Інгібітори днк-пк

Реферат: Винахід, що пропонується, стосується сполук, які відповідають наступній формулі H B N Q N N R 1 A , (I) які застосовуються як інгібітори ДНК-ПК. Також у винаході пропонуються фармацевтично прийнятні композиції, що містять вказані сполуки, і способи з використанням композицій у лікуванні різних захворювань, станів або порушень, таких як рак. UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Цей винахід стосується сполук, які застосовують в якості інгібіторів ДНК-залежної протеїнкінази (ДНК-ПК). У цьому винаході представлені також фармацевтично прийнятні композиції, що містять сполуки, які є метою даного винаходу, і способи застосування цих композицій при лікуванні раку. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Іонізуюче випромінювання (IR) викликає різні пошкодження ДНК, серед яких найбільш цитотоксичними є дволанцюгові розриви (DSB). За відсутності швидкої та повної репарації ці DSB можуть призводити до загибелі клітин у результаті апоптозу та/або мітотичної катастрофи. Крім IR, DSB можуть бути також спричинені деякими хіміотерапевтичними агентами, зокрема, інгібіторами топоізомерази II, блеоміцином і доксорубіцином. Ці пошкодження ДНК запускають складний комплекс сигналів через мережу відповідей на пошкодження ДНК, які спрямовані на репарацію пошкодженої ДНК, а також на збереження життєздатності клітини і геномної стабільності. У клітинах ссавців основним шляхом репарації DSB є шлях негомологічного з’єднання кінців (NHEJ). Цей шлях діє незалежно від фази клітинного циклу і не вимагає матриці для повторного зв’язування розірваних кінців ДНК. Для NHEJ необхідна координація багатьох білків і сигнальних шляхів. Основою механізму NHEJ є гетеродимер Ku70/80 і каталітична субодиниця ДНК-залежної протеїнкінази (ДНК-ПК), які разом складають активний ферментний комплекс ДНК-ПК. ДНК-ПК є членом сімейства фосфатидилінозитол-3-кіназа-подібних кіназ (PIKK) серин/треонін протеїнкіназ, до якого також належать протеїнкінази мутованої атаксії-телеангіектазії (ATM), атаксії-телеангіектазії та Rad3-пов'язані протеїнкінази (ATR), mTOR і чотири ізоформи PI3K. Однак, хоча ДНК-ПК належить до того ж сімейства протеїнкіназ, що і ATM, і ATR, функція останніх полягає в репарації пошкодження ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (HR), при цьому вони обмежені фазами S і G2 клітинного циклу. У той час як ATM залучені також до сайтів DSB, ATR залучені до сайтів розривів одноланцюгових ДНК. Припускають, що NHEJ протікає в три основні стадії: розпізнавання DSB, процесинг ДНК для видалення кінців, що не пов’язуються, або інших форм пошкоджень на кінцях і, зрештою, зв’язування кінців ДНК. Розпізнавання DSB виконується шляхом зв’язування гетеродимера Ku з обірваними кінцями ДНК з наступним залученням двох молекул ДНК-ПК до суміжних сторін DSB; це служить для захисту розірваних кінців до залучення додаткових ферментів процесингу. Нещодавно отримані дані підтверджують гіпотезу про те, що ДНК-ПК фосфорилює фермент процесингу, Artemis, а також саму себе для підготовки кінців ДНК до додаткового процесингу. У деяких випадках для синтезу нових кінців перед стадією зв’язування може знадобитися ДНК-полімераза. Автофосфорилювання ДНК-ПК ймовірно викликає конформаційну зміну, що розкриває центральну матрицю зв’язування ДНК, вивільняє ДНК-ПК з ДНК і полегшує кінцеве повторне зв’язування кінців ДНК. -/Нещодавно стало відомо, що ДНК-ПК миші гіперчутливі до впливу IR, і що деякі неселективні низькомолекулярні інгібітори ДНК-ПК можуть радіосенсибілізувати різні типи пухлинних клітин у широкому спектрі генетичних фонів. Хоча очікується, що інгібування ДНК ПК до деякої міри радіосенсибілізує нормальні клітини, те ж саме в меншій мірі спостерігали в пухлинних клітинах, що могло бути спричинене тим, що пухлинні клітини мають вищі початкові рівні ендогенного реплікативного стресу та ушкодження ДНК (реплікативний стрес, викликаний онкогеном), а механізми репарації ДНК в пухлинних клітинах менш ефективні. Найбільш важливим є те, що поліпшений терапевтичний діапазон з помірною дією на нормальну тканину отримують від поєднання інгібітору ДНК-ПК з останніми досягненнями в галузі точної доставки сфокусованого IR, зокрема в радіаційній терапії під візуальним контролем (IGRT) та променевій терапії з модульованою інтенсивністю (IMRT). Інгібування активності ДНК-ПК спричиняє вплив на циркулюючі та нециркулюючі клітини. Це дуже важливо, оскільки більшість клітин в солідній пухлині не реплікуються активно в будь-який момент часу, що обмежує ефективність багатьох агентів, спрямованих на клітинний цикл. Цікавими також є недавні звіти, в яких висловлено припущення про наявність тісного зв’язку між інгібуванням шляху NHEJ і здатністю знищувати традиційно радіорезистентні ракові стовбурові клітини (CSC). На прикладі деяких пухлинних клітин було показано, що DSB у CSC в стані спокою переважно активують репарацію ДНК по шляху NHEJ; припускають, що CSC зазвичай перебувають у фазі спокою клітинного циклу. Цим можна пояснити, чому у половини онкологічних пацієнтів може спостерігатися локальний або метастатичний рецидив пухлини, незважаючи на лікування, оскільки існуючі стратегії не здатні ефективно впливати на CSC. Інгібітор ДНК-ПК може бути здатним сенсибілізувати ці потенційні метастатичні клітини-попередники до впливу IR і вибирати деяких хіміотерапевтичних агентів, що викликають DSB. 1 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Враховуючи участь ДНК-ПК у процесах репарації ДНК, застосування специфічних ліків, що пригнічують ДНК-ПК, можна розглядати як використання агентів, що посилюють ефективність протиракової хіміотерапії та радіотерапії. Відповідно, було б бажано розробити сполуки для застосування в якості інгібіторів ДНК-ПК. СУТЬ ВИНАХОДУ Було виявлено, що сполуки, які пропонуються в цьому винаході, а також їх фармацевтично прийнятні композиції, є ефективними в якості інгібіторів ДНК-ПК. Відповідно, в цьому винаході пропонуються сполуки, що мають загальну формулу: (I), 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожен компонент R , Q, кільце А і кільце В є такими, як описано в цьому документі. У цьому винаході також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуку по формулі I і фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант або наповнювач лікарської форми. Ці сполуки та фармацевтичні композиції є корисними для лікування або полегшення ступеню важкості раку. Сполуки і композиції, що пропонуються в цьому винаході, є також корисними для дослідження ДНК-ПК у біологічних і патологічних явищах; для дослідження шляхів внутрішньоклітинної передачі сигналу, опосередкованих такими кіназами; і для порівняльної оцінки нових інгібіторів кіназ. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визначення та загальна термінологія У контексті цього документа використовуються визначення, наведені нижче, за винятком окремо вказаних випадків. У контексті цього винаходу визначення хімічних елементів відповідає періодичній таблиці елементів за версією Хімічної реферативної служби (CAS) і Довідника з хімії та фізики (Handbook of Chemistry and Physics), 75-е вид. 1994. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані у «Organic Chemistry» Томаса Соррелла (Thomas Sorrell), University Science Books, Sausalito: 1999, та «March’s Advanced Organic Chemistry», 5 е вид., Smith, M.B. and March, J., під ред. John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2001, повністю включені до цього документа шляхом посилання. Як описано у цьому винаході, сполуки, що пропонуються в даному винаході, можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замінниками, які загалом проілюстровано вище або наведено в прикладах щодо певних класів, підкласів та видів винаходу. Слід вважати, що словосполучення «необов'язково заміщений» використовується у тому ж значенні, що і словосполучення «заміщений або не заміщений». Загалом, незалежно від наявності чи відсутності слова «необов'язково» на початку словосполучення, термін «заміщений» стосується заміщення одного або декількох водневих радикалів у певній структурі радикалом визначеного замінника. Якщо не визначено іншим чином, необов'язково заміщена група може містити замінник у кожному замінному положенні групи. Якщо більш ніж одне положення певної структури можна замінити більш ніж одним замінником, вибраним з визначеної групи, у всіх положеннях можуть бути однакові або різні замінники. У контексті цього винаходу, якщо термін «необов'язково заміщений» використовується перед переліком, вказаний термін стосується всіх наступних замінних груп у цьому переліку. Наприклад, якщо X — це галоген, необов'язково заміщений C1-3 алкіл або феніл, то X може бути необов'язково заміщеним алкілом або необов'язково заміщеним фенілом. Таким же чином, якщо термін «необов'язково заміщений» використано після переліку, вказаний термін стосується всіх замінних груп попереднього переліку, за винятком окремо вказаних випадків. Наприклад, якщо X — це X галоген, C1-3 алкіл або феніл, де X необов'язково заміщений на J , тоді і C1-3 алкіл, і феніл можуть X бути необов'язково заміщені на J . Фахівцям даної галузі буде зрозуміло, що такі групи як H, галоген, NO2, CN, NH2, OH або OCF3 не можуть бути включеними, оскільки вони не є замінними групами. Також досвідченому фахівцю буде зрозуміло, що гетероарильне або гетероциклічне кільце, що містить групу NH, може необов'язково бути заміщене шляхом заміни атома водню на замінник. Якщо радикал-замінник або структура-замінник не вказані або визначені як «необов'язково заміщені», цей радикал-замінник або структура-замінник є незаміщеними. 2 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 До комбінацій замінників, передбачених цим винаходом, переважно належать ті комбінації, які виникають у результаті утворення стійких або хімічно можливих сполук. У контексті цього винаходу термін «стійкий» стосується сполук, які не є істотно зміненими в умовах, що сприяють їх утворенню, виявленню та, бажано, відновленню, а також використанню для однієї або декількох цілей, розкритих у цьому документі. У деяких варіантах втілення стійкою сполукою або хімічно можливою сполукою є така,що не зазнає істотних змін при температурі 40 °C або менше, у випадку відсутності вологи або інших хімічно реактивних речовин, принаймні протягом тижня. У контексті цього винаходу термін «алкіл» чи «алкільна група» означає лінійний (тобто нерозгалужений) або розгалужений, заміщений чи незаміщений вуглеводневий ланцюг, який є повністю насиченим. Якщо не визначено іншим чином, алкільні групи містять 1–8 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення алкільні групи містять 1–6 атомів вуглецю, а в інших варіантах втілення алкільні групи містять 1–4 атоми вуглецю (вказано як «C1-4 алкіл»). В інших варіантах втілення алкільні групи характеризують як «C0-4 алкіл», вказуючи або ковалентний зв'язок, або алкільний ланцюг C1-4. Прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. У контексті цього винаходу термін «алкілен» означає насичену двовалентну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, прикладами якої є метилен, етилен, ізопропілен, тощо. У контексті цього винаходу термін «алкіліден» означає двовалентну лінійну алкіл-зв'язуючу групу. У контексті цього винаходу термін «алкеніл» означає одновалентну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. У контексті цього винаходу термін «алкініл» означає одновалентну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить один або декілька потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Термін «циклоалкіл» (або «карбоцикл») стосується моноциклічного C 3–C8 вуглеводню або біциклічного C8–C12 вуглеводню, який є повністю насиченим та має одну точку приєднання до іншої частини молекули, і де кожне окреме кільце у вказаній біциклічній структурі має 3 –7 ланок. До придатних циклоалкільних груп належать, серед інших, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. У контексті цього винаходу термін «гетероцикл», «гетероцикліл», «гетероциклоалкіл» або «гетероциклічний» стосується моноциклічної, біциклічної або трициклічної структури, де принаймні одне кільце структури містить один або декілька гетероатомів, які є однаковими або різними, і яка є повністю насиченою або містить один або декілька фрагментів ненасичення, але яка не є ароматичною та має одну точку приєднання до іншої частини молекули. У деяких варіантах втілення група «гетероциклу», «гетероциклілу», «гетероциклоалкілу» або «гетероциклічна» група мають від трьох до чотирнадцяти ланок циклу, де одна або декілька ланок циклу є гетероатомами, незалежно вибраними з-поміж кисню, сірки, азоту або фосфору, а кожне кільце у структурі містить від 3 до 8 ланок циклу. До прикладів гетероциклічних кілець належать, серед інших, наступні моноцикли: 2тетрагідрофураніл, 3-тетрагідрофураніл, 2-тетрагідротіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2-морфоліно, 3-морфоліно, 4-морфоліно, 2-тіоморфоліно, 3-тіоморфоліно, 4-тіоморфоліно, 1-піролідиніл, 2піролідиніл, 3-піролідиніл, 1-тетрагідропіперазиніл, 2-тетрагідропіперазиніл, 3тетрагідропіперазиніл, 1-піперидініл, 2-піперидініл, 3-піперидініл, 1-піразолініл, 3-піразолініл, 4піразолініл, 5-піразолініл, 1-піперидініл, 2-піперидініл, 3-піперидініл, 4-піперидініл, 2-тіазолідиніл, 3-тіазолідиніл, 4-тіазолідиніл, 1-імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 4-імідазолідиніл, 5-імідазолідиніл; та наступні біциклічні сполуки: 3-1H-бензімідазол-2-один, 3-(1-алкіл)-бензімідазол-2-один, індолініл, тетрагідроквінолініл, тетрагідроізоквінолініл, бензотіолан, бензодітіан та 1,3-дігідроімідазол-2-один. Термін «гетероатом» означає один або декілька атомів кисню, сірки, азоту або фосфору, включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки або фосфору; кватернізовану форму будьякої азотної основи; або замінний азот гетероциклічного кільця, наприклад, N (як у 3,4 + дигідро-2H-піролілу), NH (як у піролідинілу) або NR (як у N-заміщеному піролідинілі). У контексті цього винаходу термін «ненасичений» означає, що функціональна група має один або декілька фрагментів ненасичення. У контексті цього винаходу термін «алкоксі» або «тіоалкіл» стосується алкільної групи, як було визначено вище, приєднаної до основного вуглецевого ланцюга за допомогою атома кисню («алкоксі») або сірки («тіоалкіл»). Терміни «галоалкіл», «галоалкеніл» та «галоалкоксі» означають алкіл, алкеніл або алкоксі, в залежності від окремого випадку, заміщені одним або декількома атомами галогену. Термін «галоген» означає F, Cl, Br або I. Термін «арил», використаний самостійно або в якості частини функціональної групи в термінах «аралкіл», «аралкоксі» або «арилоксіалкіл», стосується моноциклічної, біциклічної 3 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або трициклічної карбоциклічної структури, що загалом має від шести до чотирнадцяти ланок циклу, де вказана циклічна структура має одну точку приєднання до іншої частини молекули, принаймні одне кільце в структурі є ароматичним, та де кожне кільце структури має від 4 до 7 ланок циклу. Термін «арил» може бути взаємозамінним з терміном «арильний цикл». Прикладами арильних циклів є феніл, нафтил або антрацен. Термін «гетероарил», використаний самостійно або в якості частини більшої функціональної групи в термінах «гетероаралкіл» або «гетероарилалкоксі» сто сується моноциклічної, біциклічної або трициклічної циклічної структури, що загалом має від чотирьох до чотирнадцяти ланок циклу, де вказана циклічна структура має одну точку приєднання до іншої частини молекули, принаймні одне кільце в структурі є ароматичним, та де принаймні одне кільце структури містить один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з -поміж азоту, кисню, сірки або фосфору, та де кожне кільце структури має від 4 до 7 ланок циклу. Термін «гетероарил» є взаємозамінним з терміном «гетероарильне кільце» або з терміном «гетероароматичний». До подальших прикладів гетероарильних кілець належать наступні моноцикли: 2-фураніл, 3фураніл, N-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5ізоксазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, N-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-пірімідиніл, 4-пірімідиніл, 5-пірімідиніл, піридазиніл (наприклад, 3-піридазиніл), 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, тетразоліл (наприклад, 5-тетразоліл), триазоліл (наприклад, 2триазоліл та 5-триазоліл), 2-тіеніл, 3-тіеніл, піразоліл (наприклад, 2-піразоліл), ізотіазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, піразиніл, 1,3,5-тріазиніл та наступні біциклічні сполуки: бензімідазоліл, бензофуріл, бензотіофеніл, індоліл (наприклад, 2-індоліл), пурініл, квінолініл (наприклад, 2квінолініл, 3-квінолініл, 4-квінолініл) та ізоквінолініл (наприклад, 1-ізоквінолініл, 3-ізоквінолініл або 4ізоквінолініл). Згідно з описом даного винаходу, зв'язок, проведений від замінника до центру одного кільця в межах багатоциклічної структури (вказано нижче), означає заміщення замінника у будь-якому змінному положенні будь-якого кільця багатоциклічної структури. Наприклад, Структура a має можливе заміщення у будь-якому положенні, вказаному у Структурі b. Структура a Структура b Це також стосується багатоциклічних структур, тісно поєднаних з необов'язковими циклічними структурами (що вказано пунктирними лініями). Наприклад, у Структурі c X — це необов'язковий замінник і для кільця A, і для кільця B. Структура c Однак, якщо кожне з двох кілець багатоциклічної структури має різні замінники, проведені з центру кожного кільця, тоді, якщо не визначено іншим чином, кожен замінник представляє лише заміщення на тому кільці, до якого він приєднаний. Наприклад, у Структурі d Y — це необов'язковий замінник лише для кільця A, а X — це необов'язковий замінник лише для кільця B. Структура d У контексті цього винаходу термін «захисна група» означає групи, призначені захищати функціональну групу, зокрема, наприклад, спирт, амін, карбоксил, карбоніл, тощо, від небажаних реакцій протягом процедур синтезу. Найвживаніші захисні групи розкриті в документі Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3 є вид. (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, США, 1999), який включений у цей документ шляхом посилання. До прикладів азотозахисних груп належать ацилові, ароїлові або карбамилові групи, такі як форміл, ацетил, пропіоніл, півалоїл, tбутилацетил, 2-хлороацетил, 2-бромоацетил, тріфлуороацетил, тріхлороацетил, фталіл, oнітрофеноксиацетил, α-хлоробутирил, бензоїл, 4-хлоробензоїл, 4-бромобензоїл, 4-нітробензоїл та 4 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 хіральні допоміжні елементи, зокрема, захищені або незахищені D, L або D, L-амінокислоти, наприклад, аланін, лейцин, фенілаланін, тощо; сульфонілові групи, зокрема бензолсульфоніл, pтолуолсульфоніл, тощо; карбаматні групи, зокрема, бензилоксикарбоніл, pхлоробензилоксикарбоніл, p-метоксибензилоксикарбоніл, p-нітробензилоксикарбоніл, 2нітробензилоксикарбоніл, p-бромобензилоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 3,5диметоксибензилоксикарбоніл, 2,4-диметоксибензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітро-4,5-диметоксибензилоксикарбоніл, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбоніл, 1-(p-біфеніліл)-1метилетоксикарбоніл, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, бензгідрилоксикарбоніл, tбутилоксикарбоніл, диізопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл, аллілоксикарбоніл, 2,2,2,-трихлороетоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9-метоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл, тощо, арилалкільні групи, зокрема, бензилові, трифенілметилові, бензилоксиметилові та подібні групи, і сілилові групи, зокрема, триметилсілил, тощо. Переважними N-захисними групами є форміл, ацетил, бензоїл, півалоїл, t-бутилацетил, аланіл, феніланіл, фенілсульфоніл, бензил, t-бутилоксикарбоніл (Boc) та бензилоксикарбоніл (Cbz). Якщо у цьому документі не описано та не визначено іншим чином, структури, вказані у цьому документі, розглядаються як такі, що включають в себе всі ізомеричні (наприклад, енантіомеричні, диастереометричні та геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, конфігурації R та S для кожного асиметричного центру, ізомери з подвійним зв'язком (Z) та (E), та конформаційні ізомери (Z) та (E). Таким чином, одинарні стереохімічні ізомери, а також енантіомеричні, диастереометричні та геометричні (або конформаційні) суміші даних сполук входять до об'єму цього винаходу. Сполуки, які були зображені з визначеними стереохімічними центрами, зазвичай за допомогою штрихованої ( ) або напівжирної ( ) лінії для позначення зв'язку, є стереохімічно чистими, однак з невизначеною абсолютною стереохімією. Такі сполуки можуть мати конфігурацію R або S. У випадках, коли абсолютна конфігурація є визначеною, на зображенні хіральний центр(и) позначено ( R) або (S). Якщо не визначено іншим чином, всі таутомеричні форми сполук, що пропонуються в цьому винаході, входять до об'єму цього винаходу. Крім того, якщо не визначено іншим чином, структури, зображені у цьому документі, також розглядаються як такі, до яких належать сполуки, що відрізняються лише наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки із вказаними структурами, за винятком заміщення 13 14 водню на дейтерій або тритій, або заміщення вуглецю на C- або C-збагачений вуглець, входять в об'єм цього винаходу. Такі сполуки застосовуються, наприклад, в якості аналітичних засобів, зондів для біологічних аналізів або інгібіторів ДНК-ПК з покращеним терапевтичним профілем. Опис сполук, що пропонуються в даному винаході В одному аспекті даного винаходу пропонуються сполуки з наступною формулою: (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, де Q є N або CH; 1 1 R є воднем, CH3, CH2CH3 або R , і вуглець, з яким він зв'язується, утворює групу C=CH2; Кільце A є циклічною структурою, вибраною з-поміж , , , 5 , , UA 115983 C2 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 10 , , , 5 , , , , , , , , , , 6 UA 115983 C2 , , , , або ; A1a є воднем, галогеном, C1-4алкілом, C0-4алкіл-C3-6циклоалкілом, C0-4алкіл-OR , C0-4алкілA1a A1a SR , C0-4алкіл-C(O)N(R )2, C0-4алкіл-CN, C0-4алкіл-S(O)-C1-4алкілом, C0-4алкіл-S(O)2-C1-4алкілом, A1b A1b A1a A1b A1a C0-4алкіл-C(O)OR , C0-4алкіл-C(O)C1-4алкілом, C0-4алкіл-N(R )C(O)R , C0-4алкіл-N(R )S(O)2R , A1a A1b A1b C0-4алкіл-N(R )2, C0-4алкіл-N(R )(3–6-членним циклоалкілом), C0-4алкіл-N(R )(4–6-членним A1b A1a A1b A1a A1b гетероциклом), N(R )C2-4алкіл-N(R )2, N(R )C2-4алкіл-OR , N(R )C1-4алкіл-(5–10-членним A1b A1b A1b A1a гетероарилом), N(R )C1-4алкіл-(4–6-членним гетероциклілом), N(R )C2-4алкіл-N(R )C(O)R , A1b A1b C0-4алкіл-N(R )C(O)C1-4алкілом, C0-4алкіл-N(R )C(O)OC1-4алкілом, C0-4алкіл-(фенілом), C0-4алкіл(3–10-членним гетероциклілом), C0-4алкіл-C(O)-(4–6-членним гетероциклілом), C0-4алкіл-O-C0-4алкіл(4–6-членним гетероциклілом), C0-4алкіл-(5–6-членним гетероарилом), C0-4алкіл-C(O)-(5–6-членним A1a гетероарилом), C0-4алкіл-O-C0-4алкіл-(5–6-членним гетероарилом), C0-4алкіл-N(R )(4–6-членним A1b A1 гетероциклілом) або C0-4алкіл-N(R )(5–6-членним гетероарилом), де кожен з вказаних R гетероциклілів є циклічною структурою, вибраною з-поміж азиридинілу, оксетанілу, тетрагідропірану, тетрагідрофуранілу, діоксанілу, дiоксоланілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піролідинедіонілу, морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, піперазинонілу, тетрагідротіофенедіоксидiлу, 1,1-діоксотієтанілу, 2-окса-6-азаспіро[3,4]октанілу або ізоіндолінонілу, A1 де кожен з вказаних R гетероарилів є циклічною структурою, вибраною з-поміж фуранілу, тіофенілу, імідазолілу, бензоімідазолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піразолілу, тіадіазолілу, піридинілу, піримидинілу, піразинілу, триазолілу або тетразолілу, та де кожен з A1 вказаних R алкільних, циклоалкільних, фенільних, гетероциклільних або гетероарильних груп має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до двох C1-2алкільних груп, C3-6циклоалкільна група, фенільна група, бензолова група, алкеніл-C0-2алкільна група, алкініл-C0-2алкільна група, до A1b A1b двох груп C0-2алкіл-OR , група C0-2алкіл-N(R )2, SC1-4алкільна група, S(O)2C1-4алкільна група, A1b A1b A1b група C(O)R , група C(O)OR , група C(O)N(R )2, група -CN або C4-6гетероциклічна система, вибрана з-поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропірану, піперидинілу або морфолінілу; A1a кожне R окремо є воднем, C1-4алкілом, C3-6циклоалкілом, C4-6гетероциклілом, вибраним зпоміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропірану, піролідинілу або піперідинілу, C 56гетероарилом, вибраним з-поміж імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, піразолілу, тіофенілу, A1a тіазолілу, піридинілу, пірімідинілу або піразінілу, або два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране з-поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піперідинілу, піперідинонілу, тетрагідропіридинілу, піперазінілу або A1a морфолінілу, де кожна з вказаних R алкільних, циклоалкільних, гетероциклільних або гетероарильних груп має наступні необов'язкові заміщення: до трьох атомів F, до двох A1b алкільних груп C1-2, циклоалкільна група C3-6, до двох груп C0-2алкіл-OR , група C0-2алкілA1b A1b A1b A1b N(R )2, SC1-4алкільна група, група C(O)R , група C(O)OR , група C(O)N(R )2 або група -CN; A1b кожне R окремо є воднем, C1-2алкілом або C3-4циклоалкілом; A2 R є воднем, C1-4алкілом, C0-4алкіл-C3-6циклоалкілом, C0-2алкіл-(4–6-членним) гетероциклілом, A2a A2a C2-4алкіл-OR , C0-2алкіл-C(O)N(R )2, C0-2алкіл-S(O)2-C1-4алкілом, C0-2алкіл-C(O)OC1-4алкілом, C02алкіл-C(O)-(4–6-членним) гетероциклілом, де кожен з вказаних гетероциклілів вибраний з-поміж оксетанілу, тетрагідропірану, тетрагідрофуранілу, діоксанілу, діоксоланілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піролідинедіонілу, морфолінілу, піперідинілу, піперазінілу, A2 піперазінонілу або 1,1-діоксотієтанілу, та кожна з вказаних груп R , за винятком водню, має наступні необов'язкові заміщення: до трьох атомів F, до двох алкільних груп C1-2, C3A2b , 6циклоалкільна група, алкеніл-C0-2алкільна група, алкініл-C0-2алкільна група, до двох груп OR A2b A2b група C0-2алкіл-N(R )2, SC1-4алкільна група, S(O)2C1-4алкільна група, група C(O)R , група A2b A2b C(O)OR , група C(O)N(R )2 або група -CN; A2a кожне R окремо є воднем, C1-4алкілом, C5-6гетероарилом, вибраним з-поміж імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, піразолілу, тіофенілу, тіазолілу, піридинілу, пірімідинілу або піразінілу, A2a або два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране зA1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 7 UA 115983 C2 5 10 поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піперідинілу, піперідинонілу, тетрагідропіридинілу, піперазінілу або морфолінілу; A2b кожне R окремо є воднем, C1-4алкілом або C3-4циклоалкілом; A3 R є воднем або C1-2алкілом; A4 A4 кожне R окремо є дейтерієм, галогеном, CN, C 1-4алкілом або OC1-4алкілом, де кожен R алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH A4 або один OC1-2алкіл, або два R разом з проміжним атомом насиченого вуглецю утворюють спіральне циклопропільне або циклобутильне кільце; n становить 0–3; Кільце B є циклічною структурою, вибраною з-поміж , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 15 , , , , , 8 UA 115983 C2 , , , , 5 10 15 20 25 30 , , , , , , , , , , , або ; B1 R є воднем, C1-4алкілом, (CH2)0-1C3-6циклоалкілом, C(O)C1-2алкілом, (CH2)0-1-(4–6-членним) гетероциклільним кільцем, де вказане гетероциклічне кільце вибране з-поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропірану, діоксанілу, діоксоланілу або піролідинонілу, фенілу, бензилу або (CH2)1-2(5–6-членне) гетероарильне кільце, де вказане гетероарильне кільце вибране B1 з-поміж піридинілу, імідазолілу або піразолілу, та де кожна з вказаних R алкільних, циклоалкільних, фенільних, бензильних, гетероциклільних або гетероарильних груп має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до двох C1-2алкільних груп, дві негемінальні групи OH або один OC1-2алкіл; B2 R є воднем, C1-4алкілом, OC1-4алкілом; B3 кожне R окремо є воднем, галогеном, C1-4алкілом, C2-4алкенілом, C2-4алкінілом, CN, C(O)H, C(O)C1-4алкілом, C(O)OC1-4алкілом, C(O)C1-4алкілом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкілом, C(O)NH(CH2)0-1C3C(O)NHCH2оксетанілом, C(O)NHCH2тетрагідрофуранілом, 6циклоалкілом, C(O)NHCH2тетрагідропіранілом, C(O)NHфенілом, C(O)NH бензилом, C(O)NHOH, C(O)NHOC1C(O)NHO(CH2)0-1C3-6циклоалкілом, C(O)NHO(CH2)0-1оксетанілом, C(O)NHO(CH2)04алкілом, тетрагідрофуранілом, C(O)NHO(CH2)0-1тетрагідропіранілом, C(O)NHOфенілом, C(O)NHO бензилом, 1 NH2, NHC(O)C1-4алкілом, OC1-4алкілом, SC1-4алкілом, S(O)C1-4алкілом або 5-членною гетероарильною циклічною структурою, вибраною з-поміж фуранілу, тіофенілу, імідазолілу, піролу, B3 піразолілу та оксадіазолілу, де кожна група R , за винятком водню або галогену, має наступне необов'язкове заміщення: Cl, до трьох атомів F, до двох негемінальних груп OH, до двох OC12алкілів, один NH2, один NHC1-2алкіл, один NHC(O)C1-2алкіл або один N(C1-2алкіл)2; B4 кожне R окремо є воднем, галогеном, C 1-4алкілом, OC1-4алкілом, SC 1-4алкілом, NH2, NH(C1-4алкілом), N(C1-4алкілом)2, NHC(O)C1-4алкілом, C(O)OH, C(O)OC 1-4алкілом, C(O)NH 2, C(O)NHC1-4алкілом, C(O)N(C 1-4алкілом)2, CN, морфолінільне кільце або імідазолільне кільце, B4 де кожен R алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH або один OC 1-2алкіл; B5 R є воднем, C1-4алкілом, C(O)C1-4алкілом, C(O)OC1-4алкілом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкілом B5 або C(O)N(C1-4алкілом)2, де вказаний R алкіл має наступні необов'язкові заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH або один OC1-2алкіл та 9 UA 115983 C2 B6 B6 R є F або C1-2алкілом або два R та проміжний атом вуглецю утворюють спіроциклопропільне або спіроциклобутильне кільце. В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-A-1). 5 В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-A-2) або (I-A-3). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 10 (I-A-4), (I-A-5), (I-A-6), (I-A-7) або (I-A-8). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 10 UA 115983 C2 5 10 (I-A-9) або (I-A-10). В іншому варіанті втілення даного винаходу для будь-якої сполуки з формулою I-A-1 до I-A-3, A1 A1a A1a I-A-6 до I-A-7 або I-A-9 до I-A-10, R є C1-4алкілом, OC1-4алкілом або N(R )2, де кожне R A1a окремо є воднем або C1-4алкілом або два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране з-поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піперідинілу, піперідинонілу, тетрагідропіридинілу, піперазінілу абоморфолінілу, де кожна з A1 вказаних R алкільних або гетероциклічних груп має наступні необов'язкові заміщення: до трьох 2 атомів F, до трьох атомів H, до двох C1-2алкільних груп, C3-6циклоалкільна група, до двох груп C0A1b A1b A1b A1b , група C0-2алкіл-N(R )2, SC1-4алкільна група, група C(O)R , група C(O)OR , група 2алкіл-OR A1b A1b C(O)N(R )2 або група -CN, де кожне R окремо є воднем, C1-2алкілом або C3-4циклоалкілом. В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-A-11), (I-A-13), 15 (I-A-12), (I-A-14), (I-A-15), або (I-A-16). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-A-17). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 11 UA 115983 C2 (I-A-18), (I-A-19), (I-A-20), (I-A-21), або (I-A-22). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 5 (I-A-23) або (I-A-24). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-A-25). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 12 UA 115983 C2 (I-A-26), (I-A-28), або 5 (I-A-27), (I-A-29) (I-A-30). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-A-31), (I-A-32), (I-A-33), (I-A-34), (I-A-35), (I-A-36), 13 UA 115983 C2 (I-A-37), (I-A-38), (I-A-39), (I-A-40), (I-A-41), 5 (I-A-42) , (I-A-43) або (I-A-44). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-A-45), (I-A-46), 14 UA 115983 C2 (I-A-47) або (I-A-48). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул (I-A-50) або (I-A-49), 5 (I-A-51). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі (I-B-1). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-2), 10 (I-B-3), (I-B-4), або (I-B-5). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: 15 UA 115983 C2 (I-B-6). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-B-7). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: 5 (I-B-8). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-9) або (I-B-10). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-12) або (I-B-11), 16 UA 115983 C2 (I-B-13). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-B-14). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: 5 (I-B-15). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: (I-B-16). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 17 UA 115983 C2 (I-B-18), або (I-B-17), (I-B-19). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-21) або (I-B-20), 5 (I-B-22). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає наступній формулі: 18 UA 115983 C2 (I-B-23). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-25) або (I-B-24), 5 (I-B-26). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-27), (I-B-28), 19 UA 115983 C2 (I-B-30) або (I-B-29), (I-B-31). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 5 (I-B-32), (I-B-33), В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-34), або (I-B-35). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: 20 UA 115983 C2 (I-B-36), (I-B-37), (I-B-38) або (I-B-39). В одному варіанті втілення даного винаходу сполука відповідає одній з наступних формул: (I-B-41) або (I-B-40), 5 (I-B-42). В іншому варіанті втілення кільце B сполуки згідно з даним винаходом зчеплене з залишком молекули, де 1 є окрім випадків, коли кільце B 10 є або і R є CH3; , де 21 UA 115983 C2 1 5 є і R є CH3. В іншому варіанті втілення Q є CH для сполуки згідно з даним винаходом. В іншому варіанті втілення кільце A сполук згідно з даним винаходом містить гетероциклільне або гетероарильне кільце. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце A вибране з-поміж , , , , , , 10 20 25 30 , або . В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце A вибране з-поміж , 15 , , , або ; A2 де R є воднем, C1-4алкілом, C0-2алкіл-C3-6циклоалкілом, C0-2алкіл-(4–6-членним) A2a A2a гетероциклілом, C2-4алкіл-OR , C0-2алкіл-C(O)N(R )2, C0-2алкіл-S(O)2-C1-4алкілом або C0-2алкілC(O)OC1-4алкілом, де кожен з вказаних гетероциклілів вибраний з-поміж оксетан-2-iлу, азетідин-2A2 iлу, піперидін-4-iлу або 1,1-діоксотіетан-2-iлу, а кожна з вказаних груп R має наступне A2b необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до двох алкільних груп C1-2, до двох груп OR , група A2b A2b A2b A2b A2a C0-2алкіл-N(R )2, група C(O)R , група C(O)OR , група C(O)N(R )2 або група -CN; кожне R A2a окремо є H, C1-4алкілом або два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране з-поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, A2b піперідинілу, піперідинонілу, тетрагідропіридинілу, піперазінілу або морфолінілу; кожне R окремо є H або C1-4алкілом; і n становить 0. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце A вибирають з-поміж або ; де A2 R є воднем, C1-4алкілом, C0-2алкіл-C3-6циклоалкілом, C0-2алкіл-(4–6-членним) гетероциклілом, A2a A2a C2-4алкіл-OR , C0-2алкіл-C(O)N(R )2, C0-2алкіл-S(O)2-C1-4алкілом або C0-2алкіл-C(O)OC1-4алкілом, де кожен з вказаних гетероциклілів вибраний з-поміж оксетан-2-iлу, азетідин-2-iлу, піперідин-4-iлу A2 або 1,1-діоксотіетан-2-iлу, і кожна з вказаних груп R має наступне необов'язкове заміщення: до A2b A2b трьох атомів F, до двох C1-2алкільних груп, до двох груп OR , група C0-2алкіл-N(R )2, група A2b A2b A2b A2a C(O)R , група C(O)OR , група C(O)N(R )2 або група -CN; кожне R окремо є H, C1-4алкілом або A2a два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране з-поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піперідинілу, піперідинонілу, 22 UA 115983 C2 A2b тетрагідропіридинілу, піперазінілу або морфолінілу; кожне R окремо є H або C1-4алкілом; і n становить 0. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце A вибирають з-поміж 5 10 15 або ; де A1 A1a R є C1-4алкілом, C0-4алкіл-C3-6циклоалкілом, C0-4алкіл-OR , C0-4алкіл-C3-6циклоалкілом, A1a A1a A1a A1 C0-4алкіл-N(R )2, N(R )C2-4алкіл-N(R )2, де кожен з вказаних R алкілів або циклоалкілів має 2 наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до трьох атомів H або до двох груп C0-2алкілA1b A1a A1b A1a OR ; кожне R окремо є воднем, C1-4алкілом, групою C(O)R , або два R та проміжний атом азоту утворюють 3–6-членне гетероциклічне кільце, вибране з-поміж азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, піролідинонілу, піперідинілу, піперідинонілу, тетрагідропіридинілу, піперазінілу або A1a морфолінілу, де кожна з вказаних алкільних або гетероциклільних груп R має наступні A1b необов'язкові заміщення: до трьох атомів F, до двох алкільних груп C1-2, до двох груп OR або A1b A4 2 група -CN; кожне R окремо є воднем або C1-2алкілом; кожне R окремо є галогеном, H, C11a A4 алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до 4алкілом, N(R )2 або OC1-4алкілом, де кожен R трьох атомів F, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів, та де n становить 0–3. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце A вибирають з-поміж , 20 25 30 35 , , або , де A4 A4 кожне R окремо є галогеном, C 1-4алкілом або OC 1-4алкілом, де кожен R алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів, та де n становить 0–2. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце B сполук згідно з даним винаходом містить гетероциклільне або гетероарильне кільце. В одному варіанті втілення даного винаходу кільце B вибирають з-поміж , або , де B3 R є C(O)NHC1-4 алкіл, де вказаний алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH або один OC 1-2алкіл; та B4 2 B4 кожне R окремо є воднем, H, F, C1-4алкілом або OC1-4алкілом, де кожен R алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH або один OC1-2алкіл. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце А є або , де A1 R є F, C1-4алкілом, OC1-4алкілом, OC0-4алкіл-C3-5циклоалкілом, NH 2, NHC1-4алкілом, NHC04алкіл-C3-5циклоалкілом або C 0-4алкіл-гетероциклілом, де вказану структуру гетероциклічного кільця вибирають з-поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіранілу або морфолінілу, та кожен з вказаних алкілів, циклоалкілів або гетероциклілів має наступне 2 необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до трьох атомів H, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; A4 2 кожне R окремо є F, H, OC1-4алкілом або NH2; і n становить 0–2. В іншому варіанті втілення даного винаходу кільце B є 23 UA 115983 C2 , 5 10 15 20 25 , , , або , де B3 B4 B3 кожне з R та R окремо є воднем, галогеном або C 1-4алкілом, де кожен з вказаних R B4 або R алкілів має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, дві негемінальні групи OH або один OC 1-2алкіл; B5 R є воднем, C1-4алкілом, C(O)C1-4алкілом, C(O)OC1-4алкілом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкілом B5 або C(O)N(C1-4алкілом)2, де вказаний R алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; та B6 B6 R є F або C1-2алкілом або два R та проміжний атом вуглецю утворюють спіроциклопропільне або спіроциклобутильне кільце. В іншому аспекті даного винаходу пропонується сполука, що відповідає формулі (II), або її фармацевтично прийнятна сіль, де A5 X є N, CR ; A1 R є F, C1-4алкілом, C3-5циклоалкілом, OC1-4алкілом, OC1-4алкіл-C3-5циклоалкілом, NH2, NHC1-4алкілом, NHC1-4алкіл-C3-5циклоалкілом або C0-4алкіл-гетероциклілом, де вказану структуру гетероциклічного кільця вибирають з-поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропірану або морфолінілу, і кожен з вказаних алкілів, циклоалкілів або гетероциклілів 2 має наступне необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до трьох атомів H, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; A4 2 кожне R окремо є H або H; A5 R є воднем, F, C1-4алкілом або OC1-4алкілом, де кожен з вказаних алкілів має наступне 2 необов'язкове заміщення: до трьох атомів F або до трьох атомів H; B3 R є C(O)NHC1-4 алкілом, де вказаний алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох 2 атомів F, до трьох атомів H, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; та B4 кожне R окремо є воднем, дейтерієм, F або C1-4алкілом. В іншому аспекті даного винаходу пропонується сполука, що відповідає формулі 24 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (III), де A5 X є N, CR ; A1 R є F, C1-4алкілом, C3-5циклоалкілом, OC1-4алкілом, OC1-4алкіл-C3-5циклоалкілом, NH2, NHC14алкілом, NHC0-4алкіл-C3-5циклоалкілом або C0-4алкіл-гетероциклілом, де вказану структуру гетероциклічного кільця вибирають з-поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропірану або морфонілу, та де кожен з вказаних алкілів, циклоалкілів або гетероциклілів має наступне 2 необов'язкове заміщення: до трьох атомів F, до трьох атомів H, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; A4 2 кожне R окремо є H або H; A5 R є воднем, F, C1-4алкілом або OC1-4алкілом, де кожен з вказаних алкілів має наступне 2 необов'язкове заміщення: до трьох атомів F або до трьох атомів H; B3 R є C(O)NHC1-4 алкілів, де вказаний алкіл має наступне необов'язкове заміщення: до трьох 2 атомів F, до трьох атомів H, до двох негемінальних груп OH або до двох OC1-2алкілів; та B4 кожне R окремо є воднем, дейтерієм, F або C1-4алкілом В іншому аспекті даного винаходу представлено сполуку, вибрану з групи сполук, вказаних у Таблиці 1 або Таблиці 2. Композиції, склад та введення сполук, що пропонуються у даному винаході В іншому варіанті втілення в цьому винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить сполуку, яка відповідає будь-якій з формул, описаних у даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач. В іншому варіанті втілення в цьому винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить сполуку з Таблиці 1 або Таблиці 2. В іншому варіанті втілення даного винаходу композиція додатково містить додатковий терапевтичний агент. Згідно з іншим варіантом втілення в цьому винаході пропонується композиція, що містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну похідну та фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант або наповнювач лікарської форми. В одному варіанті втілення даного винаходу об'єм сполуки в композиції згідно з цим винаходом є таким, що він здатний помітно інгібувати ДНК-ПК у біологічному зразку або пацієнті. В іншому варіанті втілення об'єм сполуки у композиціях згідно з цим винаходом є таким, що він здатний помітно інгібувати ДНК-ПК. В одному варіанті втілення композиція згідно з цим винаходом має певний склад, що дозволяє її введення пацієнту, який потребує такої композиції. В іншому варіанті втілення склад композиції згідно з цим винаходом передбачає пероральне введення пацієнту. У контексті цього документа термін «пацієнт» означає тварину, переважно ссавця, та передусім людину. Також зрозуміло, що певні сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати у вільній формі для введення, а у відповідних випадках — у формі їх фармацевтично прийнятної похідної. Згідно з цим винаходом, до фармацевтично прийнятних похідних належать, без обмежень, фармацевтично прийнятні проліки, солі, ефіри, солі таких ефірів або будь-який інший аддукт чи похідна, які, після введення відповідному пацієнту, здатні прямо чи опосередковано надати сполуку, описану в інших місцях цього документа, її метаболіт або залишок. У контексті цього документа термін «інгібуючий активний метаболіт або його залишок» означає, що метаболіт або його залишок також є інгібітором ДНК-ПК. У контексті цього документа термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується солей, які, в рамках раціональних медичних уявлень, є придатними для застосування у випадках, які передбачають контакт з тканинами людини або нижчих тварин без неналежної токсичності, подразнення, алергійної реакції тощо. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі у даній галузі. Наприклад, S. M. Berge et al. детально описують фармацевтично прийнятні солі у J. Pharmaceutical Sciences, 66:1–19, 1977, 25 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що включений до цього документа шляхом посилання. До фармацевтично прийнятних солей сполук, що пропонуються в цьому винаході, належать солі, отримані від придатних неорганічних та органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотноаддитивних солей є солі за аміногрупою, утворені неорганічними кислотами, зокрема, соляною кислотою, бромисто-водневою кислотою, фосфорною кислотою, сірчаною кислотою та хлорною кислотою або органічними кислотами, зокрема, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою або малоновою кислотою або за допомогою інших способів, які використовуються у даній галузі, зокрема іонного обміну. До інших фармацевтично прийнятних солей належать адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, p-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат, тощо. До солей, отриманих з придатних основ, належать солі лужних + металів, лужноземельних металів, амонію та N (C1-4 алкіл)4. Цей винахід також передбачає кватернізацію будь-яких основних азотовмісних груп сполук, описаних у цьому винаході. За допомогою такої кватернізації можна отримати розчинні у воді чи олії або дисперговані продукти. До солей лужних або лужноземельних металів належать солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, тощо. Крім того, до фармацевтично прийнятних солей належать, коли необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені з використанням протиіонів, зокрема, галогеніду, гідроксиду, карбоксилату, сульфату, фосфату, нітрату, C 18сульфонату та арилсульфонату. Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції, що пропонуються в цьому винаході, додатково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач лікарської форми, до яких, у контексті цього винаходу, належать всі та будь-які розчинники, розріджувачі або інші рідкі наповнювачі лікарської форми, добавки для дисперсії або суспензії, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загусники або емульгатори, консерванти, тверді сполучні матеріали, мастильні речовини, тощо, придатні для певної бажаної лікарської форми. У посібнику Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е вид., 2005, за ред. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Філадельфія, США, та Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, за ред. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988–1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, New York, США які повністю включені до цього документа шляхом посилання, описані різні носії, які використовуються для отримання фармацевтично прийнятних композицій, а також відомі технології їх приготування. Крім випадків, коли будь-який традиційний носій несумісний зі сполуками згідно цього винаходу, зокрема, унаслідок прояву будь-якого небажаного біологічного ефекту або будь-якої іншої шкідливої взаємодії з будь-яким іншим компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, вважається, що його використання входить в рамки цього винаходу. Деякими прикладами речовин, що можуть слугувати фармацевтично прийнятними носіями, є, серед іншого, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, зокрема, сироватковий альбумін людини, такі буферні речовини, як фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію, часткові суміші гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, зокрема, протамінсульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний оксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіроладон, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок полімери, ланолін, такі цукри, як лактоза, глюкоза та сахароза; такі крохмалі, як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, зокрема, натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетатцелюлоза; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; такі наповнювачі, як кокосова олія і супозиторні воски; такі олії, як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія та соєва олія; гліколі; зокрема, пропіленгліколь або поліетиленгліколь; такі складні ефіри, як етилолеат та етиллаурат; агар; такі буферні агенти, як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт та фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, зокрема, лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, вивільняючі агенти, агенти для створення покриття, підсолоджувачі, ароматичні агенти та запашники, консерванти та антиоксиданти також можуть міститися в композиції в залежності від рішення розробника складу. 26 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Композиції згідно цього винаходу можна вводити перорально, парентерально, у вигляді орального або назального спрею, місцево, ректально, назально, трансбуккально, вагінально або у вигляді імплантованої ємності. У контексті цього винаходу термін «парентерально» включає в себе підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньосуглобові, внутрішньосиновіальні, внутрішньостернальні, внутрішньооболонкові, внутрішньоочні, внутрішньопечінкові, внутрішньолезійні, епідуральні, інтраспінальні та внутрішньочерепні ін'єкції або технології вливання. Переважними способами введення композицій є пероральний, внутрішньочеревинний або внутрішньовенний. Стерильні форми запропонованих у цьому винаході композицій, які вводять у вигляді ін'єкцій, можуть бути у вигляді водної або олійної суспензії. Такі суспензії можуть випускатися відповідно до відомих у галузі способів за використання придатних диспергуючих або зволожуючих реагентів та суспендувальних засобів. Стерильним препаратом, який вводять шляхом ін'єкції, може також бути стерильний розчин, який вводять шляхом ін'єкції, або суспензія у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутанедіолі. До прийнятних наповнювачів лікарської форми та розчинників, що можуть застосовуватися, належать вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальний засіб традиційно використовують стерильні жирні олії. Для цього можна використовувати будь-яку легку жирну олію, в тому числі синтетичні моноабо дигліцериди. Жирні кислоти, зокрема, олеїнову кислоту та її гліцеридні похідні, застосовують у приготуванні ін'єкцій, це ж стосується природних фармацевтично прийнятних олій, зокрема, оливкової олії або касторової олії, особливо у поліоксиетильованій формі. Ці олійні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або диспергатор, наприклад, карбоксиметилцелюлоза або подібні диспергуючі агенти, які зазвичай використовують у складанні фармацевтично прийнятних дозованих форм, включаючи емульсії та суспензії. Інші традиційно використовувані поверхнево-активні речовини, наприклад, твіни, спани та інші емульгуючі агенти або агенти, що покращують біодоступність, які традиційно застосовуються у виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, можуть також використовуватись з метою приготування певного складу. Фармацевтично прийнятні композиції згідно цього винаходу можна вводити пероральним шляхом у будь-якій орально прийнятній дозувальній формі, зокрема, серед іншого, в капсулах, таблетках, водній суспензії або розчині. У таблетках для перорального введення традиційно використовують такі носії, як лактоза та кукурудзяний крохмаль. Зазвичай також додають змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсули застосовують розріджувачі, наприклад, лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо пероральне введення вимагає водної суспензії, активний інгредієнт змішують з емульгуючими та суспендуючими засобами. За бажанням можна також додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. Як варіант, фармацевтично прийнятні композиції згідно цього винаходу можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Їх можна приготувати шляхом змішування реагенту з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але стає рідким при ректальній температурі, а отже, розтає в прямій кишці та вивільняє препарат. До таких речовин належать масло какао, бджолиний віск та поліетиленгліколі. Фармацевтично прийнятні композиції згідно цього винаходу можна також вводити місцево, особливо якщо лікування спрямоване на області тіла або органи, які є доступними для місцевого застосування, зокрема це стосується лікування хвороб очей, шкіри або нижнього відділу кишкового тракту. Придатні композиції для місцевого застосування легко отримують для кожної з вказаних областей або органів. Місцеве застосування для нижнього кишкового тракту може бути здійснене за допомогою ректального супозитарного складу (див. вище) або складу, відповідного для клізми. Можуть також бути використані місцеві трансдермальні пластирі. Для місцевого застосування фармацевтично прийнятні композиції можуть бути приготовані у формі відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному чи декількох носіях. Носіями для місцевого застосування сполук згідно цього винаходу є, серед іншого, мінеральні масла, рідкий петролатум, білий петролатум, пропіленгліколь, поліоксиетилен, поліоксипропіленова сполука, емульгуючий віск та вода. Як варіант, фармацевтично прийнятні композиції можуть бути приготовлені у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. До відповідних носіїв належать, серед іншого, мінеральне масло, 27 UA 115983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2октилдодеканол, бензиловий спирт та вода. Фармацевтично прийнятні композиції для офтальмологічного застосування можуть бути приготовлені, наприклад, у вигляді тонкодисперсних суспензій у ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим pH або іншому водному розчині або, переважно, у вигляді розчинів у ізотонічному стерильному сольовому розчині з відрегульованим pH або іншому водному розчині з таким консервантом, як бензалконіум хлорид або без нього. Як варіант, фармацевтично прийнятні композиції для офтальмологічного застосування можуть бути приготовлені у вигляді мазі, як наприклад петролатуму. Фармацевтично прийнятні композиції згідно цього винаходу можуть також бути введені у вигляді назального аерозолю або інгаляції. Такі композиції готують у відповідності до технологій, добре відомих у галузі приготування фармацевтичних препаратів, вони можуть бути приготовлені у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших відповідних консервантів, промоторі в розсмоктування для підвищення біодоступності, фторвуглеців та/або інших традиційних солюбілізуючих або диспергуючих засобів. Найчастіше фармацевтично прийнятні композиції згідно цього винаходу готують з метою перорального введення. До рідких лікарських форм для перорального введення належать, серед іншого, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Крім активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що застосовуються в даній галузі, зокрема, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі засоби та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію пророщеного насіння, оливкову, касторову та кунжутну олії), гліцерол, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри сорбітану, а також їхні суміші. Крім інертних розріджувачів, до композицій для перорального введення також можуть належати ад'юванти, такі як зволожуючі засоби, емульгатори та суспендуючі засоби, підсолоджувачі, ароматизатори та запашники. Препарати, які вводять шляхом ін'єкції, наприклад, стерильні водні або маслянисті суспензії, які вводять шляхом ін'єкції, можуть бути приготовлені відповідно до вимог даної галузі за використання відповідних диспергуючих або зволожуючих засобів та суспендуючих засобів. Стерильний препарат, який вводять шляхом ін'єкції, може також бути стерильним розчином, суспензією або емульсією, які вводять ін'єкцією, у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутанедіолі. Прийнятними наповнювачами лікарської форми та розчинниками, які можуть застосовуватися, можуть бути вода, розчин Рінгера, U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла традиційно застосовуються в якості розчинника або суспендуючого засобу. З цією метою можна застосовувати будь-яку легку жирну олію, включаючи синтетичні моно- та дигліцериди. Крім того, такі жирні кислоти, як олеїнова кислота, використовують у приготуванні препаратів, які вводять шляхом ін'єкції. Препарати, які вводять шляхом ін'єкції, можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом застосування засобів для стерилізації в формі стерильних твердих композицій, які перед використанням можна розчиняти або диспергувати в стерильній воді або іншому стерильному середовищі, що вводять шляхом ін'єкції. Щоб продовжити дію сполуки згідно цього винаходу, часто бажано сповільнити розсмоктування сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Досягти цього можна шляхом використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з поганою розчинністю у воді. Тоді рівень розсмоктування сполуки залежить від швидкості її розчинення, що, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів та кристалічної форми. Як варіант, сповільненого розсмоктування парентерально введеної форми сполуки можна досягти шляхом розчинення або суспендування сполуки в олійному наповнювачі лікарської форми. Ін'єкційні форми сповільненого всмоктування отримують шляхом утворення мікроінкапсульованих матриць сполуки у полімерах, що біодеградують, таких як полілактид-полігліколід. Швидкість вивільнення сполуки можна контролювати залежно від співвідношення сполуки та полімеру і природи певного застосовуваного полімеру. Прикладами інших полімерів, що біодеградують, є полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Ін'єкційні форми сповільненого всмоктування також отримують шляхом включення сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, що є сумісними з тканинами тіла. 28