Інгібітори цистеїнпротеази та їх терапевтичне застосування

1. Сполука формули (І): (R2)m' R3 2 (19) 1 3 R3, R4, R5, R6=H, R1=CN, ---(X(R2)m')m--- означає одинарний зв'язок, та ---(Y(R7)n')n--- означає -C(=NOH)- або -С(=N-(2-,4-,6-триметилфеніл))-, -С(=N(2,6-диметилфеніл))-, -С(=N-(2,6-діетилфеніл))-, C(=N-(2-метилфеніл))-, -С(=N-(2-етилфеніл))-, С(=N-(2-трифторметилфеніл))-, -C(=N-(2ізопропілфеніл))-, -C(=N-фeнiл)-, -С(=N-(нафтил))або -С(=О)-, -СН2-, або R3, R5, R6=H, R4=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m')m--означає одинарний зв'язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -С(=О)-, або R3, R4, R6=H, R5=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m')m--означає одинарний зв'язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -С(=О)-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m')m--- означає одинарний зв'язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -СН2або -СН2-СН2-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m')m--- означає -СН2- або -СН2-СН2- та ---(Y(R7)n')n--- означає одинарний зв'язок. 2. Сполука за п. 1, за додатковим виключенням сполук, де: R3, R4, R5, R6=H, R1=CN, ---(X(R2)m')m--- означає одинарний зв'язок, та ---(Y(R7)n')n--означає -C(=N-OH)-. 3. Сполука за п. 1 або 2, де: R1 вибраний з групи, яку складають Н, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), NRR', (Alk)pC(O)NRR', гетероцикл, де Alk факультативно заміщений групами OAlk та де гетероцикл факультативно заміщений групою Hal, де р - 0 або 1; R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з них незалежно один від інших вибраний з групи, яку складають Н, OAlk, Alk, Hal; ---(Y(R7)n')n--- означає одинарний зв'язок або Y означає атом вуглецю або атом S; R2 вибраний з групи, яку складають Н, О; R7 вибраний з групи, яку складають Н, О, ОН, NOH, N-OAlk, N-арил, N-O-арил, N-O-Alk-арил, N-OАlkОарил, N-O-Alk-CO(NR-Alk-CO)p'-OAlk, N-O-AlkCO(NR-Alk-CO)p'-OH, -N-NR-CONRR', N-CO-Alk, або два R7, приєднані до одного й того самого Y, утворюють спільно із цим Y гетероцикл, де р' - 0 або 1; R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають Н, Alk. 4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де --(X(R2)m')m--- означає одинарний зв'язок, n - 1, n' 1, Y - атом вуглецю. 5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де R1 вибраний з групи, яку складають Н, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикл, де Alk факультативно заміщений групою OAlk та де гетероцикл факультативно заміщений групою Hal. 6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з них незалежно один від інших вибраний з групи, яку складають Н, OAlk, Alk, Hal. 7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де R7 вибраний з групи, яку складають О, N-OH, NOAlk, N-арил, N-O-арил, N-O-Alk-арил. 8. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де R та R' є однаковими або різними та кожний з них 96269 4 незалежно від інших вибраний з групи, яку складають Н, Alk. 9. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з групи, яку складають: 9-гідрокси-3-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(2-метоксіетоксі)-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Н-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(алілоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 5 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Ніндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-етил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9-іліденамінооксі)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідрокси-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 10. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана із групи, яку складають: 96269 6 9-гідрокси-3-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(2-метоксіетоксі)-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Н-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(алілоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 7 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Ніндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-етил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9-іліденамінооксі)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана із групи, яку складають: амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13с); 96269 8 9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13d); 9-феноксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13е); 8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 12. Спосіб отримання сполуки за будь-яким із попередніх пунктів, який включає стадію проведення реакції відповідної сполуки формули (II) (R2)m' R3 R1' (X)m N R4 R5 (Y)n N R6 CN (R7)n' , (ІІ) де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенням для формули (І) та R7' є R7 за визначенням для формули (І) або його попередник, та R1' є R1 за визначенням для формули (І) або його попередник. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що R1' - CN. 14. Спосіб за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що ---(Y(R7)n')n--- є -С(=О)-. 15. Спосіб за п. 12 до 14, який відрізняється тим, що згадані сполуки формули (II) одержані з відповідної сполуки формули (III) або формули (III') (R2)m' R3 R4 (X)m O R5 (Y)n R6 (R7)n' R3 O (R2)m' R4 або (X)m O R5 (III) OH (Y)n OH R6 (R7)n' , (III') де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенню для формули (І) та R7' відповідає визначенню для формули (II). 9 96269 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що у разі, якщо R1'=CN, то цю стадію виконують у присутності діаміномалеодинітрилу. 17. Спосіб за пп. 12-14, який відрізняється тим, що згадані сполуки формули (II) одержані з відповідної сполуки формули (IV) (R2)m' R3 R4 (X)m N CN R5 (Y)n N CN R6 (R7)n' , (IV) де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенню для формули (І) та R7" означає R7' або його попередник, якщо доцільно. 18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (R2)m' R3 R4 (X)m N R1 R5 (Y)n N CN R6 (R7)n' , (I) де: m - 0, 1 або 2, причому, якщо m=0, то група --(X(R2)m')m--- відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв'язок; n - 0, 1 або 2, де, якщо n=0, то група ---(Y(R7)n')n--відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв'язок; кожний з m' та n' незалежно один від одного є 0, 1 або 2; X - атом вуглецю, або S, або N; Y - атом вуглецю, або S, або N; за умови, що m та n не є одночасно 0; --- є або одинарний або подвійний зв'язок, за обставинами; --- відсутній або одинарний зв'язок, за обставинами; R1 вибраний з групи, яку складають Н, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR', гетероцикл, арил, гетероарил, де Alk, арил, гетероарил, гетероцикл факультативно заміщені групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил, OAlk, де р - 0 або 1; R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають Н, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; R2 вибраний з групи, яку складають Н, О, ОН, NOH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR', N-O-CO-Alk, або два R2, приєднані до одного й того самого X, утворюють спільно із цим X гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, О-арил, -CO-(NR-Alk-CO)p'OAlk, -CO(NR-Alk-CO)p'-OH, де p' - 0 або 1; R7 вибраний з групи, яку складають Н, О, ОН, NOH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR', N-O-CO-Alk, або два R7, приєднані до 10 одного й того самого Y, утворюють спільно із цим Y гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, О-арил, -CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk, -CO(NR-AlkCO)p'-OH, де p' - 0 або 1; R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають Н, Alk, де Alk факультативно заміщений групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) відповідає визначенню за будь-яким із пп. 1-9. 20. Фармацевтична композиція за п. 18 або п. 19, яка відрізняється тим, що згадана сполука формули (І) вибрана з групи, яку складають: 9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-гідрокси-3-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(2-метоксіетоксі)-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Н-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(метоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(алілоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-[феніліміно]-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 11 5,8-диметоксі-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-метоксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Ніндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-етил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9Н-індено[1,2-b]піразин3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9Н-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; 96269 12 етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9-іліденамінооксі)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденамінооксі)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідроксі-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Н-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 21. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для інгібування однієї або декількох цистеїнпротеаз. 22. Застосування за п. 21, причому згадані цистеїнпротеази належать до однієї або декількох груп ензимів деубіквітинації, каспаз, катепсинів, кальпаїнів, а також вірусних, бактеріальних, грибкових або паразитарних цистеїнпротеаз. 23. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження раку та метастазів, нейродегенеративних захворювань, наприклад хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона, запальних розладів, серцево-судинних захворювань та/або вірусних інфекцій та прихованих патологічних станів, зокрема, вірусу-1 простого герпесу, вірусу Епштейна-Барра або коронавірусу SARS. 24. Застосування за п. 23, причому згадані сполуки інгібують один або декілька ензимів деубіквітинації. 25. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження запальних розладів, нейродегенеративних захворювань, за варіантом, якому віддається перевага, ушкоджень нервових клітин, спричинених інсультом, ушкодження печінки та печінкової недостатності, які є наслідком гострої або хронічної інфекції, ішемічного або хімічного ушкодження печінки, ушкодження нирок та ниркової недостатності, які є наслідком гострої або хронічної інфекції, ішемічного або хімічного ушкодження нирок, ушкодження серця та серцевої недостатності, які є наслідком гострої або хронічної інфекції, ішемічного або хімічного ушкодження серця, діабету, спричиненого гострим або хронічним аутоімунним, хімічним, окиснювальним або метаболічним ушкодженням інсулінових бетаклітин острівців підшлункової залози. 26. Застосування за п. 25, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька каспаз. 27. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження раку та метастазів, серцево 13 96269 14 судинних захворювань, імунологічних розладів, захворювань кісток та суглобів, остеопорозу та артриту. 28. Застосування за п. 27, причому згадані сполуки інгібують один або декілька катепсинів. 29. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження вікових розладів, пізніх нападів діабету та катаракти. 30. Застосування за п. 29, причому згадані сполуки інгібують один або декілька кальпаїнів. 31. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження вірусних інфекцій та захворювань. 32. Застосування за п. 31, причому згадані вірусні інфекції та захворювання вибрані з-посеред гепатиту А, гепатиту С, інфекції та захворювань, спричинених коронавірусом SARS, риновірусних інфекцій та захворювань, аденовірусних інфекцій та захворювань, поліомієліту. 33. Застосування за п. 31 або п. 32, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька вірусних цистеїнпротеаз. 34. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження бактеріальних інфекцій та захворювань. 35. Застосування за п. 34, причому згадані бактеріальні інфекції та захворювання вибрані зпосеред стрептококових інфекцій та захворювань, інфекцій та захворювань, спричинених бактеріями роду Clostridium sp. Genus, стафілококових інфекцій та захворювань, гінгівіту та періодонтальних захворювань. 36. Застосування за п. 34 або п. 35, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька бактеріальних цистеїнпротеаз. 37. Застосування за будь-яким із пп. 34-36, причому згадана сполука інгібує одну або декілька бактеріальних цистеїнпротеаз, вибраних з-посеред стрептопаїну, клострипаїну, стафілококових цистеїнпротеаз, гінгіпаїну. 38. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження грибкових інфекцій та захворювань. 39. Застосування за п. 38, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька грибкових цистеїнпротеаз. 40. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження інфекцій та захворювань, викликаних протозойними паразитами. 41. Застосування за п. 40, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька цистеїнпротеаз, які продукуються протозойними паразитами. 42. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження інфекцій та захворювань, викликаних паразитами - плоскими черв'яками. 43. Застосування за п. 42, де згадані сполуки інгібують одну або декілька цистеїнпротеаз, які продукуються паразитами - плоскими черв'яками. 44. Застосування сполуки формули (І), яка відповідає визначенню за будь-яким із пп. 18-20, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження інфекцій та захворювань, викликаних паразитами - круглими черв'яками. 45. Застосування за п. 44, причому згадані сполуки інгібують одну або декілька цистеїнпротеаз, які продукуються паразитами - круглими черв'яками. 46. Застосування за будь-яким із пп. 23-45, причому згаданий лікарський засіб застосовують у комбінації з однією або декількома терапіями, вибраними з-посеред протиракової терапії, неврологічної терапії, тромболітичної терапії, антиоксидантної терапії, протиінфекційної, антигіпертонічної терапії, діуретичної терапії, тромболітичної терапії, імуносупресивної терапії, серцевосудинної терапії, імуномодулювальної терапії, протизапальної терапії, противірусної терапії, протибактеріальної терапії, протигрибкової терапії, протипротозойної терапії, протипаразитної терапії. Цей винахід стосується нових інгібіторів цистеїнпротеаз, способів їх виготовлення та їх терапевтичного застосування. Протеази можна класифікувати на основі їхньої специфічності до субстратів або механізмів каталізу. Відомі п’ять головних класів протеаз, що розрізняються за механізмами гідролізу пептидів: серинпротеази, цистеїнпротеази, аспартатпротеази, треонінпротеази та металопротеази. До цистеїнпротеаз належать, поряд з іншими, ензими деубіквітинації, каспази, катепсини, кальпаїни, а також вірусні, бактеріальні або паразитарні цистеїнпротеази. До ензимів деубіквітинації належать убіквітинспецифічні протеази (USP) та убіквітинкарбоксигідролази (UCH). Загалом кажучи, убікві тиновий провідний шлях регулює деградацію протеїнів і, більш конкретно, бере участь у процесах розвитку раку, нейродегенеративних захворювань, наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, запалень, вірусних інфекцій та прихованих патологічних станів (зокрема, це стосується вірусу1 простого герпесу, вірусу Епштейна-Барра, коронавірусу SARS), та серцево-судинних захворювань (Chem. Rev. 1997, 97, p. 133-171; Chem. Rev. 2002, 102, p. 4459-4488; J. Biochem. 2003, 134, p. 9-18; J. Virology, 2005, 79(7), p. 4550-4551; Cardiovasc. Res. 2004, 61, p. 11-21). Показано, що каспази беруть участь в апоптозі і, отже, є мішенями при гепатиті, печінковій недостатності, запаленнях, серцевій ішемії та серцевій недостатності, нирковій недостатності, нейродеге 15 нерації, глухоті, діабеті та інсульті (J. Pharmacol Exp. Ther., 2004, 308(3), p. 1191-1196, J. Cell. Physiol., 2004, 200(2), p. 177-200; Kidney Int, 2004, 66(2), p. 500-506; Am. J. Pathol., 2004, 165(2), p. 353-355; Mini Rev. Chem., 2004, 4(2), p. 153-165; Otol. Neurotol., 2004, 25(4), p. 627-632; Ref. 7, 21, 22, 23, 24, 25. Показано, що катепсини, як правило, беруть участь у розвитку раку та метастазів, запалень, імунологічних процесів та імунорегуляції (Eur. Respir. J., 2004, 23(4), p. 620-628) та атеросклерозу (Ageing Res. Rev.. 2003, 2(4), p. 407-418). Більш конкретно, до катепсинів належать катепсин-B та B-подібні катепсини, які відіграють роль у розвитку раку та метастазів, а також артриту (Cancer Metastasis Rev., 2003, 22(2-3), p. 271-286; Biol. Chem., 2003, 384(6), p. 845-854 та Biochem. Soc. Symp., 2003, 70, p. 263-276); катепсин-D, який бере участь, зокрема, у розвитку раку та метастазів (Сlin. Exp. Metastasis, 2004, 21(2), p. 91-106); катепсин-K, який відіграє певну роль при остеопорозі та артриті (Int. J. Pharm., 2004, 277(1-2), p. 7379): катепсин-S, який відіграє певну роль при презентації антигенів в імунології (Drug News Perspective, 2004, 17(6), p. 357-363). Кальпаїни відіграють певну роль взагалі при старінні (Ageing Res. Rev. 2003, 2(4), p. 407-418), а також, більш конкретно, при діабеті (Mol. Cell. Biochem., 2004, 261(1), p. 161-167) та катаракті (Trends Mol. Med., 2004, 10(2), p. 78-84). Вірусні цистеїнпротеази ідентифіковано у риновірусах, вірусі поліомієліту, вірусі гепатиту A, вірусі гепатиту C, аденовірусі та коронавірусі SARS (Chem. Rev. 1997, 97, p. 133-171; Chem. Rev. 2002, 102, p. 4459-4488; J. Virology, 2005, 79(7), p. 4550-4551; Aсta Microbiol. Immunol. Hung., 2003, 50(1), p. 95-101). До бактеріальних цистеїнпротеаз належать стрептопаїн, стафілококова цистеїнпротеаза, клострипаїн та гінгіпаїни; показано також, що дріжджі, наприклад, Aspergillus flavus, також експресують цистеїнпротеази, які можуть бути вірулентним фактором (Chem. Rev. 1997, 97, p. 133-171). Огляд паразитарних цистеїнпротеаз подано, наприклад, у Molecular & Biochemical Parasitology (2002, 120, p. 1-21) та у Chem. Rev. (2002, 102, p. 4459-4488). Слід зазначити, що паразитарні організми, відповідальні за більшість головних паразитарних захворювань, використовують власні цистеїнпротеази на тій чи іншій стадії інфекційного, живильного або репродуктивного циклу; до таких захворювань належать малярія, хвороба Шагаса, африканський трипаносомоз, лейшманіоз, лямбліоз, трихомоноз, амебіоз, криптоспоридіоз, токсоплазмоз, шистозоматоз, фасціольоз, онхоцеркоз та інші інфекції, що викликаються деякими іншими плоскими або круглими черв’яками. Отже, віднайдення нового класу інгібіторів цистеїнпротеаз має важливе значення для лікування широкого різноманіття захворювань та патологічних станів. Похідні ціанопіразину описано, головним чином, як засоби перенесення заряду в електрофотографічних фотоприймачах (WO03/055853, JP200128885, JP200122316, JP07281460, 96269 16 JP07179440, JP07098508, JP06345742, JP07175235, JP07199487, JP07199486, JP07281460 òà Helvetica Chemica Ada, 1986, 69(4), 793-802, Tetrahedron Letters 1974, 45, 3967-70, J. Heteterocyclic Chemistry, 1972, 9(6), 1399-1401, Tetrahedron Letters, 1990, 31(49), 7215-7218). Однак у жодному джерелі не вказано та не припускається, що похідні ціанопіразину здатні інгібувати цистеїнпротеази. За першим аспектом, цей винахід стосується сполуки формули (І): , де: m - 0, 1 або 2, причому якщо m=0, то група (X(R2)m-)m відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв'язок; n - 0, 1 або 2, причому якщо n=0, то група (Y(R7)n')n відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв'язок; кожний з m' та n' незалежно один від одного є 0, 1 або 2; X - атом вуглецю, або S, або N; Y – атом вуглецю, або S, або N; за умови, що m та n не є одночасно 0; є або одинарний або подвійний зв’язок, за обставинами; ----- відсутній або одинарний зв’язок, за обставинами; R1 вибраний з групи, яку складають H, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR', гетероцикл, арил, гетероарил, де Alk, арил, гетероарил, гетероцикл факультативно заміщені групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил, OAlk, де p – 0 або 1; R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними, та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; R2 вибраний з групи, яку складають H, O, OH, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR', N-O-CO-Alk, або два R2, приєднані до одного й того самого X, утворюють спільно із цим X гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, O-арил, -CO-(NR-Alk-CO)pOAlk, -CO(NR-Alk-CO)p-OH, де p' – 0 або 1; R7 вибраний з групи, яку складають H, O, OH, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR', N-O-CO-Alk, або два R7, приєднані до одного й того самого Y, утворюють спільно із цим Y гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, 17 NRR', CN, OH, CF3, O-арил, -CO-(NR-Alk-CO)pOAlk, -CO(NR-Alk-CO)p-OH, де p' – 0 або 1; R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, Alk, де Alk факультативно заміщений групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; або фармацевтично прийнятних солей, гідратів, або гідратованих солей, або поліморфних кристалічних структур цих сполук або їхніх оптичних ізомерів, рацематів, діастереомерів або енантіомерів, за винятком сполук, де: R3, R4, R5, R6=H, R1=CN, ---(X(R2)m')m--- означає одинарний зв’язок, та ---(Y(R7)n)n--- означає C(=N-OH)- або -C(=N-(2-,4-,6-триметилфеніл))-, C(=N-(2,6-диметилфеніл))-, -C(=N-(2,6діетилфеніл))-, -C(=N-(2-метилфеніл))-, -C(=N-(2етилфеніл))-, -C(=N-(2-трифторметилфеніл))-, C(=N-(2-ізопропілфеніл))-, -C(=N-феніл)-, -C(=N(нафтил)- або -C(=O)-, -CH2-, або R3, R5, R6=H, R4=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m)m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n)n--- означає -C(=O)-, або R3, R4, R6=H, R5=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m)m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -C(=O)-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m)m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n)n--- означає -CH2- або -CH2-CH2-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m)m--означає -CH2- або -CH2-CH2- та ---(Y(R7)n)n--означає одинарний зв’язок. За варіантом, якому віддається перевага, сполуки за цим винаходом відповідають наведеному вище визначенню, за варіантом, якому віддається перевага, за винятком сполук, де: R3, R4, R5, R6=H, R1=CN, ---(X(R2)m)m--- означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n)n--- означає C(=N-(2-,4-,6-триметилфеніл))-, -C(=N-(2-,6диметилфеніл))-, -C(=N-(2,6-діетилфеніл))-, -C(=N(2-метилфеніл))-, -C(=N-(2-етилфеніл))-, -C(=N-(2трифторметилфеніл))-, -C(=N-(2-ізопропілфеніл))-, -C(=N-феніл)-, -C(=N-(нафтил)- або -C(=O)-, -CH2-, або R3, R5, R6=H, R4=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m)m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -C(=O)-, або R3, R4, R6=H, R5=OMe, R1=CN, ---(X(R2)m)m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -C(=O)-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m')m--означає одинарний зв’язок та ---(Y(R7)n')n--- означає -CH2-, або R3, R4, R5, R6=H, R1=NH2, ---(X(R2)m')m--означає -CH2- та ---(Y(R7)n')n--- означає одинарний зв’язок. За варіантом, якому віддається перевага, R1 вибраний з групи, яку складають H, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикл, де Alk факультативно заміщений групами OAlk та де гетероцикл факультативно заміщений групами Hal. За варіантом, якому віддається перевага, R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з 96269 18 них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, OAlk, OH, Alk, Hal. За варіантом, якому віддається перевага, --(Y(R7)n)n--- означає одинарний зв’язок або Y означає атом вуглецю або атом S. За варіантом, якому віддається перевага, --(X(R2)m)m--- означає одинарний зв’язок. За варіантом, якому віддається перевага, R2 вибраний з групи, яку складають H, O. За варіантом, якому віддається перевага, R7 вибраний з групи, яку складають H, O, OH, N-OH, N-OAlk, N-арил, N-O-арил або N-O-Alk-арил, N-OAlk-Oарил, N-O-Alk-CO-(NR-Alk-CO)p-OAlk, N-OAlk-CO(NR-Alk-CO)p-OH, N-NR-CO-NRR', N-O-COAlk або два R7, приєднані до одного й того самого Y, утворюють спільно із цим Y гетероцикл, де p' – 0 або 1. За варіантом, якому віддається перевага, R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, Alk. За варіантом, якому віддається більша перевага, у формулі (I) ---(X(R2)m)m--- означає одинарний зв’язок, n – 1, n' – 1, Y – атом вуглецю; R1 вибраний з групи, яку складають H, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', гетероцикл, де Alk факультативно заміщений групою OAlk та де гетероцикл факультативно заміщений групою Hal; R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, OAlk, OH, Alk, Hal; R7 вибраний з групи, яку складають O, N-OH, N-OAlk, N-арил, N-O-арил або N-O-Alk-арил; R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, Alk; або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. Сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, вибирають із групи, яку складають: 9-гідрокси-3-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-(2-метоксіетокси)-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 19 9-(алілоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 96269 20 7-фтор-8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-етил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Hіндено[1,2-b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Hіндено[1,2-b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. За іншим аспектом, сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, вибирають із групи, яку складають: 9-гідрокси-3-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-(2-метоксіетокси)-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1-3-діоксолан-2'-іл)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(алілоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 21 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-фтор-8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 96269 22 6-етил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Hіндено[1,2-b]піразин-3-карбонової кислоти ; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Hіндено[1,2-b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. Сполуки за цим винаходом, яким віддається більша перевага, вибирають із групи, яку складають: амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13c); 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13d); 9-феноксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13e); 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 23 96269 За подальшим аспектом, даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули (I) , де: m – 0; 1 або 2, причому якщо m=0, то група --(X(R2)m')m--- відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв’язок; n – 0, 1 або 2, де якщо n=0, то група --(Y(R7)n')n--- відсутня, і утворюється відкритий цикл або одинарний зв’язок; кожний з m' та n' незалежно один від одного є 0, 1 або 2; X – атом вуглецю, або S, або N; Y – атом вуглецю, або S, або N; за умови, що m та n не є одночасно 0; є або одинарний або подвійний зв’язок, за обставинами; ------ відсутній або одинарний зв’язок, за обставинами; R1 вибраний з групи, яку складають H, CN, Hal, OAlk, OH, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR, гетероцикл, арил, гетероарил, де Alk, арил, гетероарил, гетероцикл факультативно заміщені групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил, OAlk, де p – 0 або 1; R3, R4, R5, R6 є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; R2 вибраний з групи, яку складають H, O, OH, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR', N-O-CO-Alk, або два R2, приєднані до одного й того самого X, утворюють спільно із цим X гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, O-арил, -CO-(NR-Alk-CO)pOAlk, -CO(NR-Alk-CO)p-OH, де p' – 0 або 1; R7 вибраний з групи, яку складають H, O, OH, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, NNR-CONRR, N-O-CO-Alk, або два R7, приєднані до одного й того самого Y, утворюють спільно із цим Y гетероцикл; де згадані Alk, арил або гетероцикл факультативно заміщені групами OAlk, Alk, Hal, NRR', CN, OH, CF3, O-арил, -CO-(NR-Alk-CO)pOAlk, -CO(NR-Alk-CO)p-OH, де p' – 0 або 1; R та R' є однаковими або різними та кожний з них незалежно від інших вибраний з групи, яку складають H, Alk, де Alk факультативно заміщений групами Hal, NRR', CN, OH, CF3, арил, гетероарил; 24 або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. За ще одним аспектом, даний винахід стосується застосування сполуки формули (I), визначеної у відношенні до фармацевтичної композиції за цим винаходом, для виготовлення лікарського засобу для інгібування цистеїнпротеази. Варіанти сполук формули (I), яким віддається перевага, для фармацевтичних композицій та застосування винаходу відповідають наведеному вище визначенню. Сполуки, яким віддається перевага, для фармацевтичних композицій та застосування винаходу вибирають з групи, яку складають: 9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-гідрокси-3-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрил; 3-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-диметиламіно-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-(2-метоксіетокси)-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-аміно-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2карбонітрил; 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-(алілоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-феноксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-[феніліміно]-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 25 6-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6,7-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,10-діоксо-5,10-дигідробензо[g]хіноксалін-2,3дикарбонітрил; 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3ілціанамід; 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9-оксо-9Hіндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрил; 3-етилсульфаніл-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 7-хлор-9-метоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-7-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 6-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 2-(2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3іл)ацетамід; 9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 9-алілоксііміно-6-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-фтор-8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил; 6,7-дихлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-етил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 9-алілоксііміно-2-ціано-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-етоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-(2-метоксіетоксііміно)-9Hіндено[1,2-b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-метоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-ацетоксііміно-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; амід 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти; 96269 26 етиловий складний ефір (3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтової кислоти; (3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)оцтова кислота; етиловий складний ефір [2-(3-карбамоїл-2ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтової кислоти; [2-(3-карбамоїл-2-ціаноіндено[1,2-b]піразин-9іліденаміноокси)ацетиламіно]оцтова кислота; 7-хлор-3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрил; 9-[(амінокарбоніл)гідразоно]-7-хлор-9Hіндено[1,2-b]піразин-2,3-дикарбонітрил або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. Сполуки, яким віддається більша перевага, для фармацевтичних композицій та застосування винаходу вибирають з групи, яку складають: 9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-3-карбонової кислоти; 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13c); 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13d); 9-феноксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13e); 9-[феніліміно]-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 6-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 5,8-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил; 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил; амід 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3карбонової кислоти або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. При вживанні вище або нижче: Alk означає алкіл, алкеніл або алкініл. Термін "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою та мати у ланцюгу 1-20 атомів вуглецю. Алкільні групи, яким віддається перевага, мають у ланцюгу 1-12 атомів вуглецю. Термін "розгалужений" означає, що до нерозгалуженого алкільного ланцюга приєднані одна або декілька нижчих алкільних груп, наприклад, метил, етил або пропіл. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, ноніл, децил. 27 Термін "алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вуглець-вуглецевий подвійний зв’язок, може бути нерозгалуженою або розгалуженою та має у ланцюгу 2-15 атомів вуглецю. Алкенільні групи, яким віддається перевага, мають у ланцюгу 2-12 атомів вуглецю; та за варіантом, якому віддається більша перевага, мають у ланцюгу приблизно 2-4 атоми вуглецю. Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл. Термін "алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вуглець-вуглецевий потрійний зв’язок, може бути нерозгалуженою або розгалуженою та має у ланцюгу 2-15 атомів вуглецю. Алкінільні групи, яким віддається перевага, мають у ланцюгу 2-12 атомів вуглецю; а за варіантом, якому віддається більша перевага, мають у ланцюгу 2-4 атоми вуглецю. Прикладами алкінільних груп є етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, остиніл та дециніл. Термін "атом галогену" означає атоми фтору, хлору, брому або йоду; за варіантом, якому віддається перевага, атоми фтору та хлору. Термін "арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну вуглеводневу систему із 6-14 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, із 6-10 атомів вуглецю. Прикладами арильних груп є феніл або нафтил. При вживанні у цьому описі терміни "гетероцикл" або "гетероциклічний" означають насичені, частково ненасичені або ненасичені, неароматичні стабільні 3-14-, за варіантом, якому віддається перевага, 5-10-членні моно-, бі- або поліциклічні системи, де щонайменше одним членом циклу є гетероатом. У типових випадках до гетероатомів належать, проте без обмеження ними, атоми кисню, азоту, сірки, селену та фосфору. До гетероатомів, яким віддається перевага, належать кисень, азот та сірка. Придатні гетероцикли також описані у довідниth ку The Handbook of Chemistry and Physics, 76 Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, стор. з 2-25 до 2-26, зміст якого включено до цього опису шляхом посилання. До неароматичних гетероциклів, яким віддається перевага, належать, проте без обмеження ними, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксираніл, тетрагідрофураніл, діоксоланіл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, діоксоланіл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, піраніл, імідазолініл, піролініл, піразолініл, тіазолідиніл, тетрагідротіопіраніл, дитіаніл, тіоморфолініл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіридил, дигідропіридил, тетрагідропіринідиніл, дигідротіопіраніл, азепаніл, а також конденсовані системи, які утворюються при конденсації з фенільною групою. При вживанні у цьому описі, терміни "гетероарил" або «ароматичний гетероцикл» означають 514-, за варіантом, якому віддається перевага, 5-10членну ароматичну моно-, бі- або поліциклічну гетероциклічну систему. Прикладами є піроліл, піридил, піразоліл, тієніл, піримідиніл, піразиніл, 96269 28 тетразоліл, індоліл, хінолініл, пуриніл, імідазоліл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, фураніл, бензофураніл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізохіноліл, бензотієніл, ізобензофурил, піразоліл, карбазоліл, бензимідазоліл, ізоксазоліл, піридил-N-оксид, а також конденсовані системи, одержані шляхом конденсування із фенільною групою. Терміни "алкіл", "циклоалкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил", "гетероарил", "гетероцикл" тощо стосуються також відповідних "алкілену", "циклоалкілену", "алкенілену", "алкінілену", "арилену", "гетероарилену", "гетероциклену" тощо, які утворюються при видаленні двох атомів водню. При вживанні у цьому описі, термін "пацієнт" стосується як тварини, наприклад, тварини, корисної для розплодження, спілкування або збереження, або, за варіантом, якому віддається перевага, людини чи дитини, які страждають на одне або декілька захворювань та хворобливих станів, описаних у цьому документі, або можуть захворіти на них. При вживанні у цьому описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за цим винаходом, ефективну для попередження, послаблення, усунення, лікування або регулювання розвитку симптомів вищезгаданих захворювань та хворобливих станів. Термін "регулювання" призначений для позначення процесів, якими можуть бути сповільнення, припинення, затримання або припинення розвитку захворювань та хворобливих станів, описаних у цьому документі, але необов’язково означає повне усунення всіх симптомів захворювань та хворобливих станів, та охоплює профілактичне лікування. При вживанні у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний" стосується тих сполук, матеріалів, наповнювачів, композицій або лікарських форм, які є, в межах логічних медичних міркувань, придатними для контактування з тканинами людей та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших ускладнень, порівнянних із прийнятним співвідношенням корисність/ризик. При вживанні у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних розкритих сполук, в яких вихідна сполука модифікована шляхом одержання солей цієї сполуки із кислотою або основою. Фармацевтично прийнятні солі охоплюють звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, із нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі охоплюють похідні неорганічних кислот, наприклад, хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної, азотної тощо; та солі, одержані із застосуванням органічних кислот, наприклад, оцтової, пропіонової, бурштинової, винної, лимонної, метансульфонової, бензолсульфонової, глюкоронової, глутамінової, бензойної, саліцилової, толуолсульфонової, щавлевої, фумарової, малеїнової, молочної тощо. Крім того, до таких солей належать амонієві солі, наприклад, трометаміну, меглуміну, еполаміну 29 тощо, солі металів, наприклад, натрію, калію, кальцію, цинку або магнію. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основні або кислотні фрагменти, звичайними хімічними способами. Взагалі, такі солі можуть бути одержані шляхом проведення реакції цих сполук у формах вільної кислоти або основи із стехіометричною кількістю прийнятної основи або кислоти у воді або у органічному розчиннику, або ж у їх суміші. Як правило, перевага віддається неводним розчинникам, наприклад, таким як діетиловий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік придатних солей можна знайти у довіднику Remington's Pharmaceutical th Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, стор. 1418, зміст якого включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки загальної формули (I), які мають геометричні та стереоізомери, також є частиною цього винаходу. За подальшим аспектом, цей винахід також стосується способу одержання сполук формули (I). Сполуки та спосіб за цим винаходом можуть бути реалізовані численними шляхами, відомими фахівцю в галузі. Сполуки можуть бути синтезовані, наприклад, шляхом застосування або адаптації способів, описаних нижче, або їх варіюванням, що зрозуміло фахівцю в галузі. Прийнятні модифікації та заміни є очевидними та добре відомими або можуть бути легко запозичені фахівцем у галузі з наукової літератури. Зокрема, такі способи можна знайти у монографії Ларока (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999). Мається на увазі, що сполуки за цим винаходом можуть містити один або кілька асиметрично заміщених атомів вуглецю, та можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. Таким чином, маються на увазі усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми та всі геометрично ізомерні форми, якщо спеціально не вказано конкретну стереохімічну конфігурацію або ізомерну форму. Способи одержання та виділення таких оптично активних форм добре відомі в галузі. Наприклад, суміші стереоізомерів можна розділяти стандартними способами, необмежувальними прикладами яких є розділення рацемічних форм, хроматографія на нормальній фазі, з оберненою фазою та на хіральній фазі, переважне солеутворення тощо, або методами хірального синтезу із хіральних вихідних матеріалів чи цілеспрямованого синтезу цільових хіральних центрів. Сполуки за цим винаходом можна одержувати різноманітними синтетичними методами. Реагенти та вихідні матеріали є наявними на ринку або можуть бути легко синтезовані фахівцем у галузі добре відомими способами. Усі замісники відповідають поданим вище визначенням, якщо не вказано інше. У реакціях, описаних нижче, може видатися необхідним захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад, гідрокси-, аміно-, іміно-, тіоабо карбоксигруп, якщо бажаною є їх присутність у кінцевих продуктах, із метою запобігання їх неба 96269 30 жаної участі в реакціях. Для цього можна застосовувати звичайні групи захисту згідно зі стандартною практикою. Приклади таких процесів можна знайти у монографіях Гріні та Вутса (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic rd Chemistry, 3 ed., John Wiley and Sons, 1999) та Мак-Омі (J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973). Деякі реакції можна виконувати у присутності основи. Конкретних обмежень стосовно природи основ, які слід використосувати у таких реакціях, не існує, і будь-яка основа, звичайно застосовувана в реакціях цього типу, є придатною також у даному разі, за умови, що вона не впливає негативно на інші фрагменти молекули. Прикладами придатних основ є: гідроксид натрію, карбонат калію, триетиламін, гідриди лужних металів, наприклад, гідрид натрію та гідрид калію; алкіллітієві сполуки, наприклад, метиллітій та бутиллітій; та алкоголяти лужних металів, наприклад, метилат натрію та етилат натрію. Реакції звичайно проводять у придатному розчиннику. Можна застосовувати різноманітні розчинники за умови, що вони не впливають негативно на хід реакцій або на застосовані реагенти. Прикладами придатних розчинників є: вуглеводні, які можуть бути ароматичними, аліфатичними або циклоаліфатичними вуглеводнями, наприклад, гексан, циклогексан, бензол, толуол та ксилол; аміди, наприклад, диметилформамід; спирти, наприклад, етанол та метанол, та прості ефіри, наприклад, діетиловий простий ефір та тетрагідрофуран. Реакції можна проводити у широкому діапазоні температур. З’ясовано, що, як правило, зручно проводити реакції при температурі від 0°C до 150°C (за варіантом, якому віддається більша перевага, від температури, близької до кімнатної, до 100°C). Час, необхідний для протікання реакції, також може варіювати у широких межах, залежно від численних факторів, особливо від температури реакції та природи реагентів. Однак за умови, що реакція здійснюється у вказаних вище умовах, яким віддається перевага, достатнім, як правило, є період від 3 год до 20 год. Одержану таким чином сполуку можна виділити з реакційної суміші звичайними способами. Наприклад, сполуку можна виділити шляхом видалення з реакційної суміші розчинника шляхом дистиляції або, в разі необхідності, видалення розчинника з реакційної суміші, виливання залишку у воду з подальшим екстрагуванням органічним розчинником, що не змішується з водою, та видалення розчинника з екстракту. Крім того, продукт за бажанням можна додатково очистити різноманітними добре відомими способами, наприклад, перекристалізацією, переосадженням або різноманітними хроматографічними способами, зокрема, хроматографією на колонці або препаративною хроматографією в тонкому шарі. Спосіб одержання сполук формули (I) за цим винаходом є додатковим предметом цього винаходу. 31 96269 32 За першим аспектом, сполуки за цим винаходом формули (I) можуть бути одержані з відповідних сполук формули (II) , , де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенням для формули (I), R7' є R7 за визначенням для формули (I) або його попередник, та R1' є R1 за визначенням для формули (I) або його попередник. Згідно із цим винаходом, вислів «попередник» стосовно до функціональної групи означає будьяку групу, яка може бути із застосуванням однієї або кількох реакцій під дією одного або кількох відповідних реагентів перетворена у бажану функціональну групу. До таких реакцій належать відщеплення групи захисту, а також звичайні реакції приєднання, заміщення або фукнціоналізації. За варіантом, якому віддається перевага, R1' у формулі (II) означає групу CN. Як правило, сполуку формули (I) одержують зі сполуки формули (II) в одну або кілька стадій, які уможливлюють перетворення групи-попередника у бажану групу -R1. Одночасно, у відповідних випадках, група R7' може бути перетворена у бажану групу R7. Сполуки формули (II) можуть бути одержані з відповідних сполук формули (III): де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m, n, n відповідають визначенням для формули (I) та R7 відповідає визначенню для формули (III). Як правило, якщо R1'=CN, то цю реакцію звичайно виконують у присутності діаміномалеодинітрилу. За альтернативним варіантом здійснення, сполука формули (II) може бути одержана з відповідних сполук формули (IV): , де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенню для формули (I) та R7" означає R7' або у відповідних випадках його попередник. Сполука формули (III) може бути одержана з відповідної сполуки формули (V): , , де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенням для формули (I) та R7' відповідає визначенню для формули (II). Як правило, якщо R1'=CN, то цю реакцію звичайно виконують у присутності діаміномалеодинітрилу. За альтернативним варіантом здійснення, сполуки формули (II) можуть бути одержані з відповідних сполук формули (III): де R3, R4, R5, R6, X, Y, m, m', n, n' відповідають визначенням для формули (I) та R7' відповідає визначенню для формули (II). Сполука формули (IV) може бути одержана з відповідної сполуки формули (III). Як правило, цю реакцію виконують у присутності діаміномалеодинітрилу. Вищезазначені реакції можуть бути здійснені фахівцем шляхом застосування або адаптації способів, ілюстрованих у поданих нижче прикладах. Крім того, спосіб за цим винаходом може також включати додаткову стадію виділення сполуки 33 формули (I). Ця стадія може бути здійснена фахівцем будь-яким відомим звичайним шляхом, наприклад, способами виділення, описаними вище. Вихідні продукти є наявними на ринку або можуть бути одержані шляхом застосування або адаптації будь-яких відомих способів або способів, описаних у прикладах. Синтез може бути також проведений в одному реакторі у формі багатокомпонентної реакції. За подальшим аспектом, цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (I) спільно із фармацевтично прийнятними наповнювачами. Сполуки за цим винаходом корисні для інгібування цистеїнпротеаз, зокрема, ензимів деубіквітинації (наприклад, USP та UCH), каспаз, катепсинів (зокрема, катепсинів B, D, K, S тощо), кальпаїнів, а також вірусних, бактеріальних або паразитарних цистеїнпротеаз у пацієнтів, які потребують такого інгібування. Сполуки за цим винаходом, зокрема, корисні для лікування та/або попередження раку та метастазів, нейродегенеративних захворювань, наприклад, хвороби Альцгеймера та хвороби Паркінсона, глухоти, розладів, пов’язаних із віком, запальних розладів, артриту, остеопорозу, гепатиту, печінкової недостатності, серцевої ішемії та недостатності, інсульту, атеросклерозу, ниркової недостатності, діабету, катаракти; гострих або латентних вірусних інфекцій, спричинених вірусом-1 простого герпесу, вірусом Епштейна-Барра, коронавірусом SARS, риновірусами, вірусом поліомієліту, вірусом гепатиту A, вірусом гепатиту C, аденовірусами тощо; бактеріальних або грибкових інфекцій, спричинених патогенними агентами, що належать до груп Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Clostidium sp., Aspergillus sp. тощо; протозойних інфекцій, спричинених видами, що належать до груп Trypanosoma sp., Plasmodium sp., Leishmania sp., Trichomonas sp., Entamoeba sp., Giardia sp., Toxoplasma sp., Cryptosporidium sp. тощо; інфекцій плоскими або круглими черв’яками видів, які належать до груп Fasciola sp., Schistosoma sp., Onchocerca sp., Ascaris sp., Taenia sp., Caenorhabitis sp., Toxocara sp., Haemonchus sp., Ancylostoma sp., Trichuris sp., Trichinella sp., Strongyloides sp., Brugia sp. тощо; а також розладів імунологічного, імунорегуляторного або антигенного походження. Цей винахід стосується також відповідних способів лікування, які включаєть введення сполуки за цим винаходом спільно із фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем в організм пацієнта, який потребує такого лікування. Ідентифікація суб’єктів, які потребують лікування описаних у цьому документі захворювань та патологічних станів, лежить у межах компетенції та знань фахівця у галузі. Кваліфікований ветеринар або медик може без утруднень визначити суб’єктів, які потребують такого лікування, шляхом застосування клінічних тестів, фізичного дослідження, анамнезу та родинного анамнезу або біологічних та діагностичних тестів. Терапевтично ефективну кількість може без утруднень визначити, будучи фахівцем, лікар 96269 34 куратор, шляхом застосування звичайних способів та спостереження за результатами, одержаними за аналогічних обставин. При визначенні терапевтично ефективної кількості лікар-куратор бере до уваги численні фактори, до яких належать (але якими не обмежуються): біологічний вид суб’єкта; його маса тіла, вік та загальний стан здоров’я; конкретне захворювання; ступінь ураження або тяжкості захворювання; індивідуальна реакція суб’єкта; конкретна застосовувана сполука; спосіб введення; характеристика біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування супутньої терапії; та інші релевантні обставини. Кількість сполуки формули (I), необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, варіює залежно від численних факторів, в тому числі від хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) застосовуваних сполук, ефективності сполук, типу захворювання, біологічного виду пацієнта, стану захворювання пацієнта, способу застосування, біодоступності сполуки при обраному шляху введення, усіх факторів, які визначають необхідну величину дози, спосіб постачання та режим дозування. Терміни "фармацевтичний" або "фармацевтично прийнятний" стосуються сполук та композицій, які не викликають шкідливих, алергічних або інших несприятливих реакцій при введенні в організм тварини або людини за відповідних обставин. При вживанні у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" охоплює будь-які носії, розріджувачі, допоміжні речовини або носії, наприклад, консерванти або антиоксиданти, наповнювачі, розпушувальні речовини, зволожувачі, емульгатори, суспензатори, розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та антигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, що уповільнюють абсорбцію, тощо. Застосування таких середовищ та засобів для фармацевтично активних речовин добре відоме в галузі. За винятком випадків, коли будь-який звичайний засіб або середовище є несумісним з активним інгредієнтом, застосування таких засобів у терапевтичних композиціях мається на увазі. До складу композицій можуть бути введені також додаткові активні інгредієнти у відповідних терапевтичних комбінаціях. У контексті цього винаходу термін "лікування" або "лікувати", при вживанні у цьому описі, означає обернення напрямку розвитку, полегшення, пригнічення розвитку або попередження розладу або патологічного стану, якого стосується даний термін, або одного або кількох симптомів такого розладу або патологічного стану Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або лікарського засобу за цим винаходом, ефективну з точки зору попередження або лікування патологічного стану, при якому необхідним є інгібування активної цистеїнпротеази, яка бере участь у патогенезі цього стану. Згідно із цим винаходом, терміни "пацієнт" або "пацієнт, що потребує такого лікування", означає тварину або людину, уражену або можливо уражену патологічним станом, у патогенезі якого бере 35 участь активна цистеїнпротеаза. За варіантом, якому віддається перевага, пацієнтом є людина. У загальному випадку сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися у формі розчину у водному буферованому фізіологічному розчині для парентерального застосування, який містить від 0,1% дo 10% (маси на об’єм) сполуки. Типова доза лежить у межах від 1 мкг/кг до 0,1 г/кг маси тіла на добу; перевага віддається дозам у межах від 0,01 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла на добу або еквівалентним дозам для дітей. Дози застосовуваного лікарського засобу, яким віддається перевага, залежать від таких змінних параметрів, як тип та ступінь розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров’я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки, форма композиції, яка включає сполуку, спосіб введення в організм (внутрішньовенний, внутрішньом’язовий або інший), фармакокінетичні характеристики сполуки при обраному способі постачання та швидкість введення (наприклад, у вигляді болюсу або шляхом безперервної інфузії) та режиму застосування (кількість повторних застосувань за даний період часу). Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися також у формі одиничних доз, де термін "одинична доза" означає одиничну дозу, яка може бути застосована до пацієнта та є зручною для маніпулювання та пакування, залишаючись фізично та хімічно стабільною одиничною дозою, що містить або активну сполуку як таку, або фармацевтично прийнятну композицію, як описано нижче. У таких випадках типові добові дози лежать у межах 0,01-100 мг/кг маси тіла. Як загальну рекомендацію можна вказати на одиничні дози для людей в межах від 1 мг на добу до 3000 мг на добу. За варіантом, якому віддається перевага, одинична доза лежить у межах від 1 мг до 500 мг і застосовується 1-6 разів на добу, а за варіантом, якому віддається більша перевага – у межах від 10 мг до 500 мг і застосовується один раз на добу. Сполуки, що пропонуються цим винаходом, можна вводити до складу фармацевтичних композицій шляхом змішування з одним або кількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Такі композиції у формі одиничних доз можуть бути виготовлені для перорального застосування, зокрема, у формі таблеток, твердих або м’яких гелевих капсул; або для назального введення, зокрема, у формі порошків, крапель для носа або аерозолів; або для черезшкірного введення, наприклад, для місцевого застосування, у вигляді мазей, кремів, лосьйонів, гелів або спреїв, або у формі нашкірних пластирів. Згадані композиції зручно застосовувати у формі одиничних дозованих форм та виготовляти будь-яким зі способів, добре відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, як описано у монографії Ремінгтона (Remington: The Science and Practice of th Pharmacy, 20 ed.; Gennaro A.R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000). Перевага віддається лікарським формам фармацевтичних композицій, у яких сполука за цим винаходом знаходиться у формі, призначеній для перорального або парентерального застосування. 96269 36 У лікарських формах для перорального застосування таблетки, пігулки, порошки, капсули, пастилки тощо можуть містити один або кілька перелічених нижче інгредієнтів або сполук аналогічної природи: в’яжуче, наприклад, мікрокристалічну целюлозу або трагантову камедь; розріджувач, наприклад, крохмаль або лактозу; розпушувач, наприклад, крохмаль та похідні целюлози; змащувач, наприклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну домішку, наприклад, м’яту або метилсаліцилат. Капсули можуть мати форму твердих або м’яких капсул, які звичайно виготовляються з желатинвмісних сумішей, факультативно змішаних із пластифікаторами, а також із крохмалю. Крім того, дозовані одиничні форми можуть містить різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму одиничної дозованої форми, наприклад, покриття із цукру, шелаку або ентеричних засобів. Інші лікарські форми для перорального застосування, наприклад, сиропи або еліксири, можуть містити підсолоджувачі, консерванти, барвники, пігменти та ароматизатори. Крім того, активні сполуки можуть бути введені до складу препаратів та лікарських форм швидкого розчинення, модифікованого вивільнення або тривалого вивільнення, причому такі лікарські форми тривалого вивільнення за варіантом, якому віддається перевага, є бімодальними. Перевага віддається таблеткам, які містять лактозу, кукурудзяний крохмаль, силікат, магнію, натрієву кроскармелозу, повідон, стеарат магнію або тальк у будь-яких комбінаціях. До рідких препаратів для парентерального застосування належать стерильні водні або неводні розчини, суспензії та емульсії. Рідкі композиції можуть також включати в’яжучі, буфери, консерванти, комплексоутворювальні засоби, підсолоджувачі, ароматизатори та забарвлювальні засоби тощо. До неводних розчинників належать спирти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, наприклад, оливкову олію, та органічні складні ефіри, наприклад, етилолеат. До водних носіїв належать суміші спиртів із водою, буферовані середовища та фізіологічний розчин. Наповнювачами, корисними для регулювання вивільнення активних сполук, можуть бути, зокрема, біосумісні полімери лактидів, співполімери лактидів із гліколідами або співполімери поліоксіетиленів із поліоксипропіленами, які піддаються біорозкладу. До наповнювачів для внутрішньовенних препаратів можуть належати домішки для регулювання плинності та поживні домішки, електроліти, наприклад, на основі декстрози Рінгера, тощо. Інші потенціально корисні системи для парентерального постачання цих активних сполук містять частинки співполімеру етилену з вінілацетатом, осмотичні насоси, імплантувальні інфузійні системи та ліпосоми. Альтернативні способи введення в організм забезпечуються лікарськими формами для інгаляції, до яких належать такі форми, як сухі порошки, аерозолі або краплі. Такі форми можуть являти собою водні розчини, які містять, наприклад, полі 37 96269 оксіетилен-9-лауриловий простий ефір, глікохолат та деоксихолат, або розчини на олійній основі для застосування у формі назальних крапель або гелю для назального введення. До лікарських форм для букального введення належать, наприклад, таблетки або пастилки, які можуть містити також смакоароматичну основу, наприклад, сахарозу та аравійську камедь, та інші наповнювачі, наприклад, глікохолат. Лікарські форми, придатні для ректального введення, за варіантом, якому віддається перевага, являють собою супозиторії з одиничними дозами на основі твердого носія, наприклад, какаової олії, та можуть містити саліцилат. Лікарські форми для місцевого нанесення на шкіру за варіантом, якому віддається перевага, мають вигляд мазей, кремів, лосьйонів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій. До носіїв, які можуть бути використані в таких випадках, належать вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти та їх комбінації. Лікарські форми, придатні для черезшкірного введення, можуть мати вигляд окремих пластирів та містити ліпофільні емульсії або буферовані водні розчини, розчинені та/або дисперговані у полімерах або клейких основах. Подані нижче приклади ілюструють винахід, але не обмежують його обсяг. Приклади сполук за цим винаходом представлено у поданій нижче таблиці: 38 Таблиця Формула Приклади № Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Таблиця Формула Приклади № Приклад 1 Приклад 11 Приклад 2 Приклад 12 Приклад 3 Приклад 13 Приклад 4 Приклад 13b Приклад 5 39 96269 40 Таблиця Формула Приклади № Приклад 13c Таблиця Формула Приклади № Приклад 17d Приклад 17e Приклад 13d Приклад 17f Приклад 13e Приклад 17g Приклад 14 Приклад 16b Приклад 17h Приклад 17i Приклад 16c Приклад 17j Приклад 17a Приклад 19 Приклад 17b Приклад 20 Приклад 17c Приклад 21 41 96269 42 Таблиця Формула Приклади № Приклад 22 Таблиця Формула Приклади № Приклад 30 Приклад 31 Приклад 23 Приклад 32 Приклад 24a Приклад 33 Приклад 24b Приклад 34a Приклад 25 Приклад 34b Приклад 26 Приклад 34c Приклад 27a Приклад 34d Приклад 27b Приклад 35 Приклад 27c 43 96269 44 Таблиця Формула Приклади № Приклад 36 Приклад 37 Приклад 38 Таблиця Формула Приклади № Приклад 42 Приклад 43 Експериментальна частина Типові сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані за наведеними нижче методиками: Синтез 9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрилу (1): Приклад 40 Приклад 41 До розчину нінгідрину (18,58 г, 104,3 ммоль) у суміші H2O/EtOH/AcOH (130:195:9,1; 167 мл) додавали розчин діаміномалеодинітрилу (11,27 г, 104,3 ммоль) у H2O/EtOH/AcOH (130:195:9,1; 167 мл), та одержану суміш перемішували при 60°C. Через 3 год одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали EtOH (100 мл) та сушили у вакуумі, одержуючи 1 (23,64 г, 98%) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,07 (d, 1H), 7,98 + (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H). ESI MS: обчис+ лено для C13H4N4O: 232,20; знайдено: 233,0 (MH ). Синтез 9-гідрокси-3-метокси-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрилу (2): До суспензії 1 (150 мг, 0,646 ммоль) у МеОН (6,5 мл), охолодженої до 0°С, додавали NaBH4 (24 мг, 0,646 ммоль). Через 30 хв. додавали воду (5 мл), МеОН випарювали, а одержаний залишок 45 екстрагували СН2СІ2 (3×5 мл). Одержані органічні шари сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Додавали EtOH, та одержаний осад відділяли фільтруванням, одержуючи 2 (82 мг, 53%) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6): δ 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,27 (d, + 1H), 5,50 (d, 1H), 4,17 (s, 3H). ESI MS: обчислено + для C13H9N3O2: 239,24; знайдено: 240,1 (MH ). Синтез 3-метокси-9-оксо-9Н-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрилу (3): До суспензії 1 (1,10 г, 4,7 ммоль) у MeOH (47 мл) додавали натрій (110 мг), та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Одержаний осад фільтрували, промивали EtOH та сушили у вакуумі, одержуючи 3 (1,03 г, 93%) у вигляді жовто-зеленої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6): δ 7,92 (d, 1H), + 7,83 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 4,25 (s, 3H). ESI MS: обчислено для С13H7N3O2: 237,22; знайдено: 238,0 + (MH ). Синтез 3-диметиламіно-9-оксо-9Н-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрилу (4): До розчину 1 (53 мг, 0,228 ммоль) у THF (2 мл) додавали диметиламін (2M розчин у THF, 1,1 мл, 2,28 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., після чого розчинник випарювали, одержуючи 4 (56 мг, 98%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6): δ 7,85 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 3,47 (s, 6H). + ESI MS: обчислено для C14H10N4O: 250,26; знай+ дено: 251,1 (MH ). Синтез 3-(2-метоксіетокси)-9-оксо-9Ніндено[1,2-b]піразин-2-карбонітрилу (5): 96269 46 Суспензію 1 (59 мг, 0,254 ммоль) у метоксіетанолі (2,5 мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі (150°C, 30 хв.) у запаяній трубці. Одержану суспензію фільтрували, тверду речовину збирали, промивали EtOH та сушили у вакуумі, одержуючи 5 (50 мг, 70%) у вигляді зеленої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  7,90 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 4,79 (m, + 2H), 3,80 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). ESI MS: обчислено + для C15H11N3O3: 281,27; знайдено: 282,0 (MH ). Синтез 3-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрилу (6): Суспензію 1 (5,66 г, 24,3 ммоль) у водному розчині NaOH (20 г/л, 81 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Одержану суміш підкислювали 3-н. розчином HCl до pH 1, одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали водою, та сушили у вакуумі, одержуючи 6 (4,88 г, 90%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  7,89 (d, 1H), + 7,79-7,62 (m, 3H). ESI MS: обчислено для + C12H5N3O2: 223,19; знайдено: 224,0 (MH ). Синтез 3-аміно-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрилу (7): Суміш 1 (201 мг, 0,86 ммоль), ацетату амонію (331 мг, 4,3 ммоль) та Na2SO4 (200 мг) у THF (2,9 мл) перемішували при 70°C у запаяній трубці протягом 18 год. Розчинник випарювали, додавали воду (5 мл), та одержаний осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі, одержуючи 7 (171 мг, 90%) у вигляді зеленої твердої речовини. 47 96269 48 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  8,45 (bs, 2H), + 7,78-7,63 (m, 4H). ESI MS: обчислено для + C12H6N4O: 222,21; знайдено: 223,1 (MH ). Синтез 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-9-оксо9H-індено[1,2-b]-піразин-2-карбонітрилу (8): 1 Гідрохлорид 4,4-дифторпіперидину (249 мг, 1,58 ммоль) розчиняли у 1-н. розчині NaOH (5 мл) та екстрагували CH2Cl2 (25 мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Одержаний залишок розчиняли у THF (2 мл), та додавали цей розчин до розчину 1 (185 мг, 0,79 ммоль) у THF (2 мл); одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Розчинник випарювали, неочищену тверду речовину промивали EtOH та сушили у вакуумі, одержуючи 8 (245 мг, 95%) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  7,89 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 4,13 (m, + 4H), 2,22 (m, 4H). ESI MS: обчислено для + C17H12F2N4O: 326,31; знайдено: 327,1 (MH ). Синтез 3-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2-карбонітрилу (9): Суспензію 6 (671 мг, 3,0 ммоль) у POCl3 (8,4 мл) нагрівали при перемішуванні до 100°C протягом 17 год. Надлишок POCl3 випарювали під зниженим тиском, та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (CH2Cl2), одержуючи 9 (320 мг, 44%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  8,02 (d, 1H), + 7,90 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H). ESI MS: обчислено для + C12H4ClN3O: 241,64; знайдено: 241,9 (MH ). Синтез 9-(1',3'-діоксолан-2'-іл)-9Hіндено[1,2'b]піразин-2,3-дикарбонітрилу (10): До суспензії 1 (5,09 г, 21,9 ммоль) у толуолі (146 мл) додавали етиленгліколь (2,4 мл, 43,8 ммоль) та PTSA (6,25 г, 32,8 ммоль). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником у апараті Діна-Старка протягом 28 год., після чого розчинник випарювали. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (СН2СІ2), одержуючи 10 (3,87 г, 64%) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO d 6): δ 8,03 (m, 1H), + 7,83-7,70 (m, 3H), 4,47 (s, 4H). ESI MS: обчислено + для C15H8N4O2: 276,26; знайдено: 277,3 (MH ). Синтез аміду 2-ціано-9-[гідроксііміно]-9Ніндено[1,2-b]піразин-3-карбонової кислоти (11): До розчину 1 (500 мг, 2,1 ммоль) у CH3CN (20 мл) додавали гідроксиламін (50% мас. у воді, 0,25 мл, 4,2 ммоль) при 0°C. Одержану суміш перемішували при цій температурі протягом 2,5 год., після чого утворений осад відділяли фільтруванням та сушили у вакуумі, одержуючи 11 (355 мг, 62%) у вигляді червоно-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  10,96 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (dd, + 1H), 6,32 (bs, 2H). ESI MS: обчислено для + C13H7N5O2: 265,23; знайдено: 265,9 (MH ). Синтез 9-[гідроксііміно]-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрилу (12): До суспензії 1 (150 мг, 0,646 ммоль) у піридині (10 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (134 мг, 1,94 ммоль) при 0C. Додавали молекулярні сита, та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Нерозчинний залишок відфільтровували, розчинник випа 49 рювали, та неочищену речовину очищали флешхроматографією на силікагелі (уайт-спірит/EtOAc, 9:1), одержуючи 12 (55 мг, 35%) у вигляді жовтої твердої речовини з відношенням діастереомерів 9:1. 1 H ЯМР для основного продукту (300 МГц, DMSO d6): основний продукт:  14,28 (bs, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H). + ESI MS: обчислено для C13H5N5O: 247,22; знайде+ но: 247,9 (MH ). Загальна методика A: синтез алкілоксіімінів До суспензії 1 (620 мг, 2,67 ммоль) у піридині (15 мл) додавали краплями розчин гідрохлориду O-алкілгідроксиламіну (8,31 ммоль) у піридині (15 мл) при 0°C. Додавали молекулярні сита, та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Нерозчинний залишок відфільтровували, розчинник випарювали, та неочищену речовину очищали флешхроматографією на силікагелі (уайт-спірит/EtOAc, 9:1). Синтез 9-(метоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрилу (13a): Одержували за загальною методикою A (вихід 35%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереоізомерному відношенні 3:1. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (суміш син-та антидіастереомерів): основний продукт:  8,09 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,79-7,68 (m, 2H); 4,34 (s, 3H). Неосновний продукт:  8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,86+ 7,78 (m, 2H); 4,39 (s, 3H). ESI MS: обчислено для + C14H7N5O: 261,24; знайдено: 262,1 (MH ). 9-(алілоксііміно)-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13b) Одержували за загальною методикою A (вихід 15%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 1:1. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6) (суміш син- та анти- діастереомерів):  8,43 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,13 (ddd, 2H), та 8,12 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80-7,69 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), + 5,38 (m, 1H), 5,08 (ddd, 2H). ESI MS: обчислено + для C16H9N5O: 287,28; знайдено: 288,2 (MH ). 9-бензилоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13c) Одержували за загальною методикою A (вихід 32%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 2:1. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6) (суміш син- та анти-діастереомерів):  8,42 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 96269 50 7,88-7,78 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 5,67 (s, 2H) та 8,11 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,797,69 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), + 5,63 (s, 2H). ESI MS: обчислено для C20H11N5O: + 337,34; знайдено: 338,2 (MH ). 9-етоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (13d) Одержували за загальною методикою A (вихід 28%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 7:3. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6) (суміш син- та анти-діастереомерів):  8,44 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,65 (q, 2H), 1,48 (t, 3H) та 8,12 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,61 (q, 2H), 1,44 (t, + 3H). ESI MS: обчислено для C15H9N5O: 275,27; + знайдено: 276,2 (MH ). Синтез 9-[феніліміно]-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрилу (14): До суспензії 1 (118 мг, 0,51 ммоль) та молекулярних сит у толуолі (3 мл) додавали анілін (0,037 мл, 0,41 ммоль). Одержану суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі (150°C, 10 хв.), після чого розчинник випарювали, та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (уайт-спірит/EtOAc, 9:1), одержуючи 14 (93 мг, 60%) у вигляді червоної твердої речовини у діастереомерному відношенні 7:3. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,14 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,44-7,29 (m, 3H), 7,05 (d, + 2H). ESI MS: обчислено для C19H9N5: 307,32; + знайдено: 308,0 (MH ). Загальна методика B: синтез 1,2-індандіонів 51 До суспензії заміщеного 1-інданону (5 ммоль) у MeOH (12 мл), нагрітої до 40°C, додавали ізопентилнітрит (0,73 мл, 5,5 ммоль) та 37% розчин HCl (0,5 мл). Через 1 год. при 40°C утворений осад збирали фільтруванням, промивали MeOH та сушили у вакуумі. Одержану тверду речовину суспендували у CH2O (36% водний розчин, 1,6 мл) та 37% розчин HCl (3,2 мл), та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Додавали воду (20 мл), та одержану суспензію екстрагували CH2Cl2 (315 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення. 6-метоксііндан-1,2-діон (15a) Одержували за загальною методикою B (вихід + 60%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C10H8O3: 176,17; знайдено: 177,0 + (MH ). 5,6-диметоксііндан-1,2-діон (15b) Одержували за загальною методикою B (вихід 95%) у вигляді світло-коричневої твердої речови+ ни. ESI MS: обчислено для C11H10O4: 206,20; знай+ дено: 207,0 (MH ). 4-метиліндан-1,2-діон (15c) Одержували за загальною методикою B (вихід + 60%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C10H8O2: 160,17; знайдено: 161,0 + (MH ). 4,5-диметоксііндан-1,2-діон (15d) Одержували за загальною методикою B (вихід + 94%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C11H10O4: 206,20; знайдено: 207,0 + (MH ). 6-метиліндан-1,2-діон (15e) Одержували за загальною методикою B (вихід + 61%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C10H8O2: 160,17; знайдено: 161,0 + (MH ). 4,7-диметоксііндан-1,2-діон (15f) Одержували за загальною методикою B (вихід 52%) у вигляді світло-коричневої твердої речови+ ни. ESI MS: обчислено для C11H10O4: 206,20; знай+ дено: 207,0 (MH ). 5-хлоріндан-1,2-діон (15g) Одержували за загальною методикою B (вихід + 57%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено дляC9H5CIO2: 180,59; знайдено: 181,0 + (MH ). 5-фторіндан-1,2-діон (15h) Одержували за загальною методикою B (вихід + 63%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C9H5FO2: 164,14; знайдено: 165,0 + (MH ). 5-метоксііндан-1,2-діон (15i) Одержували за загальною методикою B (вихід + 70%,) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C10H8O3: 176,17; знайдено: 177,1 + (MH ). 5-гідроксііндан-1,2-діон (15j) Одержували за загальною методикою B (вихід + 64%) у вигляді жовтої твердої речовини. ESI MS: обчислено для C9H6O3: 162,15; знайдено: 163,0 + (MH ). 96269 52 Загальна методика C: утворення піразинового циклу До суспензії 15 (3 ммоль) у iPrOH (15 мл) додавали суспензію діаміномалеодинітрилу (324 мг, 3 ммоль) у iPrOH (15 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год., після чого одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали EtOH та сушили у вакуумі. 6-метокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16a) Одержували за загальною методикою C (вихід 65%) у вигляді коричневої твердої речовини. + ESI MS: обчислено для C14H8N4O: 248,25; знайде+ но: 249,0 (MH ). 6,7-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16b) Одержували за загальною методикою C (вихід 91%) у вигляді світло-коричневої твердої речови+ ни. ESI MS: обчислено для C15H10N4O2: 278,27; + знайдено: 279,0 (MH ). 8-метил-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16c) Одержували за загальною методикою C (вихід 60%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,03 (d, 1H), 7,57+ 7,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). ESI MS: обчислено для C14H8N4: 232,25; знайдено: 233,0 + (MH ). 7,8-диметокси-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16d) Одержували за загальною методикою C (вихід 72%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,10 (s, 2H); 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H). + ESI MS: обчислено для C15H10N4O2: 278,27; знай+ дено: 279,2 (MH ). 6-метил-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16е) Одержували за загальною методикою С (вихід 48%) у вигляді світло-коричневої твердої речови+ ни. ESI MS: обчислено для C14H8N4: 232,25; знай+ дено: 233,0 (МН ). 5,8-диметокси-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (16f) Одержували за загальною методикою С (вихід 45%) у вигляді світло-коричневої твердої речови+ ни. ESI MS: обчислено для C15H10N4O2: 278,27; + знайдено: 278,9 (МН ). 53 Загальна методика D: окиснення метиленової групи До суспензії 16 (0,8 ммоль) у AcOH (1,6 мл) додавали суспензію K2Cr2O7 (434 мг, 1,44 ммоль) у AcOH (0,8 мл) та воду (0,2 мл). Одержану суміш повільно нагрівали до 100C та інтенсивно перемішували при цій температурі протягом 1 год. Одержану гарячу суспензію виливали у воду (10 мл), а одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумі. 6-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17a) Одержували за загальною методикою D (вихід 70%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  7,92 (d, 1H), 7,48 (d, + 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,04 (s, 3H). ESI MS: обчислено + для C14H6N4O2: 262,23; знайдено: 263,0 (MH ). 6,7-диметокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (17b) Одержували за загальною методикою D (вихід 37%) у вигляді червоної твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,39 (s, 1H), 7,37 + (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,03 (s, 3H). ESI MS: обчисле+ но для C15H8N4O3: 292,26; знайдено: 293,0 (MH ). 8-метил-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17c) Одержували за загальною методикою D (вихід 91%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6 368K): δ 7,90 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H); 2,69 (s, 3H). + ESI MS: обчислено для C14H6N4O: 246,23; знайде+ но: 247,0 (MH ). 7,8-диметокси-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (17d) Одержували за загальною методикою D (вихід 71%) у вигляді червоної твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6 368K): δ 7,74 (d, + 1Η), 7,49 (bd, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). ESI MS: обчислено для C15H8N4O3: 292,26; знайдено: 293,0 + (MH ). 6-метил-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17е) Одержували за загальною методикою D (вихід 73%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO d6): δ 7,95 (d, 1Η), + 7,86 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 2,52 (s, 3H). ESI MS: обчислено для C14H6N4O: 246,23; знайдено: 247,0 + (MH ). 5,8-диметокси-9-оксо-9Н-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (17f) 96269 54 Одержували за загальною методикою D (вихід 68%) у вигляді коричневої твердої речовини. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,35 (d, 1H), 7,24 + (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,05 (s, 3H). ESI MS: обчисле+ но для C15H8N4O3: 292:26; знайдено: 293,0 (MH ). Загальна методика Е: утворення піразинового циклу та окиснення в одному реакторі До суспензії 15 (3 ммоль) у iPrOH (15 мл) додавали суспензію діаміномалеодинітрилу (324 мг, 3 ммоль) у iPrOH (15 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год., після чого протягом 48 год. при 80°C. Одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали EtOH та сушили у вакуумі. 7-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17g) Одержували за загальною методикою E (вихід 40%) у вигляді жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  8,13 (d, 1H), + 8,04 (bs, 1H), 7,97 (bd, 1H). ESI MS: обчислено для + C13H3ClN4O: 266,65; знайдено: 266,9 (MH ). 7-фтор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17h) Одержували за загальною методикою E (вихід 55%) у вигляді рожевої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,03 (dd, 1H), 7,74 + (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H). ESI MS: обчислено для + C13H3FN4O: 250,19; знайдено: 251,0 (MH ). 7-метокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (17i) Одержували за загальною методикою E (вихід 23%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,92 (d, 1H), 7,48 + (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H). ESI MS: обчислено для C14H6N4O2: 262,23; знайдено: 263,0 + (MH ). 7-гідрокси-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил(17j) Одержували за загальною методикою E (вихід 35%) у вигляді оранжевої твердої речовини. Одержаний продукт не очищали осадженням, а після випарювання розчинника очищали флешхроматографією (CH2Cl2/MeOH, 9:1). 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  11,66 (bs, 1H), + 7,84 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H). ESI MS: обчислено для C13H4N4O2: 248,20; знайдено: 249,0 + (MH ). Синтез бензо[b]тіофен-2,3-діону (18): 55 До розчину фенілмеркаптану (1 мл, 9,7 ммоль) у Et2O (30 мл) при 0°C додавали краплями оксалілхлорид (0,94 мл, 10,7 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год., після чого розчинник випарювали під зниженим тиском. Неочищену речовину розчиняли у CH2Cl2 (40 мл), та додавали краплями розчин AlCl3 (4,75 г, 35 ммоль) у CH2Cl2 (32 мл) при 0°C. Одержану суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі, після чого додавали лід та 1M розчин HCl до одержання прозорої суміші. Через 1 год. одержані фази розділяли, та водний шар екстрагували CH2Cl2 (330 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали, одержуючи 18 (1,2 г, 78%) у вигляді оранжевої твердої речовини, яку використовували + без додаткового очищення. ESI MS: обчислено + для C8H4O2S: 164,18; знайдено: 165,1 (MH ). Синтез бензо[4,5]тієно[2,3-b]піразин-2,3дикарбонітрилу (19): Сполуку 18 (300 мг, 1,83 ммоль) та діаміномалеодинітрил (198 мг, 1,83 ммоль) додавали до киплячої води (10 мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год., після чого неочищений осад відділяли фільтруванням, суспендували у MeOH та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Після охолодження при кімнатній температурі, одержану тверду речовину відфільтровували та сушили у вакуумі, одержуючи 19 (216 мг, 50%) у вигляді коричневого порошку. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  8,58 (d, 1H), + 8,38 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H). ESI MS: обчислено для C12H4N4S: 236,26; знайдено: 237,1 + (MH ). Синтез 5,10-діоксо-5,10дигідробензо[g]хіноксалін-2,3-дикарбонітрилу (20): Суспензію дигідрату 1,2,3,4-тетраоксо-1,2,3,4тетрагідронафталіну (214 мг, 0,95 ммоль) та діамі 96269 56 номалеодинітрилу (102 мг, 0,95 ммоль) у EtOH (9,5 мл) та каталітичну кількість AcOH перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Одержаний осад відділяли фільтруванням, промивали EtOH та сушили у вакуумі, одержуючи 20 (65 мг, 35%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  9,16 (m, 2H), 8,24 (m, 2H). Синтез 2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин3-ілціанаміду (21): У інертній атмосфері розчиняли ціанамід (44 мг, 1,037 ммоль) у безводному DMF (1 мл) та додавали однією порцією NaH (21 мг, 0,519 ммоль). Через 20 хв. додавали краплями розчин 1 (96 мг, 0,415 ммоль) у безводному DMF (2 мл). Через 1 год. розчинник випарювали, а неочищену речовину очищали флешхроматографією (CH2Cl2/MeOH, 8:2) одержуючи 21 (84 мг, 82%) у вигляді оранжевої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  7,85 (ddd, 1H), + 7,77 (ddd, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (ddd, 1H). ESI MS: обчислено для C13H5N5O: 247,22; знайдено: 248,1 + (MH ). Синтез 3-(1-ціано-2-етокси-2-гідроксивініл)-9оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2-карбонітрилу (22): У інертній атмосфері розчиняли етилціаноацетат (110 мг, 0,970 ммоль) у безводному DMF (1 мл) та додавали однією порцією NaH (39 мг, 0,970 ммоль). Через 30 хв. додавали краплями розчин 1 (150 мг, 0,646 ммоль) у безводному DMF (2 мл). Через 15 хв. додавали MeOH, та одержаний розчин перемішували протягом 10 хв. Розчинники випарювали, та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (EtOAc:MeOH 9:1), одержуючи 22 у темно-червоної твердої речовини (200 мг, 97%). 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  7,78-7,55 (m, + 4H), 4,11 (q, 2H), 1,22 (t, 3H). ESI MS: обчислено + для C17H10N4O3: 318,29; знайдено: 319,2 (MH ). Синтез 3-етилсульфаніл-9-оксо-9H-індено[1,2b]піразин-2-карбонітрилу (23): 57 96269 58 (dd, 1H), 6,22-6,03 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,40 (m, + 1H), 5,05 (m, 2H). ESI MS: обчислено для + C16H8ClN5O: 321,73; знайдено: 322,1 (MH ). 6-хлор-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-2,3дикарбонітрил (25): До суміші етантіолу (62 мкл, 0,84 ммоль) та 1н. розчину NaOH (0,5 мл, 0,5 ммоль) у THF (2,1 мл) додавали 9 (101 мг, 0,42 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., після чого розчинник випарювали під зниженим тиском. Одержаний залишок розчиняли у H2O (4 мл) та екстрагували CH2Cl2 (24 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (CH2Cl2), одержуючи 23 (98 мг, 87%) у вигляді оранжевої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,92 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 3,44 (q, 2H), + 1,51 (t, 3H). ESI MS: обчислено для C14H9N3OS: + 267,31; знайдено: 268,1 (MH ). Загальна методика F: синтез алкілоксіімінів До суспензії 17g (151 мг, 0,56 ммоль) у піридині (5,6 мл) додавали гідрохлорид Oалкілгідроксиламіну (1,68 ммоль) та молекулярні сита, та одержану суміш перемішували при 60°C протягом 1,5 год. Нерозчинний залишок відфільтровували, розчинник випарювали, та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (уайт-спірит/CH2Cl2, 1:1). 7-хлор-9-метоксііміно-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (24a) Одержували за загальною методикою F (вихід 65%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини у діастереомерному відношенні 1:1. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (суміш син- та антидіастереомерів):  8,36 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 4,43 (s, 3H) та 7,94 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), + 7,54 (dd, 1H), 4,36 (s, 3H). ESI MS: обчислено для + C14H6ClN5O: 295,69; знайдено: 296,0 (MH ). 9-алілоксііміно-7-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (24b) Одержували за загальною методикою F (вихід 56%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини у діастереомерному відношенні 1:1. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (суміш син- та антидіастереомерів):  8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,22-6,03 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,15 (m, 2H) та 7,97 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,57 Суміш 5-хлор-1-інданону (1,05 г, 6,28 ммоль) та N-бромсукциніміду (2,23 г, 12,56 ммоль) у DMSO (25 мл) перемішували протягом ночі при 40°C та 5 год. при 80°C у вакуумі. Додавали воду (125 мл), та одержану суміш екстрагували CH2Cl2 (25 мл). Водну фазу насичували розсолом та твердим NaCl та екстрагували CH2Cl2 (480 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, та випарювали розчинник. Неочищену речовину розчиняли у EtOH (63 мл), додавали діаміномалеонітрил (678 мг, 6,28 ммоль) та каталітичну кількість AcOH, та одержану суміш перемішували при 80°C протягом 45 хв. Одержаний осад збирали фільтруванням та промивали EtOH (464 мг). Фільтрований розчин випарювали, та неочищену речовину очищали флеш-хроматографією. Синтез 2-(2-ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3-іл)ацетаміду (26): Методика одержання вихідного матеріалу 1 була описана у попередньому експериментальному розділі. У інертній атмосфері розчиняли третбутилціаноацетат (292 мг, 2,07 ммоль) у безводному DMF (4 мл) та додавали порціями NaH (60% дисперсія у мінеральному маслі, 90 мг, 2,24 ммоль). Через 15 хв. додавали краплями розчин 1 (400 мг, 1,72 ммоль) у безводному DMF (3 мл). Через 16 год. додавали MeOH, розчинники випарювали, а неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (EtOAc:MeOH, 9:1), одержуючи трет-бутиловий складний ефір ціано-(2ціано-9-оксо-9H-індено[1,2-b]піразин-3-іл)оцтової кислоти у вигляді темно-червоної твердої речовини. Розчин проміжного продукту у суміші діоксан/H2O/TFA (5:1:1, 7 мл) перемішували при 50°C протягом 4 год. Одержаний осад відділяли фільтруванням та кристалізували з CH3CN, одержуючи 26 (172 мг, вихід 38% за 2 стадії) у вигляді рожевої твердої речовини. 59 96269 60 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6):  8,22 (bs, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,84 (ddd, + 1H), 7,69 (ddd, 1H), 4,75 (s, 2H). ESI MS: обчислено + для C14H8N4O2: 264,25; знайдено: 265,1 (MH ). Загальна методика G: синтез O-алкілоксимів 1 До суспензії 1, 17g, 25 (0,72 ммоль) у піридині (7 мл) додавали гідрохлорид Oалкілгідроксиламіну (2,16 ммоль) та молекулярні сита, та одержану суміш перемішували при 60°C протягом 2 год. Нерозчинний залишок відфільтровували, розчинник випарювали, а неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/CH2Cl2, 1:1). 9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил (27a) Одержували за загальною методикою D (вихід 46%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 1:1. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO d6) (суміш син- та анти-діастереомерів):  8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,46 (m, 2H) та 8,40 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,93 + (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,46 (m, 2H). ESI MS: обчислено для C21H13ClN5O2: 367,37; знайдено: 368,1 + (MH ). 7-хлор-9-(2-феноксіетоксііміно)-9H-індено[1,2b]піразин-2,3-дикарбонітрил (27b) Одержували за загальною методикою D (вихід 75%) у вигляді жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 6:4. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (суміш син- та антидіастереомерів):  8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 4,94 (m, 2H), 4,45 (m, 2H) та 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 5,02 (m, 2H), 4,46 + (m, 2H). ESI MS: обчислено для C21H12ClN5O2: + 401,82; знайдено: 402,0 (MH ). 9-алілоксііміно-6-хлор-9H-індено[1,2-b]піразин2,3-дикарбонітрил (27c) Одержували за загальною методикою D (вихід 87%) у вигляді світло-жовтої твердої речовини у діастереомерному відношенні 6:4. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (суміш син-та антидіастереомерів):  8,34 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,11 (m, 2H) та 8,01 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,03 + (m, 2H). ESI MS: обчислено для C16H8ClN5O: + 321,73; знайдено: 322,1 (MH ). Загальна методика H: синтез заміщених 1інданонів 5-фтор-4-метиліндан-1-он (28a) Розчин 3-фтор-2-метилбензальдегіду (1,9 г, 14,0 ммоль), малонової кислоти (2,2 г, 21,0 ммоль) та піперидину (138 мкл, 1,4 ммоль) у піридині (14 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год. Після охолодження додавали 6-н. розчин HCl до досягнення pH=1, після чого одержаний осад відділяли фільтруванням та промивали H2O. Висушену тверду речовину гідрували під тиском 30 фунтів на кв. дюйм (206,8 кПа) протягом 2 год., використовуючи апарат Парра, 10% Pd/C (0,2 г) як каталізатор та MeOH (140 мл) як розчинник. Одержану суспензію фільтрували через шар целіту, а розчинник випарювали під зниженим тиском. До розчину арилпропіонової кислоти (2,24 г, 12,3 ммоль) у CH2Cl2 (61 мл), додавали оксалілхлорид (3,2 мл, 36,9 ммоль) та декілька крапель DMF, та одержану суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, а одержаний залишок, розчинений у CH2Cl2 (61 мл), додавали до суспензії AlCl3 (4,92 г, 36,9 ммоль) у CH2Cl2 (61 мл), охолодженої до 0C. Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год, після чого її виливали на лід. Одержані фази розділяли, та водний шар екстрагували CH2Cl2 (250 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Неочищену речовину очищали флешхроматографією (петролейний ефір/EtOAc, 7:3), одержуючи 28a (1,85 г, вихід 76% за 3 стадії) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,60 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,03 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H), 2,27 (d, 3H). + ESI MS: обчислено для C10H9FO: 164,18; знайде+ но: 165,2 (MH ). 5,6-дихлоріндан-1-он (28b) Суміш 3,4-дихлорфенілпропіонової кислоти (1,95 г, 8,9 ммоль) та поліфосфорної кислоти (19 г) перемішували при 120C притягом 8 год. Додавали лід, і одержану суміш екстрагували CH2Cl2 (220 мл). Об’єднані органічні фази сушили над Na2SO4, фільтрували та випарювали. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/EtOAc, 8:2), одержуючи очікуваний 5,6-дизаміщений інданон 28b (143 мг, 8%) у вигля1 ді білої твердої речовини. H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,82 (s 1H), 7,60 (bs, 1H), 3,11 (dd, 2H), + 3,73 (dd, 2H). ESI MS: обчислено для C9H6Cl2O: + 201,05; знайдено: 202,1 (MH ). 6-етиліндан-1-он (28c) До суспензії поліфосфорної кислоти (20 г), нагрітої до 60C, додавали порціями 4етилфенілпропіонову кислоту (1,26 г, 7,1 ммоль).