Похідні феноксіоцтових кислот, корисні як подвійні агоністи активованих рецепторів пероксисомального проліфератора (ppar)

1. Сполука Формули (І): R1 OH C2 2 (19) 1 3 84035 браний з Н, С1-3алкілу та С1-3алкокси; та кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з Н та С1-3алкілу. 22. Сполука за п. 1, де m означає 1 або 2 та n означає 1. 23. Сполука за п. 1, де кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з Н, фтору, хлор у, С1-2алкілу та С13алкокси; та R 1 вибраний з Н, С 1-3алкілу, С 13алкокси та гало. 24. Сполука за п. 1, де кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з Н, фтору, хлору, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, трифторетилу та трифторетокси. 25. Сполука за п. 1, де m означає 1 або 2; n означає 0 або 1; X являє собою S або О; Y являє собою S, СН3 або О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-4алкілу, С13алкокси, гало та -NR aR b, де кожний з R a та R b незалежно вибраний з Н та С 1-4алкілу; кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з Н, гало, ціано, С1-4алкілу, С1-3алкокси та NRcRd, де кожний з Rc та R d незалежно вибраний з Н та С 1-4алкілу; та де принаймні один з R3 та R4 не являє собою H; кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з Н, С1С1-5алкокси, С3-5циклоалкілу, (С35алкілу, 5циклоалкіл)С 1-3алкілу та NR eR f, де кожний з R e та Rf незалежно вибраний з Н та С 1-4алкілу; або R5 та R6 разом утворюють спіро-С3-6циклоалкіл; та кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з Н та С 13алкілу. 26. Сполука за п. 1, де m означає 1 або 2; n означає 0 або 1; Х являє собою S або О; Y являє собою S або О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С13алкокси, гало та -NR aR b, де кожний з R a та R b незалежно вибраний з Н та С 1-4алкілу; кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з Н, гало, ціано, С1-4алкілу, С1-3алкокси та NRcRd, де кожний з Rc та Rd незалежно вибраний з Н та С 1-4алкілу; де принаймні один з R3 та R4 не являє собою Н; кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з Н, С13алкілу, С 1-3алкокси; та кожний з R7 та R8 являє собою Н. 27. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-метил-2-[2-метил-4-(3-р-толіл-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл)-фенокси]-пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(4-трет-бутилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенокси}-2-метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 4 2-{4-[3-(2,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3,4-диметилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-метилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенокси}-2-метилпропіонової кислоти, 1-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}циклопентанкарбонової кислоти, 1-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}циклопентанкарбонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-3-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, 2-{4-[5-(4-хлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-3ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[5-(4-ізопропілфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-3ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси]-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-3-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, 2-{4-[5-(4-трет-бутилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-3ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-феноксі}оцтової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти та 2-метил-2-{4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти. 28. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенокси}-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]фенілсульфаніл}-пропіонової кислоти, 5 2-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенілсульфаніл}-2метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенілсульфаніл}-2-метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(4-трет-бутилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенілсульфаніл}-2метилпропіонової кислоти та 2-метил-2-(2-метил-4-{3-[3-(4трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]пропіл}-фенокси)-пропіонової кислоти. 29. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етил}фенокси)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етил)-2-метилфенокси)-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етил}-2-метилфенокси)-2метилпропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-фтор-4-метилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5іл]-етил}-2-метилфенокси)-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметилфеніл)-[1,2,4]-тіадіазол-5-іл]етилсульфаніл}-фенокси)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етилсульфаніл}-2метилфенокси)-2-метилпропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етилсульфаніл}-2метилфенокси)-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]фенілсульфаніл}-пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенілсульфаніл}-2-метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенілсульфаніл}-2-метилпропіонової кислоти та 2-{4-[3-(3-фтор-4-метилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенілсульфаніл}-2метилпропіонової кислоти. 30. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 84035 6 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2метилфенокси}-2-метилпропіонової кислоти та 2-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти. 31. Сполука за п. 1, вибрана з: 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-фенокси}-пропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропіонової кислоти, 2-{4-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметокси]-2-метилфенокси}-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етокси}-фенокси)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етил}-2-метилфенокси)-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етил}фенокси)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етил}-2-метилфенокси)-2метилпропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етокси}-2-метилфенокси)-2метилпропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етокси}-2-метилфенокси)-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етокси}-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етокси}-2метилфенілсульфаніл)-2-метилпропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етокси}-2-метилфенілсульфаніл)-2метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етилсульфаніл}-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти, 2-(4-{2-[3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)[1,2,4]тіадіазол-5-іл]-етилсульфаніл}-2метилфенілсульфаніл)-2-метилпропіонової кислоти та 2-(4-{2-[3-(3,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-іл]етилсульфаніл}-2-метилфенілсульфаніл)-2метилпропіонової кислоти. 32. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 1. 33. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 21. 7 84035 8 34. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 23. 35. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 25. 36. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 26. 37. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 27. 38. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 28. 39. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 29. 40. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за п. 30. 41. Спосіб лікування або інгібування розвитку PPAR-дельта опосередкованого стану або PPARальфа опосередкованого стану, або обох ци х станів, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 32. 42. Спосіб за п. 41, де PPAR-дельта опосередкований стан вибраний з гіперліпідемії, атеросклеро зу, серцево-судинного захворювання, гіперхолестеринемії, діабету типу II, резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози, дисліпідемії, низьких-HDL-C, гіпертригліцеридемії, та PPAR-альфа опосередкований стан вибраний з Синдрому Х (або Метаболічного синдрому), дисліпідемії, гіпертонії, ожиріння та порушення рівня глюкози натщесерце, резистентності до інсуліну, діабету типу II, атеросклерозу, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії та низьких-HDL-C. 43. Спосіб лікування принаймні одного PPARдельта опосередкованого стану та принаймні одного PPAR-альфа опосередкованого стану у пацієнта, який включає введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 32. 44. Спосіб за п. 41 який додатково включає лікування принаймні одного PPAR-гамма опосередкованого стану. 45. Спосіб за п. 43, який додатково включає лікування принаймні одного PPAR-гамма опосередкованого стану. Ця заявка претендує на пріоритет попередньої заявки US № 60/516,561, поданої 31 жовтня 2003. Дослідження та розробка винаходу, описаного нижче, федерально не спонсорувалися. Винахід розкриває 4-((феноксіалкіл)тіо)феноксіоцтові кислоти та аналоги, композиції, що їх містять, та способи їх використання. Член сімейства ядерних рецепторів, групи ліганд-активованих факторів транскрипції, активований рецептор альфа пероксисомального проліфератора (PPAR альфа або PPARa) є необхідним фактором транскрипції, який регулює гени, що відносяться до метаболізму жирних кислот та дії інсуліну. Рецептори PPAR альфа знайдені, в основному, в печінці. Гени, які регулюються за допомогою PPAR альфа, включають ензими, залучені до бета-окиснення жирних кислот, транспорту протешу жирних кислот у печінці та аро A1, важливого компоненту ліпопротеїнів високої густини (HDL). Селективні високо споріднені PPAR альфа агоністи збільшують окиснення печінкових жирних кислот, яке в свою чергу зменшує циркулюючі тригліцериди та вільні жирні кислоти. Відомі фібрати, як наприклад для лікування гіперліпідемії, є слабкими PPAR альфа агоністами. Приклади відомих PPAR альфа агоністів, порізному корисних для гіперліпідемії, діабету або атеросклерозу, включають фібрати, такі як фенофібрат (Fournier), гемфіброзил (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), клофібрат (Wyeth-Ayerst, Novopharm), безафібрат і ципрофібрат та уреїдофібрати, такі як GW 7647, GW 9578 та GW 9820 (GlaxoSmithKline). Діабет є хворобою, яка викликана або якій сприяють різноманітні фактори та яка характеризується гіперглікемією, що може бути пов'язана із збільшеною та передчасною смертністю внаслідок збільшеного ризику для мікросудинних та макросудинних захворювань, таких як нефропатія, невропатія, ретинопатія, атеросклероз, синдром полікістозного яєчника (PCOS), гіпертензія, ішемія, інсульт та серцева хвороба. Діабет типу І (IDDM) є наслідком генетично обумовленої недостатності інсуліну, гормону, що регулює метаболізм глюкози. Діабет типу II відомий як не-інсулінозалежний цукровий діабет (NIDDM), та завдяки повній резистентності до інсуліну регулярно впливає на метаболізм глюкози та ліпідів в головних чутливих до інсуліну тканинах, тобто, м'язі, печінці та жировій тканині. Ця резистентність до інсуліну або знижена чутливість до інсуліну призводить до недостатнього стимулювання інсуліном реакції поглинання глюкози, окиснення та збереження в м'язі і неадекватного придушення інсуліном ліполізу в жировій тканині, а також і продукування глюкози та секреції в печінці. Багато діабетиків типу II є також товстими, та вважають, що ожиріння викликає та/або загострює багато проблем зі здоров'ям та суспільних проблем, таких як коронарна хвороба, інсульт, обструктивне апное уві сні, подагра, гіперліпідемія, артрозоартрит, знижена фертильність та порушення психосоціальних функцій. Був запропонований классполук, тіазолідиндіони (глітазони), здатних поліпшити багато симптомів NIDDM за допомогою зв'язування з рецепторами сімейства активованих рецепторів пероксисомального проліфератора (PPAR). Вони збільшують чутливість до інсуліну в м'язі, печінці та жировій тканині в деяких тваринних моделях NIDDM, що приводить до виправлення підвищених рівнів глюкози, тригліцеридів та неетерифікованих вільних жирних кислот в плазмі без появи гіпоглікемії. Проте, виникли небажані ефекти в тваринних та/або людських дослідженнях, включаючи 9 84035 гіпертрофію серця, гемодилюцію та гепатотоксичність. Багато PPARg агоністів, що знаходяться в розробці в даний час, містять тіазолідиндіонове кільце, як загальний структурний елемент. Було продемонстровано, що PPAR y агоністи є надзвичайно корисними для лікування NIDDM та інших розладів, що відносяться до резистентності до інсуліну. Троглітазон, розиглітазон та піоглітазон були схвалені для лікування діабету типу II в Сполучених Штата х. Також є деяка вказівка, що похідні тіазолідиндіону, що містять бензимідазол, можуть бути використані для лікування синдрому подразненого кишечнику (IBD), запалення та катаракти (JP 10195057). Серцево-судинне захворювання (CVD) є переважаючим в світі та часто пов'язане з іншими хворобливими станами, як наприклад діабет та ожиріння. Багато досліджень населення спробували ідентифікувати фактори ризику для CVD; серед них високі рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (LDL-C) в плазмі, високі рівні тригліцеридів (>200 мг/дл) в плазмі та низькі рівні холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) розглядають, як найважливіші. В даний час існує декілька терапій, що мають на меті низькі HDL-C та тригліцериди. Активовані рецептори пероксисомального проліфератора (PPARs) є метаболічними сенсорами, що регулюють експресію генів, залучених в гомеостазис глюкози та ліпідів. Агоністи підтипу PPARa, як наприклад LOPID® (гемфіброзил) та TRICOR® (фенофібрат), та агоністи підтипу PPARg, як наприклад AVANDIA® (малеат розиглітазону), використовують для лікування дисліпідемії та діабету, відповідно. Інший член цього сімейства ядерних рецепторів, активований рецептор дельта пероксисомального проліфератора (PPAR дельта або PPARd) також є необхідним транскрипційним фактором, який, як повідомлено, залучений в регулювання генів, залучених в ліпідний метаболізм та споживання енергії. Було показано, що PPAR дельта діє, як рецептор "входу", що модулює експресію інших PPARs (Shi et аі., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Кожний підтип рецептора має чітке розподілення в тканинах: 1) PPARa показує найвищу експресію в печінці, 2) PPARg проявляється в основному в жировій тканині, та 3) PPARd має найширше розповсюдження - повсюди в дорослому щурі (Braissant et аі., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) та в усі х протестованих людських тканинах, включаючи печінку, нирку, абдомінальний адипозний та скелетний м'яз (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8): 1319-1327). Недавно були опубліковані ефективні ліганди для PPAR8, забезпечуючи краще розуміння його функції в ліпідному метаболізмі. Головним ефектом цих сполук в db/db мишах (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) та макак-резусах, що страждають на ожиріння, (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311) було підвищення холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) та зниження тригліцеридів, з малим впливом на глюкозу (хоча рівні інсуліну в мавпах бути знижені). HDL-C видаляє холестерин з 10 периферійних клітин внаслідок процесу, що названий зворотним транспортом холестерину. Перша та лімітуюча швидкість реакції стадія, передача клітинного холестерину та фосфоліпідів до аполіпопротеїнового A-I компоненту HDL, опосередкована ATP зв'язуючим касетним транспортером A1 (ABC A1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Було показано, що активація PPAR d збільшує рівень HDL-C завдяки транскрипційному регулюванню ABC A1 (Oli ver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). Завдяки індукції ABCA1 мРНК експресії в макрофагоцитах, PPAR d агоністи можуть збільшувати рівні HDL-C у пацієнтів та видаляти надлишок холестерину з макрофагоцитів, що містять велику кількість ліпідів, таким чином інгібуючи розвиток атеросклеротичних ушкоджень. Існуюча терапія для гіперхолестеринемії включає статинові лікарські засоби, які знижують LDL-C, але показують малий ефект на HDL-C, та фібрати, PPARa агоністи, які мають низьку ефективність та індукують тільки помірне підвищення HDL-C. Крім того, подібно до фібратів, PPAR d агоністи також можуть знижувати тригліцериди, додатковий фактор ризику для серцевосудинного захворювання та діабету. Було показано, що підвищений рівень вільних жирних кислот сприяє резистентності до інсуліну та розвитку діабету (Boden, G. PROCEEDINGS OF ТНЕ ASSOCIATION OF AMERICAN PH YSICIANS (1999 МауJun), 111(3), 241-8). Приклади відомих PPAR дельта агоністів, порізному корисних при гіперліпідемії, діабеті або атеросклерозі, включають L-165041 (Leibowitz et al., 2000) та GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). Лікування диференційованих ТНР-1 моноцитів GW501516 індукувало ABC A1 мРНК експресію та збільшувало відтік холестерину з цих клітин. Винахід розкриває сполуки Формули (І): де m означає 1, 2 або 3; n означає 0 або 1; X являє собою S або O; Y являє собою S, CH2 або O; R1 та R2 незалежно вибрані з H, C1-4алкілу, C13алкокси, гало та -NR aR b, де кожний з R a та R b незалежно вибраний з H та С1-4алкілу; кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, гало, ціано, C1-4алкілу, C1-3алкокси та NRcRd, де кожний з Rc та Rd незалежно вибраний з H та С14алкілу; та де, принаймні, один з R 3 та R 4 не являє собою H; та кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з H, C1C1-5алкокси, C3-5циклоалкілу, (С35алкілу, 5циклоалкіл)С 1-3 алкілу та NR eR f, де кожний з R e та Rf незалежно вибраний з H та С1-4алкілу; або R5 та 11 84035 R6 разом утворюють спіро С 3-6циклоалкіл, або спіро 5- або 6-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з O, S та N; та кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з H, С15алкілу та С 3-5циклоалкілу; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також розкриває композиції, які містять одну або більше сполук Формули (І) та фармацевтичний носій або ексципієнт. Ці композиції та способи, розкриті нижче, крім того, можуть включати додаткові фармацевтично активні агенти, такі як ліпідознижуючі агенти або агенти, які знижують кров'яний тиск, або обидва. Інший аспект винаходу включає способи використання описаних сполук або композицій в різних способах лікування, попередження або інгібування розвитку стану, безпосередньо або побічно опосередкованого PPAR дельта. Зазначений стан включає, але не обмежується, діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозного яєчника, гіпертензію, ішемію, інсульт, синдром подразненого кишечнику, запалення, катаракти, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіпер-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію та rino-HDLхолестеринемію), атеросклероз, ожиріння та інші розлади, пов'язані з ліпідним метаболізмом та гомеостазисом енергії, їх ускладнення. Одним втіленням даного винаходу є спосіб лікування стану, опосередкованого PPAR, такого як стан, опосередкований PPAR дельта, та необов'язково стан(и), опосередкований одним або більше PPAR альфа або PPAR гамма, цей стан(и), опосередкований PPAR альфа або PPAR гамма, може бути однаковим з або відмінним від зазначеного стану, опосередкованого PPAR дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Іншим втіленням даного винаходу є спосіб інгібування початку та/або інгібування розвитку стану, опосередкованого PPAR-дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Приклади станів, які можна лікувати PPAR дельта-агоністом, включають, без обмеження, діабет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеринемію, гіпо-HDLхолестеринемію, гіпер-LDL-холестеринемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Дисліпідемія включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперліпідемію. Наприклад, дисліпідемія (включаючи гіперліпідемію) може бути одним або більше з наступних станів: низькі HDL ( 200 мг/дл) та високі LDL (> 150 мг/дл). Приклади станів, які можна лікувати PPAR альфа агоністом, включають Синдром X (або Метаболічний синдром), дисліпідемію, гіпертонію, ожиріння, порушення рівню глюкози натщесерце, резистентність до інсуліну, діабет тип у II, атеросклероз, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію та неалкогольний стеатогепатит. 12 Додаткові особливості та переваги винаходу стануть очевидними з детального обговорення, прикладів та формули винаходу, наведених нижче. Винахід розкриває композиції, що містять сполуки Формули (І), наведені вище в Короткому описі суті винаходу, та способи їх використання. Переважні сполуки за винаходом є PPAR дельта агоністами, які мають, принаймні, одну та переважно дві або три з наступних особливостей, коли вони введені хворим на гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, низький-HDL-C, ожиріння, діабет та/або Метаболічний синдром X: 1) підвищення рівня HDL-C, 2) зниження тригліцеридів, 3) зниження вільних жирних кислот та 4) зниження рівнів інсуліну. Виправлення рівнів HDL-C та тригліцеридів корисне для серцево-судинного стану здоров'я. Крім того, знижений рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот сприяє зменшенню ожиріння та поліпшенню або попередженню діабету. Відповідно до одного аспекту винаходу, сполуки за винаходом є подвійними PPAR сполуками, іншими словами, вони є як PPAR дельта агоністами, так і PPAR альфа агоністами, переважно, де ефективність сполуки ЕС 50, що відноситься до PPAR дельта, складає менше, ніж 0,2 мкМ, та ефективність, що відноситься до PPAR альфа, складає менше, ніж 3 мкМ. Наприклад, більш переважні подвійні PPAR альфа-дельта агоністи є тими сполуками, які мають ефективність ЕС50, що відноситься до PPAR дельта, яка є меншою, ніж 0,03 мкМ, та де е фективність, що відноситься до PPAR альфа, є меншою, ніж 1 мкМ. Відповідно до іншого аспекту винаходу, сполуки за винаходом є пан-PPAR агоністами, а саме, сполуками, що мають активність PPAR альфа, PPAR дельта та PPAR гамма агоністу, переважно, де ефективність EC50 для PPAR дельта є меншою, ніж 0,2 мкМ; ефективність для PPAR альфа є меншою, ніж 3 мкМ; та е фективність для PPAR гамма є меншою, ніж 1 мкМ. Більш переважні пан-PPAR агоністи мають ефективність EC50 Для PPAR дельта, яка є меншою, ніж 0,03 мкМ; ефективність для PPAR альфа, яка є меншою, ніж 1 мкМ; та ефективність для PPAR гамма, яка є меншою, ніж 0,7 мкМ. PPAR дельта, який експресований всюди, може діяти, як рецептор входу, який регулює експресію/активність інших ядерних рецепторів, як наприклад інший PPARs. Наприклад, було показано, що PPAR дельта блокує ліпогенез, опосередкований PPARg, та експресію ацил-СоА оксидази; також було показано, що він пов'язаний зі корепресорами ядерних рецепторів SMRT (сайленсинг медіатора для рецепторів ретиноїдних та тиреоїдних гормонів), SHARP (репресорний протеїн, пов'язаний зі SMART та гістон дезацетилазою) та HDACs (гістон дезацетилаза). Таким чином, стани, безпосередньо опосередковані цими ядерними рецепторами, як наприклад ожиріння та діабет типу II, можуть бути побічно опосередковані PPAR дельта (див., наприклад, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Деякі аспекти винаходу відносяться до лікування гіпертригліцеридемії, підвищення рівнів 13 84035 HDL, зниження рівнів LDL та/або зниження загального холестерину. Переважно, способи лікування пов'язані з поліпшенням обсягу, тривалості або ступеня побічних ефектів, як наприклад набряк, звичайно пов'язаний з іншими існуючими терапіями. Винахід додатково описано нижче. Опис складено наступним чином: А) Терміни; В) Сполуки; C) Синтез; D) Виготовлення та введення; E) Використання; F) Біологічні приклади; G) Інші втілення; та формула винаходу. А. Терміни Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, нагляду або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення, попередження, лікування або затримку початку або розвитку симптомів хвороби або розладу, які лікують. Стани, безпосередньо або побічно опосередковані PPAR, включають, але не обмежуються, діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозного яєчника, гіпертензію, ішемію, інсульт, синдром подразненого кишечнику, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіпер-LDLхолестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію та гіпо-HDL-холестеринемію), атеросклероз, ожиріння та інші розлади, пов'язані з ліпідним метаболізмом та гомеостазисом енергії, їх ускладнення. Для терапевтичних цілей, термін "спільно ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення симптомів хвороби або розладу, які лікують. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування початку або розвитку хвороби), термін "спільно ефективна кількість" відноситься до тієї кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка лікує або інгібує у суб'єкта початок або розвиток хвороби, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) принаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або профілактичною, коли його вводять в комбінації з другим або додатковими лікарськими засобами відповідно до винаходу; або 14 (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо їх вводять по-одному, але є терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Якщо не зазначено інше, як використовується в даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які використовуються самі по собі або як частина заміщуючої гр упи, включають лінійні та розгалужені ланцюги, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, як наприклад C1-6, C1-4, С3-8, С2-5, або будь-який інший діапазон, та, якщо не зазначено інше, включають, як заміщені, так і незаміщені компоненти. Наприклад, радикали C1-6алкіл включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, t-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил та 2метилпентил. Алкокси радикали утворені з попередньо описаних алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. Терміни "алкіл" та "алкокси" включають незаміщені або заміщені компоненти з одним або більше заміщеннями, як наприклад від 1 до 5, від 1 до 3 або від 2 до 4 замісників. Замісники можуть бути однаковими (дигідрокси, диметил), подібними (хлор, фтор) або різними (хлорбензилабо амінометил-заміщені). Приклади заміщеного алкілу включають галоалкіл (такий як фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-брометил, трифторметил та 3йодциклопентил), гідроксіалкіл (такий як гідроксиметил, гідроксіетил, 2-гідроксипропіл), аміноалкіл (такий як амінометил, 2-аміноетил, 3-амінопропіл та 2-амінопропіл), алкоксилалкіл, нітроалкіл, алкілалкіл, ціаноалкіл, фенілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл, феноксіалкіл, гетероарилоксіалкіл (такий як 2-піридилоксіалкіл), гетероциклілоксі-алкіл (такий як 2-тетрагідропіраноксі-алкіл), тіоалкілалкіл (такий як MeS-алкіл), тіофенілалкіл (такий як phS-алкіл), карбоксилалкіл і так далі. Ді(С1-3алкіл)аміно група включає незалежно вибрані алкільні групи, утворюючи, наприклад, метилпропіламіно та ізопропілметиламіно, крім того, діалкіламіно групи мають дві однакові алкільні групи, як наприклад диметиламіно або діетиламінo. Термін "алкеніл" включає необов'язково заміщені вугле водневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком (sp2). Алкеніли включають етеніл (або вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопропеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і так далі. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкеніл включає циклоалкеніл. Цис та транс або (E) та (Z) форми включені в межі винаходу. "Алкеніл" може бути заміщений одним або більше замісниками, включаючи, але не обмежуючись, ціаноалкеніл та тіоалкеніл. Термін "алкініл" включає необов'язково заміщені вугле водневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим потрійним 15 84035 зв'язком (sp). Алкініли включають етиніл, пропініли, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкініл не включає циклоалкініл. Термін "Ac", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина заміщуючої гр упи, означає ацетил (CH3CO-). Термін "ацил", як використовується в даній заявці, відноситься до замісника, який містить карбонільну гр упу (C=O) та одну або більше алкільних або алкіленових груп. Наприклад, С2-4ацил включає без обмеження, ацетил, CH3CH2-(C=O)-CH 2- та CH3CH2CH2(C=O)-. Термін "галоген" або "гало" повинен включати йод, бром, хлор та фтор. Терміни "арил" або "Ar", як використовується в даній заявці, відносяться до незаміщеної або заміщеної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи, як наприклад феніл та нафтил. Якщо Ar або арильна група заміщена, вона може мати від одного до трьох замісників, які незалежно вибрані з C 1C8алкілу, C1-C8алкокси, фторованого C1-C8алкілу (наприклад, трифторметил), фторованого C1C8алкокси (наприклад, трифторметокси), галогену, ціано, C1-C8алкілкарбонілу, як наприклад ацетил, карбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно (тобто, -NH-C1-C4 алкіл), C1-C4 діалкіламіно (тобто, -N-[C1-C4алкіл]2, де алкільні групи можуть бути однаковими або різними), або незаміщеного, моно-, ди- або три-заміщеного фенілу, де замісники на фенілі незалежно вибрані з C1-C8алкілу, C1C8алкокси, фторованого C1-C8алкілу, фторованого C1-C8алкокси, галогену, ціано, ацетилу, карбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, алкіламіно, діалкіламіно або п'яти або шести членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з N, O та S. Термін "гетероарил", як використовується в даній заявці, відноситься до стійких, незаміщених або заміщених п'яти або шести членних моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, які містять атоми вуглецю та від одного до трьох гетероатомів, вибраних з N, O та S. Гетероарильна група може бути приєднана при будьякому гетероатомі або атомі вуглецю, який приводить до утворення стійкої структури. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензофураніл, бензопіразоліл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, фураніл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, індазоліл, індолізиніл, індолініл, індоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, пуриніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіноліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіофеніл або триазоліл. Коли гетероарильна група заміщена, гетероарильна група може мати від одного до трьох замісників, включаючи, але не обмежуючись, C1-C8алкіл, галоген та арил. Термін "гетероцикліл" включає необов'язково заміщені неароматичні кільця, що мають атоми вуглецю та, принаймні, один гетероатом (O, S, N) або гетероатомний компонент (SO2, CO, CONH, COO) в кільці. Гетероцикліл може бути насиченим, частково насиченим, неароматичним або конденсованим. Приклади гетероциклілів включають цик 16 логексиліміно, імідазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піридил, піраніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл та тієніл. Якщо не вказано інше, гетероарил або гетероцикліл може мати валентність, що зв'язує його з залишком молекули через атом вуглецю, як наприклад 3-фурил або 2-імідазоліл, або через гетероатом, як наприклад N-піперидил або 1-піразоліл. Переважно моноциклічний гетероцикліл має від 5 до 7 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих атомів; може мати від 1 до 5 гетероатомів або гетероатомних компонентів в кільці, та переважно від 1 до 3, або від 1 до 2 гетероатомів або гетероатомних компонентів. Гетероцикліл та гетероарил також включають конденсовані, наприклад, біциклічні, кільця, такі як кільця необов'язково конденсовані з необов'язково заміщеним карбоциклічним або гетероциклічним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем. Наприклад, "гетероарил" включає необов'язково заміщене шести-членне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту, конденсоване з необов'язково заміщеним п'яти- або шестичленним карбоциклічним або гетероциклічним ароматичним кільцем. Зазначене гетероциклічне п'яти- або шестичленне ароматичне кільце, конденсоване з зазначеним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем, може містити 1, 2 або 3 атоми азоту, якщо воно є шести-членним кільцем, або 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, якщо воно є п'яти-членним кільцем. Мається на увазі, що визначення будь-якого замісника або зміна окремих положень в молекулі є незалежними від їх визначень в будь-якому іншому місці в тій самій молекулі. Розуміють, що замісники та приклади заміщення в сполуках за даним винаходом можуть бути вибрані будь-яким фа хівцем в даній галузі техніки, щоб одержати сполуки, які є хімічно стійкими та які дійсно можуть бути синтезовані способами, що відомі з рівня техніки, а також і тими способами, що наведено в даній заявці. Якщо хімічні компоненти об'єднані, як наприклад в етоксиметилі або феніл етилі, термін описують в напрямку від краю до точки приєднання з залишком молекули. Наприклад, етоксиметил являє собою СН 3СН2ОСН2- та фенілетил являє собою фенільну груп у, зв'язану за допомогою CH2CH2- з залишком молекули (але не фенільну груп у, зв'язану з молекулою, з групою CH3CH2, як замісником на фенілі). Якщо використано круглі дужки, вони вказують на периферичне заміщення. Як використовується в даній заявці, під терміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Сполуки за винаходом далі описано в наступному розділі. В. Сполуки Даний винахід розкриває композиції та способи використання сполук Формули (І), як описано вище. Якщо не зазначено інше, у Формулі (І), кож 17 84035 ний гідрокарбіл (алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл і т.п.) або гетерокарбіл (гетероцикліл, гетероарил, гетероатомний компонент, як наприклад сульфоніл, аміно, амідо і т.п.) може бути заміщеним або незаміщеним, наприклад, "алкіл" включає заміщений та не заміщений алкіл, та "гетероцикліл" і "арил", і "алкокси", і так далі також можуть бути заміщеними або незаміщеними. Наприклад, коли R4 являє собою "метил або метокси", якщо не вказано інше, ці терміни спільно включають: метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, дифторметил, дифторметокси, фторметил, фторметокси, хлордифторметил, хлордифторметокси, дихлорфторметил та дихлорфторметокси, та так далі. Приклади сполук за винаходом включають сполуки Формули (І), де: (a) m означає 1 або 2; (b) m означає 1; (с) n означає 1; (d) X являє собою O; Y являє собою S або O; (e) Y являє собою S; (f) R1 вибраний з H, C1-2алкілу, С1-2алкокси та гало; (g) R1 вибраний з гало, метилу та метокси, та у випадку метилу або метокси, R1 може бути заміщений або незаміщений; (h) R2 являє собою H, гало, метокси або метил; (і) R2 являє собою H, фтор або хлор; (j) кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, гало, С1-4алкілу, С1-3алкокси та NRcRd; (к) кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, фтору, хлору, С1-2алкілу та C1-2алкокси; (1) кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, фтору, хлору, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу, фторметокси, трифторетилу та трифторетокси; (m) кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з H, C1-3алкілу та С1-3алкокси; (n) принаймні, один з R5 та R6 являє собою метил, метокси, етил та етокси; та інший вибраний з H, метокси, метилу, етилу та етокси; (о) кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з H та С1-3алкілу; (р) один з R7 та R8 являє собою H та інший являє собою H, метил або етил; (q) кожний з R7 та R8 являє собою H; (r) X являє собою O; Y являє собою S або O; R1 вибраний з H, С1-2алкілу С1-2алкокси та гало; кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з H, С1-3алкілу та С1-3алкокси; та кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з H та C 1-3алкілу; (s) m означає 1 або 2 та n означає 1; (t) кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, фтор у, хлору, С1-2алкілу та C1-2алкокси; та R1 вибраний з H, С12алкілу, С 1-2алкокси та гало; (u) кожний з R 3 та R 4 незалежно вибраний з Н, фтору, хлору, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, трифторетилу та трифторетокси; або комбінацій зазначеного вище. Приклади сполук формули (І) також включають сполуки, в яких: (v) m означає 1 або 2; n означає 0 або 1; X являє собою S або O; Y являє собою S, CH2 або O; R1 та R2 незалежно вибрані з H, C1-4алкілу, С1-3алкокси, гало та -NRaRb, де кожний з Ra та Rb незалежно вибраний з H та C1-4алкілу; кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, гало, ціано, С1-4алкілу, С1-3алкокси та NRcRd, де кожний з Rc та Rd незалежно вибраний з H та C 1-4алкілу; та де, принаймні, один з R3 та R4 не являє собою H; та кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з H, С1-5алкілу, С1-5алкокси, С3-5циклоалкілу, (С35циклоалкіл)С 1-3алкілу та NR eR f, де кожний з R e та 18 Rf незалежно вибраний з H та С1-4алкілу; або R5 та R6 разом утворюють спіро С 3-6циклоалкіл; та кожний з R7 та R8 незалежно вибраний з H та C12алкілу. Приклади сполук формули (І) також включають ті сполуки, в яких: (w) m означає 1 або 2; n означає 0 або 1; X являє собою S або O; Y являє собою S або O; R1 та R2 незалежно вибрані з H, C12алкілу, С 1-2алкокси, гало та -NR aR b, де кожний з Ra та Rb незалежно вибраний з H та С1-4алкілу; кожний з R3 та R4 незалежно вибраний з H, гало, ціано, C1-4алкілу, C1-3алкокси та NRcRd, де кожний з Rc та Rd незалежно вибраний з H та С1-4алкілу; де, принаймні, один з R3 та R4 не являє собою H; та кожний з R5 та R6 незалежно вибраний з H, С13алкілу, С 1-2алкокси; та кожний з R 7 та R 8 являє собою H. Характерні приклади сполук формули (І) включають: 2-Метил-2-[2-метил-4-(3-р-толіл-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл)-фенокси]-пропіонову кислоту; 2-Метил-2-{2-мeтил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -фенокси} пропіонову кислоту; 2-{4-[3-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[3-(4-Хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси}-2-метил-пропіонову кислоту; 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[3-(2,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[3-(3,4-Диметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[3-(3-Хлор-4-метил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2метил-пропіонову кислоту; 2-{4-[3-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}2-метил-пропіонову кислоту; 1-{2-Метил-4-[3-(4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенокси} циклопентанкарбонову кислоту; 1-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}циклопентанкарбонову кислоту; 2-Метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-3-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту; 2-{4-[5-(4-Хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-3ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-{4-[5-(4-Ізопропіл-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-3ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2-метилпропіонову кислоту; 19 84035 2-Метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-3-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту; 2-{4-[5-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-3ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту; 2-Метил-2-{2-мeтил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5 -ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту; {2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенокси}-оцтову кислоту; 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту; та 2-Метил-2-{4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенокси}пропіонову кислоту. Відповідно до одного аспекту, переважні сполуки включають 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -фенокси}пропіонову кислоту 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси)-2-метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2-метилпропіонову кислоту 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенілсульфаніл}-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-феніл су льфаніл }-2метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенілсульфаніл}-2-метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенілсульфаніл}-2метил-пропіонову кислоту та 2-Метил-2-(2-метил-4-{3-[3-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] пропіл } -фенокси)-пропіонову кислоту Відповідно до іншого аспекту, переважні сполуки включають: 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етил}-фенокси)пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етил}-2-метил-фенокси)-2метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етил}-2-метил-фенокси)-2метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Фтор-4-метил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етил}-2-метил] -фенокси)-2-метилпропіонову кислоту 20 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] -тіадіазол-5-іл] -етилсульфаніл}фенокси)-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етилсульфаніл}-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етилсульфаніл}-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонову кислоту 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенілсульфаніл}-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл-метилсульфаніл] -2-метилфенілсульфаніл } -2-метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенілсульфаніл}-2-метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Фтор-4-метил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метил-фенілсульфаніл } -2-метил-пропіонову кислоту Приклади переважних сполук включають: 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -фенокси}пропіонову кислоту 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -фенокси}пропіонову кислоту 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси}-2-метил-пропіонову кислоту. Додаткові переважні сполуки включають 2-Метил-2-{2-мeтил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -фенокси}пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметокси] -2-метил-фенокси}-2-метил-пропіонову кислоту 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметокси] -2-метил-фенокси}-2метил-пропіонову кислоту 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] етокси}-фенокси)-пропіонову кислоту 2-(4- {2-[3-(3,4-Дихлop-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол5-іл] -етил}-2-метил-фенокси)-2-метил-пропіонову кислоту 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] етил} -фенокси)-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етил}-2-метил-фенокси)-2метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етокси}-2-метил-фенокси)-2метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол5-іл] -етокси}-2-метил-фенокси)-2-метилпропіонову кислоту 21 84035 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] етокси} -феніл сульфаніл)-пропіонову кислоту 2-(4- {2-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етокси} -2-метилфенілсульфаніл)-2-метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол5-іл] -етокси}-2-метил-фенілсульфаніл)-2-метилпропіонову кислоту 2-Метил-2-(2-метил-4-{2-[3-(4трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-іл] етил сул ьфаніл} -феніл сульфаніл)-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-іл] -етилсульфаніл}-2-метилфенілсульфаніл)-2-метил-пропіонову кислоту 2-(4-{2-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол5-іл] -етилсульфаніл}-2-метил-фенілсульфаніл)-2метил-пропіонову кислоту Фармацевтичні склади за винаходом включають фармацевтичну композицію, що містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку за пунктом 1, 20, 22, 24, 25, 26, 27 або 28, як описано в доданій формулі винаходу. Якщо сполуки за даним винаходом мають, принаймні, один хіральний центр, то вони відповідно можуть існувати у формі енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, то вони додатково можуть існувати у формі діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. До того ж, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у формі поліморфів, та зазначено, що такі поліформи включені в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (наприклад гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, та також зазначено, що такі сольвати входять в обсяг даного винаходу. Винахід забезпечує розкриті сполуки та приблизно споріднені, фармацевтично прийнятні форми розкритих сполук, такі як їх солі, ефіри, аміди, кислоти, гідрати або сольватні форми; замасковані або захищені форми; та рацемічні суміші або енантіомерно чи оптично чисті форми. Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди включають карбоксилатні солі (наприклад, C18алкільні, циклоалкільні, арильні, гетероарильні або неароматичні гетероциклічні), адитивні солі амінокислот, ефіри та аміди, які знаходяться в межах розумного співвідношення користь/ризик, фармакологічно ефективні та прийнятні для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісуль фат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Вони можуть включати катіони лужних металів та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій та магній, а також і нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, такі як тетраметил амоній, метиламін, триметиламін та етиламін. Див. наприклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical 22 Salts," J. Pharm. ScL, 1977, 66:1-19, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Характерні фармацевтично прийнятні аміди за винаходом включають аміди, одержані з аміаку, первинних С 1-6алкільних амінів та вторинних ді(С 16алкіл)амінів. Вторинні аміни включають 5- або 6членні гетероциклічні або гетероароматичні кільцеві компоненти, які містять, принаймні, один атом азоту та необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатоми. Переважними амідами є аміди, одержані з аміаку, С1-3алкільних первинних амінів та ді(С 12алкіл)амінів. Характерні фармацевтично прийнятні ефіри за винаходом включають C1-7алкілові, C5та феніл(С 1-6)алкілові 7циклоалкілові, фенілові ефіри. Переважні ефіри включають метилові ефіри. Винахід також включає розкриті сполуки, що мають одну або більше функціональних груп (наприклад, аміно або карбоксил), замаскованих захисною групою. Деякі з цих замаскованих або захи щених сполук є фармацевтично прийнятними; інші будуть корисними, як проміжні сполуки. Синтезовані проміжні сполуки та способи, розкриті в даній заявці, та їх незначні модифікації, також включені в межі винаходу. Гідроксил захисні групи Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензильні ефіри та силільні ефіри. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, третбутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, рметоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, гваяколметил, третбутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4метокситетрагідротіопіраніл S,S-діоксидо, 1-[(2хлор-4-метил)феніл] -4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл та 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил4,7-метанобензофуран-2-іл. Заміщені етилові ефіри Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1метоксіетил, 1-метил-1-бензил оксіетил, 1-метил1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третбутил, аліл, р-хлор феніл, р-метоксифеніл, 2,4динітрофеніл та бензил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксидо, дифенілметил, р,р'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифенілметил, a-нафтилдифенілметил, р 23 84035 метоксифенілдифенілметил, ди(рметоксифеніл)фенілметил, три(рметоксифеніл)метил, 4-(4' бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4" трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4метоксифеніл)-1’-піренілметил, 9-антрил, 9-(9феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл S,Sдіоксидо. Силільні ефіри Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилди фенілсиліл, трибензилсиліл, три-рксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та трет-бутилметоксифенілсиліл. Складні ефіри На додаток до простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, ди хлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, 3фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,4(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, рфенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(меситоат). Карбонати Приклади карбонатів включають метил, 9флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рнітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sбензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил дитіокарбонат. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2(метилтіометоксиметил)бензоат. Змішані Ефіри Приклади змішаних ефірів включають 2,6дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс( 1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, рР-бензоат, a-нафтоат, нітрат, алкіл N,N,N’,N’тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4динітрофенілсульфенат. Сульфонати Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат. Aміно захисні групи 24 Захист для аміно групи включає карбамати, аміди та спеціальні -NH захисні групи. Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати допоміжного розщеплення, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні сечовинного типу та змішані карбамати. Карбамати Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил, 9-(2сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)] метил та 4-метоксифенацил. Заміщений етил Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2фенілетил, 1-(1-адамантил)-1-метилетил, 1,1диметил-2-галоетил, 1,1 -диметил-2,2диброметил, 1,1 -диметил-2,2,2-трихлоретил, 1метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-третбутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2'- та 4'-піридил)етил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамідо)етил, третбутил, 1-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4-нітроцинаміл, 8-хіноліл, Nгідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, рметоксибензил, р-нітробензил, р-бромбензил, рхлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4метилсульфінілбензил, 9-антрилметил та дифенілметил. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(ртолуенсульфоніл)етил, {2-(1,3-дитіаніл)}метил, 4метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2фосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1диметил-2-ціаноетил, m-хлор-р-ацилоксибензил, р-(дигідроксиборил)бензил, 5бензизоксазолілметил та 2-(трифторметил)-6хромонілметил. Фотолітичне розщеплення Приклади фотолітичного розщеплення включають т-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, онітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил та феніл(о-нітрофені л)метил. Похідні сечовинного типу Приклади похідних сечовинного типу включають фенотіазиніл-(10)-карбоніл похідне, N'-pтолуенсульфоніламінокарбоніл та N'феніламінотіокарбоніл. Змішані карбамати Приклади змішаних карбаматів включають трет-аміл, S-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-децилоксибензил, діізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, o-(N,Nдиметилкарбоксамідо)бензил, 1,1 -диметил-3(N,N-диметилкарбоксамщо)протл, 1,1диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізоникотиніл, р-(р'-метоксифенілазо)бензил, 1метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1циклопропілметил, 1-метил-1-(3,5диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(рфенілазофеніл)етил, 1 -метил- 1-фенілетил, 1 25 84035 метил-1-(4-піридил)етил. феніл, р(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4(триметиламоній)бензил та 2,4,6-триметилбензил. Приклади амідів включають: Аміди N-форміл, N-ацетил, N-хлорацетил, Nтрихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, N-3-фенілпропіоніл, N-піколіноїл, N-3піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланіл похідне, N-бензоїл, N-p-фенілбензоїл. Допоміжне розщеплення N-о-нітрофенілацетил, N-онітрофеноксіацетил, N-ацетоацетил, (N'дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, N-3-(pгiдpoкcифeнiл)пpoпioнiл, N-3-(oнітрофеніл)пропіоніл, Т-2-метил-2-(онітрофенокси)пропіоніл, N-2-метил-2-(oфенілазофенокси)пропіоніл, N-4-хлорбутирил, N3-метил-3-нітробутирил, N-о-нітроцинамоїл, Nацетилметіонін похідне, N-o-нітробензоїл, N-о(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он. Циклічні похідні іміду N-фталімід, N-дитіасукциноїл, N-2,3дифенілмалеоїл, N-2,5-диметилпіроліл, N-1,1,4,4тетраметилдисилілазациклопентан адукт, 5заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5триазациклогексен-2-он та 1-заміщений 3,5 динітро-4-піридоніл. Cпеціальні -NH захисні групи Приклади спеціальних -NH захисних груп включають: N-Алкіл та N-Арил аміни N-метил, N-аліл, N-[2-(триметилсиліл)етокси] метил, N-3-ацетоксипропіл, N-(I-ізопропіл-4-нітро2-оксо-3-піролін-3-іл), четвертні солі амонію, Nбензил, N-ди(4-метоксифеніл)метил, N-5дибензосуберіл, N-трифенілметил, N-(4метоксифеніл)дифенілметил, N-9фенілфлуореніл, N-2,7-дихлор-9флуоренілметилен, N-фероценілметил та N-2піколіламін N'-оксид. Похідні іміну N-1,1-диметилтіометилен, N-бензиліден, N-pметоксибензиліден, N-дифенілметилен, N-[(2пipидил)мeзитил] метилен та N-(N',N'диметиламінометилен). ЗАХИСТ ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНИХ ГРУП Складні ефіри Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, три хлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, бензоат. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, aметилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометил та N-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри Приклади 2-заміщених етилових ефірів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-галоетил, w-хлоралкіл, 26 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)етил, 2(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, 3бутен-1-іл, 4-(триметилсиліл)-2-бутен4-іл, цинаміл, a-метилцинаміл, феніл, р-(метилмеркапто)феніл та бензил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, біс(онітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10діоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1піренілметил, 2-(трифторметил)-6-хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, р-бромбензил, онітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6диметоксибензил, 4-(метилсульфініл)бензил, 4сульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил. Силільні ефіри Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, іпропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та дитрет-бутил метил сил іл. Активовані Ефіри Приклади активованих ефірів включають тіоли. Змішані похідні Приклади змішаних похідних включають оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-діоксолани, орто ефіри, фенільну гр упу та комплекс пентаамінокобальту (III). Ефіри станілу Приклади ефірів станілу включають триетилстаніл та три-н-бутилстаніл. C. Синтез Винахід забезпечує способи одержання розкритих сполук відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матриці або способів комбінаторного синтезу. Схеми від А до G описують запропоновані шляхи синтезу. Використовуючи ці Схеми, методики, наведені нижче, та приклади сполук 1 - 28, фахівець в даній галузі техніки може розробити аналогічні або подібні способи одержання сполук, що включені в межі винаходу. Ці способи представлені на переважних схемах синтезу, але вони не повинні тлумачитись, як обмеження обсягу винаходу. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що синтез сполук за даним винаходом може бути проведений за допомогою придбаних проміжних сполук або захищених проміжних сполук, описаних в будь-якій зі схем, розкритих в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що протягом будь-якого зі способів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних гр уп, таких як групи, описані в "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Ці захисні групи можуть бути видалені на придатній стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. 27 84035 Якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані за допомогою або енантіоспецифічних синтезів, або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їх складові енантіомери за допомогою стандартних способів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи хіральну колонку ВЕРХ. Приклади описаних шляхі в синтезу включають Приклади 1 - 38. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можуть бути одержані відповідно до подібних шляхів. Розкриті сполуки корисні в базовому дослідженні та як фармацевтичні агенти, як описано в наступному розділі. Відповідно до Схеми 1, де R1, R2, R5 та R6 є такими, як описано вище (за винятком, що R5 та R6 не утворюють спіро С 3-6 циклоалкіл або спіро 5- чи 6-членний гетероцикліл), фенол 1-А, різні варіанти якого комерційно доступні (як наприклад 3метилфенол, 2-етилфенол, 2-пропілфенол, 2,3диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2бромфенол та 2-амінофенол) алкілують з утворенням етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1В прийнятним ефіром галогеноцтової кислоти, таким як етиловий ефір бромоцтової кислоти або етиловий ефір 2-бром-2-метилпропіонової кислоти, в присутності відповідної основи, як наприклад,Cs 2CO3, K2CO3 або NaH, в прийнятному розчиннику, як наприклад CH3CN або THF. Сульфування етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1-В відповідним сульфівним агентом, таким як хлорсуль фонова кислота, відбувається вибірково в пара-положенні з одержанням етилового ефіру 4-хлорсульфонілфеноксіоцтової кислоти 1-С. Перетворення сульфонілхлориду 1-С в бензолтіол 1D проводять, використовуючи метал, як відновник, такий як олово або цинк, в кислому середовищі, такому як етанол або діоксан. 28 В Схемі 2, де R1, R2, R3, R4, R5 та R6 є такими, як описано вище (за винятком, що R 5 та R6 не утворюють спіро С3-6 циклоалкіл або спіро 5- чи 6членний гетероцикліл), феніл оксатіазолон 2-В одержують за допомогою реакції бензаміду 2-А, різні варіанти якого комерційно доступні (такі як R3=CF3, або R4=OCF3 , CF3 , OCH3, Cl, Br або І, або R3=R4=Cl), з хлоркарбонілсульфеніл хлоридом в прийнятному розчиннику, такому як толуол. Термолізом оксатіазолону 2-В та за хватом генерованого бензонітрил сульфіду етил ціаноформіатом в прийнятному розчиннику з високою точкою кипіння, такому як хлорбензол або 1,2-дихлорбензол, одержували етилові ефіри феніл-[1,2,4] тіадіазол5-карбонових кислот 2-С. Тіадіазол ефір 2-С відновлювали до відповідного спирту 2-D, використовуючи прийнятний відновник, як наприклад боргідрид натрію, алюмогідрид літію або гідрид діізобутилалюмінію. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е може бути отриманий в дві стадії: (1) перетворення спирту 2-D в мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відповідному розчиннику, такому як CH2Cl2, або перетворення спирту 2-D у бромід або хлорид в присутності трифенілфосфіну та тетраброміду вуглецю або тетрахлориду вуглецю, (2) алкілування бензолтіолу 1-D, одержаного вище відповідно до Схеми 1, проміжною сполукою мезилату, броміду або хлориду, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs 2CO3, K2CO3 або NaH, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN, DMF або THF, під азотом. Альтернативно, синтез етилових е фірів феноксіоцтових кислот 2-Е може бути проведений в одну стадію при стандартних умовах Мітсунобу. Переважні умови включають використання триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін, та азодикарбонільного реагенту, такого як діетил азодикарбоксилат, в прийнятному розчиннику, такому як THF. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е перетворюють в кислоту 2-F під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. 29 84035 Альтернативно, синтез [1,2,4] тіадіазол феноксіоцтової кислоти 2-F може бути проведений, як показано на Схемі 3, де R1, R2, R3, R4, R5 та R6 є такими, як описано вище (за винятком, що R5 та R6 не утворюють спіро С 3-6циклоалкіл або спіро 5- чи 6-членний гетероцикліл), за допомогою введення заміщеного бічного ланцюга оцтової кислоти на більш пізній стадії синтезу. Сполука 3-В може бути одержана в дві стадії: (1) перетворення спирту 2-D в мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетил амін у відповідному розчиннику, як наприклад СН 2Сl2, (2) селективне алкілування 4-меркаптофенолу 3-А проміжною сполукою мезилату, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs 2CO3, K2CO3 або NaH, в прийнятному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. Альтернативно, синтез сполуки 3В може бути проведений в одну стадію при стандартних умовах Мітсунобу. Переважні умови включають використання триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін, та азодикарбонільного реагенту, такого як діетил азодикарбоксилат, в прийнятному розчиннику, такому як THF. В присутності відповідної основи, такої як Cs 2CO3 або NaH, заміщений бічний ланцюг оцтової кислоти вводять алкілуванням фенольної групи в 3-В, використовуючи прийнятну заміщену галогеноцтову кислоту, таку як 2-бромізобутанова кислота, або ефір галогеноцтової кислоти, такий як трет-бутил 2бромізобутират з одержанням 3-C. Коли бічним ланцюгом в 3-C є ефір оцтової кислоти, карбоксильна група кислоти може бути вивільнена, використовуючи традиційні реакції, добре відомі з рівня техніки. Наприклад, трет-бутил ацетатне похідне 3-С перетворюють у кислоту 2-F, використовуючи прийнятну сильну кислоту, таку як трифтороцтова кислота, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан. Відповідно до Схеми 4, де R1 та R2 є такими, як описано вище в Формулі (1), метиловий ефір 1бромциклопентанкарбонової кислоти 4-В одержу 30 ють бромуванням циклопентанкарбонової кислоти бромом в присутності сильної кислоти, такої як хлорсуль фонова кислота, з наступним метилуванням в метанолі, який кип'ятили зі зворотним холодильником. Алкілуванням фенолу 4-С метиловим ефіром 1-бромциклопентанкарбонової кислоти 4В, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs 2CO3 одержували метиловий ефір 1феноксициклопентанкарбонової кислоти 4-D. Ароматичним бромуванням 4-D N-бромсукцинімідом у відповідному розчиннику, такому як CH3CN одержували бромід 4-Е. Триізопропілсиланілсульфід 4F одержували за допомогою реакції броміду 4-Е з триізопропілсилантіолом в присутності прийнятної основи, такої як NaH, та паладієвого каталізатору, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладію. На Схемі 5, де R1, R2, R3 та R4 є такими, як описано вище в Формулі (І), спирт 2-D перетворюють у бромід в присутності трифенілфосфіну та тетраброміду вуглецю. Метиловий ефір феноксициклопентанкарбрнової кислоти 5-В одержують за допомогою реакції броміду 5-А з триізопропілсиланнілсульфідом 4-F, отриманим відповідно до Схеми 4 вище, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs 2CO3 або фторид тетрабутиламонію, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN, DMF або THF. При стандартних умовах омилення метиловий ефір 5-В перетворюють у карбонову кислоту 5-C під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. Схема 6. Синтез сполуки 6-G Відповідно до Схеми 6, де R1, R2, R3, R4, R 5 та R6 є такими, як описано вище у Формулі (І), оксатіазолон 6-В одержують за допомогою реакції етил оксамату 6-А з хлоркарбонілсульфеніл хлоридом у прийнятному розчиннику, такому як толуол. Термолізом оксатіазолону 6-В та за хватом генерованого нітрил сульфіду бензонітрилом 6-С в прийнятному розчиннику з високою точкою кипіння, такому як хлорбензол або 1,2-дихлорбензол, оде 31 84035 ржували етиловий ефір феніл-[1,2,4] тіадіазол-3карбонової кислоти 6-D. Тіадіазольний карбоксильний ефір 6-D відновлювали до відповідного спирту 6-Е, використовуючи прийнятний відновник, такий як боргідрид натрію, алюмогідрид літію або гідрид діізобутилалюмінію. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 6-F може бути одержаний в дві стадії: (1) перетворення спирту 6-Е в бромід або хлорид в присутності три фенілфосфіну та тетраброміду вуглецю або тетрахлориду вуглецю, (2) алкілування бензолтіолу 1-D, одержаного відповідно до Схеми 1 вище, бромідом або хлоридом проміжної сполуки, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs 2CO3, K2CO3 або NaH, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN, DMF або THF, під азотом. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 6-F перетворюють у карбонову кислоту 6-G. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. Схема 7. Синтез сполуки 7-G Відповідно до Схеми 7, де R3 та R4 є такими, як описано вище у Формулі (І), реакцією 7-А та 7-В одержують 7-С, який при окисненні mСРВА надає 7-D. 7-D гідролізують, одержуючи 7-Е. Обробка сполук, подібних D39, D44 та D34, приводить до 7F та подальший гідроліз надає сполуки 7-G. 32 Етиловий ефір (4-хлорсульфоніл-2-метилфенокси)-оцтової кислоти До колби, що містить хлорсуль фонову кислоту (15,0 мл, 226 ммоль), при 4°С повільно додавали етил(2метилфенокси)ацетат AIa (10,0 г, 51,6 ммоль). Суміш перемішували при 4 °С протягом 30 хв та при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім виливали у крижану воду. Осаджений білий осад відфільтровували, промивали водою та сушили під вакуумом протягом ночі, одержуючи 14,0 г (93 %) AIb у вигляді білої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 7,87 - 7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J= 9,5 Гц, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES)m/z:315(M+Na +). Етиловий ефір (4-меркапто-2-метил-фенокси)оцтової кислоти До розчину A1b (4,70 г, 16,1 ммоль) в EtOH (20 мл) додавали 4,0 M HCl в діоксані (20 мл), з наступним додаванням частинами 100 меш порошкоподібного олова (9,80 г, 82,6 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, виливали в СН2Сl2/лід (100 мл) та фільтрували. Фільтрат відділяли та водний шар екстрагували CH2Cl2. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили та концентрували, одержуючи 3,56 г (98 %) AIc у вигляді жовтого масла; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) S 7,14 -7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Гц, 3H). Схема А2 33 84035 Реакційну суміш 4-трифторметилбензаміду А2а (2,57 г, 13,6 ммоль), хлоркарбонілсульфеніл хлорид (3,57 г, 27,2 ммоль) в толуолі (35 мл) нагрівали при 60°С протягом 15 годин та концентрували. Додавали СН 2СІ2 та суміш фільтрували. Білу тверду речовину промивали CH2Cl2 та сушили під високим вакуумом, одержуючи 922 мг (36%) 4трифторметилбензаміду А2а, як відновлену вихідну речовину. Фільтрат концентрували та хроматографували на колонці (EtOАс/гексан), одержуючи 1,31 г (39 %) A2b у вигляді білих кристалів; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,11 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,77 (d, J= 8,3 Гц, 2 H). Етиловий ефір 3-(4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти Реакційну суміш А2b (448 мг, 1,81 ммоль) та етил ціаноформіат (722 мг, 7,29ммоль) в 1,2дихлорбензолі (7 мл) нагрівали при 160°С протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 505 мг (92 %) А2с у вигляді жовтої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,50 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,76 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 4,57 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 303 (М+Н +). [3-(4-Трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5іл] -метанол До розчину А2с (200 мг, 0,662 ммоль) в EtOH (10 мл) при кімнатній температурі додавали NaBH4 (64 мг, 1,7 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин додавали декілька крапель води, щоб гасити надлишок гідриду. EtOH випарювали та залишок розділяли між СН2СІ2 та водою. Органічну фазу сушили та концентрували, одержуючи 167 мг (97 %) A2d у вигляді не зовсім білих кристалів; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,40 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 7,74 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,65 (brs, 1 H); MS (ES) m/z: 261 (M+H +). 34 Етиловий ефір {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси} -оцтової кислоти Суміш A2d (88 мг, 0,34 ммоль), метансульфоніл хлориду (58 мг, 0,51 ммоль) та триетиламіну (70 мг, 0,69 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Суміш промивали водою та водну фазу повторно екстрагували CH2Cl2. Об'єднані органічні шари сушили та концентрували, одержуючи 111 мг мезилату у ви гляді жовтої твердої речовини. Суміш неочищеного мезилату (111 мг) та етилового ефіру (4-меркапто-2-метилфенокси)оцтової кислоти A1c (111 мг, 0,491 ммоль) в CH3CN (4 мл) дегазували під N2 протягом приблизно 15 хв. Після додавання Cs 2CO3 (214 мг, 0,656 ммоль) суміш перемішували протягом ночі під N2, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії (ЕЮАс/гексан), одержуючи 102 мг (64 %, 3 стадії) А2е у вигляді білої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,35 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,71 (d, J= 8,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J= 1,7 Гц, 1 H), 7,23- (dd, J= 8,6, 2,2 Гц, 1 H), 6,62 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,27 (t, J =1,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na +). {2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси} -оцтова кислота Суміш А2е (77 мг, 0,16 ммоль) та 2 M NaOH (0,30 мл, 0,60 ммоль) в MeOH (4 мл) перемішували під N2 протягом 30 хв та концентрували. Додавали EtOAc та воду, та суміш підкисляли концентрованою HCl. Органічну фазу відокремлювали та водну фазу екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили та концентрували, одержуючи 70 мг (97 %) цільової сполуки, Сполуку 1, у вигляді не зовсім білої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, MeOHd4) 5 8,37 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 7,78 (d, J = 8,3 Гц, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 6,76 (d, J= 8,3 Гц, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 441 (M+H+); FAB-HRMS (M+). Розраховано 440,0476, знайдено 440,0465. 2-Метил-2-{4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-фенокси}пропіонова кислота Схема В 35 84035 4-[3-(4-Трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол5-ілметилсульфаніл] -фенол До розчину A2d (795 мг, 3,06 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°С додавали метансульфоніл хлорид (518 мг, 4,52 ммоль) та триетиламін (617 мг, 6,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та потім розділяли між водою та CH2Cl2 (80 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕЮАс/гексан), одержуючи 859 мг (83 %) мезилату у вигляді білої твердої речовини. Суміш мезилату (210 мг, 0,621 ммоль) та 4меркаптофенолу (113 мг, 0,897 ммоль) в CH3CN (8 мл) дегазували під N2 протягом приблизно 10 хв. Після додавання Cs 2CO3 (242 мг, 0,742 ммоль) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв, концентрували та очищали за допомогою колОночної хроматографії (ЕЮАс/гексан), одержуючи 228 мг (100 %) Bl у вигляді білої кристалічної твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,35 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 7,71 (d, J = 8,3 Гц, 2 H), 7,36 (d, J= 8,7 Гц, 2 H), 6,78 (d, J= 8,7 Гц, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 369 ( М+Н+). трет-Бутиловий ефір 2-метил-2-{4-[3-(4трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -фенокси|-пропіонової кислоти До три-горлої колби, що містить NaH (36 мг, 0,90 ммоль; 60 % в мінеральному маслі), додавали розчин Bl (220 мг, 0,598 ммоль) в THF. До суміші при 40 °С додавали трет-бутил 2бромізобутират (287 мг, 1,29 ммоль). Після нагрівання при 70 °С протягом 2 годин додавали додатковий трет-бутил 2-бромізобутират (215 мг, 0,970 ммоль) та нагрівання продовжували протягом ночі. Суміш гасили водою (0,1 мл), концентрували та хроматографували (EtOАс/гексан), одержуючи 81 мг (27%) В2; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,35 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 7,71 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,34 (d, J= 8,8 Гц, 2 H), 6,78 (d, J= 8,7 Гц, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 1,55 (s, 6 H), 1,38 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 511 ( М+Н+). 36 2-Метил-2-{4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенокси}пропіонова кислота Суміш В2 (80 мг, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) та трифтороцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, концентрували та двічі хроматографували на колонці (ЕtАс/гексан, СН2Сl2/Ме0Н), одержуючи 40 мг (56 %) цільової сполуки, Сполуки 2, у вигляді світло-жовтої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,34 (d, J= 8,0 Гц, 2 H), 7,71 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,37 (d, J= 8,8 Гц, 2 H), 6,87 (d, J = 8,8 Гц, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 1,59 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 453 (MH+). 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонова кислота Схема C 2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенол Замінюючи 4-меркаптофенол на 4-меркапто-2метилфенол та слідуючи такій же методиці, як при одержанні Bl, одержували Cl (95 %, біла кристалічна тверда речовина); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6 8,35 (d, J = 8,0 Гц, 2 H), 7,71 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,20 (dd, J= 8,0, 2,1 Гц, 1 H), 6,71 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 383 (М+Н+). 37 84035 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонова кислота До розчину Cl (39 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл) додавали NaH (20 мг, 0,50 ммоль; 60 % в мінеральному маслі) та суміш нагрівали при 60 °С протягом 30 хв, протягом яких розчин змінював колір на синій, потім на коричневий. Додавали 2бромізобутанову кислоту (34 мг, 0,20 ммоль) та суміш нагрівали при тій же температурі протягом 1 години, підкисляли 1 N HCl та розбавляли CH2Cl2. Органічну фазу відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та хроматографували на колонці (EtOАс/гексан), виділяючи 10 мг (21 %) цільової сполуки, Сполуки 3, у вигляді жовтого масла; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,35 (d, J = 8,0 Гц, 2 H), 7,71 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (M+H +). Анал. Розраховано для C21H19F3N 2O3S 2 0,30H2O: С, 53,22; H, 4,17; N, 5,91. Знайдено: С, 53,36; H, 3,88; N, 5,62. 38 Етиловий ефір 2-(4-хлорсульфоніл-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонової кислоти До колби, що містить D1 (11,3 г, 0,0510 моль) при 0 0C повільно додавали ClSO3H (15,2 мл, 0,229 моль). Температурі дозволяли піднятися до кімнатної температури та розчин перемішували протягом 1 години. Після перемішування реакційну суміш виливали на лід. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили під вакуумом, одержуючи 7,7 г (47 %) DIb; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 7,82 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,5 Гц, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H), 1,22 (t, J= 7,1 Гц); MS (ES) m/z: 343 (M+Na +). Етиловий ефір 2-(4-меркапто-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонової кислоти До розчину D1b (2,00 г, 6,25 ммоль) в EtOH (7,8 мл) додавали HCl в діоксані (4,0 M, 7,8 мл, 31 ммоль) та порошкоподібне олово (3,70 г, 31,2 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин, виливали на лід та екстрагували CH2Cl2 (50 мл х 3). Органічні шари об'єднували та сушили над Na2SO4 . Після фільтр ування фільтрат концентрували, одержуючи 3,37 г (~ 100 %) Die; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 7,12 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 3,31 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Гц); MS (ES) m/z: 255 (M+H +). Етиловий ефір 2-метил-2-о-толілоксипропіонової кислоти До суміші етилового ефіру 2-бром-2метилпропіонової кислоти (8,27 мл, 64,0 ммоль) та 2-метилфенолу (7,60 г, 70,2 ммоль) в діоксані (100 мл) додавали Cs 2CO3 (31,3 г, 96,0 ммоль). Потім суміш кип'я тили зі зворотним холодильником при 100 °С протягом 4 годин та залишали охолоджуватися до кімнатної температури, розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в Et2O, промивали 1 N NaOH, сушили та концентрували, одержуючи 9,69 г (68 %) DIa; 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) 5 7,13 (d, J = 7,3 Гц, 1 H), 7,03 (t, J = 7,6 Гц, 1 H), 6,87 (t, J = 7,3 Гц, 1 H), 6,66 (d, J = 8,2 Гц, 1 H), 4,24 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Гц). Етиловий ефір 3-(4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні А2с, одержували D2b (біла тверда речовина, 97 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,37(m, 2 H), 7,33 (dd, J= 8,9, 39 84035 0,8 Гц, 2 H), 4,56 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J = 7,1 Гц, 3 H). [3-(4-Трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол5-іл]-метанол Слідуючи такій же методиці, як при одержанні A2d, одержували D2c (біла тверда речовина, 70 %); 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) 5 8,32 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 5,17 (d, J= 5,8 Гц, 2 H), 1,26 (t, J= 7,1 Гц, 1 H); MS (ES) m/z: 277 (M+H +). 5-Бромметил-3-(4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол До розчину D2c (679 мг, 2,46 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) додавали тетрабромід вуглецю (896 мг, 2,70 ммоль) та трифенілфосфін (707 мг, 2,70 ммоль). Суміш перемішували при 0 °С протягом 1 години та при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 678 мг (81 %) D2d у вигляді білої твердої речовини; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6 8,32 (m, 2 H), 7,31 (dd, J= 8,9, 0,8 Гц, 2 H), 4,82 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 339 (M+H +). 40 H), 2,18 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,20 (t, J= 7,1 Гц, 3H); MS (ES) m/z: 513 (М+Н+). Анал. Розраховано для C23H23F 3N2O 4S2 : С, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Знайдено: С, 54,25; H, 4,37; N, 5,40. 2-Метил-2-{2-метил-4-[3-(4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонова кислота Розчин D2e (80 мг, 0,16 ммоль) в MeOH (1,0 мл) та THF (1,0 мл) обробляли 2 N NaOH (1,0 мл, 2,0 ммоль) протягом 4 годин та концентрували. Залишок розбавляли EtOAc та водою, та підкисляли концентрованою HCl. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 71 мг (95 %) Сполуки 4, 1H Я МР (400 МГц, CDCl3) 8 8,27 (d, J = 8,8 Гц, 2 H), 7,30 - 7,23 (m,3 H), 7,17 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,72 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 507 (M+Na +). Анал. Розраховано для C21H19F3N2O 4S2 : С, 52,06; H, 3,95; N, 5,78. Знайдено: С, 52,38; H, 3,74; N, 5,52. 5-р-Толіл-[1,3,4] оксатіазол-2-он Слідуючи такій же методиці, як при одержанні А2b, одержували D1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 7,86 (d, J = 8,0 Гц, 2 H), 7,29 (d, J = 8,0 Гц, 2 H), 2,43 (s,3H). Етиловий ефір 2-метил-2-{2-метил-4-[3-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -фенокси}-пропіонової кислоти До суміші D2d (73 мг, 0,22 ммоль) та етилового ефіру 2-(4-меркапто-2-метил-фенокси)-2-метилпропіонової кислоти D1c (52 мг, 0,21 ммоль) в CH3CN (1,5 мл) та DMF (0,1 мл) додавали CS2CO3 (100 мг, 0,31 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хв суміш концентрували. Залишок розбавляли EtOAc, промивали водою та сольовим розчином, сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 82 мг (78 %) D2e; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,27 (d, J = 8,9 Гц, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,9, 0,9 Гц, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7,1 Гц, 2 Етиловий ефір 3-р-толіл-[ 1,2,4] тіадіазол-5карбонової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні А2с, одержували D2; 1H Я МР (400 МГц, CDCl3) 8 8,25 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 2 H), 4,55 (q, J = 7,1 Гц, 2H),2,42(s,3H), 1,49(t, J= 7,1 Гц, 3 H). 41 84035 42 Гц, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 2,40 (s, З H), 2,05 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H); MS(ES)m/z:415(M+H +). (3-р-Толіл-[ 1,2,4] тіадіазол-5-іл)-метанол Слідуючи такій же методиці, як при одержанні A2d, одержували D3; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,16 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,28 (d, J= 8,0 Гц, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 2,69 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 207 (М+Н+). 5-Бромметил-3-р-толіл-[1,2,4] тіадіазол Слідуючи такій же методиці, як при одержанні D2d, одержували D4; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,16 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,28 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 271 (M+H +). Етиловий ефір 2-метил-2-[2-метил-4-(3-ртоліл-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл)фенокси] -пропіонової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні D2e, одержували D5; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,12 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,27 - 7,24 (m, 3 H), 7,14 (dd, J= 8,5, 2,3 Гц, 1 H); 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,19 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 443 (М+Н+). 5-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,3,4] оксатіазол-2-он D6 (прозоре масло, 70 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6 7,90 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 1.35 (S, 9Н). Етиловий ефір 3-(4-трет-бутил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D7 (жовті кристали, 81 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,29 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 4,55 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 1,48 (t, J = 7,1 Гц, 3 H),'l,37 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 291 (M+H +). [3-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] метанол. D8 (100 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,19 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 1.36 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 249 (М+Н+). 5-Бромметил-3-(4-трет-бутил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D9 (білі кристали, 55 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,19 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 1,36 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 313 ( М+Н+). 2-Метил-2-[2-метил-4-(3-р-толіл-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл)-фенокси]-пропіонова кислота Слідуючи такій же методиці, як при одержанні Сполуки 4, одержували Сполуку 5; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,11 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 7,28-7,24 (m, 3 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,2 Гц, 1 H), 6,71 (d, J = 8,5 43 84035 Етиловий ефір 2-{4-[3-(4-трет-бутил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси}-2-метил-пропіонової кислоти D10 (світло-жовте масло, 58%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,15 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,13 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,20 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,35 (s, 9 H), 1,19 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 485 (M+H +). D13 (не зовсім біла тверда речовина, 87 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,22 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 227 (М+Н+). зол 2-{4-[3-(4-трет-Бутил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2-метилпропіонова кислота Сполука 6 (жовта в'язка речовина, 81 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,14 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,28 (d, J= 2,3 Гц, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,72 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H), 1,35 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 457 (M+H+). Анал. Розраховано для C24H28N2O3S 2: С, 62,27; H, 6,25; N, 6,05. Знайдено: С, 62,48; H, 6,11;N, 5,83. 44 5-Бромметил-3-(4-хлор-*феніл)-[1,2,4] тіадіа D14 (біла тверда речовина, 65 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,22 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 4,81 (s, 2 H). Етиловий ефір 2-{4-[3-(4-хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2-метил-фенокси} -2метил-пропіонової кислоти D15 (світло-жовте масло, 92 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 8,17 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,20 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,19 (t, J= 7,1 Гц, З H); MS (ES) m/z: 463 (M+H +). D11 (блідо-бежева кристалічна тверда речовина, 63 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 7,91 (d, J= 8,6 Гц, 2 H), 7,48 (d, J = 8,6 Гц, 2 H). Етиловий ефір 3-(4-хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D12 (біла тверда речовина, 94 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,31 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 4,55 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 1,48 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 269 (M+H +). [3-(4-Хлор-феніл)-[ метанол 1,2,4] тіадіазол-5-іл] 2-{4-[3-(4-Хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота Сполука 7 (світло-жовта тверда речовина, 70 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 8,17 (m, 2H), 7,42 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,2 Гц, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,72 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,61 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 435 (M+H+). Анал. Розраховано для C20H19ClN2O3S2 : С, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Знайдено: С, 54,87; H, 4,20; N, 6,24. 45 84035 5 -(3 -Хлор-4-трифторметокси-феніл)- [ 1,3,4] оксатіазол-2-он D16 (бежева тверда речовина, 88 %); 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) d 8,12 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1 H), 7.45 (dd, J=8,6, 1,1, 1Н). Етиловий ефір З-(З-хлор-4-трифторметоксифеніл) -[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D17 (біла кристалічна речовина, 36 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 8,52 (d, J= 2,1 Гц, 1 Н),8,31 (dd, J= 8,6, 2,1 Гц, 1 H), 7,44 (dd, J= 8,6, 1,4, 1 H), 4,56 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 375 (M+Na +). 46 Етиловий ефір 2-{4-[3-(3-хлор-4трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонової кислоти D20 (блідо-жовте масло, 90%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,37 (d, J =2,0 Гц, 1 H), 8,16 (dd, J= 8,6, 2,1 Гц, 1 H), 7,40 (dd, J= 8,6, 1,4 Гц, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Гц, 1 H), 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,20 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,58 (S, 6 H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 547 (М+Н+). 2-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси} -2-метил-пропіонова кислота Сполука 8 (блідо-жовта в'язка речовина, 34 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,37 (d, J= 2,1 Гц, 1 H), 8,16 (dd, J= 8,6, 2,1 Гц, 1 H), 7,40 (dd, J= 8,6,1,5 Гц, 1 H), 7,28 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,3 Гц, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (S, 6 H); MS (ES) m/z: 519 ( М+Н+). Приклад 9 [3-(3-Хлор-4-трифторметокси-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] –метанол D18 (бежева тверда речовина, 93 %); 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) d 8,37(d, J= 2,1 Гц, 1 H), 8,21 (dd, J= 8,6, 2,1 Гц, 1 H), 7,42 (dd, J= 8,6,1,4, 1 H), 5,18 (s, 2 H). 5-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,3,4] оксатіазол-2-он D21 (не зовсім біла тверда речовина, 94 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,07 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 7,80 (dd, J= 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,58(d, J = 8,4, 1 H). 5-Бромметил-3-(3-хлор-4-трифторметоксифеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D19 (65 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,37(d, J= 2,1 Гц, 1 H), 8,21 (dd, J= 8,6, 2,1 Гц, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,6, 1,5, 1 H), 4,81 (s, 2 H). Етиловий ефір 3-(3,4-дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти. D22 (жовта тверда речовина, 91 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,48 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,57 (d, J= 8,4, 1 H), 4,56 (q, J= 47 84035 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 303 (M+H+). [3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] метанол D23 (блідо-жовта тверда речовина, 86 %); 1H ЯМР (400 МГц, D MSOd6) d 8,33 (d, J= 1,9 Гц, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,82 (d, J= 8,4, 1 H), 4,99 (s, 2 H). 5-Бромометил-3-(3,4-дихлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D24 (біла тверда речовина, 57 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,39 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,55 (d, J= 8,4, 1 H), 4,81 (s, 2 H). 48 1 H), 6,73 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (S, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (М+Н+). Анал. Розраховано для C20H18Cl2N2O3S 2 0,10 H2O: С, 50,98; H, 3,89; N, 5,94. Знайдено: С, 50,60; H, 3,53; N,5,71. 5-(2,4-Дихлор-феніл)-[ 1,3,4] оксатіазол-2-он D26 (не зовсім біла тверда речовина, 54 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,81 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 7,56 (d, J= 2,1 Гц, 1 H), 7,39 (m, I H). Етиловий ефір 3-(2,4-дихлop-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислотний D27 (бежева тверда речовина, 55 %); 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) d 7,99 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,56 (d, J= 2,0 Гц; 1 H), 7,38 (dd, J= 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 4,56 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,48 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 303 (М+Н+). Етиловий ефір 2-{4-[3-(3,4-дихлор-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси} -2-метил-пропіонової кислоти D25 (світло-жовте масло, 99 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,34 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,06 (dd, J= 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,13 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,58 (S, 6 H), 1,20 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 497 (М+Н+). [3-(2,4-Дихлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-іл] метанол D28 (біла тверда речовина, 56 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,91 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,55 (UJ= 2,1 Гц, 1 H), 7,36 (dd, J= 8,4, 2,1 Гц, 1 H), 5,20 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 261 (М+Н+). 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2-метилпропіонова кислота Сполука 9 (світло-жовта тверда речовина, 82 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,34 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,28 (d, J= 2,1 Гц, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,4 Гц, 5-Бромметил-3-(2,4-дихлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D29 (біла тверда речовина, 87 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 7,92 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,55 (d, J= 2,1 Гц, 1 H), 7,37 (dd, J= 8,4, 2,1 Гц, 1 H), 4,84 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 325 (М+Н+). 49 84035 50 (s, 3 H), 1,48 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 263 (M+H+). Етиловий ефір 2-{4-[3-(2,4-дихлор-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси}-2-метил-пропіонової кислоти D30 (прозоре масло, 88 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,85 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,52 (d, J- 2,1 Гц, 1 H), 7,33 (dd, J= 8,4, 2,1 Гц, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H),6,57(d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,21 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H), 1,21 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 497 (М+Н+). 2-{4-[3-(2,4-Дихлор-феніл)-[1,2,4]тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота Сполука 10 (блідо-жовта тверда речовина, 81%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,85 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,52 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 7,33 (dd, J= 8,4, 2,1 Гц, 1 H), 7,28 (d, J= 2,2 Гц, 1 H), 7,19 (dd, J= 8,4, 2,4 Гц, 1 H), 6,73 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (S, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (М+Н+). Анал. Розраховано для C20H18Cl2N2O3S2 : С, 51,17; H, 3,87; N, 5,97. Знайдено: С, 50,80; H, 3,53; N, 5,72. 5-(3,4-Диметил-феніл)-[1,3,4] оксатіазол-2-он D31 (біла тверда речовина, 47 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 7,74 (s, 1 H), 7,69 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 7,24 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 2,33 (s, 6 H). Етиловий ефір 3-(3,4-диметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D32 (коричнева кристалічна речовина, 47 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,15 (s, 1 H), 8,09 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 7:24 (m, 1 H), 4,55 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,33 [3-(3,4-Диметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл]метанол D33 (біла тверда речовина, 85 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,06 (s, I H), 8,00 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,24 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,62 (brs, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 221 (М+Н+). 5-Бромметил-3-(3,4-диметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол D34 (біла тверда речовина, 91 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,05 (s, I H), 7,99 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,23 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,32 (s, З H); MS (ES) m/z: 285 (М+Н+). Етиловий ефір 2-{4-[3-(3,4-диметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метилфенокси} -2-метил-пропіонової кислоти D35 (прозоре масло, 97 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,01 (s, I H), 7,96 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,22 (d, J= 8,0 Гц, 1 H), 7,15 (dd, J= 8,4, 2,4 Гц, 1 H), 6,56 (d, J = 8,3 Гц, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,20 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 457 (М+Н+). 2-{4-[3-(3,4-Диметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2-метилпропіонова кислота Сполука 11 (світло-жовта тверда речовина, 76 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,00 (s, 1 H), 7,94 (dd, J= 7,8,1,5 Гц, 1 H), 7,28 (d, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,21 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,5, 2,2 Гц, 1 H), 6,71 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,31 51 84035 52 (s, 3 H), 2,19 (S, 3 H), 1,59 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 429 (М+Н+). 5-(3-Хлор-4-метил-феніл)-[1,3,4] оксатіазол-2он D36 (світло-коричнева тверда речовина, 57 %); 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) d 7,96 (d, J = 1,7 Гц, 1 H), 7,75 (dd, J= 8,0,1,8 Гц, 1 H), 7,35 (d, J= 8,0 Гц, 1 H). Етиловий ефір 3-(3-хлор-4-метил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D37 (біла тверда речовина, 87 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,37 (d, J = 1,7 Гц, 1 H), 8,15 (dd, J= 7,9, 1,7 Гц, 1 H), 7,35 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 4,55 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,49 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 283 (M+H +). [3-(3-Хлор-4-метил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5іл] -метанол D38 (біла тверда речовина, 90 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,28 (d, J= 1,7 Гц, 1 H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,7 Гц, 1 H), 7,33 (d, J= 8,0 Гц, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H); MS (ES)m/z:241(M+H +). 5-Бромметил-3-(3-хлор-4-метил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D39 (біла тверда речовина, 75 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,27 (d, J= 1,7 Гц, 1 H), 8,05 (dd, J= 7,9,1,7 Гц, 1 H), 7,33 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 305 (M+H +). Етиловий ефір 2-{4-іЗ-(3-хлор-4-метил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2-метил-пропіонової кислоти D40 (біла тверда речовина, 98 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,22 (d, J= 1,7 Гц, 1 H), 8,01 (dd, J= 7,9, 1,7 Гц,1 H), 7,30 (d, J= 7,9 Гц, 1 H), 7,26 (s, 1 Н),7,14 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, 1 H), 6,56 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,20 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,18 (s, З H), 1,58 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, З H); MS (ES) m/z: 477 (М+Н+). 2-{4-[3-(3-Хлор-4-метил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси} -2метил-пропіонова кислота Сполука 12 (світло-жовта тверда речовина, 75 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,21 (d, J= 1,7 Гц, 1 H), 8,01 (dd, J= 8,0,1,7 Гц, 1 H), 7,30 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,5, 2,2 Гц, 1 H), 6,72 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H). 5-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)-[1,3,4] оксатіадіазол-2-он D41 (не зовсім біла тверда речовина, 96 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 7,87 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 7,83 (d, J= 10,6 Гц, 1 H), 7,77 (m, 1 H). Етиловий ефір 3-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5-карбонової кислоти D42 (коричнева кристалічна речовина, 96 %); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,26 (d, J = 8,2 Гц, 1 H), 8,22 (d, J= 1,1,2 Гц, 1 H), 7,74 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 53 84035 4,57 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,50 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 321 (М+Н+). 54 4,42 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 487 (MH-H +). [3-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-5-іл] –метанол D43 (жовте масло, 88 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,17 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 8,13 (d, J = 11,6 Гц, 1 H), 7,71 (т, 1 H), 5,19 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 279 (М+Н+). 5-Бромметил-3-(3-фтор-4-трифторметилфеніл)-[ 1,2,4] тіадіазол D44 (біла тверда речовина, 66 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,17 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 8,12 (d, J- 11,5 Гц, 1 H), 7,72 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 4,82 (s, 2H); MS (ES) m/z: 343 (M+H +). Етиловий ефір 2-{4-[3-(3-фтор-4трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -2-метил-фенокси}-2-метилпропіонової кислоти D45 (прозоре масло, 79 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,11 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 11,3 Гц, 1 H), 7,69 (t, J= 7,7 Гц, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,14 (dd, J= 8,5, 2,5 Гц, 1 H), 6,57 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,40 (s. 2 H), 4,20 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 515 (М+Н+). 2-{4-[3-(3-Фтор-4-трифторметил-феніл)[1,2,4]тіадіазол-5-ілметилсульфаніл]-2-метилфенокси} -2-метил-пропіонова кислота Сполука 13 (жовте масло, 99 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,11 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 8,06 (d, J= 11,3 Гц, 1 H), 7,69 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,17 (dd, J- 8,6, 2,5 Гц, 1 H), 6,72 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), До розчину циклопентанкарбонової кислоти (1,14 г, 10,0 ммоль) в 1,2-дихлоретані (50 мл) додавали бром (1,60 г, 10,0 ммоль) та хлорсульфонову кислоту (1,17 г, 10,0 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин та концентрували. Залишок розчиняли в MeOH (30 мл) та суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Після видалення розчинника залишок розбавляли Et2O, промивали водою (х 2) та сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтр ували та концентрували, одержуючи 1,79 г (86 %) EIa; 1H Я МР (300 МГц, CDCl3) d 3,80 (s, 3 H), 2,33 - 2,28 (m, 4 H), 2,03 - 1,95 (m, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 2 H). Метиловий ефір 1-о-толілоксициклопентанкарбонової кислоти До розчину 2-метилфенолу (90 мг, 0,83 ммоль) в CH3CN (2 мл) додавали Cs 2CO3 (678 мг, 2,08 ммоль), з наступним додаванням E1a (207 мг, 1,00 ммоль). Суміш нагрівали при 70°С протягом 4,5 годин, розбавляли водою та екстрагували Et 2O. Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці (EtOАс/гексан: 1/12), одержуючи 52 мг (22 %) EIb; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,13 (d, J= 7,3 Гц, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,83 (td, J = 7,4, 0,7 Гц, 1 H), 6,45 (d, J= 8,1 Гц, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,29-2,17 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,84 -1,76 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 235 (М+Н+). 55 84035 Метиловий ефір 1-(4-бром-2-метил-фенокси)циклопентанкарбонової кислоти До розчину EIb (76 мг, 0,32 ммоль) в CH3CN (1,5 мл) додавали N-бромсукцинімід (63 мг, 0,35 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 години додавали додатковий N-бромсукцинімід (29 мг, 0,16 ммоль) та суміш перемішували протягом іншої 1 години. Після видалення розчинника під зниженим тиском залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (СН2Сl2/гексан: 1/1), одержуючи 95 мг (95%) EIc; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,25 (d, J =0,5 Гц, 1 H),7,13(dd,J= 8,6, 2,4 Гц, 1 H), 6,32 (d, J = 8,7 Гц, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,28 - 2,12 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 1,82 - 1,77 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 314 ( М+Н+). Метиловий ефір 1 -(2-метил-4триізопропілсиланілсульфаніл-фенокси)циклопентанкарбонової кислоти До суспензії NaH (17 мг, 0,43 ммоль; 60 % в мінеральному маслі) в толуолі (1,5 мл) додавали триізопропілсилантіол (82 мг, 0,43 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв до суміші додавали розчин EIc (122 мг, 0,390 ммоль) в THF (1 мл) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (45 мг, 0,039 ммоль) та суміш дегазували під N2. Після нагрівання при 90°С протягом 4 годин розчинники випарювали та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (EtOАс/гексан: 1/8), одержуючи 135 мг (82 %) Eld; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,25 (d, J = 1,8 Гц, 1 H), 7,13 (dd, J= 8,5, 2,3 Гц, 1 H), 6,32 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,25 - 2,13 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 1,82 - 1,77 (m, 4 H), 1,27 - 1,19 (m, З H), 1,07 (s, 9 H), 1,04 (s, 9 H); MS (ES) m/z: 423 ( М+Н+). Схема Е2 До розчину D2c (483 мг, 1,75 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) при О °С додавали метансульфоніл хлорид (607 мг, 5,30 ммоль) та триетиламін (886 мг, 8,77 56 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин та розділяли між водою та CH2Cl2. Органічну фаз у промивали сольовим розчином, сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 197 мг (38 %) Е2а у вигляд світло-жовтої твердої речовини; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,32 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,9, 0,9 Гц, 2 H), 4,99 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 295 (M+H +). Метиловий ефір 1-{2-метил-4-[3-(4трифторметокси-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-5ілметилсульфаніл] -фенокси}циклопентанкарбонової кислоти До суміші Е2а (53 мг, 0,18 ммоль) та E1d (76 мг, 0,18 ммоль) в THF (0,5 мл) при 0°С по краплям додавали 1,0 M фторид тетрабутиламонію (0,18 мл, 0,18 ммоль) в THF. Після перемішування при тій же температурі протягом 15 хв суміш концентрували та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 88 мг (94 %) Е2b у вигляді прозорого масла; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,27 (d, J= 8,9 Гц, 2 H), 7,30 - 7,26 (m, 3 H), 7,14 (dd, J= 8,5, 2,2 Гц, 1 H), 6,37 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,27 - 2,12 (m, 4 H), 2,18 (s, З H), 1,80 - 1,76 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 525 (М+Н+). 1-{2-Метил-4-[3-(4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол-5-ілметилсульфаніл] -фенокси}цикл опентанкарбонової кислоти Сполука 14 (68 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,27 (m, 2 H), 7,30 - 7,27 (m, З H), 7,17 (dd, J= 8,5, 2,3 Гц, 1 H), 6,50 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 2,36 - 2,27 (m, 2 H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,18 (s, З H), 1,82-1,78 (m, 4H). Анал. Розраховано для C23H21F 3N2O 4S2 : C, 54,11; H, 4,15; N, 5,49. Знайдено: C, 53,98; H, 4,15; N, 5,29. Е2с (блідо-жовте масло, 93 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,35 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 8,07 (dd, J= 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,53 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,13 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,37 (d, J = 8,5 Гц, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,28-2,12 (т, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,81-1,76 (т, 4 H); MS (ES) m/z: 509 (М+Н+). 57 84035 58 F3 у вигляді світло-коричневих кристалів; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,17 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,80 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 4,56 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 1,50 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 303 (M+H +). Сполука 15 (світло-жовте масло, 35 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,34 (d, J= 2,0 Гц, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,52 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,3 Гц, 1 H), 6,50 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 2,36 - 2,27 (m, 2 H), 2,21-2,15 (m, 2 H), 2,17 (S, 3 H), 1,82 - 1,79 (m, 4 H); MS (ES) m/z: 495 (М+Н+). Приклад 16 [5-(4-Трифторметил-феніл)-[1,2,4] тіадіазол-3іл] -метанол Слідуючи такій же методиці, як при одержанні A2d, одержували F4 (жовта тверда речовина, 93 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,09 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,78 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 5,01 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 261 (M+H +). 3-Бромметил-5-(4-трифторметил-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол Слідуючи такій же методиці, як при одержанні D2d, одержували F5 (світло-жовте масло, 72 %); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,10 (d, J= 8,2 Гц, 2 H), 7,78 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 4,71 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 323 (M+H+). До суспензії етил оксамату (8,80 г, 75,2 ммоль) в толуолі (75 мл) додавали хлоркарбонілсульфеніл хлорид (8,85 г, 67,5 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 7 годин та потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Непрореагований етил оксамат, у вигляді білого осаду, відфільтровували та фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в толуолі, промивали насиченим NaHCO3 та сольовим розчином, сушили над MgSO4 та концентрували, одержуючи 8,02 г (61 %) F2 у вигляді світлокоричневого масла; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 4,47 (q, J = 7,1 Гц, 2 H), 1,43 (t, J= 7,1 Гц, 3Н). Етиловий ефір 5-(4-трифторметил-феніл)[1,2,4] тіадіазол-3-карбонової кислоти Суміш F2 (1,77 г, 10,1 ммоль) та 4трифторметилбензонітрилу (8,63 г, 50,5 ммоль) в 1,2-дихлорбензолі (10 мл) нагрівали при 160°C протягом 4 днів. Після охолодження до кімнатної температури суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 120 мг (3,9 %) Етиловий ефір 2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4трифторметил-феніл) -[1,2,4] тіадіазол-3ілметилсульфаніл] -фенокси}-пропіонової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні D2e, одержували F6 (прозоре масло, 88 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,05 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,76 (d, J= 8,2 Гц,2Н), 7,24 (d, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,11 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,55 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,22 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,22 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 497 (M+H+). 2-Метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфеніл)-[1,2,4] тіадіазол-3-ілметилсульфаніл] фенокси}-пропіонова кислота 59 84035 Сполука 16 (56%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,05 (d, J= 8,1 Гц, 2H),7,76(d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,28 (d, J= 2,3 Гц, 1 H), 7,18 (dd, J= 8,5, 2,3 Гц, 1 H), 6,73 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,37 (S, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 469 (М+Н+). Анал. Розраховано для C21H19F3N2 O3S 2: С, 53,84; H, 4,09; N, 5,98. Знайдено: С, 54,26; H, 4,12; N, 5,68. Приклад 17 Етиловий ефір 5-(4-трифторметокси-феніл) [1,2,4] тіадіазол-3-карбонової кислоти F7 (біла тверда речовина, 34 %); 1H ЯМР.(300 МГц, CDCl3) d 8,10 (m, 2 H), 7,37 (d, J= 8,0 Гц, 2 H), 4,55 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 319(M+H +). [5-(4-Трифторметокси-феніл)-[1,2,4]тіадіазол3-іл]-метанол F8 (біла тверда речовина, 94 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 8,01 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,2 Гц, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 2,70 (brs, 1 H). 3-Бромметил-5-(4-трифторметокси-феніл)[1,2,4] тіадіазол F9 (прозоре масло, 87 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 8,02 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 4,69 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 341 (M+H +). Етиловий ефір 2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4трифторметокси-феніл)-[1,2,4]тіадіазол-3ілметилсульфаніл]-фенокси}-пропіонової кислоти F10 (прозоре масло, 92%); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,97 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,1 Гц, 2 H), 7,24 (d, J= 2,1 Гц, 1 H), 7,11 (dd/J= 8,5, 2,3 Гц, 1 H), 6,55 (d, J= 8,5 Гц, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4,22 (q, J= 7,1 Гц, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,23 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 513 (M+H +). 60 2-Метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифеніл)-[1,2,4] тіадіазол-3-ілметилсульфаніл]фенокси}-пропіонова кислота Сполука 17 (прозора в'язка речовина, 80 %); 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,97 (m, 2 H), 7,33 (d, J= 8,1 Гц, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,5, 2,4 Гц, 1 H), 6,73 (d, J= 8,5 Гц, IH), 4,35 (s, 2H), 2,19 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H); MS (ES) m/z: 485 (M+H +). Анал. Розраховано для C21H19F3N2O 4S2 : С, 52,06; H, 3,95; N, 5,78. Знайдено: С, 52,16; H, 3,70; N,5,63. Приклад 18 Етиловий ефір 5-(4-хлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-3-карбонової кислоти F11 (бежева тверда речовина, 13%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 7,99 (d, J= 8,6 Гц, 2 Н),7,51 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 4,55(q, J= 7,1 Гц, 2 H), 1,49 (t, J= 7,1 Гц, 3 H); MS (ES) m/z: 269 (М+Н+). [5-(4-Хлор-феніл)-[ 1,2,4] тіадіазол-3-іл] – метанол F12 (97 %); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 7,91 (d, J= 8,6 Гц, 2 H), 7,49 (d, J = 8,6 Гц, 2 H), 4,98 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 227 (M+H +). 3-Бромметил-5-(4-хлор-феніл)-[1,2,4] тіадіазол F13 (біла тверда речовина, 84 %); 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) d 7,92 (d, J= 8,6 Гц, 2 H), 7,49 (d, J= 8,6 Гц, 2 H), 4,68 (s, 2 H); MS (ES) m/z: 289 (M+H+).