Карбонільні сполуки

1. Сполуки формули І UA (21) a200510222 (22) 08.03.2004 (24) 25.02.2009 (86) PCT/EP2004/002350, 08.03.2004 (31) 103 15 377.2 (32) 03.04.2003 (33) DE (31) 103 29 295.0 (32) 30.06.2003 (33) DE (31) 60/483,897 (32) 02.07.2003 (33) US (46) 25.02.2009, Бюл.№ 4, 2009 р. (72) ТСАКЛАКІДІС КРІСТОС, DE/DE, ДОРШ ДІТЕР, МЕДЕРСКІ ВЕРНЕР, DE/DE, СЕЗАННЕ БЕРТРАМ, DE/DE, ГЛЯЙТЦ ЙОГАННЕ, DE/DE (73) МЕРК П АТЕНТ Г МБХ (56) WO 01/64642 A 07.09.2001 WO 00/71516 A 30.11.2000 WO 02/22575 A 21.03.2002 WO 02/074735 A 26.09.2002 WO 02/14308 A 21.02.2002 WO 02/057236 A 25.07.2002 US 5 691 356 A 25.11.1997 WO 02/48099 A 20.06.2002 WO 95/23609 A 08.09.1995 WO 00/39118 A 06.07.2000 WO 02/083624 A 24.10.2002 GB 1 503 244 A 08.03.1978 2 (19) 1 3 85676 R2 E R1 X Y T W G D O ,І в якій: D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =О, COOR3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, е тиніл, вініл, алілокси, -OCOR 3, NHCOA або NHSO2 A, R2 являє собою Н, =О, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-6-членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою Н або А, R4 являє собою Н або А, E W являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2-діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4-діїл, 2,5-дигідро-1Н-пірол-1,5-діїл, 1,3діоксолан-4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, Х являє собою CONH, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, Сl або F, Т являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal представляє F, Сl, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; і їхні фармацевтично придатні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях. 2. Сполуки за пунктом 1, вибрані з групи, що включає: 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-трифторметил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піперидин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4 4 іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол-1,2-дикарбоксамід, N-[4-(3-oкcoмopфoлiн-4-iл)-фeнiл]-(R)-1-(5xлopтioфeн-2-кapбoнiл)пipoлiдин-2-карбоксамід, N-[3-мeтил-4-(3-oкcoмopфoлiн-4-iл)-фeнiл]-(R)-1(5-xлopтioфeн-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл])-(4R,5S)-5-метилоксазолідин-3,4дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин-1іл)феніл]}-(4R,5S)-5-метилоксазолідин-3,4дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл])-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-хлор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-тіазолідин-3,4-дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-1,1-діоксо-1λ6-тіазолідин-3,4дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(S)-тіазолідин-3,4дикарбоксамід, 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(S)-1,1-діоксо-1λ6тіазолідин-3,4-дикарбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-3-(5-хлортіофен2-карбоніл)оксазолідин-5-карбоксамід, N-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-3-(5хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин-5-карбоксамід, 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл]}-(R)-4,4-диметоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,3S)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,3S)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4 5 іл)феніл]}-(2R,4S)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-3,4-дигідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-азидопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-амінопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-азидопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-амінопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-ацетамінопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-ацетамінопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4метилеульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4метилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл])-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-етоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-пропоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-алілоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-іл ізобутират, (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-іл пропіонат, (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-іл ацетат, 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-діоксолан-4,5-дикарбоксамід, 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-1,3-діоксолан-4,5дикарбоксамід, 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-діоксолан-2,2-диметил-4,5дикарбоксамід, 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-1,3-діоксолан-2,2диметил-4,5-дикарбоксамід, 1-N-[4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4 85676 6 іл)феніл]}-1-ВОС-піперазин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-піперазин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-оксазинан-3,4-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-етиніл-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 6-N-[(4-хлорфеніл)]-7-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-4-окса-6-азаспіро[2.4]гептан-6,7дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4ацетамінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4бутилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4амінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(S)-піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(2R,4R)-1-[2-(4хлорфеніл)ацетил]-4-гідроксипіролідин-2карбоксамід, N-[4-(3-oкcoмopфoлiн-4-iл)фeнiл]-(2R,4R)-1-(4xлopбeнзoїл)-4-гiдpoкcипipoлiдин-2-карбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-(2метилпропаноїламіно)піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4етоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4етоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 2-N-[(4-хлорфеніл)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2-дикарбоксамід, 2-N-[(4-хлорфеніл)]-1-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-піролідин-1,2-дикарбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]ацетил}піролідин-2-карбоксамід, N-(4-xлopфeнiл)-(S)-1-{2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]ацетил}піролідин-2-карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл]ацетил}-4-метоксипіролідин-2карбоксамід, N-(4-xлopфeнiл)-(2R,4S)-1-{2-[4-(3-oкcoмopфoлiн4-iл)-фeнiл]aцeтил}-4-метоксипіролідин-2карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2S,4R)-1-{2-[4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл]ацетил}-4-метоксипіролідин-2 7 карбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4етоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(проп-2-інілокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(бут-2-инілокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(2,3дигідроксипропокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(2-гідрокси-3-піролідин-1ілпропокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(2-оксооксазолідин-5ілметокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(3-аміно-2гідроксипропокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,3S)-3-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,4S)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-([2-карбокси-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,3S,4R)-3,4-дигідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4алілоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(проп-2інілокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4-(проп-2інілокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4(метоксикарбонілметокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(карбоксиметокси)піролідин1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-бромфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл])-(2R,4R)-4-(2,3дигідроксипропокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-амінокарбоніл-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 85676 8 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідрокси-2-метилпіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-3-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}піперидин-1,3-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-3-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}піперидин-1,3дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(2-метоксіетокси)піролідин1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, і їхні фармацевтично придатні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях. 3. Спосіб одержання сполук формули І за пп. 1 або 2 і їх фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, який характеризується тим, що для одержання сполук формули І, в якій W являє собою N і G являє собою NH, сполуку формули II R2 E R1 X Y T W H , ІІ в якій R1, R2, Е, X, Y і Т мають значення, зазначені в пункті 1, і W являє собою N, піддають взаємодії зі сполукою формули III D-N=C=О, III в якій D являє собою моноциклічне або біциклічне, ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, О та/або S, яке незаміщене або однозаміщене або багаторазово заміщене Hal, A, OR 3, N(R3)2 , NО2, CN, COOR 3 або CON(R3)2, та/або основу або кислоту формули І перетворюють в одну з її солей. 4. Сполуки формули І за пп. 1 або 2 як інгібітори фактора коагуляції Ха. 5. Сполуки формули І за пп. 1 або 2 як інгібітори фактора коагуляції VIIa. 6. Лікарський засіб, що містить принаймні одну сполуку формули І за пп. 1 або 2 та/або її фармацевтично придатні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, і, за необхідності, наповнювачі та/або допоміжні речовини. 7. Лікарський засіб, що містить принаймні одну 9 85676 сполуку формули І за пп. 1 або 2 та/або її фармацевтично придатні похідні, сольвати і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях і Винахід відноситься до сполук формули І в якій R1, R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою Н, =O, Hal, А, етиніл, OR3, N(R3) 2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3) 2, - [C(R4) 2]n-Ar, - [C(R 4) 2]nHet, - [С(R4)2 ]n-циклоалкіл, -OCOR3, NR3COA або NR3SO2 A, R1 і R2 разом альтернативно являють собою біциклічно або спіроциклічно зв'язане 3-х - 7-ми членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, O та/або S, R3 являє собою Н, А, Н-СºС-СН2-, СН3-СºССН2-, -СН2-СН(ОН)-СН2ОН, -СН2-СН(ОН)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH 2Het', -[C(R 4)2] n-Ar’, - [С(R4)2 ]n-Het', - [С(R4)2] n-циклоалкіл, - [С(R4)2]n-СООА або [C(R4)2]nN(R4) 2, R4 являє собою H або А, W являє собою N, CR3 або sp2-гібридизований атом вуглецю, Е разом з W являє собою 3-х - 7-ми членне насичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, від 0 до 2 атомів 0 та/або від 0 до 2 атомів S, яке може включати подвійний зв'язок, D являє собою моноциклічне або біциклічне, ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, O та/або S, яке незаміщене або однозаміщене або багаторазово заміщене Hal, A, OR 3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3 або CON(R 3)2, G являє собою -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2] nNR3-, [C(R4)2]n O-, -[C(R 4)2] nS- або -[C(R4)=C(R4)]n-, X являє собою - [C(R4)2]nCONR3[C(R4) 2]n-, [C(R4)2]nNR3CO[C(R4) 2] n-, -[C(R4)2 ]nNR3[C(R4)2 ]n-, [C(R4)2]n O[C(R 4)2 ]n-, -[C(R4)2] nCO[C(R4)2 ]n- або [C(R4)2]nCOO[C(R4)2 ]n-, Y представляє алкілен, циклоалкілен, Het-діїл або Аr-діїл, T являє собою моноциклічне або біциклічне, насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, O та/або S, що однозаміщене або двозаміщене =O, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR 3, =NCOR 3, =NCOOR 3 або =NOCOR 3 і яке, крім того, може бути однозаміщене, двозаміщене або тризаміщене R3, Hal, А, - [С(R4)2]n-Аr, - [С (R4)2]n-Het, - [C(R4)2]nциклoaлкiлoм, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR 3, CON(R3)2, NR3COA, NR 3CON(R3)2, NR3SO2 A, COR 3, SO2NR3 та/або S(O) n A, А являє собою нерозгалужений або розгалу 10 принаймні один додатковий активний компонент лікарського засобу. жений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, в якому одна або дві СН2-групи можуть бути замінені атомами O або S та/або -СН=СН-групами та/або додатково 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Аr являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких незаміщений або однозаміщений, двозаміщений або тризаміщений Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR 3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2 A, COR3 , SO 2N(R3)2, S(O)n A, - [C(R4)2] n-COOR 3 або - О [С(R4) 2]o-COOR 3, Аr' являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких незаміщений або однозаміщений, двозаміщений або тризаміщений Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR 4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2 A, COR4 , SO 2N(R4)2, S(O)n A, - [C(R4)2] n-COOR 4 або -О [С(R4)2 ]o-COOR 4, Het являє собою моноциклічне або біциклічне, насичене або ненасичене ароматичне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, що може бути незаміщене або однозаміщене, двозаміщене або тризаміщене Hal, А, [С(R4)2]n-Аr, [С(R4)2] n-Het', [С(R4) 2]n3 3 3 3 циклоалкілом, OR , N(R )2, NR CON(R )2 , NO2 , CN, - [C(R4)2]n-COOR 3 , - [C(R4)2]n-CON(R3)2 , NR3COA, NR3SO2 A, COR3, SO2NR3, S(O)mA та/або карбонільним киснем, Het' являє собою моноциклічне або біциклічне, насичене, ненасичене або ароматичне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 атомів N, O та/або S, що може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, =S, =N(R4)2, Hal, A, OR 4, N(R4)2 , NO2, CN, COOR 4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2/ NR4SO 2 A, COR4, SO2NR4 та/або S(O) n A, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, о являє собою 1, 2 або З, та до їх фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, включаючи їхні суміші у всі х співвідношеннях. Метою винаходу є виявлення нових сполук, що володіють корисними властивостями, зокрема таких, котрі можуть використовуватися для одержання лікарських засобів. Було виявлено, що сполуки формули І і їхні солі мають надзвичайно цінні фармакологічні властивості, а також гарною переносимістю. Зокрема, вони мають властивості інгібувати фактор Ха і тому можуть використовуватися для лікування і профілактики тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після пластичних операцій на судинах і переміжна кульгавість. Сполуки формули І відповідно до винаходу можуть, крім того, також інгібувати фактори коагуляції VIIa, IXa і тромбін у каскаді згортання крові. Похідні ароматичного амідину, що володіють 11 85676 антітромботичною активністю, описані, наприклад, в ЕР 0 540 051 В1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 і WO 00/71516. Циклічні гуанідини для лікування тромбоемболічних захворювань описані, наприклад, у WO 97/08165. Ароматичні гетероциклічні сполуки, що володіють активністю інгібувати фактор Ха, описані, наприклад, у WO 96/10022. Заміщені N[(аміноімінометил)фенілалкіл]азагетероцикліламіди як інгібітори фактора Ха описані в WO 96/40679. Інші похідні карбоксаміду описані в WO 02/48099 і WO 02/57236, інші похідні піролідину описані в WO 02/100830. Інші гетероциклічні похідні описані в WO 03/045912. Антитромботичний і антикоагуляційний ефект сполук відповідно до винаходу обумовлений інгібіторною дією стосовно активованої коагуляційної протеази, відомої за назвою фактор Ха, або інгібуванням інших активованих серинових протеаз, таких як фактор Vila, фактор ІХа або тромбін. Фактор Ха являє собою одну з протеаз, залучених у складний процес згортання крові. Фактор Ха каталізує перетворення протромбіну в тромбін. Тромбін розщеплює фібриноген на мономери фібрину, котрі, після поперечного зшивання, ініціюють утворення тромбу. Активація тромбіну може приводити до виникнення тромбоемболічних захворювань. Однак інгібування тромбіну може інгібувати утворення фібрину, залученого в процес утворення тромбів. Інгібування тромбіну може бути визначено, наприклад, за допомогою методу G.F. Cousins та ін. у Circulation 1996, 94, 1705-1712. Інгібування фактора Ха також може запобігати утворенню тромбіну. Сполуки формули І відповідно до винаходу і їхні солі залучені у процес згортання крові шляхом інгібування фактора Ха й таким чином інгібують утворення тромбів. Інгібування фактора Ха сполуками відповідно до винаходу і вимірювання антикоагуляційної і антітромботичної активності може бути визначене за допомогою традиційних способів in-vitro або invi vo. Придатний спосіб описаний, наприклад, J. Hauptmann та ін. у Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223. Інгібування фактора Ха може бути виміряно, наприклад, за допомогою методу Т. Hara та ін. у Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319. Фактор коагуляції Vila ініціює зовнішню частину каскаду згортання крові після зв'язування з тканинним фактором і робить свій внесок в активацію фактора X з одержанням фактора Ха. Таким чином, інгібування фактора Vila запобігає утворення фактора Ха і відповідно наступне утворенню тромбіну. Інгібування фактора Vila сполуками відповідно до винаходу і вимірювання антикоагуляційної і антітромботичної активності може бути визначене за допомогою традиційних способів in-vitro або invi vo. Традиційний спосіб для визначення інгібування фактора Vila описаний, наприклад, Н. F. Ronning та ін. у Thrombosis Research 1996, 84, 7381. Фактор коагуляції ІХа генерується у внутріш 12 ньому каскаді згортання крові і також залучається в активацію фактора X з одержанням фактора Ха. Отже, інгібування фактора ІХа може запобігати утворенню фактора Ха іншим шляхом. Інгібування фактора ІХа сполуками відповідно до винаходу і вимірювання антикоагуляційної і антітромботичної активності може бути визначене за допомогою традиційних способів in-vitro або invi vo. Придатний спосіб описаний, наприклад, J. Chang та ін. у Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, можуть застосовуватися для лікування пухлин, пухлинних захворювань та/або пухлинних метастаз. Кореляція між співвідношенням тканинного фактора TF/фактора VIla і розвитком різних видів злоякісних пухлин продемонстрована Т. Taniguchi і N.R. Lemoine у Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 5759. У публікаціях, наведених нижче, описана протипухлинна дія TF-VII і інгібітори фактора Ха пухлин різних типів: К.М. Donnelly та ін. у Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer та ін. у J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); В.М. Muller та ін. у Clin. Invest. 101: 1372-1378(1998); М.Е. Bromberg та ін. у Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92. Сполуки формули І можуть застосовуватися як активні компоненти лікарських засобів при лікуванні людей і у ветеринарії, зокрема для лікування і профілактики тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після пластичних операцій на судинах, переміжна кульгавість, венозний тромбоз, емболія легень, артеріальний тромбоз, ішемія міокарда, нестабільна стенокардія й удари внаслідок тромбозу. Сполуки відповідно до винаходу також можуть застосовуватися для лікування або профілактики атеросклеротичних захворювань, таких як захворювання коронарної артерії, захворювання церебральної артерії або захворювання периферичних артерій. Сполуки також можуть застосовуватися в сполученні з іншими тромболітичними засобами при інфаркті міокарда, крім того, для профілактики повторної закупорки після тромболізу, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (РТСА) і операцій коронарного шунтування. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, застосовуються для запобігання повторного тромбозу в мікрохірургії, крім того, як антикоагулянти при використанні штучни х органів або при гемодіалізі. Сполуки, крім того, застосовуються для очищення катетерів і медичних пристосувань in vivo у пацієнтів, або як антикоагулянти для консервування крові, плазми й інших продуктів крові in vitro. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, застосовуються при захворюваннях, при яких згортання крові відіграє критичну роль у перебігу хвороби або є джерелом вторинної патології, при таких як, наприклад, злоякісні пухлини, включаючи метастази, запальні захворювання, включаючи артрити, і діабет. Сполуки відповідно до винаходу, крім того, застосовуються для лікування мігрені (F.Morales-Asin та ін., Headache, 40, 2000, 45-47). 13 85676 При лікуванні описаних захворювань сполуки відповідно до винаходу також застосовуються в сполученні з іншими тромболітичними активними сполуками, такими як, наприклад, "активатор тканинного плазміногена" t-PA, модифікований t-PA, стрептокіназа або урокіназа. Сполуки відповідно до винаходу вводяться або одночасно з зазначеними речовинами, або до або після зазначених речовин. Особливо переважним є одночасне введення з аспірином для запобігання повторного утворення тромбів. Сполуки відповідно до винаходу також застосовуються в сполученні з антагоністами гликопротеїнового рецептора тромбоцитів (Ilb/IIIa), що інгібують агрегацію тромбоцитів. Винахід відноситься до сполук формули І та їхні х солей і до способу одержання сполук формули І відповідно до пунктів 1-16 та їх фармацевтично прийнятних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, який характеризується тим, що а) для одержання сполук формули І, в якій W являє собою N і G являє собою NH, сполуку формули II в якій R1, R2, Е, X, Y і T мають значення, зазначені в пункті 1, і W являє собою Н, піддають взаємодії зі сполукою формули III D-N=C=O III в якій D має значення, зазначені в пункті 1, або б) для одержання сполук формули І, в якій X являє собою - [C(R4)2]nCONR3[C(R4)2 ]n-, сполуку формули IV HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV в якій R3, n, Y і T мають значення, зазначені в пункті 1, піддають взаємодії зі сполукою формули V в якій L являє собою СІ, Вr, І або вільну або реакційно здатну функціонально модифіковану ОН груп у, і R1, R2, R4, D, Е, G, W і n мають значення, зазначені в пункті 1, або в) для одержання сполук формули І, в якій W являє собою N, сполуку формули II 14 в якій R1, R2, Е, X, Y і T мають значення, зазначені в пункті 1, і W являє собою N, піддають взаємодії зі сполукою формули VI D-G-CO-L VI в якій D і G мають значення, зазначені в пункті 1, і L являє собою СІ, Вr, І або вільну або реакційно здатну функціонально модифіковану ОН гр уп у, та/або основу або кислоту формули І перетворюють в одну з його солей. Винахід також відноситься до оптично активних форм (стереоізомерам), енантіомерам, рацематам, діастереомерам і гідратам і сольватам цих сполук. Термін сольвати сполук розуміють у значенні адуктів молекул інертного розчинника на сполуках, що утворюються завдяки силі їхнього взаємного притягання. Сольвати являють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти. Під поняттям «фармацевтично прийнятні похідні» розуміють, наприклад, солі сполук відповідно до винаходу і також так звані проліки сполук. Під поняттям «похідні проліків» розуміють, наприклад, сполуки формули І, що є модифікованими, наприклад, алкільною або ацильною групами, цукрами або олігопептидами, і які швидко розщеплюються в організмі з утворенням активних сполук у відповідності з винаходом. Це поняття також включає похідні біоразкладуваних полімерів сполук відповідно до винаходу, як описано, наприклад, у Int. J.Pharm. 115,61-67(1995). Винахід також відноситься до сумішей сполук формули І відповідно до винаходу, наприклад, до сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Особливо переважними є суміші стереоізомерних сполук. Винахід також відноситься до похідних піролідинкарбонової кислоти, вибраних із групи, що включає: 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-[(1'-метил-[1,4'] біпіперидиніл-4-іл)]-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-[(3,4,5,6-тетрагідро-2N-[1,4'] біпіридиніл-4-іл)]-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1, 2-дикарбоксамід, 1-N[(4-хлорфеніл)]-2-Н-[(3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,4’] Н-біпіридиніл-4-іл)-(2R,4R)-4-етоксипіролідин1,2-дикарбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-4-гідрокси-2-(4піридин-4-ілпіперазин-1-карбоніл)піролідин-1карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(2метоксифеніл)-піперазин-1-карбоніл]піролідин-1карбоксамід, 15 85676 N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-2-[4-(4фтор феніл)піперазин-1-карбоніл]-4гідроксипіролідин-1-карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-4-гідрокси-2-[4гідрокси-4-(4-метоксифеніл)піперидин-1карбоніл]піролідин-1-карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-4-гідрокси-2-(4піридин-2-ілпіперазин-1-карбоніл)піролідин-1карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-2-[4-(4-етилпіперазин1-іл)піперидин-1-карбоніл]-4-гідроксипіролідин-1карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-2-[4-(4,6диметилпіримідин-2-іл)-піперазин-1-карбоніл]-4гідроксипіролідин-1-карбоксамід, N-(4-хлорфеніл)-(2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(1метилпіперидин-4-іл)-піперазин-1карбоніл]піролідин-1-карбоксамід; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-(2диметиламіноетокси)-4-морфолін-4-ілфеніл]}(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-[(2-етокси-4-морфолін4-ілфеніл)]-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-[(4-морфолін-4-іл-2пропоксифеніл)]-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, і їх фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всі х співвідношеннях. Винахід також відноситься до похідних циклопентанкарбонової кислоти, вибраних із групи, що включає N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(рац)-2-[3-(4хлорфеніл)-уреїдо]циклопентанкарбоксамід, N-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл](рац)-2-[3-(4хлорфеніл)уреідо]циклопентанкарбоксамід, і їхні фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях. Для всіх радикалів, що зустрічаються більш одного разу, таких, наприклад, як А, їхні значення є незалежними один від одного. При згадуванні вище і нижче, радикали або параметри D, Е, G, W, X, Y, Т, R1 і R2 мають значення, зазначені під формулою І, якщо спеціально не зазначене інше. А являє собою алкіл, що є нерозгалуженим (лінійним) або розгалуженим і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. А переважно являє собою метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2або 1,2,2-триметилпропіл, крім того, переважно, наприклад, трифторметил. А найбільш переважно являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил. Циклоалкіл переважно являє собою циклопро 16 піл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Алкілен переважно являє собою метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен або гексилен, крім того, розгалужений алкілен. R1 і R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою, переважно, наприклад, Н, =O, COOR3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2A, OCH 2COOA або ОСН 2СООН. R1 переважно являє собою Н, =O, COOR3, такий як, наприклад, СООА, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR3, такий як, наприклад, метилкарбонілокси, NHCOA, такий як, наприклад, ацетаміно, або NHSO2A, такий як, наприклад, метилсульфоніламіно; ОСН2СООА, такий як, наприклад, ОСН2СООСН3; або ОСН 2СООН. R2 переважно являє собою Н, =O, ОН, ОА, такий як, наприклад, метокси, або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. В подальшому переважному варіанті здійснення винаходу, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N 3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR 3, NHCOA, NHSO2 A, H-CºC-CH2-, СН3-С= С-СН2-О-, O-СН2-СН(ОН)-СН2ОН, -О-СН 2-СН(ОН) -CH2NH2, О-СН2- СН(ОН) -CH2-Het', OCH 2COOCH3 або ОСН2СООН; R2 являє собою Н, =O, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю; Het’ являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або 0, яке може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, Hal, A, OH, NH 2, NO2, CN, СООА або CONH 2. В подальшому переважному варіанті здійснення винаходу, R1 являє собою етиніл, вініл, алілокси, СН3С= С-СН2-О-, -О-СН2-СН(ОН) -СН2ОН, -О-СН 2СН(ОН) -CH2NH2, -О-СН2-СН(ОН)-CH2-Het', OCH2COOCH3 або ОСН 2СООН, R2 являє собою Н, А або ОН, Het' являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або 0, що може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, Hal, A, OH, NH 2, NO2, CN, СООА або CONH 2. В подальшому переважному варіанті здійснення винаходу, R1 являє собою етиніл, вініл, алілокси, СН3СºС-СН2-О-, -О-СН2-СН(ОН)-СН2ОН, -О-СН 2СН(ОН)-CH2NH2, -О-СН2-СН(ОН)-CH2-Het', OCH2COOCH3 або ОСН 2СООН, R2 являє собою Н, А або ОН, Het' являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або 0, яке може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем. Het' у даному варіанті найбільш переважно являє собою піролілин, піперидин або оксазолідин, кожний з яких незаміщений або однозаміщений карбонільним киснем. R1 і R2 разом альтернативно являють собою 3х - 6-ти членне карбоциклічне або гетероциклічне 17 85676 кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, O та/або S, що спіроциклічно або біциклічно зв'язане (сполу чено) з кільцевою системою. У даному варіанті 3-х - 6-ти членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце являє собою, наприклад, феніл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піридил, імідазоліл, піперидиніл або 1,3діоксоланіл. R1 і R2 разом утворюють, зокрема, 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, що спіроциклічно зв'язане з кільцевою системою. У дано му варіанті 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце переважно являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. R3 переважно являє собою H або А, крім того, також феніл, бензил або [С(R4)2]nСООА, такий як, наприклад, СН2СООСН3. R4 переважно являє собою H або А, найбільш переважно Н. COR2, COR3 і COR4 являють собою, наприклад, СНО або -СОА. -СОА (ацил) переважно являє собою ацетил, пропіоніл, крім того, також бутирил, пентаноїл, гексаноїл або, наприклад, бензоїл. Hal переважно являє собою F, СІ або Вr, але також альтернативно І. Аr являє собою, наприклад, феніл, о-, м- або n-толіл, о-, м- або n-етилфеніл, о-, м- або nпропілфеніл, о-, м- або n-ізопропілфеніл, о-, м- або n-трет-бутилфеніл, о-, м- або n-гідроксифеніл, о-, м- або n-нітрофеніл, о-, м- або n-амінофеніл, о-, мабо n- (N-метиламіно) феніл, о-, м- або n-(Nметиламінокарбоніл)-феніл, о-, мабо nацетамідофеніл, о-, м-або n-метоксифеніл, о-, мабо n-етоксифеніл, о-, мабо nетоксикарбонілфеніл, о-, мабо n-(N,Nдиметиламіно)феніл, о-, мабо n-(N,Nдиметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або n- (Nетиламіно)феніл, о-, мабо n-(N,Nдіетиламіно)феніл, о-, м- або n-фторфеніл, о-, мабо n-бромфеніл, о-, м- або n-хлорфеніл, о-, мабо n-(метилсульфонамідо) феніл, о-, м- або n(метилсульфоніл)феніл, о-, мабо nфеноксифеніл, більш переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5- дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро4-N,N-диметиламіноабо 3-нітро-4-N,Nдиметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-гідрокси-З,5-дихлорфеніл, nйодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-аміно-6-метилфеніл, 3-хлор-4 18 ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. Аr переважно являє собою, наприклад, феніл, що незаміщений або однозаміщений, двозаміщений або тризаміщений Hal, A, OR2 , OR 3, SO2 A, COOR2 або CN. Аr більш переважно являє собою, наприклад, феніл, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений Hal, A, OA, фенокси, SO2A, SO2NH2, COOR2 або CN, такий як, наприклад, феніл, 2метилсульфонілфеніл, 2-аміносульфонілфеніл, феноксифеніл, 2-, 3- або 4-хлорфеніл, 3,4дихлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-бромфеніл, 3-фтор4-метоксифеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4етоксифеніл, 2-метоксифеніл, 3-ціанофеніл, 4етоксикарбонілфеніл, метоксикарбонілфеніл, карбоксифеніл або амінокарбонілфеніл. Аr найбільш переважно являє собою незаміщений феніл, 4-хлор феніл або 2метилсульфонілфеніл. G більш переважно являє собою (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- або -СН=СН-СН=СН-. X більш переважно являє собою -CONH- або CON(СН2СООА) -. Х переважно являє собою циклоалкілен, Hetдіїл або Аr-діїл, більш переважно 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений А, ОА, СІ, F, СООСН 3, СООН, фенокси або амінокарбонілом, крім того, також піридиндіїл, переважно піридин-2,5-діїл, піперидиндіїл або циклогексилен. Х являє собою, зокрема, піридиндіїл, піперидиндіїл, циклогексилен, або фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений А, ОА, СІ, F, СООСН 3, СООН, фенокси або амінокарбонілом. Het являє собою, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, крім того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3-або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3-або 4піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5бензімідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3, 4-, 5-, 6- або 7-бензізооксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4бензодіоксан-6-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бенз-оксадіазол-5-іл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або цілком гідровані. Het може, таким чином, також являти собою, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, тетрагідро-2 19 85676 або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2-або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, 5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксанеїл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-3,4-дигідро-2Нбензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 2,3метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4(дифторетилендіокси)феніл, 2,3дигідробензофуран-5або -6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або альтернативно 3,4дигідро-2Н-1,5-бенздіоксепин-6- або -7-іл, крім того, переважно 2,3-дигідробензофураніл або 2,3дигідро-2-оксофураніл. Het' переважно являє собою, наприклад, 2або 3-фурил, 2-або 3-тієніл, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, крім того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3-або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5бензімідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3, 4-, 5-, 6- або 7-бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензо-тіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4бензодіоксан-6-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бензохадіазол-5-іл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або цілком гідровані. Het' може, таким чином, також являти собою, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4-або -5-фурил, тетрагідро-2або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2-або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3-або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, 5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксанеїл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4 20 або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-3,4-дигідро-2Нбензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 2,3метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4(дифторметилендіокси)феніл, 2,3дигідробензофуран-5або -6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або альтернативно 3,4дигідро-2Н-1,5-бенздіоксепін-6- або -7-іл, крім того, переважно 2,3-дигідробензофураніл або 2,3дигідро-2-оксофураніл. T переважно являє собою моноциклічне або біциклічне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 атоми N та/або O, що однозаміщене або двозаміщене =O, =S, =NR2, =NCN, =N-NO2, =NOR 2, =NCOR 2, =NCOOR 2 або =NOCOR 2 і яке, крім того, може бути однозаміщене або двозаміщене Hal, А або ОА. У подальшому варіанті здійснення винаходу, T переважно являє собою, наприклад, 2імінопіперидин-1-іл, 2-імінопіролідин-1-іл, 2-іміно1H-піридин-1-іл, 3-іміноморфолін-4-іл, 4-іміно-1Hпіридин-1-іл, 2,6-діімінопіперидин-1-іл, 2імінопіперазин-1-іл, 2,6-діімінопіперазин-1-іл, 2,5діімінопіролідин-1-іл, 2-іміно-1,3-оксазолідин-3-іл, 3-іміно-2H-піридазин-2-іл, 2-іміноазепан-1-іл, 2гідрокси-6-імінопіперазин-1-іл або 2-метокси-6імінопіперазин-1-іл. T являє собою, зокрема, моноциклічне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 атоми N та/або O, що однозаміщене або двозаміщене =O, =S або =NH і яке, крім того, може бути однозаміщене або двозаміщене Hal, А та/або ОА. T більш переважно являє собою піперидин-1іл, піролідин-1-іл, піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл, піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл, 2-азабіцикло[2.2.2]октан2-іл, імідазолідиніл, тіазоліл або 1,4-оксазепаніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений =O або =NH і де радикали також можуть бути однозаміщені або двозаміщені Hal, А та/або ОА; найбільш переважними є 3-оксоморфолін-4-іл. T крім того, переважно являє собою також 2оксо-3-метокси-1Н-піридин-1-іл. D переважно являє собою феніл, тієніл, піридил, фурил, тіазоліл, піроліл або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, більш переважно феніл, піридил, тієніл, фурил або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal. Радикал переважно являє собою пі ролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2-діїл, піперидин-1,3діїл, оксазолідин-3,4- або -3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл. Сполуки формули І можуть мати один або декілька хіральних центрів і тому можуть зустрічатися в різних стереоізомерних формах. Формула І 21 85676 охоплює всі ці форми. Таким чином, винахід відноситься, зокрема, до сполук формули І, в яких принаймні один із зазначених радикалів має одне з переважних значень, зазначених ви ще. Деякі переважні групи сполук можуть бути представлені наступними підформулами Іа-Iw, що відповідають формулі І і в яких значення радикалів суттєво не відрізняються від значень, приведених для формули І, але в яких в la D являє собою моноциклічне або біциклічне, ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, O та/або S, що незаміщене або однозаміщене або двозаміщене Hal; в Ib D являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal; в Іс R1, R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, е тиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, ОСН2СООА або 0СН2СOOН; в Id G являє собою (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CHабо -СН=СН-СН=СН-; в Іе X являє собою - [C(R4) 2] nCONR3 [C(R 4)2 ]n-; в If X являє собою -CONH- або CON(CH2COOA) -; в Ig Y являє собою циклоалкілен, Het-діїл або Аr-діїл; в Ih Y являє собою піридиндіїл, піперидиндіїл, циклогексилен, або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений А, ОА, СІ, F, СООСН3, СООН, фенокси або амінокарбонілом; в Іі T являє собою моноциклічне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 атоми N та/або O, що однозаміщене або двозаміщене =O, =S або =NH і може бути однозаміщене або двозаміщене Hal, A та/або ОА; в Ij T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1іл, піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл, 2-азабіцикло[2.2.2]октан-2-іл, імідазолідиніл, тіазоліл або 1,4-оксазепаніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений =O або =NH і де радикали також можуть бути однозаміщені або двозаміщені Hal, А та/або ОА; в Ik Аr являє собою феніл, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений Hal, А, ОА, SO2 A, COOR 2, SO 2NH2, CN, СООА, СООН або фенокси; в II D являє собою моноциклічне або біциклічне, ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, O та/або S, що незаміщене або однозаміщене або двозаміщене Hal, R1, R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, ОСН2СООА або ОСН2СООН, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою Н, А, феніл, бензил або [С(R4)2]nCOOA, 22 R4 являє собою H або А, W являє собою N, CR3 або sр2-гібридизований атом вуглецю, Е разом з W являє собою 3-х - 7-ми членне насичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, від 0 до 2 атомів 0 та/або від 0 до 2 атомів S, яке може включати подвійний зв'язок, G являє собою (СН2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- або -СН=СН-СН=СН-, X являє собою - [C(R4) 2]nCONR3 [C(R4)2] n-, Y являє собою циклоалкілен, Het-діїл або Аrдіїл, Аr являє собою феніл, що незаміщений або одно заміщений або двозаміщений Hal, А, ОА, SO2 A, COOR 2, SO 2NH2, CN, COOA, COOH або фенокси, T являє собою моноциклічне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 атоми N та/або O, що однозаміщене або двозаміщене =O, =S або =NH і може бути однозаміщене або двозаміщене Hal, А та/або ОА, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; у Im D являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1, R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, ОСН2СООА або ОСН2СООН, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою Н, А або СН 2СOOА, R4 являє собою H або А, W являє собою N, CR3 або sp2-гібридизований атом вуглецю, Е разом з W являє собою 3-х - 7-ми членне насичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, від 0 до 2 атомів O та/або від 0 до 2 атомів S, яке може включати подвійний зв'язок, G являє собою (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- або -СН=СН-СН=СН-, X являє собою -CONH- або -CON(СН2СООА)-, Y являє собою піридиндіїл, піперидиндііл, циклогексилен, або фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений А, ОА, СІ, F, СООСН3, СООН, фенокси або амінокарбонілом, T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл, 2-азабіцикло[2.2.2]октан-2-іл, імідазолідиніл, тіазоліл або 1,4-оксазепаніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений =O або =NH і де радикали також можуть бути однозаміщені або двозаміщені Hal, А та/або ОА, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, 23 85676 Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; у In D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR3, NHCOA або NHSO2A, R2 являє собою Н, =O, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 1H-піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, 2H-піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл або 2-азабіцикло-[2.2.2]октан-2-іл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, у Іо D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR3, NHCOA або NHSO2A, R2 являє собою Н, =O, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, 24 тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal представляє F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, у Ір X являє собою - [C(R4)2]nCONR3 [C(R4)2] nабо -[C(R4)2]nCO[C(R4) 2]n-; у Iq X являє собою CONH або СОСН 2, у Іr D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, OА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR3, NHCOA або NHSO2A, R2 являє собою Н, =O, ОН, OА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH або СОСН 2, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, у Is D являє собою моноциклІчне або біциклічне, ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 4 атомів N, O та/або S, що незаміщене або однозаміщене або двозаміщене Hal, R1, R2 кожний, незалежно один від одного, являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR 3, NHCOA або NHSO2A, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, 25 85676 R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, W являє собою N, CR3 або sр2-гібридизований атом вуглецю, Е разом з W являє собою 3-х - 7-ми членне насичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що містить від 0 до 3 атомів N, від 0 до 2 атомів 0 та/або від 0 до 2 атомів S, яке може включати подвійний зв'язок, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою - [C(R4)2] nCONR3[C(R4)2] n- або [C(R4)2]nCO[C(R4)2] n-, Y являє собоюАr-діїл, Аr являє собою феніл, що незаміщений або одно заміщений або двозаміщений Hal, A, OA, SO2 A, COOR 2, SO2NH2 або CN, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, у It D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, який має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR 3, NHCOA, NHSO2A, СН3-С С-СН2-О-, -О-СН2-СН(ОН) = СН2ОН, -О-СН 2-СН(ОН)-CH2NH2 або -О-СН2СН(ОН) -CH2Het', R2 являє собою Н, =O, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-і,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH або СОСН 2, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, Het' являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або O, що може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, Hal, A, OH, NH 2, NO2, CN, COOA або CONH2, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, 26 n являє собою 0, 1 або 2; у Iu D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, -OCOR3, NHCOA, NHSO2 A, H-C=C-CH 2-, СН3-С С-СН2-О-, -О-СН2-СН(ОН)= СН2ОН, -О-СН 2-СН(ОН)-CH2NH2 або -О-СН2СН(ОН)-CH2Het', R2 являє собою Н, =O, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-дііл, тіазолідин-3,4дііл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH, СОСН 2, CO або СOO, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, Het' являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або O, що може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, Hal, A, OH, NH 2, NO2, CN, СООА або CONH 2, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; у Iv D являє собою феніл, піридил або тієніл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою етиніл, вініл, алілокси, СН3С= С-СН2-О-, -О-СН2-СН(ОН)-СН2ОН, -О-СН 2СН(ОН)-CH2NH2 або -O-СН2-СН(ОН) -CH2Het', R2 являє собою H або ОН, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, 27 85676 тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (СН2)n або (CH 2)nNH-, X являє собою CONH, CO, COO або СОСН 2, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 1Н-піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, 2H-піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл або 2-азабіцикло-[2.2.2]октан-2-іл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем або ОА, Het' являє собою насичене 3-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 3 атомів N та/або O, що може бути незаміщене або однозаміщене або двозаміщене карбонільним киснем, Hal, A, OH, NH 2, NO2, CN, COOA або CONH2, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; у Iw D являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою H, =O, COOR 3, OH, OA, NH 2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, OСН2СOOА або ОСН 2СООН, R2 являє собою Н, =O, ОН, OА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, R4 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-діїл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, тіазолідин-3,4діїл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1,5-діїл, 1,3-діоксолан4,5-діїл, 1,3-оксазинан-3,4-діїл, піперазин-1,4-діїл, тетрагідрофуран-3,4-діїл або азетидин-1,2-діїл, G являє собою (CH2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- або -СН=СН-СН=СН-, X являє собою CONH, СОСН2 або CON(CH2COOA) -, Y являє собою піридиндіїл, піперидиндіїл, циклогексилен, або фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений А, OА, СІ, F, СООСН3, СООН, фенокси або амінокарбонілом, T являє собою морфолін-4-іл, що однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю та в якому 1-7 атомів водню можуть бути замінені F, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2; і їх фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях. 28 Сполуки формули І, а також вихідні речовини для їхнього одержання можуть, крім того, бути одержані за допомогою методів, відомих per se, як описано в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), відповідно до умов реакцій, що відомі і прийнятні для зазначених реакцій. Також при цьому можна застосовувати різноманітні модифікації, що відомі per se, але про які тут докладно не згадується. За необхідності, вихідні речовини також можуть утворюватися in situ таким чином, що вони не виділяються з реакційної суміші, але потім вони безпосередньо перетворюються в сполуки формули І. Вихідні сполуки формул II, III, IV, V і VI у цілому відомі. Однак, якщо вони є новими, то вони можуть бути одержані методами, відомими per se. Сполуки формули І переважно можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули II зі сполуками формули III. Звичайно реакцію здійснюють в інертному розчиннику, у присутності речовини, що зв'язує кислоту, переважно гідроокису лужного або лужноземельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію. Додання органічної основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або надлишку фенольного компонента формули II або алкілованого похідного формули III також може бути сприятливим III. У залежності від застосовуваних умов, тривалість реакції знаходиться в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, і температура реакції знаходиться в інтервалі приблизно від 0° до 150°, звичайно в інтервалі від 20° до 130°. Прикладами придатних інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, нбутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір або етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацефамід або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Сполуки формули І, крім того, переважно можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули IV зі сполуками формули V. Звичайно реакцію здійснюють в інертному розчиннику й в умовах, описаних вище. У сполуках формули V, L переважно являє собою СІ, Вr, І або вільну або реакційно здатну модифіковану ОН-груп у, таку як, наприклад, активо 29 85676 ваний складний ефір, імідазолід або аклілсульфонілокси, що має 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що має 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл-або nтолілсульфонілокси). Радикали цього типу для активування карбоксильної групи в звичайних реакціях ацилювання описані в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт). Активовані складні ефіри сприятливо утворяться in situ, наприклад, унаслідок додавання HOBt або N-гідроксисукциніміду. Звичайно реакцію здійснюють в інертному розчиннику, у присутності речовини, що зв'язує кислоту, переважно органічної основи, такої як DIPEA, триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або надлишку карбоксильного компонента формули V. Також може бути сприятливим додання гідроокису лужного або лужноземельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію. У залежності від застосовуваних умов тривалість реакції знаходиться в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, і температура реакції знаходиться в інтервалі приблизно від -30° до 140°, звичайно в інтервалі від -10° до 90°, зокрема від приблизно 0° до приблизно 70°. Придатними інертними розчинниками є ті, котрі згадані вище. Сполуки формули І, крім того, переважно можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук формули II зі сполуками формули VI. Звичайно реакцію здійснюють в інертному розчиннику й в умовах, описаних вище. У сполуках формули VI, L переважно являє собою СІ, Br, I або вільну або реакційно здатну модифіковану ОН-групу, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або аклілсульфонілокси, що має 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що має 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл-або nтолілсульфонілокси). Сполуки формули І, крім того, переважно можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки формули D-NH2, у якій D має значення, зазначені в пункті 1, з похідним хлорформіату, наприклад 4нітрофенілхлорформіатом, з одержанням проміжного карбамату, і його наступної взаємодії зі сполукою формули II. Цю взаємодію здійснюють в умовах, описаних вище. Сполуки формули І також можуть бути одержані виділенням у вільному стані сполук формули І з одного з їхніх функціональних похідних шляхом обробки сольволізуючим або гідрогенолізуючим агентом. Переважними вихідними речовинами для сольволізу або гідрогенолізу є ті, котрі відповідають формулі І, але містять відповідні захищені аміно 30 та/або гідроксильні групи замість однієї або більше вільних аміно та/або гідроксильних груп, переважно ті, котрі несуть аміно-захисну гр упу замість атома водню, зв'язаного з атомом азоту, особливо ті, котрі несуть R'-N групу, де R' являє собою аміно-захисну гр упу, замість HN групи, та/або ті, які несуть гідроксил-захисну гр упу замість атома водню гідроксильної групи, наприклад ті, котрі відповідають формулі І, але несуть -COOR" групу, де R" являє собою гідроксил-захисну гр упу, замість СООН групи. Також існує можливість присутності в молекулі вихідної речовини великої кількості - однакових або різних - захищених аміно та/або гідроксильних груп. Якщо присутні захисні групи відрізняються одна від одної, то в багатьох випадках вони можуть бути відщеплені селективно. Поняття "аміно-захисна група" у цілому відомо і відноситься до груп, які є придатними для захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є, зокрема, незаміщена або заміщена ацильна група, арильна група, аралкоксиметильна група або аралкільна група. Оскільки аміно-захисні групи видаляють після бажаної реакції (чи послідовності реакцій), то їхній тип і розмір не є, крім того, критичними; однак, перевага віддається тим, що мають 1-20, особливо 1-8, атомів вуглецю. Поняття "ацильна група" слід розуміти в самому широкому розумінні в зв'язку з даним способом. Воно включає ацильні групи, похідні від аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот, і, зокрема, алкоксикарбонільні, арилоксикарбонільні й особливо аралкоксикарбонільні групи. Прикладами таких ацильних груп є алканоіл, такий як ацетил, пропіоніл і бутирил; аралканоїл, такий як фенілацетил; ароїл, такий як бензоїл і толіл; арилоксіалканоїл, такий як РОА; алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, ВОС (трет-бутоксикарбоніл) і 2-йодетоксикарбоніл; аралкоксикарбоніл, такий як CBZ ("карбобензокси"), 4метоксибензилоксикарбоніл і FMOC; і арилсульфоніл, такий як Mtr. Переважними амінозахисними групами є ВОС і Mtr, крім того, CBZ, Fmoc, бензил і ацетил. Поняття "гідроксил-захисна група" також у цілому відомо і відноситься до груп, що є придатними для захисту гідроксильної групи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є зазначені вище незаміщені або заміщені арильна, аралкільна або ацильна групи, крім того, також алкільні групи. Природа і розмір гідроксилзахисних гр уп не є критичними, тому що їх видаляють після бажаної хімічної реакції або послідовності реакцій; перевага віддається групам, що мають 1-20, особливості 1-10, атомів вуглецю. Прикладами гідроксил-захисних груп є, у числі інших, бензил, 4-метоксибензил, n-нітробензоїл, nтолуолсульфоніл, трет-бутил і ацетил, де бензил і 31 85676 трет-бутил є особливо переважними. Сполуки формули І виділяють у вільному стані з їхніх функціональних похідних - у залежності від використовуваних захисних груп - наприклад, застосовуючи сильні кислоти, переважно застосовуючи ТФУ або перхлорну кислоту, але також використовують інші сильні неорганічні кислоти, такі як соляна кислота або сірчана кислота, сильні органічні карбонові кислоти, такі як трихлороцтова кислота, або сульфонові кислоти, такі як бензол- або n-толуолсульфонова кислота. Присутність додаткового інертного розчинника допускається, але не завжди необхідна. Прийнятними інертними розчинниками переважно є органічні, наприклад, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, аміди, такі як ДМФА, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, крім того, також спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, і вода. Також прийнятними є суміші зазначених вище розчинників. ТФУ переважно використовують у надлишку без додавання іншого розчинника, і перхлорну кислоту переважно використовують у вигляді суміші оцтової кислоти і 70% перхлорної кислоти в співвідношенні 9:1. Температура реакцій для здійснення розщеплення переважно знаходиться в інтервалі між приблизно 0 і приблизно 50°, переважно між 15 і 30° (кімнатна температура). ВОС, OBut і Mtr групи можуть, наприклад, переважно бути відщеплені при використанні ТФУ в дихлорметані або використовуючи приблизно 3-5 н. НСl у діоксані при 15-30°, і FMOC група може бути відщеплена, використовуючи приблизно 550% розчин диметиламіну, діетиламіну або піперидину в ДМФА при 15-30°. Захисні групи, що можуть бути вилучені гідрогенолітично (наприклад, CBZ, бензил або виділення у вільному стані амідино групи з її оксадіазольного похідного), можуть бути відщеплені, наприклад, обробкою воднем у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, переважно на основі, такій як вугілля). При цьому придатними розчинниками є розчинники, зазначені вище, зокрема, наприклад, спирти, такі як метанол або етанол, або аміди, такі як ДМФА. Гідрогеноліз в основному проводиться при температурах в інтервалі між приблизно 0 і 100° і тиску між приблизно 1 і 200 бар, переважно при 20-30° і 1-10 бар. Гідрогеноліз CBZ групи відбувається успішно, наприклад, на 5-10% Pd/C у метанолі або при використанні форміату амонію (замість водню) на Pd/C у метанолі/ДМФА при 20-30°. Прикладами придатних інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір або етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або 32 бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід, N-метилпіролидон (NMP) або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Складні ефіри можуть піддаватися омиленню, наприклад, використовуючи оцтову кислоту або використовуючи NaOH або КОН у воді, воді/ТГФ або воді/діоксані при температурах в інтервалі між 0 і 100°. Вільні аміногрупи можна, крім того, ацилювати звичайним способом, використовуючи хлорангідрид або ангідрид кислоти, або алкілювати, використовуючи незаміщений або заміщений галоїдалкіл, або вводити в реакцію зі СН 3-С(=NH)-OEt, переважно в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ТГФ та/або в присутності основи, такої як триетиламін або піридин, при температурах від -60 до +30°. Основа формули І може бути перетворена із застосуванням кислоти в зв'язану кислотноадитивну сіль, наприклад, шляхом реагування еквівалентних кількостей основи і кислоти в інертному розчиннику, такому як етанол, з наступним розпарюванням. Прийнятними кислотами для цієї реакції є, зокрема, такі, котрі утворюють фізіологічно прийнятні солі. Таким чином, представляється можливим використовувати неорганічні кислоти, наприклад сірчану кислоту, азотну кислоту, галогеноводневі кислоти, такі як соляна кислота або бромисто-воднева кислота, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, або сульфамінову кислоту, крім того, органічні кислоти, зокрема аліфатичні, алициклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні одноосновні або багатоосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, наприклад мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 2гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, n-толуолсульфонова кислота, нафталінмоно- і -дисульфонові кислоти, і лаурилсульфонова кислота. Солі з фізіологічно неприйнятними кислотами, наприклад, пікрати, можуть застосовуватися для виділення та/або очищення сполук формули І. З іншого боку, сполуки формули І можуть бути перетворені у відповідні солі металу, особливо солі лужного металу або лужноземельного металу, або у відповідні амонієві солі, використовуючи основи (наприклад, гідроокис натрію, гідроокис калію, карбонат натрію або карбонат калію). Також представляється можливим використовувати фізіологічно прийнятні органічні основи, такі як, наприклад, етанолумін. Винахід також відноситься до проміжних спо 33 85676 лук формули 1-1 в якій D являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил або імідазоліл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений Hal, R1 являє собою Н, ОН, ОА, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, або етиніл, R2 являє собою Н, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, являє собою піролідин-1,2-дііл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, G являє собою (СН2)n, (CH2)nNH-, -CH=CH- або -СН=СН-СН=СН-, X являє собою СООН, А являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, і їхнім ізомерам і солям. Найбільш переважними є сполуки, вибрані з групи, що включає: 3-(4-хлорфенілкарбамоїл)оксазолідин-4карбонову кислоту, 3-(5-хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин-5карбонову кислоту, і їхні ізомери і солі. Сполуки описані в прикладі 2. Винахід також відноситься до сполук: (2R,4S)-ВOС-4-етиніл-4-гідроксипіролідин-2карбонова кислота, (2R,4R)-ВOС-4-етиніл-4-гідроксипіролідин-2карбонова кислота, алкіл(2R,4S)-ВOС-4-етиніл-4гідроксипіролідин-2-карбоксилат, алкіл(2R,4R)-ВOС-4-етиніл-4гідроксипіролідин-2-карбоксилат, де алкіл має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, і їх ізомерам і солям. Одержання описане в прикладі 8а. Винахід також відноситься до проміжних сполук формули 1-2 в якій R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, N3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, 34 ОСН2СООА або ОСН 2СООН, R2 являє собою Н, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R1 і R2 разом альтернативно являють собою спіроциклічно зв'язане 3-х - 6-ти членне карбоциклічне кільце, R3 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-дііл, піперидин-1,2діїл, оксазолідин-3,4- або 3,5-діїл, X являє собою CONH, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 1H-піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, 2H-піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл або 2-азабіцикло [2.2.2]октан-2-іл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, і їхнім ізомерам і солям. Винахід також відноситься, зокрема, до проміжних сполук формули І-2а в якій R1 являє собою Н, =O, COOR 3, ОН, ОА, NH2, алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Н3, етиніл, вініл, алілокси, NHCOA, NHSO2 A, OCH2COOA або ОСН 2СООН, R2 являє собою Н, ОН, ОА або алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, R3 являє собою H або А, являє собою піролідин-1,2-дііл, X являє собою CONH, Y являє собою 1,3- або 1,4-фенілен, що незаміщений або однозаміщений або двозаміщений метилом, трифторметилом, етилом, пропілом, СІ або F, T являє собою піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 1Н-піридин-1-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, 1,3оксазолідин-3-іл, 2H-піридазин-2-іл, піразин-1-іл, азепан-1-іл або 2-азабіцикло[2.2.2]октан-2-іл, кожний з яких однозаміщений або двозаміщений карбонільним киснем, А являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, 35 85676 Hal являє собою F, СІ, Вr або І, n являє собою 0, 1 або 2, і їхнім ізомерам і солям. Найбільш переважними є сполуки, вибрані з групи, що включає: N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(S)піролідин-2-карбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(R)піролідин-2-карбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-2-карбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-4гідроксипіролідин-2-карбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(R)-4,4диметоксипіролідин-2-карбоксамід, N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(2R,4R)-4метоксипіролідин-2 -карбоксамід, і їхні ізомери і солі. Одержання описане, наприклад, у прикладі 1 і 7. Сполуки формули І відповідно до винаходу і сполуки за пунктами 24 і 25 можуть бути хіральними завдяки їх молекулярній структурі і, відповідно, можуть зустрічатися в різних енантіомерних формах. Тому вони можуть існувати в рацемічній або в оптично активній формі. Оскільки фармацевтична активність рацематів або стереоізомерів сполук відповідно до винаходу може відрізнятися, то може бути кращим використання енантіомерів. У цих випадках, кінцевий продукт або навіть проміжні продукти можуть бути розділені на енантіомерні сполуки хімічними або фізичними способами, відомими фахівцю в даній галузі те хніки, або навіть використовуватися, як такі, у синтезі. У випадку рацемічних амінів, діастереомери виділяють із суміші реакцією з оптично активним розділяючим агентом. Прикладами придатних розділяючих агентів є оптично активні кислоти, такі як R і S форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, придатних N-захищених амінокислот (наприклад, Nбензоїлпроліну або N-бензолсульфонілпроліну), або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Також переважним є хроматографічний розділ енантіомерів за допомогою оптично активного розділяючого агента (наприклад, динітробензоїлфенілгліцину, триацетату целюлози або інших похідних вуглеводнів або хірально модифікованих полімерів метакрилату, іммобілізованих на силікагелі). Придатними для цієї мети елюентами є водні або спиртові суміші розчинників, такі як, наприклад, гексан/ізопропанол/ацетонітрил, наприклад, у співвідношенні 82:15:3. Винахід також відноситься до застосування сполук формули І і сполук за пунктами 24 і 25 та/або їх фізіологічно прийнятних солей для приготування лікарського засобу (фармацевтичного препарату), зокрема, за допомогою нехімічних методів. Вони можуть бути перетворені в придатну дозовану форму разом із принаймні одним твердим, рідким та/або напіврідким наповнювачем або допоміжною речовиною і, за необхідності, у комбінації з одним або декількома іншими активними 36 компонентами. Винахід, крім того, відноситься до лікарських засобів, що містять принаймні одну сполуку формули І або сполуку за пунктами 24 і 25 та/або її фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, і, при необхідності, наповнювачі та/або допоміжні речовини. Ці препарати можуть застосуються як лікарські засоби при лікуванні людей або у ветеринарії. Придатні наповнювачі являють собою органічні або неорганічні речовини, що є придатними для ентерального (наприклад, перорального), парентарального або місцевого введення і не реагують з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколи, поліетиленгліколи, гліцеролтриацетат, желатин, вуглеводні, такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк або вазелін. Придатними для перорального введення є, зокрема, таблетки, пігулки, таблетки з покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, соки або краплі, придатними для ректального введення є супозиторії, придатними для парентерального введення є розчини, переважно на масляній основі або водні розчини, а також суспензії, емульсії або імплантати, і придатними для місцевого введення є мазі, креми або порошки, або також інтраназальні аерозолі. Нові сполуки також можуть бути ліофілізовані й одержані ліофілізати можуть використовуватися, наприклад, для приготування ін'єкційних препаратів. Зазначені препарати можуть стерилізуватися та/або включати допоміжні речовини, такі як змащувальні речовини, консерванти, стабілізатори та/або змочувальні речовини, емульсифікатори, солі для модифікації осмотичного тиску, буферні речовини, барвники й ароматизатори та/або велика кількість інших активних компонентів, наприклад один або кілька вітамінів. Сполуки формули І, а також сполуки за пунктами 24 і 25 і їх фізіологічно прийнятні солі можуть застосовуватися для лікування і профілактики тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після пластичних операцій на судинах, переміжна кульгавість, мігрень, пухлин, п ухлинних захворювань та/або пухлинних метастаз. У цілому, речовини відповідно до винаходу переважно вводяться в дозах у діапазоні приблизно 1-500мг, зокрема 5-100мг на дозовану одиницю. Добова доза переважно знаходиться в діапазоні 0,02-10мг/кг ваги тіла. Однак індивідуальна доза для кожного пацієнта залежить від багатьох факторів, наприклад, від ефективності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу і способу введення, від швидкості виділення, сполучення лікарських засобів і важкості конкретного захворювання, що піддається лікуванню. Пероральне введення є переважним. Крім того, винахід відноситься до лікарських засобів, що містять принаймні одну сполуку формули І або сполуку за пунктами 24 і 25 та/або її фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і 37 85676 38 стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, і принаймні один додатковий активний компонент лікарського засобу. Винахід також відноситься до комплекту (набору), що складається з окремих пакетів (а) ефективної кількості сполуки формули І або сполуки за пунктами 24 і 25 та/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, і (б) ефективної кількості додаткового активного компонента лікарського засобу. Комплект включає придатні ємкості, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакети або ампули. Комплект може включати, наприклад, окремі ампули, кожна з який містить ефективну кількість сполуки формули І або однієї зі сполук за пунктами 24 і 25 та/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їхні суміші у всі х співвідношеннях, і ефективну кількість додаткового активного компонента лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованій формі. Крім того, винахід відноситься до застосування сполук формули І і сполук за пунктами 24 і 25 та/або їх фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, апоплексії, стенокардії, рестеноза після пластичних операцій на судинах, переміжної кульгавості, мігрені, пухлин, пухлинних захворювань та/або пухлинних метастаз, у сполученні принаймні з одним додатковим активним компонентом лікарського засобу. Винахід також відноситься до лікарського засобу, що містить 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідрокси піролідин-1,2-дикарбоксамід та/або його фармацевтично прийнятні похідні, сольвати, солі і стереоізомери, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, і аспірин. Винахід також відноситься до застосування 1N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксаміду та/або його фармацевтично придатних похідних, сольватів, солей і стереоізомерів, включаючи їхні суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування тромбозу, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, апоплексії, стенокардії, рестеноза після пластичних операцій на судинах, переміжної кульгавості, мігрені, пухлин, п ухлинних захворювань та/або пухлинних метастаз, у комбінації з аспірином. При зазначенні вище і нижче, уся температура наведена в градуса х Цельсія °С. У нижченаведених прикладах "звичайна обробка" означає, що при необхідності додають воду, рН, у залежності від сполуки кінцевого продукту, встановлюють, за необхідності, на значенні від 2 до 10, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію і випарюють, і продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі та/або кристалізації. Rf значення на силікагелі; елюент: етилацетат/метанол 9:1. Мас-спектрометрія (MS): ЕI (іонізація електронним ударом) М+ FAB (бомбардування швидкими атомами) (М+Н)+ ESI (електрораспилювальна іонізація) (М+Н)+ (якщо не зазначене інше) Приклад 1 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2-дикарбоксамід ("А1") одержували аналогічно наступній схемі: 1.1. 0,8г (5,2ммоль) гідрату 1пдроксибензотриазолу, 1,12г (5,2ммоль) D-Bocпроліну, 2г (10,4ммоль) гідрохлориду N-(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду (DAPEC1) і 1,26мл N-метилморфоліну послідовно додавали до розчину 1,0г (5,2ммоль) 4-(4амінофеніл)морфолін-3-ону в 25мл диметилформаміду, і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім реакційний розчин упарювали насухо під зниженим тиском, залишок ресуспендували в 10мл 5%ного розчину гідрокарбонату натрію, і розчин гідрокарбонату натрію двічі екстрагували кожний раз 10мл етилацетату. Потім об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію і розчинник упарювали, твердий залишок розтирали в порошок з 20мл діетилового ефіру, одержуючи 1,4г трет-бутил 2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату у вигляді білого порошку; ESI 3 90. 1.2. 40мл 4 н. соляної кислоти в діоксані додавали до розчину 1,4г (3,60ммоль) трет-бутил 2-[4(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1карбоксилату в 20мл діоксану, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Після цей осад відфільтровували з відсмоктуван 39 85676 40 ням і послідовно промивали 10мл діоксану і 10мл діетилового ефіру і висушували під зниженим тиском, одержуючи 1,1г гідрохлориду N-[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]піролідин-2-карбоксаміду у вигляді білого порошку; ESI 290. 1.3. 95мг (0,61ммоль) 4-хлорфенілізоціанату додавали до розчину 200мг (0,61ммоль) гідрохлориду N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]піролідин-2карбоксаміду і 1мл триетиламіну в 5мл метиленхлориду, і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім реакційний розчин промивали 5мл 1 н. соляної кислоти і 5мл води, і розчин метиленхлориду висушували над сульфатом натрію. Після цього розчинник упарювали під зниженим тиском, неочищений продукт перекристалізовували з етанолу/діетилового ефіру, одержуючи 12 0мг зазначеної в заголовку сполуки ("А1") у вигляді білого порошку; ESI 443; t пл. 227,6°. Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 457, tпл. 147° (розкладання); 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 461, tпл. 155°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 461; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-трифторметил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 511, tпл. 147°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(R)-піперидин-1,2дикарбоксамід, ESI 471, tпл. 140°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-(R)-піролідин-1,2-дикарбоксамід, tпл. 221°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піразин1-іл) феніл]}-(R)-піролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 438, tпл. 227°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3 оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(S)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 457; tпл. 174°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-4,4-дифтор-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 473; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)-феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 455; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-{[4-(2-оксо-3-метокси-2Hпіридин-1-іл)-феніл]}-(R)-піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 467. Приклад 1a N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(R)-1-(5хлортіофен-2-карбоніл)-піролідин-2-карбоксамід ("АВ1") 0,71г (4,66ммоль) гідрату 1гідроксибензотриазолу, 0,76г (4,66ммоль) 5хлортіофенкарбонової кислоти, 1,79г (9,33ммоль) гідрохлориду N-(3-диметиламінопропіл)-N'етилкарбодііміду (DAPEC1) і 1,13мл Nметилморфоліну послідовно додавали до розчину 1,35г (4,66ммоль) N-[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]піролідин-2-карбоксаміду в 30мл диметилформаміду, і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім реакційний розчин упарювали насухо під зниженим тиском, залишок ресуспендували в 10мл 5%-ного розчину гідрокарбонату натрію, і розчин гідрокарбонату натрію двічі екстрагували кожний раз 10мл етилацетату. Потім об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію і розчинник упарювали, твердий залишок розтирали в порошок з 20мл діетилового ефіру, одержуючи 1,2г (59,4%) "АВ1", ESI 434; tпл. 195. Сполуку N-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]-(R)-1-(5-хлортіофен-2-карбоніл) піролідин-2-карбоксамід, ESI 448; tпл. 113° (розкладання) одержували аналогічно. Приклад 1b 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол-1,2-дикарбоксамід одержували таким чином: a) 0,19г (5,1ммоль) борогідриду натрію (NaBH 4) додавали в атмосфері азоту до суспензії 0,82г (2,63ммоль) дифенілдиселеніду в 12мл третбутанолу, і реакційну суміш нагрівали в колбі зі 41 85676 42 зворотним холодильником приблизно протягом однієї години доти, поки жовтий реакційний розчин не ставав безбарвним. Потім при цій температурі по краплях додавали розчин 1,99г (4,11ммоль) трет-бутил (2R,4R)-4-метансульфонілокси-2-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-піролідин-1карбоксилату (див. приклад 9.1) у 12мл трет- бутанолу, і після цього реакційну суміш залишали нагріватися в колбі зі зворотним холодильником протягом 12 годин при перемішуванні. Після цього реакційну суміш о холоджували, розчинник упарювали під зниженим тиском, залишок ресуспендували в 20мл етилацетату, і одержаний розчин промивали 20мл води. Після висушування етилацетатної фази над сульфатом натрію і розпарюванні розчинника одержували 1,82г (81,3%) третбутил (1R,4R)-2-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-4-фенілселанілпіролідин-ікарбоксилату, ESI 545. b) 1мл 30%-ний перекису водню (Н2О2) по краплях додавали при 0°С до розчину 1,72г (3,16ммоль) сполуки селену, одержаної на стадії а), і 0,4мл піридину в 25мл метиленхлориду. Після цього реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури протягом двох годин, потім додавали 10мл 5%-ного розчину гідросульфату калію, фази розділяли й органічну фазу промивали 10мл насиченого розчину гідрокарбонату на трію. Потім органічну фазу висушували над сульфатом натрію і розчинник упарювали, залишок хроматографували на силікагелі, одержуючи 0,73г (59,7%) трет-бутил (R)-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоіл]-2,5-дигідропірол-1карбоксилату, ESI 388. Подальшу реакцію здійснювали аналогічно прикладу 7, одержуючи 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N{[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-2,5дигідропірол-1,2-дикарбоксамід, ESI 441, tпл. 245. Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-1H-піразин1-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-1H-піридин1-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-2,5-дигідропірол1,2-дикарбоксамід. Приклад 2 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4-дикарбоксамід ("А2") одержували аналогічно наступній схемі: 2.1. 1,49мл (20,0ммоль) 37%-ного водного розчину формальдегіду додавали до розчину 2,10г (20,0ммоль) D-серину в 10мл 1 н. водного розчину гідроокису натрію. Одержаний розчин залишали при 5°С протягом 18 годин. Розчин нагрівали до 80°С, додавали 6,14г (40ммоль) 4хлорфенілізоціанату і суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години. Суміш залишали охолонути й утворений осад відфільтровували. Фільтрат підкисляли за допомогою 1 н. НСl і утворений осад відфільтровували й висушували, одержуючи (R)-3-(4-хлорфенілкарбамоїл)оксазолідин4-карбонову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 271. 2.2. 498мг (2,60ммоль) гідрохлориду N-(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду (DAPEC1) додавали до розчину 541мг (2,00ммоль) (R)-3-(4-хлорфенілкарбамоїл)оксазолідин-4карбонової кислоти і 384мг (2,00ммоль) 4-(4амінофеніл)морфолін-3-ону в 4мл диметилформаміду (ДМФА), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну су міш додавали до насиченого розчину гідрокарбонату натрію й утворений осад відфільтровували, одержуючи 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{ [4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4дикарбоксамід ("А2") у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 461. Наступні сполуки одержували аналогічно 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 459; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(4R,5S)-5-метилоксазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 459; 3-N-[(4-хлорфеніл)-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 473; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 439; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-(4R,5S)-5-метилоксазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 453; 43 85676 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 477; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-хлор-4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(4R,5S)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 477; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(4R,5R)-5метилоксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 473; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2Н-піразин1-іл)феніл]}-(4R,5S)-5-метилоксазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 454; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2Н-піразин1-іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 440; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-хлор-4-(2-оксо-2Нпіридин-1-іл)феніл]}-(R)-оксазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 473. Приклад 2а При здійсненні методики аналогічно прикладу 2, виходячи з(R)-клеоніну 44 6-N-[(4-хлорфеніл)]-7-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-4-окса-6-азаспіро[2.4]гептан-6,7дикарбоксамід Приклад 3 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-тіазолідин-3,4-дикарбоксамід ("A3") і 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-1,1-діоксо-1l6-тіазолідин-3,4дикарбоксамід ("А4") одержували аналогічно наступній схемі: одержували наступну сполуку 3.1. Розчин 4,54г (54,0ммоль) гідрокарбонату натрію і 3,60г (27,0ммоль) 2-(S)-тіазолідин-4карбонової кислоти в 50мл води нагрівали до 80°С і додавали 8,46г (54,0ммоль) 4хлорфенілізоціанату. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години. Суміш залишали охолонути й утворений осад відфільтровували. Фільтрат підкисляли за допомогою 1 н. НСl і утворений осад відфільтровували і висушували, одержуючи (S)-3-(4хлорфенілкарбамоїл)тіазолідин-4-карбонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 287. 3.2. 498мг (2,60ммоль) гідрохлориду N-(3диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду (DAPEC1) додавали до розчину 573мг (2,00ммоль) (S)-3-(4-хлорфенілкарбамоїл)-тіазолідин-4карбонової кислоти і 384мг (2,00ммоль) 4-(4амінофеніл)морфолін-3-ону в 4мл диметилформаміду (ДМФА), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до насиченого розчину гідрокарбонату натрію, і утворений осад відфільтровували, одержуючи 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(S)-тіазолідин-3,4дикарбоксамід ("A3") у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 461. 3.3. Розчин 1,9г оксону в 30мл води додавали до суспензії 450мг (0,976ммоль) "A3" у 50мл метанолу, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш додавали до води й утворений осад 45 85676 46 відфільтровували і висушували, одержуючи 3-N[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(S)-1,1-діоксо-1l6-тіазолідин-3,4дикарбоксамід ("А4") у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 493. Наступні сполуки одержували аналогічно 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(S)-тіазолідин-3,4дикарбоксамід, ESI 475; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[3-метил-4-(3 оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(S)-1,1-діоксо-1l6тіазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 507; 3-N-[(4-хлорфеніл)]-4-N-{[4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)феніл]}-(R)-тіазолідин-3,4-дикарбоксамід, ESI 455. Приклад 4 N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-3-(5хлортіофен-2-карбоніл)-оксазолідин-5-карбоксамід ("А5") одержували аналогічно наступній схемі: 4.1. 1,48мл (19,9ммоль) 37%-ного водного розчину формальдегіду додавали до розчину 2,00г (19,0ммоль) DL-ізосерину в 10мл 1 н. водного розчину гідроокису натрію. Одержаний розчин залишали при 5°С протягом 18 годин. Розчин 3,46г (19,1ммоль) 5-хлортіофенкарбонілхлориду в 10мл ацетону по краплях додавали до цього розчину в температурному інтервалі 0-5°С. При краплинному додаванні значення рН підтримували близько 7 шляхом додавання твердого гідрокарбонату натрію. Після завершення додавання суміш залишали нагрітися до кімнатної температури, додавали воду і суміш екстрагували трет-бутил метиловим ефіром. Водну фазу підкисляли за допомогою 1 н. НСl і екстрагували трет-бутил метиловим ефіром. Цю органічну фазу висушували над сульфатом натрію й упарювали, одержуючи 3-(5-хлортіофен2-карбоніл)оксазолідин-5-карбонову кислоту у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 262. 4.2. 479мг (2,50ммоль) гідрохлориду N-(3диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду (DAPEC1) додавали до розчину 500мг (1,91ммоль) 3-(5-хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин-5 карбонової кислоти і 367мг (1,91ммоль) 4-(4амінофеніл)морфолін-3-ону в 5мл диметилформаміду (ДМФА), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали до насиченого розчину гідрокарбонату натрію, і утворений осад відфільтровували, одержуючи N-[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]-3-(5-хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин5-карбоксамід ("А5") у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 436. Наступні сполуки одержували аналогічно N-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-3-(5хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин-5-карбоксамід, ESI 450; N-[4-(2-оксо-2H-піридин-1-іл)феніл]-3-(5хлортіофен-2-карбоніл)оксазолідин-5-карбоксамід, ESI 430. Приклад 5 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід ("А6") одержували аналогічно наступній схемі: 47 85676 48 894мг (4,43ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату додавали до розчину 570мг (4,43ммоль) 2-аміно-5хлорпіридину і 0,73мл (9,0ммоль) піридину в 50мл дихлорметану, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До одержаної суспензії додавали 1,49г (4,43ммоль) хлориду (2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(2-оксо-2H-піридин-1іл)фенілкарбамоїл]-піролідинію і 1,5мл (9,0ммоль) N-етилдіізопропіламіну, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш упарювали, і залишок хроматографували на силікагелевій колонці з дихлорметаном/метанолом 95:5 як елюентом, одержуючи 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід ("А6") у вигляді безбарвної твердої речовини, ESI 454. Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 460; 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Н піразин-1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 455; 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[3-фтор-4-(2оксо-2H-піридин-1-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 472; 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)феніл]}-(R)-4,4-диметоксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 498; 1-N-[(5-хлорпіридин-2-іл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(R)-4,4диметоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 504; 1-N-[(6-хлорпіридин-3-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 4 54; 1-N-[(6-хлорпіридин-3-іл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Нпіразин-1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 455. Приклад 6 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)феніл]}-(R)-4,4-диметоксипіролідин-1,2дикарбоксамід ("А7") одержували аналогічно наступній схемі: 6.1. До суміші додавали 12,2г (122ммоль) оксиду хрому (VI), витриманого при 0°С, 22мл піридину і 50мл дихлорметану, і суміш перемішували при такій же температурі протягом 30 хвилин. Розчин залишали нагрітися до кімнатної температури, і по краплях додавали розчин 5,00г цис-Вос-4гідрокси-D-проліну в 80мл дихлорметану протягом 5 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години розчин фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок розподіляли між 1 н. НСl і трет-бутил метиловим ефіром. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, упарювали і перекристалізовували з діетилового ефіру/петролейного ефіру, одержуючи Вос-4-кето-Dпролін у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 130. 6.2. 742мг (3,00ммоль) етил 2-етокси-1,2дигідрохінолин-1-карбоксилату (EEDQ) додавали до суспензії 459мг (2,00ммоль) Вос-4-кето-Dпроліну і 372мг (2,00ммоль) 1-(4-амінофеніл)-1Hпіридин-2-ону в 25мл толуолу, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали 200мл трет-бутил метилового ефіру й утворений осад відфільтровували. До фільтрату додавали 200мл петролейного ефіру й одержаний осад відфільтровували, одержуючи трет-бутил (R)4-оксо-2-[4-(2-оксо-2H-піридин-1-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату вигляді коричнюватої твердої речовини; ESI 398. 6.3. 10мл метанолу додавали до суспензії 400мг (1,01ммоль) трет-бутил (R)-4-оксо-2-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілкарбамоіл]піролідин-1карбоксилату в 5мл 4н. НСl у діоксані, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш упарювали, одержуючи хлорид (R)-4,4-диметокси-2-[4-(2-оксо-2Нпіридин-1-іл)феніл-карбамоїл]піролідинію у вигляді коричнюватої твердої речовини; ESI 344. 6.4. 0,12мл триетиламіну і 127мг (0,830ммоль) 4-хлорфенілізоціанату додавали до розчину 250мг (0,658ммоль) хлориду (R)-4,4-диметокси-2-[4-(2оксо-2Н-піридин-1-іл)фенілкарбамоіл]піролідинію в 10мл дихлорметану. Після перемішування при кімнатній температурі протягом однієї години реакційну суміш упарювали, і залишок хроматографували на силікагелевій колонці з дихлорметаном/метанолом 95:5 як елюентом, одержуючи 1-N[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Н-піридин-1 49 85676 50 іл)феніл]}-(R)-4,4-диметоксипіролідин-1,2дикарбоксамід ("А7") у вигляді безбарвної твердої речовини; ESI 497. Приклад 7 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід ("А8") одержували аналогічно наступній схемі: 7.1. 16г (12,86ммоль) етил 2-етокси-1,2дигідрохінолин-1-карбоксилату (EEDQ) додавали до суспензії 15г (64,86ммоль) цис-N'-ВОС-4гідрокси-D-проліну і 12,47г (64,86ммоль 1-(4амінофеніл)-1N-піридин-2-ону в 250мл толуолу, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім осаджений продукт відфільтровували, послідовно промивали 50мл толуолу і 50мл діетилового ефіру і висушували в сушильній шафі, одержуючи 24,5г (93,2%) третбутил (2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату у вигляді сіро-білого порошку. ESI 406. 7.2. 300мл 4 н. соляної кислоти в діоксані додавали до розчину 15г (37ммоль) трет-бутил (2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату в 200мл діоксану, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім осад відфільтровували, промивали 50мл діоксану і 50мл діетилового ефіру і висушували в сушильній шафі, одержуючи 12,64г (100%) гідрохлориду N-[4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-2-карбоксаміду у вигляді білого порошку. ESI 306. 7.3. 12,64г (36,98ммоль) гідрохлориду N-[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-2-карбоксаміду суспендували в 1200мл дихлорметану і додавали 5,4мл триетиламіну при охолодженні на льодяній бані. Потім до суміші по краплях додавали розчин 5,96г (38,83ммоль) 4-хлорфенілізоціанату в 100мл дихлорметану при 2°С протягом 1,5 годин, і після цього реакційний розчин залишали перемішуватися додатково протягом 30 хвилин при охолодженні на льоді. Потім дихлорметановий розчин послідовно промивали 100мл 1 н. соляної кислоти і 100мл води і висушували над сульфатом натрію. Після цього осушувач відфільтровували і розчин метиленхлориду упарювали до 1/3 первинного об'єму на роторному випарнику, осаджений продукт відфільтровували, промивали 50мл петролейного ефіру і висушували в сушильній шафі, одержуючи 14,6г (86%) 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксаміду ("А8") у вигляді білого порошку, ESI 459; t пл. 216°. Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 473; tпл. 250°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 453; tпл. 160°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 477; tпл. 235°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксопіразин-1іл)феніл]} (2R,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 454; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-Н-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 471; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,3R)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,3S)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-3-метокси2H-піридин-1-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 483. 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,3S)-3-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 459; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,4S)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 459 51 85676 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-метоксикарбоніл-4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-3гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 517, tпл. 119; і з нього шляхом гідролізу 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-карбокси-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-3 8.1. 5,51мл (35ммоль) діетил азодикарбоксилату (DEAD) no краплях додавали при 0°С в атмосфері азоту до розчину 7,0г (7,26ммоль) третбутил (2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату, 5,77г (34,5ммоль) n-нітробензойної кислоти і 9,18г (35ммоль) трифенілфосфіну у 350мл тетрагідрофурану. Після цього реакційну суміш залишали перемішува тися при кімнатній температурі протягом 12 годин і упарювали насухо під зниженим тиском, до залишку додавали 20мл метиленхлориду, і розчин метиленхлориду послідовно промивали 10мл насиченого розчину хлориду натрію і 10мл води і висушували над сульфатом натрію. Потім осушувач відфільтровували і розчинник упарювали на роторному випарнику, залишок розтирали в порошок з 30мл діетилового ефіру, одержуючи 8,5г (88,8%) трет-бутил (2R,4S)-4-(4нітробензоілокси)-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилат у вигляді злегка жовтувати х кристалів, ESI 555. 8.2. Аналогічно прикладу 7, при взаємодії третбутил (2R,4S)-4-(4-нітробензоїлокси)-2-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1карбоксилату одержували сполуку (3S,5R)-1-(4хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-іл 4-нітробензоат у вигляді жовтувати х кристалів, ESI 608. 52 гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 503, tпл. 145°, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-метоксикарбоніл-4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, і з нього шляхом гідролізу 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-карбокси-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід. Приклад 8 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{ [4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл] }-(2R,4S)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід одержували аналогічно наступній схемі: 8.3. 0,075мл 1 н. розчину гідроокису натрію додавали при охолодженні на льоді до розчину 50мг (0,082ммоль) (3S,5R)-1-(4хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл] піролідин-3-ілу 4-нітробензоату в 2мл метанолу, і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Осад відфільтровували і промивали 2мл метанолу і висушували, одержуючи 35мг (93%) 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{ [4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксамід у вигляді безбарвних кристалів, ESI 459, tпл. 243° (розкладання). За аналогічною методикою одержували 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,3S,4R)-3,4-дигідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 475, tпл. 247; 1-N-(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2S,4R)-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 459; tпл. 253°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-3,4-дигідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід. Приклад 8а 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-етиніл-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 483, одержували аналогічно наступній схемі: 53 85676 54 Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-1H-піридин1-іл)феніл]}-(2R,4S)-4-етиніл-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 477; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піразин1-л)феніл]}-(2R,4S)-4-етиніл-4-гідроксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 478. Приклад 9 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-азидопіролідин-1,2дикарбоксамід ("А9") і 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4амінопіролідин-1,2-дикарбоксамід ("А 10") одержували аналогічно наступній схемі: 9.1. 1,3мл (16,65ммоль) метансульфонілхлориду по краплях додавали при охолодженні на льоді до розчину 4,5г (11,1ммоль) трет-бутил (2R,4R)-4-гідрокси-2-[4-(3-оксоморфолін-4-іл) фенілкарбамоїл]піролідин-1-карбоксилату в 20мл піридину, і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім піридин упарювали під зниженим тиском, до залишку додавали 10мл насиченого розчину лимонної кислоти, і кислий розчин двічі екстрагували кожний 55 85676 раз 10мл метиленхлориду. Після цього об'єднані органічні фази промивали 10мл насиченого розчину хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. При видаленні осушувача шляхом фільтрації і розпарюванні розчинника одержували 5,4г (100%) трет-бутил (2R,4R)-4-метансульфоніл-окси2-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл] піролідин-1-карбоксилату у ви гляді жовтуватої олії, ESI 484. 9.2. Суміш 5,4г (11,7ммоль) трет-бутил (2R,4R)-4-метан-сульфонілокси-2-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-піролідин-1карбоксилату і 3,69г (56,8ммоль) азиду натрію в 50мл диметилформаміду (ДМФА) перемішували при 60°С протягом 12 годин. Потім нерозчинну речовину відфільтровували, і фільтрат упарювали насухо під зниженим тиском. Після цього залишок розчиняли в 20мл води, і водний розчин двічі екстрагували кожний раз 10мл метиленхлориду. На завершення об'єднані метиленхлоридні екстракти один раз промивали 10мл насиченого розчину хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. При видаленні осушувача шля хом фільтрації і розпарюванні розчинника одержували 4,8г (100%) трет-бутил (2R,4S)-4-азидо-2-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-1карбоксилату у вигляді злегка жовтуватих кристалів, ESI 431. 9.3. Аналогічно прикладу 7, при взаємодії третбутил (2R,4S)-4-азидо-2-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]-піролідин-1-карбоксилату одержували сполуку 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4S)-4азидопіролідин-1,2-дикарбоксамід ("А9") у вигляді білого порошку, ESI 459, t пл. 145. 9.4. Розчин 25мг (0,052ммоль) "А9" і 20,46мг (0,08ммоль) трифенілфосфіну в суміші 0,5мл тетрагідрофурану і 0,5мл води перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім осаджений оксид трифенілфосфіну відфільтровували, фільтрат упарювали насухо, і залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ (ацетонітрил/вода/0,1% трифтороцтова кислота), одержуючи 12мг (40%) 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4-амінопіролідин-1,2-дикарбоксаміду ("10") у вигляді безбарвних кристалів, ESI 458. За аналогічною методикою одержували сполуки 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4 56 іл)феніл]}-(2R,4R)-4-азидопіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 484, tпл. 125°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-амінопіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 458, tпл. 110°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]-(2R,4S)-4амінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 472, tпл. 218. Виходячи з 4-аміносполук, a) при взаємодії з ацетилхлоридом одержували сполуки 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4-ацетамінопіролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-ацетамінопіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 458; і аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4S)-4ацетамінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 514, tпл. 170°; b) при взаємодії з метилхлоридом одержували сполуки 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4метилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід і 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4метилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід; c) при взаємодії з бутилсульфонілхлоридом одержували сполуки 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4бутилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4S)-4бутилсульфоніламінопіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 592; d) при взаємодії з ізобутирилхлоридом одержували сполуку 1-N-(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл]}-(2R,4S)-4-(2метилпропаноїламіно)піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 542; tпл. 169. Приклад 10 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2дикарбоксамід ("A11") одержували аналогічно наступній схемі: 57 85676 10.1. 0,94мл (15,1ммоль) метилйодиду додавали в атмосфері азоту до суміші 1г (4,32ммоль) цис-N'-ВОС-4-гідрокси-D-проліну і 3,31г (14,27ммоль) оксиду срібла в 15мл ацетону, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 8 годин. Потім осад відфільтровували і фільтрат упарювали насухо під зниженим тиском, одержуючи 1г (89,2%) метилового ефіру цис-N'-ВОС-4-метокси-D-проліну у вигляді безбарвної олії, що піддавали подальшій реакції без додаткового очищення, ESI 260. 10.2. 25мл метанолу, 25мл води і 0,28г (11,57ммоль) гідроокису літію додавали до розчину 1г (3,85ммоль) метилового ефіру цис-N'-ВОС-4метокси-D-проліну в 75мл тетрагідрофурану (ТГФ), і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Потім метанол і ТГФ упарювали на роторному випарнику, водний розчин один раз екстрагували шля хом струшування з 10мл метиленхлориду і підкисляли до рН 2 за допомогою насиченого розчину лимонної кислоти, і кислий розчин двічі екстрагували кожний раз 10мл метиленхлориду. При висушуванні об'єднаних органічних фаз над сульфатом натрію і розпарюванні розчинника одержували 0,5г (53%) цис-N'ВОС-4-метокси-D-проліну у вигляді блідої олії, що поступово кристалізувалася, ESI 246. 10.3. Аналогічно прикладу 7, при взаємодії цис-N'-ВОС-4-метокси-D-проліну одержували сполуку 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін4-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1, 2дикарбоксамід ("A11") у вигляді білого порошку, ESI 473, tпл. 133. Наступні сполуки одержували аналогічно 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4алілоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 517, tпл. 106° 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-етоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 487, tпл. 136°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-пропоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 501, tпл. 106°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-алілоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 499, tпл. 100° і у вигляді побічного продукту 2-N-{аліл-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]}-1-N 58 [(4-хлорфеніл)]-4-гідроксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 499; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 487, tпл. 140°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2Н-піридин1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 467, tпл. 133°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 491, tпл. 109°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(2-оксо-2H-піразин1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-метоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 468, tпл. 127°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 491, tпл. 99°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Hпіридин-1-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4-метоксипіролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 485; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{ [4-(2-оксо-2H-піразин1-іл)феніл]}-(2R,4R)-4-етоксипіролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 482, tпл. 132°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[3-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4етоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 505, tпл. 131°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(проп-2-інілокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 497, tпл. 120°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(бут-2-інілокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4-(проп-2інілокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 515, tпл. 108°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4S)-4-(проп-2інілокси)піролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 515, tпл. 92°; 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4(метоксикарбонілметокси)піролідин-1,2дикарбоксамід, ESI 531, tпл. 106°; і з нього шляхом гідролізу 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(2R,4R)-4-(карбоксиметокси)піролідин1,2-дикарбоксамід, ESI 517, tпл. 134°; 1-N-[(4-бромфеніл)]-2-N-{[2-фтор-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-(2R,4R)-4метоксипіролідин-1,2-дикарбоксамід, ESI 536, tпл. 103. Приклад 11 (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл)феніл-карбамоїл]піролідин-3-іл ізобутират ("А12") одержували аналогічно наступній схемі: 59 85676 Розчин 0,2г (0,44ммоль) "А8" і 0,146мл ізомасляного ангідриду в 1мл піридину перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Потім до реакційної суміші додавали 10мл етилацетату, і етилацетатний розчин послідовно промивали 5мл 1 н. соляної кислоти і 5мл насиченого розчину хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. При видаленні осушувача шляхом фільтрації і розпарюванні розчинника одержували 183мг (79,3%) (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)5-[4-(3-оксоморфолін-4іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-ілу ізобутирату Наступні сполуки одержували аналогічно 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-1,3-діоксолан-4,5дикарбоксамід, 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(2-оксо-2H-піридин1-іл)феніл]}-1,3-діоксолан-4,5-дикарбоксамід, ESI 440; 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-діоксолан-2,2-диметил-4,5дикарбоксамід, ESI 474; 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[3-метил-4-(3оксоморфолін-4-іл)-феніл]}-1,3-діоксолан-2,2диметил-4,5-дикарбоксамід, ESI 488; 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(2-оксо-1H-піридин1-іл)-феніл]}-1,3-діоксолан-2,2-диметил-4,5дикарбоксамід, ESI 468. Приклад 13 Аналогічно прикладу 7, при взаємодії N-[4-(3оксоморфолін-4-іл) феніл]-1-ВОС-піперазин-2карбоксаміду з 4-хлорфенілізо-ціанатом одержували сполуку 1-N-[4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1-ВОС-піперазин-1,2-дикарбоксамід 60 ("12") у вигляді білих кристалів, ESI 529, t пл. 129. Наступні сполуки одержували аналогічно (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]піролідин-3-іл пропіонат, ESI 515; (3R,5R)-1-(4-хлорфенілкарбамоїл)-5-[4-(3оксоморфолін-4-іл) фенілкарбамоїл] піролідин-3-іл ацетат, ESI 501, t пл. 148. Приклад 12 4-N-[(4-хлорфеніл)]-5-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-діоксолан-4,5-дикарбоксамід одержували аналогічно наступній схемі: При видаленні ВОС-групи одержували 1-N-[4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-піперазин-1,2-дикарбоксамід. При аналогічній реакції 4-хлорфенілізоціанату з N-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)феніл]-1,3-оксазинан4-карбоксамідом одержували сполуку 1-N-[4-хлорфеніл]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-1,3-оксазинан-3,4-дикарбоксамід. Приклад 13-1 1-N-[(4-хлорфеніл)]-2-N-{[4-(3-оксоморфолін-4іл)феніл]}-(R)-4-оксо-піролідин-1,2-дикарбоксамід одержували аналогічно наступній схемі: