Сульфоксімінзаміщені піримідини як інгібітори cdk та/або vegf, їх одержання та застосування як лікарських засобів

1. Сполуки загальної формули (І) C2 2 (19) 1 3 R5 означає С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи O N V S (Y) n W , в якій V, W та Y у кожному випадку незалежно один від одного означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також може бути заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваний однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, R6 означає гетероарил або С3-С10-циклоалкільне кільце, які необов'язково можуть містити один або більше гетероатомів і необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-алкіл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6алкілом, С1-С6-алкокси або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 та R10 у кожному випадку незалежно один від одного, означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідроксі-С1-С6-алкіл, дигідроксіС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил або групу (CH2)nNR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 тa R10 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, і n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 2. Сполуки загальної формули (І) відповідно до пункту 1, в яких Q означає арил, R1 означає водень, галоген, С1-С6-алкіл, СF3, CN, нітро або групу -COR8 або -O-С1-С6-алкіл, R2 означає водень або С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, аміно, ціано, С1-С6-алкілом, -NН-(СН2)n-С3-С10 86041 4 циклоалкілом, -С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6алкоксі-С1-С6-алкілом, -NHС1-С6-алкілом, -N(С1-С6алкіл)2, С1-С6-алканоїлом, -CONR9R10, -COR8, С1С6-алкілОАс, карбокси, арилом, гетероарилом, (СН2)n-арилом, -(СН2)n-гетероарилом, феніл(СН2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2 або групою -R6 або NR9R10, при цьому феніл, С3-С10-циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2 )n-арил та -(СН2)n-гетероарил самі по собі необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси або групою -СF3 або -ОСF3, а кільця С3С10-циклоалкілу та С1-С10-алкілу необов'язково можуть бути перерваними одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або можуть бути перервані однією або більше групами -С(O) у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, Х означає кисень, сірку або групу -NH- або -N(С1С3-алкіл)-, або Х та R2 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів, і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, галогеном або групою -NR9R10, R3 означає гідрокси, галоген, СF3, ОСF3 або групу NR9R10, або С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або С1С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкокси або групою NR9R10, m означає 0-4, R4 означає водень або групу -COR8, NO2, триметилсиланіл (TMS), трет-бутилдиметилсиланіл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиланіл (TBDPS), триетилсиланіл (TES), або -SO2R7, або С1-С10алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, ціано, С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6алкоксі-С1-С6-алкілом або групою -CONR9R10, COR8, -СF3, -ОСF3 або -NR9R10, R5 означає С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом утворюють С5-С10-циклоалкільне кільце групи O N V S (Y) n W , в якій V, W та Y у кожному випадку незалежно один від одного означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10 5 алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваний однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися у кільці, R6 означає гетероарил або С3-С10-циклоалкільне кільце, які необов'язково можуть містити один або більше гетероатомів, і необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-алкіл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6алкілом або С1-С6-алкокси, або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 та R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідроксі-С1-С6-алкіл, дигідроксіС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил, або групу -(СН2 )nNR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 та R10 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково одним або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, і n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 3. Сполуки загальної формули (І) відповідно до пункту 1 або 2, в яких Q означає феніл, R1 означає водень, галоген, С1-С6-алкіл, СF3, CN, нітро або групу -COR8, або -O-С1-С6-алкіл, R2 означає водень або С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, аміно, ціано, С1-С6-алкілом, -NН-(СН2)n-С3-С10циклоалкілом, -С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6алкоксі-С1-С6-алкілом, -NHС1-С6-алкілом, -N(С1-С6алкіл)2, С1-С6-алканоїлом, -CONR9R10, -COR8, С1С6-алкілОАс, карбокси, арилом, гетероарилом, (CH2)n-арилом, -(CH2)n-гетероарилом, феніл(CH2)n-R8, -(CH2)nPO3(R8)2 або групою -R6 або NR9R10, а феніл, С3-С10-циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2 )n-арил та -(СН2)n -гетероарил самі по собі необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси або групою -СF3 або -ОСF3, а кільця С3-С10циклоалкілу та С1-С10-алкілу необов'язково можуть бути перервані одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або можуть бути перервані 86041 6 однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, Х означає кисень, сірку або групу -NH- або -N(С1С3-алкіл)-, або Х та R2 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів, і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, галогеном або групою -NR9R10, R3 означає гідрокси, галоген, СF3, ОСF3 або групу NR9R10, або С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або С1С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкокси або групою NR9R10, m означає 0-2, R4 означає водень або групу -COR8, NO2, триметилсиланіл (TMS), трет-бутилдиметилсиланіл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиланіл (TBDPS), триетилсиланіл (TES) або -SO2R7, або С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, С1С6-алкілтіо, ціано, С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксі-С1-С6алкоксі-С1-С6-алкілом або групою -CONR9R10, COR8, -СF3, -ОСF3 або -NR9R10, R5 означає С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи O N V S (Y) n W , в якій V, W та Y у кожному випадку незалежно один від одного, означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваний однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, R6 означає гетероарил або С3-С10-циклоалкільне кільце, які необов'язково можуть містити один або більше гетероатомів і необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-алкіл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6 7 алкілом, С1-С6-алкокси або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 тa R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідроксі-С1-С6-алкіл, дигідроксіС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил або групу (CH2)nNR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 тa R10 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, і n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 4. Сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, в яких Q означає феніл, R1 означає водень, галоген, CN, NO2 або СF3, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкінілом або групою -COR8, Х означає кисень, сірку або групу -NH-, R3 означає галоген, гідрокси або С1-С6-алкіл, або С1-С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, галогеном або гідрокси, m означає 0-2, R4 означає водень або групу NO2, -CO-R8, -SO2R7 або С1-С10-алкіл який є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном або гідрокси, R5 означає С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси або С3С10-циклоалкілом, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи O N V S (Y) n W , в якій V, W та Y у кожному випадку незалежно один від одного, означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 абo С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваним однією або більше групами -С(O)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, R7 означає С1-С10-алкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, групою триметилсиланілу (TMS), 86041 8 R8 означає водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси або С3-С6-циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях С1-С6алкілом, n означає 1, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 5. Сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, в яких Q означає феніл, R1 означає водень або галоген, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, С2-С6алкінілом або групою -COR8, Х означає кисень, сірку або групу -NH-, R3 означає галоген або С1-С6-алкіл, або С1-С6алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях галогеном, m означає 0-2, R4 означає водень або групу NO2, -CO-R8, -SO2R7 або С1-С10-алкіл, R5 означає С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси або С3С10-циклоалкілом, R7 означає С1-С10-алкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, групою триметилсиланілу (TMS), R8 означає водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси або С3-С6-циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях С1-С6алкілом, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 6. Сполуки загальної формули (І) відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, в яких Q означає феніл, R1 означає водень або галоген, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, метилом, метокси, етинілом або групою СОН або -СОСН3, Х означає кисень, сірку або групу -NH-, R3 означає галоген, метил, метокси або -СF3, m означає 0-2, R4 означає водень, метил або групу NO2, СООС2Н5 або -SO2C2H4-Sі(СН3)3, R5 означає метил, етил, циклопропіл, циклопентил, -(СН2)-циклопропіл або гідроксіетил, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. 7. Застосування сполук загальної формули (IIа) або (ІІb) (R3)m NR4 O S Q Z або R5 (IIa) 9 (R3)m 86041 O S Q (IIb), R5 Z в яких Z означає -NН2 або NО2, а m, R3, R4 та R5 мають значення, як зазначено в загальній формулі (І), а також їх ізомерів, діастереоізомерів, енантіомерів та/або солей як проміжних продуктів для одержання сполуки загальної формули (І). 8. Застосування сполуки загальної формули (IIа) або (ІІb) відповідно до пункту 7, що характеризується тим, що m означає 0-2, R3 означає галоген або С1-С10-алкіл, або С1-С10алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях галогеном, R4 означає водень або групу NO2, -SO2-R7, -CO-R8 або С1-С10-алкіл, де R7 та R8 мають значення такі, як зазначено в загальній формулі (І), і R5 означає С1-С10-алкіл або С 3-С6-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях галогеном або гідрокси. 9. Застосування сполук загальної формули (ІІІа), (ІІІb) або (IIIс), (R3)m O S R5 Q H N (IIIa), N N W R1 (R3)m S R5 Q H N (IIIb) N N W R1 або (R3)m NR4 O S H Q N N (IIIc), N W R1 R5 10 в яких W означає галоген, гідрокси або X-R2, a R1, R2, R3, R5, m та Х мають значення, як зазначено в загальній формулі (І), а також їх ізомерів, діастереоізомерів, енантіомерів та/або солей як проміжних сполук для одержання сполуки загальної формули (І). 10. Застосування сполуки загальної формули (ІІІа), (ІІІb) або (ІIIс) відповідно до пункту 9, де R1 означає галоген, Х означає -NH-, R2 означає С1-С10-алкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях гідрокси, m означає 0, і R5 означає С1-С10-алкіл. 11. Застосування сполук загальної формули (IV) Hal N N (IV), W R1 в якій Hal означає галоген, Y означає галоген, гідрокси або X-R2, a R1, R2 та Х мають значення, як зазначено в загальній формулі (І), а також їх ізомерів, діастереоізомерів, енантіомерів та/або солей як проміжних сполук для одержання сполуки загальної формули (І). 12. Застосування сполуки загальної формули (IV) відповідно до пункту 11, в якій Х означає кисень, сірку або -NH-, R1 означає галоген, R2 означає С1-С10-алкіл або С2-С10-алкініл, що є необов'язково заміщеним гідрокси, С1-С6-алкокси або групою -CO-R8, де R8 має значення таке, як зазначено в загальній формулі (І). 13. Застосування сполук загальної формули І, відповідно до пунктів 1-6, для одержання фармацевтичного агента для лікування раку, ангіофіброми, артриту, очних хвороб, аутоімунних захворювань, алопеції або мукозиту, індукованих хіміотерапевтичним агентом, хвороби Крона, ендометріозу, фіброзних захворювань, гемангіоми, серцевосудинних захворювань, інфекційних хвороб, нефрологічних захворювань, хронічних і гострих нейродегенеративних захворювань, а також пошкоджень нервової тканини, вірусних інфекцій, для інгібування реоклюзії судин після лікування за допомогою балонного катетера, у випадку судинних протезів або після використання механічних пристроїв для підтримання судин відкритими, таких як, наприклад, стенти, як імуносупресивних агентів, для підтримки загоєння ран при відсутності утворення рубців, при старечому кератозі або контактному дерматиті 14. Застосування відповідно до пункту 13, в якому рак визначається як солідні пухлини, пухлини або метастатичний ріст, саркома Капоші, хвороба Ходжкіна та лейкемія; артрит визначається як ревматоїдний артрит; очні захворювання визначаються як діабетична ретинопатія та неоваскулярна глаукома; 11 86041 12 аутоімунні захворювання визначаються як псоріаз, алопеція та розсіяний склероз; фіброзні захворювання визначаються як цироз печінки, проліферативні захворювання мезангіальних клітин та артеріосклероз; інфекційні захворювання визначаються як захворювання, викликані одноклітинними паразитами; серцево-судинні захворювання визначаються як стенози, такі як, наприклад, рестенози, індуковані стентом, артеріосклерози та рестенози; нефрологічні захворювання визначаються як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромботичний мікроангіопатичний синдром, відторгнення трансплантата та гломерулопатія; хронічні нейродегенеративні захворювання визначаються як хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Паркінсона, деменція, асоційована зі СНІДом, або хвороба Альцгеймера; гострі нейродегенеративні захворювання визначаються як ішемія мозку та нейротравми; вірусні інфекції визначаються як цитомегаловірусні інфекції, герпес, гепатит В або С, ВІЛ захворювання. 15. Фармацевтичний агент, який містить принаймні одну сполуку відповідно до одного з пунктів 1-6. 16. Фармацевтичний агент відповідно до пункту 15 для лікування раку, ангіофіброми, артриту, очних хвороб, аутоімунних захворювань, алопеції або мукозиту, індукованих хіміотерапевтичних агентом, хвороби Крона, ендометріозу, фіброзних захворювань, гемангіоми, серцево-судинних захворювань, інфекційних хвороб, нефрологічних захворювань, хронічних та гострих нейродегенеративних захворювань, а також пошкоджень нервової тканини, вірусних інфекцій, для інгібування реоклюзії судин після лікування за допомогою балонного катетера, у випадку судинних протезів або після використання механічних пристроїв для підтримання судин відкритими, таких як, наприклад, стенти, як імуносупресивних агентів, для підтримки загоєння ран при відсутності утворення рубців, при старечому кератозі або контактному дерматиті. 17. Фармацевтичний агент для застосування відповідно до пункту 16, де рак визначається як солідні пухлини, пухлини або метастатичний ріст, саркома Капоші, хвороба Ходжкіна та лейкемія; артрит визначається як ревматоїдний артрит; очні захворювання визначаються як діабетична ретинопатія та неоваскулярна глаукома; аутоімунні захворювання визначаються як псоріаз, алопеція та розсіяний склероз; фіброзні захворювання визначаються як цироз печінки, проліферативні захворювання мезангіальних клітин та артеріосклероз; інфекційні захворювання визначаються як захворювання, викликані одноклітинними паразитами; серцево-судинні захворювання визначаються як стенози, такі як, наприклад, рестенози, індуковані стентом, артеріосклерози та рестенози; нефрологічні захворювання визначаються як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромботичний мікроангіопатичний синдром, відторгнення трансплантата та гломерулопатія; хронічні нейродегенеративні захворювання визначаються як хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Паркінсона, деменція, асоційована зі СНІДом, або хвороба Альцгеймера; гострі нейродегенеративні захворювання визначаються як ішемія мозку та нейротравми; вірусні інфекції визначаються як цитомегаловірусні інфекції, герпес, гепатит В або С, ВІЛ захворювання. 18. Застосування сполук загальної формули І відповідно до будь-якого з пунктів 1-6 як інгібіторів циклінзалежних кіназ. 19. Застосування відповідно до пункту 18, в якому кінази являють собою CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 або CDK9. 20. Застосування сполук загальної формули І відповідно до принаймні одного з пунктів 1-6 як інгібіторів глікогенсинтаза-кінази (GSK-3β). 21. Застосування сполук загальної формули І відповідно до принаймні одного з пунктів 1-6 як інгібіторів тирозинкіназ рецептора VEGF. 22. Застосування сполук загальної формули І відповідно до принаймні одного з пунктів 1-6 як інгібіторів циклінзалежних кіназ та тирозинкіназ рецептора VEGF. 23. Застосування сполук загальної формули І відповідно до принаймні одного з пунктів 1-6 у формі фармацевтичного препарату для ентерального, парентерального та перорального введення. 24. Сполуки загальної формули І відповідно до принаймні одного з пунктів 1-6 з прийнятними для приготування композицій речовинами та носіями. Даний винахід стосується сульфоксімінзаміщених похідних піримідину, способам їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів для лікування різних захворювань. Циклінзалежні кінази (циклінзалежна кіназа, CDK) являють собою родину ферментів, які відіграють важливу роль у регуляції клітинного циклу й, таким чином, являють собою особливо прийнятну мішень для розробки невеликих інгібіторних молекул. Селективні інгібітори CDK можуть використовуватися для лікування раку або інших за хворювань, які викликані розладами клітинної проліферації. Рецепторні тирозинкінази та їх ліганди, які специфічно регулюють функцію ендотеліальних клітин, безсумнівно, залучені як у фізіологічний, так й у патологічний ангіогенез. Фактор росту судинного ендотелію (VEGF)/VEGF-рецепторна система грають при ангіогенезі важливу роль. У патологічних ситуаціях, які супроводжуються підвищеною неоваскуляризацією, таких як, наприклад, пухлинні захворювання, виявлена підвищена експресія ангіогенних ростових факторів та їх ре 13 цепторів. Інгібітори VEGF/VEGF-рецепторної системи можуть інгібувати формування системи кровоносних судин у пухлині, відокремлюючи, таким чином, пухлину від постачання киснем та поживними речовинами та, як наслідок, інгібують ріст пухлини. Піримідини та їх аналоги вже були описані як активні інгредієнти, такі як, наприклад, 2анілінопіримідини як фунгіциди (DE 4029650), або заміщені похідні піримідину для лікування неврологічних або нейродегенеративних захворювань (WO 99/19305). Як інгібітори CDK описані найбільш різноманітні похідні піримідину, наприклад, похідні біс(аніліно)піримідину (WO 00/12486), 2-аміно-4заміщені піримідини (WO 01/14375), пурини (WO 99/02162), 5-ціанопіримідини (WO 02/04429), анілінопіримідини (WO 00/12486) та 2-гідрокси-3-N,Nдиметиламінопропоксипіримідини (WO 00/39101). Зокрема, похідні піримідину, які демонструють інгібіторну активність стосовно CDK, були розкриті в WO 02/096888 та WO 03/7076437. Сполуки, які містять фенілсульфонамідну групу, відомі як інгібітори карбоангідраз людини (особливо, карбоангідрази-2) та використовуються як діуретики, у тому числі для лікування глаукоми. Атом азоту та атоми кисню сульфонаміду зв'язуються за допомогою водневих містків з іоном цинку2+ та амінокислотою Thr 199 в активному центрі карбоангідрази-2 й, таким чином, блокують її ферментативну функцію [A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, С.Т. Supuran, Bioorganic. Med. Chem L. 2003, 1, 2759.3]. Підвищення специфічності відомих інгібіторів CDK шляхом зниження або усунення інгібіторних властивостей стосовно карбоангідрази могло б привести до поліпшення фармакологічних властивостей та зміни спектра побічних ефектів. Сульфоксіміни, такі як, наприклад, сульфонімідоїл-модифіковані триазоли як фунгіциди [Н. Kawanishi, Η. Morimoto, Т. Nakano, Т. Watanabe, К. Oda, К. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181] або арилалкілсульфоксіміни як гербіциди та пестициди (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678), описуються як активні інгредієнти. Задача даного винаходу полягає в забезпеченні сполук, які демонструють кращі фармацевтичні властивості, зокрема, зниження інгібування карбоангідрази-2, ніж уже відомі інгібітори CDK. Було виявлено, що сполуки загальної формули (І) в якій 86041 14 Q означає групу D, E, G, L, у кожному випадку незалежно один від одного означають вуглець, Μ та Т, кисень, азот або сірку, R1 означає водень, галоген, С1-С6-алкіл, CF3, CN, нітро, або групу COR8, або -О-С1-С6-алкіл, R2 означає водень, або С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкінілС3-С10-циклоалкіл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, аміно, ціано, С1-С6-алкілом, -NН-(СН2)n-С3-С10-циклоалкілом, С3-С10-циклоалкілом, С1-С6-гідроксіалкілом, С2-С6алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкокси-С1-С6алкілом, -NHC1-С6-алкілом, -N(С1-С6-алкіл)2, С1-С6алканоїлом, -CONR9R10, -COR8, С1-С6-алкілОАс, карбокси, арилом, гетероарилом, -(СН2)n-арилом, (СН2)n-гетероарилом, феніл-(СН2)n-R8, 8 (CH2)nPO3(R )2 або групою -R6 або -NR9R10, при цьому феніл, С3-С10-циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2)n-арил та -(СН2 )n-гетероарил самі по собі необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси або групою -CF3 або -OCF3, а кільця С3-С10циклоалкілу та С1-С10-алкілу необов'язково можуть бути перервані одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або можуть бути перервані однієї або більше групами -С(О) у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, X означає кисень, сірку, або групу -NH- або N(С1-С3-алкіл)або Х та R2 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси, галогеном або групою-NR9R10, R3 означає гідрокси, галоген, CF3, OCF3 або групу -NR9R10, або С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або С1-С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкокси або групою -NR9R10, m означає 0-4, R4 означає водень або групу -COR8, NO2, триметилсиланіл (TMS), трет-бутилдиметилсиланіл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиланіл (TBDPS), триетилсиланіл (TES) або -SO2R7, або означає С1С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6алкокси, С1-С6-алкілтіо, ціано, С3-С10циклоалкілом, С1-С6-гідроксіалкілом, С2-С6 15 алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкоксиС1-С6алкілом або групою -CONR9R10, -COR8, -CF3, OCF3 або-NR9R10, R5 означає С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи в якому V, W та Υ у кожному випадку незалежно один від одного означають –СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10-алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10-алкокси також може бути заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваним однієї або більше групами -С(О)у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, R6 означає гетероарил або С3-С10циклоалкільне кільце, які необов'язково можуть містити один або більше гетероатомів і необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1С6-алкілом, С1-С6-алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-алкіл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1С6-алкілом, С1-С6-алкокси або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 та R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, С1-С6-апкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідрокси-С1-С6-алкіл, дигідроксиС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил або групу (CH2)nNR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 тa R10 разом утворюють С3-С10циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, та n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі, які більше не здатні інгібувати карбоангідрази, у той час як вони одночасно інгібують циклінзалежні кінази та тирозинкінази рецептора VEGF вже у наномолярному інтервалі й, таким чином, можуть інгібувати проліферацію пухлинних клітин та/або пухлинний ангіогенез. Алкіл визначається в кожному випадку як нерозгалужений або розгалужений алкільний радикал, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізо 86041 16 пропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл і децил. Алкокси визначається в кожному випадку як нерозгалужений або розгалужений алкоксильний радикал, такий як, наприклад, метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, ізопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонілокси, децилокси, ундецилокси або додецилокси. Циклоалкіл визначається в кожному випадку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Гетероциклоалкіл означає алкільне кільце, що включає 3-12 вуглецевих атомів, і яке замість вуглецю містить один або більше однакових або різних гетероатомів, таких як, наприклад, кисень, сірка або азот. Як гетероциклоалкіли можуть бути згадані, наприклад, оксираніл, оксетаніл, азиридиніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, діоксаніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, тритіаніл, хінуклідиніл і т.д. Кільцеві системи, які необов'язково можуть містити один або більше можливих подвійних зв'язків у кільці, визначаються як, наприклад, циклоалкеніли, такі як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл, де зв'язування може бути здійснене за допомогою як подвійного зв'язку, так й одинарного зв'язку. Галоген визначається в кожному випадку як фтор, хлор, бром або йод. Алкенільні замісники в кожному випадку являють собою такі з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, у яких, наприклад, такі радикали означають: вініл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, бут-1ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, 2метилпроп-2-ен-1-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-1ен-3-іл, етиніл, проп-1-ін-1-іл, бут-1-ін-1-іл, бут-2-ін1-іл, бут-3-ен-1-іл, та аліл. Арильний радикал у кожному випадку має 6-12 вуглецевих атомів, і представляє собою такий як, наприклад, нафтил, бифеніл та, зокрема, феніл. Гетероарил визначається як гетероарильний радикал, що у кожному випадку також може бути бензоконденсованим. Наприклад, тіофен, фуран, оксазол, тіазол, імідазол, піразол, триазол, тіа-4Нпіразол та їх бензопохідні можуть бути згадані як п'ятичленні кільцеві гетероароматичні сполуки, а піридин, піримідин, триазин, хінолін, ізохінолін та їх бензоконденсовані похідні можуть бути згадані як шестичленні гетероароматичні сполуки. Ізомери визначаються як хімічні сполуки тієї ж підсумкової формули, але різні за своєю хімічною структурою. У загальному випадку структурні ізомери та стереоізомери розрізняються між собою. Структурні ізомери мають ту ж саму підсумкову формулу, але розрізняються способом, за допомогою якого зв'язані їх атоми або групи. Такі включають функціональні ізомери, позиційні ізомери, таутомери або валентні ізомери. У принципі, стереоізомери мають однакову структуру (конституцію) і, таким чином, однакову 17 підсумкову формулу, але розрізняються просторовим розміщенням атомів. У загальному випадку конфігураційні ізомери та конформаційні ізомери відрізняються один від одного. Конфігураційні ізомери являють собою стереоізомери, які можуть бути перетворені один в одного за допомогою розриву зв'язків. Такі включають енантіомери, діастереоізомери та E/Z (цис/транс) ізомери. Енантіомери являють собою стереоізомери, які поводяться по відношенню один до одного подібно зображенню та дзеркальному відображенню, і не мають будь-якої площини симетрії. Всі стереоізомери, які не є енантіомерами, відносяться до діастереоізомерів. E/Z (цис/транс) ізомери подвійних зв'язків являють собою особливий випадок. Конформаційні ізомери являють собою стереоізомери, які можуть бути перетворені один в одного за допомогою обертання одинарних зв'язків. Для розрізнення типів ізомерії один від одного дивися також Правила IUPAC, Розділ Ε [Pure Appl. Chem. 45, 11-30,1976]. Якщо є кислотна група, то фізіологічно сумісні солі органічних та неорганічних основ, таких як, наприклад, легко розчинні солі лужних металів та солі лужноземельних металів, а також Nметилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, лізин, 1,6-гексадіамін, етаноламін, глюкозамін, саркозин, серинол, трис-гідроксиметиламінометан, амінопропандіол, основа Совака та 1-аміно-2,3,4бутантріол, є прийнятними як солі. Якщо є основна група, то фізіологічно сумісні солі органічних і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота або винна кислота, є прийнятними, серед інших. Такі сполуки загальної формули (І), в яких Q означає арил, R1 означає водень, галоген, С1-С6-алкіл, CF3, CN, нітро, або групу -COR8, або -О-С1-С6-алкіл, R2 означає водень або С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, аміно, ціано, С1-С6-алкілом, -NH-(CH2)n-С3-С10циклоалкілом, -С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6-алкілом, -NHС1-С6-алкілом, -N(С1С6-алкіл)2, С1-С6-алканоїлом, -CONR9R10, -COR8, С1-С6-алкілОАс, карбокси, арилом, гетероарилом, -(СН2)n-арилом, -(СН2)n-гетероарилом, феніл(СН2)n-R8, -(CH2 )nPO3(R8)2 або групою -R6 або – NR9R10, при цьому феніл, С3-С10-циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2 )n-арил та -(СН2)n-гетероарил самі по собі необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси або групою -CF3 або -OCF3, а кільця С3С10-циклоалкілу та С1-С10-алкілу необов'язково можуть бути перерваними одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або можуть бути перервані однієї або більше групами -С(О) у 86041 18 кільці, та/або один або більше можливих подвійних зв'язків необов'язково може міститися в кільці, X означає кисень, сірку, або групу -NH-, або N(С1-С3-алкіл)-, або X та R2 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів, і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, галогеном або групою -NR9R10, R3 означає гідрокси, галоген, CF3, OCF3 або групу -NR9R10, або С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або С1-С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкокси або групою -NR9R10, m означає 0-4, R4 означає водень або групу -COR8, NO2, триметилсиланіл (TMS), трет-бутилдиметилсиланіл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиланіл (TBDPS), триетилсиланіл (TES), або -SO2R7, або С1-С10алкіл, або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, ціано, С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6-алкілом або групою -CONR9R10, COR8, -CF3, -OCF3 або -NR9R10, R5 означає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном, або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом утворюють С5-С10циклоалкільне кільце групи в якому V, W та Υ у кожному випадку незалежно один від одного означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також може бути заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваний однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків може міститися у кільці, R6 означає гетероарил або С3-С10циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів, і необов'язково може бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6алкілом, С1-С6-алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-алкіл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1 19 С6-алкілом, або С1-С6-алкокси або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 та R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідрокси-С1-С6-алкіл, дигідроксиС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил, або групу -(СН2)n NR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 та R10 разом утворюють С3-С10циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, і n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі є особливо ефективними. У доповнення, такі сполуки загальної формули (І), в яких Q означає феніл, R1 означає водень, галоген, С1-С6-алкіл, CF3, CN, нітро, або групу -COR8, або -О-С1-С6-алкіл, R2 означає водень або С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, аміно, ціано, С1-С6-алкілом, -NH-(CH2)n-С3-С10циклоалкілом, -С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6-алкілом, -NНС1-С6-алкілом, -N(С1С6-алкіл)2, С1-С6-алканоїлом, -CONR9R10, -COR8, С1-С6-алкілОАс, карбокси, арилом, гетероарилом, -(СН2)n-арилом, -(СН2)n-гетероарилом, феніл(СН2)nR8, -(CH2)nPO3(R8)2 або групою -R6 або NR9R10, при цьому феніл, С3-С10-циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2 )n-арил та -(СН2)n-гетероарил самі по собі необов'язково можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або порізному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси, або групою -CF3 або -OCF3, а кільця С3С10-циклоалкілу та С1-С10-алкілу необов'язково можуть бути перервані одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або можуть бути перервані однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці, X означає кисень, сірку, або групу -NH- або N(С1-С3-алкіл)-, або X та R2 разом утворюють С3-С10-циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів, і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, галогеном або групою -NR9R10, R3 означає гідрокси, галоген, CF3, OCF3 або групу -NR9R10, або С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або С1-С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по 86041 20 різному, галогеном, гідрокси, С1-С6-алкокси або групою -NR9R10, m означає 0-2, R4 означає водень або групу -COR, ΝΟ2, триметилсиланіл (TMS), трет-бутилдиметилсиланіл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиланіл (TBDPS), триетилсиланіл (TES) або -SO2R7, або С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкокси, С1С6-алкілтіо, ціано, С3-С10-циклоалкілом, С1-С6гідроксіалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси-С1-С6алкокси-С1-С6-алкілом або групою -CONR9R10, COR8, -CF3, -OCF3 або -NR9R10, R5 означає С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкокси, С3-С10циклоалкілом, галогеном або групою -NR9R10, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи в якому V, W Υ та у кожному випадку незалежно один від одного означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або можуть бути перервані однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці R6 означає гетероарил або С3-С10циклоалкільне кільце, що необов'язково може містити один або більше гетероатомів і необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси або галогеном, R7 означає С1-С10-арил або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, С1С6-алкілом, С1-С6-алкокси або групою триметилсиланілу (TMS) або -NR9R10, R8 означає водень, С1-С6-алкіл, гідрокси, С1С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, бензокси або -NR9R10, R9 та R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С1-С6алкокси, гідрокси, гідрокси-С1-С6-алкіл, дигідроксиС1-С6-алкіл, феніл, гетероарил або групу (CH2)nNR9R10, -CNHNH2 або -NR9R10, або R9 та R10 разом утворюють С3-С10циклоалкільне кільце, що необов'язково може бути перерваним одним або більше атомами азоту, кисню та/або сірки, та/або може бути перерваним однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або 21 необов'язково один або більше можливих подвійних зв'язків можуть міститися в кільці та n означає 1-6, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі є особливо ефективними. Зокрема, ті сполуки загальної формули (І), в яких Q означає феніл, R1 означає водень, галоген, CN, NO2 або CF3, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл, арил або гетероарил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або порізному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкілом, С1-С6алкокси, С2-С6-алкінілом або групою -COR8, X означає кисень, сірку або групу -NH-, R3 означає галоген, гідрокси або С1-С6-алкіл або С1-С6-алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях галогеном або гідрокси, m означає 0-2, R4 означає водень або групу NO2, -CO-R8, SO2R7 або С1-С10-алкіл, який є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, галогеном або гідрокси, R5 означає С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси або С3-С10-циклоалкілом, або R4 та R5 разом можуть утворювати С5-С10циклоалкільне кільце групи в якому V, W та Υ у кожному випадку незалежно один від одного означають -СН2-, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, С1-С10-алкілом, С1-С10алкокси або -NR9R10, де С1-С10-алкіл або С1-С10алкокси також можуть бути заміщеними в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, -NR9R10 або С1-С10-алкокси, та/або може бути перерваним однієї або більше групами -С(О)- у кільці, та/або необов'язково один або більше подвійних зв'язків можуть міститися в кільці R7 означає С1-С10-алкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, групою триметилсиланілу (TMS), R8 означає водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси або С3-С6-циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях С1-С6алкілом, n означає 1, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі є ефективними. У доповнення, такі сполуки загальної формули (І), в яких Q означає феніл, R1 означає водень або галоген, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або 86041 22 більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, С1-С6-алкілом, С1-С6-алкокси, С2-С6алкінілом або групою -COR8, X означає кисень, сірку або групу -NH-, R3 означає галоген або С1-С6-алкіл, або С1-С6алкокси, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях галогеном, m означає 0-2, R4 означає водень або групу NO2, -CO-R8, SO2R7 або С1-С10-алкіл, R5 означає С1-С10-алкіл або С3-С10-циклоалкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси або С3-С10-циклоалкілом, R7 означає С1-С10-алкіл, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, групою триметилсиланілу (TMS), R8 означає водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси або С3-С6-циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщеним в одному або більше місцях С1-С6алкілом, а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі є ефективними. У доповнення, спеціально вибраними сполуками загальної формули (І) є ті, в яких Q означає феніл, R1 означає водень або галоген, R2 означає С1-С10-алкіл, С2-С10-алкініл або арил, що є необов'язково заміщеним в одному або більше місцях, однаково або по-різному, гідрокси, галогеном, метилом, метокси, етинілом, або групою -СОН або –СОСН3, X означає кисень, сірку або групу -ΝΗ-, R3 означає галоген, метил, метокси або -CF3, m означає 0-2, R4 означає водень, метил або групу NO2, СООС2Н5 або -SO2C2H4-Si(CH3)3, R5 означає метил, етил, циклопропіл, циклопентил, -(СН2)-циклопропіл або гідроксіетил, а також як їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та/або солі. Сполуки відповідно до винаходу істотно інгібують циклінзалежні кінази, на чому базується їх дія, наприклад, проти раку, такого, як солідні пухлини та лейкемія; аутоімунних захворювань, таких, як псоріаз, алопеція та розсіяний склероз; алопеції та мукозиту, індукованих хіміотерапією; серцевосудинних захворювань, таких, як стенози, атеросклерози та рестенози; інфекційних хвороб, таких, як, наприклад, ті, що викликані одноклітинними паразитами, такими, як трипаносома, токсоплазма або плазмодій, або тих, що викликані грибками; нефрологічних захворювань, таких, як, наприклад, гломерулонефрит; хронічних нейродегенеративних захворювань, таких, як хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Паркінсона, деменція, асоційована зі СНІДом та хвороба Альцгеймера; гострих нейродегенеративних захворювань, таких, як ішемія мозку та нейротравма; вірусних інфекцій, таких, як, наприклад цитомегаловірусні інфекції, герпес, гепатити В і С та ВІЛ захворювання. Цикл поділу еукаріотичних клітин забезпечує дуплікацію геному та його розподіл на дві дочірні клітини за допомогою проходження через коорди 23 новану та регульовану послідовність подій. Клітинний цикл ділитися на 4 послідовні фази: фаза G1 представляє час до реплікації ДНК, в якій клітина росте і є чутливою до зовнішнього стимулу. У фазі S клітина реплікує свою ДНК, а у фазі G2 здійснюються приготування для вступу в мітоз. При мітозі (фаза М) реплікована ДНК розділяється, і клітинний поділ завершується. Циклінзалежні кінази (CDK), родина кіназ серин/треонину, члени якої вимагають зв'язування із цикліном (Сус) як регуляторною субодиницею для того, щоб активувати їх, управляють клітиною в процесі клітинного циклу. Різні пари CDK/Cyc є активними на різних фазах клітинного циклу. Пари CDK/Cyc, які є важливими для основної функції клітинного циклу, являють собою, наприклад, CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA та CDK1/СусВ. Деякі члени родини ферментів CDK виконують регуляторну функцію шляхом впливу на активність згаданих вище CDK клітинного циклу, у той час як ніяка специфічна функція не може бути асоційована з іншими членами сімейства ферментів CDK. Один з найбільш пізніх ферментів, CDK5, відрізняється тим, що має атипову регуляторну субодиницю (р35), що відрізняється від циклінів, а її активність є найбільш високою у мозку. Вступ у клітинний цикл та проходження через «обмежувальні точки», які позначають незалежність клітини від додаткових ростових сигналів для завершення клітинного поділу, який вже розпочався, контролюються за допомогою активності комплексів CDK4(6)/CycD та CDK2/CycE. Основний субстрат для цих комплексів CDK являє собою білок ретинобластоми (Rb), продукту генасупресора пухлини ретинобластоми. Rb являє собою транскрипційний косупресорний білок. У доповнення до інших, ще недостатньо вивчених механізмів, Rb зв'язує та інактивує транскрипційні фактори типу E2F та форми транскрипційних репресорних комплексів з гістондеацетилазами (HDAC) (Zhang, Η.S. та ін. (2000). Exit from G1 та S Phase of the Cell Cycle is Regulated by Repressor Complexes Containing HDAC-Rb-hSWI/SNF та RbhSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Шляхом фосфорилювання Rb за допомогою CDK зв'язані транскрипційні фактори E2F вивільняються та приводять до транскрипційної активації генів, продукти яких є необхідними для синтезу ДНК і для проходження через фазу S. У доповнення до цього, Rbфосфорилювання викликає руйнування комплексів Rb-HDAC, за допомогою чого активуються додаткові гени. Фосфорилювання Rb за допомогою CDK розглядається як еквівалент домінуванню «обмежувальних точок». Для проходження через S-фазу та для її завершення необхідна активність комплексів CDK2/CycE та CDK2/CycA, наприклад, активність транскрипційних факторів типу E2F вимикається шляхом фосфорилювання за допомогою CDK2/CycA, як тільки клітини вступають в S-фазу. Після того, як реплікація завершується, CDK1 у комплексі з СусА або СусВ контролює вступ у фази G2 та Μ та проходження через них (Фіг.1). Відповідно до надзвичайної важливості циклу клітинного поділу проходження через цикл є стро 86041 24 го регульованим і контрольованим. Ферменти, які необхідні для проходження через цикл, повинні бути активовані в правильний час, а також повинні вимикатися як тільки відповідна фаза пройдена. Відповідні контрольні точки зупиняють проходження через клітинний цикл, якщо виявляється пошкодження ДНК або якщо реплікація ДНК або формування веретена поділу ще не завершено. Активність CDK контролюється безпосередньо за допомогою різних механізмів, таких як синтез та розкладання циклінів, утворення комплексів CDK з відповідними циклінами, фосфорилювання та дефосфорилювання регуляторних радикалів треоніну та тирозину та зв'язування природних інгібіторних білків. У той час як кількість білка CDK у проліферуючій клітині є відносно постійною, кількість індивідуальних циклінів коливається відповідно до проходження клітинного циклу. Таким чином, наприклад, експресія CycD у період ранньої фази G1 стимулюється ростовими факторами, а експресія СусЕ індукується після виходу за межі «обмежувальних точок» за допомогою активації транскрипційних факторів E2F типу. Цикліни самі по собі розкладаються за допомогою опосередкованого убіквітином протеолізу. Активація та інактивація фосфорилювання регулює CDK, наприклад, кінази, що активуються фосфорилюванням (САК), активуються при фосфорилюванні Thr160/161 CDK1, у той час як, на противагу цьому, родина Wee1/Myt1 інактивує кінази CDK1 шляхом фосфорилювання Thr14 та Туr15. Таке інактивуюче фосфорилювання може бути порушене, у свою чергу, за допомогою cdc25 фосфатаз. Регуляція активності комплексів CDK/Cyc двома родинами природних CDK інгібіторних білків (СКІ), білковими продуктами родини генів р21 (р21, р27, р57) та родини генів р16 (р15, р16, р18, р19) є дуже важливою. Члени сімейства р21 зв'язуються з комплексами цикліну CDK 1,2,4,6, але інгібують тільки комплекси, які містять CDK1 або CDK2. Члени родини р16 являють собою специфічні інгібітори комплексів CDK4 та CDK6. Рівень регуляції контрольної точки лежить вище безпосередньої регуляції CDK активності цього комплексу. Контрольні точки дозволяють клітині відслідковувати правильну послідовність індивідуальних фаз у процесі клітинного циклу. Найбільш важливі контрольні точки знаходяться при переході від G1 до S та від G2 до М. G1 контрольна точка забезпечує той факт, що клітина не ініціює будьякого синтезу ДНК, якщо вона не має власного живлення, правильно взаємодіє з іншими клітинами або субстратом та її ДНК є неушкодженою. Контрольна точка G2/M забезпечує повну реплікацію ДНК та утворення мітотичного веретена перед вступом клітини в мітоз. Контрольна точка G1 активується продуктом гена р53 пухлинного супресора. р53 активується після виявлення змін метаболізму або цілісності генома клітини та може запускати або зупиняти проходження клітинного циклу або апоптоз. У цьому випадку транскрипційна активація експресії CDK інгібіторного білка р21 за допомогою р53 відіграє вирішальну роль. Друга гілка G1 контрольної точки включає активацію ATM та Chk1 кіназ після ушкодження ДНК ультра 25 фіолетовим світлом або іонізуючою радіацією, та в результаті фосфорилювання та наступну протеолітичну деградацію cdc25A фосфатази (Mailand, N. та ін. (2000). Rapid Destruction of Human cdc25A in Response to DNA Damage. Science 288, 14251429). В результаті цього відбувається закриття клітинного циклу, оскільки інгібіторне фосфорилювання CDK не усувається. Після того, як контрольна точка G2/M активується за допомогою пошкодження ДНК, обидва механізми втягуються подібним чином у зупинку розвитку клітинного циклу. Втрата регуляції клітинного циклу та втрата функції контрольних точок являють собою характеристики пухлинних клітин. CDK-Rb сигнальний шлях перебуває під впливом мутацій більш, ніж в 90% пухлинних клітин людини. Ці мутації, які в результаті приводять до інактивації фосфорилювання RB, включають понадекспресію D- і Ециклінів за допомогою ампліфікації генів та хромосомних транслокацій, інактивуючи мутації або делеції інгібіторів CDK типу p16, також як і підвищену (р27) або знижену (CycD) деградацію білків. Друга група генів, які перебувають під впливом мутацій у пухлинних клітинах, кодує компоненти контрольних точок. Таким чином, р53, що є істотним для контрольних точок G1 та G2/M, являє собою ген, що найбільш часто піддається мутаціям у людських пухлинах (приблизно 50%). У пухлинних клітинах, які експресують р53 без мутацій, він часто інактивується внаслідок збільшеного значною мірою розкладання білка. Подібним чином гени інших білків, які є необхідними для функціонування контрольних точок, перебувають під впливом мутацій, наприклад, ATM (інактивуючі мутації) або cdc25 фосфатази (понадекспресія). Переконливі експериментальні дані показують, що комплекси CDK2/Cyc займає вирішальне положення в розвитку клітинного циклу: (1) Обидві домінант-негативні форми CDK2, як, наприклад, транскрипційна репресія експресії CDK2 за допомогою антисмислових олігонуклеотидів, викликають зупинку розвитку клітинного циклу. (2) Інактивація гена СусА у мишей є летальною. (3) Порушення функції комплексу CDK2/CycA у клітинах за допомогою пептидів, що проникають у клітину, приводить до селективного для пухлинних клітин апоптозу [Chen, Υ.Ν.Ρ. та ін. (1999). Selective Killing of Transformed Cells by Cyclin/Cyclin-Dependent Kinase 2 Antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325-4329]. Зміни контролю клітинного циклу відіграють роль не тільки в канцерогенезі. Клітинний цикл активується рядом вірусів, як трансформуючими вірусами, так і нетрансформуючими вірусами, для того, щоб уможливити репродукцію вірусів у хазяйській клітині. Неправильний вступ у клітинний цикл нормальних постмітотичних клітин асоціюється з різними нейродегенеративними захворюваннями. Механізми регуляції клітинного циклу, їх зміни при захворюваннях і ряд підходів при розробці інгібіторів розвитку клітинного циклу й, зокрема, CDK вже були описані в деталях у деяких публікаціях [Sielecki, Τ.Μ. та ін. (2000) Cyclin-Dependent 86041 26 Kinase Inhibitors: Useful Targets in Cell Cycle Regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D.W. & Garrett, M.D. (2000). Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania, G.R. & Chang, Υ.Τ. (2000). Targeting Hyperproliferative Disorders with CyclinDependent Kinase Inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer, L. і ін. (1999). Properties та Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz, A.M. & Sausville, E.A. (2000). Preclinical та Clinical Development of CyclinDependent Kinase Modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387]. Для застосування сполук відповідно до винаходу як фармацевтичних агентів останні переводять у форму фармацевтичного препарату, що у доповнення до активного інгредієнта для ентерального та парентерального введення містить прийнятні фармацевтичні, органічні або неорганічні інертні допоміжні речовини, такі як, наприклад, вода, желатин, гуміарабік, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, тальк, рослинні олії, поліалкіленгліколі та інші. Фармацевтичні препарати можуть бути представлені у твердій формі, наприклад, у вигляді таблеток, покритих оболонкою таблеток, супозиторіїв або капсул, або в рідкій формі, наприклад, у вигляді розчинів, суспензій або емульсій. Крім того, вони необов'язково містять допоміжні речовини, такі як, консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти або емульгатори; солі для зміни осмотичного тиску або буфери. Ці фармацевтичні препарати також є об'єктами даного винаходу. Для парентерального введення особливо прийнятними, зокрема, є розчини або суспензії для ін'єкцій, зокрема, водні розчини активних сполук у полігідроксіетоксильованій касторовій олії. Системи носія, поверхнево-активні допоміжні речовини, такі як солі жовчних кислот або тваринні або рослинні фосфоліпіди, а також їх суміші, ліпосоми або їх компоненти, також можуть використовуватися. Для перорального введення прийнятними є, зокрема, таблетки, покриті оболонкою таблетки або капсули з тальком та/або вуглеводневі носії або сполучні агенти, такі як, наприклад, лактоза, кукурудзяний або картопляний крохмаль. Введення також може здійснюватися в рідкій формі, такий, як, наприклад, сік, до якого необов'язково додається підсолоджувальний агент. Ентеральне, парентеральне та пероральне введення також являють собою об'єкти даного винаходу. Доза активних інгредієнтів може варіювати залежно від способу введення, віку та ваги пацієнта, типу та тяжкості захворювання, яке піддають лікуванню, і подібних факторів. Денна доза становить 0,5-1000мг, переважно 50-200мг, при цьому доза може вводитися у вигляді одиничної дози, що вводитися один раз на день або ділитися на два або більше прийомів денної дози. На противагу цьому, сполуки загальної формули І відповідно до винаходу можуть також інгібувати рецептор тирозинкіназ та його ліганди, які 27 специфічно регулюють функцію ендотеліальних клітин. Рецептори тирозинкіназ та їх ліганди, які специфічно регулюють функцію ендотеліальних клітин, залучені в значній мірі як у фізіологічний, так і патологічний ангіогенез. VEGF/VEGFрецепторна система грає тут особливу роль. У патологічних ситуаціях, які супроводжуються підвищеною неоваскуляризацією, виявлена посилена експресія ангіогенних факторів росту та їх рецепторів. Більшість солідних пухлин, таким чином, експресують велику кількість VEGF, і експресія рецепторів VEGF переважно значно збільшується в ендотеліальних клітинах, які перебувають поруч із пухлинами або проходять через них (Plate та ін., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Інактивація VEGF/VEGF рецепторної системи за допомогою VEGF-нейтралізуючих антитіл (Кіm та ін., Nature 362, 841-844, 1993), ретровірусна експресія домінант-негативних VEGF-рецепторних варіантів (Millauer та ін., Nature 367, 576-579, 1994), рекомбінантних VEGF-нейтралізуючих рецепторних варіантів (Goldman та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998) або низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази VEGF-рецептора (Fong та ін., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge та ін., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood та ін., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) приводять до зниження пухлинного росту та зниженої пухлинної васкуляризації. Таким чином, ангіогенез являє собою можливий спосіб лікування пухлинних захворювань. Сполуки відповідно до винаходу можуть, таким чином, інгібувати або циклінзалежні кінази, такі як CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9, а також глікогенсинтаза-кінази (GSK-3P), тирозинкінази VEGF-рецептора, або циклінзалежні кінази або тирозинкінази VEGFрецептора. Ці впливи можуть робити свій внесок у факт, що сполуки відповідно до винаходу можуть використовуватися при лікуванні раку, ангіофіброми, артриту, очних хвороб, аутоімунних захворювань, алопеції або мукозиту, індукованих хіміотерапевтичним агентом, хвороби Крона, ендометріозу, фіброзних захворювань, гемангіоми, серцево-судинних захворювань, інфекційних хвороб, нефрологічних захворювань, хронічних або гострих нейродегенеративних захворювань, а також для лікування пошкоджень нервової тканини, вірусних інфекцій, для інгібування реоклюзії судин після лікування за допомогою балонного катетера, у випадку судинних протезів або після використання механічних пристроїв для підтримання судин відкритими, таких як, наприклад, стенти, як імуносупресивних агентів, для підтримки загоєння ран при відсутності утворення рубців, при старечому кератозі або контактному дерматиті, де рак визначається як солідні пухлини, пухлини або метастатичний ріст, саркома Капоші, хвороба Ходжкіна та лейкемія; артрит визначається як ревматоїдний артрит; очні захворювання визначаються як діабетична ретинопатія та неоваскулярна глаукома; 86041 28 аутоімунні захворювання визначаються як псоріаз, алопеція та розсіяний склероз; фіброзні захворювання визначаються як цироз печінки, проліферативні захворювання мезангіальних клітин та артеріосклероз; інфекційні захворювання визначаються як захворювання, викликані одноклітинними паразитами; серцево-судинні захворювання визначаються як стенози, такі, як, наприклад, рестенози, індуковані стентом, артеріосклерози та рестенози; нефрологічніе захворювання визначаються як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, тромботичний мікроангіопатичний синдром, відторгнення трансплантата та гломерулопатія; хронічні нейродегенеративні захворювання визначаються як хвороба Хантінгтона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Паркінсона, деменція, асоційована зі СНІДом, або хвороба Альцгеймера; гострі нейродегенеративні захворювання визначаються як ішемія мозку та нейротравми; вірусні інфекції визначаються як цитомегаловирусні інфекції, герпес, гепатит В або С, ВІЛ захворювання. Об'єкти даного винаходу також являють собою фармацевтичні агенти для лікування наведених вище захворювань, які містять одну сполуку відповідно до загальної формули (І), а також фармацевтичні агенти з прийнятними речовинами композиції та носіями. Сполуки загальної формули І відповідно до винаходу являють собою, серед інших, відмінні інгібітори циклінзалежних кіназ, таких, як CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 та CDK9, а також інгібітори глікогенсинтаза-кінази (GSK-3P). Проміжні продукти загальної формули (llа) або (llb), переважно використовуються для одержання сполук загальної формули І відповідно до винаходу, де Ζ означає -NH2 або NO2, a m, R3, R4 та R5 мають значення такі, як зазначено в загальній формулі (І), а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та солі, як проміжні продукти також являють собою об'єкти даного винаходу. Проміжні продукти загальної формули (lllа), (lllb) або (lllс) також переважно використовуються для одержання сполук загальної формули І відповідно до винаходу, 29 в яких W означає галоген, гідрокси або X-R2, і R1, R2, R3, R5, m та X мають значення, як зазначено в загальній формулі (І), а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери та солі як проміжні продукти для одержання сполук загальної формули (І). Проміжні продукти загальної формули (IV) переважно використовуються для одержання сполук загальної формули (І) відповідно до винаходу, в якій Hal означає галоген, W означає галоген, гідрокси, або X-R2, і R1, R2, а X має значення, як зазначено в загальній формулі (І), їх ізомери, діастереоізомери та солі, також являють собою об'єкти винаходу. Якщо одержання вихідних сполук не описане, то останні є відомими або можуть бути отримані способом, що є подібним такому для відомих сполук, або за допомогою способів, які описані в даній заявці. Також є можливим здійснювати всі реакції, які описані в даній заявці, у паралельних реакторах або за допомогою комбінаторних робочих процедур. Суміші ізомерів можуть бути розділені на енантіомери або E/Z ізомери відповідно до традиційних використовуваних методів, таких як, наприклад, кристалізація, хроматографія або утворення солей. Одержання солей здійснюють звичайним способом шляхом розчинення сполуки формули І, змішаної з еквівалентною кількістю або надлишком основи або кислоти, що необов'язково перебуває у формі розчину, при цьому преципітат відокремлюють або розчин піддають обробці звичайним способом. Одержання сполук відповідно до винаходу Один з найбільш важливих способів одержання сульфоксімінів являє собою реакцію сульфоксиду з азотистоводневою кислотою, яку одержу 86041 30 ють in situ, наприклад, шляхом реакції азиду натрію та концентрованої сірчаної кислоти (М. Reggelin, С. Zur, Synthesis 2000,1,1). Реакцію здійснюють в органічному розчиннику, такому як хлороформ. Інші способи синтезу сульфоксімінів являють собою, наприклад, реакції сульфоксидів з a) TsN3 ((a) R. Tanaka, К. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959)). b) N-тозилімінофенілйодинаном та каталітичними кількостями Сu(І)трифталату (J.F.К. Müiller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805). c) Вос-азидом та каталітичними кількостями хлориду заліза (II) (Т. Bach, С. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) або d) о-мезитиленсульфонілгідроксиламіном (MSH) (С.R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458). e) [N-(2-(триметилсиліл)етансульфоніл)іміно]фенілйодинаном (PhI=NSes) (S. Cren, Т.С. Kinahan, С.L. Skinner та Н. Туе, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749). Відносно структури та конфігурації сульфоксіміни звичайно мають високу стабільність (С. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169). Такі властивості функціональної групи часто також дозволяють використовувати інтенсивні умови реакції та уможливлюють здійснення простої дериватизації сульфоксімінів в іміназоті та a-вуглеці. Енантіомерно чисті сульфоксіміни також використовуються як допоміжні речовини при синтезі ((a) S.G. Руnе, Сірку Reports 1992, 12, 57; (b) C.R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3). Одержання енантіомерно чистих сульфоксімінів описане, наприклад, за допомогою рацематного відщеплення за допомогою енантіомерно чистої камфор-10-сульфонової кислоти ((а) С.R. Johnson, С.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) С.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543). Інший спосіб для одержання оптично активних сульфоксімінів полягає у стереоселективному імінуванні оптично активних сульфоксидів при використанні MSH ((а) С. Bolm, P. Müller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239). Наступні приклади пояснюють одержання сполук відповідно до винаходу без обмеження об'єму заявлених сполук цими прикладами. Варіант 1 процесу 31 Замісники Q, R1, R2, R3, R4, R5 та m мають значення, такі, як зазначено в загальній формулі (І). Приклад 1.0) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-3іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду Спосіб А 40мг (0,23ммоля) (RS)-S-(4-амінофеніл)-Sметилсульфоксиміду та 62мг (0,23ммоля) (R)-2-[(5бром-2-хлорпіримідин-4-іл)аміно]пропан-1-олу змішували в атмосфері аргону з 0,5мл тетрафторборату 1-бутил-3-метилімідазолію (оглядова стаття по іонних рідинах: а) Т. Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071 b) H. Zhao, Aldrichimica Acta 2002, 35, 75 с) Μ.J. Earle, K.R. Seddon, ACS Symposium Series 2002, 819, 10) і перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 60°С і перемішували протягом наступних 3 годин при цій температурі. Отриманий продукт змішували з 0,08мл 4 молярного розчину хлористоводневої кислоти в діоксані та перемішували протягом 60 годин при 60°С. Після охолодження реакційну суміш змішували з 10мл етилацетату та перемішували протягом 10 хвилин. Органічний розчинник декантували, а залишок розчиняли в 10мл метанолу. Суміш змішували з 200мл етилацетату та потім промивали 50мл насиченого розчину NaCl. Органічну фазу висушували (Na2SO4), фільтрували та концентрували при випарюванні. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/етанол, 8:2). Одержували 23мг (0,06ммоля, що відповідає 26% від теоретичного) продукту. Спосіб В Розчин 267мг (1,0ммоль) (R)-2-[(5-бром-2хлорпіримідин-4-іл)аміно]пропан-1-олу в 2мл ацетонітрилу додавали при кімнатній температурі до 86041 32 171мг (1,0ммоль) (RS)-S-(4-амінофеніл)-Sметилсульфоксиміду в 1мл ацетонітрилу. Порцію змішували з 0,25мл 4 молярного розчину хлористоводневої кислоти в діоксані та перемішували при температурі кипіння протягом ночі. Видаляли розчинник, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (DCM/EtOH 8:2). Сировинний продукт, отриманий таким чином, на завершення очищали за допомогою РХВРЗ (рідинної хроматографії високої роздільної здатності): Колонка: Luna С 18(2) 5мкм Висота ´ ID: 150´21,2мм Елюанти: А=Н2О, В=ACN, А/0,5г NH4Ас/л Швидкість витікання: 10,0мл/хв. Градієнт: 5®100% В(5')-5®100% В(30')++100%В(5') Детектор: PDA 214нм Температура: 21°С Час утримання у хв.: 20,3 Одержували 53мг (0,13ммоля, що відповідає 13% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,71 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 2Н), 7,78 (d, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,89 (t, 1Н), 4,25 (m, 1Н), 3,96 (br, 1H), 3,53 (m, 2Н), 3,03 (s, 3Н), 1,21 (d, 3Н). MS: 400 (ES). Приклад 1.1) Одержання (RS)-S-[3-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метил-N-нітросульфоксиміду Розчин 37мг (0,17ммоля) (RS)-S-(3амінофеніл)-S-метил-N-нітросульфоксиміду в 3мл ацетонітрилу змішували з 91мг (0,34ммоля) (R)-2[(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)аміно]пропан-1-олу та 0,06мл 4 молярного розчину хлористоводневої 33 кислоти в діоксані, перемішували при температурі кипіння протягом ночі. Додавали ще 0,05мл 4 молярного розчину хлористоводневої кислоти в діоксані та нагрівали при температурі кипіння протягом наступних 6 годин. Після моніторингу за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) суміш знову змішували з 92мг (0,34ммоля) (R)-2[(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)аміно]пропан-1-олу та нагрівали при температурі кипіння протягом ночі. Після охолодження порцію підлужували за допомогою насиченого розчину NaHCO3 та екстрагували з етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували (Na2SO4), фільтрували та концентрували при випарюванні. Залишок, отриманий таким чином, очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 95:5). Одержували 24мг (0,05ммоля, що відповідає 32% від теоретичного) продукту (діастереоізомери А/В 1:1). 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,85 (s, 2Н, А+В), 8,73 (m, 1H, А), 8,69 (m, 1Н, В), 8,11 (s, 1H, А), 8,10 (s, 1H, В), 7,92 (m, 2Н, А+В), 7,58 (m, 4Н, А+В), 6,40 (m, 2Н, А+В), 4,86 (t, 2H, А+В), 4,32 (m, 2H, А+В), 3,68 (s, 3H, А), 3,66 (s, 3H, В), 3,55 (m, 4H, А+В), 1,23 (d, 3Н, А), 1,21 (d, 3H, В). MS: 445 (ES). Отримані за допомогою способів, подібних описаним вище процесам, варіанти являють собою сполуки, представлені нижче: Приклад 1.2) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(1R,2R)-(2-гідрокси-1метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-Sметилсульфоксиміду 86041 34 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,72 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 7,90 (d, 2Н), 7,78 (d, 2Н), 6,10 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,01 (s, 3Н), 1,19 (m, 9H). MS: 428 (ES). Приклад 1.4) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(1R,2R)-2-гідрокси-1-метилпропокси]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО):10,12 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,13 (d, 3H). MS:415(ES). Приклад 1.5) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-циклопропіл-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,73 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,02 (br, 1Н), 4,09 (m, 1Н), 3,97 (s, 1Н), 3,78 (m, 1H), 3,02 (s, 3Н), 1,25 (d, 3Н), 1,09 (d, 3Н). MS: 414 (ES). Приклад 1.3) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-метилсульфоксиміду 95мг (0,32ммоля) (R)-3-[(5-бром-2хлорпіримідин-4-іл)аміно]-2-метилбутан-2-олу розчиняли в 2мл ацетонітрилу та змішували з 116мг 35 (0,32ммоля) (RS)-S-(4-амінофеніл)-S'-циклопропілN-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду. Після додання 0,08мл приблизно 4N розчини НСI у діоксані та 0,08мл води суміш нагрівали в герметичній пробірці протягом 16 годин до температури 75°С. Суспензію фільтрували та фільтрат розділяли за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан -дихлорметан/етанол 95:5, 15мл/хв.). Фракції 43-51хв. містили 50мг (25% від теоретичного) бажаного продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,91 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,01 (d, 2Н), 7,83 (d, 2Н), 6,14 (d, 1Н), 4,87 (s, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,18 (m, 1Н), 2,92 (m, 2Н), 1,37-1,00 (m, 4Н), 1,21 (s, 3Н), 1,20 (d, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 0,93 (m, 2Н), 0,01 (s, 9H). MS: 618/620 (100%, ES). Приклад 1.6) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-циклопропілсульфоксиміду Спосіб С 50мг (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-циклопропіл-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду розчиняли в 1мл тетрагідрофурану та змішували з 0,3мл 1Μ розчину фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані. Суміш перемішували протягом 3 днів при температурі 50°С та очищали за допомогою флеш-хроматографії (дихлорметан - дихлорметан/ етанол 9:1). Одержували 10мг (28% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,72 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,90 (d, 2Н), 7,74 (d, 2Н), 6,10 (d, 1Н), 4,86 (s, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,95 (s, 1Н), 3,16 (m, 1Н), 1,40-1,00 (m, 4Н), 1,20 (s, 3Н), 1,19 (d,3H), 1,15 (s, 3H). MS: 454/456 (20%, ES). Отримані за допомогою способів, подібних описаним вище процесам, варіанти являють собою сполуки, представлені нижче: Приклад 1.7) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(циклопропілметил)-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 86041 36 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,01 (d, 2Н), 7,88 (d, 2H), 7,02 (d, 1Н), 5,58 (s br, 1Н), 4,28 (m, 1Н), 3,67 (d, 2Н), 3,55 (m, 2Н), 2,98 (m, 2Н), 1,21 (d, 3Н), 0,97 (m, 2Н), 0,86 (m, 1Н), 0,44 (m, 2Н), 0,12 (m, 2Н), 0,01 (s, 9H) MS: 604/606 (100%, ES). Точка плавлення: 195°С (розкладання). Приклад 1.8) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-(циклопропілметил)-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,93 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,87 (s, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,64 (d, 2Н), 2,96 (m, 2Н), 1,21 (s, 3Н), 1,20 (d, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 0,98 (m, 2Н), 0,87 (m, 1Н), 0,46 (m, 2Н), 0,13 (m, 2Н), 0,02 (s, 9H). MS: 632/634 (40%, ES). Приклад 1.9) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-(циклопропілметил)сульфоксиміду 37 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,73 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 4,85 (s, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,92 (s, 1Н), 3,02 (m, 2Н), 1,20 (s, 3Н), 1,19 (d, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 0,87 (m, 1Н), 0,37 (m, 2Н), 0,00 (m, 2Н). Приклад 1.10) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-циклопентил-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 86041 38 Розчин 200мг (0,55ммоля) (RS)-S-(4амінофеніл)-S-(2-гідроксіетил)-N-[2-(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду в 2мл ацетонітрилу та 0,5мл води змішували з 0,17мл 4N розчину НСI у діоксані. Додавали 198мг (0,67ммоля) (R)-3-[(5-бром-2-хлорпіримідин-4-іл)аміно]-2метилбутан-2-олу в 1,5мл ацетонітрилу та порцію перемішували протягом 20 годин при температурі 80°С. Видаляли розчинник та отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/EtOH 9:1). Одержували 148мг (0,24ммоля, що відповідає 44% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,21 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,97 (m, 2Н), 7,85 (m, 2Н), 6,42 (d, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,80 (m, 2Н), 3,70 (m, 2Н), 2,95 (m, 2Н), 1,20 (m, 9Н), 0,96 (m, 2Н), 0,03 (s, 9H). Приклад 1.13) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-(2-гідроксіетил)сульфоксиміду Точка плавлення: 200-201°С. Приклад 1.11) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]S-циклопентилсульфоксиміду Точка плавлення: 194-196°С. 1.12) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1,2-диметилпропіл)-аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(2-гідроксіетил)-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,75 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,91 (m, 2Н), 7,75 (m, 2Н), 6,12 (d, 1Н), 4,85 (m, 2Н), 4,11 (m, 2Н), 3,65 (m, 2Н), 3,23 (m, 2Н), 1,17 (m, 9Н). Суміш діастереоізомерів, отриману таким чином, розділяли на чисті діастереоізомери за допомогою РХВРЗ. Колонка: Chiralpak AD 20мкм Висота ´ ID: 250´60мм Елюанти: Гексан/етанол 70:30 Швидкість витікання: 80мл/хв. Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 23,41; Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.14) 54,16; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.15) 1.16) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1-метил-пропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(2-гідроксіетил)-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 39 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,53 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,95 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,03 (s, 9H). 1.17) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1-метил-пропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(2-гідроксіетил)сульфоксиміду 86041 40 Розчин 205мг (0,56ммоля) (RS)-S-(4амінофеніл)-S-(2-гідроксіетил)-N-[2-(три метилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду в 2мл ацетонітрилу змішували з 0,15мл 4N розчину НСI у діоксані. 175мг (0,62ммоля) (2R,3R)-3-[(5-бром-2хлорпіримідин-4-іл)окси]бутан-2-олу в 2мл ацетонітрилу додавали до зразка та перемішували протягом 24 годин при 70°С. Потім суміш перемішували протягом наступних 24 годин при 85°С. Видаляли розчинник, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 9:1). Одержували 110мг (0,18ммоля, що відповідає 32% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,31 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,83 (m, 2H), 5,25 (m, 1Н), 4,93 (m, 2Н), 3,75 (m, 5Н), 2,90 (m, 2Н), 1,32 (d, 3Н), 1,13 (d, 3Н), 0,93 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). MS: 609 (ES). 1.21) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(1R,2R)(2-гідрокси-1-метил-пропокси]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(2-гідроксіетил)сульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,75 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,92 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 6,14 (d, 1Н), 5,02 (d, 1H), 4,85 (tr, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,08 (d, 3H). MS: 444 (ES). Суміш діастереоізомерів, отриману таким чином, розділяли на чисті діастереоізомери за допомогою препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak AD-H 5мкм Висота ´ ID: 250´20мм Елюанти: А: гексан, С: етанол Швидкість витікання: 10мл/хв. Градієнт: Ізократичнийй 50% С Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 13,1; Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.18) 18,9; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.19) 1.20) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1-метил-пропокси]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-(2-гідроксіетил)-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду Колонка: Kromasil C8 5мкм Висота ´ ID: 125´20мм Елюанти: А: Н2О+0,1% NH3, В: ACN Швидкість витікання: 15мл/хв. Градієнт: 24->38%В(10')->95(1') Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у хв.: 10,9 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,10 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 7,88 (m, 2Н), 7,77 (m, 2Н), 5,23 (m, 1Н), 4,88 (d, 1Н), 4,85 (tr, 1Н), 4,18 (s, 1Н), 3,84 (m, 1Н), 3,63 (m, 2Н), 3,22 (m, 2Н), 1,28 (d, 3H), 1,14 (d,3H). 41 86041 42 MS: 445 (ES). Приклад 1.22) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду 127мг (0,43ммоля) (R)-3-[(5-бром-2хлорпіримідин-4-іл)аміно]-2-метилбутан-2-олу в 1мл ацетонітрилу додавали до 74мг (0,43ммоля) (RS)-S-(3-амінофеніл)-S-метилсульфоксиміду в 0,5мл ацетонітрилу. Суміш змішували з 0,1мл 4N розчину НСI у діоксані та порцію нагрівали при температурі кипіння протягом ночі. Видаляли розчинник, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 9:1). Одержували 37мг (0,09ммоля, що відповідає 20% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,65 (s, 1Н), 8,75 (m, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,64 (m, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 6,04 (m, 1Н), 4,82 (br, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,03 (s, 3Н), 1,18 (m, 9Н). MS: 428 (ES). Приклад 1.23) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2метоксифеніл]-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,32 (s, 1Н), 8,49 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,64 (m, 1Н), 7,15 (m, 1Н), 5,97 (d, 1Н), 4,81 (s, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,15 (s, 3Н), 1,15 (m, 9Н). MS: 458 (ES). Приклад 1.24) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1-метилпропокси]піримідин-2іл}аміно)-2-метоксифеніл]-S-метилсульфоксиміду 220мг (1,1ммоля) (RS)-S-(4-аміно-2метоксифеніл)-S-метилсульфоксиміду та 280мг (1,0ммоль) (2R,3R)-3-[(5-бром-2-хлорпіримідин-4іл)окси]бутан-2-олу в 10мл ацетонітрилу змішували з 0,28мл 4N розчину НСI у діоксані та перемішували при температурі кипіння протягом ночі. Суміш змішували з 1мл розчину нбутанол/метанол (9:1) і перемішували при температурі кипіння ще протягом 5 днів. Зразок концентрували випарюванням, а залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/етанол 8:2). Одержували 36мг (0,1ммоля, що відповідає 8% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,81 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,71 (m, 1Н), 7,18 (m, 1Н), 5,25 (m, 1Н), 4,95 (br, 1Н), 4,18 (m, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,83 (m, 1Н), 3,15 (s, 3Н), 1,25 (m, 3Н), 1,10 (m, 3Н). MS: 445 (ES). Приклад 1.25) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)-2-метоксифеніл]-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,37 (s, 1Н), 8,43 (m, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,70 (m, 1H), 7,14 (m, 1Н), 5,98 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,07 (d, 3H). MS: 444 (ES). Суміш діастереоізомерів, отриману таким чином, розділяли на чисті діастереоізомери при використанні препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak AD 2мкм Висота ´ ID: 250´60мм Елюанти: А = гексан, В = етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 50% 43 Детектор: Температура: Час утримання у хв.: УФ 300нм Кімнатна температура 20,3; Діастереоізомер 1 (Приклад 1.26) 34,8; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.27) Приклад 1.28) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-N,S-диметилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,73 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,79 (m, 1Н), 3,05 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H). MS: 428 (ES) Суміш діастереоізомерів, отриману таким чином, розділяли на чисті діастереоізомери при використанні препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak AD-H 5мкм Висота ´ ID: 250´4,6мм Елюанти: А=гексан, В=етанол А/0,1% DEA Швидкість витікання: 15мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 25,45; Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.29) 29,32; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.30) Приклад 1.31) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sметилсульфоксиміду 86041 44 600мг (2,48ммоля) (RS)-S-(4-амінофеніл)-N(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду та 610мг (2,07ммоля) (R)-3-[(5-бром-2-хлорпіримідин-4іл)аміно]-2-метилбутан-2-олу в 8мл ацетонітрилу змішували з 0,52мл води та 0,52мл 4N розчину НСI у діоксані. Суміш перемішували протягом 24 годин при температурі 60°С, а потім концентрували випарюванням. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 8:2). Одержували 649мг (1,30ммоля, що відповідає 53% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,10 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,97 (m, 2Н), 7,85 (m, 2Н), 6,39 (d, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 3,91 (m, 2Н), 3,30 (s, 3Н), 1,10 (m, 12Н). Приклад 1.32) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,08 (m, 6H). Приклад 1.33) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-{[(1R,2R)-2-гідрокси-1-(метоксиметил)пропіл]аміно}піримідин-2-іл)аміно]феніл}-N-(етоксикарбоніл)S-етилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,92 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,70 (m, 2Н), 6,08 (d, 1Н), 5,12 (m, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 4,00 (m, 1Н), 3,89 (m, 2Н), 3,50 (m, 4Н), 3,28 (s, 3Н), 1,08 (m, 9Н). Приклад 1.34) Одержання (RS)-S-{4-[(5-бром4-{[(1R,2R)-2-гідрокси-1-(метоксиметил)про 45 піл]аміно}піримідин-2-іл)аміно]феніл}-N(етоксикарбоніл)-S-метилсуль-фоксиміду 86041 46 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,92 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 9,92 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,10 (m, 9H). Приклад 1.37) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2-метилфеніл]-N(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,91 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,10 (m, 6H). Приклад 1.35) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sетилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 6,22 (d, 1Н), 4,05 (m, 1Н), 3,88 (q, 2H), 3,39 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,15 (m, 12Н). MS:514(ES). Приклад 1.38) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-(2-гідрокси-1метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2метилфеніл]-N-(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,89 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,72 (m, 2Н), 6,13 (d, 1Н), 4,84 (s, 1Н), 4,09 (m, 1Н), 3,90 (m, 2Н), 3,54 (q, 2H), 1,15 (m, 15Н). Приклад 1.36) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sетилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,88 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,79 (m, 3Н), 6,33 (d, 1Н), 4,04 (m, 1Н), 3,90 (q, 2Н), 3,82 (m, 1Н), 3,30 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,22 (d, 3Н), 1,08 (m, 6Н). Приклад 1.39) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-2-гідрокси-1-метилпропокси]піримідин2-іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sетилсульфоксиміду 47 128мг (0,51ммоля) (RS)-S-(4-амінофеніл)-N(етоксикарбоніл)-S-етилсульфоксиміду та 150мг (0,53ммоля) (2R,3R)-3-[(5-бром-2-хлорпіримідин-4іл)окси]бутан-2-олу в 2мл ацетонітрилу змішували з 0,12мл 4N розчину НСI у діоксані. Суміш перемішували протягом 2 днів при температурі 60°С. Видаляли розчинник, а залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 95:5). Одержували 43мг (0,09ммоля, що відповідає 17% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,28 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 7,99 (m, 2Н), 7,78 (m, 2Н), 5,22 (m, 1Н), 4,91 (d, 1Н), 3,88 (m, 3Н), 3,53 (q, 2Н), 1,30 (d, 3Н), 1,10 (m, 9Н). Приклад 1.40) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-2-гідрокси-1-метилпропокси]піримідин2-іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,24 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 7,97 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,11 (m, 6H). Спосіб D Приклади 1.41/1.42) Одержання та розділення на діастереоізомери (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду (Приклад 1.3) 86041 48 1,65г (3,30ммоля) (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду в 6,5мл етанолу змішували з 19,1мл (6,69ммоля) 0,35 молярного розчину NaOEt в етанолі та перемішували при температурі кипіння протягом 5 годин. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім додавали до насиченого розчину NaCl. Суміш екстрагували за допомогою етилацетату та об'єднані органічні фази висушували (Na2SO4), фільтрували та концентрували при випарюванні. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 9:1). Одержували 0,95г (2,22ммоля, що відповідає 67% від теоретичного) продукту. Аналітичні дані є подібні таким Прикладу 1.3 з Варіанту 1 процесу, Спосіб А. Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: А = Гексан+0,1% DEA, В = етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 29,4; Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.41) 37,1; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.42) Подібно до цього одержували: Приклади 1.43/1.44) Одержання та розділення на діастереоізомери (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(1R,2R)(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду (Приклад 1.2) 49 86041 50 Температура: Час утримання у хв.: Кімнатна температура 47,55 : Діастереоізомер 1 (Приклад 1.46) 61,02 : Діастереоізомер 2 (Приклад 1.47) Приклад 1.48) Одержання (RS)-S-{4-[(5-бром4-{[(1R,2R)-2-гідрокси-1-(метоксиметил)пропіл]аміно}піримідин-2-іл)аміно]феніл}-S-етилсульфоксиміду Аналітичні дані є подібними таким Прикладу 1.2 з Варіанту 1 процесу, Спосіб А. Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: А = Гексан+0,1% DEA, В = етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 280нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 44,6; Діастереоізомер 1 (Прихв.: клад 1.43) 57,3; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.44) Приклад 1.45) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-{[(1R,2R)-2-гідрокси-1(метоксиметил)пропіл]аміно}піримідин-2іл)аміно]феніл}-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,77 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,91 (m, 2Н), 7,76 (m, 2Н), 6,05 (d, 1Н), 5,12 (br, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 3,98 (m, 2Н), 3,49 (m, 2Н), 3,29 (s, 3Н), 3,02 (s, 3Н), 1,19 (d, 3H). Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: Гексан/етанол 80:20 Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 300нм 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,78 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,94 (m, 2Н), 7,70 (m, 2Н), 6,05 (d, 1Н), 5,11 (d, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 3,97 (m, 2Н), 3,50 (m, 2Н), 3,30 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 1,07 (m, 6Н). Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: Гексан : етанол 80:20 Швидкість витікання: 80мл/хв. Детектор: УФ 280нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 45,5 : Діастереоізомер 1 (Прихв.: клад 1.49) 55 53,1 : Діастереоізомер 2 (Приклад 1.50) Приклад 1.51) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-S-етилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,71 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,90 (m, 2Н), 7,71 (m, 2Н), 6,13 (d, 1Н), 5,01 (d, 1Н), 4,08 (m, 1Н), 3,93 (s, 1Н), 3,78 (m, 1Н), 3,03 (q, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,10 (m, 6Н). 51 Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: А: Гексан+0,1% DEA; В: Етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 34,0 : Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.52) 43,7 : Діастереоізомер 2 (Приклад 1.53) Приклад 1.54) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)феніл]-S-етилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,06 (q, 2H), 1,15 (m, 12H). Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak OJ 20мкм Висота ´ ID: 290´60мм Елюанти: Гексан/2-Пропанол 80:20 Швидкість витікання: 80/100мл/хв. Детектор: УФ 280нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 222,2 : Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.55) 249,8 : Діастереоізомер 2 (Приклад 1.56) Приклад 1.57) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2метилфеніл]-S-метилсульфоксиміду 86041 52 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,63 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,2 (m, 9H). MS: 442 (ES). Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak AS 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: А = Гексан, В = Етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 15% В Детектор: УФ 300нм Температура: Кімнатна температура Час утримання у 18,96; Діастереоізомер 1 хв.: (Приклад 1.58) 21,56; Діастереоізомер 2 (Приклад 1.59) Приклад 1.60) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-(2-гідрокси-1-метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2-метилфеніл]-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,62 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,82 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,10 (d, 3H). Суміш діастереоізомерів розділяли на діастереоізомери шляхом препаративної РХВРЗ: Колонка: Chiralpak AD 20мкм Висота ´ ID: 290´50,8мм Елюанти: А: Гексан+0,1% DEA, В: Етанол Швидкість витікання: 80мл/хв. Градієнт: Ізократичний 25% В 53 Детектор: Температура: Час утримання у хв.: УФ 280нм Кімнатна температура 104, Діастереоізомер 1 (Приклад 1.61) 124, Діастереоізомер 2 (Приклад 1.62) Приклад 1.63) Одержання (RS)-S-{4-[(5-бром4-етоксипіримідин-2-іл)аміно]феніл}-S-етилсульфоксиміду 28мг (0,056ммоля) (RS)-S-[4-({5-бром-4[(1R,2R)-2-гідрокси-1-метилпропокси]піримідин-2іл}аміно)феніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sметилсульфоксиміду в 0,11мл етанолу змішували з 0,32мл (0,113ммоля) 0,35 молярного розчину NaOEt в етанолі, а потім перемішували при температурі кипіння протягом 6 годин. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім додавали до насиченого розчину NaCl. Суміш екстрагували за допомогою етилацетату та об'єднані органічні фази висушували (Na2SO4), фільтрували та концентрували при випарюванні. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 85:15). Одержували 9мг (0,023ммоля, що відповідає 42% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,17 (s, 1Н), 8,45 (s, 1H), 7,94 (m, 2Н), 7,78 (m, 2Н), 4,49 (q, 2Н), 3,98 (s, 1Н), 3,07 (q, 2Н), 1,40 (tr, 3Н), 1,04 (tr, 3Н). MS: 385 (ES). Приклад 1.64) Одержання (RS)-N(етоксикарбоніл)-S-(4-{[5-йод-4-(проп-2-ін-1іламіно)піримідин-2-іл]аміно}феніл)-Sметилсульфоксиміду 86041 54 400мг (1,65ммоля) (2-хлор-5-йодпіримідин-4іл)проп-2-ін-1-іламіну та 630мг (2,15ммоля) (RS)-S(4-амінофеніл)-N-(етоксикарбоніл)-Sметилсульфоксиміду в 7мл ацетонітрилу змішували з 0,6мл 4N розчину НСI у діоксані та 1мл води. Суміш перемішували протягом 24 годин при температурі 50°С. Видаляли розчинник, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 9:1). Одержували 279мг (0,56ммоля, що відповідає 54% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,19 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,05 (m, 2Н), 7,81 (m, 2Н), 7,59 (br, 1Н), 4,17 (d, 2Н), 3,88 (q, 2Н), 3,43 (s, 3Н), 3,18 (br, 1Н), 1,10 (tr, 3Н). MS: 500 (ES). Приклад 1.65) Одержання (RS)-N(етоксикарбоніл)-s-{4-[(4-{(R)-[1-(гідроксиметил)-2метилпропіл]аміно}-5-йодпіримідин-2іл)аміно]феніл}-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,81 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 4,85 (tr, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,92 (q, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,02 (m, 1Н), 1,10 (tr, 3H), 0,95 (dd, 6H). MS: 548 (ES) Приклад 1.66) Одержання (RS)-S-{4-[(4-{(R)-[1(гідроксиметил)-2-метилпропіл]аміно}-5йодпіримідин-2-іл)аміно]феніл}-Sметилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,68 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,92 (m, 2Н), 7,75 (m, 2Н), 5,87 (d, 1Н), 4,86 (tr, 1Н), 4,01 (m, 2Н), 3,66 (m, 1Н), 3,55 (m, 1Н), 3,01 (s, 3Н), 2,02 (m, 1Н), 0,94 (m, 6Н). Приклад 1.67) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(1R,2R)-(2-гідрокси-1 55 метилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2фторфеніл]-N-(етоксикарбоніл)-S-метилсульфоксиміду 86041 56 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,21 (s, 1Н), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 6,18 (d, 1H), 4,90 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,89 (q, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,12 (m, 12H). MS: 568 (ES). Варіант 2 процесу 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,03 (br, 1Н), 4,08 (m, 1Н), 3,88 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,09 (m, 6H). MS: 504 (ES). Приклад 1.68) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2фторфеніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sметилсульфоксиміду Замісники R1, R2, R3, R4, R5, Q, і m мають значення, такі, як зазначено в загальній формулі (І). Спосіб А Приклад 2.0) Одержання (RS)-S-(4-{[5-бром-4(ізопропіламіно)піримідин-2-іл]аміно}феніл)-Sметилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 10,12 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,02 (m, 1Н), 7,73 (m, 1Н), 7,63 (m, 1Н), 6,26 (d, 1Н), 4,08 (m, 1Н), 3,85 (m, 2Н), 3,42 (s, 3Н), 1,11 (m, 12Н). MS:518(ES). Приклад 1.69) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром4-[(R)-(2-гідрокси-1,2диметилпропіл)аміно]піримідин-2-іл}аміно)-2трифторметилфеніл]-N-(етоксикарбоніл)-Sметилсульфоксиміду 185мг (0,50ммоля) (RS)-5-бром-N4-ізопропілN -[4-(метилсульфініл)феніл]піримідин-2,4-діаміну в 1мл ДХМ змішували з 40мг (0,55ммоля) азиду натрію. Суміш повільно змішували з 0,13мл концентрованою сірчаною кислотою при 0°С, а потім нагрівали до 45°С. Через 16 годин суміш охолоджували до кімнатної температури, змішували з 2мл 1N розчину NaOH та екстрагували з етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували (Na2SO4), фільтрували та концентрували при випарюванні. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ/ЕtOН 9:1). Одержували 38мг (0,10ммоля, що відповідає 20% від теоретичного) продукту. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,29 (d, 6H). MS: 384 (ES). Спосіб В 2 57 Приклад 2.1) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метил-N-[2-(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 50мг (0,13ммоля) (R)-2-[5-бром-2-{(RS)-4метилсульфінілфеніламіно}піримідин-4іламіно]пропан-1-олу в 3мл ацетонітрилу змішували зі шпателем, наповненим CuPF6[CH3CN]4 (приблизно 0,05 еквіваленти), і перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш охолоджували на крижаній бані, змішували з 55мг (0,13ммоля) [N-(2-(триметилсиліл)етансульфоніл)іміно]феніл-йодинану, і перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Суміш знову охолоджували на крижаній бані, змішували зі шпателем, наповненим CuPF6[CH3CN]4, і з 22мг (0,06ммоля) [N-(2-(триметилсиліл)етансульфоніл)іміно]феніл-йодинану та перемішували протягом наступних 3 годин при кімнатній температурі. Суміш випарювали до сухого стану, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії. Одержували 20мг (RS)-S-[4-({5-бром-4-[(R)-(2гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метил-N-[2-(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду із точкою плавлення 194-197°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,92 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,02 (d, 2Н), 7,87 (d, 2Н), 6,48 (d, 1Н), 4,90 (t, 1Н), 4,27 (m, 1Н), 3,53 (s, 3Н), 3,52 (m, 2Н), 2,95 (m, 2Н), 1,22 (d, 3H), 0,95 (m, 2Н), 0,01 (s, 9H). MS: 564/566 (100%, ES). Отриманими за допомогою способу, подібного до згаданих вище Способів А та Варіанту 2 процесу, були наступні сполуки: Приклад 1.0) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(R)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду 86041 58 Після відщіплення Ses-захисної групи за допомогою фториду тетрабутиламонію аналогічно Прикладу 1.6 (як описане в Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2751), одержували 10мг (0,02ммоля, що відповідає 70% від теоретичного) продукту. Приклад 2.2) Одержання (RS)-S-(4-{[5-бром-4(феніламіно)піримідин-2-іл]аміно}феніл)-S-метилN-[2-(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,98 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d, 2Н), 7,44 (t, 2Н), 7,23 (t, 1Н), 3,53 (s, 3Н), 2,86-3,03 (m, 2Н), 0,82-1,01 (m, 2Н), 0,00 (s, 9H). MS: 582/584 (100%, ES). Приклад 2.3) Одержання (RS)-S-(4-{[5-бром-4(феніламіно)піримідин-2-іл]аміно}феніл)-Sметилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,82 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 7,78 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,00 (s, 3H). MS: 418/420 (20%, ES). Приклад 2.4) Одержання (RS)-S-[4-({4-[(2фтор-5-метилфеніл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метил-N-[2(триметилсиліл)етилсульфоніл]сульфоксиміду 59 86041 60 Приклад 2.5) Одержання (RS)-S-[4-({4-[(2фтор-5-метилфеніл)аміно]піримідин-2іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,85 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 7,02 (m, 1Н), 6,40 (m, 1Н), 3,53 (s, 3Н), 2,81-2,90 (m, 2Н), 0,87-1,00 (m, 2Н), 0,00 (s, 9H). MS: 536 (100%, ES). Замісники R1, R2, R3, R4, R5, Q, і m мають значення такі, як зазначено в загальній формулі (І). Υ має значення галогену. 1 Н-ЯМР (ДМСО): 9,65 (s, 1Н), 9,18 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,02 (s, 3H). MS: 372 (10%, ES). Варіант процесу 3 Приклад 3.0) Одержання (RS)-S-[4-({5-бром-4[(RS)-(1-гідроксиметилпропіл)сульфаніл]піримідин2-іл}аміно)феніл]-S-метилсульфоксиміду