N-6-заміщені 7-деазапурини (варіанти), спосіб їх одержання, фармацевтична композиція для лікування аденозинопосередкованих захворювань (варіанти)

1. N-6-заміщений 7-деазапурин формули (І)

,

де:

кожний з R1 і R2 незалежно являє собою атом водню, заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом, заміщений (С3-С10)алкіл з розгалуженим ланцюгом, заміщений (С4-С10)циклоалкіл, заміщений циклопропіл або заміщену або незаміщену арильну групу;

де тільки один з R1 і R2 може бути воднем;

де, коли заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом являє собою -СН2-феніл або -СН2-СН2-феніл, то вказаний феніл є заміщеним; або

R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце;

R3 являє собою заміщену або незаміщену арильну групу,

R4 являє собою атом водню, незаміщений алкіл, або заміщену або незаміщену арильну групу; кожний з R5 і R6 незалежно являє собою атом галогену, атом водню або заміщену або незаміщену алкільну, арильну або алкіларильну групу, або R4 і R5 або R5 і R6 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне або карбоциклічне кільце, або його фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1 формули (І):

,

де:

кожний з R1 і R2 незалежно являє собою атом водню, заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом, заміщений (С3-С10)алкіл з розгалуженим ланцюгом, заміщений (С4-С10)циклоалкіл, заміщений циклопропіл або заміщену або незаміщену арильну групу;

де тільки один з R1 і R2 може бути воднем;

де, коли заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом являє собою -СН2-феніл або -СН2-СН2-феніл, то вказаний феніл є заміщеним; або

R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце;

R3 являє собою заміщену або незаміщену арильну групу,

R4 являє собою атом водню, незаміщений алкіл або заміщену або незаміщену арильну групу; кожний з R5 і R6 незалежно являє собою атом галогену, атом водню або заміщену або незаміщену алкільну, арильну або алкіларильну групу,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п.2, де:

R1 являє собою водень,

R2 являє собою незалежно  заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом, заміщений (С3-С10)алкіл з розгалуженим ланцюгом, заміщений (С4-С10)циклоалкіл,

або R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце,

R3 являє собою заміщений або незаміщений арил,

R4 являє собою атом водню, і

кожний з R5 і R6 незалежно являє собою водень або алкіл,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за п. 3, де R3 являє собою заміщений (С4-С10)циклоалкіл.

5. Сполука за п. 4, де R1 та R4 являють собою водень; R3 являє собою незаміщений або заміщений феніл, а кожний з R5 і R6 являє собою алкіл.

6. Сполука за п. 4 або п. 5, де R5 являє собою моногідроксициклопентил.

7. Сполука за п. 4 або п. 5, де R2 являє собою моногідроксициклогексил.

8. Сполука за п. 3, де R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце.

9. Сполука за п. 8, де вказане гетероциклічне кільце заміщене аміном або ацетамідом.

10. Сполука за п. 3, де R2 являє собою -А-NНС(=О)В, де А являє собою незаміщений С1-С4-алкіл, і В являє собою заміщений або незаміщений С1-С4-алкіл.

11. Сполука за п. 10, де R1 і R4 являють собою водень, R3 являє собою незаміщений або заміщений феніл, а кожний з R5 і R6 являє собою алкіл.

12. Сполука за п. 3, де R3 являє собою заміщений або незаміщений феніл.

13. Сполука за п. 12, де кожний з R5 і R6 являє собою алкіл.

14. Сполука за п. 13, де R3 являє собою незаміщений феніл.

15. Сполука за п. 13, де R3 являє собою заміщений феніл.

16. Сполука за п. 15, де R3 являє собою феніл, заміщений принаймні одним замісником.

17. Сполука за п. 3, де R3 являє собою заміщений або незаміщений арил, де арил являє собою гетероарильну групу.

18. Сполука за п. 17, де кожний з R5 і R6 являє собою алкіл.

19. Сполука за п. 3, де кожний з R5 і R6 являє собою водень.

20. Сполука за п. 3, де кожний з R5 і R6 являє собою метил.

21. Сполука за п. 3, де вказана сполука вибрана з групи, що включає:

4-(цис-3-гідроксициклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

сіль трифтороцтової кислоти 4-(цис-3-(2-аміноацетокси)-циклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(3-ацетамідо)піперидиніл,-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідин,

4-(2-N'-метилуреїдопропіл)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетамідобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідин,

4-(2-N'-метилуреїдобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-аміноциклопропілацетамідоетил)аміно-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-хлорфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-фторфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(4-піридил)-7Н-піроло[2,3 d]пipимiдин.

22. N-6-заміщений 7-деазапурин формули II

, де:

Х являє собою N або СR6,

кожний з R1 і R2 незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений алкокси, аміноалкіл, алкіл, арил або алкіларил,

де тільки один з R1 і R2 може бути воднем, або

R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце;

R3 являє собою заміщений або незаміщений арилалкіл, арил або гетероарил;

R4 являє собою водень;

L являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, або R4 і L взяті разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне або карбоциклічне кільце;

R6 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл або галоген,

Q являє собою СН2, О, S або NR7, де R7 являє собою водень або заміщений, або незаміщений С1-С6алкіл і

W являє собою незаміщений або заміщений алкіл, циклоалкіл, алкініл, арил, арилалкіл, біарил, гетероарил, заміщений карбоніл, заміщений тіокарбоніл або заміщений сульфоніл.

23.Сполука за п. 22, де Q являє собою СН2, О, S або NH.

24. Сполука за п. 23, де R4 являє собою водень, L являє собою водень або метил, а R3 являє собою незаміщений або заміщений арил.

25. Сполука за п. 24, де W являє собою заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, алкініл або арилалкіл.

26. Сполука за п. 25, де W являє собою алкініл.

27. Сполука за п. 26, де W заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, заміщеного або незаміщеного алкілу, циклоалкілу, арилу або арилалкілу або NHR10, де R10 являє собою водень або заміщений, або незаміщений алкіл, циклоалкіл, арил або арилалкіл.

28. Сполука за п. 25, де W являє собою заміщений або незаміщений циклопентил.

29. Сполука за п. 24, де W являє собою -(CH2)a-C(=O)Y або - (СH2)a-С(=S)Y, де а дорівнює 0, 1, 2 або 3, Y являє собою арил, алкіл, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил, NHR11R12, або, за умови що, коли Q являє собою NH, тоді ОR13, і де кожний з R11, R12 і R13 незалежно являє собою водень або незаміщений, або заміщений алкіл, арил, арилалкіл або циклоалкіл.

30. Сполука за п. 23, де R3 вибирають з групи, що складається із заміщеного і незаміщеного фенілу, піридилу, піримідилу, піридазинілу, піразинілу, піролілу, триазолілу, тіазолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, піразолілу, фуранілу, метилендіоксифенілу і тіофенілу.

31. Сполука за п. 30, де R3 являє собою незаміщений феніл.

32. Сполука за п. 30, де R3 являє собою феніл, заміщений принаймні одним замісником.

33. Сполука за п. 2 або п. 23, де R1 і R2 разом являють собою

,

де n дорівнює 1 або 2, і де кільце може бути необов'язково заміщене однією або декількома групами: гідроксилом, аміно, амінокарбонілом, тіолом, карбоксилом, галогеном, СН2ОН, CH2NHC(=O)алкілом або CH2NHC(=O)NHалкілом.

34. Сполука за п. 33, де n дорівнює 1 або 2, а вказане кільце заміщене -NHC(=O)алкілом.

35. Сполука за п. 23, де R1 являє собою водень, R2 являє собою заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, R3 являє собою заміщений або незаміщений феніл, R4 являє собою водень, L являє собою водень або заміщений, або незаміщений С1-С6алкіл, Q являє собою О, S або NR7, де R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-С6алкіл, а W являє собою заміщений або незаміщений арил.

36. Сполука за п. 35, вибрана з групи, що включає

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-феноксиметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-фторфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-хлорфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-метоксифенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло [2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(2-піридилокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3-d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(N-метил-N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-N'-мeтилуреїдоeтил)aмiнo-6-фeнoкcимeтил-2-фeнiл-7H-пipoлo[2,3 d]піримідин.

37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 2, 3, 22 або 23 для одержання лікарського засобу, що використовується для лікування захворювання або стану, асоційованого з підвищеними рівнями аденозину у пацієнта, де захворювання або стан є захворюванням центральної нервової системи, захворюванням нирок, або запальним захворюванням, алергічним захворюванням, шлунково-кишковим захворюванням, захворюванням очей, або респіраторним захворюванням.

38. Сполука за будь-яким з пп. 2, 3, 5, 11, 22 або 23 для застосування в способі інгібування активності аденозинового рецептора в клітині.

39. Сполука за п. 38, де вказану сполуку вибирають з групи, що складається з:

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-феноксиметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-фторфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло [2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-хлорфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-метоксифенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(2-піридилокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(N-метил-N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-N'-метилуреїдоетил)аміно-6-феноксиметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин.

40. Сполука за п. 38, де вказану сполуку вибирають з групи, що складається з:

4-(цис-3-гідроксициклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

солі трифтороцтової кислоти 4-(цис-3-(2-аміноацетокси)- циклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(3- ацетамідо)піперидиніл,-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідину,

4-(2-N'-мeтилуреїдопpoпiл)aмiнo-5,6-димeтил-2-фeнiл-7H-пipoлo[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетамідобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідину,

4- (2-N'-метилуреїдобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-аміноциклопропілацетамідоетил)аміно-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-хлорфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-фторфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідину і

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(4-піридил)-7Н-піроло[2,3 d]піримідину.

41. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 2, 3, 5, 11, 22, і 23 для одержання лікарського засобу для лікування захворювання центральної нервової системи, серцево-судинного захворювання, захворювання нирок, запального захворювання, алергічного захворювання, шлунково-кишкового захворювання або респіраторного захворювання у тварин.

42. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 2, 3, 5, 11, 22 та 23 і фармацевтично прийнятний носій.

43. Фармацевтична композиція за п. 42, де вказану сполуку вибирають з групи, що складається з

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-феноксиметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-фторфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-хлорфенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(4-метоксифенокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(2-піридилокси)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2- ацетиламіноетил)аміно-6-(N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-ацетиламіноетил)аміно-6-(N-метил-N-феніламіно)метил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

4-(2-N'-мeтилуреїдоeтил)aмiнo-6-фeнoкcимeтил-2-фeнiл-7H-пipoлo[2,3 d]піримідину.

44. Фармацевтична композиція за п. 42, де вказана сполука вибрана з групи, що включає:

4-(цис-3-гідроксициклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідину,

сіль трифтороцтової кислоти 4-(цис-3-(2-аміноацетокси)- циклопентил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(3-ацетамідо)піперидиніл,-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідин,

4-(2-N'-метилуреїдопропіл)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-ацетамідобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло-[2,3 d]піримідин,

4-(2-N'-метилуреїдобутил)аміно-5,6-диметил-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(2-аміноциклопропілацетамідоетил)аміно-2-феніл-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-хлорфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідин,

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(3-фторфеніл)-7Н-піроло[2,3 d]піримідин і

4-(транс-4-гідроксициклогексил)аміно-2-(4-піридил)-7Н-піроло[2,3 d]піримідин.

45. Фармацевтична композиція за п. 42, де вказана терапевтично ефективна кількість є ефективною для лікування респіраторного захворювання або шлунково-кишкового захворювання.

46. Фармацевтична композиція за п. 45, де вказаним шлунково-кишковим захворюванням є діарея.

47. Фармацевтична композиція за п. 45, де вказаним респіраторним захворюванням є астма, алергічний риніт або хронічна обструктивна хвороба легень.

48. Фармацевтична композиція за п. 42, де вказана фармацевтична композиція являє собою офтальмологічний препарат.

49. Фармацевтична композиція за п. 48, де вказаний препарат являє собою препарат для ін'єкцій в навколоочну, ретробульбарну або внутрішньоочну ділянку.

50. Фармацевтична композиція за п. 48, де вказаний препарат являє собою препарат для системного введення.

51. Фармацевтична композиція за п. 48, де вказаний препарат являє собою хірургічний розчин для промивання.

57. Упакована фармацевтична композиція для лікування захворювання або порушення, опосередкованого аденозином, де захворюванням  є захворювання центральної нервової системи, серцево-судинне захворювання, захворювання нирок, запальне захворювання, алергічне захворювання, шлунково-кишкове захворювання або респіраторне захворювання у ссавця, яка містить:

контейнер, що містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки за пп. 2, 3, 5, 11, 22 або 23; і

інструкції по застосуванню вказаної сполуки для лікування захворювання або порушення, опосередкованого аденозином, у ссавця.

53. Спосіб одержання

,

що включає стадії:

а) взаємодії

і

з одержанням

,

де Р являє собою захисну групу, що видаляється;

b) обробки продукту стадії (а) в умовах циклізації з одержанням

;

с) обробки продукту стадії (b) в прийнятних умовах з одержанням

і d) обробки хлорованого продукту стадії (с) аміном з одержанням

,

де

кожний з R1 і R2 незалежно являє собою атом водню або заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом, заміщений (С3-С10)алкіл з розгалуженим ланцюгом, заміщений (С4-С10)циклоалкіл, заміщений циклопропіл або заміщену, або незаміщену арильну групу;

де тільки один з R1 і R2 може бути воднем;

де, коли заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом являє собою -СН2-феніл або -СН2-СН2-феніл, то вказаний феніл є заміщеним; або

R1 і R2 разом утворюють заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце;

R3 являє собою заміщену або незаміщену арильну групу і

R6 являє собою атом галогену, атом водню або заміщену або незаміщену алкільну, арильну або алкіларильну групу.

54. Сполука за п. 7, що має структуру

.

55. Сполука за п. 7, що має структуру

.

56. Сполука за п. 7, що має структуру

.

57. Сполука за п.7, що має структуру

.

58. Сполука за п. 7, що має структуру

.

59. Сполука за п. 11, що має структуру

.

60. Сполука за п. 11, що має структуру

.

61. Сполука за п. 3, що має структуру

.

62. Сполука за п. 3, що має структуру

.

63. Сполука за п. 3, що має структуру

.

64. Сполука за п. 9, що має структуру

.

65. Сполука за п. 64, що має структуру

.

66. Сполука за п. 64, що має структуру

.

67. Сполука за п. 2, де будь-який замісник, якщо він є, являє собою галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфінато, ціано, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно, алкілариламіно, ациламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл, уреїдо, амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматичну або гетероароматичну групу, де замісник в свою чергу може бути заміщений будь-яким з вищевказаних замісників.

68. Сполука за п. 67, де будь-який замісник, якщо він є, являє собою галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл, уреїдо, амідино, іміно, нітро, гетероцикліл, алкіларил або ароматичну або гетероароматичну групу, де замісник в свою чергу може бути заміщений будь-яким з вищевказаних замісників.

69. Сполука за п. 68, де замісник являє собою галоген, гідроксил,алкілкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл, уреїдо, амідино, іміно, нітро, гетероцикліл або гетероароматичну групу, де замісник в свою чергу може бути заміщений будь-яким з вищевказаних замісників.

70. Сполука за п. 67, де R1 і R2 являють собою  заміщений (С1-С30)алкіл з прямим ланцюгом або заміщений (С3-С10)алкіл з розгалуженим ланцюгом, що містять два замісники.