідної циклогексанону, яка є приго є атомом водню, С2-С6 алкенільним або C1-C12 в'язаною до твердої фази і яку з міркувань доцільалкільним радикалом і необов'язково можуть бути ності заміщують, відповідно заміщеною похідною заміщеними одним або кількома арильними або фенілгідразину, наступної дериватизації залежно гетарильними радикалами, які, у свою чергу, мовід потрібної структури кінцевої сполуки і, нарешті, жуть бути заміщеними не більш ніж трьома заміс 13 77025 14 никами, вибраними незалежно один від одного з енілова, бут-2-енілова, бут-3-енілова, бута-1,3групи, яка складається з -NO2, -CH3, -CF3, -ОСН3, дієнілова, пент-1-енілова, пент-2-енілова, пент-3OCF3 та атомів галогенів, і радикал R14 є атомом енілова, пент-4-енілова, пента-2,3-дієнілова, пенводню, С1-С12 алкілом, C1-C12 алкенілом, C1-C12 та-1,4-дієнілова, пента-2,3-дієнілова, ізопренілова, аралкілом, арильним або гетарильним радикалом, гекс-1-енілова, гекс-2-енілова, гекс-3-енілова, гексякий необов'язково може бути заміщеним одним 4-енілова, гекс-5-енілова, гекса-1,3-дієнілова, гекабо кількома замісниками, вибраними з групи, яка са-1,4-дієнілова, гекса-1,5-дієнілова, гекса-2,4складається з -NO2, -CH3, -OR11, -CF3, -OCF3, -ОН, дієнілова, гекса-2,5-дієнілова, гекса-1,4-дієнілова, -N(R11)2, -OCOR11, -COOH, -CONH2, -NHCONHR11, гекса-1,3,5-триєнілова групи та інші подібні групи, NHCOOR11 та атомів галогену; але крім них можливі й інші. і радикали Ra, Rb, Rc, Rd, Re та Rf незалежно C2-C6 "алкокси радикал" означає розгалужену один від одного є атомом водню, атомом галогену, або нерозгалужену, циклічну або ациклічну, негрупою -COOH, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, обов'язково заміщену алкоксигрупу, яка має від 2 C1-C6 алкілом, C1-C6 алкокси, арильним або гетадо 6 атомів вуглецю. Типовими прикладами таких рильним радикалом; алкоксигруп є метокси, етокси, n-пропокси, ізопроза умови, що сполука загальної формули покси, n-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, n(І) не є вибраною з групи, яка складається з 3пентокси, п-гексокси, циклогексилокси групи та аміно-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонової інші подібні групи, але крім них можливі й інші. кислоти, 3-аміно-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідрокарС1-С12 "аралкільний радикал" означає алкільбазол-3-карбонової кислоти, 3-аміно-6ний радикал, який має від 1 до 12 атомів вуглецю, бензилокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3який є заміщеним одним або кількома арильними карбонової кислоти, 3-ацетамідо-1,2,3,4радикалами. Типовими прикладами таких аралкітетрагідрокарбазол-3-карбонової кислоти, метил льних груп з точки зору даного винаходу є бензи3-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3лова, 1-фенілетилова, 1-фенілпропілова, 1карбоксилату, (-)-ментил 3-ацетамідо-1,2,3,4фенілбутилова, 1-фенілгексилова, 1-феніл-2тетрагідрокарбазол-3-карбоксилату або 3-третметилетилова, 1-феніл-2-етилетилова, 1-фенілбутоксикарбоніламіно-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол2,2-диметилетилова, бензгідрилова, трифенілме3-карбонової кислоти. тилова, 2або 3-нафтилметилова, 2Одним варіантом втілення винаходу є сполуки фенілетилова, 3-фенілпропілова, 4загальної формули (І), як вказано вище, з усіма фенілбутилова, 5-фенілпентилова групи та інші значеннями, вказаними вище для радикалів, що подібні групи, але крім них можливі й інші. Відповімістяться в (І), де радикал R11 є гетероалкільним дним чином, "гетаралкільний радикал" є алкільним або гетарилалкільним радикалом. радикалом, заміщеним гетероарильним радикаОсновні тетрагідрокарбазольні структури сполом. лук, які спеціально виключено вище з числа спо"Арильний радикал" означає необов'язково лук, які охоплюються визначенням загальної форзаміщену моно- або поліциклічну ароматичну грумули (І), було вперше представлено в публікаціях пу. Типовими прикладами такої арильної групи є [Y. Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21 (11), фенілова, нафтилова групи та інші подібні групи, 2460-2465, та R. Millet et al., Letters in Peptide але крім них можливі й інші. Science 1999,6,221-233]. Термін "гетарильний радикал" є ідентичним Терміни, вказані для пояснення сполук загальтермінові "гетероарильний радикал" і представляє ної формули (І), мають, зокрема, такі значення: арильну групу, як визначено вище, яка включає у C1-C6 або C1-C12 "алкільний радикал" означає своїй структурі один або кілька гетероатомів, зокрозгалужену або нерозгалужену, циклічну або ацирема атоми азоту, фосфору, кисню, сірки та миклічну, необов'язково заміщену алкільну групу, яка ш'яку. Типовими прикладами таких гетарильних має від 1 до 6 або від 1 до 12 атомів вуглецю, відабо гетероарильних груп є незаміщені гетарильні повідно. Типовими прикладами таких алкільних радикали та заміщені гетарильні радикали, зокрегруп є метилова, етилова, n-пропілова, ізопропілома імідазолільна, піридильна, хінолінільна групи та ва, n-бутилова, ізобутилова, трет-бутилова, nінші подібні групи, але крім них можливі й інші. пентилова, 2,2-диметилпропілова, 3Термін "циклічна структура" включає необов'яметилбутилова, n-гексилова, n-гептилова, nзково заміщені моно- або поліциклічні циклічні октилова, n-нонілова, n-децилова, n-ундецилова структури з мінливою кількістю членів кільця, зокта n-додецилова групи та циклічні групи, зокрема рема п'яти-, шести- та семичленні циклічні струкциклопропілова, циклобутилова, циклопентилова, тури. Ці циклічні структури можуть включати, крім циклогексилова, циклогептилова групи, 1атомів вуглецю, також один або кілька гетероатоциклопропіл-, 1-циклобутил-, 1-циклопентил-, 1мів, такі як, зокрема, атоми азоту, фосфору, кисциклогексил-, 1-циклогептилетил-, 2-циклопропіл-, ню, сірки та миш'яку. Циклічні структури можуть 2-циклобутил-, 2-циклопентил-, 2-циклогексил-, 2включати насичені, а також частково або повністю циклогептилетилова групи та інші подібні групи, ненасичені структурні елементи. Типовими прикале крім них можливі й інші. ладами таких циклічних структур є аза-, окса-, тіа-, C2-C6 "алкенільний радикал" означає розгалуфосфациклопентан-, -циклогексан-, -циклогептан-, жену або нерозгалужену, циклічну або ациклічну, діаза-, діокса-, дитіа-, дифосфациклопентанові, необов'язково заміщену, моно- або поліненасичециклогексанові, -циклогептанові основні циклічні ну алкенільну групу, яка має від 2 до 6 атомів вугструктури та інші подібні структури та основні циклецю. Типовими прикладами таких алкенільних лічні структури з обміном змішаних гетероатомів, груп є вінілова, алілова, проп-1-енілова, бут-1але крім них можливі й інші. 15 77025 16 До "атомів галогену" належать, зокрема, атоми гетарильну структури і який має донорнофтору, хлору, брому та йоду, у найкращому варіаакцепторну систему водневого зв'язку на відстані нті - атоми хлору. двох-чотирьох окремих зв'язків, починаючи від Також слід зауважити, що, крім вищезазначеатома вуглецю, заміщеного радикалами R6 та R7. них сполук загальної формули (І), які є загальновіОсобливу перевагу віддають сполукам загальної 6 домими, даний винахід також охоплює фізіологічно формули (І), у яких радикал R є фенілаланіламідприйнятні похідні або аналоги, головним чином, ним залишком, зокрема, такій сполуці, як фенілметакож солі цих сполук. тил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-aміно-2-оксо-1Слід також зазначити, що термін "рецепторний (фенілметил)етил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9ліганд" або "ліганд" з точки зору даного винаходу тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2означає будь-яку сполуку, що якимось чином зв'яметил-бутил]карбамат (66), зується з рецептором (у даному винаході рецептор є ізолейциламідним залишком, зокрема, такій є рецептором GPCR, в оптимальному варіанті сполуці, як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)рецептором GnRH) і включає активацію, інгібуван1-(амінокарбоніл)-2-метилбутил]аміно]карбоніл]ня або інший можливий вплив на цей рецептор. 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3Термін "ліганд", таким чином, включає агоністи, іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат(64), антагоністи, часткові агоністи/антагоністи та інші є валіл-4-амінобензамідним залишком, зокреліганди, які викликають вплив на рецептор, подібма, такій сполуці, як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)ний до впливу агоністів, антагоністів або часткових 3-[[[(1S)-1-[[[4агоністів/антагоністів. Ці сполуки загальної форму(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2-метилли (І) згідно з винаходом в оптимальному варіанті пропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нє антагоністами GnRH. карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2Одним варіантом втілення даного винаходу є метилбутил]карбамат (45), нові похідні тетрагідрокарбазолу загальної формує валіл-N-метиламідним залишком, зокрема, ли (І) згідно з винаходом, у яких радикал R7 не є такій сполуці, як фенілметил [(1S,2S)-2-метил-1атомом водню, якщо радикал R6 водночас є алкі[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[[(1S)-2-метил-1льним радикалом. [(метиламіно)-карбоніл]пропіл]аміно]карбоніл]-1НІншим варіантом втілення даного винаходу є карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат сполуки загальної формули (І), у яких радикал R7 у (222а), будь-якому разі не є атомом водню. є метилоксиметил-4-піридильним радикалом, Оптимальними новими похідними тетрагідрозокрема, такій сполуці, як 2,3,4,9-тетрагідро-3-(3карбазолу загальної формули (l·) згідно з винахофенілпропіл)-О-(4-піридинілметил)-1Н-карбазол-3a b c d e дом є сполуки, у яких радикали R , R , R , R , R та метанол (287). Rf є атомами водню. є карбоксильним радикалом, зокрема, такій Так само оптимальними новими похідними тесполуці, як 2,3,4,9-тетрагідро-3-(3-фенілпропіл)трагідрокарбазолу загальної формули (І) згідно з 1Н-карбазол-3-карбонова кислота (273), винаходом є сполуки, у яких радикал R1 є атомом або є етилпропеноатним радикалом, зокрема, водню. такій сполуці, як етил 3-[2,3,4,9-тетрагідро-3-(3Оптимальними новими похідними тетрагідрофенілпропіл)-1Н-карбазол-3-іл]-2-пропеноат (289). карбазолу загальної формули (І) згідно з винахоТак само особливу перевагу віддають сполудом є також є сполуки, у яких радикали R2, R3, R4 кам загальної формули (І), у яких радикал R6 є та/або R5 не є атомами водню. Особливу перевагу карбонілваліламідним залишком, зокрема, такій у цьому зв'язку віддають сполукам загальної форсполуці, як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)мули (І), у яких радикали R2, R3, R4 та R5 незалеж1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно] карбоніл]но один від одного є метиловим, хлоро- або мето2,3,4,9-тетра-гідро-1Н-карбазол-3кси- радикалами. Найбільшу перевагу в цьому іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил] карбамат (58), зв'язку віддають сполукам загальної формули (І), у є карбонілтреоніламідним залишком, зокрема, яких принаймні радикал R2 не є атомом водню, такій сполуці, як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3зокрема, таким сполукам, як фенілметил [(1S,2S)[[[(1S,2R)-1-(амінокарбоніл)-21-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2гідроксипропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідрометилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-81Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метил-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат, метилбутил] карбамат (сполука № 150а у приклає циклічним карбоксамідним залишком (таким дах) як, наприклад, карбонілпроліламідний радикал, фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1зокрема, такій сполуці, як фенілметил [(1S,2S)-1(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-6[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(aмiнoкapбoнiл)-1хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3пipoлiдинiл]кapбoнiл]-2,3,4,9-тeтpa-гiдpo-1Hіл]аміно]карбоніл]-2-метил-бутил]карбамат (148а), карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1метилбутил]карбамат (181а), (амінокарбоніл)-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]або карбонілоктагідроіндоліл-22,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3карбоксамідним залишком, зокрема, такій сполуці, іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (147а). як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2Оптимальними новими похідними тетрагідро(амінокарбоніл)-1H-індол-1-іл]карбоніл]-2,3,4,9карбазолу загальної формули (І) згідно з винахотетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2дом є також сполуки, у яких R6 є гідрофобним раметилбутил]карбамат (190а)), дикалом, який включає алкільну, арильну та/або є 4-карбоксамідофенілкарбоксамідним залиш 17 77025 18 ком, зокрема, такій сполуці, як фенілметил 3-[[(4-фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(амінокарбоніл)феніл]амітетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (91), но]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3(3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат(62), 3-[[(4-хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідроє метиламінометил-2-піридиловим радикалом, 1Н-карбазол-3-карбоксамід (167а), зокрема, такій сполуці, як 2,3,4,9-тетрагідро-3-(3є фенілгексиламіновим залишком, зокрема, фенілпропіл)-N-(2-піридинілметил)-1Н-карбазол-3такій сполуці, як (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метанамін (279), метил-пропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(6є карбонілваліноловим залишком, зокрема, тафенілгексил)аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід ким сполукам, як фенілметил [(1S,2S)-1-[[[(3S)-3(234а), [[[(1S)-1-(гідроксиметил)-2або є фенілпропіловим радикалом, зокрема, метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нтаким сполукам, як 6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідрокарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метил3-(3-феніл-пропіл)-1Н-карбазол-3-карбонова кисбутил]карбамат (267b) лота (275) та етил 6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідрота 2,3,4,9-тетрагідро-N-[(1S)-1-(гідроксиметил)3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3-карбоксилат 2-метилпропіл]-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3(272). карбоксамід (276), Також перевагу віддають новим сполукам заабо є метилваліноловим залишком, зокрема, гальної формули (І) згідно з винаходом, які мають такій сполуці, як (2S)-3-метил-2-[[[2,3,4,9R-конфігурацію в атомі вуглецю, заміщеному ратетрагідро-3-(3-фенілпропіл)-1Н-карбазол-3дикалами R6 та R7, коли радикали R6 та R7 разом іл]метил]аміно]-1-бутанол (284). утворюють альфа-аміно-карбоновокислотний Оптимальними новими похідними тетрагідроструктурний елемент. карбазолу загальної формули (І) згідно з винахоНайбільшу перевагу з точки зору даного винадом також є сполуки, у яких R7 є гідрофобним раходу віддають таким сполукам, як фенілметил дикалом, який включає алкільну, арильну та/або [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2гетарильну структури. Особливу перевагу у цьому метилпропіл]-аміно]карбоніл]-6,8-дихлоро-2,3,4,9зв'язку віддають сполукам загальної формули (І), у тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2яких радикал R7 є 2,3-біфенілметилбутил]карбамат (184а). фенілметил [(1S,2S)пропіоніламінорадикалом, зокрема, такій сполуці, 1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(гідроксиметил)-2як N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2,3метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Ндифеніл-пропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил] карL-валіл-L-аспартамід (18), бамат (267а), (2S)-1-[[(3R)-3-[[(4-хлороє інданоїламінорадикалом, зокрема, такій спофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метоксилуці, як (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-21Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-2-піролідинкарбоксамід метилпропіл]-3-[[(2,3-дигідро-1Н-інден-1(189а) та 6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро-3-(3іл)карбоніл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазолфенілпропіл)-N-(2-піридинілметил)-1Н-карбазол-33-карбоксамід (162а), метанамін (283). є індолілацетиламінорадикалом, зокрема, таІнші представники нових сполук загальної фокій сполуці, як (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2рмули (І) згідно з винаходом, включаючи їх одерметилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1Н-індол-3жання, вказано у прикладах. ілацетил)-аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід Новими похідними тетрагідрокарбазолу (І) згі(164b), дно з винаходом, як визначено вище, є ліганди є 2-нафтилацетиламінорадикалом, зокрема, GPCR, які можуть застосовуватися, зокрема, для такій сполуці, як (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2інгібування, тобто як антагоністи, гонадоліберину, метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(2наприклад, для контролювання чоловічої фертинафталінілацетил)-аміно]-1Н-карбазол-3льності, для гормональної терапії, для лікування карбоксамід (161b) від жіночої субфертильності або безпліддя, для або є 3-пропіоніламінорадикалом, зокрема, тажіночої контрацепції і для контролю над пухликій сполуці, як N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3нами. [[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1-оксо-3При контролюванні чоловічої фертильності фенілпропіл)аміно]пентил]-аміно]-1Н-карбазол-3сполуки винаходу викликають зниження сперматоіл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід (22). генезу. Перевагу віддають комбінованому введенТак само особливу перевагу віддають сполуню з андрогенами, наприклад, тестостероном або кам загальної формули (І), у яких R7 є фенілметилпохідними тестостерону, такими як, наприклад, карбоксамідним залишком, заміщеним на аромаестери тестостерону. Похідні тестостерону в цьотичній системі, зокрема, таким сполукам, як (3R)му разі вводять, наприклад, шляхом ін'єкції, наN-[(1S)-1-(aмінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9приклад, шляхом внутрішньом'язової ін'єкції уповітетрагідро-3-[[(4-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Нльненого вивільнення. карбазол-3-карбоксамід (165а), Сполуки (І) згідно з винаходом також у відповіN-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]дному разі застосовують у комбінації з іншими 2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(4-метоксифеніл)гормонами, наприклад, естрогенами або/та прогеацетил]аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід (175). стинами, у гормональній терапії, наприклад, для (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]лікування від ендометріозу, маткових лейоміом та 3-[[(3-бромофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9маткових фіброїдів. Особливу перевагу віддають тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (96), комбінаціям антагоністів GnRH згідно з винаходом (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]та тканиноспецифічних часткових агоністів естро 19 77025 20 гену, таких як Raloxifen®. Крім того, сполуки винаго введення нові сполуки загальної формули (І) ходу можуть застосовуватися у гормонозамісній згідно з винаходом, як визначено вище, комбінутерапії. До того ж, сполуки (І) згідно з винаходом ють з відомими і традиційно застосовуваними, можуть застосовуватися для підвищення жіночої фізіологічно прийнятними наповнювачами та носіфертильності, наприклад, шляхом викликання ями, такими як, наприклад, гуміарабік, тальк, кроовуляції, та для лікування від безплідності. хмаль, цукри, такі як, наприклад, маніт, метилцеЗ іншого боку, нові сполуки (І) згідно з винахолюлоза, лактоза, желатин, поверхнево-активними дом також є придатними для контрацепції у жінок. речовинами, стеаратом магнію, циклодекстринаТаким чином, антагоніст GnRH згідно з винаходом ми, водними або неводними носіями, розріджуваможе вводитись на 1-15-й дні циклу разом з естрочами, диспергаторами, емульгаторами, мастилагеном, в оптимальному варіанті - з дуже низькими ми, консервантами та ароматизаторами дозами естрогену. На 16-21-й дні циклу введення (наприклад, етерними оліями). Сполуки згідно з до комбінації естрогену/антагоніста GnRH додають винаходом також можуть бути дисперговані у мікпрогестаген. Антагоніст GnRH згідно з винаходом рочастинкову, наприклад, наночастинкову, компоможе вводитись безперервно протягом усього цизицію. клу. Таким способом можна знижувати дози горНепероральне введення здійснюють напримону і, таким чином, досягати зниження побічних клад, шляхом внутрішньовенної, підшкірної або ефектів від нефізіологічного рівня гормонів. Також внутрішньом'язової ін'єкції стерильних водних або можна досягати додаткового сприятливого впливу олійних розчинів, суспензій або емульсій, за доподля жінок, які страждають від синдрому полікістозу могою імплантатів або мазей, кремів або супозияєчника та залежних від андрогену порушень, таторіїв. У відповідному разі також можливе введенких як акне, себорея та гірсутизм. Очікується також ня у формі уповільненого вивільнення. Імплантати поліпшення контролю циклу порівняно з попередможуть містити інертні матеріали, наприклад, біоніми способами введення. Іншими показаннями є деградовані полімери або синтетичні силікони, такі доброякісна гіперплазія передміхурової залози, як, наприклад, силіконова гума. Інтравагінальне гонадний захист під час хіміотерапії, контрольовавведення є можливим, наприклад, за допомогою на стимуляція яєчника/штучні репродуктивні техпесаріїв. Внутрішньоматкове введення є можлинології, порушення дитячого розвитку, наприклад, вим, наприклад, за допомогою діафрагм і т. ін. передчасне статеве дозрівання та поліцистит яєчКрім того, передбачається крізьшкірне введення, ника. зокрема за допомогою композиції, придатної для І нарешті, сполуки (І) згідно з винаходом, як цієї мети, та/або придатних засобів, наприклад, визначено вище, також можуть застосовуватися пластирів. для лікування від гормонозалежних неопластичних Як уже пояснювалося вище, нові сполуки (І) хвороб, таких як передклімактеричний рак, рак згідно з винаходом також можуть комбінуватися з передміхурової залози, рак яєчника та ендометрііншими активними фармацевтичними інгредієнтаальний рак, шляхом пригнічення ендогенних стами. Під час комбінованої терапії окремі активні тевих стероїдних гормонів. інгредієнти можуть вводитись одночасно або Новими сполуками (І) згідно з винаходом, як окремо, одним шляхом (наприклад, перорально) визначено вище, є ліганди GPCR, зокрема, антаабо різними шляхами (наприклад, перорально та у гоністи GnRH, придатні для лікування від детально формі ін'єкції). Вони можуть бути присутні й моописаних вище патологічних станів, для введення жуть вводитись в однакових або різних кількостях ссавцям, зокрема, людині, а також для ветеринарв одиничних дозах. Можливим також є застосуних цілей, наприклад, для домашніх тварин та вання спеціального режиму дозування, якщо це племінної худоби, а також для диких тварин. вважається доцільним. Таким чином також можна Введення можливе різними відомими спосокомбінувати певну кількість нових сполук (І) згідно бами, наприклад, пероральним або непероральз винаходом. ними, зокрема, місцевим, ректальним, інтравагінаДози можуть бути різними в широких межах льним, назальним або шляхом ін'єкції чи залежно від характеру показання, тяжкості захвоімплантації. Перевагу віддають пероральному рювання, способу введення, віку, статі, маси тіла введенню. Нові сполуки (І) згідно з винаходом пета сприйнятливості суб'єкта, якого піддають лікуретворюють на форму, придатну для введення, і, у ванню. Спеціаліст у даній галузі може визначити відповідному випадку, змішують з фармацевтично "фармакологічно ефективну кількість" комбіноваприйнятними носіями або розріджувачами. Приданої фармацевтичної композиції. Перевагу віддатні наповнювачі та носії описано, наприклад, у ють одиничним дозам від 1мкг до 100мг, краще публікації [Ullman's Encyclopedia of Technical від 1мкг до 10мг, найкраще - від 1мкг до 1мг на кг Chemistry, Vol. 4 (1953), 1-39; Journal of маси тіла суб'єкта, якого піддають лікуванню. ВвеPharmaceutical Sciences, Vol.52 (1963), 918 ff; H. v. дення здійснюють одиничною дозою або кількома Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und окремими дозами. angrenzende Gebiete", Pharm. Ind. 2, 1961, 72ff; Dr. У ще одному аспекті, відповідно, даний винаH. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, хід також охоплює фармацевтичні композиції, як Kosmetik und angrenzende Gebiete", Cantor KG, описано вище, які включають принаймні одну з Aulendorf in Wurttemberg, 1971]. нових сполук (І) згідно з винаходом, як визначено Пероральне введення здійснюють, наприклад, вище, та, у відповідному разі, фармацевтично у твердій формі у вигляді таблеток, капсул, гелеприйнятні носії та/або наповнювачі. Перевагу й вих капсул, вкритих таблеток, гранул або порошку, особливу перевагу віддають фармацевтичним а також у формі питного розчину. Для пероральнокомпозиціям, які включають принаймні одну з ви 21 77025 22 щезгаданих нових сполук (І) згідно з винаходом, ції та для контролю над пухлинами. Більш чітко яким віддають перевагу й особливу перевагу, зоктермін "сполука загальної формули (І), як визначерема, сполук, назви яких згадано вище. У фармано вище, але включаючи сполуки, назви яких не цевтичних композиціях згідно з даним винаходом, було вказано вище" означає сполуку загальної крім принаймні однієї сполуки загальної формули формули (І) (І), як визначено вище, можлива присутність інших активних фармацевтичних інгредієнтів, як було детальніше описано вище. Принаймні одна з нових сполук (І) згідно з винаходом, як визначено вище, є присутньою у фармацевтичних композиціях згідно з винаходом в одній з вищезгаданих одиничних доз, яким віддають перевагу, особливу перевагу або найбільшу перевагу, в оптимальному варіанті - у формі для введення, яка дозволяє здійснювати пероральне введення. у яких радикал R1 є атомом водню, С2-С6 алКрім того, в іншому аспекті даний винахід закенільним або С1-С6 алкільним радикалом і необобезпечує сполуки загальної формули (І), як визнав'язково може бути заміщеним арильним, гетаричено вище, для застосування як фармацевтичного льним радикалом або групою -COOR11, де засобу. арильний або гетарильний радикал може бути Оптимальними тетрагідрокарбазольними спозаміщений не більш ніж трьома замісниками, які луками загальної формули (І) згідно з винаходом, незалежно один від одного вибирають із групи, яка як визначено вище, для застосування як фармаскладається з -NO2, -CH3, -CF3, -ОСН3, -OCF3 та цевтичного засобу, у свою чергу, є сполуки, згадаатомів галогенів, і ні вище як сполуки, яким віддають перевагу та радикал R11 є атомом водню, С1-С12алкільним, особливу перевагу, зокрема, вказані за назвами С2-С12 аралкільним або арильним, гетарильним оптимальні сполуки згідно з винаходом та сполуки, радикалом або групою -СОСН3 і необов'язково згадані у прикладах. може бути заміщеним одним замісником, вибраСтосовно фармацевтичних композицій, які ним із групи, яка складається з -CONH2, -СОСН3, включають сполуки (І) згідно з винаходом, і стосоСООСН3, -SO2CH3 та арильних радикалів; вно сполук (І) згідно з винаходом для застосування радикали R2, R3, R4 та R5 незалежно один від як фармацевтичних засобів може бути зроблене одного є атомом водню, атомом галогену, групою посилання щодо можливості застосування та ввеСООН, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, С1-С6 алдення на сказане вище стосовно нових сполук (І) кілом, С1-С6 алкенілом, С1-С6 алкокси, С1-С12 аразгідно з винаходом, як визначено вище. лкілом, арильним або гетарильним радикалом; В іншому аспекті даний винахід також забезрадикал R6 є групою -CONR8R9, -COOR8, печує застосування принаймні однієї похідної тетCH2NR8R9, -CH2R8, -CH2OR8 або С1-С12 алкенільрагідрокарбазолу загальної формули (І) згідно з ним радикалом, який необов'язково є заміщеним винаходом, як визначено вище, як визначено на радикалами R8 та R9, причому радикали R8 та R9 початку - з тетрагідрокарбазолами, описаними в незалежно один від одного є атомом водню, С1-С12 публікаціях [Millet et al.] та [Maki et al.], на які не алкілом, С1-С12 аралкілом, С1-С12 гетаралкілом, поширюється значення загальної формули (І), для арильним або гетарильним радикалом, кожен з вироблення фармацевтичного засобу для лікуваняких може бути заміщеним одним або кількома ня від GPCR-опосередкованих хвороб, зокрема, замісниками, вибраними з групи, яка складається з для інгібування гонадоліберину (GnRH). -ОН, -NH2, -CONHR10, -COOR10, -NH-C(=NH)-NH2 Крім того, даний винахід в іншому аспекті зата атомів галогену, безпечує застосування принаймні однієї сполуки де радикал R10 є атомом водню, С1-С12 алкізгідно з винаходом загальної формули (І), як вилом, С1-С12 аралкілом, арильним або гетарильним значено вище, але включаючи сполуки, назви яких радикалом і є необов'язково заміщеним групою раніше не було включено в публікаціях [Millet et al.] CON(R11)2, або радикали R8 та R9 разом можуть та [Maki et al.], а саме, 3-аміно-1,2,3,4утворювати циклічну структуру, яка, однак, склатетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту, 3-амінодається виключно з атомів вуглецю або комбінації 6-метокси-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову атомів вуглецю та гетероатомів; кислоту, 3-аміно-6-бензилокси-1,2,3,4радикал R7 є атомом водню, С1-С12 алкілом, тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту, 3С1-С12 алкенілом, С1-С12 аралкілом, арильним або ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову гетарильним радикалом, групою -NR12R13, кислоту, метил 3-ацетамідо-1,2,3,4NHCOR14, -NHCONHR14, -NHCOOR14 або тетрагідрокарбазол-3-карбоксилат, (-)-ментил 3NHSO2R14 і необов'язково може бути заміщеним ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3одним або кількома замісниками, вибраними з карбоксилат та 3-трет-бутоксикарбоніламіногрупи, яка складається з -ОН7 -NH2, -CONH2, 1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-3-карбонову кислоту, СООН та атомів галогену, для виробництва фармацевтичного засобу для радикали R12 та R13 незалежно один від одноінгібування GnRH, в оптимальному варіанті - для го є атомом водню, C2-С6 алкенілом або С1-С12 контролювання чоловічої фертильності, для горалкільним радикалом і необов'язково можуть бути мональної терапії, для лікування від жіночої субзаміщеними одним або кількома арильними або фертильності й безпліддя, для жіночої контрацеп 23 77025 24 гетарильними радикалами, які, в свою чергу, мовід маси тіла суб'єкта, якого піддають лікуванню. жуть бути заміщеними не більш ніж трьома замісОптимальною формою введення є пероральне никами, вибраними незалежно один від одного із введення. Як уже пояснювалося вище, також пегрупи, яка складається з -NO2, -CH3, -CF3, -ОСН3, редбачається введення однієї або кількох сполук OCF3 та атомів галогенів, і радикал R14 є атомом (І) згідно з винаходом у комбінації з принаймні одводню, С1-С12 алкілом, С1-С12 алкенілом, С1-С12 ним іншим активним інгредієнтом. аралкілом, арильним або гетарильним радикалом, Крім того, даний винахід також стосується який необов'язково може бути заміщеним одним способу інгібування у пацієнта GnRH, який вклюабо кількома замісниками, вибраними з групи, яка чає введення фармацевтично ефективної кількості складається з -NO2, -CH3, -OR11, -CF3, -OCF3, -OH, сполуки загальної формули (І), як визначено вище, -N(R11)2, -OCOR11, -COOH, -CONH2, -NHCONHR11, але включаючи сполуки, назви яких не було вклюNHCOOR11 та атомів галогену; чено вище, пацієнтові, який потребує такого лікуі радикали Ra, Rb, Rc, Rd, Re та Rf незалежно вання. Спосіб в оптимальному варіанті застосовуодин від одного є атомом водню, атомом галогену, ють для контролю чоловічої фертильності, групою -COOH, -CONH2, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, гормональної терапії, жіночої контрацепції, лікуС1-С6 алкілом, С1-С6 алкокси, арильним або гетавання від жіночої субфертильності або безпліддя рильним радикалом. та контролю над пухлинами. Показання, згадані вище у зв'язку з новими І нарешті, в останньому аспекті даний винахід сполуками загальної формули (І) згідно з винахотакож забезпечує спосіб вироблення нових похіддом, як визначено вище, (тобто не включаючи них тетрагідрокарбазолу загальної формули (І) сполуку, описану в публікаціях [Maki et al.] та [Millet згідно з винаходом. Спосіб одержання сполук заet al.] і вказану вище за назвою) було вказано вигальної формули (І) згідно з винаходом здійснюють ще по відношенню до нових сполук (І) згідно з вирізними способами, наприклад, шляхом синтезу на находом. Сполуки, яким віддають перевагу та осорідкій фазі або частково чи повністю на твердій бливу перевагу в застосуванні сполук, щойно фазі. Вибір придатних умов синтезу для одержанвизначених для виробництва фармацевтичного ня окремих зразків сполук загальної формули (І) засобу для інгібування GnRH, є ідентичними до здійснюється спеціалістом на основі його загальсполук, яким віддають перевагу та особливу перених знань. Один спосіб одержання сполук загальвагу, і які було згадано вище у зв'язку з новими ної формули (І) згідно з винаходом у загальних сполуками загальної формули (І) згідно з винахорисах описано нижче. Потім описано конкретний дом, як визначено вище. варіант цього способу, а саме, твердофазний споДаний винахід в іншому аспекті забезпечує засіб. Для подальшого пояснення даного винаходу стосування сполуки (І) згідно з винаходом, як виперелічені нижче приклади включають численні значено вище, але так само включаючи сполуки, зразки сполук загальної формули (І). назви яких не було включено на початку, для конОдин спосіб одержання сполук загальної фортролювання чоловічої фертильності або для жіномули (І) згідно з винаходом в оптимальному варіачої контрацепції. Сполуками згідно з винаходом, нті здійснюють таким чином: яким віддають перевагу та особливу перевагу для Центральну тетрагідрокарбазольну структуру цього застосування, є сполуки, які вже згадувалиодержують шляхом загальновідомого синтезу інся на початку як сполуки загальної формули (І) долу Фішера. Для цього відповідно заміщену похізгідно з винаходом, яким віддають перевагу та дну циклогексанону, яка у відповідному разі має особливу перевагу, як визначено вище. захисні групи, конденсують похідною фенілгідраКрім того, даний винахід забезпечує спосіб козину, яка вимагається у кожному разі й так само є нтролювання чоловічої фертильності або жіночої відповідним чином заміщеною й у відповідному контрацепції, який включає введення ефективної разі має захисні групи [наприклад, як описано в для контролювання чоловічої фертильності або публікації Britten & Lockwood, J. С.S. Perkin I 1974, для жіночої контрацепції кількості сполуки згідно з 1824, або як описано в публікації Maki et al., Chem. винаходом, як визначено у попередньому парагPharm. Bull. 1973, 21, 240]. Зокрема, циклогексарафі, суб'єктові, в оптимальному варіанті - ссавценонова структура є заміщеною в позиціях 3,3', 5,5' ві, у найкращому варіанті - людині. та 6,6' радикалами від Ra до Rf і в позиціях 4,4' В іншому аспекті даний винахід стосується радикалами або, у відповідному разі, попередниспособу лікування патологічних станів, опосередками радикалів, R6 та R7. Фенілгідразинова струккованих GPCR. Спосіб включає введення принайтура необов'язково є заміщеною радикалами від мні однієї сполуки (І) згідно з винаходом, як визнаR2 до R5. Похідні фенілгідразину, які не вироблячено вище, ссавцеві, зокрема, людині, коли ються серійно, одержують відомими спеціалістам лікування є необхідним. Введення зазвичай здійсспособами. Позиційні ізомери, які у відповідному нюють у фармацевтично ефективній кількості. Як разі забезпечують конденсацію похідної циклогекуже пояснювалося вище по відношенню до нових санону та похідної фенілгідразину, можуть бути сполук (І) згідно з винаходом та фармацевтичних відокремлені хроматографічними способами, накомпозицій згідно з винаходом, визначення фарприклад, HPLC. мацевтично ефективної кількості покладається на Після синтезу центральної тетрагідрокарбазоспеціалістів у даній галузі, залежно від конкретних льної структури радикал R1 може бути введений вимог окремого -випадку. Однак, в оптимальному шляхом N-алкілування атома азоту в позиції 9 відваріанті сполуки (І) згідно з винаходом вводять в повідними R1-галідами з застосуванням основи одиничних дозах від 1мкг до 100мг, краще - від [наприклад, як описано в публікації Ресса & 1мкг до 10мг, найкраще - від 1мкг до 1мг, залежно Albonico, J. Med. Chem. 1977, 20, 487, або як опи 25 77025 26 сано в публікації Mooradian et al., J. Med. Chem. заною до твердої фази SP через лінкер L, придат1970, 13, 327]. ний для утворення радикала R6 6 7 Радикали R та R , як було зазначено вище, можуть бути введені різними шляхами, залежно від їх характеру, який детальніше описано нижче. Структури -амінокарбонової кислоти в цих радикалах одержують шляхом обробки кетонів NН4(СО)3 та KCN у загальновідомих умовах Шоттена-Бауманна з наступним лужним гідролізом утвореного гідантоїну [Britten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824]. Амідні залишки в оптимальному варіанті утворюють, застосовуючи загальновідомі способи пепде, у разі, коли радикал R7 є атомом водню, тидної хімії. Для цього кислотний компонент актиC1-C12 алкільним, C1-C12 аралкільним або гетаривують активуючим реагентом, таким як DCC або льним радикалом, група G дорівнює радикалові HATU (Tetpahedron Lett. 1994, 35, 2279) і конденR7, і у разі, коли радикал R7 має інше зі значень, сують у присутності основи, такої як DIPEA та/або вказаних для R7 у формулі (І), група G дорівнює DMAP з амінним компонентом. групі -NH-Pg, де Рg є захисною групою, похідною Естерні залишки також одержують, застософенілгідразину (III), заміщеною радикалами від R2 вуючи потрібні спирти за аналогічних умов. Оптидо R5 мальний розчинник, який застосовують у цьому разі, є безводним. Вторинні або третинні амідні залишки одержують із первинних амінів або шляхом нуклеофільного заміщення алкілгалідів або шляхом відновного амінування альдегідів/кетонів [наприклад, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 або Synth. Comm. 1994, 609]. у присутності кислоти, в оптимальному варіанСульфонамідні залишки одержують із відповіті - оцтової кислоти, та солі металу, в оптимальдних амідів шляхом реакції з сульфонілхлориному варіанті - ZnCI2. DMF є оптимальним розчиндами. ником. Радикали від Ra до Rf визначено, як Сечовинні залишки одержують шляхом реакції вказано вище, у формулі (І). Деякі замісники або амінів з відповідними ізоціанатами. групи також можуть, у відповідному разі, бути приУретанові залишки одержують шляхом попесутніми у захищеній формі, і у цьому разі захисні редньої активації прийнятних спиртів з карбонілдигрупи знову видаляють загальновідомими спосогідроксибензотриазолом ((HOBt)2CO) та наступної бами у прийнятний час під час синтезу. реакції з амінами [Warass et al., LJPS 1998, 5, 125]. Особливо придатними твердофазними SP з Спирти одержують із карбонових естерів шляточки зору даного винаходу є амідні смоли Ринка хом відновлення за допомогою LiAIH4. [Rink, Tempahedron Lett. 1989, 28, 3787], смоли Альдегідні залишки одержують зі спиртових НМВ [Sheppard et al., Int. J. Peptide Protein Res. попередників шляхом окиснення, наприклад, у 1982, 20, 451), смоли Ванга (Lu et al., J. Org. Chem. загальновідомих умовах Сверна, 1981, 46, 3433) або хлоротритилові смоли (Barlos DMSO/оксалілхлоридом [Pansavath et al., Synthesis et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 38, 562), де 1998, 436]. похідна циклогексанону (II) має бути прив'язана до Заміщені амінні залишки одержують шляхом твердої фази SP за допомогою (аміно) карбонової відновного амінування амінів альдегідами [J. Оrg. кислоти. Спиртові попередники похідної циклогекChem. 1996, 61, 3489]. санону (II) можуть бути прив'язані із застосуванням Етерні залишки одержують шляхом депротоDHP лінкера [Liu & Elman, J. Org. Chem. 1995, 60, нування спиртового попередника основою, такою 7712]. Можливим є безслідне прив'язування арояк NaH, у загальновідомих умовах Вільямса з наматичних попередників похідної циклогексанону ступною реакцією з алкілгалідом. (II) до триазинових смол [ Brase et al., Angew. Подвійні зв'язки у радикалах вводять шляхом Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3413]. реакції альдегідного або кетонового попередника з Захисною групою Pg, яка є включеною, у відвідповідними фосфонілідами у загальновідомих повідному разі, до групи G і захищає -аміногрупу умовах Віттіга. -NH2, в оптимальному варіанті є "Fmoc" (9Твердофазний спосіб одержання сполук форфлуоренілметоксикарбонільна) захисна група, але мули (І) згідно з винаходом в оптимальному варіатакож може бути інша традиційна амінозахисна нті включає етапи від (а) до (г), детально описані група, наприклад, вибрана з серії алкоксикарбонінижче: льних захисних груп (таких як, наприклад, "Z" (бенЕтап (а) відбувається по суті аналогічно синтезилоксикарбоніл) або "Вос" (третзові індолу за Фішером, наприклад, як описано в бутоксикарбонільна) група), або інша придатна публікаціях [Britten & Lockwood, J.С.S. Perkin I захисна група, наприклад, "тритильна" (трифеніл1974, 1824; Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, метильна) захисна група. 240, або Hutchins & Chapman, Tempahedron Lett. Будова лінкера L є такою, що відповідна дери1996, 37, 4869], і включає конденсацію похідної ватизація (етапи (б) та (в)) та обробка (етап (г)) в циклогексанону (II), що містить групу G і є прив'я 27 77025 28 результаті забезпечують потрібний радикал R6 з рення пептидних зв'язків [пор., наприклад, одним зі значень, вказаних вище для R6 у кінцевоTempahedron Lett. 1994, 35, 2279; альтернатива му продукті, похідну тетрагідрокарбазолу загаль(і)]. ної формули (І). Пояснення будови лінкера L наУ разі, коли R7 є сульфонамідною групою 6 водиться нижче на прикладі для випадку, коли R NHSO2R14, продукт реакції з етапу (а) піддають 8 9 14 дорівнює групі -CONR R . реакції з похідною сульфонової кислоти R SO2X, 6 У разі, коли радикал R у продукті формули (І) де X є відщеплюваною групою, в оптимальному згідно з винаходом має значення -CONR8R9, споваріанті - атомом галогену, зокрема, атомом хлочатку сполуку Pg-N(R8)-R9'-COOH, яка утворює ру, у присутності основи, такої як, наприклад, лінкер L, прив'язують за допомогою активуючого DMAP або DIPEA [пор., наприклад, Gennari et al., реагента, такого як DCC (дициклогексилкарбодиіEJOC 1998, 2437; альтернатива (іі)]. мід)або HATU (O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,NУ разі, коли R7 є групою -NR12R13 (якщо R12 та N',N'-тетраметилуроній гексафторофосфат), до R13 не є обидва атомами водню), у разі, коли ратвердої фази SP через вільні аміногрупи SP, де Pg дикал R12 є атомом водню, продукт реакції з етапу 9 та SP мають вищевказані значення, і R ' утворює (а) піддають реакції з реагентом R13X, де X є від9 частину наступного радикала R . Захисну групу Pg щеплюваною групою такою як, наприклад, атом згодом видаляють, наприклад, у разі Fmoc захисгаліду, зокрема, атом хлориду, у присутності осноної групи за допомогою піперидину/DMF. Це в реви, такої як, наприклад, DBU або DIPEA [пор. зультаті забезпечує сполуку HR8N-R9'-CONH-SP. Green, JOC 1995, 60, 4287 або JOC 1996, 61, 3849) Останню сполуку після цього, у свою чергу, піддаабо з альдегідом R13CHO у присутності відновниють реакції з попередником похідної циклогексака, такого як, наприклад, NaH/B(OAc)3. У разі, коли нону (II), а саме, циклогексанонкарбоновою кисложоден з радикалів R12 та R13 не є атомом водню, тою (II') продукт реакції з етапу (а) піддають реакції з кетоном R12COR13 у присутності відновника [пор. Ellmann et al., JOC 1997, 62, 1240 або Synth. Commun. 1994, 609; альтернатива (ііі)). У разі, коли обидва радикали R12 та R13, коли R7 дорівнює NR12R13, є атомами водню, застосовують альтернативу (vi), вказану нижче. У разі, коли R7 є групою -NHCONHR14 (похідна сечовини), продукт реакції з етапу (а) піддають реакції з ізоціанатом R14NCO [пор. Brown et al., застосовуючи активуючий реагент, такий як JACS 1997, 119, 3288; альтернатива (iv)]. DCC або HATU, що в результаті забезпечує похідУ разі, коли R7 є карбаматом або уретановою ну циклогексанону (II), як визначено вище. Знагрупою -NHCOOR14, продукт реакції з етапу (а) чення лінкера L у щойно описаному випадку є піддають реакції зі спиртом HOR14, який було поCONR8-R9'-CONH-SP. Будь-які одержані в резульпередньо активовано карбонілдигідроксибензоттаті ізомери будь-якого типу (енантіомери, діастериазолом ((HOBt)2CO) [пор. Warass et al., LIPS реомери або позиційні ізомери) можуть бути фра1998, 5, 125; альтернатива (v)]. кціоновані - так само, як у будь-якому місці під час У разі, коли R7 є атомом водню, C1-C12 алкіописаного процесу одержання - відомим способом лом, C1-C12 аралкілом, арильним, гетарильним за допомогою HPLC. радикалом або групою -NH2 (тобто обидва радиПотім здійснюють фактичний етап (а), тобто кали R12 та R13, коли R7 дорівнює -NR12R13, є атоконденсацію похідної циклогексанону (II) заміщемами водню), етап (б) пропускають, оскільки неною похідною фенілгідразину (III) і, у відповідному має необхідності в подальшій дериватизації разі, видалення захисної групи Pg у групі G за до(альтернатива (vi)). помогою, наприклад, піперидину (у разі Fmoc заЕтап (в), тобто дериватизація на атомі азоту хисної групи), для того, щоб у цьому місці знову індолу, також відповідає, за аналогією з етапом утворилася вільна -аміногрупа. (б), як пояснювалося вище, різним альтернативам, У разі, коли радикал R7 є групою -NHCOR14, які детально описано нижче: NHSO2R14, -NR12R13 (якщо R12 та R13 не є обидва Для випадків з (і) по (v), визначених вище на 14 14 атомами водню), -NHCONHR або -NHCOOR , на етапі (б), депротонування продукту реакції, одеретапі (б) остаточно відбувається дериватизація жаного на етапі (б), здійснюють за допомогою остепер незахищеної-аміногрупи, зв'язаної смолою нови, такої як, наприклад, NaH або NaHMDS з напохідної циклогексанону (II), таким чином, щоб ступною дериватизацією за допомогою групи R1X, могли бути утворені різні альтернативні радикали де X є відщеплюваною групою, наприклад, атомом R7, визначені вище. галіду, зокрема атомом хлориду (пор. Collini & 7 Залежно від характеру потрібного радикала R Ellingboe, Tetrahedron Left. 1997, 38, 7963; Ресса & в остаточному продукті тетрагідрокарбазолу (І) Albonico, J. Med. Chem. 1977, 20, 487 або згідно з винаходом, процедура є такою: Mooradian et al., J. Med. Chem. 1970, 13,327). 7 14 У разі, коли R є групою -NHCOR , продукт Для випадку (vi), визначеного вище на етапі реакції з етапу (а) піддають реакції з карбоновою (б), тобто, коли етап (б) пропускають, за аналогією кислотою R14COOH у присутності активуючого з представленим вище описом депротонування реагента, такого як, наприклад, DCC або HATU і у продукту реакції, одержаного на етапі (а), здійсприсутності основи, такої як, наприклад, DIPEA нюють за допомогою основи, такої як, наприклад, (діізопропілетиламін) або DMAP (4NaH та NaHMDS з наступною дериватизацією за диметиламінопіридин) відомими способами утво 29 77025 30 допомогою групи R1X, де X є відщеплюваною груГ З'єднання карбонових кислот зі смолою Ванпою, наприклад, атомом галіду, зокрема, атомом га: 54,6ммоль карбонової кислоти та 27,3ммоль хлориду. (4,2мл) DIC розчиняють у 500мл сухого DCM і пеІ нарешті, етап (г) включає, головним чином, ремішують при RT протягом 10хв. Після відфільтвидалення продукту реакції, одержаного на етапі ровування осадженої сечовини розчин випарюють (в), з твердої фази SP. У разі смоли Ванга, тритидо сухого стану і залишок розчиняють у 160мл лу, DHP та амідної смоли Ринка видалення продусухого DMF. Розчин додають до 4,55ммоль (5г, кту реакції, одержаного на етапі (в), здійснюють за наповнення 0,91ммоль/г смоли) смоли Ванга, подопомогою кислоти, зокрема, TFA (трифторооцтопередньо підданої для набрякання розмочуванню вої кислоти). У разі амінолітичного видалення зі у DMF, і додають 4,55ммоль (556мг) DMAP. Після смоли НМВ як засіб видалення застосовують, назбовтування при RT протягом 1,5 години смолу приклад, аміак у метанолі. Потрібний продукт пісвідфільтровують шляхом відсмоктування, захопля цього відокремлюють традиційним шляхом. люють у 100мл 10% Ac2O/DMF/5% DMAP і збовтуПриклади варіантів одержання похідних тетрають протягом 15хв. Після відсмоктування здійсгідрокарбазолу згідно з винаходом детально навенюють триразове промивання 100мл DCM та дено нижче. етеру і висушування in vacuo. І. Загальні способи синтезу сполук винаходу. Д З'єднання спирту з DHP-смолою: 0,5ммоль А З'єднання карбонових кислот з амідною DHP-смоли (0,5г, густина наповнення 1ммоль/r) смолою Ринка: попередньо розмочують для набрякання у 2мл 0,1ммоль Fmoc-захищеної амідної смоли Риндихлороетану протягом 15xв. Потім додають 2мл ка (166мг, наповнення 0,6ммоль/г) попередньо розчину 0,75 М спирту/0,37 М піридинійпаратолуорозмочують для набрякання за допомогою 1,5мл лсульфонату і перемішують при 80°С протягом DMF у посудині з фритою на дні протягом 20хв. 16год. Після охолодження до RT здійснюють доПісля відсмоктування додають 1,5мл 20% піперидавання 5мл піридину, короткочасне збовтування дину/DMF і перемішують протягом 5хв. Після відсшляхом перевертання та фільтрацію шляхом відмоктування додають ще 1,5мл 20% піперидисмоктування. Промивання здійснюють двічі 5мл ну/DMF і перемішують протягом 15хв. Після DMF, DCM та гексану. відсмоктування здійснюють чотириразове промиЕ Депротекція зв'язаної смолою Fmoc захисної вання DMF. Потім додають 675мкл 0,267М розчину групи: Fmoc-захищеної амінокарбонової кислоти у DMF, 1,5мл 20% піперидину/DMF додають до 675мкл розчину HATU (0,267М у DMF) та 150мкл 0,1ммоль зв'язаної смолою Fmoc групи і перемірозчину NMM (2,4М у DMF) і 0,01ммоль DMAP і шують протягом 5хв. Після відсмоктування знову перемішують при 40°С протягом 4год. Після відсдодають 1,5мл 20% піперидину/DMF і перемішумоктування знову додають ті самі реагенти й пеють протягом 15хв. Після відсмоктування здійсремішують при 40°С протягом 4год. Після цього нюють чотириразове промивання DMF. здійснюють відсмоктування та чотириразове проЄ З'єднання карбонової кислоти зі зв'язаними мивання DMF. смолою амінними функціями: Б З'єднання карбонових кислот з тритиловою 675мкл 0,267М розчину Fmoc-захищеної амісмолою: 2,98ммоль Fmoc-захищеної амінокарбонокарбонової кислоти у DMF, 675мкл розчину нової кислоти розчиняють у 30мл сухого дихлороHATU (0,267М у DMF) та 150мкл розчину NMM метану, змішують з 14,3ммоль (2,45мл) DIPEA і (2,4М у DMF) і 0,01ммоль DMAP додають до додають до 2,98ммоль 2-хлоротритилхлоридної 0,1ммоль зв'язаних смолою амінних функцій і песмоли (2г, наповнення 1,49ммоль/г смоли). Після ремішують при 40°С протягом 4 год. Після відсмозбовтування протягом двох годин смолу відфільтктування знову додають ті ж самі реагенти і переровують шляхом відсмоктування крізь фриту і тримішують при 40°С протягом 4год. Після цього чі промивають 20мл дихлорометану/МеОН/DІРЕА, здійснюють відсмоктування та чотириразове про17:2:1. Після цього тричі промивають 20мл дихломивання DMF. рометану, тричі метанолом і тричі - 20мл етеру, а Ж З'єднання оцтової кислоти зі зв'язаними потім висушують in vacuo. Одержують смолу з насмолою амінними функціями: повненням від 0,5 до 1ммоль амінокарбонової ки1,5мл розчину 10% оцтового ангідриду у DMF слоти на 1г смоли. додають до 0,1ммоль зв'язаних смолою амінних В З'єднання карбонових кислот з НМВфункцій і перемішують при RT протягом 15хв. Піссмолою: 21,3ммоль амінокарбонової кислоти та ля цього здійснюють відсмоктування та чотирира21,3ммоль HATU розчиняють у 60мл DMF і змішузове промивання DMF. ють з 63,9ммоль (10,9мл) DIPEA. Через 5 хвилин З Синтез тетрагідрокарбазолів, починаючи зі додають 5г полістирол-НМВ-смоли (наповнення зв'язаних смолою циклогексанонів: 0,71ммоль/г смоли) і збовтують при RT протягом 5 Перед реакцією 0,1ммоль циклогексанонової хвилин. Потім додають 21,3ммоль (2,6г) DMAP і смоли двічі промивають 2мл DMF і двічі - 2мл оцзбовтують при RT протягом 1 год. Смолу після тової кислоти. Потім до смоли додають 1мл DMF і цього відфільтровують шляхом відсмоктування і 2мл 0,5М гідразину/0,5М ZnCI2 в оцтовій кислоті і промивають по одному разові 100мл DMF, DCM та перемішують при 70°С протягом 20год. Після цьоDMF. Смолу змішують зі 100мл 10% АсгО (оцтового здійснюють відсмоктування і дворазове промиго ангідриду)ЮМР/5% DMAP і збовтують протягом вання 2мл оцтової кислоти та 2мл DMF. 15хв. Після відсмоктування здійснюють триразове И Синтез сульфонамідів, починаючи зі зв'язапромивання 100мл DCM та етеру та висушування них смолою амідів: in vacuo. Смолу двічі промивають 2мл DMF та DCE. До 31 77025 32 0,1ммоль зв'язаного смолою аміну додають 1мл 9,2г неочищеного фенілгідразону розчиняють 0,5М сульфонілхлориду у DCE та 400мкл 2,5М у 240мл толуолу при RT і додають 4,9г щойно пеNММ/1екв. 0,25М DMAP у DMF. Після перемішуремеленого ZnCl2. Після дефлегмації з водовіддівання при 60°С протягом 12год. здійснюють відсльником протягом 90хв більшість толуолу відганямоктування та повторення з'єднання. Після відсють, додають надлишкову кількість 2NNaOH і моктування здійснюють чотириразове промивання суміш тричі екстрагують етилацетатом. Екстракт 2000мл DMF. промивають розсолом, висушують над MgSO4 і I Синтез сечовин шляхом реакції зв'язаного розчинник відганяють. Чорну олію, що залишиласмолою аміну з ізоціанатами: ся, очищають на силікагелі з етилацета2мл 0,5М ізоціанату у DCM додають до том/гексаном, 1:9. Вихід: 2,7г твердої речовини 0,1ммоль зв'язаного смолою аміну і перемішують бежевого кольору. при RT протягом 18год. Після відсмоктування здій11,6ммоль (2,7г) 1,2,4, 9-тетрагідроспіро [3Нснюють чотириразове промивання DMF. карбазол-3,2'-[1,3]діоксолану] та 640мг рЇ Синтез карбаматів шляхом реакції зв'язаного толуолсульфонової кислоти захоплюють у 70мл смолою аміну з попередньо активованими спирацетону й перемішують при RT протягом 2,5год. тами: Розчин додають до розчину NaНСО3, екстрагують Для попередньої активації 0,4М спирту і 0,39М етилацетатом, промивають розсолом, висушують дибензотриазолілкарбонату та 0,39М піридину над MgSO4 і концентрують. Залишається 2,13г перемішують у DMF при 40°С протягом 15хв. червоно-бурої твердої речовини. Рекристалізація з 1ммоль зв'язаного смолою аміну змішують з 1мл етеру в результаті забезпечує 1,1г твердої речопопередньо активованого спирту і додають 167мл вини бежевого кольору. 2,4М NMM у DMF. Після перемішування при 60°С 60,2ммоль (11,1г) 1,2,4,9-тетрагідроспіро-3Нпротягом 4 год здійснюють відсмоктування та чокарбазол-3-ону, 8,3г KCN та 22,0г (NH4)2CO3 нагрітириразове промивання DMF. вають у 550мл 60% етанолу в автоклаві при 80°С К Синтез N-алкіламінів шляхом N-алкілування протягом 3год. Після охолодження до кімнатної зв'язаних смолою амінів алкілгалідами та каталітемператури реакційну суміш додають до крижаної тичним КІ: 1мл 0,5М галіду/0,05М КI у DMF і води й осаджену тверду речовину відфільтрову416мкл 2,4М DIPEA у DMF додають до 0,1ммоль ють. Вихід: 10,1г твердої речовини сірого кольору. зв'язаного смолою аміну і перемішують при 90°С 44,2ммоль (11,3г) 1,2,4,9-тетрагідроспіро[3Нпротягом 12 год. Після відсмоктування смолу чокарбазол-3,4'-імідазолідин]-2',5'-діону нагрівають з тириразово промивають 2мл DMF. 62г Ва(ОН)2 8Н2О у 145мл Н2О при 150°С протяЛ N-алкілування атомів азоту зв'язаного смогом 13год. Після охолодження до кімнатної темпелою індолу галідом/NaH у DMF: ратури в'язку масу змішують з 37г (NH4)2CO3 шля1мл DMF та 0,5ммоль NaH (55% суспензія в хом перемішування і нагрівають при 100°С олії) додають до 0,1ммоль зв'язаного смолою аміпротягом 50хв. Після охолодження до кімнатної ну. Після перемішування при RT протягом 50хв температури здійснюють фільтрацію, промивання додають 1мл 0,5М галіду у DMF і перемішують при водою та випарювання фільтрату до сухого стану. 45°С протягом 8год. Після цього здійснюють відсВихід: 7,7г твердої речовини бежевого кольору. моктування та дворазове промивання, застосову26ммоль (5,8г) 3-аміно-2,3,4,9-тетрагідро-1Нючи по 2мл метанолу, DMF, метанолу і DMF. карбазол-3-карбонової кислоти у 26мл 1N NaOH та М Видалення зі смоли Ванга, тритилу, DHP, 26ммоль (8,76г) Fmoc-ONSu у 28мл ацетонітрилу амідної смоли Ринка: комбінують при кімнатній температурі і розводять 2мл розчину 95% TFA/5% H2O додають до 130мл ацетонітрилу/Н2О, 1:1. Через дві години рН 0,1ммоль смоли і збовтують при RT протягом 3год. доводять до 9 за допомогою NEt3 (1,5мл) і суміш Смолу після цього відфільтровують і промивають перемішують при кімнатній температурі до наступдодатковими 2мл TFA. Комбіновані розчини TFA ного дня. Потім додають ще 6,3г (18,7ммоль) випарюють до сухого стану й одержують необробFmoc-ONSu, розчиненого у 19мл ацетонітрилу, і лений продукт. перемішування продовжують протягом двох годин, Н Амінолітичне видалення з НМВ-смоли: 2мл контролюючи рівень рН. Після видалення ацетоніDMF та 2мл 7М NН3 у метанолі додають до трилу шляхом дистиляції здійснюють підкислення 0,1ммоль смоли і збовтують при RT протягом 18 за допомогою 0,01М НСІ та екстрагування етилагод. Смолу після цього відфільтровують і промицетатом. Екстракт промивають до нейтрального вають DMF. Комбіновані розчини випарюють до стану, висушують над Na2SO4 і випарюють до сусухого стану й одержують необроблений продукт. хого стану в ротаційному випарнику. РекристаліОдержання потрібних вихідних сполук: зацію здійснюють з етеру/гексану. Вихід: 10,7г. 1 3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміно]Н ЯМР (d6 DMSO): =2,07ppm (m, 1H); 2,50 2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбонова кис(m, 1H); 2,70 (bs; 2H); 3,04 (q, 2H); 4,17 (m, 2H); лота 1 4,28 (m, 2H); 6,92 (tr, 2H); 6,99 (tr, 2H); 7,23 (tr, 2H); 38,4ммоль (6,0г) 4,4-етилендіоксициклогек7,24-7,35 (m, 3Н); 7,38 (tr, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,68 санону та 39,8ммоль (4,3г) фенілгідразину окремо (dd, 2H); 7,87 (d, 2H); 10,71 (s, 1H). Точка плавленрозчиняють, відповідно, у 50мл і 10мл води, а поня: 119°С тім змішують. Молочну емульсію, одержану в реФракціонування на два енантіомери здійснюзультаті перемішування протягом 10хв., п'ять разів ють шляхом хіральної HPLC. екстрагують етилацетатом, висушують над МgSО4 (R)-3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміі випарюють до сухого стану. Вихід: 9,2г оранжевої но]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбонова олії. кислота 1а. 33 77025 34 tR=6,4хв (Chiralcel OD 10мкм LC50 250x4,6см, (bs, 1H). гексан/їзопропанол 75:25, 80мл/хв) 4-хлоро-3-[[(феніламіно)карбоніл]аміно]бен(S)-3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]амізолоцтова кислота 4. но]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбонова 18,55ммоль (2,21г) SOCl2 повільно додають до кислота 1b 18,55ммоль (4г) 4-хлоро-3-нітробензолоцтової кислоти у 50мл МеОН під час охолодження льоtR=7,5хв (Chiralcel OD 10мкм LC50 250 4,6см, дом та перемішування. Після перемішування прогексан/ізопропанол 75:25, 80мл/хв) тягом 50хв суміші дають нагрітися до RT і додають S-3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміще 3,71ммоль (0,44г) SOCI2. Після перемішування но]-4-оксоцикло-гексанкарбонова кислота 2. до наступного дня здійснюють нагрівання до де320ммоль (50г) 4,4-етилендіоксициклогексафлегмації протягом 50хв. Після видалення рознону суспендують у 800мл 50% ЕtOН і додають чинника здійснюють рекристалізацію з ете1500ммоль (144,5г) (NH4)2CO3 та 640ммоль (41,7г) ру/гексану. Вихід: 3,43г метил 4-хлоро-3KCN. Після перемішування при 60°С протягом 5 нітробензолацетату у вигляді жовтуватої твердої год етанол видаляють in vacuo і водний залишок речовини. після охолодження льодом відфільтровують, про13,07ммоль (3,0г) метил 4-хлоро-3мивають водою й висушують. Вихід: 72,4г 4,4-1,4нітробензолацетату та 198,8ммоль (13,0г) порошдіокса-9,11-діазадиспіро[4.2.4.2]тетрадекан-10,12кового Zn нагрівають до дефлегмації у 500мл Медіону. ОН протягом 10хв. Після цього при дефлегмації по 295ммоль (66,8г) 4,4-1,4-діокса-9,11краплях додають 13мл концентрованої НСІ і дедіазадиспіро[4.2.4.2]тетрадекан-10,12-діону та флегмацію продовжують протягом 50хв. Суспен826ммоль (260,6г) Ва(ОН)2х8Н2О перемішують у зію фільтрують у гарячому стані, метанол відганя2,5л при 150°С в автоклаві протягом 6 год. Після ють і залишок доводять до рН 14 за допомогою охолодження до кімнатної температури до розчину розчину NaHCO3 розчин. Екстрагування етилацедодають 1032ммоль (99,2г (NH4)2CO3 і перемішутатом, висушування над Na2SO4 та видалення ють при 60°С протягом 1 год. Суспензію фільтрурозчинника шляхом дистиляції забезпечує 2,3г ють і промивають і фільтрат ліофілізують. Залиметил 3-аміно-4-хлоробензолацетату у вигляді шок рекристалізують з Н2О/МеОН. Вихід: 45,4г 8твердої речовини бежевого кольору. аміно-1,4-діокса-спіро[4,5]декан-8-карбонової кис2,08ммоль (415мг) метил 3-аміно-4лоти. хлоробензолацетату розчиняють у 40мл DCM і при 213ммоль (42,9г) 8-аміно-1,40°С додають 0,83ммоль (246,3мг) трифосгену та діоксаспіро[4,5]декан-8-карбонової кислоти у 0,6мл піридину. Після перемішування при 0°С про213мл 1N NaOH та 213ммоль (71,9г) Fmoc-ONSu у тягом однієї години додають 10,4ммоль (1,11г) 240мл ацетонітрилу комбінують і розводять бензиламіну і перемішування продовжують при 1000мл ацетонітрилу/Н2O, 1:1. Після доведення кімнатній температурі до наступного дня. ЕкстрарН до 9 здійснюють перемішування при кімнатній гування здійснюють за допомогою DCM/H2O, оргатемпературі до наступного дня. Після видалення нічну фазу висушують і розчинник видаляють. Виацетонітрилу в ротаційному випарнику здійснюють хід: 727мг метил 4-хлоро-3-[[(феніламіно)підкислення за допомогою 0,01М НСІ та екстрагукарбоніл]аміно]бензолацетату. вання етилацетатом. Екстракт промивають до 2,98ммоль (990мг) метил 4-хлоро-3нейтрального стану, висушують над Na2SO4 і ви[[(феніламіно) карбоніл]аміно]бензолацетату захопарюють до сухого стану. Залишок рекристалізуплюють у 10мл метанолу і додають 6ммоль 1 N ють з етилацетату/гексану. Вихід: 79,0г 8-[[(9НNaOH. Після перемішування при RT протягом 2 флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміно]-1,4-діоксаспігод метанол відганяють і залишок підкислюють до ро[4,5]декан-8-карбонової кислоти. рН 2-3 за допомогою 1М НСІ. Здійснюють екстра187ммоль (79г) 8-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)гування етилацетатом, висушування над Na2SO4 і карбоніл]аміно-1,4-діоксаспіро[4,5]декан-8розчинник видаляють. Рекристалізацію здійснюкарбонової кислоти захоплюють у 3,5л ацетоють з ізопропанолу під час кипіння. Вихід: 830мг ну/0,1М НСІ, 1:1, і перемішують при кімнатній тембілої твердої речовини 4. пературі протягом 4 год. Ацетон видаляють у ро1 Н ЯМР (d6 DMSO): =3,57 (s, 2H); 6,92 (d, 1H); таційному випарнику й осаджений продукт відфільтровують, промивають водою й висушують. 6,99 (tr, 1H); 7,35-7,50 (m, 3Н); 8,10 (s, 1H); 8,30 (s, Вихід: 68,7г сполуки 2. 1H); 9,42 (s, 1H); 12,40 (bs, 1H). 1 4-хлоро-3-[[[(фенілметил)аміно]карбоніл]аміН ЯМР (d6 DMSO): =1,52-1,73 (m, 4Н); 1,82но]-бензолоцтова кислота 5. 2,14 (m, 4Н); 4.27 (m, 3Н); 7,85 (tr, 2H); 7,42 (tr, 2H); 2,08ммоль (415мг) метил 3-аміно-47,67 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,91 (d, 2H) Точка плавхлоробензолацетату змішують з 10,4ммоль лення: 157°С (969мг) аніліну, як описано у 4.), і обробляють 4-Оксоциклогексанкарбонова кислота 3. аналогічним чином. Вихід: 662мг твердої речо20ммоль (3,4г) етил 4-оксоцикловини. гексанкарбоксилату суспендують у 40мл 2% H2SO4 Для розщеплення естеру 2,47ммоль (790мг) і перемішують при 90°С протягом 2год. Після цьометил 4-хлоро-3-[[[(фенілметил)аміно]карбоніл] го здійснюють чотириразове екстрагування етилааміно]бензолацетату гідролізують за допомогою цетатом, висушування над Na2SO4 та видалення 1N NaOH за аналогією з вищевказаним способом. розчинника. Рекристалізація з етеру/гексану заПродукт 5 одержують без рекристалізації. Вихід: безпечує 2,9г білої твердої речовини 3. 1 693мг жовтуватої твердої речовини. Н ЯМР (d6 DMSO): =1,72 (m, 2H); 2,08-2,18 ES-MS: 319 (М+Н+) (m, 2H); 2,19-2,47 (m, 4H); 2,72 (m, 1 З); 12,23 35 77025 36 4-хлоро-3-[[(4-піридиніламіно)карбоніл]амібами A, F, G, І та О. но]бензолоцтова кислота 6. 2,08ммоль (415мг) метил 3-аміно-4N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)хлоробензолацетату змішують з 10,4ммоль 2-метилпропіл]-(3S)10а 314 313,987 (979мг) 4-амінопіридину, як описано у 4.), і оброб2,3,4,9-тетрагідро-1Нляють аналогічним чином. Вихід: 664мг твердої карбазол-3-карбоксамід речовини. N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)Для розщеплення естеру 2,63ммоль (840мг) 2-метилпро-піл]-(3R)10b 314 313,987 метил 4-хлоро-3-[[(4-піридиніламіно)карбоніл]амі2,3,4,9-тетрагідро-1Нно]бензолацетату гідролізують за допомогою 1N карбазол-3-карбоксамід NaOH за аналогією з вищевказаним способом. N-(2-аміно-2-оксоетил)Продукт 6 одержують без рекристалізації. Вихід: 2,3,4,9-тетрагідро-1Н11 271 271,3183 481мг жовтуватої твердої речовини. карбазол-3-карбоксамід 1 Н ЯМР (d6 DMSO): =3,57 (s, 2Н); 6,94 (d, 1Н); Приклад 4: 7,40 (m, 3Н); 8,05 (s, 1H); 8,35 (d, 2H); 8,50 (s, 1H); Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль спосо9,92 (s, 1H); 12,40 (bs, 1H) бами D, F, G, F, I, та O. 4-хлоро-3-[[(2-піридиніламіно)карбоніл]аміно]бензолоцтова кислотах N-[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро2,08ммоль (415мг) метил 3-аміно-41F-карбазол-3хлоробензолацетату змішують з 10,4ммоль 12а 442 442,513 іл)карбоніл]-L-валіл-L(979мг) 2-амінопіридину, як описано у 4.), і обробглутамін ляють аналогічним чином. Вихід: 617мг твердої N-[(3R)-(2,3,4,9-тетрагідроречовини. 1Н-карбазол-3-іл)карбоніл]Для розщеплення естеру 2,47ммоль (790мг) 12b 442 442,513 L-валіл-L-глутамін, ізометил 4-хлоро-3-[[(2-піридиніламіно)карбоніл]амімер B но]бензолацетату гідролізують за допомогою 1N NaOH за аналогією з вищевказаним способом. Приклад 5: Продукт 7 одержують без рекристалізації. Вихід: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль спосо693мг жовтуватої твердої речовини. 1 бами D, F, G, I, F, та O. Н ЯМР (d6 DMSO): д = 3,59 (s, 2H); 6,94 (dd, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,78 N-[[(3S)-3-аміно-2,3,4,9(dtr, 1H); 8,29 (m, 2H); 10,02 (s, 1H); 11,82 (bs, 1H); тетрагідро-1Н-карбазол-313 301 301,3441 12,50 (s, 1H). іл)карбо-ніл]-L-аланін II. Приклади сполук (І) згідно з винаходом Приклад 1: Приклад 6: 0,3ммоль (42,6мг) 4-оксоциклогек0,1ммоль карбонової кислоти, 0,1ммоль HOBt санкарбонової кислоти розчиняють в 1мл оцтової та 0,15ммоль амінного компонента розчиняють у кислоти й додають до суспензії 0,3ммоль (43,3г) 15мл сухого DMF (також THF, DCM) і під час охофенілгідразингідрохлориду та 0,3ммоль (40,0мг) лодження льодом та перемішування додають ZnCI2 у 1мл оцтової кислоти. Після перемішування 0,5ммоль NMM. Через приблизно 15хв додають при 70°С протягом 20 год здійснюють розведення 0,15ммоль EDCI х НСІ, суміш перемішують протяз застосуванням 20мл води та екстрагування етигом однієї години, нагрівають до кімнатної темпелацетатом. Етилацетатну фазу промивають воратури і перемішують до наступного дня. Для кіндою, висушують над Na2SO4 і випарюють до сухого цевої обробки розчинник видаляють і продукт стану. Вихід: 65,6мг (100%) білої твердої речорозчиняють в етилацетаті і двічі промивають, завини. стосовуючи 0,1 N НСІ та насичений розчин NaCI. Після висушування та видалення розчинника у Назва Номер Mfnd Mcalc разі необхідності здійснюють рекристалізацію. 2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбонова 8 215 215,2507 9H-флуорен-9кислота ілметил[(3S)-3-[[[(4бромофеніл)метил]аміВказані вище заголовки колонок (назва, номер 14 620 620,5439 но]карбоніл]-2,3,4,9сполуки, Mfnd (виміряна молекулярна маса), Mcalc тетрагідро-1Н-карбазол-3(розрахована молекулярна маса)) стосуються таіл]карбамат кож представлених далі прикладів і тому зайвий Метил N-[[(3S)-3-[[(9Нраз не наводяться. флуорен-9-іл метокПриклад 2: си)карбоніл]амі-но]-2,3,4,9- 15 537 537,6129 Синтез здійснюють у масштабі 0,2 моль спотетрагідро-1Н-карбазол-3собами А, І та О. іл]карбоніл]-L-аланінат 2,3,4,9-тетрагідро-1Н9 214 214,2666 Приклад 7: карбазол-3-карбоксамід Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, F, G, F, G та O. Приклад 3: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль спосо 37 77025 N-[[(3R)-3-[[(2S,3S)-2-[[(9H-флyopeн-9-ілметокси)карбоніл]аміно]-3-метил-1-оксопентил]амі-но]-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-3-[[(2S,3S)-2-[[(9H-флyopeн-9ілметокси)карбоніл]аміно]-3-метил-1-оксопентил]амі-но]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідpo-3-[(1-оксо-2,3-дифенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2,3-дифенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід, ізомер А N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2,3-дифенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл-L-валіл-L-аспартамід, ізомер В N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1оксо-3-фенілпро-піл)аміно]пен-тил]аміно]-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1оксо-3-фенілпропіл)аміно]пен-тил]аміно]]-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S)-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]-1Н-карбазол-3-іл)карбоніл]L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S)-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пропіл]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл)аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-аланіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аланінамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметоси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-D-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-D-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо--ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валіл-D-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валіл-D-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-аланіл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(фенілацетил)аміно]-1Нкарбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-3-фенілпро-піл)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аланінамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(фенілацетил)аміно]-1Нкарбазол-3-іл]карбо-ніл)-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-4-фенілбу-тил)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-4-фенілбу-тил)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-3-[(дифенілацетил)аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]карбоніл)-L-валіл-L-аспартамід 38 16 779 777,9178 17 779 777,9178 18 651 650,7758 19 651 650,7758 20 651 650,7758 21 688 687,8371 22 688 687,8371 23 648 647,7289 24 648 647,7289 25 662 661,7557 26 647 646,7844 27 690 689,8093 28 690 689,8093 29 690 689,8093 30 690 689,8093 31 662 661,7557 32 651 560,6514 33 575 574,6782 34 575 574,6782 35 647 646,7844 36 561 560,6514 37 589 588,705 38 589 588,705 39 637 636,749 39 77025 N-[[(3S)-3-[(дифенілаце-тил)аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2-фенілпропіл)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід, ізомер А N-[[(ЗR)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-1-оксо-2фенілпентил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід, ізомер В N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-1-оксо-2фенілпентил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід, ізомер А N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-1-оксо-2фенілпентил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід, ізомер В Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[4(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-[[[4(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-1-оксо-2фенілбутил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід, ізомер А N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-]-оксо-2фенілбутил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід, ізомер В N-[[(ЗR)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(3-метил-1-оксо-2фенілбутил)аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-Lаспартамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-[[[[4(амінокарбоніл)циклогек-сил]метил]аміно]карбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(3феноксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-Lваліл-L-аспартамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(3феноксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-Lваліл-L-аспартамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[[3(амінокарбоніл)феніл]метил]аміно]карбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-[[[[3(амінокарбоніл)феніл]метил]аміно]карбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(2R)-1-оксо-2-[(1-оксо-3-фенілпропіл)аміно]-3фенілпропіл]аміно]-1Н-карбазол-3-карбоксамід N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[(1-оксо-2-фенілпропіл)аміно]1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3[[[(1S)-1-[[[[4(амінокарбоніл)циклогек-сил]метил]аміно]карбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат 40 40 637 636,749 41 575 574,6782 42 617 616,7586 43 617 616,7588 44 617 616,7586 45 695 694,8284 46 695 694,8284 47 603 602,7318 48 603 602,7318 49 603 602,7316 50 715 714,9026 51 653 652,748 52 653 652,748 53 709 708,8552 54 709 708,8552 55 608 607,7509 56 575 574,6782 57 715 714,9026 41 77025 Приклад 8: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами А, F, G, F, G таО. Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат N-[[(3S)-3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл)карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-3-[[(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[4(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2метилбутил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[3S)-3-[[[(1S,2S)-1-(амінокарбоніл)-2метилбутил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-аміно-2-оксо-1(фенілметил)етил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-2-аміно-2-оксо-1(фенілметил)етил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1-оксо-2-фенілпропіл)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[[3(амінокарбоніл)феніл]метил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[3R)-3-[[[[3(амінокарбоніл)феніл]метил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[[4(амінокарбоніл)циклогексил]метил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[[4(амінокарбоніл)циклогексил]метил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[3(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл)-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[3(амінокарбоніл)феніл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-2-aміно-2-оксо-1фенілетил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1R)-2-aмін -2-оксо-1фенілетил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2-aміно-2-оксо-1фенілетил)аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат,ізомерА 42 58 576 575,7059 59 665 664,759 60 665 664,759 61 576 575,7059 62 596 595,6963 63 596 595,8963 64 590 589,7327 65 590 589,7327 66 623 623,7499 67 623 623,7499 68 460 460,5748 69 610 609,7231 70 610 609,7231 71 615 615,7705 72 615 615,7705 73 596 595,6963 74 598 595,6963 75 610 609,7231 76 610 609,7231 77 609 609,7231 43 77025 Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2-aміно-2-оксо-1фенілетил)аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат,ізомер В (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(3-гідроксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (ЗR)-3-[[[3-(Ацетилокси)феніл]ацетил]аміно]-N-[(1S)-1(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід 3-[2-[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-іл]аміно]-2-оксоетил]феніл-3-гідроксибензолацетат (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(гідроксифенілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4бромфеніл]ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2хлорфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3-хлор-4гідроксифеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-карбоксамід (3R)-3-[[[4-(ацетилокси)-3-хлорофеніл]ацетил]аміно]-N-[(1S)1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3-фтор-4гідроксифеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-карбоксамід (3R)-3-[[[4-(ацетилокси)-3-фторофеніл]ацетил]аміно]-N-[(1S)1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(4-нітрофеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2,4дихлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(4-гідроксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2бромофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1H-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(2-нітрофеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(3-нітрофеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3бромофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2-хлоро-4фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[([1,1'біфеніл]-4-ілацетил)аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід 44 78 609 609,7231 79 462 462,547 80 504 504,5838 81 597 596,6804 82 462 462,547 83 525 525,4441 84 481 480,9931 85 497 496,9921 86 539 539,0269 87 481 480,5371 88 523 522,5739 89 492 491,5451 90 515 515,4382 91 464 464,5381 92 462 462,547 93 525 525,4441 94 491 491,5451 95 491 491,5451 96 525 525,4441 97 499 498,9832 98 523 522,6456 45 77025 (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3,5диметилфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[(1,3бензодіоксол-5-ілацетил)аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(3-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(2-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[4-(1-метилетил)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4(диметиламіно)феніл]ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[4-(метилсульфоніл)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3-фтор-4метилфеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід 46 99 475 474,8016 100 490 490,557 101 481 480,9931 102 461 460,5748 103 464 464,5381 104 461 460,5748 105 489 488,6284 106 490 489,6165 107 524 524,6388 108 478 478,5649 109 691 690,7934 110 691 690,7934 111 598 597,7127 112 598 597,7127 113 598 697,7127 114 598 597,7127 115 484 484,5538 116 484 484,5538 Приклад9: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами В, F, G, F, G, F, G тa О. N-[[(3R)-2,3,4,9-тeтpaгiдpo-3-[[(2S,ЗS)-3-мeтил-1-оксо-2[[(феніл-метокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]кар-боніл]-L-валіл-L-аспарагін N-[[(3S)-2,3,4,9-тeтpaгiдpo-3-[[(2S,3S)-3-мeтил-1-оксо-2[[феніл-метокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбо-ніл]-L-валіл-L-аспарагін Приклад10: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами А, F, G, F, G, F, G, F, H та O. N-[[(3R)-3[[(2S,3S)-2-(ацетиламіно)-3-метил-1оксопентил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-3-[[(2S,3S)-2-(ацетиламіно)-3-метил-1оксопентил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-3-[[(2R,3R)-2-(ацетиламіно)-3-метил-1оксопентил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-3-[[(2R,3R)-2-(ацетиламіно)-3-метил-1оксопентил)аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід Приклад11: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами А, F, G, F, G, F,H та O. N-[[(3R)-3-(ацетиламіно)-2,3,4,9-тетрагідро-1H-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3S)-3-(ацетиламіно)-2,3,4,9-тетрагідро-1H-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід 47 77025 N-[[(3S)-3-(ацетиламіно)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-D-валіл-L-аспартамід N[[(3S)-3-(ацетиламіно)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-D-аспартамід 48 117 484 484,5538 118 484 484,5539 119 476 476,5738 120 476 476,6738 121 722 721,8543 122 688 687,8371 123 577 576,69 124 577 576,69 656 655,7921 126 442 442,517 127 442 442,517 128 441 441,5725 485 465,5379 130 418 416,4944 131 418 418,4944 Приклад12: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами А, F, G та O. Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-(амінокарбоніл)-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно)карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-(амінокарбоніл)-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]кар-боніл]-2метилбутил]кар-бамат Приклад13: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, F, G, F, G, F, С та О. N-[[(3R)-2,3,4,9-тeтpaгiдpo-3-[[(2S)-1-оксо-2-[(1-оксо-3фенілпропіл)аміно]-3-фе-нілпропіл]аміно]-1Н-карба-зол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2R,3R)-3-метил-1-оксо-2-[(1оксо-3-фенілпропіл) аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід Приклад14: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами D, F, G, F, G та О. N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)кар-боніл]аміно]пентил]аміно]-1H-карбазол3-іл]кар-боніл]-L-ваніл,N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S)-3метил-1-оксо-2-[[(фенілметокси)карбоніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-L-валін N-[[(3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-іл]карбоніл]-L-валін Приклад 15: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами С, F.G.F,G, F,G та P N-[[(3R)-3-[[(2S,3S)-2-[[(1,1-диметилетокси)карбоніл] аміно]-3метил-1-іл]кар-боніл]-і-валіл-L-аспартамід 125 Приклад 16: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, F, G, F та O N-[[(3S)-3-аміно-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід N-[[(3R)-3-аміно-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспартамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокар-боніл)-2-метил-пропіл]-3-[[2S,3S)-2аміно-3-метил-1-оксопентил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід Приклад 17: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами D, F, G, F, G, F,H та O. N-[[(3S)-3-(ацетиламіно)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]карбоніл]-L-валіл-L-аспарагін 129 Приклад 18: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, F, H та O. (3R)-3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-2-аміно-2-оксо-1фенілметил)етил]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-2-аміно-2-оксо-1(фенілметил)етил]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід 49 77025 Приклад 19: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами В, F,G та O. (3S)-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбо-ніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол3-карбонова кислота 50 132 478 477,5579 468 467,5681 135 404 404,4676 136 410 410,515 137 410 410,515 138 404 404,4676 139 505 504,6274 140 519 516,6542 141 533 532,681 142 547 546,7078 143 553 552,6714 144 567 566,6982 145 581 580,725 146 595 594,7518 147а 606 605,7317 147b 606 605,7317 148а 610 610,151 Приклад 20: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами В, F, G, F тa O. (3S)-3-[[[(2,2-дифенілетил)аміно]аце-тил]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбонова кислота 134 Приклад 21: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, F, H тa O. (3S)-3-(ацетиламіно)-N-[[3-(амінокарбоніл)феніл]ме-тил]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-3-(ацетиламіно)-N-[[4-(амінокарбоніл)циклогексил]метил]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3R)-3-(ацетиламіно)-N-[[4-(амінокарбоніл)циклогексил]метил]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-2-аміно-2-оксо-1-фенілетил]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід Приклад22: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль згідно з Прикладами18 та 6. Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[(етиламіно)карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[[(1-метилетил)аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[[(2-метилпропіл]аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[(3R)-3-[[(2,2диметилпропіл)аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[(феніламіно)карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[[(фенілметил)аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[[(2-фенілетил)аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагідро-3[[(3-фенілпропіл)аміно]карбоніл]-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]бутил]карбамат Приклад23: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, I, F, G, тa O. Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[-(3R)-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат 51 77025 Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-8-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-8-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[((1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8(трифторометил)-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8(трифторометил)-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-5-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-5-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-7-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-7-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-5-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-7-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-7-хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл-2-метилбутил]карбамат (3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбоніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-8карбонова кислота (3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-3-[[(2S,3S)-3метил-1-оксо-2[[(фенілметокси)карбоніл]аміно]пентил]аміно]-1Н-карбазол-8карбонова кислота Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6-фторо-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6-фторо-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-метокси1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-метокси1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат 52 148b 610 610,151 180а 610 610,151 180b 610 610,151 149а 644 643,703 149b 644 643,703 150а 590 589,7327 150b 590 589,7327 151а 590 589,7327 151b 590 589,7327 151с 590 589,7327 151d 590 589,7327 152а 610 610,151 152b 610 610,151 152с 610 610,151 153а 620 619,7149 153b 620 619,7149 154а 593 593,696 154b 593 593,696 155а 605 605,7317 155b 605 605,7317 53 77025 Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-метил-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-амінокарбоніл]-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-нітро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-6-нітро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-4[(аміноімінометил)аміно]бутил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(3-піридинілацетил)аміно]-1Н-карбазбл-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(3-піридинілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1-нафталінілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1-нафталінілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(2-нафталінілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(2-нафталінілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2,3дигідро-1Н-інден-1-іл)карбоніл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(2,3дигідро-1Н-інден-1-іл)карбоніл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1Н-імідазол-4-ілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1Н-імідазол-4-ілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1Н-індол-3-ілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1Н-індол-3-ілацетил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(4-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(4-метилфеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[4-(трифторометил)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[4-(трифторометил)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід 54 156а 589 589,7327 156b 589 589,7327 157а 621 620,703 157b 621 620,703 158 633 632,7616 159а 447 447,5361 159b 447 447,5361 160а 496 496,6078 160b 496 496,6078 161а 496 496,6078 161b 496 496,6078 162а 472 472,5858 162b 472 472,5858 163а 436 436,5132 163b 436 436,5132 164а 488 485,5849 164b 488 485,5849 165а 461 460,5748 165b 461 460,5748 166а 515 514,5451 166b 515 514,5451 55 77025 (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[3-(трифторометил)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[[3-(трифторометил)феніл]ацетил]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(3фторофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(3-метоксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(3-метоксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(2-метоксифеніл)ацетил]аміно]1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[(2-метоксифеніл)ацетил]аміно]1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-(4фторофеніл)-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-(4фторофеніл)-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-(3,4дифторорофеніл)-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-(3,4дифторо-рофеніл)-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-[3,4біс(трифторометил)феніл]-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[3-[3,4біс(трифторометил)феніл]-1-оксопропіл]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро3-[[(4-метоксифеніл)ацетил]аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(4-метоксифеніл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(4-метоксифеніл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(2-метоксифеніл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(2-метоксифеніл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(1Н-індол-3-іл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід 56 167а 481 480,9931 167b 481 480,9931 168а 515 514,5451 168b 515 514,5451 169а 465 464,5381 169b 465 464,5381 170а 477 476,5738 170b 477 476,5738 171а 477 476,5738 171b 477 476,5738 172а 479 476,5649 172b 479 478,5649 173а 497 496,555 173b 497 496,555 174а 593 592,6057 174b 593 592,6057 175 477 476,5738 176а 491 490,6006 176b 491 490,6006 177а 491 490,6006 177b 491 490,6006 178а 500 499,6117 57 77025 (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[[3-(1Н-індол-3-іл)-1-оксопропіл]аміно]-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1-оксо-6-фенілгексил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-2,3,4,9тетрагідро-3-[(1-оксо-6-фенілгексил)аміно]-1Н-карбазол-3карбоксамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(амінокарбоніл)-іпіролідиніл]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[(2S)-2-(амінокарбоніл)-1піролідиніл]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутіл]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-7,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-7,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-5,8-диметил1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-5,8-диметил1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6,8-дихлоро-2,3,4,9-тетрагідро1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]аміно]карбоніл]-6-бромо-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (ЗR)-N-[(1S)-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Нкарбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[(4хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Нкарбазол-3-карбоксамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1R)-2-аміно-1-[(4хлорофеніл)метил]-2-оксоетил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1R)-2-аміно-1-[(4хлорофеніл)метил]-2-оксоетил]аміно]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[3-[[(3-аміно-3оксопропіл)аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (2S)-1-[[(ЗR)-3-[[(4-хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-2піролідинкарбоксамід (2S)-1-[[(3S)-3-[[(4-хлорофеніл)ацетил]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3-іл]карбоніл]-2піролідинкарбоксамід Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2(амінокарбоніл)октагідро-іН-індол-1-іл]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат 58 178b 500 499,6117 178а 503 502,6552 179b 503 502,6552 181а 574 573,6901 181b 574 573,6901 182а 645 644,5961 182b 645 644,5961 183а 604 603,7595 183b 604 603,7595 184а 645 644,5961 184b 645 644,6961 185а 655 654,602 185b 655 654,602 186а 511 511,0189 186b 511 511,0189 187а 658 658,195 187b 658 658,195 188 548 547,6523 189а 509 509,0031 189b 509 509,0031 190а 628 627,7815 59 77025 Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[(2S)-2(амінокарбоніл)октагідро-1Н-індол-1-іл]карбоніл]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S,4R)-2-(амінокарбоніл)-4гідрокси-1-піролідиніл]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[(2S,4R)-2-(амінокарбоніл)-4гідрокси-1-піролідиніл]карбоніл)-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(амінокарбоніл)-2гідроксипропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S,2R)-1-амінокарбоніл)-2гідроксипропіл]аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[(2-аміно-2оксоетил)аміно]карбоніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат Фенілметил[(1S,2S)-1-[[[3-[[[2(амінокарбоніл)феніл]аміно]кар-боніл]-2,3,4,9-тетрагідро-1Нкарбазол-3-іл]аміно]карбоніл]-2-метилбутил]карбамат (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(4-піридиніламіно)-карбоніл]аміно]феніл]ацетил]аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(4-піридиніламіно)-карбоніл]аміно]феніл]ацетил]аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(феніламіно)-карбоніл]аміно]феніл]ацетил]аміно]-2,3,4,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(феніламіно)-карбоніл]аміно]феніл]ацетил]аміно]-2,34,9тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[[(фенілметил)аміно]-карбоніл]аміно]феніл]ацетил]аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[[(фенілметил)аміно]карбоніл]аміно]-феніл]ацетил]аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3R)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(2-піридиніламіно)карбоніл]аміно]-феніл]ацетил]аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід (3S)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-3-[[[4-хлоро-3[[(2-піридиніламіно)карбоніл]аміно]феніл]ацетил]-аміно]2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід 60 190b 628 627,7815 191а 590 589,6891 191b 590 589,6891 291а 578 577,6781 291b 578 677,6781 292 534 533,6255 192 596 595,6963 193а 616 616,119 193b 616 616,119 194а 615 615,13 194b 615 615,13 195а 629 629,157 195b 629 629,157 196а 616 616,119 196b 616 616,119 197а 400 400,4762 197b 400 400,4762 198 405 404,8955 198 769 768,9544 200 769 768,9544 201 810 809,7911 202 810 809,7911 Приклад24: Синтез здійснюють у масштабі 0,2моль способами A, F, G, I, F, H та О. (3R)-3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3карбоксамід (3S)-3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2метилпропіл]-2,3,4,9-тетрагідро-8-метокси-1Н-карбазол-3карбоксамід 3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-6хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід 3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]2,3,4,9-тетрагідро-5-метил-1Н-карбазол-3-карбоксамід 3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]2,3,4,9-тетрагідро-8-метил-1Н-карбазол-3-карбоксамід 3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-5хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід 3-(ацетиламіно)-N-[(1S)-1-(амінокарбоніл)-2-метилпропіл]-7хлоро-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-карбазол-3-карбоксамід

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Tetrahydrocarbozole derivatives as ligands for g-protein coupled receptors (gpcr), a pharmaceutical composition and a method for preparation of compounds

Автори англійською

Paulini, Klaus, Paulini Klaus

Назва патенту російською

Производные тетрагидрокарбазола как лиганды для рецепторов, связанных g-протеином (gpcr), фармацевтическая композиция и способ получения соединений

Автори російською

Паулини Клаус

МПК / Мітки

МПК: A61K 38/00, A61K 31/4439, A61K 31/403, C07D 401/12, C07D 209/88, A61P 35/00, A61P 15/08, C07K 5/02, A61P 43/00, A61P 15/00, C07D 401/06, C07D 209/86

Мітки: g-протеїном, спосіб, фармацевтична, ліганди, зв'язаних, gpcr, похідні, сполук, одержання, рецепторів, тетрагідрокарбазолу, композиція

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/43-77025-pokhidni-tetragidrokarbazolu-yak-ligandi-dlya-receptoriv-zvyazanikh-g-protenom-gpcr-farmacevtichna-kompoziciya-ta-sposib-oderzhannya-spoluk.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні тетрагідрокарбазолу як ліганди для рецепторів, зв’язаних g-протеїном (gpcr), фармацевтична композиція та спосіб одержання сполук</a>

Подібні патенти