Заміщені азотвмісні гетероцикли як інгібітори р38 протеїнкінази

Цей винахід стосується інгібіторів р38 протеїнкінази ссавців, залученої у паталогічний процес проліферації клітин, клітинну загибель і відповідну реакцію на позаклітинний подразник. Винахід дав також способи одержання цих інгібіторів, До того ж, винахід стосується фармацевтичних складів, включаючих інгібітори за винаходом, і способів застосування цих складів у лікуванні і профілактиці різних хвороб. Протеїнкінази залучаються у різні відповідні реакції клітин на позаклітинні сигнали. Нещодавно було відкрито сімейство азот-активованих протеїнкіназ (МАРК). Членами цього ряду є SeR/Thr-кінази, що активують субстрати шля хом фосфорилування [В. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp. 289-98 (1996)]. MAPKs самоактивуються під впливом різних сигналів, включаючих фактори росту, цитокіни, УФ-опромінення і викликаючи стрес агенти. Одним з особливо цікавих МАРК є р38. р38, відомий також як цитокін-подавляючий . білок (CSBP), зв'язуючий протизапальні лікарські засоби, і RK, виділений з щурячіх пре-В-клітин, трансфікованих ліпополісахаридним (LPS) рецептором CD14 і індукованих LPS. Пізніше р38 був виділений, і при визначенні в ньому послідовності амінокислотних залишків було встановлено, що у людей і мишей він кодується кДНК. Активація р38 спостерігалась у клітинах, стимульованих стресами, такими як обробка ліпополісахаридами (LPS), УФ, анізоміцином або осмотичним . шоком, і цитокінами, такими як IL-1 і TNF. Інгібування р38-кінази веде до блокування продукування як IL-1, так і TNF. IL-1 і TNF стимулюють продукування інших про-запальних цитокінов, таких як IL-6 і IL-8, і залучені у гострі і хронічні запальні хвороби і у постклімактеричний остеопороз [R. В. Kimbie et al., Endocrinol., 136, pp. 3054-61 91995)]. На основі цих відкриттів вважають, що р38, поруч з іншими MAPKs, грає роль у опосередкуванні клітинної реакції на запальні подразники, такої як акумуляція лейкоцитів, активація макрофаг/моноцитів, резорбція тканин, пропасниця, відповідь у гострій фазі і нейтрофілія. На додаток, MAPKs, такі як р38, залучені у порушення, пов'язані з раком, тромбіниндукуємою агрегацією тромбоцитів, імунодефіцитним станом, аутоімунними порушеннями, клітинною загибеллю, алергіями, остеопорозом і нейро-дегенеративними розладами. Інгібітори р38 також залучені у область усунення боли через інгібування індукції простагландинендопероксид-синтази-2. Інші хвороби, пов'язані з перевиробництвом IL-1, IL-6, IL-8 або TNF, описані у W0 96/21654. Вже провадились спроби розробити лікарські засоби, що специфічно інгібують MAPKs. До прикладу, у РСТ-публикації W0 95/31451 описані сполуки піразолу, що інгібують MAPKs, і зокрема р38. Проте, ефективність цих інгібіторів in vivo все ще досліджується. Тому, як і раніше існує велика необхідність у розробці інших сильних, р38-специфічних інгібіторів, корисних у лікуванні різних станів, пов'язаних з активацією р38. Цей винахід вирішує цю проблему, пропонуючи сполуки, що виявляють здатность до сильного і специфічного інгібування р38. Ці сполуки мають загальну формулу: де кожен з Qл і Q2 незалежно обирають з систем з 5-6-членними ароматичними карбоциклічними або гетероциклічними ядрами, або систем з 8-10-членними біциклічними ядрами, включаючих ароматичні карбоциклічні ядра, ароматичі гетєроциклічі ядра або сполучення з ароматичного карбоциклічного ядра і ароматичного гетероциклічного ядра. Цикли, що складають Q1, заміщені 1-4 заступниками, кожен з яких незалежно обирають.з групи, яка містить: галоген, С1-С3-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' або CONR'2; O-(С1-С3)-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' або CONR'2; NR'2; OCF 3; CF3; NО2 ; CO2R' ; CONR'; SR' ; S (О2) N(R')2 ; SCF3 ; CN; N(R')C(O)R4; N (R') С (О) OR4; N (R') С (О) С (О) R'; N(R')S(O2)R 4; N(R')R4; N(R 4) 2; OR4; OC(O)R 4; OP(O) 3H2 або N=C-NR')2. Цикли, що складають Q2, можуть необов'язково утримувати містити до 4 заступників, кожен з яких незалежно обирають з групи, включаючої: галоген, С1-С3 - лінійний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' , S(0 2) N(R')2; N=C-N(R')2, R3 або CONR'2; О-(С1-С3)-алкіл; О- (C1-C3)-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2; N=C-N(R')2, R3 або CONR'2; NR'2; OCF3; CF3 ; NJ2; CO2R'; CONR'; R3; OR3; NR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R;IR3; C(O)OR 3; SR'; S(O2) N(R')2 ; SCF 3; N = C-N(R')2 або CN. R' обирають з групи, яка містить: водень, (С1-С3)-алкіл; (С2-С3)-алкеніл або алкініл; феніл або феніл, заміщений 1-3 заступниками, які незалежно обирають з галогену, метокси, циано, нітро, аміно, гідрокси, метилу або етилу. R3 обирають з систем з 5-6-членними ароматичними карбо-циклічними або гетероциклічними ядрами. R4 позначає (С1-С4)-алкіл, необов'язково заміщений N(R')2i OR', CO2R', CON(R')2 або SO2N(R2)2; або систему з 5-б-членними карбоциклічними або гетероциклічними ядрами, необов'язково заміщену N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 або SO 2N(R2)2. X обирають з -S-, -O-, -S(O2)-, -S(O)-, -S (O 2)-Ν (R2)-, -N(R21-S(O2)-, -N(R2)-C(O)O-, -O-C(O)N(R2)-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R 2)-, -N(R2)-C(O)-, -N(R2)-, -C(R2)2 - або -С (OR2) 2-. Кожен R незалежно обирають з водню, -R2, -N(R2)2, -OR2' SR2-C(O)-N(R2)2-, -S(O2)-N(R2)2 або -C(O)-OR2, де два суміжних R необов'язково пов'язані один з одним хімічним зв'язком і, разом з кожним Y, з яким вони відповідно пов'язані, створюють 4-8-членне карбоциклічне або гетероциклічне ядро; R2 обирають з групи, яка містить водень, (С1-С3) -алкіл або (С1-С3)-алкеніл; кожен член групи необов'язково заміщений -N(R')2, -OR" SR', -C(O)-N(R')2 , -S(O 2)-Ν (R1)2 , .-С(O)-OR' або R3. Υ позначає N або С; А, якщо присутній, позначає N або CR'; n позначає 0 або 1; R1 обирають з групи, яка містить водень, (С1-С3) -алкіл, ОН або O- (С1-С3)-алкіл. В іншому варіанті втілення винахід дає фармацевтичні склади, що включають інгібітори р38 згідно цьому винаходу. Ці склади можуть бути використані у способах лікування або профілактики різних хвороб, таких як ракові, запальні захворювання, аутоімунні порушення, деструктивні процеси кістки, проліферативні порушення, інфекційні хвороби, вірусні хвороби і нейродегенеративний розлад. Ці склади також корисні у способах профілактики клітинної загибелі і гіперплазії і, отже, можуть бути використані для лікування або профілактики реперфузії/ішемії при раптовому приступі, сердцевих нападах, гіпоксії органів. Склади можуть також бути корисні для профілактики тромбін-індукуємої агрегації тромбоцитів. Кожен з вищезазначених способів також є складовою частиною цього винаходу. Цей винахід стосується інгібіторів р38, що мають загальну формулу : де кожен з Q1 і Q2 незалежно обирають з систем з 5-6-членними ароматичними карбоциклічними або гетероциклічними ядрами, або систем з 8-10-членними біциклічними ядрами, включаючих ароматичні карбоциклічні ядра, ароматичні гетероциклічні ядра або сполучення з ароматичного карбоциклічного ядра і ароматичного гетероциклічного ядра. Цикли, що складають Q1, заміщені 1-4 заступниками, кожен з яких незалежно обирають з групи, включаючої.: галоген, С1-С3-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO 2R' або CONR'2; O-(С1-С3)-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' або CONR'2; NR'2/OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2) N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N (R') С (O) OR4; N (R') С (О) С (O) R 4; N(R')S(O 2)R4; N(R''R 4; N(R 4) 2; OR4; OC(O)R 4; OP(O) 3H2 або N=C-N(R')2. Цикли, що складають Q2, можуть необов'язково містити до 4 заступників, кожен з яких незалежно обирають з групи, яка містить: галоген, С1-С3-лінійний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R', S(O2) N(R')2 ; N=C-N(R')2, R3 або CONR'2; О-(С1-С3) алкіл; O-(С1-С3)-алкіл, необов'язково заміщений NR'2/ OR', CO2R', S(O2)N(R')2 ; N=C-N(R')2, R3 aбо CONR'2; NR'2; OCF3; CF3; NО2 ; CO2R' ; CONR'; R3; OR3; NR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R')R3; C(O)OR 3;·SR'; S(O 2)N(R')2; SCF 3; N=C-N (R' ) 2 або CN. R' обирають з групи, яка містить: водень, (С1-С3)-алкіл; (С2-С3)-алкеніл або алкініл; феніл або феніл, заміщеними 1-3 заступниками, які незалежно обирають з галогену, метокси, циано, нітро, аміно, гідрокси, метилу або етилу. R3 обирають з систем з 5-6-членними ароматичними карбоциклічними або гетероциклічними ядрами. R4 позначає (С1-С4)-алкіл, необов'язково заміщений N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 або SO2N(R2)2; або систему з 5-6-членними карбоциклічними або гетероциклічними ядрами, необов'язково заміщену N(R') 2, OR', CO 2R', CON(R')2 або SO2N(R2) 2. X обирають з -S-, -О-, -S(О2)-, -S(О)-, -S(О 2)-Ν (R2)-, -N(R2i-S(O2)-, -N(R2)-C(O)O-, -О-C(О)N(R2)-, -C(О)-, -C(О)О-, -О-C(О)-, -C(O)-N(R 2)-, -N(R2)-C(O)-, -N(R2)-, -C(R2)2- або -С(OR2)2-. Кожен R незалежно обирають з водню, -R2, -N(R2)2, -OR2, SR2, -C(O)-N(R2)2-, -S(O2)-N(R2)2або -C(O)-OR2, де два суміжних R необов'язково пов'язані один з одним хімічним зв'язком і, разом з кожним У, з яким вони відповідно пов'язані, створюють 4-8-членне карбоциклічне або гетероциклічне ядро; Фахівцеві у відповідній області очевидно, що коли R-компоненти створюють циклічну структур у разом з Y-компонентами, з якими вони відповідно пов'язані, кінцевий водень кожного не-конденсованого R-компонента буде втрачатись. До прикладу, якщо циклічна структура створюється шляхом зв'язування цих двох R-компонентів разом, при цьому один є -NH-СН3, другий є -СН2-СН3, буде втрачатись по одному кінцевому водню на кожному R-компоненті (виділені жирним шрифтом). Тому, частина циклічної структури, що створюється, буде мати формулу -NH-СН2-СН2-СН2-. R2 обирають з групи, яка містить водень, (С1-С3)-алкіл або (С1-С3)-алкеніл; кожен член групи необов'язково заміщений -N(R')2, -OR', SR', -C(O)-N(R')2, -S (O 2) -N (R') 2 , -C (O)-OR' або R3, Υ позначає N або С; А, якщо присутній, позначає N або CR'; n позначає 0 або 1; R1 обирають з групи, яка містить водень, (С1-С3) -алкіл, ОН або О-(С1-С3)-алкіл. Для фа хівця у відповідній області очевидно, що, якщо R1 позначає ОН, одержуваний інгібітор може піддатись таутомеризації, перетворюючись у сполуки формули: які також є інгібіторами р38 згідно цьому винаходу. Згідно іншому переважному варіанту втілення, Q1 обирають з фенілу або піридилу, вміщуючого від 1 до 3 заступників, де, не менше як один з вказаних заступників знаходиться у орто-положенні і де вказані заступники незалежно обкрають з групи, яка містить: хлор, фтор, бром, -СН3, -ОСН3, -ОН, -CF3 , -OCF 3, -O(CH2) 2CH3, NH2, 3,4-метилендіокси, -N(CH3)2, Nн-S(О)2феніл, -NH-С(О)О-СН2-4-піридин, -NH-С(O)СН2-морфолін, -NH-С(О)СН2-N(CH3)2, -NH-С(O)СН2піперазин, -NH-C(О)СН2-піролідин, -NH-С(O)С(O)-морфолін, -NH-C(О)С(O)-піперазин, -NHC(О)С(O)-піролідин, -O-C(O)CH2-N(CH3)2 або -О- (СН2) 2-N (CH3)2 Ще більш переважні феніл або піридил, що містять не менше як 2 з вищезазначених заступників, які обидва знаходяться у орто-положенні. Деякими конкретними прикладами переважних Q1 є: Найбільш переважно, Q1 з гр упи, яка містить: 2-фтор-6-трифторметилфеніл, 2, 6дифторфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2-хлор-4-гідроксифеніл, 2-хлор-4-амінофеніл, 2,6-дихлор-4амінофеніл, 2,6-дихлор-3-амінофеніл, 2,6-диметил-4-гідроксифеніл, 2-метокси-3,5~дихлор4~піридил, 2-хлор-4, 5-метилендіоксифеніл або 2-хлор-4-(N-2-морфоліно-ацетамідо)феніл. Згідно переважному варіанту втілення, Q1 позначає феніл або піридил, що містить від 0 до 3 заступників, де кожен заступник незалежно обирають з групи, яка містить: хлор, фтор, бром, метил, етил, ізпропіл, -ОСН3, -ОН, -NH 2, -CF3, -OCF3, -SCH3, -ОСН3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН 3, CH2NH2, -N(CH3)2, -CH 2-піролідин і - СН2ОН. Деякими конкретними прикладами переважних Q2 є: незаміщений 2-піридил або незаміщений феніл. Найбільш переважними є сполуки, де СЬ обирають з групи, яка містить: феніл, 2ізопропілфеніл, 3,4-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 3-фторфеніл, 2-метилфеніл, З-хлор-4фтор фен.іл, 3-хлорфеніл, 2-карбометоксифеніл, 2-карбоксифеніл, 2-метил-4-хлорфеніл, 2бромфеніл, 2-піридил, 2-метиленгідроксифеніл, 4-фторфеніл, 2-метил-4-фторфеніл, 2~хлор~4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-гідрокси-4-фторфеніл або 2-метиленгідрокси-4фтор феніл. Згідно ще одному переважному варіанту X позначає -S-, -О-, -S(О)2-, -S(О)-, -NR-, -C(R 2)a6o -C(О)-. Найбільш переважно X позначає S. Згідно іншому переважному варіанту втілення n позначає 1, а А позначає N. Яг і дію іншому переважному варіанту втілення кожен Y позначає С. Згідно ще більш переважному варіанту втілення кожен У позначає С, a R, пов'язаний з цими Y-компонентами обирають з водню або метилу. Деякі конкретні інгібітори згідно цьому винаходу приведені нижче у таблиці. Таблиця 1. Сполуку формул Іа і Іb. Згідно іншому варіанту втілення цей винахід описує способи одержання інгібіторів р38 формули (la), zre зображено вище. Ці способи містять реакцію сполуки формули II: де кожна з змінних у вищезазначеній формулі є такою, як вказано вище для інгібіторів згідно цьому винаходу, з вміщуючим групу, що відходить (відщеплюється) реагентом формули ІІа: : де R' має вищезазначені значення, або з вміщуючим груп у, що відходить, реагентом формули lІb: де кожен з L1, L2 і L3 незалежно позначає групу, що відходить. Застосовуваний у цій реакції реагент з групою, що відходить, додають у надлишку, або чистим, або з сумісним розчинником, таким :як толуол. Реакцію проводять при температурі між 25°С і 150°С. Реагенти формули ІIа, що містять групу, що відходить, яких .використовують при одержанні інгібіторів р38 згідно цьому винахо ду, містять диметилацеталь диметилформаміду, диметилацеталь диме-:тилацетаміду, триметил-ортоформіат, діетилацеталь диметилформаміду І інші родинні сполуки. Переважно вміщуючим груп у, що відходить, реагентом формули На, використовуваним для одержання інгібіторів згідно цьому винаходу, є диметилацеталь диметилформаміду. Вміщуючи груп у, що відходить, реагенти формули lib, використовувані у одержанні інгібіторів р38 згідно цьому винаходу, містять фосген, карбонілдіімідазол, діетилкарбонат і трифосген. Більш переважні способи одержання сполук згідно цьому винаходу використовують сполуки формули II, де кожна з змінних визначається з міркувань більш переважного і найбільш переважного вибору, %як сформульовано вище для сполук згідно цьому винаходу. Оскільки джерелом R1 є вміщуючий груп у, що відходить, реагент (C-R' або С=0), його особливості, звичайно, позначаються на структурі цього реагента. Тому для сполук, у яких R1 позначає ОН, використовуваним реагентом має бути lIb. Подібним чином, коли R1 позначає Η або (С1-С3)-алкіл, використовуваним реагентом має бути IIа. Для одержання інгібіторів, де R 1 позначає O-(С1-С3)-алкіл, спочатку одержують сполуки, де R1 позначає ОН, з подальшим алкілуванням цієї гідроксильної групи за стандартними методиками, такими як обробка гідридом Na у ДМФ, йодистому метилі і йодистому етилі. Безпосередні попередники інгібіторів згідно цьому винаходу формули Іа (тобто сполуки формули II) самі можуть бути синтезовані по одній з вказаних нижче схем синтезу: СХЕМА 1 В схемі 1 порядок стадій 1) і 2) можна поміняти. Також вихідний нітрил може бути замінений на відповідні кислоту або складний ефір. Або замість нітрилу можуть бути використані інші добре відомі латентні карбоксильні або карбоксамідні групи (див. схему 2). Такі варіанти, як карбонові кислоти, ефіри карбонових кислот, оксазоліни або оксизолідинони можуть бути включені у цю схему при послідовному застосуванні способів зняття захисту і функціоналізації, добре відомих у відповідній області. Використовувану на першій стадії схеми 1 (і схеми 2, див. нижче) основу обирають з групи, яка містить гідрид натрію, амід натрію, LDA, літійгексаметилдисилазид, натрійгексаметилдисилазид або будь-який ряд інших ненуклеофільних основі які будуть депротонувати положення альфа до нітрилу. Також, додавання HX-Q2 у одну стадію, вказане вище, може бути замінено двома стадіями - додаванням захищеного або не захищеного Х-похідного з подальшим додаванням Q2 похідного на наступної стадії. СХЕМА 2 В схемі 2, Ζ обирають з СПІВВІН, COOR', CON(R')2 оксазоліну, оксазолідинону або CN. R' має вищезазначені значення. Згідно іншому варіанту втілення цей винахід дає способи одержання інгібіторів р38 формули (Іb), вказаної вище. Ці способи містять одержання сполуки формули III: ) де кожен з можливих варіантів наведеної вище формули є таким, як вказано вище для інгібіторів згідно цьому винаходу, з вміщуючим груп у, що відходить, реагентом формули: як вказано вище. Дві повних схеми синтезу інгібіторів р38 формули (ІЬ) наведені нижче. По схемі 3, Q1-заміщена похідна може бути оброблена основою, такою як гідрид натрію, амід натрію, LDA, літійгексаметилдисилазид, натрійгексаметилдисилазид або будь-який ряд інших кенуклеофільних основ, що депротонують положення альфа до Z-групи, що позначає замаскований амідний радикал. Або Ζ позначає карбонову кислоту, е фір карбонової кислоти, окса-золін або оксазолідинон. Аніон, що створюється після депротону-вання, пов'язується з азот-несучою гетероциклічною сполукою, що містить дві групи, що відходять, або латентні групи, що відходять, у присутності паладиєвого каталізатора. Одним з прикладів такої сполуки може бути 2,6-дихлорпіридин. На другій стадії вводиться 0,2-Циклічний радикал. Це може бути виконано шляхом застосування багатьох добре відомих у відповідній галузі реакцій, що приводять до одержання діарильних сполук. Одним з прикладів може служити реакція ариллітієвої сполуки з проміжною піридиновою сполукою, яку одержано на стадії 1. Або, арилметалева сполука, така як арилстаннан або арилборна кислота, може реагувати з галоїдарильною частиною проміжної піридинової сполуки в присутності каталізатора Pd°. На стадії 3 знімають захист з Z-групи і/або функціоналізують до створення амідної сполуки. Коли Ζ позначає карбонову кислоту, ефір карбонової кислоти, оксазолін або оксазолідинон, різні варіанти способів зняття захисту і функціоналізації, добре відомі з відповідної області, використовують для одержання аміду. Нарешті, на стадії 4 амідна сполука циклізується до кінцевого продукту з застосуванням реагентів, таких як ДМФ-ацеталь або подібні реагенти, або у чисто му виді, або у органічному розчиннику. СХЕМА 4 Схема 4 є аналогічною, за тим винятком, що спочатку, перед реакцією з Q1-вихідною сполукою, одержують діарильну проміжну сполуку. Згідно іншому варіанту втілення винахід описує інгібітори р38, які є аналогічними з інгібіторами формул Іа і ІЬ, але у яких цикл, що несе Q1 заступник, є відновленим. Ці інгібітори мають формулу: де A, Q1 , Q2, R, R', X, Y i n мають значення, вказані для сполук формул Іа і Іb. Ці визначення містять всі варіанти втілення кожної з цих змінних (тобто, основної, переважної, більш бажаної і найбільш переважной). R5 обирають з водню, -CR'2OH, -C(O)R4 -С (O) OR4, CR'2OPO3H2 , -PO 3H2 і солей -РО 3Н2. Коли R5 не є воднем, передбачається, що сполуки, які створюються, слугують пролікарськими формами, які повинні розщемлятись in vivo, зі створенням сполуки, де R5 є воднем. Згідно іншим переважним варіантам втілення, у сполуках формули Іс, А переважно позначає азот, n переважно позначає·1, а X переважно є сіркою. В сполуках формул Іс або Id, Q1 і Q2 переважно є такими ж радикалами, як вказані вище для цих змінних у сполуках формул Іа і Іb. Сполуки формул Іс або Id можуть бути одержані безпосередньо з сполук формул Іа і Іb, які містить водень, С1-С3-алкіл або С 1-С3-алкеніл або алкініл у R1-положенні (тобто, де R1=R'). Схеми синтезу цих сполук наведено на схемах 5 і 6 нижче. СХЕМА 5 В цих схемах сполуки формул Іа і Іb відновлюють по реакції з надлишком діізобутилалюмінійгідриду або з еквівалентною кількістю реагента до одержання сполук з відновленим циклом формул Іс або Id, відповідно. Приєднання R5-компонента, що не є воднем, до азоту цикла досягається реакцією сполук формул Іс або Іd, вказаних вище, з відповідним реагентом (реагентами). Приклади таких модифікацій наведено нижче у експериментальному розділі. Деякі конкретні інгібітори згідно цьому винаходу формули Іс наведено нижче у таблиці. Таблиця 2. Сполуки формули Іс. Згідно ще одному варіанту втілення винахід описує інгібітори р38 формул: де A, Q1, Q 2, R, X, Υ і n мають значення, вказані вище для сполук формул І а і Іb. Ці визначення містять всі варіанти втілення кожної з цих змінних (тобто, основної, переважної, більш бажаної і найбільш переважної) . Більш переважно, щоб Q2 у сполуках формули Іе позначав незаміщений феніл. Q2 позначає систему з 5-6-членними ароматичними карбоциклічними або .гетероциклічними ядрами, або систему з 8-10-членними біциклічними ядрами, яка включає ароматичні карбоциклічні ядра, ароматичні гетероциклічні ядра або сполучення з ароматичного карбоциклічного ядра і ароматичного гетероциклічного ядра. Цикли, що містять Q3, заміщені 1-4 заступниками, кожен з яких незалежно обирають з групи, яка містить: галоген, С1-С3-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' або CONR'2; О-(С1-С3)-алкіл, необов'язково заміщений NR'2, OR', CO2R' або CONR'2; NR'2 ; OCF3; CF3 ; NO 2; CO 2R' ; CONR'; SR'; S(O2)N(R') 2; SCF 3; CN; N(R')C(O)R 4; N (R')C (O)OR 4; N (R') С (О) С (O)R4 ; N(R')S(O 2)R4; N(R')R4; N(R 4)2; OR4; OC(O)R 4, OP(O) 3H2 або N=C-NR2. Згідно одному з переважних варіантів втілення, Q3 є заміщеним 2-4 заступниками, де не менше як один з вказаних заступників присутній у орто положенні відносно точки приєднання Q3 до залишку інгібітора. Коли Q3 позначає біциклічне ядро, 2 заступника у орто положенні, присутні на ядрі, є розташованими близько (тобто безпосередньо приєднаними) до залишку молекули інгібітора. Інші два необов'язкових заступника можуть бути на одном з циклів. Більш переважно, коли обидва таких орто положення зайняті одним з вказаних заступників. Згідно іншому переважному варіанту втілення, Q3 позначає моноциклічне карбоциклічне ядро, де кожен орто заступник незалежно обирають з галогену або метилу. Згідно іншому переважному варіанту втілення, Q3 містить 1 або 2 додаткових заступника, які незалежно обирають з NR'2, OR', CO2R'CN, N (R') С (О) R4; N(R')C(O)OR 4; N (R') С (О) С (O) R4; N (R') S (O2) R4 ; N(R')R4; N{R 4) 2; OR4; OC(O)R 4; OP(O) 3H2 або''N=C-N(R') 2· Переважно Q3 обирають з будь-яких Q3-радикалів, присутніх у сполуках Іе, наведених нижче у таблиці 3, або з любих Q3-радикалів, присутніх у сполуках Іg, наведених у таблиці 4. Сполуки формули Іе будуть сприйняті фахівцями як безпосередні попередники деяких формул Іа і Іс інгібіторів р38 згідно цьому винаходу (тобто ти х, де Q 1 = Q 3). Фа хівці сприймуть також сполуки формули Іg як попередники деяких формул Іb і Id інгібіторів р38 згідно цьому винаходу (тобто тих, де Q1 = Q3) . Отже, синтез інгібіторів формули Іе описується вищезазначеними схемами 1 і 2, де Q1 заміщений на Q3. Подібним чином, синтез інгібіторів формули Іg описується вищезазначеними схемами 3 і 4, де Q1 заміщений на Q3. Синтези інгібіторів формул If і Ih описані нижче у схемах 7 і 8. Схема 7 Схема 8 Схема 8 описує синтез сполук типу Ih. До прикладу, обробка вихідного дибром-похідного, такого як 2,6-дибромпіридин, аміном у присутності основи, такої як гідрид натрію, дає 2-аміноб-бром-похідне. Обробка цієї проміжної сполуки аналогом фенілборної кислоти (Q2-борною кислотою), таким як фенілборна кислота у присутності паладієвого каталізатора, дає дизаміщене похідне, яке може бути потім ациловано до кінцевого продукту. Порядок перших двох стадій можна поміняти. Не вдаючись у теоретичні подробиці, заявники вважають, що діорто-заміщення у циклі Q3 інгібіторів формули Іе і Іg і наявність азоту, безпосередньо пов'язаного з циклом Q3 у інгібіторах формули Іе і Іg викликає "сплющення" сполуки, що дозволяє її ефективно інгібувати р38. Переважним інгібітором формули Іе згідно цьому винаходу є і інгібітор, у якому А позначає вуглець, n дорівнює 1, X позначає сірку, кожен з Υ позначає вуглець, кожен з R позначає водень, С3 позначає 2,6-дихлорфеніл і Q3 позначає феніл, вказана сполука згадується як сполука 201. Переважним інгібітором формули Іg згідно цьому винаходу є інгібітор, у якому Q3 позначає 2,6-дихлорфеніл, Q2 позначає феніл, кожен з Υ позначає вуглець і кожен з R позначає водень. Ця .сполука згадується тут як сполука 202. Іншими переважними сполуками формули Іg згідно цьому винаходу є сполуки, зазначені нижче у таблиці 4. Переважними сполуками Ih згідно цьому винаходу є сполуки, приведені нижче у таблиці 5. Іншими переважними сполуками Ih є сполуки, у яких Q1 позначає феніл, незалежно заміщений у положеннях 2 і 6 хлором або фтором; кожен з Υ позначає вуглець; кожен з R позначає водень і Q2 позначає 2-метилфеніл, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-метиленгідрокси-4фтор феніл або 2-метил-4-фторфеніл. Деякі конкретні інгібітори формул Іе, Іg і Ih приведені нижче у таблицях. ТАБЛИЦЯ 3. Інгібітори формули Іе ТАБЛИЦЯ 4. Інгібітори формули Іg. ТАБЛИЦЯ 5. Інгібітори формули Ih. Активність інгібіторів р38 згідно цьому винаходу може бути досліджена in vitro, in vi vo або на лінії клітин. Випробування in vivo містять дослідження по визначенню інгібування або кіназа-активності, або ATPase (аденозинтрифосфатаза) - активності активованого р38. Альтернативні випробування in vitro кількісно оцінюють здатність інгібітора повтягува тись з р38, яка може бути виміряна або шляхом введення у інгібітор радіоактивної позначки перед створенням зв'язку, виділення комплекса інгібітор р38 і визначення кількості пов'язаної радіоактивної позначки, або шляхом проведення конкурентного експерименту, де нові інгібітори інкубують з р38, пов'язаним з .відомими радіолігандами. Дослідженнями на культурі клітин інгібуючої дії сполук за винаходом можна визначити кількості TNF, IL-1, IL-6 або IL-8, продукованих у цільній крові, або її клітинних фракціях у клітинах, оброблених інгібітором, у порівнянні з клітинами, обробленими негативними контролями. Частка цих цитокінів може бути визначена з застосуванням ELISAs, що випускаються промислово. Випробування іn vivo, придатні для визначення інгібуючої активності р38-інгібіторів за винаходом, полягають у подавленні набряку задніх лап пацюків при Mycobacterium butyricumіндукованому ад'ювантном артриті. Вони описані у J. С. Boehm et al., J, Med. CHem,, 39, pp. 3929-37 (1996), згадуваному тут як посилання. Інгібітори р38 згідно цьому винаходу можуть також бути випробувані на моделях тварин з артритом, резорбцією кісток, ендотоксиновим бактеріально-токсичним шоком і імунною функцією, як описано у А, М. BadgeRet al., J. Pharmacol. Experemental Therapeutісs, 279. Pp. 1453-61 (1996), згадуваному тут як посилання. Інгібітори р38 або їх фармацевтичні солі можуть бути сформульовані у фармацевтичні композиції для введення тваринам або людині. Ці фармацевтичні склади, що включають кількість р38-інгібітора, ефективного для лікування або - профілактики р38-опосередкованого стану, і фармацевтично сприйнятний носій, є іншим варіантом втілення цього винаходу. Термін "р38-опосередкований стан", який тут використаний, означає будь-яку хворобу або шкідливо впливаючу обставину, при яких, як відомо, грає роль р38. Він містить стани, які відомі, як такі, що викликані надмірним продукуванням IL-1, TNF, IL-6 і IL-8. Такі стани містять, всі, без обмеження, запальні хвороби, аутоімунні порушення, деструктивні процеси кістки, проліферативні порушення, інфекційні хвороби, нейродегенеративні розлади, реперфузію/ішемію при раптовому приступі, сердцеві приступи, ангіогенні порушення, гіпоксію органів, васкулярну (судинну) гіперплазію, сердцеву гіпертрофію, тромбін-індукуємую агрегацію тромбоцитів і стани, пов'язані з простат-ландин-ендопероксидаза-синтазою-2. Запальні захворювання, які можуть бути вилікувані або попереджені, включають, але не обмежуються їми, гострий панкреатіт, хронічний панкреатіт, астму, алергію і респіраторний дистрес-синдром у дорослих. Аутоімунні порушення, які можуть бути вилікувані або попереджені, включають, але не обмежуються їми, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродермію, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса (діфузний токсичний зоб), автоімунний гастрит, діабет, а утоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбо(цито)пенію, діфузний нейродермит, хронічний активний гепатит, myasthenia gravis, розсіяний склероз, синдром запальної толстої кишки, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона (гранулематозну хворобу), псоріаз або гомологічну хворобу (реакцію "трансплантат проти господаря"), Деструктивні процеси кістки, які можуть бути вилікувані або попереджені, включають, але не обмежуються їми, остеопороз, остеоартрит і порушення кістки, пов'язані з множинною мієломою. Проліферативні порушення, які можуть бути аилікувлиі' або попереджені, включають, але не обмежуються їми, гострий мієлогенний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, метастатичну меланому, саркому Галоші і множинну мієлому. Ангіогенні порушення у які можуть бути вилікувані або попереджені, включають тверді пухлини, глазну неоваскуляризацію, дитячі гемангіоми. Інфекційні хвороби, які можуть бути вилікувані або попереджені, включають, але не обмежуються їми, сепсіс, септичний шок і шигелёз. Вірусні хвороби, які можуть бути вилікувані або попереджені, включають, але не обмежуються їми, гострі інфекційні гепатити (включаючи гепатит А, гепатит В і гепатит С), HIVінфекцію і CMV-ретиніт. Нейродегенеративні розлади, які можуть бути вилікувані або попереджені за допомогою сполук згідно цьому винаходу, включають, але не обмежуються їми, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну ішемію або нейродегенеративні розлади, викликані травматичним пошкодженням. "р38-опосередковані стани", містять також, реперфузію /ішемію при раптовому приступі, сердцеві приступи, міокардіальну ішемію, гіпоксію органів, васкулярну гіперплазію, сердцеву гіпертрофію і тромбін-індукуємую агрегацію тромбоцитів. На додаток, р38-інгібітори згідно цьому винаходу здатні також до інгібування експресії індукуємих προ-запальних білків, таких як простагландин-ендопероксид~синтаза-2 (PGHS-2), згадувана також як циклооксигеназа-2 (СОХ-2) . Тому іншими "р38-опосередкованими станами" є набряк, аналгезія, гарячковий стан і біль, така як нервово-м'язова біль, головна біль, біль при раку, з убна біль і біль при артриті. Хвороби, які можуть бути вилікувані або попереджені за допомогою р38-інгібіторів за цим винаходом, можуть також бути звичайно згруповані по цитокіну (IL-1, TNF, IL-6, IL-8), який, як вважається, відповідає за захворювання. Так, IL-1-опосередкована хвороба або стан включає ревматоїдний артрит, остеоартрит, раптовий приступ, ендотоксемію (наявність у крові ендотоксинів) і/або синдром токсичного шоку, викликану ендотоксином запальну реакцію, запальне захворювання кишечнику, туберкульоз, атеросклероз, дегенерацію м'яз, кахексію, псоріатиний артрит, синдром Рейтера, подагру, травматичний артрит, артрит при коровій краснусі, гострий синовіт, діабет, хвороба βклітин підшлункової залози і хвороба Альцгеймера. TNF-опосередкована хвороба або стан включає ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит і інші артриті стани, сепсіс, септичний шок, ендотоксиновий бактеріально-токсичний шок, грам-негативний сепсіс, синдром токсичного шоку, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, церебральну малярію, хронічне запалення легенів, сілікоз, легеневий саркоїдоз, резорбцію кісток, реперфузійне порушення, реакцію "трансплантат проти господаря", відторгнення алотрансплантату, обумовлені інфекцією жар і міалгію, повторну від інфекції кахексію, СНІД, ARC або злоякісність, келоїдне створення, створення рубцевої тканини, хворобу Крону, неспецифічний виразковий коліт або piresis·. TNFопосередковані хвороби також включають вірусні інфекції, такі як HIV, CMV, (епідемічний) грип і герпес; і ветеринарні вірусні інфекції, такі як лентивірусні інфекції, які включають, але не обмежуються їми, вірус кінської інфекційної анемії, вірус козячого артриту, visna-вірус і maediвірус або ретровірусні інфекції, включаючі котячий вірус імунодефіциту, бичачий вірус імунодефіциту або собачий вірус імунодефіциту. IL-8-опосередкована хвороба або стан включає хвороби, що характеризуються масовою інфільтрацією нейтрофільних гранулоцитів, такі як псоріаз, запальне захворювання кишечника, астму, сердцеве або ниркове реперфузійне порушення, респіраторний дистрессиндром у дорослих, тромбоз і гломерулонефрит. На додаток, сполуки згідно цьому винаходу можуть бути використані місцево для лікування або профілактики станів, викликаних або загострених IL-1 або TNF. Такі стани включають запалення суглобів, екземи, псоріаз, запальні стани шкіри, такі як сонячну еритему, запальні стани ока, такі як кон'юнктивіт, pyresis, біль і інші стани, пов'язані з запаленням. Окрім сполук згідно цьому винаходу у композиціях для лікування або профілактики вищезазначених хвороб можуть також бути використані фармацевтично сприйнятих солі сполук згідно цьому винаходу. Фармацевтично сприйнятні солі .сполук згідно цьому винаходу містять солі, одержані, з фармацевтично сприйнятних неорганічних або органічних кислот і основ. Приклади придатних кислотних солей містять ацетат, адип (ін) ат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфор-сульфонат, цикло-пентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансуль фонат, форміат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гліколям, напівсульфат, гєптаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетаксульфонат, лактат, мале-ат, малонат, метансульфонат, 2нафталінсульфонат, нікотінат, нітрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоцианат, тозилат і ундеканоат.. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, хоч самі по собі не є фармацевтично сприйнятними, можуть бути використані у одержанні солей, придатних у якості проміжних сполук у синтезі сполук згідно цьому винаходу і їх фармацевтично сприйнятних кислотних адитивних солей. Солі, одержані з придатних основ, містять солі лужного металу (до прикладу, натрію і калію), лужноземельного металу - (до прикладу, магнію), амонію і N-(C14 алкіл)4+. Винахід також передбачає кватернізацію (створення четвертичної основи) будьяких з основних азот-вміщуючи х гр уп вказаних тут сполук. Шляхом такої кватернізації можуть бути одержані водо-або масло-розчинені, або диспергуемі продукти. Фармацевтично сприйнятих носії, які можуть бути використані у цих фармацевтичних композиціях, містять, але не обмежуються їми, іоніти (іонообмінники), окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваточний білок, такий як сироваточний альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, вторинний кислий фосфорнокислий натрій, кислий (орто) фосфат калію, хлористий натрій, соль цинка, колоїдна двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок-співполімери, поліетиленгліколь і ланолін. Склади згідно цьому винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, у вигляді розпилюваного розчину для інгаляції, місцево, ректально, через ніс, трлнебуккпльно, вагінально або через імплантований резервуар. Термін паренеєрально, як він використаний тут, містить підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтраартикулярний, внутрішньосуглобової, інтрастернальний, підоболонковий, внутрішньопечінковий, інтралезіональний або внутрішньочерепний ін'єкційний або інфузійний спосіб введення. Переважно склади вводять перорально, внутришньоочеревинно або внутрішньовенно. Стерильні ін'екуємі форми складів згідно цьому винаходу можуть бути водною або маслянистою суспензією. Ці суспензії можуть бути одержані відомими у відповідній області способами з застосуванням придатних диспергуючих або змочуючи х агентів і суспендуючи х агентів. Стерильний ін'єкуємий препарат може також бути стерильним ін'єкуємим розчином або суспензією у нетоксичному парентерально сприйнятному розріджувачі або розчиннику, до прикладу, у вигляді розчину у 1,3-бутандіолі. В число сприйнятних наповнювачів і розчинників входять вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлористого натрію. Крім того, як розчинник або суспензійне середовище звичайно застосовують стерильні, не-летючі масла. Для цієї мети може бути використано будь-яке легке нелетюче масло, у тому числі моно- або ди-гліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідни, можно застосовувати, особливо у поліоксіетилованому виді, при одержанні розчинів для ін'єкцій, оскільки вони є природними фармацевтично сприйнятними маслами, такими як оливкове масло або касторове масло. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довго-ланцюговий спиртовий розріджувач або даспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або схожі диспергуючі засоби, звичайно використовувані при складанні фармацевтично сприйнятних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Інші звичайно використовувані сур фактанти, такі як твіни, спани і інші емульгуючі засоби або підсилювачі біологічної доступності, що звичайно використовуються при одержанні фармацевтично сприйнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, також можуть бути використані з метою одержання складу. Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть вводитись перорально у будьякій перорально сприйнятній лікарській формі, включаючи, але не за порядком обмеження, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. На випадок таблеток для перорального застосування, носії, яких звичайно використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Як правило також додають мастильні речовини, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул придатні розріджувачі містять лактозу і сухий кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії є потрібними для перорального введення, активний інгредієнт змішують з емульгуючими і суспендуючими речовинами. При бажанні можуть також бути додані деякі підсолодники, ароматизатори і барвники. Або ж, фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть бути введені у формі супозиториїв для ректального введення. Вони можуть бути одержані змішуванням агента з неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі і тому плавиться у прямій кишці, вивільнюючи лікарський засіб. Такі речовини містять масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі. Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть також вводитись місцево, особливо коли об'єкт лікування містить ділянки або органи, які легко доступні для місцевого прикладання, включаючи хвороби ока, шкіри або нижнього кишкового тракту. Легко одержати придатні місцеві склади для кожної з ціх ділянок або органів. Місцеве застосування на випадок нижнього кишкового тракту може здійснюватись шляхом розробки ректального супозиторію (дивись вище) або придатного для клізми складу. Можна також використовувати місцеві транедермальні пластири. Для місцевого застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений у одном або більш носіях. Носії для місцевого застосування сполук за винаходом містять, але не обмежуються їми, мінеральне масло, вазелінове масло, білий вазелін, пропіленгліколь, похідне поліоксіетилену і поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. Або, фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у придатний лосьйон або крем, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені у одном або більш фармацевтично сприйнятних носіях. Придатні носії містять, але не обмежуються їми, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, цетилові складні ефіри воску, цетеариловий спирт, 2октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді мікронізованих суспензій у ізотонічному, рН-відрегульованому стерильному розчині солі або, переважно, у вигляді розчинів у ізотонічному, рНвідрегульованому стерильному розчині солі, вміщуючи х або не вміщуючих консервант, такий як бензилалконіумхлорид. Або, для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть бути сформульовані у вигляді мазі, такої як петролатум. Фармацевтичні композиції згідно цьому винаходу можуть також бути введені за допомогою назального аерозолю або інгаляції. Такі склади одержують способами, що добре відомі з областей технологій приготування лікарських засобів, і випускають у формі розчинів у фізиологічному розчині, використовуючи бензиловий спирт або інші придатні консерванти, промотори абсорбції для підвищення біологічної доступності, фторвуглеці і/або інші загальноприйняті солюбілізуючі або диспергуючі засоби. Кількість інгібітора р38, яку може бути -змішано з речовинами-носіями для одержання разової дози лікарської форми, буде варіюватись залежно від організму-господаря, що обробляється, конкретного способу введення. Переважно, композиції мають бути сформульовані так, щоб пацієнтові, який приймає ці склади, могла бути введена доза інгібітора у межах 0,01-100 мг/кг ваги тіла/день. Слід також розуміти, що специфічне дозування і лікувальна схема для кожного конкретного пацієнта буде залежати від різних факторів, включаючих активність ,використовуваної конкретної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон, час введення, швидкість виведення з організму, сполучення лікарських засобів і тяжкість конкретного захворювання, що вимагає лікування. Кількість інгібітора також буде залежати від конкретної сполуки у композиції. Згідно іншому варіанту втілення винахід дає спосіб лікування або профілактики р38~опосередкованого стану, включаючий стадію введення пацієнтові одного з вищезазначених фармацевтичних складів. Термін пацієнт, як він тут використаний, розуміє тварину, переважно, людину. Переважно цей спосіб використовують, щоб вилікувати або попередити стан, відібраний з групи, яка включає: запальні хвороби, аутоімунні порушення, деструктивні процеси кістки, проліферативне порушення, інфекційні хвороби, дегенеративний розлад, алергію, реперфузію/ішемію при раптовому приступі, сердцеві приступи, ангіогенні порушення, гіпоксію органів, васкулярну гіперплазію, сердцеву гіпертрофію і тромбін-індукуєму агрегацію тромбоцитів. Згідно іншому варіанту втілення інгібітори згідно цьому винаходу використовують, щоб вилікувати або попередити IL-1, IL-6, IL-8 або TNF-опосередковані хворобу або стан. Такі стани описані вище. Залежно від конкретного р38-опосередкованого стану, який лікують або попереджають, додаткові лікарські засоби, які звичайно вводять для лікування або профілактики цього стану, можуть бути введені разом з інгібіторами згідно цьому винаходу. До прикладу, при лікуванні проліферативних порушень хіміотерапевтичні засоби або інші антипроліферативні засоби можна сполучати з р38-інгібіторами згідно цьому винаходу. Ці додаткові засоби можна вводити окремо від 'Вміщуючого р38-інгібітор складу, у межах схеми прийому багатьох лікарських засобів. Або ж ці засоби можуть входити у разову дозу лікарської форми, змішані разом з р38-інгібітором у один склад. Подальші приклади приведені з метою більш повного розуміння описаного тут винаходу. Слід розуміти, що ці приклади даються тільки в ілюстративних цілях і не передбачаються як такі, що обмежують яким-небудь чином цей винахід. ПРИКЛАД 1 Синтез сполуки 1, інгібітора р38. В подальших 4 прикладах приведені приклади синтезу деяких сполук формули Іа. До суспензії аміду натрію, 90% (1,17 г, 30ммоль) у сухому гетрлгідрофурані (20мл) додають розчин бсипилнилпіду (2,92 г, 25,0 ммоль) у сухому те трагідрофураиі (10мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додають розчин 3,6-дихлорпіридазину (3,70 г, 25,0 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (10 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш розводять насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Потім реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Шари розділяють і органічний шар промивають водою, розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок чистять хроматографією на силікагелі (елюент: 30% етилацетат у н-гексані), одержуючи 3,71 г (16,20 ммоль, - 54%) продукту у вигляді білої твердої речовини. До суспензії гідриду натрію, 95% (0,14 г, 6,0 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (10 мл) додають тіофенол (0,66 г, 6,0 мл) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додають розчин продукту з стадії Α., див. вище (1,31 г, 5,72 ммоль) у абсолютному етанолі (20 мл). Потім реакційну суміш доводять до температури кипіння з зворотним ХОЛОДИЛЬНИКОМ і перемішують протягом однієї години. Охолоджену реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок розводять 1 н розчином гідроокису натрію (10 мл), потім екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу промивають водою, розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок чистять хроматографією на силікагелі (елюент: 20% етилацетат у н-гексані), одержуючи 0,66 г (2,19 ммоль, ~40%) продукту у вигляді білої твердої речовини. Суміш продукту стадії В. (0,.17 г, 0,69 ммоль) і концентрованої сірчаної кислоти (5 мл) нагрівають до 100°С протягом однієї години. Розчин охолоджують і доводять до рН 8 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію. Реакційну суміш екстрагують метиленхлоридом. Органічний шар промивають водою, . розчином солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують у ва куумі, одержуючи 0,22 г (0,69 ммоль, - 100%) сполуки пре-1 у вигляді оранжового масла. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CD3OD) d 7,7 (д), 7,5 (д), 7,4 (м), 7,3-7,2 (м). Розчин пре-1 з стадії С. (0,22 г, 0,69 ммоль) і диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду (0,18 г, 1,5 ммоль) у толуолі (5 мл) нагрівають при 100°С протягом однієї години. Після охолодження одержаний твердий продукт відфільтровувають і розчиняють у теплому етилацетаті. Продукт осаджують, додаючи по краплях діетиловий ефір. Потім продукт відфільтровувають і промивають діетиловим ефіром, одержуючи 0,038г сполуки 1 (наведено у таблиці 1) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CDCL3) d 8,63 (с), 7,63-7,21 (м) , 6,44 (д) . ПРИКЛАД 2 Синтез сполуки 2, інгібітора р38. Перший проміжний продукт, представлений вище, одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1А, використовуючи 4-: фтор фенілацетонітрил, що дає 1,4 г (5,7 ммоль, - 15%) продукту. Вищезазначений проміжний продукт одержують способом, аналогічним описаному у прикладі ЇВ. Це дає 0,49 г (1,5 ммоль, ~56%) продукту. Вищезазначений проміжний продукт одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1С. Це дає 0,10 г (0,29 ммоль, -45%) сполуки пре~2, 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CDCl3) d 7,657,48 (м) , 7,47-7,30 (м), 7,29-7,11 (м) , 7,06-6,91 (м), 5,85 (с, ушир.). Сполуку 2 (наведено у таблиці 1) одержують з пре-2 способом, аналогічним описаному у прикладі ID. Це дає 0,066 г продукту. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CDC13) d 8,60 (с), 7,62-7,03 (м), 6,44 (д) ) . Приклад 3 Синтез сполуки б, інгібітора р38. А. Перший проміжний продукт у синтезі сполуки 6 одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1А, використовуючи 2,6-дихлорфенілацетонітрил, що дає 2,49 г (8,38, 28%) продукту. Наступну стадію у синтезі сполуки 6 виконують способом, аналогічним описаному у прикладі ІВ. Це дає 2,89 г (7,6 ммоль, 91%) продукту. Кінцевий проміжний продукт, пре-6, одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1С. Це дає 0,89 г (2,3 ммоль, 85%) продукту. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CD3OD) d 7,5-7,4 (дд) , 7,4 (м) , 7,3 (д), 7,2 (м), 7,05 (д). Кінцеву стадію синтезу сполуки 6б (наведено у таблиці 1) проводять як описано у прикладі ID. Це дає 0,06 г продукту. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CDCl3) d 8,69 (с), 7,65-7,59 (д), 7,58-7,36 (м), 7,32-7,22 (м), 6,79 (д), 6,53 (д) . ПРИКЛАД 4 Одержання сполуки.5, інгібітора р38. Перший проміжний продукт у синтезі сполуки 5 одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1А, використовуючи 2,4-дихлорфенілацетонітрил, що дає 3,67 г (12,36 ммоль, 49%) продукту. Другий проміжний продукт одержують способом, аналогічним описаному у прикладі IВ. Це дає 3,32 г (9,92 ммоль, 92%) продукту. Кінцевий проміжний продукт, пре-5, одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1С. Це дає 0,10 г (0,24 ммоль, 92%) продукту. 1H-ЯМР (500 МГЦ, CD3OD) d 7,9 (д), 7,7 (д), 7,6-7,5 (дд), 7,4-7,3 (м), 2,4 (с) . Кінцеву стадію синтезу сполуки 5 (наведено у таблиці 1) проводять способом, аналогічним описаному у прикладі ID. Це дає 0,06 г продукту. 1Н-ЯМР (500 МГЦ, CDCl3) d 8,64 (с), 7,51-7,42 (м), 7,32-7,21 (м), 6,85 (д), 6,51 (д), 2,42 (с). Інші сполуки формули Іа згідно цьому винаходу можуть бути синтезовані аналогічним способом з застосуванням відповідних ви хідних матеріалів. ПРИКЛАД 5 Одержання сполуки формули Іb, інгібітора А р38. Приклад синтезу інгібітора р38 формули Іb згідно цьому винаходу представлений нижче. До суспензії аміду натрію, 90% (1,1 екв.) у сухому тетрагідрофурані додають розчин 2,бдихлорбензилціаниду (1,0 екв.) у сухому тетрагідрофурані при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додають розчин 2,б-дихлорпіридину (1 екв.) у сухому тетрагідрофурані. Реакцію контролюють ТСХ, і після її завершення реакційну, суміш розводять насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Потім реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Шари розділяють, і органічний шар промивають водою, розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок чистять хроматографією на силікагелі, одержуючи чистий продукт.